ES2620373T3 - Partículas que contienen un antagonista del receptor de opioides periférico - Google Patents

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Abstract

Una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides periferico, un primer aditivo hidrofilo que es quitosano y un segundo aditivo hidrofilo que es tripolifosfato pentasodico (TPP); en donde el diametro de la particula se encuentra entre 30 y 1000 nm; y en donde la relacion de primer aditivo hidrofilo:segundo aditivo hidrofilo:antagonista del receptor de opioides se encuentra entre 5:9:4 y 50:9:32 (p/p/p).

Description

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DESCRIPCION
Particulas que contienen un antagonista del receptor de opioides periferico Antecedentes de la invencion
1. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a los campos de los antagonistas de los receptores de opioides y a la administracion de farmacos. Se describen, en general, particulas que comprenden un antagonista del receptor de opioides junto con metodos para su uso.
2. Descripcion de la tecnica relacionada
Los opioides son analgesicos eficaces. Sin embargo, su uso esta asociado a una serie de efectos secundarios indeseables. Uno de estos efectos es el estrenimiento. Los cambios provocados por los opioides en la motilidad gastrointestinal son casi universales cuando se utilizan estos medicamentos para tratar el dolor, y, a veces pueden limitar su uso, dejando al paciente con dolor. Los tratamientos comunes de agentes de carga y laxantes tienen una eficacia limitada y pueden estar asociados a efectos secundarios tales como desequilibrios de los electrolitos.
Un tratamiento para los efectos secundarios de los opioides es el uso de antagonistas de los receptores de opioides que cruzan la barrera hematoencefalica, o que se administran directamente en el sistema nervioso central. Los antagonistas de los receptores de opioides como la naltrexona y la naloxona se han administrado por via intramuscular o por via oral para tratar los efectos secundarios inducidos por los opioides. La naltrexona y la naloxona son altamente solubles en lipidos y se difunden rapidamente a traves de membranas biologicas, incluyendo la barrera hematoencefalica. Sin embargo, la naltrexona, la naloxona, el nalmefeno, y otros antagonistas del receptor de opioides que pueden revertir muchos de los efectos secundarios de los opioides tienen una ventana terapeutica estrecha antes de que se observe la reversion del efecto analgesico deseado del opioide utilizado.
Muchos derivados de amina cuaternaria de antagonistas de los receptores de opioides, como la metilnaltrexona (MNTX), no reducen el efecto analgesico de los opioides cuando se administran perifericos al sistema nervioso central. Estos derivados de amina cuaternaria de antagonistas de los receptores de opioides, que tienen una polaridad relativamente mas alta y una solubilidad lipidica reducida en comparacion con las formas terciarias de los farmacos, se han desarrollado especificamente para que no atraviesen la barrera hematoencefalica o para que la atraviesen a una velocidad muy reducida. Sin embargo, los altos niveles de MNTX en plasma pueden dar lugar a efectos secundarios indeseables, tales como hipotension ortostatica.
En abril de 2008, la FDA de los Estados Unidos aprobo el uso de bromuro de metilnaltrexona (Relistor™) como inyeccion subcutanea para ayudar a restaurar la funcion intestinal en pacientes con enfermedad avanzada en ultimo estadio que reciben opioides de forma continua para ayudar a aliviar su dolor. En particular, el medicamento esta disenado para aliviar el estrenimiento en pacientes que no han respondido satisfactoriamente a la terapia laxante.
Son deseables metodos alternativos para proporcionar la metilnaltrexona y otros antagonistas de los receptores de opioides a los pacientes, tales como metodos que permitan la administracion del antagonista a dosis mas bajas, pero con una eficacia comparable, y metodos menos intrusivos que la inyeccion subcutanea.
Falk et al., Journal of Controlled Release, vol. 44, n.° 1, 1 de febrero de 1997; patente de Estados Unidos 5.981.474; y solicitud publicada de Estados Unidos US 2002/0321663 describe la formacion de pares de iones hidrofobos (PIH) mediante la combinacion de especies farmaceuticamente activas tales como la morfina, la naloxona, la naltrexona, y la metadona, con un tensioactivo anionico. Estos pares de iones hidrofobos se pueden cargar en un polimero hidrofobo para formar particulas hidrofobas.
La patente EP 0860166 describe la formacion de nanoparticulas hidrofilas que contienen macromoleculas bioactivas tales como ADN y proteinas.
Sumario de la invencion
La presente divulgacion proporciona metodos y composiciones que involucran particulas que comprenden un antagonista del receptor de opioides. Estas particulas permiten efectos mejorados sobre la disfuncion intestinal inducida por opioides y otras indicaciones. Por ejemplo, las particulas de la presente divulgacion pueden dar lugar a una mejor absorcion del antagonista del receptor de opioides en el sistema circulatorio en comparacion con las formulaciones tradicionales, lo que resulta en una disminucion de la dosis requerida para alcanzar niveles terapeuticos en plasma. Las particulas tambien se pueden emplear en metodos de prevencion, asi como para evitar efectos secundarios inducidos por los opioides. Por otra parte, el opioide responsable de los efectos provocados por los opioides puede ser un opioide administrado exogenamente, o un opioide endogeno que se produce por un paciente en respuesta a, por ejemplo, cirugia abdominal. Los consumidores cronicos de opioides tambien pueden
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beneficiarse de recibir las particulas de la presente divulgacion. Las partfculas pueden comprender recubrimientos entericos y/o agentes de liberacion retardada para ayudar en la absorcion espedfica o controlada del antagonista de los receptores de opioides.
Como se explica en mas detalle a continuacion, una particula puede comprender un solo tipo de particulas ("homoparticulado"), o una particula puede comprender dos o mas tipos de particulas ("heteroparticulado"). Por consiguiente, el termino "particula" abarca tanto particulas homo como heteroparticuladas. Un "tipo" de particulas se refiere a una particula que comprende un conjunto de ingredientes particular. Por lo tanto, dos tipos diferentes de particulas tendran dos conjuntos de ingredientes diferentes (por ejemplo, una particula comprende un antagonista del receptor de opioides y una particula no). Si dos particulas contienen los mismos ingredientes, pero la proportion de ingredientes es diferente, las dos particulas se considera que son del mismo "tipo".
Como se explicara, debe entenderse que una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides puede incluir, pero no se limita a, una particula homoparticulada, una particula heteroparticulada, una particula que comprende una sola particula, una particula que comprende dos o mas particulas, una particula con recubrimiento enterico, una particula que comprende un agente de liberacion retardada, o una particula que comprende cualquier otra propiedad o ingrediente descrito en este documento o cualquier combination de estas propiedades o ingredientes, excepto para combinaciones de particulas cuyas definiciones (proporcionada a continuacion) son mutuamente excluyentes (por ejemplo, una particula no puede ser simultaneamente una particula homoparticulada y una particula heteroparticulada). Cualquiera de estas particulas puede estar comprendida en una composition farmaceutica, como se describe en el presente documento, y/o se pueden emplear en cualquier metodo de preparation, administration, y/o uso como se describe en el presente documento.
Por consiguiente, un aspecto general de la presente divulgacion contempla una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides. Los antagonistas de los receptores de opioides se describen en este documento. Otro aspecto general contempla una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides y quitosano. Aun otro aspecto general de la presente divulgacion contempla una particula con recubrimiento enterico que comprende al menos un antagonista del receptor de opioides. Cualquier particula comentada en el presente documento ademas puede comprender al menos un aditivo. Dichos aditivos se describen en el presente documento. El diametro de cualquier particula descrita en este documento puede estar entre aproximadamente 30 a 1000 nm o superior, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realization, se contempla una particula homoparticulada. En ciertas formas de realizacion, se contempla una particula heteroparticulada.
Un antagonista del receptor de opioides que esta comprendido en cualquier particula de la presente divulgacion puede ser, por ejemplo, un antagonista de opioides periferico. En ciertas formas de realizacion de la divulgacion, el antagonista del receptor de opioides puede ser un derivado morfinano cuaternario o terciario, una piperidin-N- alquilcarboxilato, un derivado de carboxi-normorfinano, o un benzomorfano cuaternario. El morfinano cuaternario puede ser, por ejemplo, una sal cuaternaria de N-metilnaltrexona, N-metilnaloxona, N-metilnalorfina, N- dialilnormorfina, N-alil levalorfano, o N-metilnalmefeno. En formas de realizacion particulares, el antagonista del receptor de opioides periferico es metilnaltrexona. En ciertas formas de realizacion, una particula comprende dos o mas antagonistas de los receptores de opioides. En ciertas formas de realizacion, el porcentaje en peso del antagonista del receptor de opioides total en la particula varia de aproximadamente, como maximo aproximadamente, o al menos aproximadamente del 0,1 al 30 %. En ciertas formas de realizacion, el porcentaje en peso del antagonista del receptor de opioides total es de aproximadamente el 0,1 %, 0,25 %, 0,5 %, 0,75 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, o 30 %, o cualquier intervalo derivado del mismo. El porcentaje en peso del antagonista del receptor de opioides total en la particula puede variar por encima del 30 %, en ciertas formas de realizacion. En ciertas formas de realizacion, el porcentaje en peso puede ser de aproximadamente, al menos aproximadamente, o como maximo aproximadamente del 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, o 99 %, o cualquier intervalo derivado del mismo.
Como se ha senalado anteriormente, una particula de la presente divulgacion puede comprender un aditivo. Los aditivos que se pueden emplear se describen en este documento. Un aditivo puede comprender un polimero. Un aditivo puede comprender, por ejemplo, un polisacarido. Un aditivo puede comprender, por ejemplo, un polifosfato. En ciertas formas de realizacion, al menos un aditivo es un aditivo hidrofobo. Los aditivos hidrofobos se definen en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, al menos un aditivo es un aditivo hidrofilo. Los aditivos hidrofilos se definen en el presente documento. Se puede emplear mas de un aditivo, como se describe en el presente documento. Por ejemplo, una particula puede comprender al menos dos aditivos hidrofilos. Un aditivo hidrofilo, por ejemplo, puede estar cargado positivamente a pH acido y neutro. El pH acido se refiere a un pH inferior a 7,0. En ciertas formas de realizacion, "pH acido" se refiere a aproximadamente o como maximo aproximadamente 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,5 o inferior, o cualquier intervalo derivado del mismo. Un aditivo hidrofilo que esta cargado positivamente a pH acido y neutro puede ser, por ejemplo, quitosano. El pH neutro se refiere a un pH de aproximadamente 7,0. En ciertas formas de realizacion, un aditivo hidrofilo puede estar cargado negativamente a pH basico y neutro. En la presente memoria, un pH basico se refiere a un pH mayor que 7,0. En ciertas formas de realizacion, "pH basico" se refiere a aproximadamente o al menos aproximadamente 7,5, 8,
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Las proporciones de aditivos que se pueden utilizar en particulas se describen en el presente documento. Por ejemplo, la proportion de quitosano:TPP puede oscilar entre aproximadamente 5:9 y aproximadamente 50:9 (p/p). En ciertas formas de realizacion, la proporcion de quitosano:TPP:antagonista del receptor de opioides se encuentra entre aproximadamente 5:9:4 y 50:9:32 (p/p/p). En ciertas formas de realizacion, la proporcion de
quitosano:TPP:antagonista del receptor de opioides se encuentra entre aproximadamente 5:9:4 y 50:9:32 (p/p/p). En ciertas formas de realizacion, la proporcion de quitosano:TPP:antagonista del receptor de opioides se encuentra entre aproximadamente 25:9:4 y 25:9:32 (p/p/p). En ciertas formas de realizacion, la proporcion de
quitosano:TPP:antagonista del receptor de opioides es de aproximadamente 5:1,8:3,2 (p/p/p).
Cualquier particula de la presente divulgacion puede comprender un agente enterico, como se describe en el presente documento. Por consiguiente, cualquier particula de la presente divulgacion puede estar comprendida en un recubrimiento enterico para formar una particula con recubrimiento enterico. Como se ha senalado anteriormente, una particula con recubrimiento enterico puede tener un diametro de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion una particula con recubrimiento enterico tiene un diametro de aproximadamente 200 a 500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. Una particula con recubrimiento enterico puede comprender cualquier polimero descrito en el presente documento, tal como un polimero Eudragit® (por ejemplo, Eudragit® L100 o Eudragit® S100). Un recubrimiento enterico puede comprender, por ejemplo, un monoglicerido acetilado, por ejemplo un monoglicerido acetilado destilado Myvacet™. Dichos monogliceridos acetilados son conocidos en la tecnica, e incluyen, por ejemplo, Myvacet™ 9-45. Pueden estar comprendidas combinaciones de agentes dentro de un recubrimiento enterico de la presente invention. Por ejemplo, un polimero Eudragit® y un monoglicerido acetilado destilado Myvacet™ pueden estar comprendidos en un recubrimiento enterico de una particula con recubrimiento enterico de la presente invencion. La fraction de malla de la particula con recubrimiento enterico puede oscilar, en ciertas formas de realizacion, de una fraccion de malla de aproximadamente +40 a +90 (por ejemplo, +40, +50, +60, +70, +80, +90, o cualquier intervalo derivado del mismo).
