JPS5839626A - Ｐｈ感応性重合体及び可塑剤よりなる水性アルコ−ル分散体の製造及びそれを用いた投与形状物の腸溶性被覆方法 - Google Patents

Ｐｈ感応性重合体及び可塑剤よりなる水性アルコ−ル分散体の製造及びそれを用いた投与形状物の腸溶性被覆方法

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JPS5839626A
JPS5839626A JP57139274A JP13927482A JPS5839626A JP S5839626 A JPS5839626 A JP S5839626A JP 57139274 A JP57139274 A JP 57139274A JP 13927482 A JP13927482 A JP 13927482A JP S5839626 A JPS5839626 A JP S5839626A
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plasticizer
polymer
enteric coating
providing
acetate phthalate
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シヤム・ケ−・チヨプラ
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Merck Sharp and Dohme IA Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、固体投薬形状物の効率の良い腸溶性被覆に有
用なｐＨ−感応性の薬学的に許容可能な耐酸性重合体の
水性分散体の製造方法ならびにそれにより調製される水
性分散体に関する。
周知の如く、ある種の固体投薬形状物は経口投与時に腸
管に到着時にのみ崩壊することが望まれ、それらは表面
上にいわゆる腸溶性被覆を与えることにより腸溶性特性
を付与される。
従来公知の腸溶性被覆組成物は、例えばある種のセルロ
ース誘導体、例えばセルロースアセテートフタレート、
ポリビニルアセテートフタレートなどを適当な有機溶媒
中に溶解させて有機溶液を形成して調製されている。
これらの有機溶液形態での腸溶性被覆組成物は、いくつ
かの欠点を有する。先ず牙−にそれらは多量の有機溶媒
を使用することによる比較的高い製造コストのために好
ましくないものである。更に、有機溶媒の使用は被覆工
程における火事および爆発の危険からまぬかれず、また
有機溶媒の上記の大気中への放出は公害の困難な問題を
引き起こすので安全および公害の見地からも問題があシ
得る。更に、固体投薬形状物上の被覆中に残存する如何
なる微量の有機溶媒もそれらの可能性のある毒性を考慮
すると望ましくないものである。
また濃厚溶液は極めて粘稠であり、従って、取扱いが困
難である。
従って、製薬業界においては、各種固体投薬形状物に広
範に利用可能であり、従来技術の有機溶液型の上記問題
のない水性腸溶性被覆組成物を開発することが重要な問
題である。
毒性および安全上の問題を回避する方法は水その他の分
散媒体を用いることであることは容易に予想されること
であろう。しかしながら腸溶性フィルム形成物質は一般
的に水不溶性であり、従って固体投与形状物の腸溶性被
覆に使用するために適した水溶液あるいは水性分散体の
調製においては困難を呈する。
本発明の方法において用いられる被覆媒体は、ポリビニ
ルアセテートフタレートあるいはセルロースアセテート
フタレートあるいはそれらの混合物などのｐＨ感応性腸
溶性被覆重合体をクエン酸トリエチル（その池）などの
可塑剤と組合わせだものの水性アルコール分散体であり
、懸濁被覆物質の粒子径が直径１ミクロン未満であるも
のである。
本出願人により開発された新規方法によれば、可塑剤お
よびアルコールの溶液を選ばれた重合体と混合して溶液
が形成される。溶液形成に際しては、必要に応じて加熱
が行われる。次いで、この溶液に稀釈水酸化アンモニウ
ム溶液を添加して可塑剤および析出重合体を含有する懸
濁物が生成されるが、この懸濁物は全ての粒子が１ミク
ロン未満の直径を有する粒子よりなる。重合体の一部は
、工程中において中和される。この腸溶性被覆材料の水
