CN113925851A - Boropinol-B在制备治疗失眠药物中的应用 - Google Patents

Boropinol-B在制备治疗失眠药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明首次公开了化合物Boropinol‑B在制备治疗失眠药物中的新用途。Boropinol‑B如式I所示，其作用于神经元GABAA受体，增加氯离子内流使神经细胞超极化，产生中枢神经镇静与抑制作用。其可通过增强失眠模型小鼠脑内VLPO区GABA能神经元的活性，增加GABA的释放从而提高脑内GABA水平。该化合物具有显著的镇静催眠效果，起效迅速，体内快速代谢消除，生物半衰期短，无明显残留效应，且无明显毒副作用，有望成为极具应用前景的治疗失眠的药物。

Description

Boropinol-B在制备治疗失眠药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及化合物Boropinol-B在制备治疗失眠药物中的应用。
背景技术
失眠是最为常见的睡眠障碍，表现为入睡困难、维持睡眠困难及日间功能损害。全球约有30%的人正遭受失眠的困扰，长期失眠会使患者白天困倦、精神不振、机体免疫力下降，甚至可能诱发心脑血管疾病或心理疾患等。
药物治疗是治疗失眠的重要手段，目前获批上市用于失眠治疗的药物包括非苯二氮卓类药物（nonbenzodiazepines，NBZDs）、苯二氮卓类药物（benzodiazepines，BZDs）、褪黑素受体激动剂、抗抑郁药和抗精神病药等。目前镇静催眠药物仍存在多种副作用，例如以唑吡坦、佐匹克隆为代表的非苯二氮卓类药物具有较明显的躯体依赖性和耐药性；以地西泮、艾司唑仑为代表的苯二氮卓类药物具有记忆功能损害、易成瘾等不良反应；褪黑素受体激动剂可能诱发嗜睡、腺体分泌紊乱等负面生理效应。然而，镇静催眠药物最常见的副作用是由药物体内残留所引起的白日困倦、注意力低下、记忆力下降等。临床试验表明，约80%的镇静催眠药物使用者（1274/1605）都会经历药物残留效应带来的日间功能损害（参见Timothy F , Jeffrey V . Residual Effects of Sleep Medications Are CommonlyReported and Associated with Impaired Patient-Reported Outcomes amongInsomnia Patients in the United States[J]. Sleep Disorders,2015,(2015-12-9),2015, 2015:1-9.）。因此，探寻与开发新的快速起效与代谢、无次日残留的治疗失眠的药物具有重要意义。
γ-氨基丁酸A型（γ-aminobutyric acid type A，GABAA）受体是镇静催眠药物主要的作用靶点。GABAA受体是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质受体，为配体门控离子通道超家族成员之一。当GABAA受体的激动剂与其结合时，受体上5个亚基围成的位于分子中心部位的配体门控氯离子通道开放，氯离子内流增加导致神经细胞超极化，从而发挥中枢神经抑制作用。
Boropinol-B属于苯丙烷类化合物，化学名称为5-[3-甲氧基-1-丙烯基]-1,2,3-三甲氧基苯，最初从芸香科石南香属植物Boronia pinnata Sm. (Rutaceae)中分离得到。迄今为止，Boropinol-B治疗失眠的作用尚未见报道。本发明人在对Boropinol-B进行研究的过程中，发现其可作用于神经元GABAA受体，增加氯离子内流使神经细胞超极化，产生中枢神经镇静与抑制作用。基于此，发明人进一步发现了Boropinol-B在制备治疗失眠药物中的新用途。
发明内容
本发明提供了式I所示化合物（反式-1,2,3-三甲氧基-5-[3-甲氧基-1-丙烯基]-苯，又称Boropinol-B）在制备治疗失眠药物中的应用。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
本发明发现式I所示化合物可协同戊巴比妥钠促进小鼠睡眠，降低各种失眠模型小鼠的自主运动活性，具有镇静催眠作用。
本发明通过将Boropinol-B用于注射戊巴比妥钠构建的睡眠小鼠模型、咖啡因注射或对氯苯丙氨酸（PCPA）注射构建的药物诱导的失眠小鼠模型、束缚行为构建的心理应激失眠小鼠模型、噪音刺激构建的低焦虑型失眠小鼠模型、不可预期温和应激构建的抑郁失眠小鼠模型以及重物自由落体打击构建的创伤性脑损伤失眠小鼠模型。发现Boropinol-B能显著缩短睡眠模型小鼠的睡眠潜伏期并延长睡眠时间，同时显著减少各种失眠模型小鼠的运动距离和直立频率。
在一些实施方案中，所述的失眠为各种类型的失眠。
本发明中，所述的式I所示化合物具有如下药理作用：（1）增加睡眠核团下丘脑腹外侧视前核（ventrolateral preoptic nucleus，VLPO）GABA能神经元的活性；（2）提高脑内GABA水平；（3）协同GABA激活GABAA受体。
本发明中，所述的药物具有如下药理作用：（1）增加睡眠核团下丘脑腹外侧视前核（ventrolateral preoptic nucleus，VLPO）GABA能神经元的活性；（2）提高脑内GABA水平；（3）协同GABA激活GABAA受体。
本发明中，所述的药物可通过增加失眠模型小鼠脑内VLPO区GABA能神经元的活性，增加GABA的释放从而提高脑内GABA水平；也可作用于神经元GABAA受体，促进氯离子内流导致神经细胞超极化，产生中枢神经抑制而发挥镇静催眠的作用。
