DE1767852B2

DE1767852B2 - Verwendung von zwei synthetischen Calclumsillkaten zur Stabilisierung von Antibiotika als Belfuttermlttel

Info

Publication number: DE1767852B2
Application number: DE1767852A
Authority: DE
Inventors: Bernard Genval Boon; Willy Lhoest; Jacques Rondelet
Original assignee: Recherche Et Industrie Therapeutiques Rit Genval (belgien)
Current assignee: Recherche Et Industrie Therapeutiques Rit Genval (belgien)
Priority date: 1967-06-29
Filing date: 1968-06-25
Publication date: 1975-02-13
Also published as: GB1209634A; NL6808916A; NL157804B; ES355410A1; DE1767852C3; FR1596468A; LU56332A1; DE1767852A1; AT294551B; CH504167A; BE717087A

Description

zur Stabilisierung von Antibiotika als Beifuttermittel durch Granulieren des Antibiotikums mit einem von diesen und einem üblichen Bindemittel zu Körnern mit einem Durchmesser von wenigstens 0,05 mm, wobei die Körner dann 0,1 bis 70% des Antibiotikums, 20 bis 70% der mineralischen Verbindung und 1 bis 50% des Bindemittels (Gewicht/Gewicht-Basis) enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung »on zwei synthetischen Calciumsilikaten A und B mit gestimmten Eigenschaften zur Stabilisierung von Antibiotika als Beifuttermittel.

Die Tiernahrungsmittel werden gewöhnlich durch Substanzen verstärkt, welche spezifische physiologische Wirkungen besitzen und nachfolgend als »biologisch aktive Substanzen« bezeichnet werden. Derartige biologisch aktive Substanzen, wobei Beispiele für derartige Substanzen Antibiotika sind, werden normalerweise dem Grundfuttermittel in Form einer Vormischung auf einem Träger zugesetzt, wobei der Träger entweder inert ist oder einen Nährwert besitzt.

Die Instabilität der Antibiotika in den Vormischungen sowie in den verstärkten Futtermitteln, die möglicherweise noch durch die nachteilige Wirkung einiger Komponenten der Futtermittel (beispielsweise Wasser, das in Mehlen enthalten ist, und Amine, die in Fischmehlen vorliegen) erhöht wird, wurde seit langem als Hauptproblem erkannt, dem die Hersteller und Abnehmer von Futtermitteln und Futtermittelkonzentraten gegenüberstehen.

Das Problem ist deshalb von großer Bedevtung, da einerseits die Mengen an Antibiotika aus v- chaftliehen Gründen im allgemeinen begrenzt ^nalten werden sollten, und andererseits ihre Wirkung beträchtlich herabgesetzt oder sogar völlig ausgeschaltet wird, wenn die Futtermittel längere Zeit gelagert werden und/oder ungünstige Bedingungen, wie bei-

spielsweise relativ hohe Temperaturen und/oder Feuchtigkeit vorliegen, so daß die Menge der Antibiotika unter einen minimalen kritischen Wert gesenkt wird, der für jedes dieser Antibiotika mehr oder weniger charakteristisch ist.

Aus der DT-AS 1 164 813 sind Formkörper, worunter nach allgemeinem Sprachgebrauch auch granulierte Produkte fallen, zur Verabreichung an Wiederkäuer, bei denen Arznei- und/oder Wirkstoffe in Mischungen mit einem Trägermaterial verformt sind,

bekannt. Die in der genannten deutschen Auslegeschrift beschriebenen Granulierungsmittel sind jedoch für Antibiotika nicht geeignet, da sich diese zersetzen. In der DT-AS 1 136 196 wird die Verwendung eines bestimmten Thioxanthenderivats in einem Futtermittel beschrieben. Welche Maßnahmen man ergreifen muß, um stabile Antibiotikazubereitungen füi Tierfuttermittel herzustellen, I 'M sich dieser Entgegenhaltung nicht entnehmen.
Aus der DT-PS 939 420, insbesondere Seite 2, linke Spalte, ist es bekannt, daß man zur Stabilisierung von Antibiotika, die als Beifuttermittel verwendet werden sollen, Penicilline mit einem festen inerten Träger vermischen kann. Die dabei erhaltenen Produkte besitzen jedoch ebenfalls nur eine unzureichende Stabilität.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, stabilisierte Zubereitungen für Tierfuttermitte!, die wenigstens ein Antibiotikum enthalten, zu schaffen, die gegenüber den obenerwähnten, nachteiligen Bedingungen beständig gemacht worden sind.

