DE69730983T2

DE69730983T2 - Nicht-wässriges oral verabreichbares pastenförmiges mittel zur tierärztlichen verwendung, verfahren zu dessen herstellung sowie die verwendung eines öligen trägers zur herstellung eines solchen mittels

Info

Publication number: DE69730983T2
Application number: DE69730983T
Authority: DE
Inventors: Nicolai Agger; Hoenberg Niels ZANGENBERG; Norring Finn CHRISTENSEN
Original assignee: Jorgen Kruuse AS
Current assignee: Jorgen Kruuse AS
Priority date: 1996-07-16
Filing date: 1997-07-16
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2017-07-17
Also published as: DE69730983D1; DK0938295T3; EP0938295B1; AU3434597A; WO1998002143A1; ATE277598T1; EP0938295A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine oral verabreichbare pastenförmige Zusammensetzung zur veterinärmedizinischen Verwendung, insbesondere für Wiederkäuer, und genauer auf eine Zusammensetzung mit einer Calciumverbindung für die Kontrolle des Milchfiebers (Gebärlähmung).
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung eines besonders öligen Trägers für die Herstellung einer derartigen Zusammensetzung, als auch auf ein Verfahren für die Herstellung einer derartigen Zusammensetzung.
Trotz jahrzehntelanger Forschung ist Milchfieber bei hochproduktiven Kühen immer noch verbreitet, und ist ein wesentliches ökonomisches Problem für Milchproduzenten. Überdies tritt subklinisches Milchfieber fünf- bis zehnmal häufiger als klinisches Milchfieber auf, vgl. Goff, JP et al.; The Pathophysiology and Prevention of Milk Fever; Vet Med 1987; September; 943–950. Das ökonomische Problem wird durch die Tatsache verstärkt, dass das Risiko für hinzukommende Erkrankungen, die die Kuh angreifen, wesentlich zu dem Zeitpunkt erhöht wird, wenn sie bereit für die Milchproduktion ist, vgl. Curtis, CR et al.; Association of Parturient Hypocalcemia with Periparturient Disorders in Holstein Cows, JAVMA 1983; 183; 559–574. Zustände, wie etwa Mastitis, Ketose, Dystokie, zurückbehaltene Nachgeburt, Einstülpung des Uterus und Metritis, treten häufiger in Kühen mit Hypocalcämie in Zusammenhang mit dem Kalben, als in normalen Kühen auf.
Die orale Verabreichung vom Calcium an den strategisch richtigen Zeiten in Zusammenhang mit dem Kalben, um das Milchfieber zu verhindern, wurde für viele Jahre praktiziert. Die bevorzugte Calciumquelle ist Calciumchlorid, da es leicht erhältlich ist, einen hohen Calciumanteil hat und Calcium einfach aus Calciumchlorid absorbiert wird. Jedoch haben wässrige Lösungen von Calciumchlorid einen bitteren Geschmack und eine lokal reizende Wirkung auf die Wände des Kuhpansens. In einem Ansatz, diese Nachteile zu vermeiden, wurden andere Calciumquellen untersucht.
Zum Beispiel enthält ein kommerziell erhältliches Produkt Calciumpropionat als ein Gel auf einer Pflanzenölbasis. Während Calciumpropionat nicht den gleichen bitteren Geschmack und die reizende Wirkung wie Calciumchlorid hat, wird es verglichen zu Calciumchlorid relativ schlecht in den Kreislauf absorbiert. Calciumchloridgele können den bitteren Geschmack maskieren, aber sie können eine Ätzwirkung auf den Kuhpansen haben (vgl. Wentink et van den Ingh; Vet Quarterly; Band 14; Nr. 2; April 1992).
EP-B1-0 460 080 beschreibt die Verwendung einer Wasser-in-Öl-Emulsion mit einem wasserlöslichen, leicht absorbierbaren Calciumsalz, bevorzugt Calciumchlorid, gelöst in einer wässrigen Phase, welche in einem essbaren Öl emulgiert wird. Da das Calciumchlorid in der wässrigen Phase der Wasser-in-Öl-Emulsion gelöst ist, wird die Ätzwirkung des Calciumchlorids wesentlich reduziert. Jedoch nehmen Kühe willentlich keine flüssigen Präparate, und es gibt ein Risiko, dass einiges des Produkts abgetrennt wird.
