DE2838309A1

DE2838309A1 - Pille fuer die orale verabfolgung an wiederkaeuer sowie verfahren zur herstellung derselben

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Publication number: DE2838309A1
Application number: DE19782838309
Authority: DE
Inventors: Clarence C Dannelly
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Adisseo France SAS
Priority date: 1977-09-02
Filing date: 1978-09-01
Publication date: 1979-03-15
Anticipated expiration: 1998-09-02
Also published as: AU3946678A; DE2838309C2; IT1098459B; GB2006007A; JPS5446822A; US4177255A; NZ188277A; AR228013A1; SE7809221L; JPS6341883B2; AU529027B2; BR7805691A; SE437600B; FR2401621A1; CH638081A5; GB2006007B; CA1110973A; DE2838309C3; FR2401621B1; IT7827208A0

Description

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Die Erfindung betrifft eine Pille oder ein Pellet für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial mit für den Wiederkäuer postruminal vorteilhaften Eigenschaften, d.h.» mit einem Kernmaterial, das für den Wiederkäuer vorteilhaft ist, nachdem es den Pansen passiert hat und den Lab- oder Fettmagen und/oder den Darm erreicht hat. Ganz speziell betrifft die Erfindung Pillen oder Pellets, die ihrer Struktur nach aus einem Kernmaterial, z.B. einem Nährstoff oder Medikament und einer Hülle oder Schicht über dem Kernmaterial aufgebaut sind, die das Kernmaterial im Pansen schützt, jedoch ihre Beständigkeit unter den saureren Bedingungen des Lab- oder Fettmagens verliert, so daß das Kernmaterial für den Wiederkäuer zugänglich wird.

Es ist allgemein bekannt, daß im Falle von Wiederkäuern das aufgenommene Futter zunächst in den Pansen gelangt^ in dem es vorverdaut oder durch Fermentation abgebaut wird. Während dieser Fermentationsperiode kann das aufgenommene Futter über den Netzmagen in das Maul zurückgeführt werden, wo es mit Speichel versehen und wiedergekäut wird. Nach einer Fermentationsperiode, die durch natürlich ablaufende Prozesse gesteuert wird und abhängt von dem Typ des Wiederkäuers und dem Futtermittel beginnt die Absorption der digestierten Nährmittel, die sich in den nachfolgenden Abschnitten des Verdauungssystems oder Verdauungstrakt des Wiederkäuers fortsetzt. Nähere Einzelheiten hierzu finden sich in dem Buch von ü. C. Church, "Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants", Band 1, O.S.U. Book Stores, Inc., CorvalliSj Oregon, USA.

Der Pansen, der größte Abschnitt der vier Magenabschnitte eines Wiederkäuers ist ein wichtiger Abschnitt für die metabolische Aufspaltung aufgenommener Futterstoffe durch die Einwirkung von Mikroorganismen, die hierin vorhanden sind.

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Das aufgenoiiunene Futter verbleibt in typischer Weise etwa 6 bis 30 Stunden oder Ln einigen Fällen noch langer im Pansen, während welcher Zeitspanne das aufgenommene Futter durch die Pansen-Mikroorganismen eine inetabolische Zersetzung erfährt. Mn großer Teil des aufgenommenen Proteinmaterials wird im Pansen zu löslichen Peptiden und Aminosäuren aufgespalten und von den Pansen-Mikroorganismen verbraucht. Wenn der Panseninhalt in den Lab- oder Fettmagen und den Darm gelangt, wird die mikrobiologische Masse digestiert, wodurch dem Wiederkäuer Proteine zugeführt werden. Dies bedeutet, daß der natürliche Futtermittelausgleich eines Wiederkäuers primär eine Funktion der mikrobiologischen Zusammensetzung und Bevölkerung ist.

Bei der Herstellung von Futtermitteln, Nährstoffen und Medikamenten für die Verabfolgung an Wiederkäuer ist es wichtig, die aktiven Bestandteile vor dem Panseninhalt zu schützen, d.h. einen mikrobiologischen Abbau und den Einwirkungen eines pH-Wertes von etwa 5,5, so daß die aktive Substanz sicher den Ort erreicht, in dem eine Absorption erfolgt.

Es ist allgemein bekannt, daß der Grad der Fleisch-, WoIl- und/oder Milchproduktion erhöht werden kann, wenn die Lieferanten von wichtigen oder lebensnotwendigen Aminosäuren und/oder Medikamenten gegenüber einer Veränderung durch Mikroorganismen geschützt werden, die im Pansen vorhanden sind und wenn diese lebensnotwendigen Aminosäuren und/oder Medikamente erst später im Gastrointestinaltrakt des Wiederkäuers für eine direkte Absorption zur Verfügung stehen.

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Stoffe, welche aktive Bestandteile des Kernes vor einem Abbau durch den Panseninhalt schützen, sollten demzufolge einem Angriff der Pansenflüssigkeit widerstehen können, die Enzyme oder Mikroorganismen enthält. Andererseits müssen die aktiven Bestandteile jedoch in der saureren Flüssigkeit des Lab- oder Fettmagens bei einem pH-Wert innerhalb des normalen physiologischen Bereiches von etwa 2 bis etwa 3,5 rasch zugänglich werden. Damit aktive Bestandteile zu schützender Materialien leicht beschichtet oder eingehüllt werden können, sollen die schützenden Materialien des weiteren in organischen Lösungsmitteln löslich sein, um den Beschichtungs-Vorgang zu erleichtern.

Ua Proteine im Pansen abgebaut werden, hat man vorgeschlagen Proteine enthaltende Nahrungsmittel so vorzubehandeln, daß sie ohne einem mikrobiologischen Abbau zu unterliegen durch den Pansen dem Lab- oder Fettmagen zugeführt werden können. So hat man beispielsweise bereits vorgeschlagen das Proteinmaterial, beispielsweise mit Fetten und vegetabilischen-ölen zu beschichten oder zu umhüllen oder das Proteinmaterial einer Wärmebehandlung zu unterwerfen oder das Proteinmaterial mit verschiedenen Verbindungen umzusetzen, beispielsweise mit Formaldehyd, acetylenischen Estern, polymerisierten ungesättigten Carbonsäuren oder Anhydriden und Phosphonitrilhalögeniden.

Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß die im tierischen und pflanzlichen Leben vorkommenden Proteine chemische Verbindungen mit verschiedenen Kombinationen von über 20 Aminosäuren sind, wobei die Anzahl und die Anordnung der Säuren eines speziellen Proteins feststehen. 12 dieser Aminosäuren lassen sich in ausreichenden Mengen von den meisten Tieren aus anderen Substanzen durch biochemische Prozesse synthetischen. Die verbleibenden 10 lebensnotwendigen Aminosäuren

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lassen sich jedoch nicht in ausreichenden Mengen synthetisieren und müssen demzufolge von dem Tier aufgenommen werden. Da die Verhältnisse der Aminsosäurebestandteile spezieller Proteine nicht verändert werden können, beschränkt die lebensnotwendige Aminosäure, die in der geringsten Menge zugeführt wird, die Menge an Protein, das durch das Tier erzeugt werden kann. Konsequenterweise gibt es somit für ein jedes Futtermittel eine spezielle lebensnotwendige Aminosäure, die die Erzeugung von Protein beschränkt, das diese Aminosäure benötigt, wenn nicht zwei oder mehrere derartige Aminosäuren in gleicher Weise begrenzend wirken.

Die Anwendung dieser Prinzipien hat zur Zusammenstellung von Futtermitteln für Nicht-Wiederkäuer geführt, welche das optimale Verhältnis von Aminosäuren zuführen und haben eine beträchtliche Erhöhung der Proteinproduktion ermöglicht. Im Falle von Wiederkäuern werden Nahrungsmittelproteine und Aminosäuren in verschiedenem Ausmaß durch mikrobiologische Fermentation in den beiden ersten Abschnitten des Hängens (Pansen und Netzmagen) zu Ammoniak und verschiedenen organischen Verbindungen abgebaut. Die Bakterien und Mikroorganismen in diesen Organen nutzen diese Metaboliten für ihr eigenes Wachstum und ihre Vermehrung und das auf diese Weise erzeugte mikrobiologische Protein gelangt in den Lab- oder Fettmagen, d.h. dem Teil des Magens, der dem Magen von Nicht-Wiederkäuern entspricht, wo das mikrobiologische Protein teilweise digestiert wird. Das Verfahren wird dann in dem Dünndarm abgeschlossen und die Aminosäuren werden absorbiert.

Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß Medikamente effektiver sind, wenn sie vor der Einwirkung des Pansens geschützt werden. Verwiesen wird beispielsweise auf die US-PS 3 041 243 und 3 697 640.

Aufgabe der Erfindung war es eine Pille oder ein Pellet für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer aizugeben, die bzw. das es ermöglicht, dem Wiederkäuer Stoffe zuzuführen, die für den Wiederkäuer vorteilhaft sind, wenn sie nach Passieren des Pansens aufgenommen werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine Pille oder ein Pellet für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial mit für den Wiederkäuer postruminal vorteilhaften higenschaften und einer das Kernmaterial umgebenden Beschichtung oder Hülle, gekennzeichnet durch eine Beschichtung oder Hülle aus einer kontinuierlichen hydrophoben, polymeren, in einem wäßrig-sauren Medium unlöslichen Matrix mit einer hierin dispergierten organischen oder anorganischen, aus der Matrix bei einem pH-Wert von unter 4 auslaugbaren Substanz.

Line erfindungsgemäße Pille oder ein erfindungsgemäßes Pellet weist somit eine Beschichtung oder eine Hülle oder einen Film aus einem Material auf, der das Kernmaterial schützt und bestimmte Freisetzungs-Charakteristika für das Kernmaterial aufweist. Die Beschichtung oder Hülle ist dabei aufgebaut auf einer Mischung aus mindestens einer hydrophoben polymeren Substanz, die in wäßrig-sauren Medien unlöslich ist und einer hierin dispergierten Substanz, die durch wäßrig-saure Medien angegriffen wird. Die polymere Substanz bildet dabei eine kontinuierliche Matrix.

Die Beschichtung oder Hülle hat dabeitlie Fähigkeit, den Bedingungen des Pansens zu widerstehen und die Fähigkeit das Kernmaterial in der Umgebung des Lab- oder Fettmagens freizugeben. Dies bedeutet, daß die Beschichtung in vorteilhafter Weise mindestens 24 Stunden lang der Einwirkung von pH-Werten von etwa 5,5 zu widerstehen vermag. Die Beschichtung setzt

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demgegenüber das Kernmaterial frei, wenn die Schicht den pH-Bedingungen ausgesetzt wird, die im Fett- oder Labmagen vorherrschen, d.h. pH-Werten von etwa 3,5, nach einer Einwirkdauer von etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden. Die Freisetzung des Kernmaterials kann dabei dadurch bewirkt werden, daß die Beschichtung für die Flüssigkeiten des Lab- oder Fettmagens permeabel wird oder einfach durch Lösung oder Abbau der Beschichtung.

Erfindungsgemäße Pillen haben des weiteren den Vorteil, daß sie über längere Zeiträume hinweg aufbewahrt werden können und vergleichsweise hohen Temperaturen und/oder Feuchtigkeitsbedingungen ausgesetzt werden können, ohne daß sie in nachteiliger Weise zusammenkleben oder zusammenbacken.

Die erfindungsgemäßen Pillen oder Pellets können eine verschiedene Größe aufweisen. In typischer Weise haben sie einen Durchmesser von etwa 0,127 bis 1,905 cm. Die erfindungsgemäßen Pillen oder Pellets können des weiteren eine geeignete Dichte aufweisen, d.h. ein spezifisches Gewicht von etwa 1 bis etwa 1,4 mit akzeptablen Geruch, Geschmack und Griff.

Wie bereits dargelegt, bestehen die Pillen und Pellets aus einem Kern und einer hierauf aufgetragenen kontinuierlichen Schicht oder einem kontinuierlichen Film, der das Kernmaterial einhüllt oder einschließt. Die Form der Pillen oder Pellets ist nicht kritisch. Aus Herstellungsgründen weisen die Pillen und Pellets in vorteilhafter Weise eine sphärische oder runde Form auf.

Bei dem Kernmaterial handelt es sich um ein solches, das sich für den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens und bei Erreichen des Lab- oder Fettmagens und/oder des Darmes vorteil-

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haft auswirkt. Das Kernmaterial kann beispielsweise aus einem festen Material bestehen, das zunächst in die Form von Teilchen überführt worden ist, beispielsweise durch Pelletisierung. Diese Teilchen oder Kerne können dann gegebenenfalls nach üblichen bekannten Methoden in eine runde Form überführt werden, beispielsweise durcli Umwälzen. Die Kerne sollen dabei eine ausreichende Konsistenz aufweisen, so daß sie bei der Weiterverarbeitung intakt büeiben, insbesondere bei der Beschichtungsoperation. Typische geeignete Kernmaterialien bestehen aus Medikamenten und/oder Nährmitteln, beispielsweise Antibiotica, Entspannungsmitteln, Arzneimitteln, Antiparasitenmitteln, Aminosäuren, Proteinen, Zuckern, Kohlehydraten und dergleichen. Gegebenenfalls kann der Kern des weiteren ein inertes Füllmaterial enthalten, z.B. Ton.

