DE1298237B

DE1298237B - Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus therapeutischem gepulvertem Material ohne vorheriges Granulieren

Info

Publication number: DE1298237B
Application number: DEP31589A
Authority: DE
Inventors: Thompson Jun Herber Amityville
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1962-05-28
Filing date: 1963-04-13
Publication date: 1969-06-26
Also published as: GB1003065A; US3200039A

Description

In der pharmazeutischen Industrie ist es allgemein io einen hohen Grad an Bindung, der normalerweise bekannt, daß sich nur sehr wenige kristalline oder nur dann vorliegt, wenn eines der obenerwähnten pulverförmige Stoffe in der ursprünglichen kristal- Granulierverfahren angewandt wird. Wie überlinen oder pulverigen Form in automatischen Tablet- raschenderweise festgestellt wurde, zeigt Sorbit tiermaschinen zu brauchbaren Tabletten pressen ausgezeichnete Bindeeigenschaften, wenn es unmittellassen. Die Entwicklung lief in der Praxis darauf 15 bar gepreßt wird. Pastillen von solcher Festigkeit hinaus, zuerst ein Granulat mit diesen Stoffen (Härte), daß ihre orale Lösungszeit etwa 5 bis 10 Miherzustellen, denn es ist allgemein bekannt, daß man nuten beträgt, waren aus den erwähnten sorbitdie Wirkstoffe in dieser körnigen Form besser zu haltigen Massen ohne Schwierigkeiten herstellbar. Tabletten pressen kann. Es gibt dabei zwei bekannte Es wurde gefunden, daß Pastillen, die Sorbit entArbeitsweisen zur Herstellung solcher Granulate, 20 halten, Härten von mehr als 20 K, gemessen mit nämlich die Naß- und die Trockengranulation. einem Härteprüfer nach Pfizer (USA.-Patent-

Die Herstellung von Granulaten nach dem Naß- schrift 2 975 630), haben können,
verfahren besteht darin, daß man das trockene Preßt man die Pastillen dieser Art etwas weicher,

Pulver unter Zugabe eines Bindemittels oder auch mit Härten von ungefähr 4 bis 8 K, so erhält man zum ohne ein solches anfeuchtet, bis das Ganze zu einer 25 Zerkauen geeignete Tabletten. Als weiterer Vorteil krümeligen Masse geworden ist. Diese Masse ergibt sich bei der Verwendung von Sorbit als

Trägermittel in Pastillen und zum Zerkauen bestimmten Tabletten dieser Art die ausgeprägte Fähigkeit zur Geschmacksüberdeckung bei bitter Wasser; doch auch andere Lösungsmittel, z. B. 30 schmeckenden Arzneimitteln, z. B. Antibiotika oder Alkohol, sind für diesen Zweck geeignet. Es ist Vitamine. Sorbit kann auch als zulässiges Trägermittel für die unmittelbare Verpressung von solchen Tabletten dienen, die zum Schlucken bestimmt sind. Nimmt man Sorbit für diesen Zweck, so empfiehlt

Die Herstellung von Granulaten nach dem 35 es sich, daneben noch ein Sprengmittel, wie Stärke Trockenverfahren besteht darin, daß man das ge- oder Alginsäure, zuzugeben. Auf diese Weise erhält trocknete Pulver zu übergroßen Tabletten oder
Klumpen vorpreßt und diese dann zu Körnchen
von ziemlich gleichmäßiger Größe zerkleinert, die
dann zu den fertigen Tabletten oder Pillen gepreßt 40
werden.

Man hat zwar bereits bestimmten zu tablettierenden analgetischen und antipyretischen Mitteln als
einen die pharmazeutische Wirksamkeit verstärkenden Bestandteil Sorbit zugesetzt. Nach dem be- 45 anschließend durch Verdunsten entfernt. Danach kannten Verfahren wurde jedoch die Masse wie werden die Bestandteile gründlich durchgemischt üblich granuliert, bevor sie zu Tabletten verpreßt ■ und verpreßt. Nach der Erfindung kann der Sorbit wurde. bei solchen Arzneimitteln, die nur in geringen Mengen

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Er- verabreicht werden, in Höchstmengen von fast kenntnis, daß es durch Zugabe von mindestens 50 100 Gewichtsprozent zugegen sein.
20 Gewichtsprozent Sorbit mit einer Teilchengröße Ferner können Gleitmittel, wie Magnesium- oder

von etwa 100 bis etwa 2000 μ zu kristallinen oder Calciumstearat, Füllstoffe, wie Lactose, Sprengmittel, pulverigen Stoffen möglich wird, diese in selbst- wie Stärke oder Alginsäure, färbende Stoffe, wie tätigen Tablettiermaschinen unmittelbar zu den F, D & C- und D & C-Farben, Süßstoffe, wie fertigen Tabletten zu pressen. Dank der vorliegenden 55 Natrium-D-saccharatund/oderNatriumcyclamat, und Erfindung wird es vollkommen überflüssig, zuerst Geschmacksstoffe in das Gemisch aus Sorbit und aus den kristallinen oder pulverförmigen Stoffen
ein Granulat herzustellen und dann daraus die
Tabletten zu pressen.

