JPH05505628A - 薬物の味のマスキング方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ビニルピリジン誘導体からの反復単位を含むポリマー組成物を用いる 味−マスキング方法に関する。また、本発明は好ましいポリマー精製方法に関す る。

発明の背景 多数の特許が、反別動物への経口投与に適した被覆組成物及びそれが被覆された ペレットを記載している。皮膜は前胃ルーメンにおいてペレットの芯剤保護し、 前胃の後においてそれを放出する。皮膜は、フィルム形成性高分子材料（Ｉ）と 疎水性材料（Ｉｎ）、（Ｉ）とフレーク材料（■）、または（Ｉ）と（ＩＩ）と （ＩＩ［）の特定の混合物からなる。原被覆ポリマーと混和性のいくつかの生成 活性物質は、ポリマーマトリックス中に分子的に分散させて、前胃後における望 ましい供給を達成することができる。問題の米国特許としては米国特許第３．６ １９．２００号：第３．８８０．９９０号；第３．０４１．２４３号：第３゜６ ９７、６４０号；第３．９８８．４８０号：第３．３８３．２８３号：第３．２ ７５．５１８号：第３．６２３．９９７号；第３．０７３．７４８号：第３．８ ２９．５６４号；第３．８３２．２５２号：及び第３．９１７．８１３号が挙げ られる。特に関心の高いのは米国特許第４．１８１．７０８号：第４．１８１． ７０９号；第４．１８１．７１０号：第４．８３７．００４号：第４．８０８． ４１２号：第４．７１７．５６７号：及び第４．５９５．５８４号である。

これらの特許は反別動物に対する適用のみを記載している。非反羽動物への適用 は何ら開示されていない。

米国特許第３．０４１．２４３号（１９６２年）は錠剤などの封鎖被覆の技術を 記載している。この特許にはビニルピリジンとスチレンとのコポリマーが記載さ れている。被覆プロセスの間における凝集を最小にするために、各皮膜の適用後 の中間の乾燥の間に粉末充填剤が添加される。英国特許第８８８．１３１号は、 ポリ−２−ビニルピリジン、ポリ−４−ビニルピリジン、ポリ−２−メチル−５ −ビニルピリジン、ポリ−５−エチル−２−ビニルピリジンならびにこれらの少 なくも５０重量％と酢酸ビニル、アクリロニトリル、アクリル酸メチル及びスチ レンのようなコモノマーとを含むコポリマーから選ばれたフィルム形成性ポリマ ーの水不溶性、酸溶解性皮膜によって水分及び／または酸素の作用から保護する 、固形の経口投与用剤型、たとえば、錠剤、グリル（ｐｒｉｌｌ）及び顆粒剤の 製造方法を記載している。

これらの２つの特許はコポリ（ＶＰ／ＳＰ）からモノマー及びオリゴマーを除去 する精製法を何ら記載しておらず、また、ポリマーと組み合わさって被覆組成物 を形成する機能添加剤も記載していない。

米国特許第４．４４３．４９７号（１９８４年）は、エチルセルロースの存在下 において被覆ポリマー材料の相分離を行うことによってマイクロカプセルの製造 方法を記載している。これらの工程は、ａ）溶剤中に被覆材料及びエチルセルロ ースを溶解させ、ｂ）この溶液に薬物粒子を分散させ、Ｃ）溶剤に対して混和性 であり且つ該被覆ポリマー材料及び芯材に関して非溶剤である有機液体をこの分 散液に添加し、それによって粒子上またはその回りに該被覆ポリマー材料の皮膜 を形成し、次いで、ｄ）こうして形成されたマイクロカプセルをそれから回収す ることを含む。相分離系中に存在するエチルセルロースは被覆ポリマー材料の凝 固を特徴とする特許技術において使用できる壁形成材料の例としては、水不溶性 、酸溶解性被覆ポリマー材料（すなわち、５以下のｐＨにおいて水溶性の被覆ポ リマー材料）が挙げられる。

米国特許第４．４８６．４７１号は壁材料がエチルセルロース及び水不溶ロース を溶解し、ｂ）この溶液中に薬物粒子を分散させ、Ｃ）分散液からエチルセルロ ースが析出して該芯材の粒子の上及び回りに皮膜壁を形成するまで、水不溶性、 酸溶解性ポリマー材料の存在下において分散液を冷却し、次いでｄ）それから、 こうして形成されたマイクロカプセルを回収する工程を含む。胃液と接触すると 酸溶解性ポリマー材料が溶解してマイクロカプセル壁を多孔性にするために、活 性物質が急速に放出される。

米国特許第４．５３３．５６２号は、溶剤を使用せずに、粉末フィルム形成性ポ リマー及びポリマーに対して親和性を有する液体可塑剤を用いて被覆された固形 製剤を製造する方法を記載している。この特許において有用なポリマーとしては 、ビニルピリジン／メチルアクリレートメタクリレートコポリマーのような、胃 内で可溶なポリマーが挙げられる。

日本国特許、ＪＰ第７０．００２．０３１号は、（ｉ）腸溶性材料及び（ｉｉ） 胃液中で膨潤せずに溶解する腸溶性材料からなる被覆組成物を使用して、固形錠 剤をプレス被覆することを含んでなる腸溶性皮膜被覆錠剤の製造方法を記載して いる。

別の日本国特許、ＪＰ第６４．０１７．１６７号は、酸及びアルカリ中に可溶な 水不溶性両性ポリマーを用いた、経口投与用医薬錠剤を被覆する方法を記載して いる。ポリマーが被覆された錠剤または顆粒剤は湿った大気中でいつまでも安定 であるが、胃腸液中で急速に崩壊して薬物が放出される。

別の日本国特許、ＪＰ第６９．０１１．９１５号は、胃液中における薬物の放出 に適当なカプセル剤の製造方法を記載している。薬物には、酸溶解性ポリマー及 び胃液及び／または胃液中で可溶な１種または２種る懸念を引き起こさないよう に、高分子材料は残存モノマーをほとんど含まないか、またはかなり低量の残存 モノマーを含むものでなければならない。

