JP5985824B2 - オピオイド受容体アンタゴニスト含有の粒子および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明はオピオイド受容体アンタゴニストおよびドラッグデリバリーの分野に関する。一般には、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子がその使用方法と一緒に記載される。
本発明のオピオイド受容体アンタゴニストは、中枢および末梢的に作用する両方のオピオイド受容体アンタゴニストを包含する。ある実施態様において、末梢的に作用するオピオイド受容体アンタゴニストが意図される。
Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり、X−はクロリド、ブロミド、ヨーダイドまたはメチルサルフェートアニオンなどのアニオンである]
で示される第四級ノルオキシモルホンなどの第四級モルフィナン誘導体である化合物であってもよい。式(I)のノルオキシモルホン誘導体は、例えば、米国特許第4,176,186号(その内容を出典明示により本願明細書の一部とする)に記載の操作に従って調製されうる;また、米国特許第4,719,215号;第4,861,781号;第5,102,887号;第5,972,954号;および第6,274,591号;米国特許出願第2002/0028825号および第2003/0022909号;およびPCT公開番号WO99/22737およびWO98/25613(その内容を出典明示により本願明細書の一部とする)も参照のこと。
で示される、Rがシクロプロピルメチルである、N−メチルナルトレキソン(または、単にメチルナルトレキソン)であってもよい。メチルナルトレキソンはμ−オピオイド受容体アンタゴニストナルトレキソンの第四級誘導体である。メチルナルトレキソンは塩(例えば、N−メチルナルトレキソンブロミド)として存在し、したがって、本願明細書で用いられる「メチルナルトレキソン」または「MNTX」はかかる塩を包含する。かくして、「メチルナルトレキソン」または「MNTX」は、限定されるわけではないが、具体的には、メチルナルトレキソンのブロミド塩、クロリド塩、ヨーダイド塩、カルボナート塩、およびサルファート塩を包含する。文献中、MNTXのブロミド塩について使用される名称は、例えば、メチルナルトレキソンブロミド;N−メチルナルトレキソンブロミド;ナルトレキソンメトブロミド;ナルトレキソンメチルブロミド;SC−37359;MRZ−2663−BR;およびN−シクロプロピルメチルノルオキシ−モルフィン−メトブロミドを包含する。式(I)の化合物はS−N−メチルナルトレキソンであってもよい。
で示される。
本発明の粒子は、少なくとも1つのオピオイド受容体アンタゴニストからなる。本発明の粒子の特定の特性を以下に記載する。
上記したように、粒子は1の型の粒子のみからなっていてもよく(「ホモ粒状物質」)、または粒子は2またはそれ以上の型の粒子(「ヘテロ粒状物質」)からなっていてもよい。したがって、「粒子」なる語はホモ−およびヘテロ粒状物質の粒子の両方を包含する。粒子の「型」とは、特定のセットの成分を含む粒子をいう。かくして、2つの異なる型の粒子は2つの異なるセットの成分(例えば、1の粒子はオピオイド受容体アンタゴニストを含み、1の粒子は含まない)を有するであろう。2つの成分が同じ成分を含有する場合、成分の割合が異なるとしても、2つの粒子はなおも同じ「型」であると考えられる。
種々の添加剤を本発明の粒子に用いることができる。添加剤は1または複数の様式にて特徴付けることができる。ある実施態様において、ポリマー添加剤が用いられてもよい。ある実施態様において、多糖類が用いられてもよい。ホモ多糖類および/またはヘテロ多糖類、ならびに種々の分子量(例えば、10,000−150,000g/モル)が意図される。多糖類の例として、キトサンおよびセルロース(例えば、微結晶セルロース)が挙げられるが、限定されるものではない。ある実施態様において、疎水性添加剤が用いられてもよい。疎水性添加剤は、40ダイン/cmに満たない表面エネルギーを有する添加剤として定められる。疎水性添加剤の例として、メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース アセテート、エチルセルロース (EC)、ヒドロキシプロピル メチル−セルロースアセテートスクシナート(HPMCAS)およびセルロースアセテート フタレート(CAP)が挙げられるが、これらの限定されない。ある実施態様において、親水性添加剤も意図される。親水性添加剤は40ダイン/cm以上の表面エネルギーを有する添加剤として定められる。特定の親水性添加剤は酸性および中性のpHで正に帯電され、ある親水性添加剤は酸性および中性のpHで負に帯電されている。親水性添加剤の例として、例えば、キトサンおよび/またはトリポリホスフェート(例えば、トリポリリン酸ペンタナトリウム、TPP)などのポリホスフェートが挙げられるが、これに限定されない。親水性添加剤はまた、ポリカチオン性および/またはポリアニオン性のいずれであってもよい。ポリアニオン性添加剤の一例がTPPなどのポリホスフェートである。ポリアニオン性添加剤のもう一つ別の例がデキストランサルファートである(Sarmentoら、2007)。
本発明の粒子は腸溶的に被覆されていてもよい。腸溶性コーティング剤は、医薬が小腸に到達する前に医薬が放出されることを防止または阻害する。特に、腸溶性コーティング剤は、典型的には約3.0に満たない(例えば、約3.0、2.5、2.0、1.5、または1未満、または本願明細書から誘導可能な範囲)pHの胃の酸性条件よりもpHの高い条件下で優勢的に溶解する。例えば、腸溶性コーティング剤は約3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5またはそれ以上、あるいは本願明細書から誘導可能な範囲のpHで溶解または部分的に溶解しうる。
「アルキル」は、飽和状態の、直鎖、分岐または環状の鎖長にて1ないし約10個の炭素原子を有する、一価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。代表的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
本発明の医薬組成物は、医薬上許容される担体に溶解または分散させた、1または複数の物質(例えば、本発明の粒子)または付加的な薬剤の有効量を含む。少なくとも1つの候補物質または付加的な活性成分を含有する医薬組成物の調製は、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990(出典明示により本願明細書の一部とする)に記載されるように、従来技術を考慮して当業者に明らかであろう。その上、動物(例えば、ヒト)に投与する場合、製剤は、FDA Office of Biological Standardにより要求されるような、滅菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきことを理解するであろう。