Las composiciones farmaceuticas que comprenden una particula de la divulgacion tambien se describen en el presente documento. Dichas composiciones farmaceuticas normalmente comprenden al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Las particulas de la divulgacion pueden estar comprendidas en una suspension y, como tal, la presente divulgacion contempla composiciones farmaceuticas que comprenden una particula de la divulgacion, en el que la particula esta comprendida en una suspension. Cualquier composition farmaceutica que comprende una particula se puede definir ademas como una composicion farmaceutica administrable por via oral. La composicion farmaceutica administrable por via oral, en ciertas formas de realizacion, puede estar comprendida en una suspension o una capsula. La composicion farmaceutica administrable por via oral puede comprender ademas un agente aromatizante. Una composicion farmaceutica que comprende una particula de la presente divulgacion se puede definir ademas como una composicion farmaceutica de liberation retardada, en la que la composicion farmaceutica de liberacion retardada esta formulada para liberar el antagonista del receptor de opioides con el tiempo. Las particulas comprendidas en una composicion farmaceutica pueden comprender cualquier aditivo descrito en el presente documento, tal como un aditivo polianionico (por ejemplo, tripolifosfato pentasodico). Otro ejemplo no limitante de una composicion farmaceutica que comprende una particula de la presente divulgacion es una composicion farmaceutica que comprende una pluralidad de particulas heteroparticuladas y al menos un vehiculo farmaceutico, en el que las particulas heteroparticuladas comprenden: (a) una particula interior mas grande que comprende una antagonista del receptor de opioides; y (b) una pluralidad de particulas exteriores, mas pequenas que comprenden al menos un tensioactivo y al menos un aditivo, en el que el diametro medio de las particulas exteriores se encuentra entre aproximadamente 100 y 500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, el intervalo del diametro medio de las particulas exteriores es mayor, tal como entre aproximadamente 100 y 1000 nm.
Tambien se contemplan metodos de fabrication de particulas que comprenden un antagonista del receptor de opioides. Por ejemplo, ciertas formas de realizacion de la presente divulgacion contemplan un metodo de fabricacion de una o mas particulas en el que cada particula comprende un antagonista del receptor de opioides. El metodo puede comprender, por ejemplo: (a) disolver un antagonista del receptor de opioides en agua para formar una solution de antagonista del receptor de opioides disuelto; (b) anadir la solution de antagonista del receptor de opioides disuelto en una solucion que comprende un primer aditivo para formar una solucion de antagonista del receptor de opioides/primer aditivo; y (c) la adicion de la solucion de antagonista del receptor de opioides/primer aditivo a una solucion que comprende un segundo aditivo, de manera que se prepara una pluralidad de particulas. Dichos metodos pueden comprender ademas, por ejemplo, la agitation de la solucion que comprende el segundo aditivo a medida que se anade la solucion disuelta de antagonista del receptor de opioides/primer aditivo. En ciertas
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formas de realizacion, dichos metodos comprenden ademas (d) centrifugar la suspension de tal manera que el Kquido en la misma se separa de las particulas que comprenden el antagonista del receptor de opioides; (e) retirar el sobrenadante; y (e) liofilizar las particulas. Dichos metodos pueden comprender ademas la encapsulacion de las particulas en un recubrimiento enterico. Los recubrimientos entericos se describen en este documento. El antagonista del receptor de opioides puede ser cualquier antagonista del receptor de opioides que se describe en el presente documento.
Como se ha senalado en el presente documento, una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides puede ser una particula heteroparticulada. La presente divulgacion contempla una particula heteroparticulada que comprende: (a) una particula interior, opcionalmente mas grande o mas pequeno, opcionalmente que comprende un antagonista del receptor de opioides; y (b) una particula exterior, opcionalmente mas pequena u opcionalmente mas grande. La particula heteroparticulada puede comprender al menos un tensioactivo y/o al menos un aditivo, tal como se describen estos terminos en el presente documento. El diametro de una particula heteroparticulada puede variar de 30 a 1000 nm o superior, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, una particula heteroparticulada tiene un diametro de la particula exterior que se encuentra entre aproximadamente 100 y 500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, una particula heteroparticulada tiene un diametro de la particula exterior que se encuentra entre aproximadamente 100 y 1000 nm. La particula interior mas grande puede definirse adicionalmente como una microparticula. La particula interior puede ser una nanoparticula. La particula interior mas grande de la parte (a) puede comprender ademas un agente de carga. Los agentes de carga se describen en este documento. Un agente de carga puede comprender, por ejemplo, SiO2. El agente de carga puede definirse adicionalmente como, por ejemplo, Aerosil® 200. En ciertas formas de realizacion, la particula interior mas grande comprende un nucleo del antagonista del receptor de opioides recubierto por una pluralidad de particulas exteriores. En ciertas formas de realizacion, las particulas exteriores en una particula heteroparticulada comprenden un antagonista del receptor de opioides. En ciertas formas de realizacion, una o mas particulas mas pequenas exteriores de una particula heteroparticulada se formula como un recubrimiento enterico.
Cualquier particula de la presente divulgacion puede comprender un tensioactivo. Los tensioactivos se describen en este documento. Por ejemplo, un tensioactivo puede comprender una fosfatidilcolina. Las fosfatidilcolinas se describen en este documento. Un tensioactivo puede ser, por ejemplo, Epikuron 170®. Un tensioactivo puede ser un tensioactivo no ionico, tal como Tween® 80.
Cualquier particula de la presente divulgacion puede comprender un agente de liberacion retardada. Los agentes de liberacion retardada se describen en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la particula exterior mas pequena de una particula heteroparticulada se formula con un agente de liberacion retardada que permite la liberacion de un antagonista del receptor de opioides con el tiempo. Dicho agente de liberacion retardada puede ser, por ejemplo, una poli (caprolactona).
Otro aspecto general de la presente divulgacion contempla una particula heteroparticulada que comprende: (a) una fase interior que comprende una particula mas grande, en la que la particula mas grande comprende un antagonista del receptor de opioides y un agente de carga; y (b) una fase exterior que comprende una pluralidad de particulas mas pequenas, en la que cada particula mas pequena comprende Epikuron 170®, Tween® 80, un polimero de poli (caprolactona) y/o un polimero Eudragit®.
Tambien se contemplan metodos de fabricacion de una particula heteroparticulada que comprende un antagonista del receptor de opioides. Dichos metodos pueden comprender, por ejemplo, (a) preparar una suspension acuosa que comprende una pluralidad de primeras particulas; (b) dispersar al menos una segunda particula que comprende un antagonista del receptor de opioides en la suspension acuosa que comprende una pluralidad de primeras particulas; y (c) secar por pulverizacion el producto de la etapa (b), en el que el diametro de la segunda particula es mayor que el diametro medio de la pluralidad de primeras particulas. Dichos metodos pueden comprender ademas, por ejemplo, la concentracion de la suspension acuosa que comprende una pluralidad de primeras particulas. La suspension acuosa que comprende una pluralidad de primeras particulas puede comprender: (a) al menos dos tensioactivos, en el que un tensioactivo se disuelve en una solucion acuosa; (b) al menos dos aditivos, y (c) un disolvente organico. En ciertas formas de realizacion, el diametro medio de la pluralidad de particulas exteriores es de aproximadamente 100 a 500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, el diametro medio de la pluralidad de particulas exteriores es de aproximadamente 100 a 1000 nm.
Tambien se contemplan metodos de administracion de las particulas de la presente divulgacion, y dichos metodos se describen en el presente documento. Por ejemplo, se contempla un metodo que comprende la administracion de una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides y al menos un aditivo a un paciente, en el que la particula es (a) una particula que tiene un diametro de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento; o (b) una particula heteroparticulada que tiene una particula interior y una particula exterior, en el que la particula interior comprende el antagonista del receptor de opioides y en el que el diametro de la particula exterior es de aproximadamente 100 a 500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, el diametro de la particula exterior es mayor, tal como entre
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aproximadamente 100 y 1000 nm. Cualquier particula de la presente divulgacion se puede emplear en dichos metodos. Como se describe en el presente documento, dicha administracion puede ser, por ejemplo, por v^a oral, intraadiposa, intraarterial, intraarticular, intradermica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intrapleural, intrarrectal, intratecal, intratraqueal, intraumbilical, intravenosa, intravesicular, intravitrea, liposomal, local, mucosal, parenteral, rectal, subconjuntival, subcutanea, sublingual, topica, transbucal, transdermica, en cremas, en composiciones de lipidos, por un cateter, por un lavado, por infusion continua, por infusion, por inhalacion, por inyeccion, por administracion local, por perfusion localizada, por bano directamente de las celulas diana, o cualquier combinacion de los mismos. En formas de realizacion particulares, la administracion es por via oral, intravenosa, o mediante inyeccion. Las particulas exteriores de la particula heteroparticulada se pueden definir ademas como una pluralidad de particulas exteriores. La particula se puede formular para que libere el antagonista del receptor de opioides con el tiempo.
Los pacientes o sujetos de cualquier metodo apropiado descrito en el presente documento se describen a continuacion. Por ejemplo, un paciente puede estar sufriendo o puede estar en riesgo de padecer estrenimiento, disforia, prurito, o retencion urinaria. En ciertas formas de realizacion, el paciente padece o esta en riesgo de sufrir un trastorno seleccionado del ileo, ileo postoperatorio, ileo paralitico, ileo post-parto, desarrollo de disfuncion gastrointestinal tras cirugia abdominal y estrenimiento idiopatico. En ciertas formas de realizacion, el paciente sufre de un trastorno mediado por la actividad del receptor de opioides seleccionado entre angiogenesis que implica cancer, un trastorno inflamatorio, supresion inmune, un trastorno cardiovascular, inflamacion cronica, dolor cronico, anemia de celulas falciformes, una herida vascular, retinopatia, disminucion de la secrecion biliar, disminucion de la secrecion pancreatica, espasmo biliar, y aumento de reflujo gastroesofagico.
En formas de realizacion particulares, se contempla un metodo que comprende la administracion de a un paciente una particula que comprende al menos un antagonista del receptor de opioides y quitosano.
Otros aspectos generales de la presente divulgacion contemplan un metodo para prevenir un efecto secundario inducido por opioides en un paciente que comprende la administracion oral de una cantidad eficaz de una particula de la presente divulgacion, tal como una particula con recubrimiento enterico, que comprende un antagonista del receptor de opioides y al menos un aditivo al paciente antes de la administracion de un opioide, en el que, por ejemplo, la particula con recubrimiento enterico es (a) una particula que tiene un diametro de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento; o (b) una particula heteroparticulada que tiene una particula interior y una pluralidad de particulas exteriores, en el que la particula interior comprende el antagonista del receptor de opioides y en el que las particulas exteriores comprenden cada una un agente enterico y el diametro medio de las particulas exteriores es de aproximadamente 100-500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, el intervalo del diametro medio de las particulas exteriores es mayor, tal como entre aproximadamente 100 y 1000 nm. El efecto secundario inducido por opioides puede comprender, por ejemplo, al menos un efecto seleccionado entre inhibicion de la motilidad intestinal, disfuncion gastrointestinal, estrenimiento, hipomotilidad intestinal, retencion, hipomotilidad gastrica, inhibicion de la motilidad gastrica, inhibicion del vaciado gastrico, retraso del vaciado gastrico, evacuacion incompleta, nauseas, emesis, enrojecimiento cutaneo, hinchazon, distension abdominal, sudoracion, disforia, prurito, y retencion urinaria. En ciertas formas de realizacion, la cantidad eficaz de la particula con recubrimiento enterico que comprende un antagonista del receptor de opioides es inferior a la cantidad efectiva de una solucion acuosa del antagonista del receptor de opioides. En ciertas formas de realizacion, la cantidad eficaz de la particula, tal como una particula con recubrimiento enterico, que comprende un antagonista del receptor de opioides es inferior a la cantidad eficaz de un antagonista del receptor de opioides con recubrimiento enterico que no esta comprendido en una particula con recubrimiento enterico. En ciertas formas de realizacion, la cantidad eficaz del antagonista del receptor de opioides con recubrimiento enterico que no esta comprendido en una particula se define adicionalmente como: (a) una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de opioides con recubrimiento enterico que no esta comprendido en una particula que tiene un tamano de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento; o (b) una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de opioides con recubrimiento enterico que no esta comprendido en una particula heteroparticulada que tiene una particula interior y una pluralidad de particulas exteriores, en el que la particula interior comprende el antagonista del receptor de opioides y en el que las particulas exteriores comprenden cada una un agente enterico y el diametro medio de las particulas exteriores es de aproximadamente 100 a 500 nm. En ciertas formas de realizacion, el intervalo del diametro medio de las particulas exteriores es mayor, tal como entre aproximadamente 100 y 1000 nm.