ヨーロッパ特許第２８１．４６４号は、超臨界二酸化炭素ガスによる選択的抽出 によってスチレン／ビニルピリジンコポリマーから残存モノマーを除去する精製 方法を記載している。この方法は残存モノマーを］ｐｐ＋ｏ含むコポリマーを生 じる。

米国特許第４．４２９．１１３号及び第４．５１８．７６９号は、架橋コアセル ベート化ポリマー固体樹脂を形成するために、多官能価酸または塩基コアセルベ ート化剤を用いて極性ポリマーから高分子量部分を分離する方法を記載している 。

別の特許出願、ＥＰ　１７６６４２　Ａｔはビニルピリジンコポリマーを精製す るための酢酸洗浄法を記載している。

米国特許第３．７１８．６３１号は、キシレン中でのピリジンによる抽出を使用 するｔ’Ｒ製方決方法載している。

発明の要約 本発明は、 （１）薬物的０．０１％〜約５０％、ならびに（２８ａ）ポリマーまたはポリマ ーの混合物を含んでなる生理学的に許容できるフィルム形成性、水混和性、酸溶 解性であり、２５０゜０００より大きい分子量を有し、且つ５．５より大きいｐ Ｈにおいて消化液に対して抵抗性であり且つ胃の標準温度において４．５未満の ｐＨにおいて可溶性または膨潤性であり、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリ ジン、２−メチル−５−ビニルピリジン、５−エチル−２−ビニルピリジン及び それらの混合物から選ばれたモノマーからなる群から選ばれたモノマーからの反 復単位を少なくとも５０重量％含む高分子材料； （ｂ）高分子材料の重量基準で約０．１％〜約１３５％の、食用ワックス、樹脂 、ポリマー、炭素数１２〜３２の脂肪酸、炭素数１２〜３２のアシル鎖を含むモ ノ−及びジ−グリセリド、ならびにカルボキシル基当り炭素原子１０〜２２の比 を有する多官能価カルボン酸からなる群から選ばれた高分子材料中に分散された 疎水性材料；並びに（Ｃ）該高分子材料の基準で約１００％超約５６７％以下の 、高分子材料中に分散された生理学的に許容できるフレーク材料を含んでなるポ リマー組成物的５０％〜約９９．９９％を含んでなる味−マスキング組成物を比 反鍔動物に経口投与することを含んでなる、薬物の味をマスキングする方法に関 する。

本発明はまた、好ましいポリマー精製法に関する。さらに詳しくは、本発明はま た、 （Ａ）残存モノマー、数平均分子量が１０．０００未満の低分子量ポリマー及び 数平均分子量が１００．０００より大きい高分子量ポリマーを含む２−ビニルピ リジン／スチレンまたは４−ビニルピリジン／スチレンポリマ一部分を （ｉ）アセトン、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物、及び （ｉｉ）溶剤系の全重量基準で約０．１％〜約１２％の水、メタノール、エタノ ールまたはそれらの混合物を含んでなる溶剤系中に、高分子量ポリマーの大部分 が膨潤し且つ残存モノマー及び低分子量ポリマーの大部分が溶剤系に可溶である ような条件下において攪拌しなから分散させ、そして （Ｂ）工程（Ａ）の分散液を沈降させて、上澄み液を含むゲル様相を形成してか ら、上澄み液をデカントすることを含んでなる高分子量ポリマーの精製方法に関 する。

本明細書中で使用する特定のポリマーの記述のすぐ後の数字は、最終ポリマー組 成物に対する各モノマーの各重量寄与を指す。たとえば、「４−ビニルピリジン ／スチレン（８０／２０）　Ｊまたは「ポリ（４−ビニルビリジンーコースチレ ン、　８０／２０）　Ｊは、４−ビニルピリジンからの反復単位８０％及びスチ レンからの反復単位２０重量％を含むポリマーを指す。

図面の簡単な説明 第１図−線ＡＢ、　ＢＣ，ＣＤ及びＤＡによって規定される、ポリマー組成物の 成分の好ましい重量百分率の三成分グラフ。

第二図−ビニルピリジンコポリマーの濁り滴定。記号「Ｏ」は４−ビニルビリジ ン／スチレン（８０／２０）を示し、記号「・」は２−メチル−５−ビニルピリ ジン／スチレン（８０／２０）を示し、記号「口」は２−ビニルピリジン／スチ レン（８０／２０）を示し、′記号「＊」は２−メチル−５−ビニルピリジン／ メチルメタクリレート（８０／２０）を示し、且つ記号「閣Ｊは２−メチル−５ 〜ビニルピリジン（１００）を示す。

第３図−２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）及び４−ビニルピリジン ／スチレン（８０／２０）の、アセトンと種々の量のメタノールの溶液中への溶 解性。記号「・」はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中において０．７のインヘ レント粘度（ｒ、　Ｖ、　）を存する２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２ ０）を示し、記号「■」はＤＭＦ中で１．０８の１．Ｖ、を育する４−ビニルピ リジン／スチレンを示す。ｒＶ／ＶＪは容量／容量及び「Ｗ／ｖ」は重量／容量 である。

第４図−２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）の、アセトン第５図−４ −ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）のアセトンと種々の量の水との溶液 中への４−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）の溶解性。ｒＷ／Ｗ　Ｊは 重量／重量である。

第６図一種々の溶剤による抽出後における２−ビニルピリジン／スチレン（８０ ／２０）のインヘレント粘度（［４，）。ここでのインヘレント粘度に関する単 位はデシリッター／ｇである。Ａと表示された上方の実線を伴う「・」記号はア セトンによる抽出を示し、Ａ／Ｅと表示された上方の破線を伴う「・」記号はア セトン９５容量％及びエタノール５容量％を含む溶液による抽出を示し、Ａ／Ｗ と表示された下方の実線を伴う「・Ｊ記号はアセトン９８．５容量％及び水１． ５容量％を含む溶液による抽出を示し、Ａ　＋　Ａ／Ｅと表示されたまん中の破 線を伴う「・」記号はアセトンによる抽出（抽出３回）及びその後の、アセトン ９０容量％及びエタノール１０容量％を含む溶液による抽出（抽出３回）を示し 、そしてＡと表示された下方の破線を伴う「■」記号はアセトンによる抽出を示 す。