本发明中，所述的药物起效迅速，其体内代谢消除快，生物半衰期短、无明显残留效应，适用于治疗失眠。
在一些实施方案中，所述的式I所示化合物为所述药物中的唯一有效成分。
在一些实施方案中，所述的药物可含有药用辅料。较佳地，所述的式I所示化合物与药用辅料的总重量比例为1：1~200，例如1：1~20。更佳地，所述的式I所示化合物为所述药物中的唯一有效成分，其与药用辅料的总重量比例为1：1~200，例如1：1~20。
在一些实施方案中，所述的药物的给药对象可以是人或动物。当所述的药物用于治疗失眠模型小鼠时，所述的药物中式I所示化合物的每日有效剂量可为20mg~80mg/kg体重。当所述的药物用于治疗失眠的人时，所述的药物中式I所示化合物的每日给药剂量范围可为0.5mg~15mg/kg体重，优选为0.5mg~5.0mg/kg体重，例如，每日睡前给药1次，每次给药剂量范围为0.5mg~5.0mg/kg体重，优选为1.0mg~3.0mg/kg体重。上述剂量可根据不同种属动物之间的剂量换算关系得到。
在一些实施方案中，所述的药物的给药途径是口服、皮下植入、吸入、静脉注射、肌肉注射、透皮吸收等。优选地，所述的药物的给药途径为口服。
本发明中，所述的药物可制成适宜于人和/或动物使用的剂型，例如与不同给药途径相适应的任何剂型，只要该剂型可使式I所示化合物进入脑内并达到有效治疗浓度即可。
在一些实施方案中，所述的药物的剂型为经口服给药的乳剂、溶液剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂，也可以是经静脉注射、肌肉注射给药的乳剂、胶束溶液、溶液剂。
在一些实施方案中，所述的经口服或注射途径给药的乳剂可含有式I所示化合物、可药用的油、可药用的乳化剂以及水。
其中，所述的可药用的油可由大豆油、中链油、橄榄油和鱼油中的至少一种组成。
其中，所述的可药用的乳化剂可由蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、普朗尼克F-68和聚乙二醇硬脂酸-15（Solutol HS15）中的至少一种组成。
其中，所述的水相可含有注射用水或纯化水。
其中，所述的油相还可包含油酸；所述的水相可包含油酸钠。
其中，所述的乳剂还可含有甘油。
在一些实施方案中，以重量百分比计，所述的乳剂可含有式I所示化合物0.5%~5%、可药用的油5%~30%、乳化剂0.6%~1.8%、甘油0%~2.5%、以及余量的水（例如纯化水或注射用水）。式I所示化合物在乳剂中的浓度可在一定范围内变化，浓度变化范围取决于给药量、给药体积和式I所示化合物在油相中的溶解度。
其中，所述的乳剂的制备方法可包括以下步骤：
步骤1：称取处方量的Boropinol-B、辅料；
步骤2：在氮气或惰性气体保护条件下，将处方量的Boropinol-B溶解于预热至60~80℃的油相中，再将处方量的乳化剂、甘油溶解或分散于预热至60~80℃水相中；
步骤3：将上述油相和水相经高速剪切混合，使油相均匀分散于水相中，制得初乳；
步骤4：将上述初乳经高压均质1~3次，使乳滴平均粒径值不大于0.5 μm，过滤后将其灌封于玻璃安瓿、西林瓶等适宜用容器中，根据给药途径的需要，采用适宜方式灭菌，得到乳剂。
所述高速剪切的剪切速率可为本领域小量试制或大生产制备乳剂时所采用的常规的剪切速率，例如实验室小量试制可为10000~20000 r·min-1，又例如大生产制备为2000~4000 r·min-1，实际剪切速率的大小取决于剪切半径，二者决定了剪切力的大小。
所述高速剪切的剪切时间可为本领域制备乳剂所采用的常规的剪切时间，例如可为3~10分钟，又例如为5~8分钟。
所述的高压均质的均质压力可为本领域制备乳剂所采用的常规的均质压力，例如可为500~1500 bar，又例如为500~1000 bar。
所述的高压均质的循环次数可为本领域制备乳剂所采用的常规的循环次数，例如可为1~3次。
在一些实施方案中，所述的经口服途径给药的片剂可含有式I所示化合物、可药用填充剂、可药用黏合剂、可药用崩解剂以及可药用润滑剂。
其中，所述的可药用填充剂可由甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、碳酸钙、轻质氧化镁、磷酸氢钙、磷酸钙和羟丙基甲基纤维素中的至少一种组成。
其中，所述的可药用黏合剂可由羧甲基纤维素纳、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮K30、聚维酮K25、淀粉浆和糖浆中的至少一种组成。
其中，所述的可药用崩解剂可由干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和醋酸纤维素酞酸酯中的至少一种组成。
其中，所述的可药用润滑剂可由硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的至少一种组成。
其中，所述的片剂还可为薄膜衣片，外包衣层由成膜材料和增塑剂组成。
其中，所述的成膜材料可由聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠和聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中的至少一种组成。
其中，所述的增塑剂可由甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯中的至少一种组成。
在一些实施方案中，所述的经口服途径给药的软胶囊剂可含有式I所示化合物、可药用明胶、可药用甘油以及纯化水。
其中，所述的软胶囊剂可含有增塑剂。所述的增塑剂可为山梨醇、甘油等。