Durch die vorliegende Erfindung werden stabile Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die voll wirksam sind und den Wirkstoff in einfacher Weise zur Verfügung stellen.

Es hat Sich 1Γ1 ÜbcfräSChcildcr WciSt iiCräUSgCStCut, daß die Stabilität von Antibiotika in Zubereitungen für Tierfuttermittel beträchtlich gegenüber den zerstörenden Faktoren wie beispielsweise längerer Lagerung, Feuchtigkeit, Temperatur und chemischen Mitteln erhöht werden kann, wenn die biologisch wirksamen Bestandteile in Form von granulierten Produkten mit einem verträglichen synthetischen CaI-ciumsilikat, das spezifische physikalisch-chemische Eigenschaften aufweist, vorliegen, wobei die Granulierung in Gegenwart eines Bindemittels und vorzugsweise eines einen Zerfall bewirkenden Mittels durchgeführt wird.

Unter dem Begriff »verträglich« ist die Tatsache zu verstehen, daß keine physikalische oder chemische nachteilige Wirkung auf das Antibiotikum ausgeübt wird.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von zwei synthetischen Calciumsilikaten A und B mit den in der folgenden Tabelle aufgeführten Eigenschaften

Spez. Oberfläche. m²/g

Durchscnittl. Teilchengröße, μ..

Spez. Gewicht

pH-Wert in 10%iger wäßriger
Aufschlämmung

Schüttgewicht, kg/0,028317 m³ .

Wasserabsorption, Gewichtsprozent

ölabsorption, Gewichtsprozent .

Wassergehalt, Gewichtsprozent .

175 3,4 2,26

9,8 3,405

450 380 6,5

95

2,1 2,45

8,4 2,452

560 490

und den folgenden chemischen Zusammensetzungen

SiOj, Gewichtsprozent

CaO

AUO₃

Fe₂O₃

MgO

Na₂O + K₂O

Glühverlust

49,5	54,3
27,8	25,1
2,1	3,6
1,0	1,2
0,6	0,5
1,6	1,3
17,5	14,0

zur Stabilisierung von Antibiotika als Beifuttermittel durch Granulieren des Antibiotikums mit einem von diesen und einem üblichen Bindemittel zu Körnern mit einem Durchmesser von wenigstens 0,05 mm, wobei üie Körner dann 0,1 bis 70% des Antibiotikums, 20 bis 70% der mineralischen Verbindung und 1 bis 50% des Bindemittels (Gewicht/Gewicht-Basis) enthalten.

Das Antibiotikum und das synthetische Calciumsilikat werden durch ein Bindemittel kompaktiert, wobei bevorzugte Bindemittel die Celluloseäther (insbesondere Natnumcarboxymethylcelluiose, Methylcellulose oder Äthylcellulose), Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Agar-Agar oder Lactose sind. Die Körner des granulierten Produkts besitzen einen Durchmesser von wenigstens 0,05 mm und am günstigsten von wenigstens 0,10 mm (wobei der Durchmesser insbesondere zwischen 0,1 und 0,5 mm liegt).

