KR20080074083A - 난용성 약물을 포함하는 의약용 고형 제제와 그의 제조방법 - Google Patents

난용성 약물을 포함하는 의약용 고형 제제와 그의 제조방법 Download PDF

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신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

종래의 고체 분산체를 제조하는 방법 중, 용매법으로 얻어지는 고체 분산체는 난용성 약물의 용해성 및 흡수성의 개선의 관점에서는 우수한 것이지만, 이 용매법에서는 디클로로메탄, 아세톤이나 알코올 등의 휘발성 유기 용제를 사용하는 경우가 많기 때문에, 생성물에의 유기 용제의 잔류성이나 환경 오염의 문제, 작업장의 안전성의 문제, 또는 이러한 사항을 피하기 위해서 필요로 하는 설비 투자 등의 산업상의 문제가 발생하였다.
본 발명은 종래의 용매법에서 많이 사용되는 유기 용제를 사용하지 않고 고체 분산체를 제조하는 방법을 발견하였다. 즉, 난용성 약물을 미리 가소제에 용해시킨 후, 이것과 미분말상의 장용성 코팅제에 의해 핵 입자에 피복하는 무용매 코팅을 행함으로써, 용해성이 우수한 고형 제제를 얻을 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
장용성 고형 제제, 난용성 약물, 고체 분산체

Description

난용성 약물을 포함하는 의약용 고형 제제와 그의 제조 방법 {Solid Formulation for Medicine Comprising Sparingly Soluble Drug and Process for Preparing the Same}
본 발명은 난용성 약물의 용출 개선을 목적으로 한 고형 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 난용성 약물을 용해시킨 가소제를 사용하는 무용매 장용성 코팅제로 피복한 제제에 관한 것이다.
최근 새롭게 개발되는 약물에는 난용성의 것이 많아서, 이들의 용해성이나 흡수성의 개선이 중요한 과제가 되고 있다. 약물의 용해성 및 흡수성을 높이기 위해서, 약물의 미세화, 비결정화, 고체 분산체화 등 다양한 제제화 방법이 제안되어 있지만, 이 중에서 고체 분산체화는 불활성인 담체 중에 약물을 분산시키는 수법으로서, 널리 검토되어 왔다.
고체 분산체의 제조 방법으로서는 몇몇 방법이 제안되어 있지만, 특히 실제적인 방법으로서 용매법을 들 수 있다.
용매법은 약물과 담체인 수용성 고분자를 유기 용제 등의 용매 중에 용해시킨 후에 용매를 증류 제거하거나, 또는 약물을 용매에 용해시켜 담체 중에 분산시 킨 후에 용매를 증류 제거하여 고체 분산체를 제조하는 방법이다. 난용성 약물을 용매 중에서 용해시킴으로써 약물이 비결정화되고, 이 상태로 담체 중에 분산시키기 때문에 용해성 및 흡수성을 개선할 수 있다고 생각된다.
용매법의 구체예로서는, 일본 특허 공고 (평)3-1288호 공보와 일본 특허 제3028404호 공보에 락토오스 등을 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 수용성 고분자로 조립한 세립상으로, 난용성 약물인 니페디핀과 폴리비닐피롤리돈, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 고분자 기제를 유기 용제에 용해시킨 액을 분무, 건조시켜 고체 분산체를 얻는 것이 보고되어 있다.
또한, 일본 특허 공개 2000-281561호 공보에서는 시클로헵타딘류 등의 난용성 약물과 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 수용성 고분자를 물/알코올계에 용해시킨 후, 락토오스로 분무 조립함으로써 고체 분산체를 제조하고 있다.
일본 특허 공개 (평)11-116502호 공보에서는 난용성 약물과 히드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함한 조성물을 유기 용제에 용해시키고, 락토오스 등의 담체 상에 분무하지 않고 직접 유동층의 기류 중에 분무 건조시키는 방법에 의해 고체 분산체를 얻고 있다.
종래의 고체 분산체를 제조하는 방법 중, 용매법으로 얻어지는 고체 분산체는 난용성 약물의 용해성 및 흡수성의 개선의 관점에서는 우수한 것이지만, 이 용 매법에서는 디클로로메탄, 아세톤이나 알코올 등의 휘발성 유기 용제를 사용하는 경우가 많기 때문에, 생성물에의 유기 용제의 잔류성이나 환경 오염의 문제, 작업장의 안전성 문제, 또는 이러한 사항을 피하기 위해서 필요로 하는 설비 투자 등의 산업상의 문제가 발생하였다.