Dadurch, daß man keine Granulierstufe einzuschalten braucht, ergeben sich beim Tablettieren viele wirtschaftliche Vorteile. Soweit es sich um die Naßgranulierung handelt, fallen die Verfahrensstufen des Naßmischens, Trocknens und Siebens weg, und bei der Trockengranulierung entfällt das Vorpressen, Zerkleinern und Sieben. In beiden Fällen werden dadurch weit weniger Geräte, Arbeit und Raum benötigt. Da man außerdem durch Ausdrückt man dann durch ein Sieb, so daß kleine gepreßte Granulatkörperchen entstehen. Das am häufigsten verwendete Anfeuchtemittel ist natürlich

auch allgemein bekannt, Klebmittel, wie Gelatine, Stärke oder Gummi arabicum, zuzusetzen, um die Körnchenbildung zu fördern.

man Tabletten, die sich schnell im Magensaft auflösen und leicht vom Körper aufgenommen werden können.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vermischt man die in Tablettenform zu bringenden therapeutischen Stoffe unmittelbar mit dem Sorbit oder setzt sie in einem Lösungsmittel gelöst diesem zu, worauf man das Lösungsmittel

den kristallinen pulverförmigen Stoffen eingearbeitet werden, ehe man die Tabletten auf der automatischen Tablettenpresse formt.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung sei auf die nun folgenden Beispiele verwiesen.

Beispiel 1 Anästhetisch wirkende antibiotische Pastillen

Zu 15 cm³ einer 4%igen wäßrigen Farblösung von F, G & D-Rot Nr. 4 gab man 140 g Sorbit und mischte gut durch, bis der Farbstoff gleichmäßig

verteilt war, und trocknete danach das feuchte Gemisch bei 50° C in einem Schnelltrocknungs-Konvektionsofen, bis die feste Masse nur noch etwa 1% Feuchtigkeit enthielt. Dann wurde die trockene, feste Masse in einer Zerkleinerungsmaschine unter Verwendung einer fischgrätenartigen Platte von 0,25 mm Dicke zerkleinert. Das erhaltene Pulver vermengte man mit folgenden Stoffen:

Bestandteile

Pulveriges Polymyxin- ^{Menge auf 100}° ^Tabktten

B-sulfat 1 150 000 Einheiten

IO

Pulveriges Bacitracin
Pulveriges Benzocain
Natrium-D-saccharat
Natriumcyclamat ...

Orangenaroma

Magnesiumstearat ..
Sorbit

57 500 Einheiten - 5,1g

Ig

10 g 7g 45 g 1260g

20

Das Gemisch wurde mit geringer Geschwindigkeit durch eine Zerkleinerungsmaschine, die Messerschneiden nach vorn, und durch ein Sieb von ungefähr 0,4 mm Maschenweite geschickt. Dieses Pulver mischte man dann etwa 1 Stunde lang in einem Doppelschalenmischgerät und preßte anschließend in einer Rundläufer-Tablettenmaschine daraus 1,5 g schwere flache, abgeschrägte, sehr harte Pastillen von 15,9 mm Durchmesser. Auf diese Weise erhielt man haltbare, wohlschmeckende und sich langsam auflösende Pastillen.

Nach 11 Wochen langer Lagerung dieser Tabletten bei 37°C ergab eine Untersuchung der Haltbarkeit von Polymyxin-B-sulfat und Bacitracin in den Pastillen, daß das erstgenannte Antibiotikum seine Wirksamkeit zu 100% und das letztere zu 70% beibehalten hatte.

Beispiel 2

Dreifach wirksame, anästhetisierend-antibiotische Pastillen

40

Man stellte nach dem Verfahren des Beispiels 1 1000 Pastillen her, die folgende Bestandteile enthielten:

Bestandteile

Menge auf 1000 Tabletten

Pulveriges Neomycin 5,8 g

Pulveriges Polymyxin-B-sulfat 1 150 000 Einheiten Pulveriges Bacitracin 57 500 Einheiten

Pulveriges Benzocain
Natrium-D-saccharat
Natriumcyclamat ...

