JPS63101319A - 腸溶性製剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は腸溶性製剤の製造法に関する。

（従来の技術） 薬剤を腸溶性製剤とする方法としては、胃液中で溶解せ
ず、腸に至ってから溶解・崩壊する様な被覆剤で、薬剤
を被覆するのが一般的である。

このような目的に適用いる被覆剤として多数の物質が提
案されており、その幾つかが実用に供されている。

これらの方法の一例を示すと、例えば、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシグロビルメチルセルロー
ス、及びとのコハク酸エステル等をはじめとするセルロ
ース誘導体、アクリル酸共重合体、セラック、脂肪酸と
油脂との混合物等を被覆剤として用い、これらの被覆剤
のアセトン。

エタノール、メタノール等の有機溶媒に溶液にょシ薬剤
を被覆する方法がある。

しかし、この方法では、薬剤表面に均一な皮膜形成する
事が難しく性能にムラができ易いこと、使用する有機溶
剤の引火性による作業工程の危険性、溶剤によっては製
剤中への残存による問題、被覆剤分解物の毒性、操作性
の悪さ等の欠点がある。

さらにカフホキシル基を有する高分子物質を水可溶性塩
型として水溶液となし該水溶液にて固形製剤を被覆し、
次いで、これを酸処理する方法（特公昭５８−１２５６
９号公報）、水不溶性の微粉末コーティング剤の水懸濁
液を用いる方法（特開昭５４−８４０２０号公報）が提
案されておυ、いずれも有機溶剤を用いる必要はないが
、前者の場合、操作が多段に亘り非常に煩雑となる。

又、後者の場合、皮膜形成補助剤を必要とし、確実性に
劣る欠点がある。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは腸溶性製剤について鋭意研究を続けた結果
本発明を完成したものであって、その目的とするところ
は成型に優れ、胃液中では殆んど薬剤を放出しない反面
腸液に対しては速やかに溶解して偶剤金放出する性質を
具えた腸溶性製剤の製造方法全提供するにある。

（問題点を解決するための手段） 上述の目的はプロラミンの加水分解物と薬剤とを混合し
、該混合物を打錠することを特徴とする腸溶性製剤の製
造法によシ達成される。

本発明において、プロラミン加水分解物は例えば、酸又
はアルカリを用いてプロラミンを化学的に加水分解する
方法、酵素を用いてプロラミンを酵素的に加水分解する
方法等適宜の方法により得られる。加水分解する場合ア
ルコール−水系混合溶媒を使用し、プロラミンを液状と
なし加水分解するときには、均一な加水分解物を取得し
得る点でアルカリ性条件下で行うのが有利である。プロ
ラミ／の好適な溶媒としては７０〜９５％のエチルアル
コール、フロビルアルコール等カ、マタアルカリとして
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる
。

アルカリ濃度としては、制御及び後処理の面よシ余り高
くない方が好ましく、通常０．１〜５重量％程度で行な
う。

温度及び時間は、上記加水分解東件に応じて適宜選択す
ればよいが、副反応を櫛ける為、温度も８５°Ｃ以下で
行なうのが好ましい。

プロラミン濃度としては、１５〜２０重渣％の高濃度と
した方が効率が良い。

生成物を採取する方法としては、ＰＨを酸性側に移動さ
せて沈澱させ九り、塩析等の手段で、分離採取する事が
出来るが、反応後の溶液をそのまま、酸型のイオン交換
樹脂カラム全通して脱アルカリし、これに、脱溶媒、沈
澱等の操作を加えて　′分離することもできる。

上記の如くして得られたプロラミン分解物は、主鎖の加
水分解と共に、構成アミノ酸であるグルタミン、アスパ
ラギンの一級アミドの加水分解も併行して起きる為、原
料のプロラミンとは溶解特性が著しく変化する。例えば
、ゼインの場合、同様な方法で打碇成型を行なった錠剤
は局方第１液。