第７図−２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）に関する分子量とインヘ レント粘度との関係。

第８図−２−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）に関する溶剤系の三成分 グラフ。点Ｍはアセトン８４容量％、メタノール１５容量％及び水ｌ容量％であ る。点Ｅはアセトン８６容量％、エタノール１２容量％及び水２容量％である。

第９図−１）８５．５における被覆製剤中の２−メチル−５−ビニルピリジン／ スチレン（８０／２０）のインヘレント粘度のグルコース保護に対する効果。被 覆製剤中におけるポリマー・顔料ニステアリン酸の重量比は３１．５　：　６５ 　：　３．５である。記号「・」は４０　：　６０のタルク：アルミニウムフレ ークの重量比を含む被覆組成物を示す。記号「○」は６０　：　４０のタルク： アルミニウムフレークの重量比を含む被覆組成物を示す。

第１０図一本発明の被覆組成物が被覆されたメチオニン芯材の保護のｐＨ分布。

被覆組成物は３１．５　：　６３．５　：　５．５のポリマー：タルク：ステア リン酸の重量比を含んでいた。記号「■」はポリマーが２−ビニルピリジン／ス チレン（８０／２０）であった組成物を示し、記号「・」はポリマーが２−メチ ル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）であった組成物を示し、そし て記号「ム」はポリマーが４−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）であっ た組成物を示す。

第１１図−ｐＨ２，９の緩衝液と短時間接触させてからｐＨ７，０（Ｄ緩衝液を 種々の時間、接触させた後における、本発明の被覆組成物が被覆されたメチオニ ン芯材からのメチオニンの放出特性。この被覆組成物は３１．５：　６３．５　 ：５のポリマー：タルク：ステアリン酸の重量比を含んでいた。ポリマーは２− メチル−５−ビニルピリジン／スチレン（８０／２０）であった。記号「・」は ｐＨ７，０の緩衝液との０．５分間の接触を示し、記号「ムノはｐＨ７，０の緩 衝液との１分間の接触を示し、記号「閣」はｐＨ７，０の緩衝液との２分間の接 触を示し、そして記号「・」はｐＨ７，０の緩衝液との５分間の接触を示す。

第１２図−エフロドマイシンのマトリックス及び本発明の被覆組成物からのエフ ロドマイシンの放出に対する混和性添加剤の効果。このマトリックスは本明細書 中の例１５に記載されたようにして調製した。記号「◇」は８０　：　２０のポ リマー：エフロドマイシンの重量比を含む組成物を表し、記号「」は７０：２０ ：１０のポリマー：エフロドマイシン・アスコルビン酸の重量比を含む組成物を 表し、記号「水」は７０　：　２０　：　１０のポリマー、エフロドマイシン： トリアセチンの重量比を含む組成物を表し、そして記号「口」は７０　：　２０ ・ＩＯのポリマー：エフロトマイシン二オレイン酸の重量比を含む組成物を表す 。

発明の詳細な説明 ａ）、ｂ）及びＣ）を含んでなる味−マスキング組成物のポリマー組成物は生理 学的に許容できるものであり、約５．５より大きいｐＨに対して抵抗性であるが 、４．５未満のｐＨにおいては被覆された活性成分を放出できる。従って、この 被覆組成物が被覆された支持体は唾液と接触しても無傷のままであるが、胃内で 急速に崩壊するであろう。本発明の味−マスキング組成物は、最初に被覆材料を 適当な溶剤系中に溶解／分散させ、次いで、通常の医薬被覆法によって、たとえ ば、パンコーターまたは流動層コーターを用いて芯材上に被覆ドープを噴霧する ことによって、微粒、プリル、ビーズまたは錠剤の形態で医薬芯材に適用できる 。被覆材料は被覆材料から溶剤を蒸発させることによって芯材の回りに連続フィ ルムを形成できる。

被覆された芯材は、芯材中の活性薬物が、日中の唾液に対して直ちに放出しない ようにでき、且つ胃液中で芯材を暴露して、その後に芯材中の活性薬物を急速に または緩慢な放出の仕方で放出できる。

さらに、本発明の該味−マスキング組成物は、該ポリマー組成物のマトリックス 中に分子的に分散された薬物の形態であることができ、該薬物は高分子材料と混 和性であり、２５°Ｃにおいて５ｇ／ｌｏ。

ｇ（水）未満の溶解度を有する。このような分子的に分散された組成物及びそれ らの製造については米国特許第４．８０８．４１２号に記載されており、ここに 引用することによってその全体を本明細書中に取り入れる。

前記高分子材料は、酢酸ビニル：アセトニトリル：Ｃ３〜Ｃ４アクリル酸アルキ ル、たとえば、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルな ど；スチレン：及びそれらの混合物からなる群から選ばれたモノマーから誘導さ れる反復単位を０．１〜５０重量％含むのが好ましい。

本発明の味−マスキング組成物の薬物は、最終使用者にとって苦く、酸っばく、 または他の点で不愉快なものである。このような薬物としては、それに限定され るのではないが、以下のものが挙げられる：抗生物質、抗ヒスタミン剤、うっ血 除去剤、鎮咳剤、去痰剤、及びそれらの混合物。具体的な例としては、エフロド マイシン、エリスロマイシン、メチオニン、塩化カリウム、クロロフェニルアミ ン、デキストロメトルファン、フェニレフリン、グアイフエネシン及びそれらの 混合物が挙げられる。

ワルファリン、シアン化ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウムなどのような 毒物の味をマスキングしてラット、マウス、フクロネズミなどのような望ましく ない有害動物を完全に駆除するのを助けるのに本発明の味−マスキング組成物を 使用することもできる。