Las dosificaciones de las particulas de la presente divulgacion se describen en este documento. En ciertas formas de realizacion de cualquier metodo descrito en este documento, la dosificacion de una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides, tal como una particula con recubrimiento enterico, es de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso, dado que ese intervalo se describe en el presente documento.
Tambien se contemplan metodos para tratar un efecto secundario inducido por opioides que comprende la administracion, por ejemplo, la administracion oral, de una cantidad eficaz de una particula, tal como una particula con recubrimiento enterico, que comprende un antagonista del receptor de opioides a un paciente despues de la administracion de un opioide. La particula puede ser, por ejemplo, (a) una particula que tiene un diametro de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento; o (b) una particula
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heteroparticulada que tiene una particula interior y una pluralidad de particulas exteriores, en el que la particula interior comprende el antagonista del receptor de opioides y en el que las particulas exteriores comprenden cada una un agente enterico y el diametro medio de las particulas exteriores es de aproximadamente 100-500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, el intervalo del diametro medio de las particulas exteriores es mayor, tal como entre aproximadamente 100 y 1000 nm. En ciertas formas de realizacion, la cantidad eficaz de la particula con recubrimiento enterico que comprende un antagonista del receptor de opioides es inferior a la cantidad efectiva de una solucion acuosa del antagonista del receptor de opioides. En ciertas formas de realizacion, la cantidad eficaz de la particula con recubrimiento enterico que comprende un antagonista del receptor de opioides es inferior a la cantidad eficaz de un antagonista del receptor de opioides con recubrimiento enterico que no esta comprendido en una particula.
Se contemplan metodos para tratar la disfuncion gastrointestinal despues de cirugia abdominal que comprende la administracion de una particula de la presente divulgacion a un paciente, dichos metodos que comprenden la administracion oral de una cantidad eficaz de una particula con recubrimiento enterico que comprende un antagonista del receptor de opioides a un paciente, en el que se trata la disfuncion, en el que la particula es: (a) una particula que tiene un diametro de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento; o (b) una particula heteroparticulada que tiene una particula interior y una pluralidad de particulas exteriores, en el que la particula interior comprende el antagonista del receptor de opioides y en el que las particulas exteriores comprenden cada una un agente enterico y el diametro medio de las particulas exteriores es de aproximadamente 100-500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, el intervalo del diametro medio de las particulas exteriores es mayor, tal como entre aproximadamente 100 y 1000 nm.
Tambien se contemplan metodos para prevenir la inhibition de la motilidad gastrointestinal en un paciente, tales como los metodos para prevenir la inhibicion de la motilidad gastrointestinal en un paciente antes de que el paciente reciba un opioide para el dolor producto de la cirugia que comprende la administracion de una cantidad eficaz de una particula de la presente divulgacion, tal como una particula con recubrimiento enterico, que comprende un antagonista del receptor de opioides al paciente, en el que la particula es (a) una particula que tiene un diametro de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento; o (b) una particula heteroparticulada que tiene una particula interior y una pluralidad de particulas exteriores, en el que la particula interior comprende el antagonista del receptor de opioides y en el que las particulas exteriores comprenden cada una un agente enterico y el diametro medio de las particulas exteriores es de aproximadamente 100-500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, el intervalo del diametro medio de las particulas exteriores es mayor, tal como entre aproximadamente 100 y 1000 nm.
Otro aspecto general de la presente divulgacion contempla un metodo para tratar la inhibicion de la motilidad gastrointestinal en un paciente que recibe un opioide para el dolor producto de la cirugia que comprende la administracion de una cantidad eficaz de una particula de la divulgacion, tal como una particula con recubrimiento enterico, que comprende un antagonista del receptor de opioides al paciente. La particula puede ser, por ejemplo: (a) una particula que tiene un diametro de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento; o (b) una particula heteroparticulada que tiene una particula interior y una pluralidad de particulas exteriores, en el que la particula interior comprende el antagonista del receptor de opioides y en el que las particulas exteriores comprenden cada una un agente enterico y el diametro medio de las particulas exteriores es de aproximadamente 100-500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, el intervalo del diametro medio de las particulas exteriores es mayor, tal como entre aproximadamente 100 y 1000 nm.
Tambien se contemplan metodos de prevention o tratamiento de un efecto secundario inducido por opioides en un paciente cronico de opioides, que comprende la administracion de una cantidad eficaz de una particula de la presente divulgacion, tal como una particula con recubrimiento enterico que comprende un antagonista del receptor de opioides al paciente. La particula puede ser, por ejemplo: (a) una particula que tiene un diametro de aproximadamente 30 a 1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento; o (b) una particula heteroparticulada que tiene una particula interior y una pluralidad de particulas exteriores, en el que la particula interior comprende el antagonista del receptor de opioides y en el que las particulas exteriores comprenden cada una un agente enterico y el diametro medio de las particulas exteriores es de aproximadamente 100-500 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento. El efecto secundario puede ser, por ejemplo, la inhibicion de la motilidad intestinal, disfuncion gastrointestinal, estrenimiento, hipomotilidad intestinal, retention, hipomotilidad gastrica, inhibicion de la motilidad gastrica, inhibicion del vaciado gastrico, retraso en el vaciado gastrico, evacuation incompleta, nauseas, emesis, enrojecimiento cutaneo, hinchazon, distension abdominal, sudoracion, disforia, prurito, o retencion urinaria.
En ciertas formas de realizacion, tras la administracion de una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides, el antagonista del receptor de opioides no se libera sustancialmente en el estomago. Como se usa en el presente documento, "el antagonista del receptor de opioides no se libera sustancialmente en el estomago" se refiere a un metodo en el que menos del 10 % del antagonista del receptor de opioides administrado se libera en el estomago. La absorcion reducida del farmaco en el estomago se puede medir usando cualquier tecnica conocida en
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la materia, tal como analisis de nivel de farmacos en plasma utilizando, por ejemplo, HPLC, tal como Cmax, Tmax, y el AUC (area bajo la curva). Vease, por ejemplo, Yuan et al., 1997 y Yuan et al., 2000.
Cualquier forma de realizacion descrita con respecto a un aspecto de la divulgacion se aplica a otros aspectos.
Las formas de realizacion en la seccion de Ejemplos se entiende que son formas de realizacion de la invencion aplicables a todos los aspectos de la invencion.
El termino "eficaz", tal como se utiliza el termino en la memoria descriptiva y/o en las reivindicaciones, significa adecuado para lograr un resultado deseado, esperado, o previsto.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado, enfermedad o efecto secundario, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la afeccion, enfermedad, o efecto secundario.
"Tratamiento" o "tratar" incluye: (1) la inhibicion de una afeccion, enfermedad, o efecto secundario en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patologia o sintomatologia de la afeccion, enfermedad o efecto secundario (por ejemplo, detener el desarrollo ulterior de la patologia y/o sintomatologia), (2) mejorar una afeccion, enfermedad, o efecto secundario en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patologia o sintomatologia de la afeccion, enfermedad o efecto secundario (por ejemplo, la inversion de la patologia y/o sintomatologia), y/o (3) efectuar cualquier disminucion medible en una afeccion, enfermedad o efecto secundario en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patologia o sintomatologia de la afeccion, enfermedad o efecto secundario.
"Prevencion" o "prevenir" incluye: (1) la inhibicion de la aparicion de una afeccion, enfermedad o efecto secundario en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o presentar predisposicion a la afeccion, enfermedad o efecto secundario pero que aun no experimenta o muestra cualquiera o todos de la patologia o sintomatologia de la afeccion, enfermedad, o efecto secundario, y/o (2) la ralentizacion de la aparicion de la patologia o sintomatologia de la afeccion, enfermedad o efecto secundario en un sujeto o paciente que pueden estar en riesgo y/o presentar predisposicion a la afeccion, enfermedad o efecto secundario pero que aun no experimenta o muestra cualquiera o todos de la patologia o sintomatologia de la afeccion, enfermedad o efecto secundario.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "paciente" o "sujeto" se refiere a un organismo mamifero vivo, tal como un ser humano, mono, vaca, oveja, cabra, perro, gato, raton, rata, cobaya, o especies transgenicas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de los sujetos humanos son adultos, adolescentes, ninos, bebes y fetos.
En ciertas formas de realizacion, un paciente es un usuario cronico de opioides. Por consiguiente, los aspectos de la divulgacion son utiles para prevenir o reducir la aparicion o reaparicion de un efecto secundario inducido por opioides en un paciente cronico de opioides. Un paciente cronico de opioides puede ser cualquiera de los siguientes: un paciente con cancer, un paciente con sida, o cualquier otro paciente terminal. Un paciente cronico de opioides puede ser un paciente que tomaba metadona. El uso cronico de opioides se caracteriza por la necesidad de niveles sustancialmente mas altos de opioide para producir el beneficio terapeutico, como resultado del uso previo de opioides, como es bien conocido en la tecnica. El uso cronico de opioides tambien se caracteriza por la necesidad de niveles sustancialmente mas bajos del antagonista de opioides para producir el beneficio terapeutico. El uso cronico de opioides, como se usa en el presente documento incluye el tratamiento diario con opioides durante una semana o mas o el uso intermitente de opioides durante al menos dos semanas. En una forma de realizacion, un paciente, tal como un usuario cronico de opioides, esta tomando un laxante y/o un ablandador fecal.
"Farmaceuticamente aceptable" significa que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que generalmente es segura, no toxica y ni biologicamente ni de otra manera indeseable e incluye que es aceptable para su uso veterinario asi como para su uso farmaceutico humano.
"Sales farmaceuticamente aceptables" significa sales de compuestos que son farmaceuticamente aceptables, como se define anteriormente, y que poseen la actividad farmacologica deseada. En consecuencia, se contemplan sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion en el presente documento. Dichas sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, y similares; o con acidos organicos tales como acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 3-fenilpropionico, 4,4'-metilenbis (acido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxilico), acido 4-metilbiciclo[2.2.2] oct-2-eno-1-carboxilico, acido acetico, acidos alifaticos mono- y dicarboxilicos, acidos sulfuricos alifaticos, acidos sulfuricos aromaticos, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido canforsulfonico, acido carbonico, acido cinamico, acido citrico, acido ciclopentanopropionico, acido etanosulfonico, acido fumarico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glutamico, acido glicolico, acido heptanoico, acido hexanoico, acido hidroxinaftoico, acido lactico, acido laurilsulfurico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido muconico, acido o-(4-hidroxibenzoil) benzoico, acido oxalico, acido p-clorobencenosulfonico, acidos alcanoicos sustituidos con fenilo, acido propionico, acido p-toluenosulfonico, acido piruvico, acido salicilico, acido estearico, acido succinico, acido tartarico, acido t-butilacetico, acido trimetilacetico, y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables
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tambien incluyen sales de adicion de bases que pueden formarse cuando los protones acidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorganicas u organicas. Las bases inorganicas aceptables incluyen hidroxido de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de aluminio e hidroxido de calcio. Las bases organicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Debe reconocerse que el anion o cation particular que forma parte de cualquier sal de esta invencion no es critico, siempre que la sal, como un todo, sea farmacologicamente aceptable. Otros ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables y sus metodos de preparation y uso se presentan en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (P.H. Stahl y C.G. Wermuth eds, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).
Se contempla que se pueda implementar cualquier forma de realization descrita en esta memoria descriptiva en relation con cualquier metodo o composition y viceversa. Ademas, se pueden utilizar las composiciones de la divulgation para conseguir los metodos de la divulgation.
Tambien se contempla que pueda describirse cualquier metodo descrito en este documento utilizando lenguaje de uso de tipo suizo.