Beispiele für erfindungsgemäß als Kernmaterial verwendbare Aminosäuren, ihre pH-Werte und Löslichkeiten ergeben sich aus der folgenden Tabelle:

Löslichkeiten von Aminosäuren und pH-Werte ihrer gesättigten Lösungen

	Alanin	Löslichkeit in g/100 g	pH-Wert
	Asparagin	Wasser bei 25⁰C	6,2
DL -	Arginin	16,7	4,7
L -	- Cystin	3,1	11,8
L -	Methionin	21,6	3,7
L(-)	- Lencin	0,01	5,7
DL -	- Tyrosin	4,0	4,8
LC-)	Phenylalanin	2,0	7,3
LC-)	0,05	5,6
DL -	3,0

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Erfindungsgemäß sind des weiteren Proteine des verschiedensten Ursprunges geeignet. Proteine sind bekanntlich polymere Substanzen, denen verschiedene Kombinationen von Aminosäuren zugrundeliegen. Die Proteine stellen des weiteren amphotere Substanzen dar, die in wäßrigen Medien, die entweder saurer oder basischer sind als das im Einzelfall betrachtete Protein, löslich oder suspendierbar sind.

Das Kernmaterial kann für die Beschichtung beispielsweise nach folgender Methode vorbereitet werden:

Der Nährstoff, das Medikament oder dergleichen werden mit Wasser, einem Bindemittel und gegebenenfalls inerten anorganischen Substanzen zwecks Einstellung des spezifischen Gewichtes der Pillen oder Pellets vermischt, worauf die erhaltene plastische, teigartige Masse zu Teilchen geeigneter Größe extrudiert oder ausgewalzt wird. Die Zugabe von Bindemitteln oder Klebstoff-Bindemitteln erfolgt zur Verbesserung der Festigkeit der Pillen oder Pellets. Verwendbar sind als Bindemittel die verschiedensten üblichen bekannten nichttoxischen vegetabilischen Gummis, Stärken, Cellulosederivate, tierischen Gummis und anderen Substanzen, die in der Nahrungsmittel- oder Futtermittelindustrie und bei der Tablettenherstellung als Verdickungsmittel verwendet werden können. Als anorganische Additive zur Einstellung des pH-Wertes und/oder des spezifischen Gewichtes der Pillen oder Pellets können die verschiedensten Substanzen, wie beispielsweise unlösliche, nichttoxische, pigmentartige Materialien verwendet werden, beispielsweise Metallsulfate, Oxyde und Karbonate von vergleichsweise hoher Dichte. Als zweckmäßig hat es sich erwiesen, wenn das spezifische Gewicht der erfindungsgemäßen Pillen oder Pellets bei etwa 1,0 bis 1,4 liegt.

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Nach der Herstellung von Pillen oder Pellets geeigneter Größe durch Extrudieren, auswalzen oder anderen üblichen bekannten Methoden werden die Pellets unter Entfernung des Wassers getrocknet. Anschließend werden die Teilchen dann durch Inkontaktbringen mit einer Lösung des Beschichtungsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von geeigneten Lösungsmitteln beschichtet. Typische geeignete Lösungsmittel, die zur Beschichtung verwendet werden können, sind beispielsweise kurzkettige Alkohole, Ketone, Lster, Kohlenwasserstoffe sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe.

Die zur Beschichtung verwendete Masse bildet einen kontinuierlichen Film um die Kerne, wenn das Lösungsmittel aus der Beschichtungsmasse verdampft wird. Die hierbei erzeugte Beschichtung widersteht der Pansenflüssigkeit oder dem Panseninhalt. Des weiteren ist die erzeugte Beschichtung derart beschaffen, daß das Kernmaterial der Pillen oder Pellets im Lab- oder Fettmagen des Wiederkäuers freigelegt wird. Dies bedeutet, daß die erzeugte Beschichtung gegenüber der Einwirkung von pH-Werten von über 5 resistent ist, beispielsweise 6 bis 30 Stunden lang. Werden die Pillen oder Pellets dann der Einwirkung des Lab- oder Fettmageninhaltes ausgesetzt, d.h. pH-Werten von 2 bis etwa 3,3, so wird das Kernmaterial freigesetzt. Die Freisetzung erfolgt dabei innerhalb der Verweilzeit im Lab- oder Fettmagen oder später im Darmtrakt, jedoch mindestens innerhalb einer Zeitspanne von 6 Stunden nach Einwirkung eines pH-Wertes von 3,5 oder weniger. Die Exponierung oder Freilegung des Kernes der Pillen oder Pellets kann dadurch erfolgen, daß die dispergierte Substanz aus der Polymer-Matrix ausgelaugt wird, durch Auflösung, durch Abbau oder Zerstörung oder durch eine starke Quellung. Bei dem Beschichtungsmaterial handelt es sich des weiteren um ein

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physiologisch akzeptierbares Material, d.h. ein Material, das die Gesundheit des Wiederkäuers oder dessen normale Körperfunktionen nicht nachteilig beeinträchtigt.

Als vorteilhaft hat es sich des weiteren erwiesen, wenn das Beschichtungsmaterial eine Klebe- oder Klebrigkeitstemperatur von über 50 C aufweist. Diese Klebe- oder Klebrigkeitstemperatur (Sticking temperature) ist dabei definiert als die Temperatur, bei der eine Adhäsion, die ausreicht, um die Aufspaltung der Schicht nach forcierbarer Trennung zwischen beschichteten Teilchen zu bewirken, erfolgt, wenn eine angewandte Kraft
Kontakt hält.

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wandte Kraft von Ü,25 kg/cm die Teilchen für 24 Stunden in

In vorteilhafter Weise wird weiterhin ein Beschichtungsmaterial verwendet, das in organischen Lösungsmitteln mit Siedepunkten zwischen 40 und 140 C löslich oder dispergierbar ist, so daß übliche Beschichtungsmethoden angewandt werden können, beispielsweise Sprühbeschichtungsverfahren. Als besonders vorteilhafte Lösungsmittel haben sich beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Äthanol, Methanol, Äthylacetat, Aceton, Toluol, Isopropanol sowie Mischungen hiervon erwiesen.

Als polymere Substanzen zur Erzeugung der Beschichtungen eignen sich die verschiedensten bekannten polymeren Substanzen, die vom physiologischen Standpunkt aus gesehen verwenbar sind und den sauren Bedingungen des Pansens und Lab- oder Fettmagens bei normaler Körpertemperatur der Wiederkäuer, d.h. etwa 37°C und normalen Abweichungen hiervon zu widerstehen vermögen.