本発明の方法の範囲内において、非反拐動物としては特に且つ好ましくはヒトが 意図される。

本発明の味−マスキング組成物はさらに、味−マスキング組成物の全重量基準で 約０．１〜約９５％、好ましくは約２０〜約９０％の少なくとも１種の他の添加 剤を含むことは任意である。このような添加剤としては、それに限定されるので はないが、以下のものが挙げられる：可塑剤、たとえば、トリアセチン、フタル 酸ジエチル、フタル酸ジブチル、アセチルトリブチルシトレート、クエン酸トリ エチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８゜及 びそれらの混合物。

本発明の味−スキング組成物においては、成分（１）が約１０〜約４０を量％の 量で存在し且つ成分（２）が約６０〜約９０重量％の量で存在するのが好ましい 。また、該ポリマー組成物が成分（ｂ）を約１ルミニウム塩及びカルボキシル基 当り炭素原子１０〜２２の比を有する多官能価カルボン酸からなる群から選ばれ 、且つ該フレーク材料はタルク、アルミニウムフレーク、グラファイト、マイカ 粉末及びそれらの組合せからなる群から選ばれることが好ましい。

本発明のポリマー精製法においては、工程（Ｂ）の後に（Ｃ）合計２〜６サイク ルの間、工程（Ａ）及び（Ｂ）を繰り返す追加の工程を行うのが好ましい。

このポリマーｆｆ４製法においては、また、該溶剤系がさらに０．００１％〜約 ４％の酢酸を含み且つ／または分散液の温度を成分（ｉ）のほぼ沸点（たとえば 、成分（ｉ）がアセトンならば約５６°Ｃ）まで上昇させるのが好ましい。この 分散液を加熱する場合には、約４ｏ″Ｃ未満まで、より好ましく室温まで冷却し てからゲル様層から上澄み液を分離するのが好ましい。ゲル様層から上澄み液を 分離する好ましい手段はデカンテーションである。場合によっては、ポリマーゲ ル形成を増加させるために少量のコハク酸を加えることができる。

本発明のポリマー精製法の工程（Ｃ）の後に、（Ｄ）透明な溶液を形成するのに 有効な量の水を工程（Ａ）の分散液に加え；且っ （Ｅ）８発に孝ってアセトンもしくはメチルエチルケトンを除去し、または追加 の量の水を分散液に加えて、分散液から高分子量ポリマーの大部分の沈澱を生じ る 追加の工程を行うことがさらにより好ましい。

本発明のポリマーの精製法においては、分散液に添加される水の全量は分散液の 全重量基準で約４０％より多いのも好ましい。

もちろん、本発明の味−製造法に使用する高分子材料は本発明のポリマーｆｆ４ 製法によってｉｌＩ造するのが好ましい。

さらに、本発明を以下の非限定的な例によって説明する。

衷！！ 本明細書中において任意的に使用される略語は以下の意味を育する：２■Ｐ＝２ −ビニルピリジン、ＳＴ”４チレン、４　ＶＰ＝　４−ビニルピリジン、２Ｍ５ ＶＰ＝２−メチル−５−ビニルピリジン、ＤＭＦ　＝ジメチルホルムアミド、ｂ 、　ｐ、　＝沸点、ＭＷ＝分子量、Ｖまたはｖｏｌ　＝＝容量、Ｗまたはｗｔ、 　＝重量、ｐｐｂ＝十億分ノー（部）、ＭＷｎまたはＭｎ＝数平均分子量、ｌ　 Ｖ、　＝インヘレント粘度、ｍ＝メートル、ｍＬ＝＝ミリリットル、１ｂ、＝ボ ンド、ｋｇ＝キログラム。

興±　−ポリマーのｐＨ依存溶解性 この例は、ビニルピリジン部分を含むポリマーのｐＨ依存溶解性を説明する。こ の例において使渭するポリマー全では、塩化ナトリウム及び塩酸を含むｐＨ１， ２の類似胃液中に可溶である。これらのポリマーはクエン酸及び二塩基性燐酸ナ トリウムを含むｐＨ２，９の緩衝液中に可溶である。ポリマーが不溶になる曇り 点ｐＨ（第２図）を測定するために、次に、０．１％ポリマー溶液（重量／容量 、ｐＨ２，９）を。。

２Ｎ　ＮａＯＨ溶液で滴定する。結果は以下の通りである：ポリ（２−メチル− ５−ビニルピリジン部分−４，８メチルメタクリレート、　８０／２０）ポリ（ ２−ビニルビリジンーコースチレン、　８０／２０）　４．４ポリ（２−メチル −５−ビニルピリジンーコースチレン、４．０ヒトの消化系に特育のｐＨを考慮 すれば、日中の唾液のｐＨは約７．０の中性であり、胃液のｐＨは概ね、絶食状 態におけるｐＨ１，２から食事を与えられた状態における５、０未溝の値に及ぶ 。以下の例において、各例中に記載された被覆組成物の有効性を示すためにｐＨ ２，９及び５．５の緩衝液を抽出媒体として使用する。

及びポリ（４ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）の溶解性を説明する。この例はまた、 これら２種のポリマーのアセトン／メタノール中への溶解性がポリマー濃度及び 溶剤系中におけるアセトン／メタノールの比に依存することを説明する。これら ２種のポリマーはメタノールに可溶であるが、アセトンには不溶である。しかし ながら、これら２種のポリマーはアセトン中で膨潤できる。従って、これら２種 のポリマーをアセトン中に分散させる場合には、２種の異なる層が形成され；容 器の底部においてポリマーは膨潤してゲル様相を形成し、上層は液高い溶解性を 示すので、これは残存オリゴマー及びモノマーからのポリマーの精製の基本であ る。

におけろ水の最小量は約４％（Ｗ／Ｗ）である。４〜約１８％のポリたは約１８ ％ではポリマーは沈澱し始める。同様に、アセトン／水系第５図）。これらのポ リマーはアセトン／水系中の水が約１２％未満ではゲル様層を形成し、または水 が約３６％では沈澱し始める。これらのポリマーのアセトン／水中における溶解 性は、ポリマー中の残存オリゴマー及びモノマーからのポリマーの精製に使用で きる。