본 발명의 발명자들은 상기 과제를 해결할 목적으로 예의 연구한 결과, 종래의 용매법에서 많이 사용되는 유기 용제를 사용하지 않고 고체 분산체를 제조하는 방법을 발견하였다. 즉, 난용성 약물을 미리 가소제에 용해시킨 후, 이것과 미분말상의 장용성 코팅제에 의해 핵 입자에 피복하는 무용매 코팅을 행함으로써, 용해성이 우수한 고형 제제가 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명에 따르면, 종래와 같이 유기 용제를 사용하지 않고, 기존의 설비나 기술을 이용하여 고형 제제를 제조할 수 있으며, 얻어진 고형 제제는 종래의 용매법과 동일한 우수한 용출성의 개선 효과를 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다.
본 발명은 구체적으로 핵 입자에, 난용성 약물을 용해시킨 가소제를 산포시키면서, 분말상의 장용성 코팅제를 피복하는 장용성 고형 제제의 제조 방법을 제공한다. 또한, 핵 입자와, 상기 핵 입자를 피복하는 난용성 약물을 용해시킨 가소제 및 분말상의 장용성 코팅제를 포함하여 이루어지는 장용성 고형 제제를 제공한다.
<발명의 실시 형태>
본 발명에서 사용되는 난용성 약물은 물에 대한 용해도가 매우 낮아, 통상 경구 투여에서는 흡수성이 나쁜 약물으로서, 예를 들면 일본 약방에서 정하고 있는 「거의 풀리지 않는다」 또는 「매우 녹기 어렵다」로 분류되는 약물을 말한다. 일본 약방에서 약물의 용해성이란, 약물이 고형인 경우에는 분말로 만든 후 용매 중에 투입하여 20±5 ℃에서 5 분마다 강하게 30 초간 흔들어 섞었을 때, 30 분 이내에 녹는 정도를 말하며, 「거의 녹지 않는다」란 약물 1 g 또는 1 ㎖를 녹이는 데 필요한 용매(여기에서는 물)가 10,000 ㎖ 이상이고, 「매우 녹기 어렵다」란 약물 1 g 또는 1 ㎖를 녹이는 데 필요한 용매량이 1,000 ㎖ 이상 10,000 ㎖ 미만인 성상을 말한다. 구체적인 난용성 약물의 예로서는 이부프로펜, 인도메타신, 니페디핀, 페나세틴, 페니토인, 디기톡신, 디곡신, 니루파디핀, 디아제팜, 그리세오풀빈, 클로람페니콜, 술파티아졸 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 가소제로서는, 난용성 약물을 실온 또는 90 ℃ 이하로 가열하여 용해시키고, 소수성으로 미분말상의 장용성 코팅제를 융착시키는 성질을 갖는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 프로필렌글리콜, 시트르산 트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 아세틸모노글리세라이드, 글리세린, 시트르산 트리부틸, 트리아세틴, 디아세틴, 모노아세틴, 디에틸프탈레이트 등을 들 수 있다. 그 중에서도 시트르산 트리에틸, 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다. 상기 가소제는 1종 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 이들 가소제는 코팅 피막의 가소성을 향상시키고, 보다 균일한 막을 형성할 목적으로서 사용되기 때문에, 목적 달성을 위해 필요한 첨가량이라면 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 용해성 약물 1 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 15 중량부의 범위에서 약물이 가소제 중에서 충분히 용해되는 최소의 중량부를 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 계면 활성제, 유지, 고급 알코올류, 고급 지방산류, 글리세린 지방산 에스테르류 등의 소수성 왁스류 등을 첨가하여, 약물과 가소제의 용해성을 개선시키는 것도 유용하다.
본 발명은 미분말상의 장용성 코팅 기제를 산포하여 피복하기 위해서, 적용할 수 있는 바람직한 핵 입자(담체)로서는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 트레할로오스, 프룩토오스, 덱스트린, 전분, 풀루란, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 염, 카르복시메틸스타치 및 그의 염, 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 헤미셀룰로오스 등의 분체나 핵 이외에 백당ㆍ전분 구상 과립, 정제 백당 구상 과립, 락토오스ㆍ결정 셀룰로오스 구상 과립을 들 수 있고, 그 외에 고형 제제의 과립제, 세립제일 수도 있다.