Das polymere Material besteht dabei aus mindestens einem Polymer oder Copolymer oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren. Geeignete Polymere zum Aufbau der Be-

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Schichtungen sind beispielsweise: Polystyrol, Poly(methylincthacrylat) , Poly (vinylchlorid) , Copolymere des Vinylidenchlorides, Poly(dimethylsiloxan), Celluloseester, Polyester, hergestellt aus Dicarbonsäuren mit 8 bis 22 C-Atomen sowie Glykolen mit 4 bis 16 C-Atomen, Polyamide aus Aminosäuren mit 3 bis 2 2 C-Atomen oder aus Dicarbonsäuren mit 8 bis C-Atomen und Jiaminen mit 4 bis 16 C-Atomen sowie ferner Polymethacrylate mit Siloxiii- oder Pluor-substituierten Alkoholresten (das Wasserstoffatom der -COOH-Gruppe der Methacrylsäure ist durch einen fluorierten Alkohol oder Alkohol mit einem Siloxanrest substituiert; derartige substituierte Methacrylsäuren lassen sich z.B. wie Methylmethacrylat polymerisieren).

Als besonders vorteilhaft hat sichjdie Verwendung von Polystyrol und Poly(methylmethacrylat) erwiesen.

Die säure-empfindlichen, organischen oder anorganischen, die dispergierte Phase bildenden Substanzen können beispielsweise aus nichttoxischen, unlöslichen, mehrwertigen cationischen Salzen der Phosphor- und phosphorigen Säure bestehen, z.B. aus Magnesiumphosphat, basischem Magnesiumphosphat, Aluminiumphosphat, Magnesiumphosphit, Ferrophosphat, Ferriphosphat sowie Calciumphosphat. Geeignete organische Substanzen, die die dispergierte Phase bilden können, sind beispielsweise quervernetzte Teilchen von Polymeren mit 3 bis 14 % Stickstoff in Form von basischen Aminogruppen, Teilchen von Polyelektrolyt-Komplexen, in denen ein Polymer mit basischen Aminogruppen an eine Säure von vergleichsweise hohem Molekulargewicht gebunden ist, vorzugsweise an ein saures Polymer unter Erzeugung eines unlöslichen, polymerisierbaren Materials, ferner Teilchen von Polyelektrolyt-Komplexen, in denen ein saures Polymer

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an ein Amin eines vergleichsweise hohen Molekulargewichtes gebunden ist, vorzugsweise an ein Aminogruppen enthaltendes Polymer sowie ferner mehrwertige cationische Salze von sauren Polymeren. Die Beschichtung kann des weiteren Weichmacher oder Plastifizierungsmittel, inerte Füllstoffe und dergleichen enthalten.

Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn die säure-empfindliche, die dispergierte Phase hildende Substanz in einer Menge von 35 bis 65 VoLi-! der Beschichtung, vorzugsweise in einer Menge von 40 bis 60 Vol.^! der Beschichtung oder des erzeugten Filmes vorliegt.

Spezielle Beispiele für geeignete Substanzen, die die dispergierte Phase bilden, ergeben sich aus den später folgenden Beispielen.

Das säure-empfindliche, die dispergierte Phase liefernde Material wird vor seiner Verwendung gegebenenfalls noch pulverisiert, z.B. durch Vermählen, vorzugsweise zu einer Teilchengröße entsprechend 40 bis 400 Maschen gemäß ILS. Standard.

Die erhaltenen Teilchen iverden dann mit einem geeigneten, eine kontinuierliche Matrix bildenden Polymer oder einer Mischung von entsprechenden Polymeren, gegebenenfalls unter Zusatz von Plastifizierungsmitteln oder Weichmachern und dergleichen vermischt. Das Mischen kann dabei nach üblichen bekannten Methoden erfolgen, die beispielsweise zur Herstellung von Anstrichmitteln oder anderen Schutzüberzügen angewandt werden. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen die aufgeschmolzene Masse des Polymeren mit den Teilchen zu verkneten und die Teilchen in eine Lösung des die kontinuierliche Matrix bildenden Polymeren einzumischen.

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Erfolgt das Vermischen durch Verkneten einer heißen Schmelze, d.h. also nach der Knetmethode, so wird das Polymer dann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Das zu beschichtende Kernmaterial, das für die Wiederkäuer von Nährwert oder einem therapeutischen Wert ist, kann dann nach üblichen Methoden beschichtet werden, z.B. durch Aufsprühen der Lösung des Polymeren mit dem dispergierten und säure-empfindlichen Teilchen auf das Kernmaterial, beispielsweise mittels einer sogenannten atomisierenden Sprühvorrichtung. Als zweckmäßig hat es sich erwiesen, wenn die aufgebrachte Beschichtung 5 bis 50 Gew.-°& des Pillen- oder Pelletgewichtes ausmacht.

Gegebenenfalls kann der pH-Wert des Kernmaterials auf einen vorbestimmten Wert erhöht werden, in dem eine basische, neutralisierende Substanz zugemischt wird, oder durch Beschichtung des Kernmaterials mit einer basischen, neutralisierenden oder Neutralisations-Substanz. Die Acidität läßt sich beispielsweise modifizieren durch Zusatz nichttoxischer, unlöslicher, basischer Substanzen, beispielsweise durch Zusatz von Erdalkalioxyden, Hydroxiden oder Carbonaten zum Kernmaterial, bevor die Pillen- oder lellet-Herstellungsstufe durchgeführt wird. Verwendbar sind beispielsweise auch basische Verbindungen des Aluminiums, z.B. die verschiedensten Formen von hydratisierten Aluminiumoxyden, Aluminiumhydroxyd, dibasische Aluminiumsalze von organischen Säuren mit weniger als 6 C-Atomen, z.B. dibasisches Aluminiumacetat und dergleichen. Diese basischen Substanzen lassen sich zusetzen durch Vermischen des Kernmaterials mit der basischen Substanz und gegebenenfalls Bindemitteln, gegebenenfalls vor Zusatz von Wasser. Die Menge an neutralisierender Substanz oder Neutralisationssubstanz, die in vorteilhafter Weise zugesetzt wird, hängt sowohl von der Löslichkeit als auch der relativen sauren Natur der proteinösen Substanz oder des Kernmaterials,

der Bescliiclitungsmasse und der Dicke der aufgebrachten Beschichtung ab. Vorzugsweise liegt der pH-Wert des Kernmaterials bei mindestens 5,5, vorzugsweise bei etwa 7.

Ist das Kernmaterial sauer, so ionisiert das Wasser, das durch die Beschichtung oder den Film dringt, die sauren Gruppen und diese reagieren wiederum rät den Aminogruppen im Polymer und zerstören mit der Zeit das Polymer von der Innenseite der Kapsel her. Ist das Kernmaterial sowohl löslich als auch sauer, so treten beide destruktiven Kräfte auf und die schützende Beschichtung oder der schützende Film wird schnell ineffektiv als Pansen-stabile Beschichtung.

