JPH0764723B2 - 腸溶性製剤の製造法 - Google Patents
腸溶性製剤の製造法Info
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- JPH0764723B2 JPH0764723B2 JP61246265A JP24626586A JPH0764723B2 JP H0764723 B2 JPH0764723 B2 JP H0764723B2 JP 61246265 A JP61246265 A JP 61246265A JP 24626586 A JP24626586 A JP 24626586A JP H0764723 B2 JPH0764723 B2 JP H0764723B2
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- drug
- liquid
- enteric
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は腸溶性製剤の製造法に関する。
（従来の技術） 薬剤を腸溶性製剤とする方法としては、胃液中で溶解せ
ず、腸に至ってから溶解・崩壊する様な被覆剤で、薬剤
を被覆するのが一般的である。
ず、腸に至ってから溶解・崩壊する様な被覆剤で、薬剤
を被覆するのが一般的である。
このような目的に適用いる被覆剤として多数の物質が提
案されており、その幾つかが実用に供されている。
案されており、その幾つかが実用に供されている。
これらの方法の一例を示すと、例えば、セルロースアセ
テートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、及びこのコハク酸エステル等をはじめとするセルロ
ース誘導体，アクリル酸共重合体，セラック，脂肪酸と
油脂との混合物等を被覆剤として用い、これらの被覆剤
のアセトン，エタノール，メタノール等の有機溶媒に溶
液により薬剤を被覆する方法がある。
テートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、及びこのコハク酸エステル等をはじめとするセルロ
ース誘導体，アクリル酸共重合体，セラック，脂肪酸と
油脂との混合物等を被覆剤として用い、これらの被覆剤
のアセトン，エタノール，メタノール等の有機溶媒に溶
液により薬剤を被覆する方法がある。
しかし、この方法では、薬剤表面に均一な皮膜形成する
事が難しく性能にムラができ易いこと、使用する有機溶
剤の引火性による作業工程の危険性、溶剤によっては製
剤中への残存による問題、被覆剤分解物の毒性、操作性
の悪さ等の欠点がある。
事が難しく性能にムラができ易いこと、使用する有機溶
剤の引火性による作業工程の危険性、溶剤によっては製
剤中への残存による問題、被覆剤分解物の毒性、操作性
の悪さ等の欠点がある。
さらにカルボキシル基を有する高分子物質を水可溶性塩
型として水溶液となし該水溶液にて固形製剤を被覆し、
次いで、これを酸処理する方法（特公昭53−12569号公
報）、水不溶性の微粉末コーティング剤の水懸濁液を用
いる方法（特開昭54−84020号公報）が提案されてお
り、いずれも有機溶剤を用いる必要はないが、前者の場
合、操作が多段に亘り非常に煩雑となる。又、後者の場
合、皮膜形成補助剤を必要とし、確実性に劣る欠点があ
る。
型として水溶液となし該水溶液にて固形製剤を被覆し、
次いで、これを酸処理する方法（特公昭53−12569号公
報）、水不溶性の微粉末コーティング剤の水懸濁液を用
いる方法（特開昭54−84020号公報）が提案されてお
り、いずれも有機溶剤を用いる必要はないが、前者の場
合、操作が多段に亘り非常に煩雑となる。又、後者の場
合、皮膜形成補助剤を必要とし、確実性に劣る欠点があ
る。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは腸溶性製剤について鋭意研究を続けた結果
本発明を完成したものであって、その目的とするところ
は成型に優れ、胃液中では殆んど薬剤を放出しない反面
腸液に対しては速やかに溶解して薬剤を放出する性質を
具えた腸溶性製剤の製造方法を提供するにある。
本発明を完成したものであって、その目的とするところ
は成型に優れ、胃液中では殆んど薬剤を放出しない反面
腸液に対しては速やかに溶解して薬剤を放出する性質を
具えた腸溶性製剤の製造方法を提供するにある。
（問題点を解決するための手段） 上述の目的はプロラミンを加水分解して得られた分子量
5,500以下のプロラミンの加水分解物と薬剤とを混合