Es ist klar, daß die relativen Mengen an dem Bindemittel sowie gegebenenfalls dem einen Zerfall bewirkenden Mittel ebenfalls von spezifischen Faktoren abhängen, beispielsweise von der Art der biologisch wirksamen Substanz sowie der gewünschten Zerfallsgeschwindigkeit in dem Magen-Darm-Trakt des Tiers. In gleicher Weise kann die Menge der biologisch aktiven Substanz in den Körnern bis auf den Bereich von 0,1 bis 70% eingestellt werden, um die Verteilung der Substanz in dem Nahrungsmittel zu erleichtern. Zur Herstellung der Zubereitungen wird das Antibiotikum mit der Mineralverbindung und dem Bindemittel vermischt und agglomeriert, worauf das Agglomerat granuliert und zur Gewinnung der vorstehend definierten Körner standardisiert wird.

Die erhaltene Zubereitung (Körner) läßt sich dann in einfacher Weise in irgendeinem geeigneten Futtermittel oder in einem Vormischungssubstrat verteilen. Am besten werden die Körner direkt als Vormischung verwendet.

Naß- oder Trockengranulierungs- oder -kompaktierungsverfahren lassen sich zur Herstellung des vorstehend definierten granulierten Produktes anwenden. Wird ein Naßgranulierungsverfahren angewendet, dann wird das Antibiotikum gründlich in den angegebenen Mengen mit dem Calciumsilikat, Bindemittel sowie einem geeigneten Lösungsmittel vermischt, worauf das erhaltene Agglomerat (Paste) granuliert, getrocknet und anschließend in entsprechender Weise klassiert wird. Dabei ist natürlich Voraussetzung, daß die Verfahrensbedingungen mit der Stabilität des Antibiotikums in Einklang stehen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Chloroform, Alkohole, Ketone oder andere bekannte Lösungsmittel, wie sie für Naßgramilierungsverfahren eingesetzt werden, ίο Wahlweise kann das vorstehend definierte granulierte Produkt auch durch trockenes Verdichten der Antibiotikum/Calciumsilikatmischung in den angegebenen Mengen, worauf sich an das Verdichten ein Vermählen zur Gewinnung des granulierten Produkts anschließt, hergestellt werden.

Unter dem Begriff »granulieren« soll jedes bekannte Granulierungsverfahren verstanden werden, das zur Herstellung von Körnern angewendet werden kann, die aus physikalisch miteinander vermischten, pulverartigen Be^andteilen bestehen, wobei diese Bestandteile mittels eines Klebe- oder Bindemittels zusammengehalten werden, so daß die Härte erhöht wird und die Oberfläche der biologisch wirksamen Substanz, die ungünstigen Bedingungen ausgesetzt wird, beträchtlich herabgesetzt wird. Dies bedeutet in anderen Worten, daß die scheinbare Dichte merklich erhöht wird, und zwar als Folge der Verteilung der biologisch wirksamen Substanz in der gebundenen Masse.

Die vorliegende Erfindung ist zur Stabilisierung von Antibiotika geeignet, wobei Beispiele für Antibiotika die makrolidartigen Antibiotika wie beispielsweise Oleandomycin und Erythromycin, die peptidartigen Antibiotika wie beispielsweise Bacitracin oder Derivate davon, die Komponenten der vernamycinartigen Antibiotikamischungen, d. h. Mischungen aus den Komponenten Vernamycin, Streptogramin, Synergistin, Ostreogrycin, Pristinamycin, Mikamycin und Virginiamycin, die tetracyclinartigen Antibiotika wie beispielsweise Tetracylin, Chlortetracyclin und Oxytetracyclin, aminoglykosidische Antibiotika wie beispielsweise Streptomycin wo sie die penicillinartigen Antibiotika, und zwar die natürlichen oder halbsynthetischen Antibiotika, sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen.

Die Bestimmung des spezifischen Gewichtes erfolgte gemäß ASTM D 1366-55 T.

R ei s ρ i e 1 1

525 g Chlortetracyclin-hydrochlorid und 175 g Methylcellulose werden gründlich mit 300 g synthetischem Calciumsilikat B vermischt.

Die Mischung wird mit 700 ml Wasser angefeuchtet, die Paste durch einen in der pharmazeutischen Industrie eingesetzten Dreh-Naßgranulator aus rostfreiem Stahl, der mit einer perforierten Platte mit kreisförmigen 2-mm-Löchern versehen ist, geschickt. Die erhaltenen Körner werden in einem Vakuumofen bei 45° C während einer Zeitspanne von 24 Stunden getrocknet.

