CN111773204A - 二氯乙酸钠在制备治疗血管性痴呆药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了二氯乙酸钠在制备治疗血管性痴呆药物中的用途。本发明通过实验发现，二氯乙酸钠可通过改善血管性痴呆大鼠的血管新生进而改善其认知功能达到治疗血管性痴呆的作用。二氯乙酸钠保护作用强，而且由于分子量小，具有显著的脑通透性优势。因此，本发明提供的二氯乙酸钠具有在制备防治血管性痴呆药物中良好的应用前景。

Description

二氯乙酸钠在制备治疗血管性痴呆药物中的用途

技术领域

本发明涉及一种二氯乙酸钠在制备治疗血管性痴呆药物中的用途。

背景技术

脑血管疾病(Cerebrovascular disease)是导致认知障碍的主要原因，它是由阿尔茨海默 病(Alzheimer's disease)和其它的神经退行性疾病引起的。血管性痴呆(Vascular dementia) 被认为是一种神经认知障碍，由中风和其他类型的脑组织灌注损害引起，血管性痴呆占痴呆 总数的15％。血管性痴呆的风险随着年龄的增长呈指数增长，血管性痴呆最终会导致精神残 疾，极大威胁着人类、特别是老年人的健康和生活质量。目前国内外应用于治疗血管性痴呆 的有效药物很少。因此，深入开展血管性痴呆的药物防治研究具有重要意义。

二氯乙酸钠(sodium dichloroacetate,DCA)是一种小分子化合物，化学式C₂HCl₂NaO₂， 分子量为150.9，CAS号2156-56-1。分子结构式如式(Ⅰ)所示

目前，尚没有文献报道二氯乙酸钠用于血管性痴呆疾病的治疗。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种二氯乙酸钠在制备治疗血管 性痴呆药物中的用途，用于解决现有技术中血管性痴呆缺乏有效的治疗手段的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明的一个方面提供了二氯乙酸钠，或其药学上可 接受的盐在制备治疗或预防血管性痴呆药物中的用途。

药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。 适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲 酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬 酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

本发明的式(I)化合物可通过市售方式获得。

进一步地，所述药物在改善血管性痴呆的认知功能药物中的用途

进一步地，所述药物对血管性痴呆的预防或者治疗是通过以下方式中的至少一种实现：

(1)改善海马CA1区的损伤；

(2)促进脑血管新生。

本发明的另外一个方面提供了一种用于治疗或者预防血管性痴呆药物，所述药物的含有 预防或者治疗有效量的二氯乙酸钠。

进一步地，所述药物中还包括人体可接受的载体。

这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。

药物制剂应与给药方式相匹配。

进一步地，所述二氯乙酸钠为药物的唯一有效成份或者有效成份之一。

本发明的另外一个方面提供了一种用于治疗或者预防血管性痴呆的药物组合物，所述药 物组合物含有预防或者治疗有效量的二氯乙酸钠以及至少一种其他治疗或者预防血管性痴呆 的药物。

所述药物组合物可以是以下形式中的任意一种：

一)将二氯乙酸钠和其他治疗或者预防血管性痴呆的药物分别制成独立的制剂，制剂的剂 型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。

二)将二氯乙酸钠和其他治疗或者预防血管性痴呆的药物配置成复方制剂，在二氯乙酸钠 和其他治疗或者预防血管性痴呆的药物采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者 配置成复方制剂的形式。

所述药物或者药物组合物的形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾 等各种物质形式。

以药物组合物为例，本发明的组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄 糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过 常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。

本发明的药物、制剂或者药物组合物可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺 乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服或注射(包括静脉注射、静脉滴注、肌 肉注射或皮下注射等中的一种或多种)等中的一种或多种给药途径。使用药物组合物时，是 将安全有效量的药物施用于哺乳动物。当然，具体剂量和方法还应考虑给药途径、病人健康 状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的另外一个方面提供了一种血管性痴呆的预防或者治疗方法，为向对象施用有效 量的二氯乙酸钠和/或向对象施用有效量的其他治疗或者预防血管性痴呆药物。

上述其他治疗或者预防血管性痴呆药物包括但不限制于：抗体药物、化学药物或靶向型 药物等，给药方式可以是胃肠道给药或者胃肠外给药。

本发明的另外一个方面提供了二氯乙酸钠在制备改善海马CA1区的损伤制剂中的用途。

本发明的另外一个方面提供了二氯乙酸钠在制备促进脑血管新生制剂中的用途。

如上所述，本发明的二氯乙酸钠在制备治疗血管性痴呆药物中的用途，具有以下有益效 果：

实验证实，二氯乙酸钠可通过改善血管性痴呆大鼠的血管新生进而改善其认知功能达到 治疗血管性痴呆的作用。二氯乙酸钠保护作用强，而且由于分子量小，具有显著的脑通透性 优势。

附图说明

图1a显示为本发明实施例1中各组大鼠在学习轨迹中的潜伏期。

图1b显示为本发明实施例1中不同组大鼠在目标象限所花费的时间百分比％。

图1c显示为本发明实施例1中不同组大鼠跨越站台次数。

图2显示为本发明实施例1中3组大鼠海马Nissl染色结果图。

图3a显示为本发明实施例1中3组大鼠的CD31免疫荧光染色结果图。

图3b显示为图3a的统计结果图。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露 的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加 以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精 神下进行各种修饰或改变。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定 的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案， 而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指 出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以 及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术 语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外， 根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例 中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。

除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常 规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关 领域的常规技术。

术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。

术语“血管性痴呆”是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低 灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。

术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的 治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的 性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。