し、該混合物を打錠することを特徴とする腸溶性製剤の
製造法により達成される。
5,500以下のプロラミンの加水分解物と薬剤とを混合
し、該混合物を打錠することを特徴とする腸溶性製剤の
製造法により達成される。
本発明において、プロラミン加水分解物は例えば、酸又
はアルカリを用いてプロラミンを化学的に加水分解する
方法、酵素を用いてプロラミンを酵素的に加水分解する
方法等適宜の方法により得られる。加水分解する場合ア
ルコール−水系混合溶媒を使用し、プロラミンを液状と
なし加水分解するときには、均一な加水分解物を取得し
得る点でアルカリ性条件下で行うのが有利である。プロ
ラミンの好適な溶媒としては70〜95％のエチルアルコー
ル，プロピルアルコール等が、またアルカリとしては、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等が挙げられる。
はアルカリを用いてプロラミンを化学的に加水分解する
方法、酵素を用いてプロラミンを酵素的に加水分解する
方法等適宜の方法により得られる。加水分解する場合ア
ルコール−水系混合溶媒を使用し、プロラミンを液状と
なし加水分解するときには、均一な加水分解物を取得し
得る点でアルカリ性条件下で行うのが有利である。プロ
ラミンの好適な溶媒としては70〜95％のエチルアルコー
ル，プロピルアルコール等が、またアルカリとしては、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等が挙げられる。
アルカリ濃度としては、制御及び後処理の面より余り高
くない方が好ましく、通常0.1〜５重量％程度で行な
う。
くない方が好ましく、通常0.1〜５重量％程度で行な
う。
温度及び時間は、上記加水分解条件に応じて適宜選択す
ればよいが、副反応を避ける為、温度も85℃以下で行な
うのが好ましい。
ればよいが、副反応を避ける為、温度も85℃以下で行な
うのが好ましい。
プロラミン濃度としては、15〜20重量％の高濃度とした
方が効率が良い。
方が効率が良い。
生成物を採取する方法としては、PHを酸性側に移動させ
て沈澱させたり、塩析等の手段で、分離採取する事が出
来るが、反応後の溶液をそのまま、酸型のイオン交換樹
脂カラムを通して脱アルカリし、これに、脱溶媒，沈澱
等の操作を加えて分離することもできる。
て沈澱させたり、塩析等の手段で、分離採取する事が出
来るが、反応後の溶液をそのまま、酸型のイオン交換樹
脂カラムを通して脱アルカリし、これに、脱溶媒，沈澱
等の操作を加えて分離することもできる。
上記の如くして得られたプロラミン分解物は、主鎖の加
水分解と共に、構成アミノ酸であるグルタミン，アルパ
ラギンの一級アミドの加水分解も併行して起きる為、原
料のプロラミンとは溶解特性が著しく変化する。例え
ば、ゼインの場合、同様な方法で打錠成型を行なった錠
剤は局方第１液，第２液のいずれに対しても、寧ろ、除
放性製剤に近い性質を示すが、加水分解ペプチドとする
ことにより、第１液中での薬剤放出抑えられ、第２液中
では速やかに崩壊・溶解して腸溶性製剤としての特性を
示すようになる。その分子量を目的に応じて自由に制御
することが可能であるが、本発明に用いるプロラミン分
解物としてのペプチドの分子量は、腸溶性を考慮すると
5,500以下でなければならず、成型性と腸溶特性の点か
ら、分子量500〜5,500程度が好ましい。
水分解と共に、構成アミノ酸であるグルタミン，アルパ
ラギンの一級アミドの加水分解も併行して起きる為、原
料のプロラミンとは溶解特性が著しく変化する。例え
ば、ゼインの場合、同様な方法で打錠成型を行なった錠
剤は局方第１液，第２液のいずれに対しても、寧ろ、除
放性製剤に近い性質を示すが、加水分解ペプチドとする
ことにより、第１液中での薬剤放出抑えられ、第２液中
では速やかに崩壊・溶解して腸溶性製剤としての特性を
示すようになる。その分子量を目的に応じて自由に制御
することが可能であるが、本発明に用いるプロラミン分
解物としてのペプチドの分子量は、腸溶性を考慮すると
5,500以下でなければならず、成型性と腸溶特性の点か
ら、分子量500〜5,500程度が好ましい。
なお本発明でいう分子量とは、実施例にて後述するフォ
ルモール滴定法により得られた数平均分式量のことであ
る。一般に、分解ペプチドの分子量が大きくなるに従っ
て、薬剤の溶出速度は小さくなるが、薬剤によっても溶
出の速度や特性が変化する為、適当な分子量のものを選
択する事により最適な設計が出来る。しかし、薬剤に拘
らず第一液中での溶出が非常に小さい事が、本発明の特