この例は、アセトン及び二成分溶剤系、たとえば、アセトン／水、アセトン／エ タノール、及びアセトン／メタノール中におけるモノマー、オリゴマー及びポリ マーの溶解度の差に基づく精製方法を説明する。２−ビニルピリジン及びスチレ ンモノマー並びにオリゴマー　（ＭＷ＜２０００）はアセトン、メタノール、エ タノール、ならびに少量の水、メタノール及びエタノールを含むアセトンに可溶 である。

高分子量ポリ（２ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）はメタノール及びエタノールに可 溶であるが、アセトンには不溶である。微量の水、メタノールまたはエタノール を溶剤系中に加えるとアセトン中のゲル及びゲル相はゆるみ且つより粘稠でなく なるので、コポリマーは膨潤した状態になることが判明した。アセトン／水また はアセトン／メタノールの比が、前記例（例２及び３）に示されるようにある臨 界限度に達すると、ポリマーは可溶になる。これらの観察は、ポリ（２ＶＰ／Ｓ Ｔ）が分別沈澱または分別溶解法によって精製できることを示唆する。

分別沈澱法において、ポリマー物質の逐次沈澱は混和性非溶剤の添加によって行 い、比較的大きい分子が最初に沈澱する。分別溶解法においては、モノマーが抽 出され、次いでオリゴマーが抽出され、そして比較的大きい分子がゲルまたは膨 潤した固相中に残るように、次第に溶解力が増す液体でポリマーを直接、逐次抽 出する。分別溶解法は、生成物の高収率及び拡大法を展開する簡易さのために、 特に適当であることが判明した。以下の操作を用いて、インヘレント粘度値０． ６６〜１．４５（７）−ｔボ’Ｊ　（２ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）　”ｔン１ ルヲ精製する。

操作ｌ−アセトンによる抽出 ！、　純アセトン中にボ１，１　（２ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）　２５ｇヲ分 散サセル。

Ｚ　分散液の温度をアセトンの沸点（５６°Ｃ）に上昇させる。（この工程は任 意である。） ３、分散液を冷却し、且つポリマー層を沈降させ、上澄み液をデ操作２−アセト ン／水による抽出 この操作は、溶剤系が少量の水を含む（アセトン／水、９８／２または９９／１ 　ｖ／ｖ）以外は操作ｌと同様であり、加熱／冷却工程を溶剤系の沸点において 実施してもよいし、または抽出の単なる繰り返しを室温で実施してもよい。

操作３−アセトン／エタノールまたはアセトンメタノールによる抽出この操作は 、溶剤系がエタノールがＩＯ容量％未満であるアセトン／エタノールまたはメタ ノールが４容量％未満であるアセトン／メタノールである以外は操作ｌと同様で ある。加熱及び冷却工程を溶剤系のす、　ｐ、において実施してもよいし、また は抽出の単なる繰り返しを室温で実施してもよい。

少量の酢酸を溶剤系に添加してもよいが、ポリマーゲルを溶解さ収量を増加させ るのが望ましい場合には、ポリマーゲル形成を増大させるためにコハク酸を添加 してもよい。

表１は、これらの操作を用いてポリマーを精製した結果を示す。

これらの結果は以下のことを示す： １、　ポリマーをアセトンで単に抽出することによって高ＭＷ（ｌＪｎ＞１００ 、０００）コポリ（２ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）が精製できる。４〜５回抽出 後の精製されたポリマーのモノマー含量（スチレン及び２−ビニルピリジンの両 者）は２００ｐｐｂ未満である。

Ｚ　抽出回数の増加につれて、ポリマー中のオリゴマー含量は次第に減少する。

アセトン、アセトン／メタノールまたはアセトン／エタノールによる３回の抽出 は、オリゴマー含量を５０ｐｐｍ未満に低下させるのに充分なようである。

３、　次の精製されたポリマーのインヘレント粘度は、最初は精製されていない ポリマーの値より概ね０．１〜０．３単位だけ増加する。

［、Ｖ、、使用する溶剤系及び抽出回数に依存する。平均■、■、の増加は、オ リゴマー（ｌＪＷｎ　＜　２０００）の除去及び出発ポリマーサンプルからの低 分子量物質の除去を示す。

４、　操作１〜３によるポリマーサンプルの精製の収率は概ね８５〜９０％であ る。しかしながら、コハク酸を使用すると収率は〉９０％に改良できる。

」　−ポリ（２−ビニルピリジンーコースチレン、　８０／２０）に関する分子 量とインヘレント粘度との関係この例は、測定において溶剤としてＤＭＦを用い て、ポリ（２ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）の数平均分子量とインヘレント粘度と の直線関係を説明スル。インヘレント粘度（１，Ｖ、　）は、ＡＳＴＭ　Ｄ２８ ５７−７０法に従って、０．４ｍの毛細管及びＩｍＬの球部を有するワグナ−粘 度計（Ｗａｇｎｅｒ　Ｖｉｓ−ｃｏｍｅｔｅｒ、　Ｌａｂ　Ｇｌａｓｓ　ｒｎｃ 、、　Ｖｉｎｅｌａｎｄ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ　）中で、ジメチホルムアミ ド溶剤中０．２５重量％のポリマー濃度を用いて測定する。

この方法は、サンプルを２５℃において溶解させ、そして２５°Ｃにおいら計算 する： （η）コポリマー濃度０．２５　ｇ　／　１００ｍＬ（溶剤）における２５°Ｃ でのインヘレント粘度； Ｉｎ　＝自然対数； ｔａ　＝サンプルの流動時間； １、　＝溶剤−ブランクの流動時間；及びＣコポリマーの濃度（ｇ　／　１００ ｍＬ（溶剤））］。

