DE2736794A1

DE2736794A1 - Pharmazeutische dosierungsformen mit anhaltender wirkung

Info

Publication number: DE2736794A1
Application number: DE19772736794
Authority: DE
Inventors: Lewis Joseph Leeson; Pravin Sheth
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-08-20
Filing date: 1977-08-16
Publication date: 1978-02-23
Also published as: NL7709103A; SE7709359L; IL52769A0; BE857957A; JPS5326318A; FR2361915A1; US4137300A; ZA775043B; DK371277A; ES461742A1

Description

CIBA-GEIGY AG. BASEL (SCHWEIZ)
Case 4-10669/SU 641/+
Deutschland

Pharmazeutische Dosierungsformen mit anhaltender Wirkung

Es ist bekannt, dass höhere Alkenole und/oder Alkansäuren nützliche Bestandteile von pharmazeutischen Dosierungsformen, entweder in normalen Tabletten oder im Kernmaterial von umhüllten Produkten mit anhaltender Wirkstoffabgabe, sind. Die Prolamine sind auch bekannt als essbare Umhtlllungsstoffe von Nahrungsmitteln und pharmazeutischen Präparaten, entweder von Tabletten oder von kleineren StUcken. Die genannten Stoffe sind oft mit anderen Zutaten fUr die Zubereitung von sehr komplizierten Gemischen verwendet, jedoch nie in der hier unten beschriebenen Kombination genannt worden.

Man hatte Überraschenderweise gefunden, dass die Kombination von vier Grundbestandteilen allein, gut reproduzierbare Dosierungsformen mit anhaltender Wirkung ergibt. Die Wirkstoffabgabe dieser Produkte kann durch die Variation der relativen Proportionen der genannten Bestandteile geregelt werden, so dass Abgabe-Zeiten von ungefähr 8 bis 24 Stunden erreicht werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft 1) eine neue Dosierungsform mit anhaltender Wirkung, enthaltend a) ein Kerngemisch einer pharmakologisch wirksamen Substanz und mindestens zwei Verbindungen aus der Gruppe der höheren

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Alkanole und der Alkansäuren, welche Verbindungen bei Über 25 C schmelzen und b) eine äussere Schicht aus einem Prolamin. Die Erfindung betrifft auch 2) ein neues Verfahren zur Herstellung von Dosierungsformen mit anhaltender Wirkstoffabgabe, das darin besteht, dass man c) eine pharinakologisch wirksame Substanz mit mindestens zwei Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe der höheren Alkanole und der Alkans'auren, welche Verbindungen bei Über 25 C schmelzen, mischt, wenn erwünscht, das Gemisch bis ungefähr 55-65 C erhitzt, d) das erhaltene feste Gemisch mit einer Lösung eines Prolamins granulieirt,

e) das Lösungsmittel der genannten Lösung verdampft und

f) das erhaltene Granulat zu Tabletten presst, oder das Granulat in Kapseln füllt, oder die Tabletten zerkleinert und das erhaltene Granulat in Kapseln füllt, wenn erwünscht, unter Verwendung von anderen Komponenten, wie Streckmitteln, Schmiermitteln und/oder Sprengmitteln.

Die pharmakologisch aktive Substanz ist vorzugsweise ein Feststoff, der auch bei über 25° C schmilzt, und er kann entweder eine Säure oder eine Base, aber vorzugsweise eine neutrale Substanz, wie ein Salz, sein.

Ein höheres Alkanol ist vorzugsweise ein geradkettiges primäres Alkanol, dessen Kette 14 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise Cetyl- und Stearylalkohol, oder verschiedene Gemische davon, insbesondere Cetostearylalkohol, der ein inniges Gemisch von mindestens 24 % Cetylalkohol und höchstens 76% Stearylalkohol, aber auch ein solches von ungefähr 50 % der beiden Alkohole, ist. Eine höhere Alkansäure ist vorzugsweise auch eine solche mit einer geraden Kette, die 14 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, wie Myristin-, Palmitin- und/oder Stearinsäure. Man kann auch Gemische der genannten Alko-

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hole und Säuren, oder Natürgemische, welche man von entsprechenden Fetten oder Wachsen erhalt, verwenden.

Die Prolamine sind einfache, globulare Proteine, welche vorzugsweise aus Getreide erhalten werden, in erster Linie Zein, aber auch Gliadin und/oder Hordenin.