第２液のいずれに対しても、寧ろ、除放性製剤に近い性
質ヲ示すが、加水分解ペプチドとすることによシ、第１
！＆、中での薬剤放出は抑えられ、第２液中では速やか
に崩壊・溶解して腸溶性製剤としての特性を示すように
なる。その分量を目的に応じて自由に制御することが可
能であるが、本発明＋１は、成型性と腸溶特性の点から
、平均分子量５００〜５，５００程度が好ましい。

なお本発明でいう平均分子量とは、実施例にて後述する
フォルモール滴定法により得られた数平均分子量のこと
である。一般に、分解ペプチドの分子量が大きくなるに
従って、薬剤の溶出速度は小さくなるが、薬剤によって
も溶出の速度や特性が変化する為、適当な分子量のもの
を選択する事により最適な設計が出来る。しかし、薬剤
に拘らず、第一液中での溶出が非常に小さい事が、本発
明の特徴の一つである。

本発明に於いて、上述のプロラミン分解物と薬剤とを十
分に混合混和した後、通常の方法で打錠成型する事によ
シ、目的とする腸溶性製剤を得ることが出来るが、この
場合、錠剤中のプロラミン分解物の混合比率は、可成り
自由に選択することができ、薬剤により異なるが、通常
２５〜１００％程度である。

この際、滑沢剤、離型剤としてのステアリン酸混合して
用いる事も可能である。

この様にして得られた腸溶性製剤は、単に打錠しただけ
であるにも拘らず、優れた性能を示し、このままで用い
ることができる。又、更にこれにコーティングを行ない
、より一層完全なものとして使用に供することも出来る
。

以下、実施例をめげて本発明を具体的に説明する。

実施例１゜ ゼイン粉末７５ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液１５０ｇとエ
チルアルコール８５０ｇの混合溶液にｆ８’ＰＭし、７
５°Ｃで２４時間攪拌加熱した。口過後、ロ液ヲエチル
アルコール／水（７／８）で前処理したアンバーライト
ＩＲＯ−５０を充填したイオン交換樹脂カラムに通夜し
、脱アルカリし、次いで溶媒を減圧留去、濃縮したもの
を約１０倍容量のアセトン浴中へ注入して、分解ペプチ
ドを沈澱させた。更に、これを室温下、減圧乾燥した後
、得られた粉末を再粉砕し、１００メツシ二通過粉末と
した。

このフォルモール滴定より求めた平均分子量は９８０で
あった。

７　ｔ　ｋ　％　−ｋ　滴定Ｉｔ’！、試ｔ５００ｍｇ
ｔ−２０ｍｌの水に分散させ、これに０．ｌＮ−Ｎａ０
Ｈｅ加えてＰＨ６，８とした後、ホルマリン水溶液１０
ｍ１を加え、０．　Ｉ　Ｎ　−Ｎａ　ＯＥ［で変曲点迄
滴定する方法で行ない、この滴定量を末端量として平均
分子量の算出を行なっ念。

薬剤としてＫＣＩを選び、これを青色２号で染色し、こ
れも１００メツシエ通過粉末とした。

この着色ＫＣｊｌとゼインペプチドを重量比で１対１の
割合で混合し、十分に混和した後、このｓ　ｏ　ｏ　ｍ
ｇについて打錠成型を行ない、径１ｃｍ。

厚さ３ｍｍの円盤状の製剤とした。

この錠剤の第２・改正日本薬局方崩壊試、験に於いて、
第１液及び第２液に対するＫＣＩの溶出を色素青色２号
の６１０１ｍの吸光度により測定し、溶出及び錠剤の形
態観察を行なった。

結果を表１に示す。第１表よシゼイン分解物を用いた腸
溶性製剤の性能が非常圧優れている事がわかる。

第　　１　　表 又、僕剤を第１液中に５時装置いた後、＠２液中へ移し
た場合も、第２液中では同様に速やかな溶解・崩＊を示
した。＠１液中では、５時間後に於いても形態は殆んど
変化が見られなかった。