徴の一つである。
ルモール滴定法により得られた数平均分式量のことであ
る。一般に、分解ペプチドの分子量が大きくなるに従っ
て、薬剤の溶出速度は小さくなるが、薬剤によっても溶
出の速度や特性が変化する為、適当な分子量のものを選
択する事により最適な設計が出来る。しかし、薬剤に拘
らず第一液中での溶出が非常に小さい事が、本発明の特
徴の一つである。
本発明に於いて、上述のプロラミン分解物と薬剤とを十
分に混合混和した後、通常の方法で打錠成型する事によ
り、目的とする腸溶性薬剤を得ることが出来るが、この
場合、錠剤中のプロラミン分解物の混合比率は、可成り
自由に選択することができ、薬剤により異なるが、通常
25〜100％程度である。
分に混合混和した後、通常の方法で打錠成型する事によ
り、目的とする腸溶性薬剤を得ることが出来るが、この
場合、錠剤中のプロラミン分解物の混合比率は、可成り
自由に選択することができ、薬剤により異なるが、通常
25〜100％程度である。
この際、滑沢剤，離型剤としてのステアリン酸マグネシ
ウム、結合剤としてのデキストリン等を混合して用いる
事も可能である。
ウム、結合剤としてのデキストリン等を混合して用いる
事も可能である。
この様にして得られた腸溶性製剤は、単に打錠しただけ
であるにも拘らず、優れた性能を示し、このままで用い
ることができる。又、更にこれにコーティングを行な
い、より一層完全なものとして使用に供することも出来
る。
であるにも拘らず、優れた性能を示し、このままで用い
ることができる。又、更にこれにコーティングを行な
い、より一層完全なものとして使用に供することも出来
る。
以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
実施例1. ゼイン粉末75gを2N−NaOH 水溶液150gとエチルアルコ
ール350gの混合溶液に溶解し、75℃で24時間撹拌加熱し
た。ロ過後、ロ液をエチルアルコール／水（7/3）で前
処理したアンバーライトIRC−50を充填したイオン交換
樹脂カラムに通液し、脱アルカリし、次いで溶媒を減圧
留去、濃縮したものを約10倍容量のアセトン浴中へ注入
して、分解ペプチドを沈澱させた。更に、これを室温
下，減圧乾燥した後、得られた粉末を再粉砕し、100メ
ッシュ通過粉末とした。
ール350gの混合溶液に溶解し、75℃で24時間撹拌加熱し
た。ロ過後、ロ液をエチルアルコール／水（7/3）で前
処理したアンバーライトIRC−50を充填したイオン交換
樹脂カラムに通液し、脱アルカリし、次いで溶媒を減圧
留去、濃縮したものを約10倍容量のアセトン浴中へ注入
して、分解ペプチドを沈澱させた。更に、これを室温
下，減圧乾燥した後、得られた粉末を再粉砕し、100メ
ッシュ通過粉末とした。
このウォルモール滴定より求めた平均分子量は930であ
った。
った。
フォルモール滴定は、試量500mgを20mlの水に分散さ
せ、これに0.1N−NaOHを加えてPH6.8とした後、ホルマ
リン水溶液10mlを加え、0.1N−NaOHで変曲点迄滴定する
方法で行ない、この滴定量を末端量として平均分子量の
算出を行なった。
せ、これに0.1N−NaOHを加えてPH6.8とした後、ホルマ
リン水溶液10mlを加え、0.1N−NaOHで変曲点迄滴定する
方法で行ない、この滴定量を末端量として平均分子量の
算出を行なった。
薬剤としてKClを選び、これを青色２号で染色し、これ
も100メッシュ通過粉末とした。
も100メッシュ通過粉末とした。
この着色KClとゼインペプチドを重量比で１対１の割合
で混合し、十分に混和した後、この300mgについて打錠
成型を行ない、径1cm、厚さ3mmの円盤状の製剤とした。
で混合し、十分に混和した後、この300mgについて打錠
成型を行ない、径1cm、厚さ3mmの円盤状の製剤とした。
この錠剤の第ハ改正日本薬局方崩壊試験に於いて、第１
液及び第２液に対するKClの溶出を色素青色２号の610nm
の吸光度により測定し、溶出及び錠剤の形態観察を行な
った。
液及び第２液に対するKClの溶出を色素青色２号の610nm
の吸光度により測定し、溶出及び錠剤の形態観察を行な
った。
結果を表１に示す。第１表よりゼイン分解物を用いた腸
溶性製剤の性能が非常に優れている事がわかる。
溶性製剤の性能が非常に優れている事がわかる。
又、錠剤を第１液中に５時間置いた後、第２液中へ移し
た場合も、第２液中では同様に速やかな溶解・崩壊を示
した。第１液中では、５時間後に於いても形態は殆んど
変化が見られなかった。