Das Mengenverhältnis Wirkstoff : Alkohol/Säure : Prolamin kann variieren von ungefähr 100 : 5 : 3 bis ungefähr 100 : 200 : 80, fUr Tabletten vorzugsweise von ungefähr 100 : 17 : 4 bis ungefähr 100 : 26 : 8, insbesondere 100 : 22 : 6, und für Kapseln vorzugsweise von ungefähr 100 : 25 : 5 bis ungefähr 100 : 35 : 7, insbesondere 100 : 30 : 6. Dieses Gemisch kann zusätzliche Komponenten enthalten, damit es für die Tablettierung oder für die Füllung von Kapseln handlicher wird. Solche Komponenten sind z.B. Streckmittel wie Zucker, z.B. Laktose oder Rohrzucker; Mannit, Cellulose, Starken oder Calciumphosphate, oder Schmiermittel, wie Erdalkalimetallsalze von höheren Fettsäuren, vorzugsweise Magnesiumstearat, Kieselerde, Talk, Polyäthylenglykol, Teflon oder Pflanzenfette; oder Sprengmittel, wie Nat:riumcarboxymethylstärke, andere Stärken, Alginsäure, ihre Alkalimetallsalze oder oberflächenaktive Stoffe, z.B. Natriumlaurylsulfat. Die Menge der genannten zusätzlichen Komponenten kann in einem Bereich von ungefähr 0,5 bis 100 7_OJ vorzugsweise ungefähr 2 bis 50 % des Wirkstoffes liegen.

Alle oben genannten Stoffe werden in der Form von feinen Pulvern, welche durch Siebe mit ungefähr 0,5 bis 1,5 mm Maschenweite durchgehen, verwendet. Das Gemisch gemäss 1 a) wird nochmals gemahlen, und es soll Siebe mit einer Maschenweite von 1 bis 2 mm passieren.

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In dem unter 2) genannten Verfahren können der Wirkstoff und das höhere Alkanol oder die höhere Alkansäure entweder in Form von feinen Pulvern vermischt werden, oder die Bestandteile können miteinander verschmolzen oder eine "Komponente kann in einer anderen, niedriger schmelzenden Komponente gelöst werden , z.B. bei ungefähr 60° C. Das erhaltene Gemisch wird gekühlt und gemahlen, wenn erwünscht, um Teilchen in einem Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 3 mm zu erhalten. Diese werden mit der genannten Prolaminlösung granuliert, deren Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Gemisch von einem wässerigen Niederalkanol und/oder Alkanon, in erster Linie Aethanol oder Aceton, und einem halogenierten Niederalkan, wie einem niederen Alkylenchlorid, vorzugsweise Methylenchlorid, z.B. in Mengenverhältnissen Wasser : Alkanol : Alkylenchlorid zwischen ungefähr 1 : 9 : 10 bis ungefähr 1 : 10 : 15. Die genannte Lösung wird stufenweise auf das Gemisch von Bestandteilen gegossen, damit seine Teilchen eine äussere Schicht des gelösten Prolamins erhalten.

Das erhaltene feuchte Granulat wird in einem geeigneten Trockner, vorzugsweise zwischen ungefähr 25 und 30° C getrocknet, die getrockneten Teilchen werden mit dem genannten Schmiermittel vermischt und, wenn nötig, in einer Zerkleinerungsmaschine gemahlen.

Das erhaltene erfindungsgemässe Granulat kann, falls nötig mit einer zusätzlichen Schmiermittelmenge, z.B. Magnesiumstearat, entweder zu Tabletten gepresst werden, oder die Tabletten werden in einer Zerkleinerungsmaschine oder in einer geeigneten MUhIe, welche mit einem Sieb mit vorzugsweise 0,5 bis 2 mm Maschenweite ausgerüstet sind, zerkleinert und in harte Gelatinekapseln

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gefüllt. Das erfindungsgemasse Granulat kann aber auch direkt in Kapseln, vorzugsweise harte Gelatinekapseln gefüllt werden, oder erst nach Zugabe von weiteren Schmiermitteln und/oder Füllstoffen, z.B. Kieselerde, Talk, Starken, Zucker, Cellulose oder Natriumcarboxymethylstärke.

Die erhaltenen Tabletten können, entweder aus Stabilitätsgründen oder um schönere Tabletten zu erhalten, mit einem Film- oder Zuckerüberzug versehen werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben, und die Angaben über Teile betreffen Gewichtsteile.