Nach dem Trocknen wird die Masse erneut durch einen Schwinggranulator und Siebapparat, der mit einem ASTM-Sieb Nr. 40 (Sieböffnung: 0,42 mm) versehen ist, geschickt.

Das Pulver wird in einem mechanischen Schüttelsieb durch ein ASTM-Sieb Nr. 60 (Sieböffnung: 0,25 mm) aus rostfreiem Stahl gesiebt. Die Feinteilchen (ungefähr 14%) werden gesammelt und können erneut als

5 6

Ausgangsmaterial für die Granulierung einer weiteren linderplattenmethode unter Verwendung von Micro-Charge verwendet werden. Die auf dem Sieb ver- coccus flavus ATCC 10 240) für die granulierte Form bleibende Fraktion, d.h. Körner mit einem Durch- 61% und nur 44% für die nicht granulierte Form messer zwischen 0,42 und 0,25 mm, wird gesammelt. beträgt.

Ein 100 g Aliquot der klassierten Körner wird gründ- 5 B e i s ρ i e 1 3
lieh mit 24,900 kg eines Vormischungssubstrats für

Schweinefutter (6 g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g 100 g Methylcellulose und 250 g Vjrgimamcin (entSojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett, sprechend 310 g Virginiamycnn-Standard) werden 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungssubstrats) gründlich mit 250 g synthetischem Calciumsilikat B zur Gewinnung einer EndkonzenUation von 2 g io vermischt.

Chlortetracyclin-Hydrochlorid pro kg der Vormischung Die Mischung wird mit 400 ml Wasser angefeuchtet,

vermischt. die Paste anschließend durch ein ASTM-Sieb Nr. 40

Zur Durchführung des Stabilitätstests wird eine aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) getrieben.

10-g-Probe der in der vorstehend beschriebenen Weise Die wurmförmige Masse wird anschließend in einem

hergestellten Zubereitung 87 Stunden lang bei 65°C 15 Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stun-

in einem dicht verschlossenen Fläschchen gehalten, den bei 45° C getrocknet.

während eine 10-g-Probe einer Mischung aus Chlor- Das getrocknete Produkt wird anschließend durch

tetracyclin-Hydrochlorid, Methylcellulose, syntheti- das gleiche Sieb, wie es vorstehend beschrieben wurde.

schem Calciumsilikat B und aus dem Vormischungs- getrieben und durch ein ASTM-Sieb Nr. 60 aus rost-

substrat in den gleichen Mengenverhältnissen in der 20 freiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) gesiebt,

gleichen Weise behandelt wird. Ein 6-g-Aliquot der Fraktion mit einer Größe zwi-

Die unter Verwendung beider Produkte durchge- sehen 0,25 und 0,42 mm wird gesammelt und gründführte Untersuchung (Zylinderplattenmethode unter lieh mit 1,544 kg eines Vormischungssubstrats für Verwendung von Bacillus cereus var. mycoides Schweinefutter (b g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g ATCC 9634 als Testorganismus), wobei die nicht er- 25 Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g hitzte Granulatform sowie eine Mischung als Bezugs- Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungsstandard verwendet wird, zeigt, daß der Chlortetra- Substrats) zur Einstellung einer Endkonzentration von^ cyclingehalt in der Granulatform unverändert ist 2 g Virginiamycin-Standard pro kg der Vormischung (100%), während er in der nicht granulierten Form vermischt.

auf 77 % abgefallen ist. 30 Ein Stabilitätstest, der in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt wird, wobei man sich

