CN104274414B - 一种甲基纳曲酮复合物、口服片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种甲基纳曲酮复合物，该复合物包含甲基纳曲酮或其可药用盐和磷脂，甲基纳曲酮或其可药用盐与磷脂的摩尔比为1:0.5～2，该复合物是通过将甲基纳曲酮或其可药用盐和磷脂溶解于溶剂后蒸发除去溶剂制得的。本发明还提供了一种甲基纳曲酮口服片剂，该口服片剂包含上述甲基纳曲酮复合物和添加剂，所述添加剂为选自填充剂、崩解剂、粘合剂、螯合剂、稳定剂和润滑剂中的一种或多种，所述口服片剂的制备方法包括以下步骤：将甲基纳曲酮复合物与添加剂混合，然后压片，制得甲基纳曲酮口服片剂。

Description

一种甲基纳曲酮复合物、口服片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种甲基纳曲酮复合物、口服片剂及其制备方法。

背景技术

阿片类被广泛用于减轻患有晚期癌症及其它终末期疾病的患者的痛苦。阿片类是麻醉药品，能够活化位于中枢神经系统中的阿片受体以减轻痛苦。然而，阿片类也能够与中枢神经系统外的受体反应，从而导致包括便秘、恶心、呕吐症、尿潴留和严重瘙痒在内的副作用。更值得注意的是阿片类对胃肠道的作用。其中，阿片药物抑制胃的排空和肠的推进运动活动，从而降低肠道传送的速率，这会导致便秘。由于阿片类所引起的副作用，其用于疼痛的功效经常受到限制。

溴化甲基纳曲酮的化学名称是(R)-N-(环丙甲基)去甲羟吗啡酮甲基溴，其化学结构式为：

溴化甲基纳曲酮是全球第一个外周阿片受体拮抗剂，它选择性地拮抗中枢神经系统以外的阿片受体（包括位于胃肠道的阿片受体），从而对外周阿片剂的副反应有良好治疗作用。但由于其自身具有独特的化学结构，使其无法通过血脑屏障，因此不减弱阿片剂的中枢镇痛作用，不妨碍镇痛治疗，本身也并没发现毒副反应和滥用效应。

溴化甲基纳曲酮是由美国惠氏Wyeth制药公司和Progenics Pharmaceuticals公司联合研究开发的外周阿片受体拮抗剂。2008年，加拿大、美国和欧盟分别批准溴化甲基纳曲酮皮下注射剂—商品名为Relistor（规格：12mg/0.6ml），用于治疗阿片类药物引起的便秘而使用轻泻药又无效的情况。

2011年3月，惠氏公司分别在欧洲和日本等国家地区递交了发明名称为甲基纳曲酮的亲脂性盐及其剂型（Oral formulations and lipophilic salts ofmethylnaltrexone）的发明专利，其专利申请分别为WO2011112816A1、JP2011190259A、EP2371357A1、WO2011US27913、JP20110052316和EP20110157837，在目前公开的专利中对其主成份含量、处方及其制备工艺进行了严格的保护。

2011年底，有关溴化甲基纳曲酮口服制剂安全性和有效性的3期临床试验（国际的、随机、双盲、空白对照，804人参与，剂量为分别150mg、300mg、450mg）已经结束，结果显示有明确的剂量反应（clear dose response），在治疗804位慢性、非癌性疼痛患者的OIC的过程中，口服溴化甲基纳曲酮300mg/天或450mg/天的患者比空白片在统计学上有显著改善。在首次口服溴化甲基纳曲酮片（300mg/天或450mg/天）的4小时内，对患者的救援无排便比空白片有显著的统计学意义。

但是，溴化甲基纳曲酮为白色或类白色结晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶，无吸湿性，熔点为251℃，pH大约为4.6，辛醇/水分配系数（即，logP）为-1.12。

由于溴化甲基纳曲酮具有较强的亲水性，其易溶于水性溶液，且油水分配系数过低，反而导致溴化甲基纳曲酮在胃肠道吸收很少。特别是口服给药时，通常仅有不到5%的溴化甲基纳曲酮被吸收至血液。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种甲基纳曲酮复合物及其制备方法，该复合物能够改变甲基纳曲酮的油水分配系数，增强脂溶性，从而改善口服吸收差的问题。