Pastenförmige Zusammensetzungen für die Behandlung verschiedener Wiederkäuerkrankheiten, wie etwa Ketose und Acidose, sind bekannt und können durch ein spezielles Verabreichungssystem, Bovivet, welches eine Plastikröhre umfasst, welche mit ihrer Spitze am hinteren Teil der Kuhzunge angeordnet ist, wo der pastenförmige Inhalt gleichzeitig mit den Schluckbewegungen der Kuh entleert wird. Eine befriedigende pastenförmige Zusammensetzung einer Calciumverbindung für die Behandlung von Milchfieber war bisher nicht erhältlich.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine oral verabreichbare, pastenförmige Zusammensetzung für die veterinärmedizinische Verwendung unter Verwendung einer Suspension aus einer teilchenförmigen, veterinärmedizinischen aktiven Verbindung in einem öligen Träger zur Verfügung zu stellen, wobei diese Zusammensetzung verwendbar für die Verabreichung einer veterinärmedizinisch aktiven Verbindung, insbesondere einer Calciumverbindung für die Behandlung von Milchfieber verwendbar ist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird in Anspruch 1 definiert.
Es wurde überraschend gefunden, dass eine teilchenförmige, veterinärmedizinisch aktive Verbindung eine stabile Suspension in einer pastenförmigen Form in einem derartigen zweiphasigen, öligen Träger bilden kann. Ohne dass es erwünscht ist, an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass Teilchen dieser zu suspendierenden Verbindung an den Oberflächen der Fettkristalle anheften, wobei sie eine kohärente Struktur in dem flüssigen Ölkomponente bilden.
Die oral verabreichbaren, pastenförmigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können eine Suspension jeder teilchenförmigen, veterinärmedizinisch aktiven Verbindung umfassen, welche wünschenswerterweise als eine Paste verabreicht werden kann, zum Beispiel mittels des vorher erwähnten Bovivet-Systems. Am bevorzugtesten ist die teilchenförmige, veterinärmedizinisch aktive Verbindung eine, bei welcher es von Interesse ist, dass sie „eingebettet" wird, entweder aufgrund eines schlechten oder bitteren Geschmacks und/oder aufgrund einer reizenden Wirkung auf den Tiermagen. Ein Beispiel einer Verbindung, welche in der erfindungsgemäßen oral verabreichbaren Zusammensetzung formuliert werden könnte, würde ein Antibiotikum sein, welches bitter schmeckt und die bakterielle Flora beeinträchtigt, zum Beispiel in dem Pansen der Kuh. Ein weiteres Beispiel für eine veterinärmedizinisch aktive Verbindung, welche von Interesse sein könnte über den Weg der vorliegenden Erfindung verabreicht zu werden, würde eine schmerzlindernde Verbindung sein, zum Beispiel in Verbindung mit Mastitis.
Die vorliegende Erfindung ist von besonderer Bedeutung, wenn die teilchenförmige, veterinärmedizinisch aktive Verbindung eine Calciumverbindung ist, wie etwa Calciumchlorid, Calciumpropionat, Calciumformiat oder Calciumoxid, insbesondere Calciumchlorid. Wenn Calciumchlorid mittels des Zwei-Phasen-Ölsystems formuliert wird, wurde überraschenderweise gefunden, dass der bittere Geschmack reduziert werden kann, und dass dort keine Ätzwirkung auf den Pansen sein wird. Überdies wird, überraschenderweise, Calcium leicht aus einer Calciumchlorid-haltigen Zusammensetzung der Erfindung absorbiert, so dass es wirkungsvoll Milchfieber kontrollieren kann. Obwohl der Anmelder nicht durch irgendeine Theorie gebunden sein möchte, wird angenommen, dass eine erfindungsgemäße nicht-wässrige Zusammensetzung Teilchen von Calciumchlorid enthält, den Oesophagealgraben aktiviert, welcher die Zusammensetzung in den Labmagen führt ohne das sie den Pansen passiert. Dies kann erklären, warum eine erfindungsgemäße, oral verabreichte Calciumchlorid-haltige Zusammensetzung keine Ätzwirkung auf die Wände des Pansens hat und einfach in den Blutstrom der Kuh absorbiert werden kann.