性アルコール懸濁物は、特にそれらの重合体の有機溶媒
中の溶液に比較した場合に、水性懸濁物は有機溶媒溶液
よりもはるかに粘度が低く、従って錠剤被覆装置内にお
ける高粘度溶液により引きおこされる加工上の問題を避
けるととができるので有利である。
本発明の方法に用いられる被覆重合体はポリビニルアセ
テートフタレート重合体および／またはセルロースアセ
テートフタレート重合体である。セルロースアセテート
フタレートは無−水フタル酸およびセルロースの部分ア
セテートエステルの部分アセテートエステルとの反応生
成物である。１０５°において２時間乾燥後、それは１
９０％以上および２６５％以下のアセチル基を含有し、
６０．０％および３６％以下のフタリル（０−カルボキ
シベンゾイル）基（酸除外基準で計算〕を含む。
ポリビニルアセテートフタレート重合体は、ビニル基の
水酸基が部分的に７タル酸でエステル化され、部分的に
アセチル化され、およ・　び部分的に未置換である部分
エステル化ポリビニルアルコールのフタル酸エステルで
ある。
この重合体は３８〜７０％のフタリル含量およヒ０．２
〜１２％のアセチル含量を有することにより特徴付けら
れる。好ましい形態は約７５０の重合度、約５９％のフ
タリル含量および約４．１％のアセチル含量を有するも
のである。
混合物が相当量の可塑剤を被覆重合体材料と共に含有し
て重合体のエタノール中の溶解度を高めることが本発明
の重要な特徴である。
重合体および可塑剤の混合物を存在する可塑剤の重量が
重合体の１０〜４０重量％となるように調製するのが望
ましい。最も望ましい可塑剤の選択は、その可塑剤の重
合体をエタノール中に可溶化することを助ける能力によ
って異る。本発明の実施に満足して用いられる可塑剤の
具体例としては、次のものが挙げられる。
クエン酸トリエチル、 クエン酸アセチルトリエチル、 フタル酸ジエチル、 フタル酸ジブチル、 セバシン酸ジブチル、 酒石酸ジブチル、 マレイン酸ジブチル、 コハク酸ジブチル、 コハク酸ジエチル。
これらの中では、特にクエン酸トリエチルが好ましい。
上記化合物の混合物もまだ有用であるが、クエン酸トリ
エチルが好ましい。
上記化合物の混合物もまた有用であるが、クエン酸トリ
エチルとフタル酸ジエチルの混合物が好ましい。
更に本発明は、固体医薬経口投与単位形態例えば錠剤を
提供するものである。この経口投与単位は少なくとも一
種の固体囲薬を含有し、これはｐＨ感応性重合体の腸溶
性層により囲まれた医薬を含有する成形各部よりなり、
該重合体はセルロースアセテートフタレート、ポリビニ
ルアセテートフタレート、およびそれらの混合物より選
択され、そのような腸溶性層は粒径が直径１ミクロン未
満のそのような重合体の小粒子の水性アルコール分散体
から沈澱させて調製される。
本発−明の重合体−可塑剤粒子の水性分散体で被覆され
た錠剤は半透明あるいは不透明のフィルムの代りに透明
なフィルムの沈澱が生ずる。理論的に制限を受けるもの
ではないが、錠剤りに沈澱される望ましい透明な均−且
つ連続なフィルムの形成の理由は、本発明の重合体−可
塑剤粒子を溶液から析出させる方法によるものと思われ
る。この操作方法は、少量のアルコールを含有する直径
０，０１〜１ミクロンの重合体および可塑剤の粒子の水
性分散体を生成する。
以下の実施例は更に本発明の詳細な説明するだめのもの
である。本発明の方法により調製される腸溶性被覆錠剤
は標準溶解度試験により試験して患者の胃および腸管内
における予想崩壊時間を求めることができる。本発明に
おいて良好な腸溶性被覆は、ｐＨ７，５において可溶性
であるのみならず、ｐＨ５，５〜Ｚ５においても容易に
可溶性であるべきである。
更にそれはｐＨ３以下の値においては不溶性であり、錠
剤の崩壊を防止すべきである。
腸溶性被覆材料の溶解速度もまだ極めて重要であること
が明らかである。平均して錠剤・は小腸の全長を４〜５
時間の間に横切る。被覆を溶解するために更に長時間が
必要とされる場合には、薬物は吸収の最適条件が存在し
ないかもしれない腸管の下方部分においてのみ放出され
ることになる。従って薬物を十二指腸あるいは空腸にお
いて利用可能とするだめには、腸溶性被覆が胃を離れる
と直ちに破壊されることが極めて望ましい。
本発明の水性アルコール分散体により被覆された錠剤に