本发明的另一目的是提供一种含有所述甲基纳曲酮复合物的甲基纳曲酮口服片剂及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

一方面，本发明提供了一种甲基纳曲酮复合物，该复合物包含甲基纳曲酮或其可药用盐以及磷脂，甲基纳曲酮或其可药用盐与磷脂的摩尔比为1:0.5～2。

根据本发明提供的复合物，其中，合适的甲基纳曲酮可药用盐为甲基纳曲酮可药用无机酸盐。

甲基纳曲酮的化学结构式为：

其中，R为Cl^-或Br^-。

根据本发明提供的复合物，其中，所述甲基纳曲酮可药用无机酸盐为盐酸盐或者氢溴酸盐，优选为溴化甲基纳曲酮（或称为甲基纳曲酮氢溴酸盐）。

根据本发明提供的复合物，其中，所述磷脂为选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和二磷脂酰甘油中的一种或多种。

在一些实施方案中，本发明采用磷脂酰胆碱，例如，氢化大豆卵磷脂（即，HSPC）。

另一些实施方案中，本发明采用磷脂酰甘油，例如，二硬脂酰磷脂酰甘油（即，DSPG）。

作为本发明的一个优选实施方案，所述复合物中甲基纳曲酮或其可药用盐与磷脂的摩尔比为1:1。

根据本发明提供的复合物，其中，所述复合物是通过将甲基纳曲酮或其可药用盐以及磷脂溶解于溶剂后蒸发除去溶剂制得的。

作为本发明的一个优选实施方案，所述复合物是通过将甲基纳曲酮或其可药用盐以及磷脂共同溶解在溶剂中，并于15～40℃下恒温震荡1～5h后，经减压蒸发和真空干燥制得的。

优选地，所述溶剂为甲醇和/或乙醇。

本发明提供了一种甲基纳曲酮复合物的制备方法，该方法包括以下步骤：将甲基纳曲酮或其可药用盐以及磷脂共同溶解于溶剂中，并于15～40℃下震荡1～5h，经减压蒸发和真空干燥后，制得甲基纳曲酮复合物。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述溶解是通过将甲基纳曲酮或其可药用盐溶解于溶剂中，再加入磷脂实现的。

本发明提供的制备方法中，对所述溶剂没有特殊要求，能够溶解甲基纳曲酮或其可药用盐以及磷脂即可。

优选地，所述溶剂为甲醇和/或乙醇。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述减压蒸发是在45～55℃的温度下进行的。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述真空干燥是在50℃的温度下进行的。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述真空干燥的时间为36～48h。

另一方面，本发明还提供了一种甲基纳曲酮口服片剂，该口服片剂包含上述甲基纳曲酮复合物和添加剂。

根据本发明提供的口服片剂，其中，所述添加剂为选自填充剂、崩解剂、粘合剂、螯合剂、稳定剂和润滑剂中的一种或多种。

本发明提供的口服片剂中可以包含一种或多种填充剂。

本发明中使用的填充剂的示例包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉。例如，一些实施方案中，所述填充剂为乳糖、甘露醇和微晶纤维素的组合；一些实施方案中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合。

本发明提供的口服片剂中可以包含一种或多种崩解剂。

本发明中使用的崩解剂的示例包括交联聚乙烯基吡咯烷酮（即，交联PVP）、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙和低取代羟丙基纤维素。例如，一些实施方案中，所述崩解剂为交联PVP；一些实施方案中，所述崩解剂为羧甲基纤维素钠（简称CCMC-Na）；一些实施方案中，所选崩解剂为低取代羟丙基纤维素（简称L-HPC）；一些实施方案中，所述口服片剂中含有两种崩解剂。

本发明提供的口服片剂中可以包含一种或多种粘合剂。

本发明中使用的粘合剂的示例包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。例如，一些实施方案中，所选粘合剂为羟丙甲基纤维素；一些实施方案中，所选粘合剂为羟丙基纤维素。