ゲル透過クロマトグラフィー法を用いて分子量をスチレン当量として測定する。

関係を第７図に示す。

例６−　被覆組成物を適用するための溶剤組成物この例は、パンコーターまたは エアーサスベンジタンコーターを用いた代表的な医薬被覆法においてポリマーを 溶解させるのに適当であり、且つ他の被覆成分を保持するためのビヒクルとして 役立つ溶剤組成物を説明する。メタノール及びエタノールのような通常の溶剤を ビヒクルとして使用できるが、比較的高い極性及び沸点が、支持体上に噴霧され た凝集フィルムからこれらの２種の溶剤が容易に蒸発するのを妨げる。従って、 表面は通常は粘着性であり、通常、凝集が観察される。以下に記載する溶剤組成 物はこれらの欠点を排除する。さらに、例３から得られるようなゲル様材料とし てのアセトン中の精製ポリマーは、アセトンが溶剤系中の主成分であるので、こ の例中に記載したような溶剤の組成を調整することによって容易に溶液に転化で きる。溶剤系の組成を第８図に示す。

例７−　ポリマーのみを被覆したペレットこの例は、ポリ（２−メチル−５−ビ ニルピリジンーコースチレン、　７５／２５）が被覆された水溶性の高い材料を 含むペレットが芯材中の活性成分の望ましい保護及び放出を示さないことを説明 する。

この例で使用するポリマーは０．５１のインヘレント粘度（溶剤としてＤＭＦを 用いる）を有する。グルコース及び微品質セルロース（重量基準で９０／　１０ ）を粒状化して、湿式混合、押出、ペレット化及び丸み付は工程からなる方法に よって丸いペレットを形成する。

次いで、湿潤ペレットを乾燥し、−１２／＋１６メツシユ（Ｕ、　Ｓ、　５ｔａ ｎｄａｒｄ）に篩い分けする。次に、グルコースペレットに例４に記載したよう な溶剤系中のポリマーを、エアーサスペンションコーターを用いて１５％の被覆 レベルまで被覆する。被覆したペレット１ｇを、保護に関する試験としてｐＨ５ ，５の緩衝液５０ｍＬ中で抽出する。グルコースの約６５％が芯材中に残り、３ ５％が水性媒体中に放出される。被覆したペレットの別のＩｇをｐＨ２，９の緩 衝液５０ｍＬ中で抽出する。グルコースの約７０％が芯材中に残る。これらの結 果は、皮膜としてのポリマー単独では酸性媒体中における迅速な放出を提出しな いし、活性成分、グルコースの適当な保護を提供しないことを示す。

例８−　ポリマー及び疎水性物質を被覆したペレット例６において製造したグル コースペレットに、［、Ｖ、が０．５１でステア　’）　ン［１５％ｔｌ！ｒｔ 　ル８５％ｃ７）ポＩＪ　（２Ｍ　５　ＶＰ／ＳＰ、　８０／２０）からなる被 覆組成物を被覆する。被覆したペレットＩｇをｐＨ５，５の緩衝液中で２４時間 抽出する。グルコース９５％がペレット中に残る。しかしながら、被覆したペレ ットの別の１ｇをｐＨ２，９の緩衝液中で１時間抽出すると、ペレットからグル コースが約３０％だけ放出される。

グルコースペレットの別のサンプルに、ポリマー６５％及びステアリン酸３５％ からなる被覆組成物を被覆する。被覆プロセスの間に極めて著しい静電付着が観 察され、ペレットがコーター中において凝集する。しかしながら、ｐＨ５，５に おけるグルコースに関する保護値は９０％であり、被覆したペレットをｐＨ２， ９の緩衝液中で１時間抽出する場合には放出はほとんど完了する。

例９−　ポリマー、ステアリン酸及びアルミニウムフレークを被覆したペレット グルコースペレットに、溶剤としてのＤＩＪＰ、ステアリン酸２６％及びアルミ ニウムフレーク１４％を用いてインヘレント粘度０．５１を育する６０％のポリ （２Ｍ　５　ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）からなる被覆組成物を被覆する。被覆 したペレットは、ｐＨ５，５の緩衝液中における２４時間の抽出後に８９％の良 好な保護を示し、ｐＨ２，９において１時間後に完全な放出を示す。

被覆組成物中のアルミニウムフレークの添加は静電気の問題をわずかに減少させ る。被覆組成物の塗布性は、不良であると判断される。コーター中のペレットの かなりの凝集が観察される。グルコースペレットの別のサンプルに、ポリマー５ ６％、ステアリン酸１１％及びベントナイトまたはアルミニウムフレーク３３％ からなる被覆組成物を被覆する。塗布性はかなり改良される。

グルコースの保護値は、ｐＨ５，５の緩衝液中における２４時間の抽出後に９０ ％より良好であり、被覆したペレットをｐＨ２，９の緩衝液中で１時間抽出する とグルコースの放出は完了する。

この例は、被覆組成物中の機能性フレーク材料の使用が良好な性能と被覆組成物 を適用するための作業容易性を提供することを示す。

例ＩＯ−ポリマーと他の被覆成分とのブレンドを被覆したペレット 異なるインヘレント粘度値０．５及び２．１を育するポリマーの５０／５０混合 物であるボＩＪ　（２Ｍ　５　ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）　３８％、ステアリ ン酸６％及びタルク５６％からなる被覆組成物をグルコースペレットに被覆する 。グルコース保護値はｐＨ５，５において２４時間後に８５％であり、ペレット はｐＨ２，９の緩衝液中で１時間で完全に崩壊する。この被覆法において凝集は 観察されない。

！旦　−ポリマー、タルク及びステアリン酸が被覆されたペレット １、　Ｏマｆ：　ハ１．５７ノ［、Ｖ、値を有スルポリ（２Ｍ　５　ＶＰ／ＳＴ 、　８０／２０）３０％、ステアリン酸３％及びタルク６７％からなる被覆組成 物をグルコースペレットに被覆する。両方のペレットをＩ）Ｉ（５，５の緩衝液 中で２４時間抽出した場合、保護値は９５％を超え、被覆されたペレットはｐＨ ２，９において１時間で完全に崩壊する。この被覆法において静電この例は、被 覆組成物中で有効であるためには、ポリマーが０．５より大きい［、■、を有す ることが重要であることを説明し：好ましい１、　Ｖ、は０．８〜１．２である 。［、■、とＭＷとの関係を例４中に示す。