Sorbit

Wildkirschenaroma .
F, D & C-Rot Nr. 4
Magnesiumstearat ..

5,1g

Ig

10 g

1400 g

7g

0,6 g

45 g

55

Die Pastillen wogen 1,5 g; sie hatten die Form einer flachen abgeschrägten Tablette von 15,9 mm Durchmesser; sie zeigten gute Beständigkeit, schmeckten gut und lösten sich nur langsam auf.

Die in diesen Pastillen enthaltenen Antibiotika zeigten nach 11 Wochen Lagerung bei 45° C folgenden Haltbarkeitsgrad: Neomycin = 100%, Polymyxin-B-sulfat = 100%, Bacitracin = 76% der ursprünglichen Wirksamkeit.

Beispiel 3 Hustenlindernde, anästhetisierende Pastillen

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 1000 Pastillen aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile

Pulveriges 2-(Diäthylaminoäthoxy)-äthyl-1 -phenyl-cyclopentyl-

1-carbonsäure-tanat 8,35 g

Pulveriges Benzocain 5,1g

Natrium-D-saccharat Ig

Natriumcyclamat 10 g

Sorbit 1400 g

Zitronenaroma 7 g

F, D & C-GeIb Nr. 5 0,6 g

Magnesiumstearat 45 g

Menge auf 1000 Tabletten

Jede dieser Pastillen wog 1,5 g; sie hatten die Form flacher, abgeschrägter Tabletten von 15,9 mm Durchmesser; ihre Beständigkeit war gut, sie schmeckten gut und lösten sich langsam auf.

Die Beständigkeit des 2-(Diäthylaminoäthoxy)-äthyl-l-phenyl-cyclopentyl-l-carbonsäure-tanats in Pastillen ist aus folgendem Untersuchungsbefund ersichtlich: Nach 3 Wochen bei 45⁰C war die Wirksamkeit L-j 97% erhalten, nach 11 Wochen zu 104%) und nach 16 Wochen zu 103%.

Beispiel 4 Vitamintabletten zum Zerkauen

100 g Maisstärke vermengte man mit 25 cm³ einer 2%)igen wäßrigen Farblösung von F, D & C-GeIb Nr. 6 und rührte das Gemisch, bis der Farbstoff gut dispergiert war. Danach trocknete man das feuchte Gemisch in einem zur Schnelltrocknung geeigneten Konvektionsofen bei 75⁰C so lange, bis die gefärbte Stärke nur noch etwa 1% Feuchtigkeit enthielt. Das Gefärbte wurde dann durch eine Rundlochplatte in einem Zerkleinerungsgerät gedreht, das mit hoher Geschwindigkeit lief, wobei die Hämmer nach vorn Hefen. Dieses Pulver wurde gemischt mit:

Bestandteile

Kristallines Vitamin-A-Acetat

Kristallines Vitamin D2

Pulveriges Thiaminmononitrat
Pulveriges Riboflavin-

5'-phosphat

Pulveriges Pyridoxinhydro-

chlorid

Vitamin B12 (als l%iges Harz-

adsorbat)

Pulverige Ascorbinsäure ....
Pulveriges Natriumascorbat

Pulveriges Niacinamid

Pulveriges Calcium-

pantothenat

Natriumcyclamat

Natriumsaccharin

Orangenaroma

Sorbit

Calciumstearat

Menge auf 1000 Tabletten

5 000 000 Einheiten	g
500 000 Einheiten	g
1,15	g
2,42	g
1,10	g
0,22	g
27,50	g
34,10	g
10,50	g
2,50	g
9,00	g
1,00
4,00
600g
25 g

Das fertige Gemisch drückte man langsam durch ein Sieb von 0,84 mm Maschenweite in einem Kneter, bei dem die Messer nach vorn gerichtet waren. Das so erhaltene Pulver wurde anschließend etwa 1 Stunde lang in einem Doppelschalenmischgerät vermengt und in einem Tabletten-Rundläufer zu 12,7 mm großen, flachen, abgeschrägten Pastillen von 6 bis 7 kg Härte (gemessen mit einem Härteprüfgerät nach Pfizer) verpreßt, die jeweils 0,832 g wogen. Dadurch erhielt man zum Zerkauen geeignete, beständige, wohlschmeckende Tabletten mit Orangengeschmack.