Bei der Behandlung von Milchfieber ist es oftmals erwünscht, eine Magnesiumverbindung zusammen mit einer Calciumverbindung zu verabreichen. Wenn die teilchenförmige, veterinärmedizinisch aktive Verbindung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine Calciumverbindung ist, kann die Zusammensetzung daher weiterhin eine Magnesiumverbindung umfassen, bevorzugt Magnesiumchlorid und/oder Magnesiumoxid.
Die pastenförmige Beschaffenheit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird durch Auswahl der Öl- und Fettkomponenten, der Menge der Teilchen, der veterinärmedizinisch aktiven Verbindung und der Partikelgröße erhalten. Wenn die Menge an teilchenförmiger Verbindung zu hoch ist, wird die Zusammensetzung zu viskös und verliert ihre pastenförmige Beschaffenheit. Damit die Zusammensetzung ihre pastenförmige Beschaffenheit behält, sollte die obere Grenze der teilchenförmigen, veterinärmedizinisch aktiven Verbindung bevorzugt nicht 75% überschreiten, bevorzugt 70% (w/w). Wenn die Menge der teilchenförmigen Verbindung zu niedrig ist, nimmt die Zusammensetzung die Beschaffenheit einer dünnen Suspension an und wird zu flüssig für die Beibehaltung ihrer pastenförmigen Eigenschaften. Bevorzugt ist die Menge an teilchenförmiger, veterinärmedizinisch aktiver Verbindung nicht unter 50%, bevorzugt nicht unter 60% und am meisten bevorzugt nicht unter 65% (w/w). Die Zusammensetzung sollte bevorzugt ihre pastenförmige Konsistenz während einer Lagerung bis zu einer Temperatur von 45°C und bevorzugt bis 0°C hinunter und bevorzugter von 3°C bis 30°C beibehalten.
Wie vorher erwähnt, ist der erfindungsgemäß zu verwendende ölige Träger ein zweiphasiges Öl, bestehend aus einer flüssigen Ölkomponente und einer festen Fettkomponente, welche eine kohärente Struktur von Kristallen in der flüssigen Komponente bildet. Zweiphasige Öle dieser Art sind bekannt und wurden vorher als flüssige Bratöle oder Ölmargarinen und als Fleischaufstriche für das Grillen verwendet. Ein zweiphasiges Ölsystem der hier betrachteten Beschaffenheit, wurde nicht vorher als ein Träger für eine veterinärmedizinisch aktive Zusammensetzung vorgeschlagen.
Daher bezieht sich die Erfindung in einem anderen Gesichtspunkt ebenfalls auf die Verwendung einer zweiphasigen Ölzusammensetzung mit einer flüssigen, veterinärmedizinisch annehmbaren Ölkomponente und einer festen, veterinärmedizinisch annehmbaren Fettkomponente als ein Träger für eine veterinärmedizinisch aktive Zusammensetzung, wobei die Fettkomponente eine kohärente Struktur von Kristallen in der flüssigen Ölkomponente bildet.
Die flüssige Ölkomponente ist bevorzugt ein pflanzliches Öl oder ein Fischöl. Die flüssige Ölkomponente sollte so ausgewählt werden, dass sie bei seiner Verwendungstemperatur flüssig ist, bevorzugt von 0°C bis 25°C. Das flüssige Öl sollte aus derartigen Ölen ausgewählt werden, welche nicht die festen Fettkristalle lösen. Auf Grundlage derartiger Überlegungen sind die bevorzugten flüssigen Öle Rapsöl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl, Senfsaatöl, Sonnenblumenöl, Diestelöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Erdnussöl und Olivenöl. Rapsöl ist zur Zeit der am meisten bevorzugte flüssige Ölbestandteil.