本发明提供的口服片剂中可以包含一种或多种螯合剂。其中，螯合剂可以保护主药不受金属离子干扰而降解。

本发明中使用的螯合剂的示例包括乙二胺四乙酸（简称EDTA）钙、二亚乙基三胺五乙酸（简称DTPA）钙、羧乙基乙二胺三乙酸（简称HEDTA）钙、乙二醇-双-（2-氨基乙基）-N,N,N’,N’-四乙酸钙（简称EGTA）和柠檬酸钙。例如，一些实施方案中，所选螯合剂为EDTA钙钠，其用量为所述口服片剂重量的0.1～0.5%。

本发明提供的口服片剂中可以包含一种或多种稳定剂。

本发明中使用的稳定剂可以为有机酸。例如，所述稳定剂为选自柠檬酸、酒石酸、氨基酸的酸式盐和抗坏血酸及其衍生物中的一种或多种。一些实施例中，所选稳定剂为甘氨酸，其用量为所述口服片剂重量的0.1～0.5%。

另外，本发明也可以采用无机酸为稳定剂，例如，焦亚硫酸钠。

本发明提供的口服片剂中可以包含一种或多种润滑剂。所述润滑剂一般用于固体制剂，用以提高颗粒的流动性，减少压片过程中的摩擦。

根据本发明提供的口服片剂，其中，本发明中使用的润滑剂的示例包括自硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸和苯甲酸钠。例如，一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁；一些实施例中，润滑剂为滑石粉。

根据本发明提供的片口服剂，其中，每片所述口服片剂包含甲基纳曲酮50～200mg，磷脂170mg和添加剂240～300mg。

根据本发明提供的口服片剂，其中，所述口服片剂为甲基纳曲酮肠溶片剂。

本发明还提供了一种甲基纳曲酮口服片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：将甲基纳曲酮复合物与添加剂混合，然后压片，制得甲基纳曲酮口服片剂。

作为本发明的一个优选实施方案，所述方法包括：将甲基纳曲酮复合物粉末与填充剂、稳定剂、崩解剂、螯合剂和稳定剂混合均匀，采用粘合剂溶液进行湿法制粒，然后经过干燥、外混润滑剂和压片，制得甲基纳曲酮口服片剂。

其中，甲基纳曲酮复合物粉末与填充剂、稳定剂、崩解剂、螯合剂和稳定剂的混合方式为干混。

根据本发明提供的甲基纳曲酮口服片剂制备方法，其中，所述制备方法还包括：采用肠溶包衣液将压片得到的口服片剂进行包衣，并于50～60℃老化，制得甲基纳曲酮肠溶片剂。

在一些实施例中，所述肠溶包衣液为尤特奇肠溶包衣液。其中，尤特奇肠溶包衣液的组分为100份尤特奇L30D-55、25份滑石粉、10份PEG4000、100份纯化水按重量比制成。

本发明提供的甲基纳曲酮复合物较好的提高了甲基纳曲酮的脂溶性，以其制成的口服片剂的口服吸收较好。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是溴化甲基纳曲酮的X-粉末衍射图谱；

图2是氢化大豆卵磷脂的X-粉末衍射图谱；

图3是本发明实施例1的溴化甲基纳曲酮磷脂复合物的X-粉末衍射图谱；

图4是溴化甲基纳曲酮与氢化大豆卵磷脂的物理混合物的X-粉末衍射图谱；

图5是本发明的溴化甲基纳曲酮口服片剂的全溶出曲线；

图6是本发明实施例4的溴化甲基纳曲酮口服片剂的药时曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1

本实施例用于说明溴化甲基纳曲酮磷脂复合物及其制备方法。

称取溴化甲基纳曲酮100mg，在25℃下溶解于50ml甲醇中，加入相当于溴化甲基纳曲酮1倍摩尔量的氢化大豆卵磷脂（HSPC），分散均匀，于25℃条件下恒温振荡5h后，停止反应，得到无色至淡黄色的澄清溶液，然后于50℃下减压蒸发除去甲醇，于50℃下真空干燥48h，将干燥产物粉碎过筛得溴化甲基纳曲酮磷脂复合物。