El uso del termino "o" en las reivindicaciones se usa para indicar "y/o" a menos que se indique expresamente para referirse solamente a alternativas o las alternativas sean mutuamente excluyentes.
En toda esta solicitud, el termino "aproximadamente" se utiliza para indicar que un valor incluye la desviacion tipica del error para el dispositivo o metodo que se emplea para determinar el valor.
Siguiendo la ley de patentes de larga data, las palabras "un" y "una", cuando se utilizan junto con la palabra "que comprende" en las reivindicaciones o memoria descriptiva, se refieren a uno o mas, a menos que se indique especificamente.
Los terminos "comprender", "tener" o "incluir" son verbos copulativos abiertos. Cualquier forma o tiempo de uno o mas de estos verbos, tales como "comprende", "que comprende", "tiene", "que tienen", "incluye" y "que incluye", tambien son abiertos. Por ejemplo, cualquier metodo que "comprende", "tiene" o "incluye" una o mas etapas no se limita a poseer solo aquellas una o mas etapas y tambien cubre otras etapas no listadas.
Otros objetivos, caracteristicas y ventajas de la presente invencion se haran evidentes de la siguiente description detallada.
Breve descripcion de los dibujos
Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invencion. La invencion puede entenderse mejor por referencia a uno o mas de estos dibujos en combination con la descripcion detallada de formas de realizacion especificas presentadas en este documento.
La FIG. 1 muestra los niveles plasmaticos de metilnaltrexona (MNTX) en los tiempos indicados despues de la administration oral de MNTX, N1-MNTX, y N2-MNTX a ratas.
Descripcion de formas de realizacion ilustrativas
I. Antagonistas del receptor de opioides
Los antagonistas del receptor de opioides de la presente divulgacion incluyen tanto los antagonistas del receptor de opioides de action central como de action periferica. En ciertas formas de realizacion, se contemplan los antagonistas del receptor de opioides de accion periferica.
Los antagonistas de los receptores de opioides forman una clase de compuestos que pueden variar en estructura, mientras mantienen sus propiedades antagonistas. Estos compuestos incluyen morfinanos terciarios y cuaternarios, tales como derivados de noroximorfona; piperidinas N-sustituidas, tales como piperidin-N-alquilcarboxilatos, benzomorfanos terciarios y cuaternarios, y derivados de normorfinano terciarios y cuaternarios, tales como los derivados de 6-carboxi-normorfinano. Los antagonistas de compuestos terciarios son bastante solubles en lipidos y cruzan la barrera hematoencefalica con facilidad. Ejemplos de antagonistas de los receptores de opioides que cruzan la barrera hematoencefalica y son de actividad central (y periferica) incluyen, por ejemplo, naloxona, naltrexona (cada uno de los cuales esta disponible en el mercado en Baxter Pharmaceutical Products, Inc.), y nalmefeno (disponible, por ejemplo, en DuPont Pharma). Los antagonistas de restriction periferica, por otra parte, en general estan cargados, son polares, y/o de peso molecular alto: normalmente estas propiedades impiden que crucen la barrera hematoencefalica. La metilnaltrexona es un derivado cuaternario del antagonista del receptor de opioides terciario, la naltrexona. La adicion del grupo metilo a la naltrexona forma un compuesto con una mayor polaridad y baja solubilidad en lipidos. Por lo tanto, la metilnaltrexona no cruza la barrera hematoencefalica y tiene el potencial para bloquear los efectos adversos no deseados que generalmente estan mediados por receptores
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situados perifericamente.
Un antagonista del receptor de opioides periferico puede ser un compuesto que sea un derivado de morfinano cuaternario, tal como una noroximorfona cuatemaria de formula (I):
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en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, y X- es el anion, tal como un anion cloruro, bromuro, yoduro, o metilsulfato. Los derivados de noroximorfona de formula (I) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento en la patente de Estados Unidos n.° 4.176.186, que se incorpora en el presente documento por referencia; ver tambien las patentes de Estados Unidos n.° 4.719.215; 4.861.781; 5.102.887; 5.972.954; y 6.274.591; n.° de solicitud de patente de Estados Unidos 2002/0028825 y 2003/0022909; y publication PCT n.° WO 99/22737 y el documento WO 98/25613.
Un compuesto de formula (I) puede ser N-metilnaltrexona (o simplemente metilnaltrexona), en el que R es ciclopropilmetilo como se representa en la formula (II):
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en la que X- puede ser cualquier anion farmaceuticamente aceptable. La metilnaltrexona es un derivado cuaternario del antagonista del receptor p-opioide naltrexona. La metilnaltrexona existe como sal (por ejemplo, bromuro de N- metilnaltrexona) y los terminos "metilnaltrexona" o "MNTX", como se usan en el presente documento por tanto abarcan dichas sales. "Metilnaltrexona" o "MNTX" incluye por tanto especificamente, pero no se limita a, sales de bromuro, sales de cloruro, sales de yoduro, sales de carbonato, y sales de sulfato de metilnaltrexona. Los nombres usados para la sal de bromuro de MNTX en la bibliografia, por ejemplo, incluyen: bromuro de metilnaltrexona; bromuro de N-metilnaltrexona; metobromuro de naltrexona; bromuro de metilnaltrexona; SC-37359; MRZ-2663-BR; y N-ciclopropilmetilnoroxi-morfin-metobromuro. Un compuesto de formula (I) puede ser S-N-metilnaltrexona.
La metilnaltrexona esta disponible en el mercado, por ejemplo, en Mallinckrodt Pharmaceuticals, St. Louis, MO. La metilnaltrexona se proporciona como polvo cristalino blanco, muy soluble en agua, normalmente en forma de sal de bromuro. El compuesto tal como se proporciona tiene el 99,4 % de pureza por HPLC de fase inversa, y contiene menos del 0,011 % de naltrexona no cuaternizada por el mismo metodo. La metilnaltrexona se puede preparar como solution esteril a una concentration, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg/ml.
Otros antagonistas de los receptores de opioides perifericos adecuados pueden incluir piperidinas N-sustituidas, tales como piperidin-N-alquilcarboxilatos como se representa por la formula (III):
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en la que R1 es hidrogeno o alquilo; R2 es hidrogeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquenilo, o alquilo sustituido con arilo; R4 es hidrogeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7: en la que R5 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquenilo, o alquilo sustituido con arilo; R6 es hidrogeno o alquilo; R7 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquenilo o alquilo sustituido con arilo, o B sustituido con alquileno o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, R6 y R7 forman un anillo heterociclico seleccionado entre pirrol y piperidina; B es
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en la que R8 es hidrogeno o alquilo; R9 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquenilo o alquilo sustituido con arilo o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, R8 y R9 forman un anillo heterociclico seleccionado entre pirrol y piperidina; W es OR10, NR11R12, u OE; en la que R10 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquenilo sustituido con cicloalquenilo, o alquilo sustituido con arilo; R11 es hidrogeno o alquilo; R12 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquenilo, alquilo sustituido con arilo, o C(=O)Y sustituido con alquileno o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, R11 y R12 forman un anillo heterociclico seleccionado entre pirrol y piperidina; E es
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alquileno sustituido con (C=O)D, o -R13OC(=O)R14; en la que R13 es alquileno sustituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en la que R15 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquenilo, o alquilo sustituido con arilo; R16 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo sustituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, o alquilo sustituido con cicloalquenilo; R17 es hidrogeno o alquilo o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, R16 y R17 forman un anillo heterodclico seleccionado del grupo que consiste en pirrol o piperidina; Y es OR18 o NR19R20; en la que R18 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquenilo, o alquilo sustituido con arilo; R19 es hidrogeno o alquilo; R20 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquenilo, o alquilo sustituido con arilo o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, R19 y R20 forman un anillo heterodclico seleccionado entre pirrol y piperidina; R21 es hidrogeno o alquilo; y n es de 0 a 4.
Los ejemplos no limitantes de piperidinas N-sustituidas adecuadas se pueden preparar como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 5.270.328; 6.451.806; y 6.469.030. Dichos compuestos tienen pesos moleculares moderadamente altos, una forma de ion hibrido, y una polaridad que impiden la penetracion de la barrera hematoencefalica.
Piperidin-N-alquilcarbonilatos particulares incluyen piperidinas N-alquilamino-3,4,4-sustituidas, tales como alvimopan que se representa a continuacion como la formula (IV):
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El alvimopan esta disponible en Adolor Corp., Exton, PA.
Aun otros compuestos antagonistas del receptor de opioides perifericos adecuados pueden incluir compuestos de benzomorfano cuaternario. Los compuestos de benzomorfano cuaternarios pueden tener la siguiente formula (V):
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en la que R1 es hidrogeno, acilo, o acetoxi; y R2 es alquilo o alquenilo; R es alquilo, alquenilo, o alquinilo y X- es un anion, tal como un anion cloruro, bromuro, yoduro, o metilsulfato.
Los derivados cuaternarios especificos de compuestos de benzomorfano que se pueden emplear en los metodos de la invencion incluyen los siguientes compuestos de formula (V): bromuro de 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2,2-dialil-6,7- benzomorfanio; bromuro de 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-alil-6,7-benzomorfanio; bromuro de 2'-hidroxi-5,9- dimetil-2-n-propil-2-propargil-6,7-benzomorfanio; y bromuro de 2'-acetoxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-alil-6,7- benzomorfanio.
Otros compuestos de benzomorfano cuaternario que se pueden emplear en los metodos de la invencion se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 3.723.440.
Otros antagonistas de opioides perifericos incluyen derivados de 6-carboxi-normorfinano, en particular los derivados de N-metil-C-normorfinano, como se describe en la solicitud publicada de Estados Unidos n.° 2008/0064744, incluido el compuesto que tiene la siguiente formula (VI):
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Otros antagonistas de opioides perifericos pueden incluir conjugados de polimero de los antagonistas de opioides, como se describe en la solicitud publicada de Estados Unidos n.° 2006/0105046, y conjugados de polimero especificos incluyen naloxona y naltrexona PEGiladas.
La divulgacion tambien abarca la administracion de mas de un antagonista del receptor de opioides. Se contempla cualquier combinacion de antagonistas de los receptores de opioides, incluyendo combinaciones de antagonistas del receptor de opioides p y combinaciones de antagonistas p y k: por ejemplo, una combinacion de metilnaltrexona y alvimopan.
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II. Las particulas de la presente invencion
Las particulas de la presente invencion comprenden al menos un antagonista del receptor de opioides. Ciertas propiedades de las particulas se describen a continuation.
A. Propiedades de las particulas
Como se ha senalado anteriormente, una particula puede comprender un solo tipo de particulas ("homoparticulado"), o una particula puede comprender dos o mas tipos de particulas ("heteroparticulado"). Por consiguiente, el termino "particula" abarca tanto particulas homo como heteroparticuladas. Un "tipo" de particulas se refiere a una particula que comprende un conjunto particular de ingredientes. Por lo tanto, dos tipos diferentes de particulas tendran dos conjuntos de ingredientes diferentes (por ejemplo, una particula comprende un antagonista del receptor de opioides y una particula no). Si dos particulas contienen los mismos ingredientes, pero la proportion de los ingredientes es diferente, las dos particulas se considera que son del mismo "tipo".
Una particula puede comprender dos o mas particulas y seguir siendo una particula homoparticulada, en la que dos o mas particulas son del mismo tipo. Por ejemplo, si una particula comprende dos particulas que tienen diferentes tamanos, pero los ingredientes de cada particula son los mismos, entonces la particula es una particula homoparticulada. Si una particula comprende dos o mas particulas y las dos o mas particulas son de diferentes tipos, entonces, la particula es una particula heteroparticulada independientemente de los tamanos de las particulas. En cualquier caso, las dos o mas particulas pueden estar en contacto tisico una con la otro de tal manera que las particulas se encuentren juntas como una unidad, en el que dicha unidad tambien se considera una particula.
En ciertas formas de realization, una particula puede comprender una sola particula. En ciertas formas de realization, una particula puede comprender dos o mas particulas. Por consiguiente, el termino "particula" incluye particulas que tienen una sola particula, y particulas que tienen dos o mas particulas. Con respecto a particulas que comprenden dos o mas particulas, puede haber una particula interior y una particula exterior. Por ejemplo, una particula interior puede estar en contacto tisico con una o mas particulas que se encuentran en la superficie de la particula interior tal que son particulas "exteriores". En ciertas formas de realizacion, una pluralidad de particulas recubre la particula interior. En la presente memoria, "recubre" se refiere a que una pluralidad de particulas exteriores se encuentran en aproximadamente, como maximo aproximadamente, o al menos aproximadamente en el 90 % de la superficie de la particula interior. En ciertas formas de realizacion, "recubre" se refiere a que una pluralidad de particulas exteriores se encuentran en aproximadamente, como maximo aproximadamente, o al menos aproximadamente en el 90 %, 95 %, 99 %, o mas, de la superficie de la particula interior, o cualquier intervalo derivado del mismo.