Der feste Fettbestandteil ist einer, welcher eine kohärente Struktur von Kristallen in dem flüssigen Ölbestandteil bildet. Bevorzugt ist der feste Fettbestandteil pflanzlicher Herkunft, hergestellt aus gehärteten pflanzlichen Ölen, wie etwa Mischungen von Palmöl und Rapsöl, oder Mischungen von Sojabohnenöl und Sonnenblumenöl. Bevorzugt umfasst der feste Fettbestandteil teilweise gesättigte Triglyceride, Diglyceride und/oder Monoglyceride, am meisten bevorzugt Triglyceride, welche unterhalb der Verwendungstemperatur der Zusammensetzung kristallin sind. Bevorzugt werden die Fettglyceride ausgewählt, um Schmelzpunkte oberhalb von 50°C zu haben. Sie gehören deshalb zu der Gruppe der hochschmelzenden Fette.
Die relative Menge der flüssigen Ölkomponente und der festen Fettkomponente in dem zweiphasigen öligen Träger sollte derartig sein, dass der ölige Träger eine dicke Viskosität hat, ähnlich zu der von Vaseline bei Raumtemperatur, und nach wie vor gießfähig ist. Die bevorzugte Konsistenz wird erhalten, wenn der ölige Träger von 6 bis 20% (w/w) der festen Fettkomponente umfasst.
Der zweiphasige ölige Träger wird durch gemeinsames Schmelzen der flüssigen Ölkomponenten und der festen Fettkomponenten bei einer Temperatur von zum Beispiel 100°C hergestellt. Hierbei sollten die Komponenten eine vollständig mischbare flüssige Lösung bilden. Diese Lösung wird sehr schnell gekühlt, bevorzugt innerhalb weniger Sekunden von einer Temperatur um 60°C bis 70°C auf 20°C. Ein derartiges schnelles Kühlen kann mittels eines Kratzoberflächenwärmeaustauschers erfolgen, von dem der ölige Träger als eine dicke, pumpbare Flüssigkeit bei 20°C abgezapft werden kann. Der feste Fettbestandteil kristallisiert beim Stehen und kann wieder durch Erwärmen gelöst werden. Der ölige Träger sollte bevorzugt bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur gelagert werden.
Die oral verabreichbare, pastenförmige Zusammensetzung der Erfindung kann durch ein Verfahren hergestellt werden mit dem Schritt des Mischens eines Ölträgers mit einer ersten Phase bestehend aus einer flüssigen, veterinärmedizinisch annehmbaren Ölkomponente und einer zweiten Phase, bestehend aus einer festen, veterinärmedizinisch annehmbaren Fettkomponente, wobei die Fettkomponente eine kohärente Struktur von Kristallen in der flüssigen Ölkomponente bildet, und einer teilchenförmigen, veterinärmedizinisch aktiven Verbindung. Praktisch wird der Ölträger in einer Mischvorrichtung bei Raumtemperatur gerührt, wodurch er dünner wird, wie eine thixotrope Flüssigkeit. Die teilchenförmige, veterinärmedizinisch aktive Verbindung kann jederzeit zugegeben werden, und die gesamte Mischung sollte gerührt werden, bis die Teilchen der aktiven Verbindung sich gleichmäßig in dem öligen Träger verteilt haben. Die Mischung kann dann aus der Mischvorrichtung abgelassen werden und setzen gelassen. Es wird angenommen, dass die Fettkristalle eine interaktive Struktur von Kristallen bilden, an welche das Salz anhaftet und worin die flüssige Ölkomponente die Lücken füllt. Wenn durch konfokale Mikroskopie untersucht, wird die Struktur wie ein Schwamm erscheinen, wobei das Öl die Lücken schließt und das Fett die feste Struktur bildet.