术语“海马CA1区”是指海马中最靠近大脑皮质的分区，该分区主要与记忆能力有关。

术语“海马CA1区损伤”是指对海马CA1区的结构完整性造成损害，并且海马CA1区锥体神经元对缺血性损伤十分敏感，遭受缺血损伤后，CA1区的锥体神经元几乎全部死亡,而海马其他分区神经元几乎不受影响。

术语“促进脑血管新生”是指主要是指促进脑受损部位的毛细血管或微静脉，通过芽生 或非芽生的形式形成新的毛细血管，是血管从少到多的过程。

实施例1二氯乙酸钠用于治疗血管性痴呆大鼠的实验

大鼠线栓法制作局部脑缺血再灌注损伤模型，在经过饲养21天后产生类似于血管性痴呆 的病理特征，这是验证药物具有防治血管性痴呆常用的动物模型，因此用其验证二氯乙酸钠 对实验性动物血管性痴呆的保护作用。

1.1动物

健康雄性SD大鼠，体重220～230g。购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，质量合格 证号(动物合格证号：SCXK(沪)2013-0016)。饲养于清洁级动物房。

1.2实验材料

二氯乙酸钠，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司

VEGF、bFGF ELISA检测试剂盒，购自于美国R&D公司

1.3实验仪器

水迷宫试验台，流式细胞仪，全自动酶标仪，组织切片机，荧光显微镜

1.4实验分组

假手术组：不进行脑缺血手术,每天给予与药物实验组等量的生理盐水。

模型组：进行脑缺血手术造就痴呆模型，每天给予与药物实验组等量的生理盐水。

给药组：进行脑缺血手术造就痴呆模型，每天给予二氯乙酸钠50mg/kg、100mg/kg和 200mg/kg。

1.5实验方法

实验大鼠用2％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，颈正中切口，分离并结扎右侧颈总动脉近心段、 颈外动脉及其分支血管。分离右侧颈内动脉，沿着颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该 分支。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，按照体重选择栓线扎 入，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤去动脉夹， 扎紧备线，缝合皮肤，术后回笼饲养，照暖灯保持大鼠体温。缺血2小时后拔出尼龙线进行 再灌注。

术后24小时进行行为学评分，评分采用单盲法，评分参考Zea Longa的5分制评分标准， 标准为：0分，大鼠正常，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转 圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。评分后，将评分低于2分的剔除， 剩下动物随机分为五组，饲养21天，每天固定时间给予不同剂量二氯乙酸钠或生理盐水。21天后进行Morris水迷宫实验检测大鼠认知功能。

水迷宫水池平分为4个象限，平台位于SW象限中央，水温24℃，水面高于平台1.5cm， 水中加黑色食品添加剂至不透明，大鼠每日于相同时间在随机象限面向池壁入水(三次)， 实验时间为60s，前5天定位航行，记录其潜伏期，若大鼠在60s未找到平台，计为60s，实 验后所有大鼠均台上停10s以增强记忆；实验共6天，第六天去平台，进行空间探索实验， 时间为60s，记录其经过平台次数、平台所在象限停留时间。

水迷宫实验之后各组大鼠取脑，进行病理分析，包括Nissl染色和CD31免疫荧光染色 (CD31标记血管新生)。

1.6统计学处理

所有的数据实验数据均以均数±标准差

表示，各组间数据比较用SPSS17.0软 件包，采用单因素方差分析(ANOVA)进行显著性分析。

1.7实验结果

1.7.1二氯乙酸钠对血管性痴呆大鼠认知功能的影响

结果显示，二氯乙酸钠50mg/kg/day、100mg/kg/day和200mg/kg/day灌胃给药均能改善血 管性痴呆大鼠大鼠认知功能；(p<0.01，与模型组相比)。见表1和图1a-1c。

表1.不同组的大鼠逃避潜伏期时间(

n＝8)

*P<0.05，**P<0.01，模型组vs.假手术组；^##P<0.01，^#P<0.05，模型组vs.给药组(n＝8)

1.7.2二氯乙酸钠对血管性痴呆大鼠海马CA1区的影响

Nissl染色结果表明，二氯乙酸钠显著改善了血管性痴呆大鼠CA1区的海马损伤，结果 见图2。

1.7.3二氯乙酸钠对血管性痴呆大鼠血管新生的影响

CD31免疫荧光染色结果表明，二氯乙酸钠改善了血管性痴呆大鼠的脑血管新生，结果见 图3a和图3b。

上述实验结果表明，二氯乙酸钠能改善血管性痴呆大鼠的认知功能缺陷，减少海马CA1 区的损伤，促进脑血管新生。因此，二氯乙酸钠可用于制备防治血管性痴呆疾病药物。

以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外， 本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前 提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对 本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种 如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围 内。

Claims (10)

1.二氯乙酸钠，或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防血管性痴呆药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物在改善血管性痴呆的认知功能药物中的用途。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物对血管性痴呆认知功能降低的预防或者治疗是通过以下方式中的至少一种实现：

(1)改善海马CA1区的损伤；

(2)促进脑血管新生。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指二氯乙酸钠与酸结合形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸天冬氨酸、谷氨酸中的至少一种。

5.一种用于治疗或者预防血管性痴呆的药物，其特征在于，所述药物包括有效量的二氯乙酸钠。

6.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述药物中还包括人体可接受的载体。

7.根据权利要求4或5所述的药物，其特征在于，所述二氯乙酸钠为药物的唯一有效成份或者有效成份之一。

8.一种用于治疗或者预防血管性痴呆的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有预防或者治疗有效量的二氯乙酸钠以及至少一种其他治疗或者预防血管性痴呆的药物。

9.二氯乙酸钠在制备改善海马CA1区的损伤制剂中的用途。

10.二氯乙酸钠在制备促进脑血管新生制剂中的用途。

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