En terminos generales, entonces, cualquier particula puede ser una particula homoparticulada o una particula heteroparticulada; cualquier particula puede comprender solo una particula, en la que la particula puede ser una particula homoparticulada o una particula heteroparticulada; o cualquier particula puede comprender dos o mas particulas, en la que cada una de las dos o mas particulas pueden ser particulas homoparticuladas o particulas heteroparticuladas, o una combination de las mismas.
El esquema siguiente demuestra representaciones no limitantes de secciones transversales de las particulas, en las que cada circulo individual representa una particula, y cada uno de A-S representa una particula, y cada particula puede ser del mismo tipo o pueden ser de tipos diferentes. Estas representaciones no son a escala y son meramente para fines ilustrativos. Las particulas no son necesariamente esfericas.
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Los diametros descritos en este documento se aplican a cualquier tipo de particula descrita en el presente documento, a menos que se indique espedficamente lo contrario. Por ejemplo, una particula homoparticulada, una particula heteroparticulada, o las particulas que forman una particula homoparticulada o una particula heteroparticulada pueden tener cada una un diametro como se describe en el presente documento o, en el caso de una pluralidad de particulas, la pluralidad puede tener un diametro medio de los valores descritos en el presente documento. Cualquier pluralidad de particulas, como se usa en este documento, puede tener en conjunto aproximadamente el mismo tamano de diametro, o en conjunto puede tener un tamano de diametro medio.
En ciertas formas de realizacion, el diametro de una particula de la presente invencion (o el diametro medio de una pluralidad de particulas) es de aproximadamente 30 a 1000 nm. En ciertas formas de realizacion, el diametro es de aproximadamente, como maximo aproximadamente, o al menos aproximadamente de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500,
510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730,
740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960,
970, 980, 990 o 1000 nm o superior, o cualquier intervalo derivado del mismo. En ciertas formas de realizacion, el
diametro de una particula es inferior a 300 pm, o inferior a aproximadamente 300 pm. En ciertas formas de realizacion, un diametro es inferior a, o inferior a aproximadamente 300, 275, 250, 200, 150, 100, 75, 50, 10, 1, 0,75, 0,50, 0,25, 0,1, 0,01, o 0,001 pm, o cualquier intervalo derivado del mismo. En ciertas formas de realizacion, el diametro de una particula es inferior a 300 pm, o inferior a aproximadamente 300 pm, y superior a 1 nm (por ejemplo, inferior a, o inferior a aproximadamente 300, 200, 100, 75, 50, 25, 10, 1, 0,1, o 0,010 pm y superior a aproximadamente 1 nm, o cualquier intervalo derivado del mismo). Cuando se emplea una pluralidad de dichas particulas, el diametro medio de la pluralidad de particulas puede ser cualquiera de los valores descritos en este parrafo.
En ciertas formas de realizacion, una particula puede comprender una particula exterior que se encuentra en la superficie de una particula interior. Normalmente, una pluralidad de particulas exteriores se encuentra en la superficie y en algunas formas de realizacion, una pluralidad de particulas exteriores recubre una particula interior individual. En ciertas formas de realizacion, las particulas interiores y exteriores comprenden los mismos ingredientes, de manera que la particula es una particula homoparticulada. En ciertas formas de realizacion, la particula interior comprende diferentes ingredientes con respecto a la particula exterior, de manera que la particula es una particula heteroparticulada. En ciertas formas de realizacion, la(s) particula(s) interior(es) y/o exterior(es) se define(n) ademas como una microparticula o una nanoparticula (definido a continuacion). En ciertas formas de
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realizacion, una particula puede comprender una parUcula exterior mas pequena que se encuentra en la superficie de una particula individual interior mas grande, y por lo general, una pluralidad de particulas mas pequenas recubre la particula interior individual mas grande. En ciertas formas de realizacion, el diametro de la particula exterior varia de aproximadamente, como maximo aproximadamente, o al menos aproximadamente 100 a 500 nm. Por ejemplo, el diametro de la particula exterior puede ser de aproximadamente, al menos aproximadamente, o como maximo aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 nm, o cualquier intervalo derivado del mismo. En otras formas de realizacion, la intervalo del diametro de la particula exterior puede ser mas grande, tal como aproximadamente, al menos aproximadamente, o como maximo aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 o 1000 nm, o cualquier intervalo derivado del mismo. En ciertas formas de realizacion en las que una pluralidad particulas exteriores mas pequenas recubren una particula interior mas grande, el diametro medio de la pluralidad de particulas exteriores mas pequenas oscila entre aproximadamente 100 y 500 nm, dado que este intervalo se ha descrito anteriormente. En ciertas formas de realizacion, una particula exterior mas grande se encuentra en la superficie de una particula interior individual mas pequena. En ciertas formas de realizacion, una pluralidad de particulas mas grandes se encuentra en la superficie de una particula interior individual mas pequena. En ciertas formas de realizacion, una pluralidad de particulas mas grandes recubre la superficie de una particula individual interior mas pequena, en las que el significado de " recubre" es como se ha descrito anteriormente.
En ciertas formas de realizacion, las particulas de la presente invention son microparticulas. Una microparticula se define como una particula que tiene un diametro de aproximadamente 0,1 a 100 |jm. En ciertas formas de realizacion, el diametro de una microparticula es de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7. 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 jm, o cualquier intervalo derivado del mismo. En ciertas formas de realizacion, una particula comprende solamente una microparticula. En ciertas formas de realizacion, una particula comprende o contiene solo una pluralidad de microparticulas. En ciertas formas de realizacion, una microparticula puede estar comprendida en una particula homoparticulada. En ciertas formas de realizacion, una microparticula puede estar comprendida en una particula heteroparticulada. En ciertas formas de realizacion, al menos una particula que tiene un diametro mas pequeno que la microparticula se encuentra en la superficie de la microparticula. En ciertas formas de realizacion, una pluralidad de particulas exteriores mas pequenas recubre la microparticula. En ciertas formas de realizacion, una o mas particulas exteriores mas pequenas recubren la microparticula.
En ciertas formas de realizacion, las particulas de la presente invencion son nanoparticulas. Una nanoparticula se define como una particula que tiene un diametro de aproximadamente 1 a 100 nm. En ciertas formas de realizacion, el diametro de una nanoparticula es de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 nm, o cualquier intervalo derivado del mismo. En ciertas formas de realizacion, una particula comprende solamente una nanoparticula. En ciertas formas de realizacion, una particula comprende o contiene solamente una pluralidad de nanoparticulas. En ciertas formas de realizacion, una nanoparticula puede estar comprendida en una particula homoparticulada. En ciertas formas de realizacion, una nanoparticula puede estar comprendida en una particula heteroparticulada. En ciertas formas de realizacion, una pluralidad de nanoparticulas recubre una particula interior. En ciertas formas de realizacion, una pluralidad de mas pequeno, capa exterior nanoparticulas a, particula interior mayor. En ciertas formas de realizacion, la particula interior de una particula homo- o heteroparticulada es una nanoparticula; ademas, en ciertas formas de realizacion, se pueden encontrar una o mas particulas mas grandes o mas pequenas en la superficie de dicha nanoparticula. Por ejemplo, una pluralidad de particulas mas grandes o mas pequenas puede recubrir la superficie de una nanoparticula.
Los diametros de particulas tambien pueden abarcar los diametros descritos para las micro- y nanoparticulas (por ejemplo, aproximadamente 30-1000 nm, dado que ese intervalo se describe en el presente documento).
B. Aditivos
Se puede emplear varios aditivos en las particulas de la presente divulgation. Los aditivos se pueden caracterizar en mas de una manera. En ciertas formas de realizacion se pueden emplear aditivos polimericos. En ciertas formas de realizacion, se pueden emplear polisacaridos. Se contemplan homopolisacaridos y/o heteropolisacaridos, asi como varios pesos moleculares (por ejemplo, 10.000-150.000 g/mol). Los ejemplos no limitantes de polisacaridos incluyen quitosano y celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina). En ciertas formas de realizacion se pueden emplear aditivos hidrofobos. Un aditivo hidrofobo se define como un aditivo que tiene una energia superficial que es inferior a 40 dinas/cm. Los ejemplos no limitantes de aditivos hidrofobos incluyen copolimero del acido metacnlico, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, etilcelulosa (EC), acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS) y ftalato acetato de celulosa (CAP). Tambien se contemplan aditivos hidrofilos, en ciertas formas de realizacion. Un aditivo hidrofilo se define como un aditivo que tiene una energia superficial de > 40 dinas/cm. Ciertos aditivos hidrofilos estan cargados positivamente a pH acido y neutro, y ciertos aditivos hidrofilos estan cargados negativamente a pH acido y neutro. Los ejemplos no limitantes de aditivos hidrofilos incluyen, por ejemplo, quitosano y/o polifosfatos tales como tripolifosfato (por ejemplo, tripolifosfato pentasodico, TPP). Los aditivos hidrofilos tambien pueden ser policationicos y/o polianionicos. Un ejemplo de un aditivo polianionico es un polifosfato, tal como TPP. Sin embargo, otro ejemplo de un aditivo polianionico es sulfato de dextrano (Sarmento et al., 2007).
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Cuando esta presente mas de un aditivo en una particula, la relacion de los aditivos en la particula puede variar ampliamente. Por ejemplo, la proporcion de un aditivo a cualquier otro aditivo en una particula puede variar de 1:1 a 1:100.000 en p/p. En ciertas formas de realizacion, la relacion en p/p es de 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:25 1:50, 1:100, 1:250, 1:500, 1:750, 1:1000, 1:1500, 1:2000, 1:2500, 1:3000, 1:3500, 1:4000, 1:4500, 1:5000, 1:5500, 1:6000, 1:6500, 1:7000, 1:7500, 1:8000; 1:8.500; 1:9000, 1:9500, 1:10.000, 1:25.000, 1:50.000, 1:75.000 o 1:100.000, o cualquier intervalo derivado del mismo. En ciertas formas de realizacion, la proporcion es de 1:1. En ciertas formas de realizacion, la relacion es de 1:10 en p/p. Por ejemplo, cuando hay presentes dos aditivos en una particula, la relacion entre los dos aditivos puede variar de 1:1 a 1:100.000, o cualquier intervalo derivado del mismo, dado que ese intervalo se ha descrito anteriormente. Cuando hay presentes tres aditivos, A, B y C, las relaciones en p/p/p de A:B:C pueden variar de 1:1:1 a 1:100.000:1 a 1:100.000:100.000 a 100.000:1:1, a 100.000:100.000:1 a 100.000:1:100.000, a 1:1:100.000, o cualquier intervalo derivado del mismo, dado que ese intervalo se ha descrito anteriormente. En ciertas formas de realizacion, la proporcion es de 1:1:10 en p/p/p. Cuando dentro de una particula de la presente invencion estan comprendidos cuatro o mas aditivos, las relaciones se pueden ajustar de manera similar.
Ademas, cuando hay presente mas de un aditivo en una particula, se puede emplear cualquier combination de aditivos descritos en este documento. Por ejemplo, se pueden emplear un polisacarido y un aditivo hidrofobo. Se pueden emplear un polisacarido y un aditivo hidrofilo. Se pueden emplear un aditivo hidrofobo y un aditivo hidrofilo. Un aditivo polianionico y/o policationico pueden combinarse entre si o con cualquier otro aditivo descrito en este documento. Las proporciones de estos aditivos pueden ser cualquier relacion, como se describe en el presente documento. Ademas, se puede combinar un aditivo con uno o mas tensioactivos, agentes entericos, agentes de liberation prolongada, o agentes de carga, como se describe en el presente documento.
La proporcion de aditivo al antagonista del receptor de opioides tambien puede variar ampliamente. Por ejemplo, la relacion puede variar de 9:4 a 9:32 de aditivo:antagonista (p/p). El intervalo puede ser mas amplio, por ejemplo de 9:1 a 9:128 en p/p. En ciertas formas de realizacion, la relacion en p/p es de 1,8:3,2.