Die teilchenförmige, veterinärmedizinisch aktive Verbindung kann jede Teilchengröße haben, welche verwendbar ist mit Blick auf Faktoren, wie etwa Absorption und Viskosität der Zusammensetzung. Wenn die aktive Verbindung Calciumchlorid ist, kann jede Form von Calciumchlorid verwendet werden, wie etwa wasserfreies CaCl₂, CaCl₂, 2H₂O und CaCl₂, 6H₂O. CaCl₂, H₂O ist derzeit bevorzugt in einer Teilchengröße von etwa 360 bis 370 u.
Zusätzlich zu einer Calciumverbindung und einer Magnesiumverbindung kann eine erfindungsgemäße oral verabreichbare Zusammensetzung weiterhin flüssiges Paraffin oder Paraffinöl umfassen, welches die Konsistenz der Zusammensetzung verbessern kann, so dass sie leichter durch eine Kuh geschluckt werden kann. Ebenfalls scheint Paraffin seine eigene maskierende Wirkung auf den bitteren Geschmack von Calciumchlorid zu haben. Um den Geschmack weiter zu verbessern kann die Zusammensetzung Geschmackszusätze, wie etwa Zitronenöl, Süßstoffe, wie etwa künstliche Süßstoffe, und Anitoxidationsmittel, wie etwa Propylgallat, enthalten.
Eine erfindungsgemäße orale Zusammensetzung ist ein sogenanntes „nutraceutical" da es Nährstoffe enthält, welche bei Gabe zur richtigen Zeit in der richtigen Menge und in den richtigen Zeitabständen, eine heilende Wirkung auf das behandelte Tier haben. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiterhin ein Arzneimittel enthalten, wenn der aktive Bestandteil eine pharmazeutisch aktive Verbindung, wie etwa ein Antibiotikum oder eine schmerzlindernde Verbindung ist. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiterhin einen Nährstoff enthalten, wenn die aktive teilchenförmige Verbindung eine nährende Wirkung hat.
Die Erfindung wird nun weiterhin mit Bezug auf Beispiele beschrieben.
BEISPIEL 1
Ein zweiphasiger öliger Träger für die Verwendung gemäß der Erfindung wurde von Århus Oliefabrik A/S unter der Probenbezeichnung: OFD metal 2908-2 geliefert. Er enthielt 90 Rapsöl und 10% gehärtetes Pflanzenöl (der Fettbestandteil). Die Menge freier Fettsäuren (bestimmt als Prozent Oleinsäure) wurde als maximal 0,1% ab Fabrik spezifiziert. Die Peroxidnummer (meq/kg) wurde als maximal 0,5 ab Fabrik spezifiziert. Die Penetration (15°C) wurde als 270 spezifiziert. Zu 100 g dieses Öls wurden 183 g CaCl₂, 2H₂O (entsprechend zu 50 g Ca++), 5,8 g MgCl₂, 2H₂O, 0,3 g Geschmacksbestandteile und 200 ppm Antioxidationsmittel zugegeben.
Die hergestellte Zusammensetzung hatte eine pastenförmige Beschaffenheit und konnte einfach an Kühe verabreicht werden.
Die vorherige Zusammensetzung wurde durch Zugabe von 6 g Paraffinöl und Reduktion der Menge an Geschmackszusätzen von 0,3 auf 0,2 g (bei Vermeidung von Zitronenöl) modifiziert. Die Zusammensetzung erhielt eine verbesserte Konsistenz und konnte einfach an Kühe verabreicht werden.
BEISPIEL 2
Die zuerst erwähnte Zusammensetzung des Beispiels 1 wurde folgender pharmakokinetischen Untersuchung unterzogen.
Vier Rinder behandelnde, dänische Veterinärmediziner wurden beauftragt eine oder zwei Herden von dänisch schwarz-weißen Milchzuchtrindern zu finden, wobei in jeder Herde zwei Kühe für das dritte oder vierte Mal in einem Abstand von wenigen Tagen kalben werden. Die Kühe zeigten keine Zeichen von Milchfieber bei einem ihrer vorhergehenden Kalbungen.