Zur selben Zeit ist die Löslichkeit des Polymeren bei einem pH-Wert unter 3,0 nicht verändert worden, da wenn sich ein Increment des Polymeren tatsächlich löst, die hydrophobe Substanz der dispersen Phase durch ablative Prozesse entfernt wird und die polymere Beschichtung oder der polymere Film evtl. zerstört wird. Die theoretische Funktion der dem Kernmaterial zugesetzten basischen Substanz besteht darin, daß sie als Basizitäts-Reserve dient. D.h., daß alles Wasser, das dazu tendiert, die Acidität der Pillen oder Pellets zu ionisieren, auch eine Neutralisation einer solchen Acidität ermöglicht und daß der Angriff auf die schützende Beschichtung oder den schützenden Film verhindert wird.

Das Kernmaterial läßt sich beispielsweise nach folgender Methode neutralisieren:

Nichttoxische, unlösliche basische Substanzen, z.B. Oxyde, Hydroxide, Carbonate und basische Salze des Magnesiums, Calciums und/oder Aluminiums werden mit dem feinpulvrigen Nährstoff und/oder der therapeutischen Substanz zu dem Zeitpunkt

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vermischt, wenn diese für die Pelletisierung vorbereitet werden. Die Menge an verwendeter basischer Substanz, sofern eine solche verwendet wird, hängt von mehreren Faktoren ab, die zur relativen Acidität und/oder Löslichkeit der Pillen, der Zeitspanne, die für den Pansenschutz erforderlich ist und der Zeitspanne, die für die Freisetzung der freizusetzenden Substanz im Labmagen erforderlich ist, in Beziehung stehen. Normalerweise liegt die Gewichtsmenge an basischer Substanz, sofern eine solche verwendet wird, bei etwa 1 bis 20 %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kernes.

Zusätzlich zu dem Närhstoff und/oder der therapeutisch wirksamen Substanz und gegebenenfalls einer basischen Substanz, können die Pillen oder Pellets des weiteren unter Verwendung der verschiedensten Bindemittel, Dichte-Modifizierungsmittel und anderen Zusätze in untergeordneten Mengen, die für die Erzielung besonderer Eigenschaften erforderlich sind, und wie sie in üblicher Weise bei der Tablettenherstellung verwendet werden, hergestellt werden.

Die verschiedenen, pulverförmigen Bestandteile werden dann zweckmäßig zunächst trocken miteinander vermischt, unter Erzeugung einer mehr oder weniger homogenen Mischung, worauf iVasser zugesetzt wird, bis eine plastische, teigartige Masse erhalten wird. Diese teigartige Masse wird dann in üblicher bekannter Weise pelletisiert, z.B. durch Extrudieren, Extrudieren und Umwälzen oder nach anderen üblichen bekannten Methoden, wie sie für die Pelletisierung und Tablettenherstellung angewandt werden. Das zugesetzte Wasser wird dann durch Trocknung unter normalen Bedingungen, in einem aufgeheizten Ofen oder in einer Wirbelschicht entfernt. Die trocknen Pillen oder Pellets sind dann für die nachfolgende Beschichtungsoperation bereit, die in üblicher bekannter Weise

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durchgeführt werden kann. Beispielsweise kann eine Pfannenbeschichtung, eine Beschichtung in einer Wirbelschicht oder einem fluidisierten Bett durchgeführt werden oder eine Sprühbeschicntung oder Kombinationen verschiedener Beschichtungsverfahren.

i£ine andere Methode der Kernneutralisation basiert auf den Konzept, daß obgleich die Beschichtung für Wasser (and acidic water borne molecules) permeabel ist, nicht der gesamte Pilleninhalt oder das gesamte Pilleniiinere zu neutralisiert werden braucht. Dies bedeutet, daß die nichttoxische anorganische basische Substanz auch auf der Überflüche des Kernmaterials vor Durchführung des Beschichtunysprozesses abgeschieden oder niedergeschlagen werden kann. In der Praxis hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die vorgebildeten Pillen oder Pellets in eine Wirbelschicht oder ein fluidisiertes Bett oder eine andere Beschichtungsvorrichtung zu bringen und in dieser eine Dispersion eines Oxydes, hydroxides, Carbonates oder eines basischen Salzes des Magnesiums, Calciums oder Aluminiums in Wasser oder einer organischen Flüssigkeit auf die Pillen oder Pellets aufzusprühen. Vorzugsweise enthält die Dispersion einer basischen Substanz nocii ein Bindemittel und gegebenenfalls des weiteren auch noch eine schützende colloidale Substanz, wobei das Verhältnis von Bindemittel und schützender colloidaler Substanz zu basischer Substanz vorzugsweise bei weniger als 1 : 3 liegt.

Wird eine basische Substanz verwendet, so wird sie zweckmäßig in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-I, bezogen auf das Cewicht des Kernmaterials verwendet. Das Bindemittel und die schützende colloidale Substanz können die gleiche Substanz sein oder aus verschiedenen Substanzen bestehen und in vorzugsweise Wasser und/oder der organischen Flüssigkeit, die zur Suspendierung der basischen Substanz venvendet wird, löslich oder dispergierbar sein. Zu diesem Zweck geeignete Bindemittel

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sind vorzugsweise Cellulosederivate, synthetische Polymere von vergleichsweise geringem Molekulargewicht sowie natürlich vorkommende Gummis, wie sie üblicherweise zur Tablettenherstellung verwendet werden. Die organische Flüssigkeit kann aus irgendeiner organischen Flüssigkeit mit einer geeigneten Lösungsmittelwirkung und einem Siedepunkt bei etwa 40 bis 14ü°C bestehen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Den Beispielen liegen "in vitro"-Versuche zugrunde. In diesen Versuchen werden die Bedingungen simuliert, die im Falle von Wiederkäuern vorliegen, wodurch eine Untersuchung der hergestellten Pillen oder Pellets ermöglicht wird, ohne die Verwendung von lebenden Tieren.

Hs wurde durch "in vivo"-Versuche festgestellt, daß die Untersuchung der Pillen in den wäßrigen Medien, die in den Beispielen beschrieben werden, tatsächlich die Bedingungen simulieren, die im Pansen und Lab- oder Fettmagen eines Wiederkäuers vorherrschen, und zwar bezüglich Temperatur, pH-Wert und dergleichen, so daß die durchgeführten Versuche verläßliche Werte bezüglich des Schutzes der Beschichtungen durch den Panseninhalt und die Freisetzbarkeit des Kernmaterials im Lab- oder Fettmagen liefern.