Beispiel 2 _ejner mikrobiologischen Methode (Papierscheiben-

250 g Methylcellulose und 500 g Zinkbacitracin Diffusionsmethode auf Agar-Agar unter Verwendung (63 E/mg) werden gründlich mit 750 ml Wasser ver- von Corynebacterium xerosis NCTC 9755) zur Bemischt. Anschließend werden 500 g synthetisches CaI- 35 Stimmung der Wirksamkeit des Gesamtantibiotikumciumsilikat B zugesetzt, wobei das Mischen so lange gehaltes sowie einer chemischen Methode (spektrofortgesetzt wird, bis eine homogene Paste erhalten photometrische Extinktion bei 520 ηιμ des Reaktionswird, die von Hand granuliert wird, wobei ein rost- produktes mit p-Dimethylaminobenzaldehyd) zur Befreies Stahlsieb (ASTM Nr. 40) verwendet wird. Das Stimmung der Wirksamkeit der »Faktor M-artigen« Granulat wird in einem Vakuumofen bei 40° C wäh- 40 Komponente bedient, ergibt für die granulierte Form rend einer Zeitspanne von 24 Stunden getrocknet. eine Wirksamkeit von 95% nach der chemischen

Das getrocknete Produkt wird anschließend durch Methode und von 97,5 % nach der mikrobiologischen

eine Zerkleinerungsmaschine, die mit einem Sieb aus Untersuchungsmethode. Unter den gleichen Bedin-

rostfreiem Stahl mit runden Löchern mit einem Durch- gungcn betragen die entsprechenden Werte für die

messer von 0,8 mm versehen ist, geschickt. 45 nicht granulierte Form 38 bzw. 47%.

Das pulverisierte Material wird in einem mechani- Die Stabilität der fertigen Zubereitung oder des

sehen Schüttelsieb, das mit einem ASTM-Sieb Nr. 40 Futters hängt auch vom Durchmesser der Granalien ab.

aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) und . .

einem ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieb- B e 1 s ρ 1 e l 4

öffnung: 0,25 mm) versehen ist, gesiebt. Die zwei ex- 50 17 g Methylcellulose, 16 g Stärke und 27,5 g Vir-

tremen Fraktionen (d. h. über 0,42 mm und unterhalb giniamycin (entsprechend 49,5 g Virginiamycin-Stan-

0,25 mm) werden gewonnen und können erneut aus dard) wurden gründlich mit 40 g synthetischem CaI-

Ausgangsmaterialien für die Granulierung einer wei- ciumsilikat B vermischt.

teren Charge verwendet werden. Die mittlere Fraktion Die Mischung wird mit 80 ml Wasser zu einer (755 g) mit einem Korndurchmesser zwischen 0,42 55 homogene Paste angefeuchtet, die anschließend durch und 0,25 mm wird gesammelt. Ein 10 g Aliquot wird ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Siebgründlich mit 2,510 kg einer im Handel erhältlichen öffnung: 0,42 mm) gepreßt wird. Die wurmartige Mischung zum Füttern von Schweinen (5 g Futter- Masse wird in einem Vakuurnofen während einer Zeitmehl, 5 g Fischmehl, 4 g Sojabohnenmehl, 10 g Hafer- spanne von 20 Stunden bei 45° C getrocknet,
flocken, 28 g Gerste, 15 g Mais, 10 g MiIo, 5 g Ma- 60 Das getrocknete Produkt wird durch ein ASTM-nioka, 2,5 g Luzerne, 3 g Vitamin K, Nahrungsmittel- Sieb Nr. 40 gepreßt und anschließend durch ein rostgrad, 1 g Dicalciumphosphat, 0,5 g Natriumchlorid, freies ASTM-Sieb Nr. 60 (Sieböffnung: 0,25 mm) 0,25 g Calciumcarbonai und 10,75 g Wasser pro 100 g gesiebt.