取溴化甲基纳曲酮、氢化大豆卵磷脂、溴化甲基纳曲酮磷脂复合物以及溴化甲基纳曲酮与氢化大豆卵磷脂的物理混合物（按摩尔比1：1混合所得）进行X-射线衍射分析，结果如图1～4所示。

从图1～4中可以看出，溴化甲基纳曲酮和氢化大豆卵磷脂均有明显的晶形特征峰，物理混合物在二者的特征峰位置仍有明显的衍射峰，而在复合物的图谱中，特征峰消失。由此可知，磷脂复合物和溴化甲基纳曲酮和氢化大豆卵磷脂二者的物理混合物有明显的区别。

实施例2

本实施例用于说明溴化甲基纳曲酮磷脂复合物及其制备方法。

称取溴化甲基纳曲酮50mg，在30℃下溶解于30ml乙醇中，加入相当于溴化甲基纳曲酮2倍摩尔量的HSPC，分散均匀，于30℃条件下恒温振荡3h后，停止反应，得到无色至淡黄色澄清溶液，然后于45℃条件下减压蒸发除去甲醇，于50℃下真空干燥40h，将干燥产物粉碎过筛得溴化甲基纳曲酮磷脂复合物。

实施例3

本实施例用于说明溴化甲基纳曲酮磷脂复合物及其制备方法。

称取溴化甲基纳曲酮200mg，在40℃下溶解于30ml乙醇中，加入相当于溴化甲基纳曲酮0.5倍摩尔量的DSPG，分散均匀，于40℃条件下恒温振荡2h后，停止反应，得到无色至淡黄色澄清溶液，然后于55℃条件下减压蒸发除去甲醇，于50℃下真空干燥36h，将干燥产物粉碎过筛得溴化甲基纳曲酮磷脂复合物。

实施例4

本实施例用于说明溴化甲基纳曲酮口服片剂及其制备方法。

采用实施例1制备的溴化甲基纳曲酮磷脂复合物作为活性成分，处方见表1。

表1 溴化甲基纳曲酮口服片剂的处方1

溴化甲基纳曲酮口服片剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将原辅料分别过60目筛，备用；

（2）采用30重量%的乙醇水溶液配制浓度为4重量%的HPC溶液作为粘合剂，备用；

（3）称取1000片处方量的溴化甲基纳曲酮磷脂复合物、乳糖、微晶纤维素、EDTA钙钠、甘氨酸和交联PVP，置于高效湿法制粒机中，搅拌混合均匀，然后加入适量的粘合剂，搅拌制备成软材，软材经尼龙筛制备成颗粒；

（4）将步骤（3）制得的颗粒于50℃下干燥3～4h，然后外加CCMC-Na和硬脂酸镁，混合均匀，压片，制得溴化甲基纳曲酮口服片剂。

实施例5

本实施例用于说明溴化甲基纳曲酮口服片剂及其制备方法。

采用实施例2制备的溴化甲基纳曲酮磷脂复合物作为活性成分，处方见表2。

表2 溴化甲基纳曲酮口服片剂的处方2

溴化甲基纳曲酮口服片剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将原辅料分别过60目筛，备用；

（2）配制浓度为4重量%的HPMC水溶液作为粘合剂，备用；

（3）称取1000片处方量的溴化甲基纳曲酮磷脂复合物、乳糖、微晶纤维素、EDTA钙钠、甘氨酸和CCMC-Na，置于高效湿法制粒机中搅拌混合均匀，然后加入适量的粘合剂，搅拌制备成软材，软材经尼龙筛制备成颗粒；