Von den als Kernmaterial verwendeten Nährstoffen, wie beispielsweise Aminosäuren und Proteinen ist bekannt, daß sie für Wiederkäuer von großem Nutzen sind, wenn sie im Intestinaltrakt unterhalb des Pansens zur Einwirkung gelangen können.

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Die Flüssigkeit, die zur Simulierung der Bedingungen im Pansen (pH-Wert = 5,5) verwendet wurde, wurde hergestellt durch Vermischen von 11,397 g Natriumacetat mit 1,322 g Essigsäure und Verdünnen der Mischung mit entmineralisiertem Wasser auf 1 Liter.

Die Flüssigkeit, die zur Simulierung der Bedingungen im Lab- oder Fettmagen (pH-Wert = 2,9) verwendet wurde, wurde hergestellt durch Vermischen von 7,505 g Glycin mit 5,85 g Natriumchlorid und Verdünnen der Mischung mit entmineralisiertem Wasser auf 1 Liter. Acht Teile dieser Lösung wurden dann mit zwei Teilen einer 0,1 normalen Clilorwasserstoffsäure unter Erzeugung der Testflüssigkeit vermischt.

Es wurde gefunden, daß diese Flüssigkeiten verläßliche Meßdaten lieferten, die vergleichbar waren mit den Testdaten, die erhalten wurden bei Durchführung entsprechender Versuche unter Verwendung wirklicher Pansen- und Labmagenflüssigkeit, die von Wiederkäuern entnommen worden waren..

Beispiel 1

Zunächst wurden säure-empfindliche Teilchen für die dispergierte Phase nach folgender Methode hergestellt: 250 g Magnesiumphosphat wurden in eine Kugelmühle gebracht. Daraufhin wurden in die Kugelmühle noch 250 g Methyläthylketon sowie 2,5 g Stearinsäure eingeführt. Die Mischung wurde dann in der Kugelmühle 24 Stunden lang vermählen, wobei eine Suspension von Magnesiumphosphat mit einer Teilchengröße von etwa 250 Maschen erhalten wurde.

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In den Beispielen I, 3, 4, 5 und 6 wird die Herstellung von Polymeren für die Herstellung der Beschichtungsmatrix beschrieben.

Beispiel 2

100 g 2-Vinylpyridin, 2 g Seife, 2 g Kaliumpersulfat sowie 10 g Divinylbenzol wurden in 1000 g Wasser gelöst, bzw. hiermit vermischt. Die erhaltene Mischung wurde dann in einem Wasserbad von 50⁰C 24 Stunden lang umgewälzt, wobei eine dispersion von quervernetztem Poly(2-vinylpyridin) erhalten wurde. Die Teilchengröße des dispergierten, quervernetzten Polymeren lag bei ungefähr 150 mp. Das erzeugte Polymer wurde dann vom Wasser abgetrennt, intern die Dispersion nach dem Sprühtrocknungsverfahren in erhitzte Luft eingeblasen wurde und die trockenen Polymerteilchen aufge-r fangen wurden. Es zeigte sich durch Inkontaktbringen des trockenen pulverförmigen Polymeren mit Lösungsmitteln wie beispielsweise Toluol, daß die Polymeren suspendiert wurden, unter Erzeugung der Originalteilchen, wie sie bei der Emulsionspolymerisation anfallen. Dieser Testversuch bestätigt die Eignung der quervernetzten Teilchen für die Durchführung der Erfindung.

Beispiel 5

100 g 2-Methyl-5-vinylpyridin, 2 g Seife und 2 g Caliumpersulfat wurden in 1000 g Wasser gelöst, bzw. mit dem Wasser vermischt. Die erhaltene Mischung wurde dann in einem Wasserbad von 5O⁰C unter Herstellung einer Dispersion von PoIy-(2-methyl-5-vinylpyridin) Teilchen mit einem ungefähren Durchmesser von 150 πιμ umgewälzt. Diese Polymerdispersion wurde dann mit 25 g Natriumsulfat vermischt, wodurch das disper-

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gierte Polymer ausgefällt wurde. Dieses wurde von. der Flüssigkeit abfiltriert. Nach Waschen zwecks Entfernung noch vorhandener Salze wurde das ausgefällte Polymer unter Erzielung eines feinen Pulvers getrocknet. Line Lösung der ursprünglichen Teilchen wurde durch Inkontaktbringen des Pulvers mit organischen Flüssigkeiten erhalten, die Lösungsmittel für Poly(2-methyl-5-vinylpyridin) darstellen.

Beispiel 4

80 g 2-Methyl-5-vinylpyridin, 20 g Styrol, 2 g Seife, 2 g Caliumpersulfat und 8 g Divinylbenzol wurden mit 1000 g Wasser vermischt. Diese Mischung wurde dann bei 60⁰C 24 Stunden lang umgewälzt, wodurch eine Dispersion eines quervernetzten Copolymeren von 2-Methyl-5-vinylpyridin und Styrol erhalten wurde. Die Teilchengröße der Dispersion lag bei etwa 150 πιμ. Das gereinigte trockene Polymer wurde dann durch Ausfällung des Polymeren aus der Dispersion durch Zusatz von 20 g Natriumsulfat erhalten. Das ausgefällte Polymer wurde abfiltriert, worauf der Filterkuchen von Salzen freigewaschen wurde. Der Kuchen wurde dann getrocknet, wobei das quervernetzte Polymer in Form eines feinen Pulvers erhalten wurde.

Beispiel 5

100 g Dxäthylaminoäthylacrylat, 1 g Dupanol ME (Emulgator, Hersteller Du Pont), 1 g Emulphor ON-870 (Emulgator, Hersteller GAF Corp.), 15 g Athylendiacrylat, 1 g Caliumpersulfat sowie 0,5 g Natriumbisulfit wurden mit 1000 g Wasser vermischt. Die Mischung wurde dann in einem Wasserbad von 60⁰C 24 Stunden lang umgewälzt, wobei eine Dispersion eines quervernetzten Polymeren erhalten wurde. Das Polymer wurde aus der Dispersion nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren abgetrennt.

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Beispiel 6

50 g NjN-Diäthylarainoäthylniethacrylat, 50 g Methylmethacrylat, 1 g Dupanol ML·, 1 g bmulpnor ΟΝ-87υ, 6 g iUhylendiacrylat, 1 g Caliumpersulf at sowie 0,5 g Natriumbisulf it wurden in 1000 g wasser gelöst, bzw. mit diesem vermischt. Die Mischung wurde dann in einem Wasserbade von 60⁰C 24 Stunden lang umgewälzt, wodurch ein quervernetztes Copolymer aus Methylmethacrylat und Ν,Ν-Diäthylaminoäthylacrylat erhalten wurde. Das quervernetzte Polymer wurde dann aus der wäßrigen Dispersion nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren abgetrennt.