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Beispiel 1

Herstellung von 2¹OOO¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 100 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

Tripelennamin-hydrochlorid 200 kg

Cetostearylalkohol 44 kg

Zein 12 kg

Magnesiumstearat 6 kg

Wasserfreies Aethanol 22,22 kg

Methylenchlorid 22,22 kg

Gereinigtes Wasser 2,77 kg

Verfahren:

Der Wirkstoff wird mit einem Sieb von ungefähr 1.65 nun Maschenweite gesiebt, um die Klumpen zu zerbrechen und dann mit Cetostearylalkohol vermischt. Das Gemisch wird unter weiterem Mischen erhitzt bis die Pulver sintern und bei ungefähr 55 - 65° Körnchen bilden. Diese werden abgekühlt, durch eine Zerkleinerungsmaschine getrieben und mit einem Sieb von ungefähr 2 - 3 mm Maschenweite gesiebt. Das Zein wird in wässerigem Aethanol suspendiert und, unter Rühren, mit Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird in einem geeigneten Granulierungsapparat auf die oben genannten Körnchen gegossen. Das erhaltene feuchte Granulat wird über Nacht bei ungefähr 30° getrocknet, mit ungefähr der Hälfte des Magnesiumstearats vermischt, das Ganze mit einer Zerkleinerungsmaschine gemahlen und durch ein Sieb von ungefähr 2 - 2,5 mm Maschenweite getrieben. Das Granulat wird mit dem Rest des Magnesiumstearats vermischt und zu Tabletten von 131 mg mit einem Durchmesser von 7,1 mm

gepresst.

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Beispiel 2

Herstellung von 10O¹OOO Kapseln mit einem Gehalt von je 100 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

Hydrochlorthiazid 10 kg

Cetostearylalkohol 3 kg

Zein 0,60 kg

Magnesiumstearat 0,25 kg

Wasserfreies Aethanol 1,62 kg

Methylenchlorid 1,80 kg

Gereinigtes Wasser 0,18 kg

Natriumcarboxymethylstärke 1 kg

Kieselerde 0,05 kg

Verfahren:

Der Wirkstoff, der Cetostearylalkohol und ein Teil des Magnesiumstearats werden 3 Minuten vermischt und das Gemisch auf 55 - 65° erhitzt, wobei sich durch Sintern Körnchen bilden. Diese werden auf 25 - 30° gekühlt und mit der Lösung von Zein in wässerigem Aethanol-Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei getrocknet, zerkleinert und durch ein Sieb mit 2 - 3 mm Maschenweite getrieben. Das erhaltene Pulver wird mit 0,1 kg Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt und zu 7,2 mm dicken Klumpen von 2,65 g gepresst. Diese werden in einer Zerkleinerungsmaschine zerbrochen, durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite getrieben und das Pulver wird mit dem Rest des Magnesiumstearats, mit Natriumcarboxymethylstärke und Kieselerde 10 Minuten gemischt. Es werden 149 mg des erhaltenen Gemisches mit einer Füllmaschine in harte Gelatinekapseln gefüllt.

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Beispiel 3

Herstellung von 2'50O¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

Tripelennamin-hydrochlorid 125 kg

Wasserfreier Milchzucker 67,50 kg

Cetostearylalkohol 50 kg

Zein 12,50 kg

Magnesiumstearat 7,50 kg

Wasserfreies Aethanol 27 kg

Methylenchlorid 25 kg

Gereinigtes Wasser 3 kg

Verfahren:

Der Wirkstoff wird zuerst mit Laktose vermischt und das erhaltene Gemisch mit einem Sieb von ungefähr 0,5 bis 1,5 mm Maschenweite gesiebt, um die Klumpen zu zerbrechen und dann mit Cetostearylalkohol vermischt. Das Gemisch wird unter weiterem Mischen erhitzt bis die Pulver sintern und bei ungefähr 55 - 65° Körnchen bilden. Diese werden abgekühlt, durch eine Zerkleinerungsmaschine getrieben und mit einem Sieb von ungefähr 1 - 2 mm Maschenweite gesiebt. Das Zein wird in wässerigem Aethanol suspendiert und, unter Rühren, mit Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird in einem geeigneten Granulierung sapparat auf die oben genannten Körnchen gegossen. Das erhaltene feuchte Granulat wird über Nacht bei ungefähr 30° getrocknet, mit ungefähr der Hälfte des Magnesiumstearats vermischt, das Ganze mit einer Zerkleinerungsmaschine gemahlen und durch ein Sieb von ungefähr 0,5 - 2 mm Maschenweite getrieben. Das Granulat wird mit

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dem Rest des Magnesiumstearats vermischt und zu Tabletten von 105 mg mit einem Durchmesser von 6.3 mm gepresst.

Beispiel 4

Herstellung von 2'50O¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 10 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

Methylphenidat-hydrochlorid 25 kg

Milchzucker 205 kg

Cetostearylalkohol 40 kg

Zein 12,50 kg

Magnesiumstearat 5 kg

Wasserfreies Aethanol 33,75 kg

Methylenchlorid 18,75 kg

Gereinigtes Wasser 3,75 kg

Verfahren:

Gemäss dem Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass Tabletten von 115 mg und 6,3 mm Durchmesser gepresst werden.