（4）将步骤（3）制得的颗粒于50℃下干燥3～4h，然后外加硬脂酸镁，混合均匀，压片，制得溴化甲基纳曲酮口服片剂。

实施例6

本实施例用于说明溴化甲基纳曲酮口服片剂及其制备方法。

采用实施例3制备的溴化甲基纳曲酮磷脂复合物作为活性成分，处方见表3。

表3 溴化甲基纳曲酮口服片剂举例说明-处方3

溴化甲基纳曲酮口服片剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将原辅料分别过60目筛，备用；

（2）采用30重量%的乙醇水溶液配制浓度为4重量%的HPMC溶液作为粘合剂，备用；

（3）称取1000片处方量的溴化甲基纳曲酮磷脂复合物、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、EDTA钙钠、甘氨酸和L-HPC，置于高效湿法制粒机中，搅拌混合均匀，然后加入适量的粘合剂，搅拌制备成软材，软材经尼龙筛制备成颗粒；

（4）将步骤（3）制得的颗粒于50℃下干燥3～4h，然后外加滑石粉，混合均匀，压片，制得溴化甲基纳曲酮口服片剂。

对比例1

本对比例用于说明常规工艺的溴化甲基纳曲酮片剂及其制备方法。

对比例1的溴化甲基纳曲酮片剂的处方如表4所示。

表4 常规工艺的溴化甲基纳曲酮口服片剂的处方

对比例处方	作用	用量
			溴化甲基纳曲酮	活性成分	100mg
乳糖	填充剂	180mg
			微晶纤维素	填充剂	60mg
EDTA钙钠	螯合剂	1.5mg
			甘氨酸	稳定剂	1.0mg
CCMC-Na	崩解剂	15mg
			4重量%HPMC	粘合剂	适量
滑石粉	润滑剂	10mg
			每片重		约370mg

溴化甲基纳曲酮口服片剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将原辅料分别过60目筛，备用；

（2）采用30重量%的乙醇水溶液配制浓度为4重量%的HPMC溶液作为粘合剂，备用；

（3）称取1000片处方量的溴化甲基纳曲酮、乳糖、微晶纤维素、EDTA钙钠、甘氨酸和CCMC-Na，置于高效湿法制粒机中，搅拌混合均匀，然后加入适量的粘合剂，搅拌制备成软材，软材经尼龙筛制备成颗粒；

（4）将步骤（3）制得的颗粒于50℃下干燥3～4h，然后外加CCMC-Na和滑石粉，混合均匀，压片，制得常规工艺的溴化甲基纳曲酮片剂。

实施例7溴化甲基纳曲酮口服片剂的质量研究

（1）溶出速率

溶出速率是指有效成分单位时间内溶解到溶剂中的量。溶出速率依赖于多个因素，例如搅拌、温度、pH、溶剂及粒径大小等。由于溶出速率影响了药物的生物利用度，因此，在某些情况下，溶出速率可以用来衡量药物在固体制剂中的利用度。

本发明中溴化甲基纳曲酮口服片剂的体外溶出试验采用桨法50转/分钟，溶出介质为900ml的0.1M HCl，pH值环境模拟人体胃部环境。溶出结果见表5，全溶出曲线如图5所示。

表5溴化甲基纳曲酮口服片剂的溶出度结果

释放量（重量%）	5min	10min	15min	20min	30min	45min
							处方1	78.56	92.78	99.90	98.72	99.50	99.33
处方2	83.25	95.32	100.3	100.6	99.88	100.1
							处方3	80.23	94.46	99.62	100.5	100.0	100.2
对比例1	97.93	99.92	98.80	98.64	99.08	98.52

（2）有关物质检查

采用高效液相色谱法进行溴化甲基纳曲酮口服片剂的有关物质检查。其中，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1%三氟乙酸水溶液（TFA）:甲醇（v/v）=95:5作为流动相A相；0.1%三氟乙酸水溶液（TFA）:甲醇（v/v）=35:65作为流动相B相，按照表6采用梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为280nm；理论板数按溴化甲基纳曲酮峰计算应不低于5000，溴化甲基纳曲酮与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

溴化甲基纳曲酮口服片剂有关物质的测定结果见表7。

表6 有关物质检查梯度洗脱程序

t(min)	A相（体积%）	B相（体积%）
			0	100	0
20	50	50
			50	50	50

55	100	0
			60	100	0

表7 溴化甲基纳曲酮口服片剂有关物质检查结果

批号	S构型（重量%）	纳曲酮(重量%)	总杂质(重量%)
				处方1	未检出	0.015	0.145
处方2	未检出	0.022	0.152
				处方3	未检出	0.018	0.140
对比例1	未检出	0.020	0.142