Die zuerst kalbende Kuh in jeder Herde wurde als Testkuh ausgewählt. Folglich war die zweite Kuh in jeder Herde die Kontrollkuh.
Um Grundwerte zu etablieren (vor und nach dem Kalben) wurden mit Heparin stabilisierte Blutproben aller zu untersuchenden Kühe nicht später als 24 Stunden vor dem erwarteten Kalben und nicht früher als 36 Stunden nach dem Kalben genommen.

Die Testkühe erhielten zwei orale Dosen Calciumpaste zu den folgenden Zeitpunkten.

Erster Zeitpunkt:	1 Röhrchen 10 bis 14 Stunden vor dem erwartetem Kalben.
Zweiter Zeitpunkt:	1 Röhrchen zusammen mit dem Kalben
Dritter Zeitpunkt:	1 Röhrchen etwa 12 Stunden nach Kalben
Vierter Zeitpunkt:	1 Röhrchen etwa 24 Stunden nach Kalben

Blutproben wurden zu den folgenden Zeitpunkten genommen:
Unmittelbar vor der Dosierung, 30 Minuten danach, 1 Stunde danach und 2 bis 6 Stunden nach Dosierung.
Die Kontrollkühe erhielten keine Behandlung. Nur in Fällen, in denen klinisches Milchfieber beobachtet wurde, erhielten die Kühe eine intravenöse Behandlung mit Calcium.
Die Blutproben für die Kontrollkühe wurden so oft wie möglich zu den gleichen Zeitpunkten mit Bezug auf die Kalbungszeit genommen, wie die Blutproben für die Testkühe der Herde. Im Fall von klinischen Milchfieber wurden zusätzliche Blutproben unmittelbar vor intravenöser Calciumbehandlung, 30 Minuten danach und 2 bis 4 Stunden nach Behandlung genommen.
Die Blutproben wurden das Gesamtcalcium mit einem VetTest^® 8008 (Idexx Labs. Inc.) untersucht, welche eine Vorrichtung für die trockenchemische Blutanalyse in der veterinärmedizinischen Praxis ist. Alle Proben wurden doppelt bestimmt.
Ergebnisse
Sieben dänische schwarz-weiße Milchzuchtherden wurden ausgewählt. Die orale Dosierung der sieben Testkühe wurde im Allgemeinen ohne Schwierigkeiten durchgeführt und ohne Verlust von Calciumpaste. Nur eine Kuh wehrte sich gegen die Verabreichung und einige Tröpfchen der Calciumpaste wurden abgetrennt.
Die durchschnittliche Konzentration an Calcium im Plasma der Testkühe ist in der 1 dargestellt. Die Buchstaben B, gezeigt in der Figur, zeigen die (durchschnittlichen) Zeitpunkte der vier oralen Calciumdosierungen. Eine Testkuh hatte Milchfieber etwa 48 Stunden nach dem Kalben und wurde therapeutisch intravenös mit Calcium behandelt.
Drei der sieben Kontrollkühe hatten Milchfieber und wurden therapeutisch intravenös mit Calcium behandelt. Eine der Kühe hatte mehrere Rückfälle und musste insgesamt fünfmal kurativ intravenös mit Calcium bis zur Genesung behandelt werden. Die tatsächlichen Calciumkonzentrationen der an Milchfieber leidenden Kühe sind in den 2A, 2B und 2C gezeigt.
Das Kalben der verbleibenden vier Kontrollkühe erfolgte ohne Schwierigkeiten und die durchschnittliche Calciumkonzentration dieser Kühe wird in der 3 gezeigt.