핵 입자의 평균 입경은 75 내지 1700 ㎛, 특히 100 내지 1400 ㎛가 바람직하다. 핵 입자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 쉘락 등으로부터 적절하게 선택하여 언더코팅 처리하는 것이 바람직하다. 언더코팅량은 코팅 중의 핵 입자의 보호와 코팅막의 균일성의 관점에서, 핵 입자 중량에 대하여 1 내지 10 중량％가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 장용성 코팅제는 바람직하게는 평균 입경 10 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 1 내지 10 ㎛의 미분말일 수 있고, 예를 들면 셀룰로오스 유도체로서 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메 틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 트리멜리테이트(HPMCT), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 말레에이트(HPMCAM), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC)가 사용되고, 아크릴계로는 메타크릴산과 아크릴산 에틸의 공중합체가 사용된다. 본 발명에서 사용되는 장용성 코팅제로서는, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체를 포함하고, 특히 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 트리멜리테이트(HPMCT)와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 말레에이트(HPMCAM)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함한다. 평균 입경이 10 ㎛를 초과하면 코팅제가 과립에 잘 부착되지 않고, 약물이 균일하게 분산된 고형 제제가 얻어지지 않는 경우가 있다.
이들 코팅제 중에서는, 연화 온도가 낮고 막형성성이 우수한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)가 적합하다.
또한, 장용성 코팅제 이외의 고분자의 미분말, 예를 들면 에틸셀룰로오스, 아크릴계 중합체를 병용함으로써 서방성 제제로 만들 수도 있다.
본 발명을 실시하기 위해서는, 용매를 사용하지 않기 때문에 큰 건조 능력을 필요로 하지 않고, 산포된 미분말상의 장용성 코팅제의 전연(展延)과 융착 및 약물의 양호한 분산을 위해, 어느 정도의 가열과 교반 능력을 갖는 것이 바람직하며, 예를 들면 전심(轉心) 유동 코팅 장치, 팬 코팅 장치, 유동층 코팅 장치 등을 들 수 있다. 이들 코팅 장치 중에서는, 적절한 교반 능력을 갖는 원심 유동 코팅 장치가 적합하다.
본 발명에 의한 고형 제제의 제조 방법에서는, 예를 들면 락토오스의 핵 입자를 상술한 원심 전동 코팅 장치에서 교반 전동시키면서, 상온에서 액체 또는 가열 용융된 액체상의 가소제에 난용성 약물을 용해시켜 이것을 산포(예를 들면, 분무 등)하고, 동시에 평균 입경 10 ㎛ 이하의 장용성 코팅제를 산포하여 핵 입자를 피복한다. 이러한 일련의 조작은 수회로 나누어 각각 조성을 변화시켜 실시할 수도 있다. 또한, 피복시의 과립끼리의 점착을 방지할 목적으로, 탈크, 카플렉스(SiO2), 스테아르산 마그네슘, 옥수수 전분 등의 산포를 병용할 수도 있다.
본 발명에서의 가소제 및 장용성 코팅제의 중량 비율, 및 핵 입자에 대한 코팅량은 용해성을 개선하는 데에 있어서 중요한 인자이다.
가소제 및 장용성 코팅제의 중량비는 대략 가소제:장용성 코팅제=2:8 내지 8:2의 범위가 바람직하다.
바람직한 코팅량은 핵 입자 중량에 대한 피복한 장용성 코팅제의 중량％로 대략 10 내지 50 중량％의 범위이다.
이상과 같이 하여 얻어진 고형 제제는, 이 후 또다른 고분자 화합물로 피복할 수도 있다. 또한, 이러한 코팅에 통상 제제학적으로 용인되는 약물, 첨가제(가소제, 착색제, 안료, 점착 방지제(탈크), 유지류 등)을 첨가할 수도 있다.
또한, 코팅 후에 과립 부착 방지제로서, 탈크, 카플렉스, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등의 무기물 또는 유기산 금속염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 고분자, 카르나우 바 왁스, 사라시미쯔 왁스(white beeswax), 파라핀 등의 왁스로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물로, 얻어진 고형 제제를 더 피복하는 것도 가능하다.