ついての崩壊試験の結果、それらは模擬両液（ｐＨ１，
５）の作用に対して少なくとも６時間耐性を示し、模擬
腸液中においては崩壊した。
錠剤の調製 下記の配合および手順に従って、１　、０００　、００
０個の錠剤のバッチを調製した。
アセチルサリチル酸結晶　　　　　　３２５．０００っ
−アスターチ　　　　　　　　　３５．０００滑　　剤
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｉ’ｏ、ｏ
ｏ。
これらの成分をよく混合して、次いで造粒して１６メツ
シユの顆粒を次いで打錠機上で７、／°“のパンチおよ
びダイを用いて各々６７０６ 嘘の重量の５２５報のアセチルサリチル酸を含有する錠
剤を１，０００，０００個圧縮成形した。
これらの錠剤を次いで公知の標準的技術を用いて水溶性
物質で下引き被覆を行った。このバッチを次いで約３０
，０００個の錠剤のロフトに分類し、各種腸溶性被覆材
料を適用した。
錠剤被覆手順 選ばれた数（３０，０００）の錠剤を穿孔された回転被
覆パン内に入れ、重合体−可塑剤粒子の水性アルコール
分散体を温風の流れに沿った微細スプレーとして塗布し
、液体を錠剤被覆形成と共に蒸発させた。
この操作は胃の分泌液による浸透に２〜６時間耐えるに
十分な厚さになるまで継続された。
重合体の水性分散体は先ず可塑剤、およびエタノールを
混合し、混合物を７０Ｃに加温して形成された。使用さ
れた７可塑剤の量は重合体あるいは重合体混合物の重量
の１０〜４０％であった。得られた透明溶液に、次いで
重合体を添加し、混合物を透明な溶液が形成されるまで
攪拌した。次いで溶液２ｏｏｍｌｉす４０〜６．０　ｍ
ｌの濃水酸化アンモニウムを含有する稀釈水酸化アンモ
ニウム溶液を添加して。
重合体および可塑剤の小粒子を溶液から沈澱させた。こ
の懸濁液を水で稀釈して錠剤の腸溶性被覆用に適した重
合体および可塑剤の水溶性分散体を作成した。
実施例　１゜ 上記操作手順に従って下記配合を用いて適当な錠剤被覆
用のセルロースアセテートフタレートの水性分散体を調
製した。
フタレート ウエン酸トリエチル　　　２５　ｇ−１ｏ　ｇフタル酸
ジエチル　　　　　　　　３０１７　　１５ｇアルコー
ル　　　　　６０９　　６０１　　６０ｆｉ実施例　２
゜ 上記操作手順に従い、セルロースアセテートフタレート
ＣＡＰおよびポリビニルアセテートフタレートＰＶＡＰ
の混合物の適当な錠剤被覆水性分散体を下記の配合に従
って調製した。
ＣＡＰ／ＰＶＡＰ　　　４Ｂ／１２ｐ　　　５１／９，
９　　５４／６ＩＩクエン酸トリエチル　　１ｏｇ　　
　　ｉｏ、＠　　　　ｉｓｇフタル酸ジエチル　　１４
ｇ１４ｐ　　　　９．９エチルアルコール８０．Ｐ　　
　　ＢＯ２８０，！ｉ’水　（充分量）　　　　４００
ｇ４００ｇ４００ｇ実施例　３ 上記操作手順に従い、ポリビニルアセテートフタレート
ＰＶＡＰの適当な錠剤被覆水性分散体を次の配合に従っ
て調製した。
ＰＶＡＰ　　　　　　　　　　　　６Ｄ！９クエン酸ト
リエチル　　　　　　２Ｑ　！ｊエチルアルコール　　
　　　　　８０９水（充分量）　　　　　　　　　４０
０　、ｐ錠剤試験操作 上記水性アルコール懸濁物から調製された錠剤の崩壊時
間を試験し、次の結果を得た。
実施例１．２および６で説明した方法を用いて被覆され
た錠剤を４５Ｃにおいて１８時間乾燥した。崩壊試験は
次いでＵＳＰ　ＸＸ装置を次の試験溶液を用いて３７Ｃ
において行った： １、　模擬胃液試験液 ＵＳＰ　５ＯＦＴＳ　ｐＨ１，５ ２模擬胃液試験液 ＵＳＰ　ＳＩＦ　ＴＳ　ｐＨ７，５８ ６個の錠剤の第一のものが、その腸溶性被覆において破
壊した時間および６個の錠剤の最後のものが破壊された
時間が記録された。
崩壊試験の結果は表Ｉに示されている。表中報告される
時間はこれらの値の平均である。
表　　　　１ 平均崩壊時間（分）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　固体投与形状物上に腸溶性被覆を与えるだめの水
    性重合体分散体において、 ａ）分散媒体として水性アルコール溶液、及び ｂ）微細固体腸溶性被覆粒子の懸濁物を含み、該粒子が
    可塑剤及びｐＨ感応性の薬学的に許容可能な耐酸性重合