本発明の粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストの効能を強化または増強するために、該粒子は、オピオイド受容体活性により媒介される障害を撲滅および/または防止するもう一つ別の薬物などの、もう一つ別の療法と組み合わされてもよい。例えば、本発明の粒子は、効果的な量の第2オピオイド受容体アンタゴニストと組み合わせた量で提供されてもよい。加えて、本発明の粒子は、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許出願番号第2006/0258696号、PCT公開番号WO06/096626号、またはPCT公開番号WO07/053194号に記載の抗癌剤の有効量と組み合わせた量にて提供されてもよい。第2薬物は第2粒子に含まれてもよい。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A
A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A
A/B/A/A A/A/B/A
以下の実施例は本発明の好ましい実施態様を説明するのに使用される。以下の実施例に開示されている技術が、本願発明者により見出された技術を示し、本発明を実施するのに十分に機能し、かくしてその実施における好ましいモードを構成すると考えることができることを当業者であれば認識するであろう。しかしながら、当業者は本発明の開示を考慮して、開示されている具体的な実施態様に多くの変化をもたらすことができ、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、同様または類似する結果を得ることもできる。
メチルナルトレキソンを含む粒子の製造
School of Pharmacy、University of Santiago de Compostela、SpainのAlonso labによって開発された操作を用いた(Calvoら、1997;Fernandez−Urrusunoら、1999)。
メチルナルトレキソンを含む腸溶的に被覆された粒子の調製
腸溶的に被覆されたMNTXナノ粒子を、実施例1のナノ粒子をオイドラギット(登録商標)L100およびマイバセット(登録商標)9−45の混合物でカプセル化処理に付すことで調製した。例えば、米国特許第6,608,075号およびYuanら、2000(その各々を出典明示により本願明細書の一部とする)を参照のこと。最終物質は30−80メッシュのフラクションであり、それは60重量%のMNTXナノ粒子であった。United States Pharmacopoeia/National Formulary(The United States Pharmacopeia、1995)の方法に基づいて、胃中pHで薬物の放出が90%近く減少することがわかった。米国特許第6,608,075号およびYuanら、2000も参照のこと。
メチルナルトレキソンを含むヘテロ粒状物質の粒子の調製
Beckら、2004に記載されている方法に従った。外側粒子を調製するのに、エピクロン170(登録商標)(0.1532g)、ポリマー(ポリ(カプロラクトン)(PCL)(MW=60,000g/モル)またはオイドラギット(登録商標)S100)(1.0g)およびアセトン(267.0ml)を用いた。この有機相を、中程度に磁気攪拌しながら、ツィーン80(登録商標)(0.1532g)含有の水溶液(533.0ml)に加えた。該溶液を減圧下で蒸発させることで濃縮し、ついで最終容量をアセトンを用いて100mlに調整し、10mg/mlのポリマー濃度に対応させた。
粒子投与に伴うインビボでの血漿中濃度の研究
略語:N1−MNTX=実施例2の粒子;N2−MNTX=PCLを用いる実施例3の粒子
米国特許第3,723,440号
米国特許第4,176,186号
米国特許第4,311,833号
米国特許第4,377,568号
米国特許第4,457,907号
米国特許第4,462,839号
米国特許第4,518,433号
米国特許第4,556,552号
米国特許第4,606,909号
米国特許第4,615,885号
米国特許第4,670,287号
米国特許第4,719,215号
米国特許第4,861,781号
米国特許第5,102,887号
米国特許第5,270,328号
米国特許第5,536,507号
米国特許第5,567,423号
米国特許第5,591,433号
米国特許第5,597,564号
米国特許第5,609,871号
米国特許第5,614,222号
米国特許第5,626,875号
米国特許第5,629,001号
米国特許第5,972,954号
米国特許第6,274,591号
米国特許第6,451,806号
米国特許第6,469,030号
米国特許第6,608,075号
米国公開出願2002/0028825
米国公開出願2003/0022909
米国公開出願2006/0105046
米国公開出願2006/0258696
米国公開出願2008/0064744
米国公開出願2008/0113030
Beckら、J microencapsulation、21:499−512、2004
Calvoら、J Appl Pol Sci.、63:125−32、1997
Fernandez−Urrusunoら、Pharm Res.、16:1576−81、1999
Handbook of Pharmaceutical salt: Properties、Selection and Use (Stahl and Wermuth、Eds.)、Verlag Helvetica Chimica Acta、2002
Osinskiら、J Chromatogr B、780:251−9、2002
PCT出願 WO 06/096626
PCT出願 WO 07/053194
PCT出願 WO 98/25613
PCT出願 WO 99/22737
Remington’s:The Science and Practice of Pharmacy、19th Ed.、Mac Publishing Co.、Easton、PA、1676−1692、1995
Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1289−1329、1990
Sarmentoら、BiomacRomolecules、8:3054−60、2007
The United States Pharmacopeia: The National Formulary. Rockville: United States Pharmacopeial Convention、Inc、1793−1799、1995.