Los tensioactivos tambien se pueden emplear en determinadas particulas de la presente divulgation. Los tensioactivos son bien conocidos en la tecnica. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos incluyen tensioactivos no ionicos, cationicos y anionicos. En formas de realizacion particulares, se contemplan tensioactivos no ionicos, tales como Tween® 80. Tambien se contemplan otros productos Tween® no ionicos. En ciertas formas de realizacion, se pueden emplear tensioactivos de fosfatidilcolina, tales como Epikuron 170®. Las fosfatidilcolinas, incluyendo las obtenidas a partir de huevos, soja, u otras fuentes vegetales o las que son parcial o totalmente sinteticas, o de longitud de cadena lipidica e insaturacion variables, son adecuadas para su uso en la presente invencion. Las fosfatidilcolinas de productos sinteticos, semisinteticos y naturales, incluyendo, pero no limitado a, distearoilfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), fosfatidilcolina de soja (PC de soja), fosfatidilcolina de huevo (PC de huevo), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), fosfatidilcolina de huevo hidrogenada (HEPC), dielaidoilfosfatidilcolina (DEPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) son fosfatidilcolinas adecuadas para su uso en esta invencion. Todos estos agentes estan disponibles en el mercado. Tambien se pueden utilizar combinaciones de tensioactivos. Por otra parte, cualquier tensioactivo descrito en el presente documento puede combinarse con cualquiera de uno o mas aditivos, polimeros, o agentes entericos, de liberacion prolongada, o de carga, como se describe a lo largo de esta solicitud.
C. Agentes entericos, de liberacion prolongada y de carga
Cualquier particula de la presente divulgacion puede presentar un recubrimiento enterico. Los recubrimientos entericos previenen o inhiben la liberacion de la medication antes de que el medicamento llegue al intestino delgado. En particular, los recubrimientos entericos preferentemente se disuelven en condiciones que tienen un pH superior al pH acido del estomago, que normalmente tiene un pH inferior a aproximadamente 3,0 (por ejemplo, inferior a aproximadamente 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, o 1, o cualquier intervalo derivado del mismo). Por ejemplo, un recubrimiento enterico se puede disolver o disolver parcialmente a un pH de aproximadamente 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5 o superior, o cualquier intervalo derivado del mismo.
Los agentes para recubrimientos entericos son bien conocidos en la tecnica, e incluyen copolimeros del acido metacnlico, acetato de celulosa, copolimeros de acido maleico y estireno, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y goma laca. Otros polimeros que se pueden utilizar como recubrimiento enterico incluyen Eudragits®, tales como copolimeros anionicos Eudragit® (por ejemplo, Eudragit® L100 y Eudragit® S100). Los recubrimientos entericos tambien pueden comprender otros agentes, tales como un monoglicerido acetilado, como monoglicerido acetilado destilado Myvacet® (por ejemplo, Myvacet 5-07, 7-07, 9-08 y 9-45). Tambien se contemplan combinaciones de cualesquiera agentes entericos conocidos en la tecnica, incluyendo los descritos a continuation. Los agentes entericos se pueden combinar con uno o mas aditivos, polimeros, tensioactivos, agentes de liberacion prolongada, y/o agentes de carga, como se describe en el presente documento. No es necesario que un recubrimiento enterico recubra toda la particula de una particula con recubrimiento enterico: en ciertas formas de realizacion, un recubrimiento enterico recubre al menos aproximadamente el 90 %, 95 %, 99 % o 100 % de la particula. En ciertas formas de realizacion, un recubrimiento enterico recubre el 100 % de la particula.
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Tambien se describen recubrimientos entericos adecuados, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n.° 4.311.833; 4.377.568; 4.457.907; 4.462.839; 4.518.433; 4.556.552; 4.606.909; 4.615.885; 4.670.287; 5.536.507; 5.567.423; 5.591.433; 5.597.564; 5.609.871; 5.614.222; 5.626.875; y 5.629.001.
Otros agentes entericos a modo de ejemplo incluyen alquilo e hidroxialquil celulosas y sus esteres alifaticos, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; carboxialquilcelulosas y sus sales, por ejemplo, carboximetiletilcelulosa; acetato ftalato de celulosa; acetato trimelitato de celulosa, policarboximetileno y sus sales y derivados; alcohol polivimlico y sus esteres (por ejemplo, acetato ftalato de polivinilo); copolimero de policarboximetileno con carboxilato de formaldehido de sodio; polimeros y copolimeros acrilicos, por ejemplo, copolimero de acido metacrilico- acido metil metacrilico y copolimero de acido metacrilico-acrilato de metilo; aceites comestibles tales como aceite de cacahuete, aceite de palma, aceite de oliva y aceites vegetales hidrogenados; polivinilpirrolidona; polietilenglicol y sus esteres; y productos naturales tales como goma laca, y la zeina.
Otros agentes entericos incluyen esteres de acetato de polivinilo, por ejemplo, acetato ftalato de polivinilo; esteres alquilenglocoleter de copolimeros tales como ester monometilico de etilenglicol parcial de copolimero de acrilato de etilo-anhidrido maleico o ester de dietilenglicol-monometileter de copolimero de acrilato de metilo-anhidrido maleico, copolimero de anhidrido acrilato de N-butilo-acido maleico, copolimero de acrilato de isobutilo-anhidrido maleico o copolimero de acrilato de etilo-anhidrido maleico; y polipeptidos resistentes a la degradacion en el entorno gastrico, por ejemplo, poliarginina y polilisina. Otros agentes y metodos adecuados para preparar y usar tales formulaciones son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (1995) Mack Publishing Company, Easton, Pa.).
Ciertas particulas de la presente divulgacion se pueden formular para la liberacion prolongada de un antagonista del receptor de opioides. Los agentes de liberacion prolongada son bien conocidos en la tecnica, y dichas formulaciones pueden comprender un aditivo, un polimero y/o un agente enterico, un tensioactivo, o un agente de carga. Por ejemplo, para este fin se puede emplear poli(caprolactona) de varios pesos moleculares (por ejemplo, 30.000-90.000 g/mol). Tambien se pueden utilizar no polimeros, tales como tamsulosina, como se describe en la solicitud publicada de Estados Unidos n.° 2008/0113030. Tambien se contemplan combinaciones de los agentes de liberacion prolongada.
Se pueden emplear agentes de carga para facilitar la fabricacion de particulas. Por ejemplo, un antagonista del receptor de opioides se puede combinar con un agente de carga para producir una particula que comprende el antagonista y el agente de carga, de manera que la particula esta "cargada" con el antagonista. Los agentes de carga adecuados para este fin son bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se pueden emplear agentes de carga que comprenden silice (SiO2). Tambien se pueden usar agentes de carga que comprenden silice modificada con alquilo (C<5). Dichos productos estan disponibles en el mercado. Tambien se contemplan combinaciones de los agentes de carga. Por otra parte, los agentes de carga se pueden combinar con uno o mas aditivos, polimeros, tensioactivos, agentes entericos, o agentes de liberacion retardada.
III. Definiciones quimicas
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico monovalente que esta saturado y que puede ser lineal, ramificado o ciclico que tiene de 1 a 10 atomos de carbono aproximadamente en la cadena, y todas las combinaciones y subcombinaciones de cadenas en el mismo. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono aproximadamente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico monovalente que contiene al menos un doble enlace carbono- carbono y que tiene de 2 a 10 atomos de carbono aproximadamente en la cadena, y todas las combinaciones y subcombinaciones de cadenas en el mismo. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, butinilo, pentenilo, hexenilo, y heptenilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico monovalente que contiene al menos un triple enlace carbono- carbono y que tiene de 2 a 10 atomos de carbono aproximadamente en la cadena, y combinaciones y subcombinaciones de cadenas en el mismo. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y heptinilo.
"Alquileno" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifatico divalente que tiene de 1 a 6 atomos de carbono aproximadamente, y todas las combinaciones y subcombinaciones de cadenas en el mismo. El grupo alquileno puede ser lineal, ramificado o ciclico. A lo largo del grupo alquileno opcionalmente se pueden insertar uno o mas de atomos de oxigeno, azufre o nitrogeno opcionalmente sustituidos, en el que el sustituyente de nitrogeno es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente.
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"Alquenileno" se refiere a un grupo alquileno divalente que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal, ramificado o dclico. Grupos alquenileno a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (-CH=CHCH2-).
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monodclico o bidclico saturado que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 atomos de carbono, y todas las combinaciones y subcombinaciones de anillos en el mismo. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes del grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
"Acilo" significa un grupo alquilo-CO en el que alquilo se describe como antes. Los grupos acilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo.
"Arilo" se refiere a un radical carbodclico aromatico que contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono, y todas las combinaciones y subcombinaciones de anillos en el mismo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos o mas sustituyentes del grupo arilo. Los grupos arilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo.
"Alquilo sustituido con arilo" se refiere a un grupo alquilo lineal, preferentemente un grupo alquilo inferior, sustituido en un carbono terminal con un grupo arilo opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo de fenilo opcionalmente sustituido. Los grupos alquilo sustituidos con arilo ilustrativos incluyen, por ejemplo, fenilmetilo, feniletilo, y 3(4-metilfenil)propilo.
"Heterodclico" se refiere a un sistema radical carbodclico de anillo monodclico o multidclico que contiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 miembros, y todas las combinaciones y subcombinaciones de anillos en el mismo, en el que uno o mas de los miembros del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrogeno, oxigeno, o azufre. El grupo heterodclico puede ser aromatico o no aromatico. Los grupos heterodclicos a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo grupos, pirrol y piperidina.
"Halo" se refiere a fluor, cloro, bromo, o yodo.
Los compuestos empleados en los metodos de la divulgacion (por ejemplo, antagonistas de los receptores de opioides) pueden contener uno o mas atomos de carbono o de nitrogeno asimetricamente sustituidos, y se pueden aislar en forma opticamente activa o racemica. Por lo tanto, estan previstas todas las formas quirales, diastereomericas, formas racemicas, formas epimericas, y formas isomericas geometricas de una estructura, a menos que la estereoquimica espedfica o la forma isomerica se indique espedficamente. Los compuestos pueden presentarse como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros individuales, mezclas diastereomericas y diastereomeros individuales. En algunas formas de realizacion, se obtiene un unico diastereomero. Los centros quirales de los compuestos de la presente invencion pueden tener la configuracion S o R, tal como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. Los compuestos pueden tener la forma D- o L-, por ejemplo. En la tecnica es bien conocido como preparar y aislar dichas formas opticamente activas. Por ejemplo, se pueden separar mezclas de estereoisomeros mediante tecnicas convencionales, incluyendo, pero no limitado a, la resolucion de la forma racemica, normal, de fase inversa y cromatografia quiral, la formacion preferente de la sal, recristalizacion, y similares, o mediante sintesis quiral a partir de materiales de partida quirales o mediante sintesis deliberada de centros quirales diana.
Ademas, los atomos que componen los compuestos de la presente invencion esta previsto que incluyan todas las formas isotopicas de estos atomos. Los isotopos, como se usa en el presente documento, incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferente numero masico. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio, y los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Los compuestos de la divulgacion tambien abarcan sus sales. El termino "sal(es)" tal como se utiliza en el presente documento, se entiende como sales formadas con acidos y bases inorganicos y/u organicos.
Se entiende que dentro del termino "sal(es)" como se utiliza en el presente documento estan incluidos los iones bipolares (sales internas), como son las sales de amonio cuaternario, tales como sales de alquilamonio. Algunas formas de realizacion contemplan sales no toxicas farmaceuticamente aceptables tal como se describe en el presente documento, aunque pueden ser utiles otras sales, como por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificacion. Las sales incluyen, pero no se limitan a, sodio, litio, potasio, aminas, tartratos, citratos, hidrohaluros, fosfatos y similares.
Los compuestos empleados en los metodos de la divulgacion pueden existir en forma de profarmaco. En la presente memoria, "profarmaco" se pretende que incluya cualquier vehiculo unido covalentemente que libere el farmaco original activo o compuestos que son metabolizados in vivo en un farmaco activo u otros compuestos empleados en los metodos de la invencion in vivo cuando dicho profarmaco se administra a un sujeto. Puesto que se sabe que los profarmacos potencian numerosas cualidades deseables de los productos farmaceuticos (por ejemplo, solubilidad,
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biodisponibilidad, fabricacion, etc.), los compuestos empleados en algunos de los metodos de la invencion se pueden administrar, si se desea, en forma de profarmaco. Por lo tanto, se contemplan los profarmacos de los compuestos de la presente invencion, asi como metodos de administracion de profarmacos. Los profarmacos de los compuestos empleados en la invencion se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden con manipulacion rutinaria o in vivo, al compuesto original.