た場合も、第２液中では同様に速やかな溶解・崩壊を示
した。第１液中では、５時間後に於いても形態は殆んど
変化が見られなかった。
実施例2. ゼインの加水分解を、実施例１と同様の系に於いて、45
℃,4時間反応とした。処理等は同様に行ない、平均分子
量3,300のペプチドを得た。
℃,4時間反応とした。処理等は同様に行ない、平均分子
量3,300のペプチドを得た。
実施例１と同様にKClと１対１混合、成型した錠剤の崩
壊試験に於ける溶出を測定した。結果を表２に示す。平
均分子量930のものと殆んど変らないが、第２液中での
溶出は稍遅い。第１液中での形態保持性は良好であっ
た。
壊試験に於ける溶出を測定した。結果を表２に示す。平
均分子量930のものと殆んど変らないが、第２液中での
溶出は稍遅い。第１液中での形態保持性は良好であっ
た。
実施例3. 実施例２で用いたゼイン加水分解ペプチド（平均分子量
3,300）を用いて、薬剤との混合比率と溶出の関係を調
べた。
3,300）を用いて、薬剤との混合比率と溶出の関係を調
べた。
薬剤モデルとしてポリエチレングリコール（分子量2,00
0）を青色２号で染色したものを用いた。
0）を青色２号で染色したものを用いた。
溶出は、実施例２と同様の系で測定し、第１液中で４時
間行なった後、第２液中へ移し、全崩壊・溶出迄の時間
を測った。結果を第３表に示す。
間行なった後、第２液中へ移し、全崩壊・溶出迄の時間
を測った。結果を第３表に示す。
上表より、ポリエチレングリコールの混合率は70％程度
迄は配合できることがわかる。また、ゼインとポリエチ
レングリコールとを１対１混合の場合は、満足な性能を
示すことがわかる。
迄は配合できることがわかる。また、ゼインとポリエチ
レングリコールとを１対１混合の場合は、満足な性能を
示すことがわかる。
実施例4. 実施例２で用いたゼイン加水分解ペプチド（平均分子量
3,300）を用い、薬剤としてピリドキサール−５−リン
酸を錠剤の10％含量となる様に配合し、実施例２と同様
にして製剤を製造した。
3,300）を用い、薬剤としてピリドキサール−５−リン
酸を錠剤の10％含量となる様に配合し、実施例２と同様
にして製剤を製造した。
又、加水分解ペプチドの平均分子量を下記第４表に示す
通り変化し、上記と同様の操作を施こし腸溶性製剤を得
た。これらの製剤について、第１液中で５時間試験した
場合の溶出率、及び、第２液中での試験に於いて100％
溶出に要する時間を測定した結果を上表第４表に示す。
通り変化し、上記と同様の操作を施こし腸溶性製剤を得
た。これらの製剤について、第１液中で５時間試験した
場合の溶出率、及び、第２液中での試験に於いて100％
溶出に要する時間を測定した結果を上表第４表に示す。
但し、溶出率はNaOH水溶液で希釈した液の388nmの吸光
度より求め、第１液中で５時間試験した試料を第２液中
へ移し、全溶出迄測定した。
度より求め、第１液中で５時間試験した試料を第２液中
へ移し、全溶出迄測定した。
上表より、平均分子量6,000の場合、第２液中での溶出
は著しく遅いことがわかる。
は著しく遅いことがわかる。
実施例5. 主剤としてアスピリンを用い、実施例１と同様に１対１
の割合でゼインペプチドと混合、打錠成型した錠剤の溶
出特性を調べたところ、平均分子量930及び3,300のいず
れのゼインペプチドを用いても、第１液中での溶出は５
時間後の値で８〜11％と低い値を示した。しかし、第２
液中での溶出速度は、平均分子量930のゼインペプチド
を用いた場合全溶解迄の時間は60分であるのに対し、平
均分子量3,300の場合３時間であり、この場合は分解の
進んだものを用いる方がより適していることが解った。
の割合でゼインペプチドと混合、打錠成型した錠剤の溶
出特性を調べたところ、平均分子量930及び3,300のいず
れのゼインペプチドを用いても、第１液中での溶出は５
時間後の値で８〜11％と低い値を示した。しかし、第２
液中での溶出速度は、平均分子量930のゼインペプチド
を用いた場合全溶解迄の時間は60分であるのに対し、平
均分子量3,300の場合３時間であり、この場合は分解の
進んだものを用いる方がより適していることが解った。
アスピリンの溶出量の測定は、高速液体クロマトグラフ
ィーにより行なった。
ィーにより行なった。
実施例6. 主剤として５−フルオロウラシルを用い、実施例２で用
いたゼイン分解物（平均分子量3,300）のものと１対１
混合して成型した錠剤の溶出特性を表５に示す。
いたゼイン分解物（平均分子量3,300）のものと１対１
混合して成型した錠剤の溶出特性を表５に示す。