实施例8溴化甲基纳曲酮口服片剂生物利用度研究

选择Wistar大鼠，雌性，体重为250～280g，随机分为2组，每组6只，一组将实施例4制备的溴化甲基纳曲酮口服片剂1片分散于50ml水中进行灌胃。另一组采用溴化甲基纳曲酮常规工艺片剂作为对比例，取1片分散于50ml水中进行灌胃。

实验前大鼠禁食（不禁水）12h，腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，分别在给药后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10和12h于锁骨下静脉窦处取血，待血清析出时离心取血清，用高效液相色谱法测定血清中溴化甲基纳曲酮的浓度。图6为本发明实施例和对比例的药时曲线，本发明对溴化甲基纳曲酮的口服吸收具有一定的促进作用。

实施例9溴化甲基纳曲酮口服片剂稳定性考察

将溴化甲基纳曲酮口服片剂的样品进行影响因素考察，测定10天有关物质。

将实施里4～6制得的溴化甲基纳曲酮口服片剂样品，分别置于光照、60℃、高湿92.5%影响因素试验箱内考察10天，测定其有关物质变化情况，并与0天进行对比，条件及结果如表8所示。

表8 影响因素10天有关物质测定结果

综上所述，本发明制备的溴化甲基纳曲酮口服片剂，具有较好的体外释放行为。同时经影响因素考察发现，该片剂具有良好的稳定性。

实施例10

以实施例4制备的溴化甲基纳曲酮口服片剂作为片芯，进一步采用肠溶包衣液包衣制备。其中，包衣液由100重量份尤特奇L30D-55、25重量份滑石粉、10重量份PEG4000和100重量份纯化水制成，充分搅拌，经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀备用。将溴化甲基纳曲酮口服片剂作为片芯，至于包衣锅中，包肠溶衣。包完后于50～60℃老化5h，包衣增重约6%。

采用表9中的溶出介质按照实施例7方法测量其溶出速率，其结果如表9所示。

表9 溴化甲基纳曲酮肠溶片在不同溶出介质下的释放度比较

溶出介质	溴化甲基纳曲酮肠溶片释放度（重量%）
		0.1M HCl 2h释放度	0.32
pH6.8磷酸盐缓冲液45min	98.42

pH6.0磷酸盐缓冲液45min	95.20
		pH5.5磷酸盐缓冲液45min	90.97

由此结果可知，本发明的溴化甲基纳曲酮肠溶片在酸性介质中2h不释放，在pH5.5～6.8的碱性缓冲液中45min释放度至少可达到90%，具有较好的释放行为。

Claims (13)

1.一种甲基纳曲酮复合物的制备方法，该方法包括以下步骤：将甲基纳曲酮可药用盐以及磷脂共同溶解于溶剂中，并于15～40℃下振荡1～5h，经减压蒸发和真空干燥后，制得甲基纳曲酮复合物；其中，所述复合物包含甲基纳曲酮可药用盐以及磷脂，甲基纳曲酮可药用盐与磷脂的摩尔比为1:0.5～2。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲基纳曲酮可药用盐为甲基纳曲酮的无机酸盐。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲基纳曲酮可药用盐为甲基纳曲酮的盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲基纳曲酮可药用盐为溴化甲基纳曲酮。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述磷脂为选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和二磷脂酰甘油中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述磷脂为氢化大豆卵磷脂或二硬脂酰磷脂酰甘油。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述磷脂为氢化大豆卵磷脂。

8.根据权利要求1的制备方法，其中，所述复合物中甲基纳曲酮可药用盐与磷脂的摩尔比为1:1。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述溶解是通过将甲基纳曲酮可药用盐溶解于溶剂中，再加入磷脂实现的。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述溶剂为甲醇和/或乙醇。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述减压蒸发是在45～55℃的温度下进行的。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述真空干燥是在50℃的温度下进行的。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述真空干燥的时间为36～48h。