実施例２゜ ゼインの加水分解を、実施例１と同様の系に於いて、４
６°Ｃ，４時間反応とした。処理等は同様に行ない、平
均分子ｉ８，８００のペプチドを得た。

実施例１と同様にＫＯＩと１対１混合、成型した情剤の
崩壊試験に於ける溶出を測定した。結果を表２に示す。

平均分子ｔ９８０のものと殆んど変らないが、第２液中
での溶出は悄遅い。第１液中での形態保持性は良好であ
った。

第　　２　　表 実施例８゜ 実施例２で用いたゼイン加水分解ペプチド（平均分子量
ａ、ａ　ｏ　ｏ　）を用いて、薬剤との混合比率と溶出
の関係を調べた。

薬剤モデルとしてポリエチレングリコール（分子量２，
０００）を青色２号で染色したものを用いた。

溶出は、実施例２と同様の系で測定し、第１液中で４時
間行なった後、第２液中へ移し、全崩壊・溶出迄の時間
を測りた。結果ｆ：第３表に示す。

第３表 上表より、ポリエチレングリコールの混合８は７０％程
度迄は配合できることがわかる。また、ゼインとポリエ
チレングリコールとを１対１混合の場合は、溝足な性能
を示すことがわかる。

実施例４゜ 実施例２で用いたゼイン加水分解ペプチド（平均分子ｆ
ａ、ａｏｏ）を用い、薬剤としてピリドキサール−５−
リン酸を錠剤の１０％含量となる様に配合し、実施例２
と同様にして製剤を製造した。

又、加水分解ペプチドの平均分子量を下記第４表に示す
通シ変化し、上記と同様の操作を施こし腸溶性製剤を得
た。これらの製剤について、第１液中で５時間試験した
場合の溶出率、及び、第２液中での試験に於いて１００
％溶出に要する時間を測定した結果を上表第４表に示す
。

第４表 但し、溶出率はＮａＯＨ水溶液で希釈した夜のＢ　Ｂ　
Ｂ　ｎｍの吸光度より求め、第１液中で５時間試験した
試料を第２液中へ移し、全溶出迄測定した。

上表より、平均分子ｔ６，０００の場合、第２夜中での
溶出は著しく遅いことがわかる。

実施例５゜ 主剤としてアスピリンを用い、実施例１と同様に１対１
の割合でゼインペプチドと混合、打錠成型した錠剤の溶
出特性を調べたところ、平均分子１９３０及びａ、ａｏ
ｏのいずれのゼインペプチドを用いても、第１液中での
溶出は５時間後の値で８〜１１％と低い値を示した。し
かし、第２ｉ中での溶出速度は、平均分子量９８０のゼ
インペプチドを用いた場合全溶解迄の時間は６０分であ
るのに対し、平均分子量８，８００の場合８時間であり
、この場合は分解の進んだものを用いる方がより適して
いることが解った。

アスピリンの溶出量の測定は、高速液体クロマトグラフ
ィーにより行なった。

実施例６゜ 主剤トして５−フルオロウラシルを用い、実施例２で用
いたゼイン分解物（平均分子、１ａ、ａｏｏ）のものと
１対１混合して成型した錠剤の溶出特性を表５に示す。

５−フルオロウラシルの溶出率の測定は２７０ｎｍの吸
光度よシ算出し、溶出実験は同様の系に於いて、第１液
中で８時間の後第２液中に移し、全溶解迄測定した。

第　　５　　表

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロラミンの加水分解物と薬剤とを混合し、該混
   合物を打錠することを特徴とする腸溶性製剤の製造法。
2. （２）プロラミンがゼインである特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の腸溶性製剤の製造法。
3. （３）プロラミンの加水分解物が分子量５，５００以下
   のものである特許請求の範囲第（１）項又は第（２）項
   に記載の腸溶性製剤の製造法。
4. （４）プロラミンの加水分解物がアルカリ性の水−アル
   コール混合媒質中で加水分解されたものである特許請求
   の範囲第（１）項乃至第（３）項の何れかに記載の腸溶
   性製剤の製造法。