Mischung) zur Einstellung einer Endkonzentration von Ein 4-g-Aliquot der Fraktion mit einer Größe

100 Einheiten Bacitracin pro g Mischung vermischt. 65 zwischen 0,25 und 0,42 mm w»rd gesammelt und

Ein Stabilitätstest, der in der in Beispiel 1 be- gründlich mit 981 g eines Vormischungssubstrats für

schriebenen Weise durchgeführt v/ird, zeigt, daß die Schweinefutter (6 g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g

Wirksamkeit des Bacitracins (ermittelt nach der Zy- Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett

und 10 g Wasser auf 100 g des Vormischungssubstrats) eine Wirksamkeit von 83% nach der mikrobiolozur Einstellung einer Endkonzentration von 2 g des gischen Untersuchungsmethode, (vgl. Beispiel 3) er-Virginiamycin-Standards pro kg der Vormischung]ver- gibt. Unter den gleichen Bedingungen beträgt der entmischt, sprechende Wert für die nicht granulierte Form 28%.

Die Durchführung eines Stabilitätstests, wie er im 5

Beispiel 1 beschrieben wird, wobei man sich einer Beispiel 7
mikrobiologischen Methode zur Bestimmung der

Wirksamkeit des Gesamtantibiotikumgehaltes und 100 g Methylcellulose und 250 g Virginiamycin (ent-

einer chemischen Methode zur Bestimmung der Wirk- sprechend 300 g Virginamycin-Standard) werden

samkeit der »Faktor-M-artigen« Komponente (vgl. io gründlich mit 250 g synthetischem Calciumsilikat A

Beispiel 3) bedient, ergibt für die granulierte Form vermischt.

eine Wirksamkeit von 93% nach der chemischen Die Mischung wird mit 400 ml Wasser angefeuchtet,

Untersuchungsmethode und von 96% nach der die Paste anschließend mittels eines Kolbens unter

mikrobiologischen Untersuchungsmethode. Unter den einem Druck von 5 kg/cm² durch eine perforierte

gleichen Bedingungen betragen die entsprechenden 15 Stahlplatte gepreßt, welche runde Löcher mit einem

Werte für die nicht granulierte Form 40 bzw. 48 %. Durchmesser von 0,5 mm aufweist.

Die wurmförmige Masse wird in einem Vakuum-

Beispiel 5 °^^en während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei

45⁰C getrocknet und in einer Laborhammermühle,

400 g Methylcellulose und 12 g Virginiamycin (ent- 20 die mit einem Sieb aus rostfreiem Stahl, dessen runde sprechend 22 gVirginiamycin-Standard) werden gründ- Löcher einen Durchmesser von 2 mm besitzen, verlieh in einem Knetmischer mit 800 g synthetischem sehen ist, vermählen.
Calciumsilikat B sowie mit 800 g Perlite J-2 vermischt. Das Produkt wird anschließend durch ein ASTM-

Die Mischung wird mit 1350 ml Wasser zu einer Sieb Nr. 40 sowie ein ASTM-Sieb Nr. 60 aus rosthomogenen harten Paste angefeuchtet, die durch einen 25 freiem Stahl gesiebt, wobei die Zwischenfraktion Dreh-Naßgranulator, welcher mit einer perforierten (250 g) gesammelt wird. Die zwei anderen Frakrostfreien Stahlplatte mit runden Löchern mit einem tionen werden für eine erneute Granulierung geDurchmesser von 3 mm versehen ist, geschickt wird. sammelt.

Die wurmförmige Masse wird in einem Vakuum- Ein 10-g-Aliquot der Zwischenfraktion wird mit ofen bei 45°C während einer Zeitspanne von 48 Stun- 3c 1,990 kg eines Vormischungssubstrats für Schweineden getrocknet und anschließend in einer Zerkleine- futter (6 g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, rungsmaschine, die mit einer perforierten rostfreien 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett vpe 10 g Stahlplatte mit kreisförmigen Löchern mit einem Wasser pro 100 g des Vormischungssubstrats) zur Durchmesser von 1,63 mm versehen ist, vermählen. Einstellung einer Endkonzentration von 2,5 g des

Das Pulver wird in einer mechanischen Siebschüttel- 35 Virginiamycin-Standards pro kg der Vormischung

vorrichtung, die mit einem ASTM-Sieb Nr. 40 aus vermischt.

rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) und einem Ein in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise c'lurch-ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: geführter Stabilitfttstest. wobei man sich einer mikro-0,25 mm) versehen ist, gesiebt. Die z.-.ei extremen biologischen Methode zur Bestimmung der Wirksanv Fraktionen (d. h. oberhalb 0,42 mm und unterhalb 40 keil des Gesamtantibiokumgehaltes and einer chemi-0,25 mm werden für eine erneute Granulierung ver- sehen Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit der wendet, während die Fraktion (1,400 kg), deren »Faktor-M-artigen« Komponente (vgl. jeweils BeiKörner einen Durchmesser zwischen 0,42 und 0,25 mm spiel 3) bedient, ergibt für die granulierte Form eine besitzen, gesammelt wird. Wirksamkeit von 82% nach der chemischen Unter-

Ein 3-g-Aliquot wird gründlich mit 325 g eines im 45 suchungsmethode und von 90% nach der rnikro-Handel erhältlichen Zusatzes ;ür Schweinefutter (5 g biologischen Untersuchungsmethode. Unter den glei-Futtermehl, 5 g Fischmehl, 4 g Sojabohnenmehl, 10 g chen Bedingungen betragen die entsprechenden Werte Haferflocken, 28 g Gerste, 15 g Mais, 10 g MiIo. für die nicht granulierte Form 25 bzw. 30%.
5 g Manioka, 2,5 g Luzerne, 3 g Vitamin K, Nahrungsmittelgrad, 1 g Dicalciumphosphat, 0,5 g Natrium- 50 Beispiele
Chlorid, 0,25 g Calciumcarbonat und 10,75 g Wasser

pro 100 g der Mischung) zur Einstellung einer End- Die im Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wird

konzentration von 100 mg Virginiamycin-Standard wiederholt, wobei jedoch die angegebene Menge an

pro 1 kg der Mischung vermischt. Calciumsilikat B durch Calciumsilikat A ersetzt wird.

Ein in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durch- 55 Die Stabilität wird nach der im Beispiel 3 beschrie-

geführter Stabilitätstest unter Anwendung einer mikro- benen chemischen Methode bestimmt Sie beträgi

biologischen Methode (vgl. Beispiel 3) zur Bestimmung 83,5 %.

der Wirksamkeit des Gesamtantibiotikumgehaltes er- B e i s ρ i e 1 9
gibt für die Granulatform eine Wirksamkeit von 87 %.

Unter den gleichen Bedingungen beträgt der ent- 60 Es wird die im Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweisf

sprechende Wert für die nicht granulierte Form 25 %. eingehalten, wobei jedoch die Methylcellulose durcr

. die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten, ver

Beispiel 6 schiedenen Bindemittel zur Gewinnung von Vor

Es wird die im Beispiel 5 beschriebene Arbeitsweise mischungen ersetzt wird. Die jeweiligen Stabilitätei eingehalten, wobei 800 g Tricalciumphosphat an Stelle 65 werden in Verbindung mit dem jeweiligen Bindemitte

von 800 g Perlite J-2 eingesetzt werden. in der folgenden Tabelle aufgeführt (der Antibiotikum

Auf diese Weise erhält man eine Vormischung, die, gehalt wird nach der im Beispiel 3 beschriebenei

wie der im Beispiel 1 beschriebene Stabilitätstest zeigt, chemischen Methode bestimmt).

Tabelle
Bindemittel

Gelatine

Agar-Agar

Carboxymethylcellulose

Polyvinylpyrrolidon

Beispiel 10 Stabilität,

85

3,5

86

1 g Methylcellulose und 2 g Pristinamycin (pharmazeutischer Grad) werden gründlich mit 2 g synthetischem Calciumsilikat B vermischt.

Die Mischung wird mit 4 ml Wasser angefeuchtet, bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschließend durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm)

Beispiel 11

1 g Methylcellulose und 2 g Procainpenicillin werden gründlich mit 2 g synthetischem Calciumsilikat B vermischt.

Die Mischung wird mit 4 ml Wasser angefeuchtet, die Paste anschließend durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) gepreßt. Die wurmförmige Masse wird in einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei 45°C entwässert.