Die individuellen Calciummessungen pro Gruppe nach dem Kalben wurden in der 4 für die folgenden Intervalle gemacht:
> 2,2 2,0–2,2 1,8–2,0 1,5–1,8 < 1,5 mmol Ca/l
Diskussion und Schlussfolgerung
Dieser Test zeigte, dass die erfindungsgemäße pastenförmige Formulierung, in welcher das Calciumchlorid in ein speziell hergestelltes zweiphasiges Öl eingebettet wird, erhöhte Calciumkonzentrationen zum Zeitpunkt des Kalbens zur Verfügung stellt, wenn die Formulierung viermal in Abständen von etwa 12 Stunden verabreicht wird, beginnend etwa 12 Stunden vor dem erwarteten Kalben.
Überdies hat der Test gezeigt, dass es schwierig für die teilnehmenden Bauern und Veterinärmediziner ist, den Kalbungszeitpunkt einer Kuh zu bestimmen. Daher wurden die ersten Behandlungen an weit verteilten Zeitpunkten gegeben. Vier der sieben Testkühe wurden durchschnittlich 17 Stunden vor dem Kalben (11 bis 29 Stunden davor) behandelt, während die verbleibenden drei Testkühe durchschnittlich vier Stunden vor dem Kalben (2,5 bis 5 Stunden davor) behandelt wurden.
Eine Testkuh hatte Milchfieber 48 Stunden nach Kalben, was 24 Stunden nach der letzten Calciumbehandlung ist. Der Calciumwert dieser Kuh unmittelbar vor der therapeutischen Behandlung war 0,53 mmol Ca/l. Wenn diese Messung nicht in der durchschnittlichen Anzahl der letzten Messung der Testgruppe (vgl. 1) eingeschlossen wird, würde die Calciumkonzentration 1,99 mmol Ca/l gewesen sein.
Aus der 4 ist ersichtlich, dass mittels des vorbeugenden Programms 73,5% der aufgezeichneten Calciummessungen nach Kalben höher als 2,0 mmol Ca/l waren. 5,9% der Messungen waren unterhalb von 1,8 mmol Ca/l. Die entsprechenden Werte der Kontrollgruppen waren 36,6% bzw. 40,8%.
Jedoch kann die Tendenz beobachtet werden, dass die Calciumkonzentration in den behandelten Kühen nicht so schnell zu der normalen Konzentration zurückkehrt, wie es der Fall bei unbehandelten Kühen war. Dies mag aufgrund der Tatsache sein, dass die der Kuh eigene Calciummobilisierung durch die intensive Calciumbehandlung behindert wird. Ähnliche Fälle wurden in humanen Patienten mit Kaliummängeln beobachtet. Eine intensive Kaliumbehandlung behindert die dem Patienten eigene Kaliummobilisierung. Wenn die intensive Behandlung am Ende des Behandlungszeitraums abgeschlossen wird, wird die Kaliummobilisierung durch die dem Patienten eigene übernommen werden, welcher einen vorübergehenden Zeitpunkt von Hypocalcämie eliminiert.

Durch Vergleich der vorher erwähnten Beobachtungen ist es möglich den folgenden Vorschlag für ein neues präventives Programm gegen Milchfieber mittels der neuartig entwickelten Calciumpaste mit 183 g Calciumchlorid und 5,8 g Magnesiumchlorid pro Röhrchen zur Verfügung zu stellen:

Erste Dosierung:	1 Röhrchen 4 bis 8 Stunden vor erwartetem Kalben.
Zweite Dosierung:	1 Röhrchen um den Zeitpunkt des Kalbens herum
Dritte Dosierung:	1 Röhrchen 10 bis 12 Stunden nach dem Kalben
Vierte Dosierung:	1/2 Röhrchen 20 bis 24 Stunden nach dem Kalben
Fünfte Dosierung:	1/2 Röhrchen 30 bis 40 Stunden nach dem Kalben.

Dieses Programm berücksichtigt sowohl die Interessen des behandelnden Veterinärmediziners und/oder Bauers und der Kalbenden. Der behandelnde Veterinärmediziner kann leichter den ersten Behandlungszeitpunkt bestimmen, und die der Kalbenden eigene Calciummobilisierung wird zunächst durch eine intensive Calciumbehandlung dominiert und später durch eine weniger intensive Calciumbehandlung unterstützt.