B e i s ρ i e 1 5 Vitamintablette zum Zerkauen

Nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren stellte man 1000 Tabletten zum Zerkauen her, die folgende Stoffe enthielten:

Bestandteile MengeTabletten

Kristallines Vitamin A 5 000 000 Einheiten

Kristallines Vitamin D 500 000 Einheiten

Pulveriges Thiaminmononitrat 1,15 g Pulveriges Riboflavin-

5'-phosphat 2,42 g

Pulveriges Pyridoxinhydro-

chlorid 1,10 g

Vitamin B12 (als l°/oiges Harz-

adsorbat) 0,22 g

Pulverige Ascorbinsäure 27,50 g

Pulveriges Natriumascorbat 34,10 g

Pulveriges Niacinamid 10,50 g

Pulveriges Calcium-

pantothenat 2,50 g

Natriumcyclamat 9.00 g

Natriumsaccharin 1,00 g

Zitronenaroma 4,00 g

Gelb Nr. 5 0,50 g

Maisstärke (mit 1¹Vo Feuchtigkeitsgehalt) .. 100 g

Sorbit 600 g

Calciumstearat 25 g

Diese Tabletten hatten eine flache, abgeschrägte Form von 12,7 mm Durchmesser und wogen je Stück 0,832 g; mit dem Härteprüfgerät von Pfizer untersucht hatten sie eine Härte von 6 bis 7 kg.

In diesen wohlschmeckenden, mit Zitronenaroma versetzten, zum Zerkauen geeigneten Tabletten zeigten die Vitamine eine ausgezeichnete Haltbarkeit. Die für diese Vitamine ermittelten Beständigkeitswerte sind in der Tabelle aufgeführt.

	% Wirkstoffgehalt	6 Wochen
	nach Lagerung	80
Bestandteile	bei 45°C nach	97
	3 Wochen	94
Kristallines Vitamin A	86	99
Kristallines Vitamin Bi	97	89
Pulveriges Vitamin B>	94	105
10 Pulveriges Vitamin B₆	90
Pulveriges Vitamin C	92	96
Pulveriges Niacinamid	112	92
Vitamin B12 (als l%iges Harz-
,,. adsorbat)
Pulveriges Calciumpantothenat

Beispiel 6
Ascorbinsäure-Tabletten

525 g Vitamin C, 250 g Sorbit, 100 g Maisstärke und 100 g feingemahlenes Polyäthylenglykol 6000 wurden 1 Stunde lang in einem Doppelschalenmischgerät miteinander gemischt. Danach preßte man das Pulver in einer Tablettiermaschine unmittelbar zu 12,7 mm großen 0,975 g schweren, gekerbten Tabletten von 6 bis 8 kg Härte. So erhielt man Tabletten, die ganz geschluckt werden können. Diese Tabletten lösten sich innerhalb von 10 Minuten auf, wenn sie mit Magensaft bei 37°C zusammengebracht wurden.

Beispiel 7
Vitamin-A-Tabletten

360 g kristallines Vitamin-A-Acetat, 1000 g Sorbit und 26 g Magnesiumstearat mischte man miteinander 1 Stunde lang in einem Doppelschalenmischgerät und preßte anschließend das Gemisch unmittelbar zu 15,9 mm großen, flachen Vitamin-A-Tabletten von 1,38 g Gewicht je Stück. Bei der Herstellung in der Rundläufer-Tablettiermaschine wurden diese Tabletten sehr hart gepreßt; es zeigte sich, daß sie bei Verwendung als bukkale Vitamin-A-Tabletten die dazu erforderliche Lösungsgeschwindigkeit hatten. Für die Haltbarkeit des Vitamins A in diesen Tabletten ergab sich folgendes: Nach 2 Wochen bei 45 C waren noch 92% der Wirksamkeit vorhanden, nach 4 Wochen 98% und nach 12 Wochen 81%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen von Tabletten aus therapeutischem gepulvertem Material ohne vorheriges Granulieren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gleichförmiges, nicht granuliertes Gemisch aus therapeutischem Material mit mindestens 20 Gewichtsprozent Sorbit einer Teilchengröße von etwa 100 bis etwa 2000 μ herstellt und dieses nicht granulierte Gemisch unmittelbar zu Tabletten verpreßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die therapeutisch wirksamen Stoffe in einem Lösungsmittel gelöst mit dem Sorbit vermischt, das Lösungsmittel verdampft und schließlich das so erhaltene entstandene Gemisch zu Tabletten verpreßt.