본 발명에 따르면, 유기 용제를 사용하지 않고 기존의 설비를 이용하여 간편하게 난용성 약물의 용출을 개선한 장용성 고형 제제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에서의 고형 제제는 종래의 용매법으로 얻어지는 고형 제제와 동일한 용출성을 가지고 있었다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다.
<실시예 1>
본 발명의 고형 제제의 제조에 앞서, 핵 과립(플로인트 산교사 제조 논파렐 101, 20 내지 24#) 500 g을 전동 유동 코팅 장치(플로인트 산교사 제조 CF 코터 CF-360)에 넣고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(TC-5R 신에츠 가가꾸 고교사 제조) 5 중량％ 수용액을 분무하여, 핵 과립에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로오스량이 5 중량％가 되는 언더코팅을 행하였다.
이와 같이 하여 제조한 핵 과립 500 g을 원심 전동 코팅 장치(CF 코터 CF360, 플로인트 산교사 제조)에 넣고, 흡기 온도 60 ℃, 제품 온도 40 ℃, 회전수 200 rpm에서 난용성 약물인 니페디핀 25 g을 용해시킨 시트르산 트리에틸 75 g과 폴리에틸렌글리콜 400 175 g의 혼합 액체를 가소제로 하여 13.75 g/분의 속도로 분무하면서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(평균 입경 5 ㎛, 신에츠 가가꾸 고교사 제품 AS-MF, 각 치환기 함유량은 숙시노일기 11.0 중량％, 아세틸기 9.3 중량％, 히드록시프로폭실기 7.4 중량％, 메톡실기 23.0 중량％ 임) 250 g, 탈크 150 g을 균일하게 혼합한 분체를 20 g/분의 속도로 첨가하여 코팅을 행하였다. 그 후, 과립의 부착 방지제로서 카플렉스(경질 무수 규산) 20 g을 산포하고, 후건조로서 제품 온도 40 ℃에서 10 분간 교반하였다. 수율은 95 ％였다. 처리 시간은 30 분이었다.
얻어진 고형 제제에 대하여 일본 약방 12 용출 시험법에 따라서 제2액으로의 용출 시험을 행하였다. 시험시, 니페디핀으로 50 ㎍/mL 상당량의 샘플을 투입한 결과, 60 분 후의 니페디핀 용출률은 45 ㎍/mL였다. 이것은 니페디핀 단독의 용해도인 10 ㎍/mL를 상회하는 수치이고, 용액 중에서 약물이 과포화 상태에 있음을 나타내는 것이었다. 따라서, 본 발명에서 제조된 고형 제제에 있어서 약물의 용출은 개선되었다.
<실시예 2>
실시예 1의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(평균 입경 5 ㎛, 신에츠 가가꾸 고교사 제품 AS-LF, 각 치환기 함유량은 숙시노일기 14.8 중량％, 아세틸기 7.3 중량％, 히드록시프로폭실기 7.1 중량％, 메톡실기 22.7 중량％임)로 바꾼 것 이외에는, 동일한 방법으로 고형 제제를 제조하였다.
얻어진 고형 제제에 대하여, 실시예 1과 동일하게 제2액으로의 용출 시험을 행한 결과, 60 분 후의 니페디핀의 용출률은 40 ㎍/mL였다. 이것은 니페디핀 단독의 용해도인 10 ㎍/mL를 상회하는 수치이고, 용액 중에서 약물이 과포화 상태에 있음을 나타내는 것이었다. 따라서, 본 발명에서 제조된 고형 제제에 있어서 약물의 용출은 개선되었다.
<실시예 3>
실시예 1의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(평균 입경 5 ㎛, 신에츠 가가꾸 고교사 제품 AS-HF, 각 치환기 함유량은 숙시노일기 7.8 중량％, 아세틸기 11.1 중량％, 히드록시프로폭실기 7.4 중량％, 메톡실기 23.5 중량％임)로 바꾼 것 이외에는 동일한 방법으로 고형 제제를 제조하였다.
얻어진 고형 제제에 대하여, 실시예 1과 동일하게 제2액으로의 용출 시험을 행한 결과, 60 분 후의 니페디핀의 용출률은 45 ㎍/mL였다. 이것은 니페디핀 단독의 용해도인 10 ㎍/mL를 상회하는 수치이고, 용액 중에서 약물이 과포화 상태에 있음을 나타내는 것이었다. 따라서, 본 발명에서 제조된 고형 제제에 있어서 약물의 용출은 개선되었다.