    体、 よりなることを特徴とする水性重合体分散体。 ２、　固体腸溶性被覆粒子の粒径が１ミクロン未満の直
    径である特許請求の範囲第１項記載の腸溶性被覆を与え
    るだめの水性重合体分散体。 ６、　可塑剤がクエン酸トリエチルである特許請求の範
    囲第１項記載の腸溶性被覆を与えるだめの水性重合体分
    散体。 ４、可塑剤がフタル酸ジエチルである特許請求の範囲第
    １項記載の腸溶性被覆を与えるだめの水性重合体分散体
    。 ５、　可塑剤がクエン酸トリエチルとフタル酸ジエチル
    の混合物である特許請求の範囲第１項記載の腸溶性被覆
    を与えるだめの水性重合体分散体。 ６、　可塑剤が酒石酸ジブチルである特許請求の範囲第
    １項記載の腸溶性被覆を与えるだめの水性重合体分散体
    。 ｌ　可塑剤がセバシン酸ジブチルである特許請求の範囲
    第１項記載の腸溶性被覆を与えるだめの水性重合体分散
    体。 ８、ｐＨ感応性耐酸性重合体がセルロースアセテートフ
    タレート、ポリビニルアセテートフタレート及びそれら
    の混合物よシなる群から選ばれる特許請求の範囲第１項
    記載の腸溶性被覆を与えるだめの水性重合体分散体。 ９、　　ｐＨ感応性耐酸性重合体がセルロースアセテー
    トフタレートである特許請求の範囲オ８項記載の腸溶性
    被覆を与えるだめの水性重合体分散体。 １０、　　ｐＨ感応性耐酸性重合体がポリビニルアセテ
    ートフタレートである特許請求の範囲第１項記載の腸溶
    性被覆を与えるだめの水性重合体分散体。 １１、　　ｐＨ感応性耐酸性重合体がセルロースアセテ
    ートフタレートとポリビニルアセテートフタレートとの
    混合物である特許請求の範囲第１項記載の腸溶性被覆を
    与えるための水性重合体分散体。 １２、　　ｐＨ感応性耐酸性重合体及び可塑剤の腸溶性
    層により囲まれた医薬を含有する成形された核よシなる
    少なくとも一種の医薬を含有する固体医薬経口投与単位
    において、該腸溶性層が該重合体および可塑剤よりなる
    固体粒子の水性アルコール分散体から沈澱されたもので
    あることを特徴とする固体医薬経口投与学位。 １３、　　ｐＨ感応性耐酸性重合体がセルロースアセテ
    ートフタレートである特許請求の範囲第１２項記載の固
    体医薬経口投与単位。 １４、　９Ｈ感応性耐酸性重合体がポリビニルアセテー
    トフタレートである特許請求の範囲第１２項記載の固体
    医薬経口投与単位。 １５、　　ｐＨ感応性耐酸性重合体がセルロースアセテ
    ートフタレートおよびポリビニルアセテートフタレート
    の混合物である特許請求の範囲第１２項記載の固体医薬
    経口投与単位。 １６、可塑剤がクエン酸トリエチルである特許請求の範
    囲第１２項記載の固体医薬経口投与単位。 １Ｚ　　可塑剤が酒石酸ジブチルである特許請求の範囲
    第１２項記載の固体医薬経口投与単位。 １８、可塑剤がフタル酸ジエチルである特許請求の範囲
    第１２項記載の固体医薬経口投与単位。 １９　　可塑剤がクエン酸トリエチルおよびフタル酸ジ
    エチルの混合物である特許請求の範囲第１２項記載の固
    体医薬経口投与単位。 ２０　　可塑剤および耐酸性ｐＨ感応性重合体の固体粒
    子の水性アルコール懸濁液の製造方法において、可塑剤
    およびエタノールの溶液を耐酸性ｐＨ感応性重合体と共
    に加熱して該重合体を溶解し、可塑剤および重合体のア
    ルコール溶液を形成し、該溶液を稀釈水酸化アンモニウ
    ム溶液と接触させて可塑剤および耐酸性ｐＨ感応性重合
    体の析出固体粒子よりなる懸濁物を形成し、該懸濁物を
    水で稀釈して該固体粒子の水性アルコール分散体を形成
    し、該粒子が１ミクロン未満の粒子直径を有することを
    特徴とする方法。
JP57139274A 1981-08-12 1982-08-12 Ｐｈ感応性重合体及び可塑剤よりなる水性アルコ−ル分散体の製造及びそれを用いた投与形状物の腸溶性被覆方法 Pending JPS5839626A (ja)

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