In den folgenden Beispielen 7 und 8 wird die Herstellung von die dispcrgierte Phase bildenden Teilchen beschrieben.

Beispiel 7

250 g Aluminiumpnosphat wurden mit 250 g Toluol sowie 5 g Poly(methylmethacrylat) mit einer intrinsic-Viskosität von 0,25 vermischt. Die Mischung wurde dann in eine Kugelmühle gebraciit und hierin 24 Stunden lang vermählen, wobei ein feinteiliges Aluminiumphosphat erhalten wurde, das gegenüber einer Reaggregation durch das gelöste Polymethyl(methylacrylat) geschützt wurde. Die Teilchengröße des Polymeren lag bei etwa 250 Maschen.

Beispiel 8

Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß diesmal Ferriphosphat in der beschriebenen Weise vermählen wurde.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von erfindungsgemäßen Pillen.

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Beispiel 9

120 g der in Beispiel 1 beschriebenen Magnesiumphosphatdispersion wurden mit 34 g Poly(methylmethacrylat) gelöst in 50Ü g Methyläthylketon vermischt. Des weiteren wurden Pillen oder Teilchen, die zu 90 % aus Methionin bestanden und einen Durchmesser von 3 mm hatten in einer Wirbelschicht in Luft suspendiert, worauf die suspendierten Teilchen mit der beschriebenen Beschichtungsmischung besprüht wurden. Das Lösungsmittel wurde dabei durch die Luft der Wirbelschicht entfernt, so daß als Lindprodukt Pillen erhalten wurden, die aus einem Methioninkern und einer hierauf aufgetragenen Beschichtung aus Poly(methylmethacrylat) mit hierin diespergiertem Magnesiumphosphat bestanden. Die Beschichtungsdicke betrug 0,1524 mm und das Beschichtungsgewicht lag in diesem Falle bei 20 %, bezogen auf das Gewicht der beschichteten Pillen.

Die erhaltenen Pillen er;viesen sich als resistent gegenüber dem in einem Pansen vorherrschenden Bedingungen, waren jedoch leicht permeabel unter den simulierten Lab- oder Fettmagenbedingungen.

Beispiel 10

60 g Polystyrol mit einer Intrinsic-Viskosität von 0,35 sowie 40 g des quervernetzten Poly(2-vinylpyridins) hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden in 500 g Trichloräthylen gelöst bzw. suspendiert.

Des weiteren wurden Teilchen, die zu 75 % aus Lysinmonohydrochlorid, zu 15 % aus Magnesiumcarbonat und zu 10 % aus einem Bindemittel bestanden und einem Durchmesser von ungefähr 3 mm aufwiesen mittels Luft in einer Wirbelschicht suspendiert,

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worauf die beschriebene Trichloräthylenlösung auf die Teilchen aufgesprüht wurde. Dabei wurde das Lösungsmittel durch die Luft der Wirbelschicht entfernt. Erhalten wurden Pillen mit einer etwa 0,1524 mm starken Schicht aus Polystyrol und hierin diespergierten quervernetzten Poly(2-vinylpyridin). Die erzeugte Schicht erwies sich als resistent gegenüber den simulierten Bedingungen des Pansens. Wurden die Pillen jedoch den simulierten Bedingungen des Lab- oder Fettmagens ausgesetzt, so wurde die erzeugte Beschichtung so weit durchlässig, daß die Aminogruppen der Teilchen der dispergierten Phase mit den Säuregruppen reagieren konnten. Diese Reaktion führte wiederum dazu, daß die Polymerpartikel aufquollen, wodurch wiederum die gesamte Beschichtung permeabel wurde oder wodurch die Kontinuität der Beschichtung verlorenging und die Beschichtung aufbrach. In jedem Falle wurde das Kernmaterial aus Lysin freigesetzt und für den Wiederkäuer im Labmagen zugänglich, nachdem die Pille einem Angriff durch den Panseninhalt widerstanden hatte.

Beispiel 11

30 g Poly(2-methyl-5-vinylpyridin) hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden in 200 g Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde dann mit weiteren 200 g Äthylakohol vermischt, in dem vorher 40 g Poly(methacrylsäure) mit einer Intrinsic-Viskosität von 0,Q5 gelöst worden waren. Unmittelbar nach Kontakt der beiden Lösungen fiel ein Niederschlag aus, der aus dem PoIyelektrolyt-Komplex aus dem sauren und dem basischen Polymer bestand. Die Teilchengröße des Komplexes wurde dann durch 36 Stunden langes Vermählen in einer Kugelmühle vermindert. Auf diese Weise wurde eine Dispersion des Polyelektrolyt-Komplexes erhalten, in dem die einzelnen Teilchen einen Durchmesser von etwa 100 Maschen hatten. Die erhaltene Dispersion

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wurde dann mit 100 g Äthylacetat, in dem zuvor 30 g PoIy-(methylraethacrylat) mit einer Intrinsik-Viskosität von 0,30 gelöst worden waren, vermischt.

Schließlich wurden Teilchen mit 90 % Threonin in einer Wirbelschicht mit der beschriebenen Polymerbeschichtungsmischung nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren beschichtet.

Die erhaltenen Pillen wurden da an in der beschriebenen Weise getestet. Sie erwiesen sich als resistent gegenüber der simulierten Pansenflüssigkeit, wurden jedoch rasch durch die simulierte Labmagenflüssigkeit durchdrungen.

Beispiel 12

50 g quervernetztes Poly(2-methyl-5-vinylpyridin), wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden durch Verrühren in 125 g Äthanol suspendiert. Die erhaltene Äthanollösung bzw. Suspension wurde dann mit 400 g einer Mischung aus 850 g Toluol und 100 g Polystyrol mit einer Intrinsik-Viskosität von 0,25 vermischt. Die erhaltene Mischung wurde dann nach dem beschriebenen Verfahren in einer Wirbelschicht auf 3 mm große Teilchen aufgetragen, die zu 90 % aus Threonin und 10 % aus Bindemitteln bestanden. Erhalten wurden Pillen oder Pellets, deren Beschichtung etwa 12 Gew.-I betrug. Die Beschichtung erwies sich als resistent gegenüber der Einwirkung von simulierter Pansenflüssigkeit, ermöglichte jedoch den Zutritt von Wasser und die Lösung des Threonins durch simulierte Labmagenflüssigkeit.:

Die hergestellten Pillen waren demzufolge geeignet als Futtermittelergänzung für Wiederkäuer, wobei die Absorbtion des Threonins nach Passieren des Pansens erfolgt.

Um für die Praxis geeignet zu sein, sollen mindestens 60 β und vorzugsweise mindestens 75 % der aktiven Bestandteile des Kcrnmaterials der Pille dem Angriff durch die Pansenflüssigkeit widerstehen und im Lab- oder Fettmagen oder danach freigesetzt werden.