<실시예 4>
실험 1에서 제조된 핵 과립 500 g을 원심 전동 코팅 장치(CF 코터 CF360)에 넣고, 흡기 온도 60 ℃, 제품 온도 40 ℃, 회전수 200 rpm에서 난용성 약물인 니페디핀 25 g을 용해시킨 시트르산 트리에틸 17.5 g, 마이바셋트(글리세린 지방산 에 스테르) 10 g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 230 g의 혼합 용액에 60 ℃에서 가열 용해시킨 것을 가소제로 하여 28.25 g/분의 속도로 분무하면서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(평균 입경 5 ㎛, 신에츠 가가꾸 고교사 제품 AS-MF) 50 g, 탈크 30 g을 균일하게 혼합한 분체를 8 g/분의 속도로 첨가하여 코팅을 행하였다. 그 후, 과립의 부착 방지제로서 카플렉스(경질 무수 규산) 20 g을 산포하여 제품 온도 40 ℃에서 10 분간 교반하였다. 수율은 87 ％였다. 처리 시간은 20 분이었다.
얻어진 고형 제제에 대하여 일본 약방 12 용출 시험법에 따라서 제2액으로의 용출 시험을 행하였다. 시험시, 니페디핀으로 50 ㎍/mL 상당량의 샘플을 투입한 결과, 60 분 후의 니페디핀 용출률은 40 ㎍/mL였다. 이것은 니페디핀 단독의 용해도인 10 ㎍/mL를 상회하는 수치이고, 용액 중에서 약물이 과포화 상태에 있음을 나타내는 것이었다. 따라서, 본 발명에서 제조된 고형 제제에 있어서 약물의 용출은 개선되었다.
<실시예 5>
실시예 1의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 트리멜리테이트(평균 입경 5 ㎛, 신에츠 가가꾸 고교사 제품 HPMCT)로 바꾼 것 이외에는 동일한 방법으로 고형 제제를 제조하였다.
얻어진 고형 제제에 대하여, 실시예 1과 동일하게 제2액으로의 용출 시험을 행한 결과, 60 분 후의 니페디핀의 용출률은 30 ㎍/mL이고, 용액 중에서 약물이 과포화 상태에 있음을 나타내었다. 따라서, 본 발명에서 제조된 고형 제제에 있어서 약물의 용출은 개선되었다.
<비교예 1>
실험 1에서 제조된 핵 과립 500 g을 원심 전동 코팅 장치(CF 코터 360, 플로인트 산교사 제조)에 넣고, 흡기 온도 40 ℃, 제품 온도 36 ℃, 회전수 200 rpm에서 난용성 약물인 니페디핀 25 g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(AS-MF) 50 g의 분말을 염화메틸렌/에탄올(1:1 중량비) 700 g의 혼합 용매에 용해시킨 후, 20 g/분의 속도로 분무하여 종래의 유기 용매를 사용한 용매법에 의한 고형 제제를 제조하였다.
얻어진 고형 제제에 대하여, 실시예 1과 동일하게 제2액으로의 용출 시험을 행한 결과, 60 분 후의 니페디핀의 용출률은 45 ㎍/mL였다.
<비교예 2>
비교예 1의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 트리멜리테이트로 바꾼 것 이외에는, 비교예 1과 동일한 방법으로 고형 제제를 제조하였다.
얻어진 고형 제제에 대하여, 실시예와 같이 제2액으로의 용출 시험을 행한 결과, 60 분 후의 니페디핀의 용출률은 30 ㎍/mL였다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 제조 방법으로 제조된 고형 제제는 종래법으로 얻어지는 고형 제제와 동일하게 난용성 약물의 용출을 개선하는 것을 알았다.

Claims (5)

  1. 핵 입자에, 난용성 약물이 용해된 가소제를 산포하면서 분말상의 장용성 코팅제를 피복하는 것을 포함하는, 장용성 고형 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가소제가 시트르산 트리에틸 또는 폴리에틸렌글리콜인 장용성 고형 제제의 제조 방법
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 장용성 코팅제의 평균 입경이 10 ㎛ 이하인 장용성 고형 제제의 제조 방법
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 장용성 코팅제가 셀룰로오스 유도체를 포함하는 것인 장용성 고형 제제의 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 장용성 코팅제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 트리멜리테이트, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 말레에이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 장용성 고형 제제의 제조 방법.
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