５−フルオロウラシルの溶出率の測定は270nmの吸光度
より算出し、溶出実験は同様の系に於いて、第１液中で
３時間の後第２液中に移し、全溶解迄測定した。
より算出し、溶出実験は同様の系に於いて、第１液中で
３時間の後第２液中に移し、全溶解迄測定した。
Claims (3)
- 【請求項１】プロラミンを加水分解して得られた分子量
5,500以下のプロラミンの加水分解物と薬剤とを混合
し、該混合物を打錠することを特徴とする腸溶性製剤の
製造法。 - 【請求項２】プロラミンがゼインである特許請求の範囲
第１項に記載の腸溶性製剤の製造法。 - 【請求項３】プロラミンの加水分解物がアルカリ性の水
−アルコール混合媒質中で加水分解されたものである特
許請求の範囲第（１）項又は（２）項に記載の腸溶性製
剤の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61246265A JPH0764723B2 (ja) | 1986-10-15 | 1986-10-15 | 腸溶性製剤の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61246265A JPH0764723B2 (ja) | 1986-10-15 | 1986-10-15 | 腸溶性製剤の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63101319A JPS63101319A (ja) | 1988-05-06 |
| JPH0764723B2 true JPH0764723B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
ID=17145950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61246265A Expired - Lifetime JPH0764723B2 (ja) | 1986-10-15 | 1986-10-15 | 腸溶性製剤の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0764723B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9280205B2 (en) | 1999-12-17 | 2016-03-08 | Immersion Corporation | Haptic feedback for touchpads and other touch controls |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11189666A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-13 | Showa Sangyo Co Ltd | 多糖類成形体に耐水性を付与する方法 |
| JP4592041B2 (ja) * | 2000-11-24 | 2010-12-01 | 株式会社Ｎｒｌファーマ | 生活の質を改善する新規食品の製造法および用途 |
| CN104968356A (zh) * | 2012-12-21 | 2015-10-07 | 日清药业股份有限公司 | 大肠输送胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4137300A (en) * | 1976-08-20 | 1979-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | Sustained action dosage forms |
-
1986
- 1986-10-15 JP JP61246265A patent/JPH0764723B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9280205B2 (en) | 1999-12-17 | 2016-03-08 | Immersion Corporation | Haptic feedback for touchpads and other touch controls |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63101319A (ja) | 1988-05-06 |
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