Sofern liier nichts Anderes angegeben ist, beziehen sich sämtliche I'eilangaben, Verhältnisse, Prozentsätze usw. auf Gewichtsteile, Gewichtsverhältnisse und Gewichtsprozentsätze.

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Claims

Patentansprüche

1. Pille für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit
einem Kernniaterial mit für den Wiederkäuer postruminal vorteilhaften Eigenschaften und einer das Kernmaterial umgebenden Beschichtung, gekennzeichnet durch eine Beschichtung aus einer kontinuierlichen hydrophoben,
polymeren, in einem wäßrig-sauren Medium unlöslichen
Matrix mit einer hierin dispergierten organischen oder anorganischen, aus der Matrix bei einem pH-Wert von
unter 4 auslaugbaren Substanz.

2. Pille nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine
physiologisch akzeptierbare Polymer-Matrix, die in der Umgebung des Pansens und Lab- oder Fettmagens unlöslich ist und besteht aus mindestens einem Polymer, Copolymer oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren aus Celluloseestern, Poly(vinylchlorid), Copolymeren des Vinylidenchlorides, Polystyrol, Poly(methylmethacrylat), Poly(dimethylsiloxan), Polyestern, hergestellt aus
Dicarbonsäuren mit 8 bis 22 C-Atomen und Glykolen mit

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4 bis 1ö C-Atomen, Polyamiden aus Aminosäuren mit 8 bis 22 C-Atomen oder von Dicarbonsäuren mit 8 bis 22 C-Atomen, kondensiert i.iit Diaminen mit 4 bis 16 C-x\tomen und/oder Polymethacrylate!! uit Siloxan- oder Fiuor-substituiertcn AlLotiolresten

sowie ferner dadurch gekennzeichnet, daß die in der Matrix dispergierte Substanz in der Umgebung des Pansens stabil ist, jedoch aus der Matrix im Lab- oder Fettmagen ausgelaugt wird, wodurch die Polymer-Matrix ihre Integrität verliert und das Kernmaterial freisetzt.

3. Pille nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung zu 35 bis 65 VoI--% aus der dispergierten Substanz aufgebaut ist und daß die Beschichtung eine Klebtemperatur von mindestens 40⁰C aufweist.

4. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Matrix aus Polystyrol, Polyvinylchlorid), Poly(methylmethacrylat) und/oder Estern der Cellulose aufgebaut ist.

5. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Matrix dispergierte Substanz besteht aus: Magnesiumphosphat, basischem Magnesiumphosphat, Alumniumphosphiit, Magnesiumphosphit, Ferrophosphat, Calciumphosphat und/oder Polymeren oder Copolymeren mit einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14 % als basische Aminogruppen.

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6. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial aus einem Nährstoff oder Nährmittel für Wiederkäuer besteht.

7. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kernmaterial eine Aminosäure enthalt.

8. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kernmaterial ein Medikament für Wiederkäuer enthält.

9. Beschichtungsmasse für die Herstellung von Pillen nach Ansprüchen 1 bis 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt an:

a) Einem physiologisch akzeptierbaren Polymer-Matrix-Material, das in der Umgebung des Pansens und Lab- oder Fettmagens unlöslich ist und besteht aus mindestens einem Polymer, Copolymer oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, bestehend aus Poly(vinylchlorid), Copolymeren des Vinylidenchlorides, Polystyrol, Celluloseestern, Poly(methylmethacrylat), Poly(dimethylsiloxan), Polyestern, hergestellt aus Dicarbonsäuren mit 8 bis 22 C-Atomen und Glykolen mit 4 bis 16 C-Atomen, Polyamiden aus Aminosäuren mit 8 bis 22 C-Atomen oder Dicarbonsäuren mit 8 bis 22 C-Atomen und Diaminen mit 4 bis 16 C-Atomen und/oder Polymethacrylaten mit Siloxan- oder Fluor-substituierten Alkoholresten

sowie einer

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b) in dem Polymer-Material dispergierten Substanz, die in der Umgebung des Pansens stabil ist, jedoch aus der Matrix in der Umgebung des Fett- oder Labmagens ausgelaugt wird, so daß die Polymer-Matrix ihre Integrität verliert und das Kernmaterial freisetzt,

wobei gilt, daß 55 bis 65 Vol.-" der Beschichtungsmasse aus der dispergierten Substanz bestellen.

10. Beschichtungsmasse nacli Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polymer-Matrix-Material Polystyrol, Polyvinylchlorid), Poly(methylmethacrylat) und/oder Ester der Cellulose enthält.

11. Beschichtungsmasse nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als dispergierte Substanz Magnesiumphosphat, basisches Magnesiumphosphat, Aluminiumphosphat, Magnesiumphosphat, Ferrophosphat, Ferriphosphat, Calciumphosphat und/oder Polymere oder Copolymere mit einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14 \ in Form von basischen Aminogruppen enthält.

12. Verfahren zur Herstellung von Pillen nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) 35 bis 65 Vol.-% eines hydrophoben, in der Umgebung

des Pansens und des Lab-Fettmagens unlöslichen Polymeren mit

(b) 65 bis 35 Vol.-% einer Substanz vermischt, die in der Umgebung des Pansens stabil ist, je0doch im Lab- oder Fettmagen aus dem hydrophoben Polymer ausgelaugt wird, und daß man

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die Mischung zur Erzeugung eines Überzuges oder einer Beschichtung auf dem Kernmaterial verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydrophobes, in der Umgebung des Pansens und Laboder Fettmagens unlösliches Polymer ein Polymer, Copolymer oder eine Mischung von Polymeren oder Copolymeren verwendet, bestehend aus: Polyvinylchlorid), Vinylidenchlorid, Polystyrol, Poly(methylmeth£crylat), Poly(dimethylsiloxan), Polyestern aus Dicarbonsäuren mit 8 bis 22 C-Atomen und Glykolen mit 4 bis 16 C-Atomen, Polyamiden aus Aminosäuren mit 8 bis 22 C-Atomen oder aus Dicarbonsäuren mit 8 bis 22 C-Atomen und Diaminen mit 4 bis 16 C-Atomen und/oder Polymethacrylaten mit Siloxan- oder Fluor-substituierten Alkoholresten

und daß man ferner das Polymer, Copolymer oder die Mischung aus Polymeren und/oder Copolymeren mit 65 bis 35 Vol.-i einer Substanz vermischt, die in der Umgebung des Pansens stabil ist, jedoch aus der Matrix im Lab- oder Fettmagen ausgelaugt wird, und daß man das Kernmaterial derart beschichtet, daß die Beschichtung 5 bis 50 % des Gesamtgewichtes der Pillen ausmacht.

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