ポリ（２Ｍ　５　ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）　、タルクとアルミニウムフレー クとの組合せ及びステアリン酸を含んでなる被覆組成物を、グルコースペレット に被覆する。ポリマーの［、’／、は０．３〜２．０である。ペレットをｐＨ５ ，５の緩衝液中で２４時間抽出する。保護値をポリマーの［、Ｖ、の関数として プロットする。結果を第９図に示す。

この例は、開示した被覆組成物に有用であるためには、ポリマーが高いｒ、　ｖ 、値（少なくとも約０．５、好ましくは約０．５〜約２．５、より好ましくは約 ０．８〜約１．５）を育することが重要であることを示す。

例１３ この例は、味が苦く、水溶性の低い活性成分、たとえば、メチオニンをｐＨ４， ５まタハソれ以上において、ポリ（２ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）、ポリ（２Ｍ 　５　ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）　、ポリ（４ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）　 （７）　ヨウな１．０のｒ、　ｖ、を有するポリマー、タルク及びステアリン酸 を重量比３１、５／６３．５１５．０で含んでなる被覆組成物によって保護でき ることを示す。該組成物が被覆されたメチオニンペレットは２．５〜１２のｐＨ 値範囲を育する緩衝液中で２４時間で抽出される。結果を第１０図に示す。

例１４ この例は、被覆の迅速な放出性を説明する。

例１２に示した被覆組成物を被覆したメチオニンペレットをｐＨ２，９の緩衝液 で、各々、０．５、１．０．２．０及び５．０分の極めて短い時間、抽出する。

次いで、緩衝液を７．０のｐＨ値に調整する。メチオニンはそれほど水溶性では ないが、結果は被覆が不可逆的に損なわれて、メチオニンがペレットから連続的 に放出させられることを示す（第１１図）。

例１５　−　マトリックス系中のポリマー／活性成分この例は、抗生物質がポリ マーマトリックス中に分子的に分散できること、及びポリマー／薬物複合体を不 活性担体に適用して投薬形態を形成できることを説明する。

ポリ（２ＶＰ／ＳＴ、　８０／２０）　２９．６及び抗生物質エフロドマイシン ５．９ｇをアセトン／メタノール／水５００ｍＬ中に溶解させ（８５／１５）　 、そして完全に溶解するまでポリマー溶液にステアリン酸４．７ｇを加え、次い で攪拌を保持しながら溶液にタルク５９．７ｇを分散させることによって被覆ド ープをｗＲ製する。エアーサスペンションコーター中において、グルコースペレ ットまたはグラニユール（粒度、−２０／　＋６０メツシユ）１７０ｇに１５重 量％の被覆レベルまで該被覆ディップを被覆する。被覆したペレットをｐＨ７， ０及び５．５の緩衝液中で抽出する。

被覆は無傷で残る。しかしながら、ｐＨ１，２または２．９の緩衝液中でペレッ トを抽出する場合には、被覆は急速に溶解して約３０分で薬物を抽出剤中に分散 させる。

例１６ 選択された相溶性添加剤及び可塑剤をポリマー／薬物マトリックスに添加して放 出速度を変化させ、または皮膜の機械的性質を改変することができる。代表例は アスコルビン酸、トリアセチン、ステアリン酸及びオレイン酸である。１１２図 はポリマー／薬物マトリックスからのエフロドマイシンの放出に対するこれらの 添加剤の効果を示す。

５　１．３４　＜５．０　３７　７０’アセトン０　１．１９　＞２００　−　 −４　１．３０　６．０　＜２００　＜２００■　アセトン　０　１．０５　２ ３３．７３　１．１２　３３．２ ４　１．１３　１６．４ ５　１．１８　１５．８ ■　アセトン　０　１．０５　２３３．７Ｉ　７セトン０　１．４５　２０．６ ２）　ＧＣ−質量分析法によって測定。

３）パイロットプラントにおいて精製された５０　ｌｂ、　（２２，６８ｋｇ） のバッチ。

４）Ａ＝アセトン及びＡ／Ｅ＝アセトン／エタノール。従って、３（Ａ）＋３（ Ａ／Ｅ）はアセトンによる抽出３回、次いで示したＶ／Ｖの量のアセトンとエタ ノ−・ルとの混合物による抽出３回。

以上、本発明を、特にそれらの好ましい実施態様に関して詳述したが、本発明の 精神及び範囲内においてこれらの変更及び修正が可能なことはいうまでもない。

水９％（ｗ７ｗ） ポリマー濃度・％（ＷハＮ） ＦＩＧＵＲＥ４ 水１％（ｗ／Ｗ） ポリマー濃度９％（ＷハＶ） ＦＩＧＵＲＥ　５ ＦＩＧＵＲＥ６ 蚤 グルコースの保護９％ ＦＩＧＵＲＥ９ メチオニンの保護１％ ＦＩＧＵＲＥ　１０ メチオニンの放出１％ ｐＨ７，０の緩衝液中における抽出時間（分）ＦＩＧＵＲＥ　１１゜ 要約書 非反羽動物、特にヒトへの薬物の経口供給のための味−マスキング組成物。味− マスキング組成物はフレーク材料、疎水性材料及びビニルピリジン誘導体からの 反復単位を含むポリマーを含むポリマー組成物を含む。また、ポリマーの精製方 法も開示する。