Das getrocknete Produkt wird anschließend durch das gleiche Sieb, wie es vorstehend beschrieben wird, gepreßt unc durch ein ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) gesiebt.

Ein 1-g-Aliquot der Fraktion, deren Teilchen eine Größe zwischen 0,25 und 0,42 mm besitzen, wird gesammelt und gründlich mit 0,250 kg eines Vormischungssubstrats für Schweinefutter (6 g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungssubstrats) zur Einstellung einer Endkonzentration von 1600 I. E. pro g der Vormischung vermischt.

Ein in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter Stabilitätstest, wobei jedoch die Testdauer 5 Tage anstatt 87 Stunden beträgt und eine mikrobiologische Methode (Zylinderplattenmethode unter Verwendung von Micrococcus pyogenes var. aureus ATCC Nr. 6538 PR als Testorganismus) zur Bestimmung der Wirksamkeit des Penicillins angewendel wird, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeil von 87,7%. Unter den gleichen Bedingungen fällt die Wirksamkeit der nicht granulierten Form auf 71 % ab.

Beispiel 12

Ig Methylcellulose und 2 g des »Faktors M« vor Virginiamycin werden gründlich mit 2 g synthetischem Calciumsilikat B vermischt.

ίο Die Mischung wird mit 4 ml Wasser angefeuchtet die Paste anschließend durch ein ASTM-Sieb Nr. 4C aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) gepreßt Die wurmförmige Masse wird anschließend in eineir Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stun·

den bei 45^c C entwässert.

Das getrocknete Produkt wird anschließend durcl· das gleiche Sieb, wie es vorstehend beschrieben wird gepreßt und durch ein ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) gesiebt.

so Ein 1-g-Aliquot der Fraktion, deren Teilchen eine Größe zwischen 0,25 und 0,42 mm besitzen, wird gesammelt und gründlich mit 0,200 kg eines Vormischungssubstrats für Schweinefutter (6 g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser prc 100 g des Vormischungssubstrats) zur Einstellung einei Endkonzentration von 2 mg pro g der Vormischunj vermischt.

Ein in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter Stabilitätstest, wobei zur Bestimmung dei Wirksamkeit des »Faktors M« die im Beispiel 3 angegebene chemische Methode verwendet wird, ergibi für die granulierte Form eine Wirksamkeit von 98%. Unter den gleichen Bedingungen fällt die Wirksamkeil der nicht granulierten Form auf 62,5% ab.

Beispiel 13

Es wird die im Beispiel 12 beschriebene Arbeitsweise eingehalten, wobei jedoch die Menge des »Faktors M< durch 2 g des »Faktors S« ersetzt wird.

Ein unter Verwendung der granulierten Form durchgeführter Stabilitätstest, wobei man sich einer spektrofluorimetrischen Methode (Anregung bei 312 ιτιμ, Emission bei 444 ηιμ) zur Bestimmung der Wirksamkeit des »Faktors S« bedient, ergibt eine Wirksamkeit von 99%.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von zwei .synthetischen Calciumsilikaten A und B mit den in der folgenden Tabelle aufgeführten Eigenschaften

A B Spez. Oberfläche, m²/g
Durchschnittl. Teilchengröße,
u 175
3,4
2,26
9,8
3,405
450
380
6,5 95
2,1
2,45
8,4
2,452
560
490
5 Spez. Gewich
pH-Wert in 10 %iger wäßriger
Aufschlämmung
Schüttgewicht, kg/0,028317 m³
Wasserabsorption, Gewichts
prozent
ölabsorption, Gewichts
prozent
Wassergehalt, Gewichts
prozent

und den folgenden chemischen Zusammensetzungen

SiO₂, Gewichtsprozent

CaO

Al₂O₃

Fe₂O₃

MgO

Na₂O + K₂O

Glühverlust

49,5

27,8

2,1

1,0

0,6

1,6

17,5

54,3

25.1

3,6

1,2

0,5

1,3

14,0