En consecuencia, los profarmacos incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en este documento en los que un grupo hidroxi, amino, o carboxi esta unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profarmaco a un sujeto, se escinde para formar un hidroxilo libre, amino libre o acido carboxilico, respectivamente. Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato, y benzoato de grupos funcionales amina y alcohol; y esteres de alquilo, carbociclico, arilo, y alquilarilo tales como esteres de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, y fenetilo, y similares.
IV. Metodos de administracion y otras consideraciones de formulacion
Las composiciones farmaceuticas de la presente divulgacion comprenden una cantidad eficaz de una o mas sustancias candidatas (por ejemplo, una particula de la presente invencion) o agentes adicionales disueltos o dispersos en un vehiculo farmaceuticamente aceptable. La preparacion de una composicion farmaceutica que contiene al menos una sustancia candidato o ingrediente activo adicional sera conocido por los expertos en la materia a la luz de la presente divulgacion, como se ejemplifica por Remington Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990. Ademas, para la administracion en animales (por ejemplo, seres humanos), se entendera que las preparaciones deben cumplir con las normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza como se requiere por la Oficina de la FDA de Normas Biologicas.
Como se usa en este documento, "vehiculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de la absorcion, sales, conservantes, medicamentos, estabilizadores de farmacos, geles, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, tales como materiales similares y combinaciones de los mismos, como sera conocido para un experto en la tecnica (ver, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington, pag. 1289-1329, 1990). Excepto en la medida en que cualquier vehiculo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
La sustancia candidata puede comprender diferentes tipos de vehiculos dependiendo de si se debe administrar en forma solida, liquida o de aerosol, y si tiene que ser esteril para dichas vias de administracion. Las particulas de la presente divulgacion se pueden administrar solas o comprendidas en una composicion (por ejemplo, una composicion farmaceutica) por via oral, intraadiposa, intraarterial, intraarticular, intracraneal, intradermica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericardica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostatica, intrarrectal, intratecal, intratraqueal, intraumbilical, intravaginal, intravenosa, intravesicular, intravitrea, liposomal, local, mucosa, oral, parenteral, rectal, subconjuntival, subcutanea, sublingual, topica, transbucal, transdermica, vaginal, en cremas, en composiciones de lipidos, por cateter, por lavado, por infusion continua, por infusion, por inhalacion, por inyeccion, por administracion local, por perfusion localizada, por bano directamente de las celulas diana, o por otro metodo o cualquier combinacion de los anteriores como sera conocido para una persona con conocimientos en la tecnica (vease, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington, 1990). En formas de realizacion particulares, una particula puede formularse para la administracion oral. En ciertas formas de realizacion, se contempla la administracion por via intramuscular, intravenosa, topica, o por inhalacion. En ciertas formas de realizacion, se contempla la administracion oral. Como se ha indicado, tambien se contemplan composiciones farmaceuticas que comprenden una particula de la presente divulgacion, y dichas composiciones se pueden adaptar para la administracion por cualquier metodo conocido por los expertos en la materia, tales como los metodos descritos anteriormente.
En formas de realizacion particulares, una particula de la presente divulgacion o composicion que comprende una particula de este tipo se administra a un sujeto usando un dispositivo de administracion de farmacos. En este sentido se contempla cualquier dispositivo de administracion de farmacos.
La cantidad de dosificacion efectiva de un antagonista del receptor de opioides comprendido en una particula que se administra a un sujeto puede estar determinada por factores fisicos y fisiologicos tales como el peso corporal, la gravedad de la afeccion, el tipo de enfermedad a tratar, las intervenciones terapeuticas previas o simultaneas, la idiopatia del paciente y la via de administracion. El practicante responsable de la administracion normalmente determinara la concentracion del ingrediente(s) activo(s) en una composicion adecuada y la(s) dosis para el sujeto individual.
La dosis se puede repetir segun sea necesario de acuerdo con lo determinado por los expertos en la materia. Por lo tanto, en algunas formas de realizacion de los metodos establecidos en este documento, se contempla una dosis unica. En otras formas de realizacion, se contemplan dos o mas dosis. Cuando a un sujeto se le administra mas de
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una dosis, el intervalo de tiempo entre dosis puede ser cualquier intervalo de tiempo determinado por los expertos en la materia. Por ejemplo, el intervalo de tiempo entre dosis puede ser de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 1 dia a aproximadamente 2 dias, de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o mas, o cualquier intervalo de tiempo derivado dentro de cualquiera de estos intervalos citados.
En ciertas formas de realizacion, puede ser deseable proporcionar un suministro continuo de una composicion farmaceutica al paciente. Esto podria lograrse por cateterismo, seguido de la administracion continua del agente terapeutico, por ejemplo. La administracion puede ser intraoperatoria o postoperatoria.
En ciertas formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas pueden comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente el 0,1 % de un antagonista del receptor de opioides. En otras formas de realizacion, el antagonista del receptor de opioides puede comprender entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 75 % del peso de la unidad, o entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 60 %, por ejemplo, y cualquier intervalo derivado del mismo. En otros ejemplos no limitantes, una dosis tambien puede comprender de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, 100 mg/kg de peso corporal, 200 mg/kg de peso corporal, 350 mg/kg de peso corporal, 500 g/kg de peso corporal, 1 mg/kg de peso corporal, 5 mg/kg de peso corporal, 10 mg/kg de peso corporal, 50 mg/kg de peso corporal, hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o superior de los antagonistas del receptor de opioides por administracion, o cualquier intervalo derivado del mismo. En un ejemplo no limitante de un intervalo derivado de las cifras que se indican en el presente documento, se puede administrar un intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.
En cualquier caso, la composicion puede comprender diversos antioxidantes para retardar la oxidacion de uno o mas componentes. Ademas, se puede obtener la prevention de la action de microorganismos con conservantes tales como diversos agentes antibacterianos y antifungicos, incluyendo, pero no limitado a parabenos (por ejemplo, metilparabenos, propilparabenos), clorobutanol, fenol, acido sorbico, timerosal, o combinaciones de los mismos.
El antagonista del receptor de opioides comprendido en una particula se puede formular en una composicion, tal como una composicion farmaceutica, en una base libre, neutra, o forma de sal. Las sales farmaceuticamente aceptables se describen en el presente documento.
En formas de realizacion en las que se emplea un soporte, un soporte de este tipo puede ser uno que comprende un disolvente o medio de dispersion, pero no limitado a, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol liquido, etc.), lipidos (por ejemplo, trigliceridos, aceites vegetales, liposomas) y combinaciones de los mismos. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, con el uso de un recubrimiento, tal como lecitina; manteniendo el tamano de particula requerido por dispersion en vehiculos tales como, por ejemplo poliol liquido o lipidos; con el uso de tensioactivos tales como, por ejemplo hidroxipropilcelulosa; o combinaciones de dichos metodos. Puede ser preferible incluir agentes isotonicos, tales como, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio, o combinaciones de los mismos.
En otras formas de realizacion, en la presente invention se pueden usar gotas para los ojos, soluciones nasales o pulverizaciones, aerosoles o inhalantes. Dichas composiciones generalmente estan disenadas para ser compatibles con el tipo de tejido diana. En un ejemplo no limitante, las soluciones nasales normalmente son soluciones acuosas disenadas para su administracion a los conductos nasales en gotas o aerosoles. Las soluciones nasales se preparan de manera que sean similares en muchos aspectos a las secreciones nasales, de forma que se mantiene la accion ciliar normal. Por lo tanto, en ciertas formas de realizacion las soluciones acuosas nasales normalmente son isotonicas o ligeramente tamponadas para mantener un pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5. Ademas, si es necesario, en la formulation se pueden incluir conservantes antimicrobianos, similares a los utilizados en preparaciones oftalmicas, farmacos, o estabilizadores de farmacos apropiados. Por ejemplo, son conocidas varias preparaciones nasales comerciales e incluyen medicamentos tales como antibioticos o antihistaminicos.
En ciertas formas de realizacion, la sustancia candidata se prepara para su administracion por vias tales como ingestion oral. En estas formas de realizacion, la composicion solida puede comprender, por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, capsulas (por ejemplo, capsulas de gelatina dura o blanda), formulaciones de liberation sostenida, composiciones bucales, trociscos, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, o combinaciones de los mismos. En formas de realizacion particulares, se contemplan suspensiones y capsulas. Las composiciones orales se pueden incorporar directamente con el alimento de la dieta. En ciertas formas de realizacion, los vehiculos para la administracion oral comprenden diluyentes inertes (por ejemplo, glucosa, lactosa o manitol), vehiculos comestibles asimilables o combinaciones de los mismos. En otros aspectos, la composicion oral se puede preparar como un jarabe o elixir. Un jarabe o elixir puede comprender, por ejemplo, al menos un agente activo, un agente edulcorante, un conservante, un agente aromatizante, un colorante, un conservante, o combinaciones de los mismos.
En ciertas formas de realizacion una composicion oral puede comprender uno o mas aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes aromatizantes, o combinaciones de los mismos. En ciertas formas de
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realizacion, una composicion puede comprender uno o mas de los siguientes: un aglutinante, tal como, por ejemplo, goma de tragacanto, goma arabiga, almidon de maiz, gelatina o combinaciones de los mismos; un excipiente, tal como, por ejemplo, fosfato dicalcico, manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina sodica, celulosa, carbonato de magnesio o combinaciones de los mismos; un agente disgregante, tal como, por ejemplo, almidon de maiz, almidon de patata, acido alginico o sus combinaciones; un lubricante, tal como, por ejemplo, estearato de magnesio; un agente edulcorante, tal como, por ejemplo, sacarosa, lactosa, sacarina o combinaciones de los mismos; un agente aromatizante, tal como, por ejemplo menta, aceite de gaulteria, aroma de cereza, aroma de naranja, etc.; o combinaciones de los mismos. Cuando la forma de dosificacion unitaria es una capsula, puede contener, ademas de materiales del tipo anterior, vehiculos tales como un vehiculo liquido. Pueden estar presentes algunos otros materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma fisica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o capsulas se pueden recubrir con goma laca, azucar, o ambos.
Las soluciones inyectables esteriles se pueden preparar incorporando una particula como se desvela en este documento en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con algunos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, segun se requiera, seguido de esterilizacion. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehiculo esteril que contiene el medio de dispersion basico y/o los otros ingredientes. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones, suspensiones o emulsiones inyectables esteriles, ciertos metodos de preparacion pueden incluir tecnicas de secado al vacio o liofilizacion que producen un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente adicional deseado a partir de un medio liquido previamente esterilizado. El medio liquido debe estar adecuadamente tamponado si es necesario y el diluyente liquido (por ejemplo, agua) primero debe hacerse isotonico antes de la inyeccion con solucion salina o glucosa suficiente. Tambien se contempla la preparacion de composiciones altamente concentradas para su inyeccion directa, en el que se preve el uso de DMSO como disolvente para dar como resultado una penetracion extremadamente rapida, administrando altas concentraciones de los agentes activos en un area pequena.
La composicion debe ser estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento, y conservarse contra la accion contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. Se apreciara que la contaminacion de endotoxina deberia mantenerse minimamente a un nivel seguro, por ejemplo, menos que 0,5 ng/mg de proteina.
En formas de realizacion particulares, la absorcion prolongada de una composicion inyectable se puede provocar con el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorcion, tales como, por ejemplo, monoestearato de aluminio, gelatina, o combinaciones de los mismos.
Ciertas formas de realizacion de la presente divulgacion se refieren especificamente a formulaciones o soluciones acuosas de metilnaltrexona. Dichas formulaciones acuosas pueden incluir un agente quelante, un agente tamponante, un antioxidante y, opcionalmente, un agente isotonico, y se puede ajustar a pH entre aproximadamente 3,0 a 3,5.
V. Terapia de combinacion
Con el fin de mejorar o aumentar la eficacia de un antagonista del receptor de opioides comprendido en una particula como se desvela en el presente documento, la particula se puede combinar con otra terapia, tal como otro agente que combate y/o previene un trastorno mediado por la actividad del receptor de opioides. Por ejemplo, se puede proporcionar una particula de la presente divulgacion en una cantidad combinada con una cantidad eficaz de un segundo antagonista de los receptores de opioides. Ademas, se puede proporcionar una particula en una cantidad combinada con una cantidad efectiva de un agente anti-cancerigeno, como se describe en la Solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2006/0258696, la publicacion PCT n-° WO 06/096626 o la publicacion PCT n.° WO 07/053194. El segundo agente puede estar comprendido en una segunda particula.