国際調査報告　。ｒＴ／ｌｌｅ。ヮ／ｎｎｃ？？

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（１）薬物０．０１〜５０％、ならびに（２）（ａ）ポリマーまたはポリマ ーの混合物を含んでなる生理学的に許容できるフィルム形成性、水混和性、酸溶 解性であり２５０．０００より大きい分子量を有し、且つ５．５より大きいｐＨ において消化液に対して抵抗性であり且つ胃の標準温度において４．５未満のｐ Ｈにおいて可溶性または膨潤性であり、２−ビニルビリジン、４−ビニルピリジ ン、２−メチル−５−ビニルピリジン、５−エチル−２−ビニルピリジン及びそ れらの混合物から選ばれたモノマーからなる群から選ばれたモノマーからの反復 単位を少なくとも５０重量％含む高分子材料； （ｂ）高分子材料の重量基準で０．１％〜１３５％の、食用ワックス、樹脂、ポ リマー、炭素数１２〜３２の脂肪酸、炭素数１２〜３２のアシル領を含むモノ− 及びジ−グリセリド、ならびにカルボキシル基当り炭素原子１０〜２２の比を有 する多官能価カルボン酸からなる群から選ばれた高分子材料中に分散された疎水 性材料；並びに（ｃ）該高分子材料の重量基準で１００％超５６７％以下の、高 分子材料中に分散された生理学的に許容できるフレーク材料を含んでなるポリマ ー組成物５０％〜９９．９９％を含んでなる味−マスキング組成物を比反芻動物 に経口投与することを含んでなる、薬物の味をマスキングする方法。 ２．前記高分子材料が酢酸ビニル、アクリロニトリル、Ｃ１〜Ｃ４アクリル酸ア ルキル、スチレン及びそれらの混合物からなる群から選ばれたモノマーから誘導 される反復単位０．１〜５０重量％を含む請求の範囲第１項記載の方法。 ３．前記味−マスキング組成物が前記ポリマー組成物の皮膜によって包まれた薬 物芯材の形態である請求の範囲第１項記載の方法。 ４．前記味−マスキング組成物が前記ポリマー組成物のマトリックス中に分子的 に分散された薬物の形態であり、前記薬物は高分子材料と混和性であり、且つ２ ５℃において５ｇ／１００ｇ（水）未満の溶解度を有する請求の範囲第１項記載 の方法。 ５．前記薬物が抗生物質、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤、鎮咳剤、去痰剤及び それらの混合物からなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の方法。 ６．前記薬物がエフロドマイシン、エリスロマイシン、メチオニン、塩化カリウ ム、クロロフェニルアミン、デキストロメトルファン、フェニレフリン、グアイ フェネシン及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の 方法。 ７．前記味−マスキング組成物がさらに、味−マスキング組成物の全重量基準で ０．０１〜９５％の、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ア セチルトリブチルシトレート、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリ エチレングリコール、ポリソルベート８０及びそれらの混合物からなる群から選 ばれた少なくとも１種の他の添加剤を含んでなる請求の範囲第１項記載の方法。 ８．少なくとも１種の多の添加剤の量が２０〜９０％である請求の範囲第７項記 載の方法。 ９．前記味−マスキング組成物の成分（１）が１０〜４０重量％の量で存在し、 且つ成分（２）が６０〜９０重量％の量で存在する請求の範囲第１項記載の方法 。 １０．前記ポリマー組成物が成分（ｂ）を１．５％〜１２１％及び成分（ｃ）を ２００％〜４８５％含んでなり、該百分率が成分（ａ）の重量基準である請求の 範囲第１項記載の方法。 １１．前記ポリマー組成物が成分（ｂ）を５％〜８０％及び成分（ｃ）を２０６ ％〜３８０％含んでなり、該百分率が成分（ａ）の重量基準である請求の範囲第 １項記載の方法。 １２．前記疎水性材料がワックヌ、樹脂、ポリマー、炭素数１２〜３２の脂肪酸 、炭素数１２〜３２の脂肪酸のアルミニウム塩及びカルボキシシル基当り１０〜 ２２個の炭素原子の比を有する多官能価カルボン酸からなる群から選ばれ、且つ 前記フレーク材料がタルク、アルミニウムフレーク、グラファイト、マイカ粉末 及びそれらの組合せからなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の方法。 １３．前記非反芻動物がヒトである請求の範囲第１項記載の方法。 １４．（Ａ）残存モノマー、数平均分子量が１０，０００未満の低分子量ポリマ ー及び数平均分子量が１００，０００より大きい高分子量ポリマーを含む２−ビ ニルピリジン／スチレンまたは４−ビニルピリジン／スチレンポリマー部分を （ｉ）アセトン、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物、及び （ｉｉ）溶剤系の全重量基準で０．１％〜１２％の水、メタノール、エタノール またはそれらの混合物 を含んでなる溶剤系中に、高分子量ポリマーの大部分が膨潤するが残存モノマー 及び低分子量ポリマーの大部分が溶剤系に可溶であるような条件下において撹拌 しながら分散させ、そして（Ｂ）工程（Ａ）の分散液を沈降させて、上澄み液を 有するゲル様層を形成してから、上澄み液をゲル様層から分離することを含んで なる高分子量ポリマーの精製方法。 １５．ゲル様層からの上澄み液の分離デカンテーションによって行う請求の範囲 第１４項記載の方法。 １６．（Ｃ）工程（Ａ）及び（Ｂ）を合計２〜６サイクル、繰り返す追加の工程 を含んでなる請求の範囲第１５項記載の方法。 １７．前記溶剤系がさらに酢酸０．００１％〜４％を含んでなる請求の範囲第１ ４項記載の方法。 １８．前記溶剤系がさらにコハク酸を含んでなる請求の範囲第１７項記載の方法 。 １９．分散液を成分（ｉ）の沸点まで上昇させ、次いで４０℃未満に冷却してか ら、ゲル様層から上澄み液を分離する請求の範囲第１５項記載の方法。 ２０．（Ｄ）透明な溶液を形成するのに有効な量の水を工程（Ａ）の分散液に添 加し；そして （Ｅ）分散液から高分子量ポリマーの大部分の沈澱を生じるように、蒸発によっ てアセトンもしくはメチルエチルケトンを除去し、また追加の量の水を分散液に 添加する 追加の工程を含んでなる請求の範囲第１６項記載の方法。 ２１．分散液に添加された水の全量は分散液の全重量に基づき４０％より大きい 請求の範囲第２０項記載の方法。