Beispiel 5

Herstellung von 2¹OOO¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 20 mg der aktiven Substanz:

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Bestandteile:

Methylphenidat-hydrochlorid 40 kg

Cetostearylalkohol 40 kg

Milchzucker 184 kg

Zein 12 kg

Magnesiumstearat 4 kg

Wasserfreies Aethanol 32,40 kg

Methylenchlorid 18 kg

Gereinigtes Wasser 3,60 kg

Verfahren:

Genäss dem Beispiel 3. Es werden jedoch Tabletten von 140 mg und 7,1 mm Durchmesser gepresst.

Beispiel 6

Herstellung von I¹OOO¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 160 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

Oxprenolol-hydrochlorid 160 kg

Wasserfreier Milchzucker 30 kg

Cetostearylalkohol 10 kg

Zein 6 kg

Magnesiumstearat 4 kg

Wasserfreies Aethanol , 16,20 kg

Methylenchlorid 9 kg

Gereinigtes Wasser 1,80 kg

Verfahren:

Geraäss dem Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man hier Tabletten von 237 mg und 8,7 mm Durchmesser herstellt.

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Claims

2736734 - 3,1 - Patentansprüche

1. Eine Dosierungsform mit anhaltender Wirkung, enthaltend: a) ein Kerngemisch von einer pharmakologisch wirksamen Substanz und mindestens zwei Verbindungen aus der Gruppe der höheren Alkanole und der Alkansäuren, welche Verbindungen bei über 25° C schmelzen und b) eine aussere Schicht aus einem Prolamin.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, worin die pharmakologisch aktive Substanz ein Feststoff ist.

3. Dosierungsform nach Anspruch 1, worin das höhere Alkanol ein geradkettiges primäres Alkanol mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen ist.

4. Dosierungsform nach Anspruch 3, worin das höhere Alkanol Cetyl- oder Stearylalkohol oder ein Gemisch davon ist.

5. Dosierungsform nach Anspruch 1, worin die höhere Alkansäure eine geradkettige Fettsäure mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen ist.

6. Dosierungsform nach Anspruch 5, worin die höhere Alkansäure die Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäure, oder ein Gemisch davon ist.

7. Dosierungsform nach Anspruch 4, worin Cetostearylalkohol, enthaltend ungefähr 24 bis 50 % Cetylalkohol und ungefähr 76 bis 50 % Stearylalkohol^als Alkanolgemisch verwendet wird.

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8. Dosierungsform nach Anspruch 1, worin das Prolamin ein aus Getreide erhaltenes globulares Protein ist.

9. Dosierungsform nach Anspruch 8, worin das Prolamin Zein, Gliadin oder Hordenin, oder ein Gemisch davon ist.

10. Dosierungsform nach Anspruch 1, worin das Mengenverhältnis Wirkstoff : Alkohol/Säure : Prolamin von ungefähr 100 : 5 : 3 bis ungefähr 100 : 200 : 80 variiert.

11. Dosierungsform nach Anspruch 10, worin die Mengenverhältnisse für Tabletten von ungefähr 100 : 17 : 4 bis ungefähr 100 : 25 : 8 variieren.

12. Dosierungsform nach Anspruch 10, worin die Mengenverhältnisse für Kapseln von ungefähr 100 : 25 : 5 bis ungefähr 100 : 35 : 7 variieren.

13. Verfahren zur Herstellung von Dosierungsformen mit anhaltender Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, dass man c) eine pharmakologisch wirksame Substanz mit mindestens zwei Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe der höheren Alkanole und der Alkansäuren, welche Verbindungen bei Über 25° C schmelzen, mischt, c,) das Gemisch auf ungefähr 55 - 65° C erhitzt, d) das erhaltene feste Gemisch mit einer Lösung eines Prolamins granuliert, e) das Lösungsmittel der genannten Lösung verdampft und f) das erhaltene Granulat zu Tabletten presst, oder das Granulat in Kapseln füllt, oder die Tabletten zerkleinert und das erhaltene Granulat in Kapseln füllt.

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14. Verfahren zur Herstellung von Dosierungsformen mit anhaltender Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, dass man c) eine pharmakologisch wirksame Substanz mit mindestens zwei Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe der höheren Alkanole und der Alkansäuren, welche Verbindungen bei Über 25° C schmelzen, mischt, d) das erhaltene feste Gemisch mit einer Lösung eines Prolamins granuliert,

e) das Lösungsmittel der genannten Lösung verdampft und

f) das erhaltene Granulat zu Tabletten presst, oder das Granulat in Kapseln füllt, oder die Tabletten zerkleinert und das erhaltene Granulat in Kapseln füllt.

15. Neue Stoffzusammensetzungen, die hier beschrieben sind und Verfahren zu ihrer Herstellung.

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