Das vorgeschlagene Programm sollte in einer kontrollierten klinischen Studie bei einer oder mehreren Herden getestet werden, in welchen viele Fälle von Milchfieber auftreten.

Claims

Nichtwässerige, oral verabreichbare, pastenförmige Zusammensetzung zur veterinärmedizinischen Verwendung, umfassend eine Suspension aus einer teilchenförmigen, veterinärmedizinisch aktiven Calziumverbindung in einem öligen Träger, welcher Träger eine erste Phase bestehend aus einer flüssigen veterinärmedizinisch annehmbaren Ölkomponente und eine zweite Phase bestehend aus einer festen veterinärmedizinisch annehmbaren Fettkomponente aufweist, wobei die Fettkomponente eine kohärente Struktur von Kristallen in der flüssigen Ölkomponente bildet, die durch Rühren des öligen Trägers bei Raumtemperatur zur Erzielung einer Art thixotropen Flüssigkeit erhalten werden kann.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Kalziumverbindung Calciumchlorid, Calciumpropionat, Calciumformiat oder Calciumoxid ist.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Kalziumverbindung Calciumchlorid ist.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, welche weiters eine Magnesiumverbindung enthält.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Magnesiumverbindung Magnesiumchlorid und/oder Magnesiumoxid ist.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 5, worin die Menge an teilchenförmiger veterinärmedizinisch aktiver Verbindung 65 bis 70% (w/w) ausmacht.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 6, worin die flüssige Ölkomponente ein pflanzliches Öl oder ein Fischöl ist.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach Anspruch 7, die bei einer Temperatur von 0 bis 45°C, vorzugsweise 3 bis 30°C, pastenförmige Konsistenz aufweist.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, worin die flüssige Ölkomponente Rapsöl, Baumwollöl, Maisöl, Senföl, Sonnenblumenöl, Distelöl, Sesamöl, Sojaöl, Erdnussöl oder Olivenöl ist.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 9, worin die feste Fettkomponente pflanzlichen Ursprungs ist.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die feste Fettkomponente teilweise gesättigte Triglyceride, Diglyceride und/oder Monoglyceride enthält.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die Glyceride einen Schmelzpunkt von über 50°C aufweisen.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 12, worin der ölige Träger 6 bis 20% (w/w) der festen Fettkomponente aufweist.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 13, welche weiters flüssiges Paraffin (Paraffinöl) enthält.
Oral verabreichbare Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 14, welche weiters eine oder mehr Komponenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Antioxidantien, Geschmackszusätze und Süßungsmittel enthält.
Verwendung eines Trägers für eine nichtwässerige veterinärmedizinisch aktive Calciumzusammensetzung einer öligen Zweiphasen-Zusammensetzung umfassend eine flüssige veterinärmedizinisch annehmbare Ölkomponente und eine feste veterinärmedizinisch annehmbare Fettkomponente, wobei die Fettkomponente eine kohärente Struktur von Kristallen in der flüssigen Ölkomponente bildet.
Verwendung nach Anspruch 16, worin die veterinärmedizinisch aktive Calciumzusammensetzung eine Nahrungsergänzung, ein Pharmazeutikum oder ein Nahrungsmittel ist.
Verwendung nach Anspruch 17, worin die veterinärmedizinisch aktive Calciumzusammensetzung für Wiederkäuer bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 18, worin die Calciumkomponente Calciumchlorid ist.
Verfahren zur Herstellung einer nichtwässerigen, oral verabreichbaren, pastenförmigen Zusammensetzung zur veterinärmedizinischen Verwendung, welches den Schritt des Mischens eines öligen Trägers enthaltend eine erste Phase bestehend aus einer flüssigen veterinärmedizinisch annehmbaren Ölkomponente und eine zweite Phase bestehend aus einer festen veterinärmedizinisch annehmbaren Fettkomponente, wobei die Fettkomponente eine kohärente Struktur von Kristallen in der flüssigen Ölkomponente bildet, und einer teilchenförmigen veterinärmedizinisch aktiven Calciumverbindung umfasst.