Yuanら、Clin. Pharmacol. Ther.、61:467−475、1997
Yuan ら、Clin. Pharmacol. Ther.、67:398−404、2000.
Claims (10)
- メチルナルトレキソンおよび少なくとも1つの親水性ポリマー添加剤を含む粒径が30−1000nmである粒子であって、該親水性ポリマー添加剤が、酸性および中性のpHで正に帯電されている多糖であるキトサンを含み、該粒子が、酸性および中性のpHで負に帯電されている第2の親水性添加剤をさらに含む、腸溶的に被覆された粒子。
- (a)メチルナルトレキソンおよび充填剤(SiO 2 )を含む、内側のより大きな粒子;および
(b)外側のより小さな粒子を含み、外側粒子の粒径が100−500nmの範囲にある、2種またはそれ以上の異なる型の粒子であって、2種またはそれ以上の異なる型の粒子の外側のより小さな粒子が、少なくとも1つの界面活性剤、腸溶性コーティング剤および持続放出製剤を含む、粒子。 - 該第2の親水性添加剤がトリポリリン酸ペンタナトリウムである、請求項1記載の粒子。
- 腸溶性コーティング剤がポリマーおよび/またはアセチル化単糖を含む、請求項2記載の粒子。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の粒子と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 経口投与可能であり、および/または懸濁液またはカプセルにて含まれる、請求項5記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の粒子を製造する方法であって、
(a)メチルナルトレキソンを水に溶かし、メチルナルトレキソン溶液を形成し;
(b)該メチルナルトレキソン溶液を親水性ポリマー添加剤を含む溶液に加え、メチルナルトレキソン/親水性ポリマー添加剤溶液を形成し;および
(c)粒子が製造できるように、該メチルナルトレキソン/親水性ポリマー添加剤溶液を第2の親水性添加剤を含む溶液に加えて、
さらに以下の
(d)該懸濁液を遠心分離に付し、そうしてその中にある液体をメチルナルトレキソンを含む粒子より分離し;
(e)上澄みを取り出し;および
(f)該粒子を凍結乾燥に付して、該粒子を腸溶性コーティング剤にてカプセル化することを含む、方法。 - 請求項2に記載の粒子を製造する方法であって、
(a)少なくとも1つの界面活性剤、腸溶性コーティング剤および持続放出製剤を含む、複数の外側のより小さな粒子を含む水性懸濁液を調製し;
(b)メチルナルトレキソンを含む少なくとも1つの内側のより大きな粒子を複数の外側のより小さな粒子を含む水性懸濁液に分散させ;および
(c)工程(b)の生成物を噴霧乾燥させることを含み、さらに該水性懸濁液を濃縮することを含んでもよく、内側のより大きな粒子の粒径は複数の外側のより小さな粒子の平均粒径よりも大きい、方法。 - 患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止するか、またはオピオイド受容体活性により媒介される障害を処置するのに用いるための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の粒子、または請求項5もしくは6に記載の医薬組成物であって、副作用が便秘、不快、掻痒、尿閉、腸閉塞、術後腸閉塞、まひ性腸閉塞、分娩後腸閉塞、胃腸障害、突発性便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃腸運動阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排出、発汗または掻痒作用であり;または障害が癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷、網膜症、胆汁分泌の低下、膵臓分泌物の減少、胆道のけいれん、または胃食道逆流の増加である、粒子または医薬組成物。
- 患者が慢性オピオイド患者である、請求項9に記載の粒子または医薬組成物。
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