Se contempla que la terapia de combinacion de la presente divulgacion se pueda usar in vitro o in vivo. Estos procesos pueden implicar la administration de los agentes al mismo tiempo o dentro de un periodo de tiempo en el que la administracion por separado de las sustancias produce un beneficio terapeutico deseado. Esto se puede conseguir poniendo en contacto la celula, tejido u organismo con una composicion, tal como una composicion farmaceuticamente aceptable, que incluye dos o mas agentes, o poniendo en contacto la celula con dos o mas composiciones distintas, en el que una composicion incluye un agente y la otra incluye otro.
Las particulas de la presente divulgacion pueden preceder, ser simultaneas y/o seguir los otros agentes por intervalos que oscilan de minutos a semanas. En formas de realizacion en las que los agentes se aplican por separado a una celula, tejido u organismo, generalmente uno se aseguraria de que no pasase un periodo de tiempo significativo entre los tiempos de cada administracion, de manera que los agentes todavia sean capaces de ejercer ventajosamente un efecto combinado en la celula, tejido u organismo. Por ejemplo, en tales casos, se contempla que se pueda poner en contacto con la celula, tejido u organismo con dos, tres, cuatro o mas modalidades sustancialmente de forma simultanea (es decir, en menos de un minuto aproximadamente) como sustancia candidata. En otros aspectos, se pueden administrar uno o mas agentes aproximadamente 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8
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horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas,
20 horas, 21 horas, 22 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 horas, 26 horas, 27 horas, 28 horas, 29 horas, 30 horas, 31 horas, 32 horas, 33 horas, 34 horas, 35 horas, 36 horas, 37 horas, 38 horas, 39 horas, 40 horas, 41 horas, 42 horas, 43 horas, 44 horas, 45 horas, 46 horas, 47 horas, 48 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias,
21 dias, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas o mas, o cualquier intervalo derivado del mismo, antes y/o despues de la administracion de la sustancia candidata.
Se pueden emplear varios regimenes de combinacion de los agentes. A continuacion se muestran ejemplos no limitantes de dichas combinaciones, en el que una particula de la presente divulgacion es "A" y un segundo agente, tal como un segundo antagonista del receptor de opioides, es "B":
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
VI. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar formas de realizacion preferidas de la invencion. Se debe apreciar por los expertos en la materia que las tecnicas descritas en los ejemplos que siguen representan tecnicas que el inventor ha descubierto que funcionan bien en la practica de la invencion, y por lo tanto pueden considerarse que constituyen modos preferidos para su puesta en practica.
Los reactivos utilizados en cada uno de estos ejemplos estan disponibles en el mercado.
Ejemplo 1
Preparacion de particulas que comprenden metilnaltrexona
Se empleo un procedimiento desarrollado por el laboratorio de Alonso en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela, Espana (Calvo et al., 1997; Fernandez-Urrusuno et al., 1999).
La metilnaltrexona (MNTX) (Mallinckrodt Chemicals, St. Louis, MO) se disolvio en agua y a continuacion se incorpora en una solucion acuosa de tripolifosfato pentasodico (TPP). Bajo agitacion magnetica de alta velocidad de una solucion acuosa de quitosano, se anadio lentamente la solucion de TPP que contiene MNTX en la solucion de quitosano. A continuacion, se formaron nanoparticulas que contienen MNTX. La relacion final de quitosano:TPP:MNTX fue de aproximadamente 5/1,8/3,2 (p/p/p). Las nanoparticulas de MNTX se recogieron por centrifugacion, se descartaron los sobrenadantes y se liofilizaron las nanoparticulas restantes.
Ejemplo 2
Preparacion de particulas con recubrimiento enterico que comprenden metilnaltrexona
Se prepararon nanoparticulas de MNTX con recubrimiento enterico mediante la encapsulacion de las nanoparticulas del Ejemplo 1 con una mezcla de Eudagrit® L100 y Myvacet® 9-45. Vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 6.608.075 y Yuan et al., 2000. La sustancia final fue la fraccion de malla 30 a 80, que eran nanoparticulas con el 60 % en peso de MNTX. Se ha demostrado que disminuye en un 90 % la liberacion del farmaco a pH gastrico basado en los metodos de la Farmacopea de los Estados/Formulario Nacional de Estados (The United States Pharmacopeia, 1995). Ver tambien la patente de Estados Unidos 6.608.075 y Yuan et al., 2000.
Ejemplo 3
Preparacion de una particula heteroparticulada que comprende metilnaltrexona
Se siguio la metodologia descrita por Beck et al., 2004. Para preparar las particulas exteriores, se utilizo una solucion lipofilo que consiste en Epikuron 170® (0,1532 g), un polimero (poli (caprolactona) (PCL) (MW = 60.000 g/mol) o Eudragit® S100) (1,0 g) y acetona (267,0 ml). Esta fase organica se anadio a una solucion acuosa (533,0 ml) que contiene Tween 80® (0,1532 g) bajo agitacion magnetica moderada. La solucion se concentro por evaporation a presion reducida, y a continuacion el volumen final se ajusto a 100 ml con acetona, lo que corresponde a una concentration de polimero de 10 mg/ml.
Para preparar la particula interior, se anadio una solucion de MNTX (17 mM, 50 ml) a Aerosil® 200 (1,50 g). La mezcla se introdujo en un mini-secador por pulverization para producir particulas que tienen un nucleo de MNTX (velocidad de alimentation: 3,0 ml/min; velocidad de flujo de aire: 500 ml/hr; atomization de presion de aire: 200
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kPa; temperatura de entrada: 170 ± 4 °C; temperatura de salida: 110 ± 4 °C; diametro de la boquilla 0,7 mm).
La etapa de recubrimiento se realizo como sigue: las particulas MNTX (1,5 g) se dispersaron rapidamente en la suspension de particulas exteriores (50 ml) bajo agitacion magnetica. Esta mezcla se seco por pulverizacion para obtener particulas heteroparticuladas, en las que la particula interior comprendidas de MNTX y las particulas exteriores que rodeaban la particula interior comprendian un polimero adecuado como recubrimiento enterico (condiciones de secador de pulverizacion: velocidad de alimentacion: 3,0 ml/min; velocidad de flujo de aire : 500 ml/hr; presion de aire de atomizacion: 200 kPa; temperatura de entrada: 170 ± 4 °C; temperatura de salida: 110 ± 4 °C; diametro de la boquilla 0,7 mm).
Estas nanoparticulas son sensibles al pH. A pH 2,0 (en el entorno gastrico), la liberacion del farmaco fue muy baja. A pH 7,4, la liberacion del farmaco fue casi del 100 % en 15 min (The United States Pharmacopeia, 1995).
Ejemplo 4
Estudio de los niveles plasmaticos in vivo despues de la administracion de particulas
Abreviaturas: N1-MNTX = particulas del Ejemplo 2; N2-MNTX = particulas del Ejemplo 3 utilizando PCL.
Se utilizaron ratas macho de la cepa Wistar, con un peso entre 200-300 g. Las ratas del grupo 1 (n = 6) recibieron 10 mg/kg de MNTX regular (en agua destilada); las ratas en el grupo 2 (n = 7) recibieron 10 mg/kg de N1-MNTX (en agua destilada); las ratas en el grupo 3 (n = 5) recibieron 10 mg/kg de N2-MNTX (en solucion con pH 2). Los farmacos se administraron por via oral a traves de un tubo de alimentacion forzada por la manana a tiempo 0. Habia 6-8 ratas por grupo.
Las muestras de sangre se recogieron de la vena de la cola para medir los niveles de MNTX en plasma. Las muestras normalmente se recogieron cada 30 min desde tiempo 0 a tiempo 360 min. Los niveles plasmaticos de MNTX se determinaron por cromatogratia liquida de alto rendimiento (HPLC) adaptada de un metodo presentado previamente (Osinski et al., 2002). El limite practico de deteccion para las muestras de plasma fue de aproximadamente 2 ng/ml (100 pg/inyeccion).
Los niveles de MNTX en plasma despues de la administracion oral de MNTX, N1-MNTX y N2-MNTX a las ratas se muestran en la FIG. 1. La absorcion de MNTX en las dos formulaciones de particulas de MNTX (N1-MNTX y N2- MNTX) en el torrente sanguineo de las ratas fue mucho mas eficiente que la absorcion de MNTX acuosa. La formulacion de quitosano/TPP/MNTX (N1-MNTX) demostro ser mas eficaz que la formulacion de Epikuron 170® (N2-MNTX), sin embargo, ambas se comportaron mucho mejor que la MNTX no particulada. Estos resultados demuestran que las formulaciones de particulas de metilnaltrexona y otros antagonistas de opioides pueden aumentar en gran medida la absorcion de estos compuestos en el sistema nervioso central de los mamiferos, lo que disminuye la dosis requerida para alcanzar niveles terapeuticos en plasma.
Referencias
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Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una particula que comprende un antagonista del receptor de opioides periferico, un primer aditivo hidrofilo que es quitosano y un segundo aditivo hidrofilo que es tripolifosfato pentasodico (TPP);
    en donde el diametro de la particula se encuentra entre 30 y 1000 nm; y
    en donde la relacion de primer aditivo hidrofilo:segundo aditivo hidrofilo:antagonista del receptor de opioides se encuentra entre 5:9:4 y 50:9:32 (p/p/p).
  2. 2. La particula de la reivindicacion 1, en la que el antagonista del receptor de opioides es metilnaltrexona, un derivado de morfinano cuaternario, un derivado de carboxi-normorfinano o un benzomorfano cuaternario y en la que opcionalmente el morfinano cuaternario es una sal cuaternaria de N-metilnaltrexona, N-metilnaloxona, N- metilnalorfina, N-dialilnormorfina, N-alil-levelorfano o N-metilnalmefeno.
  3. 3. La particula de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el antagonista del receptor de opioides es metilnaltrexona.
  4. 4. La particula de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la particula esta comprendida en un recubrimiento enterico para formar una particula con recubrimiento enterico.
  5. 5. La particula de la reivindicacion 4 en la que el recubrimiento enterico comprende un polimero y/o un monoglicerido acetilado.
  6. 6. La particula de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la particula comprende un agente de liberacion retardada, opcionalmente en donde el agente es una poli(caprolactona).
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende la particula de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7 en donde la composicion es administrable por via oral y/o esta comprendida en una suspension o una capsula.
  9. 9. Un metodo de fabrication de una pluralidad de las particulas de la reivindicacion 1, en donde cada particula comprende un antagonista del receptor de opioides periferico, comprendiendo el metodo:
    (a) disolver en agua un antagonista del receptor de opioides periferico para formar una solution de antagonista del receptor de opioides periferico disuelto;
    (b) anadir la solucion de antagonista del receptor de opioides periferico disuelto a una solucion que comprende un primer aditivo para formar una solucion de antagonista del receptor de opioides periferico/primer aditivo; y
    (c) anadir la solucion de antagonista del receptor de opioides periferico/primer aditivo a una solucion que comprende un segundo aditivo, de manera que se prepara la pluralidad de particulas; en donde el metodo comprende ademas opcionalmente
    (d) centrifugar la suspension de tal manera que el liquido en su interior se separa de las particulas que comprenden un antagonista del receptor de opioides periferico;
    (e) retirar el sobrenadante; y
    (f) liofilizar las particulas y, opcionalmente, encapsular las particulas en un recubrimiento enterico.
  10. 10. La particula de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composicion farmaceutica de las
    reivindicaciones 7 u 8 para su uso en un metodo de prevention de un efecto secundario inducido por opioides o el
    tratamiento de un trastorno mediado por la actividad del receptor de opioides en un paciente, en donde el efecto
    secundario es estrenimiento, disforia, prurito, retention urinaria, ileo, ileo postoperatorio, ileo paralitico, ileo post- parto, disfuncion gastrointestinal, estrenimiento idiopatico, hipomotilidad intestinal, retencion, hipomotilidad gastrica, inhibition de la motilidad intestinal o gastrica, inhibition o retardo del vaciado gastrico, evacuation incompleta, sudoracion o prurito; o en donde el trastorno es cancer, un trastorno inflamatorio, supresion inmune, un trastorno cardiovascular, inflamacion cronica, dolor cronico, anemia de celulas falciformes, una herida vascular, retinopatia, disminucion de la secretion biliar, disminucion de la secretion pancreatica, espasmo biliar y el aumento de reflujo gastroesofagico.
  11. 11. La particula de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composicion farmaceutica de las
    reivindicaciones 7 u 8 para su uso en un metodo de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el paciente es un paciente de uso cronico de opioides.
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