在一些实施例中，上述的乳剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂还可含有遮光剂。所述的遮光剂可为二氧化钛、炭黑、氧化铁等。
在一些实施例中，上述的乳剂、片剂、软胶囊剂还可含有抗氧剂。所述的抗氧剂可为亚硫酸氢钠、维生素E、焦性没食子酸酯等。
在一些实施例中，上述的乳剂、片剂、软胶囊剂还可含有其它适宜的添加剂如防腐剂和矫味剂中的至少一种。所述的防腐剂可为本领域常规的防腐剂，如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、尼泊金乙酯、丙酯及丁酯等。所述的矫味剂可为本领域常规的矫味剂，例如可为甜味剂、芳香剂、胶浆剂或泡腾剂。其中的甜味剂可为单糖浆、甜菊苷、阿司帕坦等；其中的芳香剂可为水果香精，如苹果香精、草莓香精等；其中的胶浆剂可为明胶、甲基纤维素胶浆等；其中的泡腾剂可为枸橼酸、酒石酸与碳酸氢钠的混合物。
本发明还提供了一种用于治疗失眠的药物组合物，其中，所述的药物组合物含有式I所示化合物以及药用辅料。
在一些实施方案中，所述的式I所示化合物为所述药物组合物中的唯一有效成分。
在一些实施方案中，所述的药物组合物为乳剂。
本发明还提供了一种治疗受试者失眠的方法，其包括：给予所述受试者治疗有效量的如式I所示化合物。
定义与说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
除非另有说明，本发明中，术语“可药用的”是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
除非另有说明，术语 “药用辅料”，是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典（2020年版）四部、或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009Sixth Edition)。
除非另有说明，术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：（1）缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，（2）干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，（3）改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或（4）减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
除非另有说明，术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。给药对象不同（如人或动物），该有效量也不同。
除非另有说明，术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本发明中未指明反应温度的，其反应温度为室温，室温一般为20~35℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
本发明首次公开了Boropinol-B具有治疗失眠的作用。药效学机制研究结果表明：Boropinol-B作用于神经元GABAA受体，通过增加氯离子内流使神经细胞超极化。其可增强失眠模型小鼠脑内VLPO区GABA能神经元的活性，增加GABA的释放从而提高脑内GABA水平。另一方面，Boropinol-B起效迅速，体内代谢消除快，生物半衰期短，无明显残留效应。在本发明的全部实验过程中未见Boropinol-B有明显的毒副作用。据此，boropinol-B有望成为极具应用前景的失眠治疗药物。
附图说明
图1：Boropinol-B对GABAA的协同激动作用。A：Boropinol-B对GABA诱导电流的协同增强作用。B：Boropinol-B协同作用的浓度-响应曲线，EC50值为150.5 μM。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
制备实施例1Boropinol-B的制备
实验材料：
3,4,5-三甲氧基肉桂酸（C10067426，上海麦克林公司）
甲醇（2021091602，成都科龙试剂厂）
浓硫酸（170303，四川西陇化工公司）
乙酸乙酯（20210922，成都金山化学试剂公司）
二异丁基氢化铝（C11337170，上海麦克林公司）
无水硫酸镁（Q/12KM3936-2019，天津科密欧公司）
无水四氢呋喃（MOTRRBDK，上海萨恩化学技术公司）
N,N-二甲基甲酰胺（MQRD1HIE，上海萨恩化学技术公司）
石油醚（2019年7月20日，天津富宇精细化工公司）
NaH（C10255393，上海麦克林公司）
CH3I（MA1229A，上海麦克林公司）。
实验步骤：
取3,4,5-三甲氧基肉桂酸2.0 ~5.0 g溶于50~150 mL甲醇溶液中，滴入浓硫酸溶液1~3mL，在40~80℃下搅拌0.5~2.5h，冷却后减压蒸馏除去甲醇，加入50 mL水，用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到反应中间体1。取反应中间体11.0 ~3.0 g溶于40 mL无水四氢呋喃溶液中，反应温度降至-30~-70℃，缓慢滴加5 ~15mL的氢化二异丁基铝（1.5N），将上述混合物在0℃搅拌10分钟，加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到反应中间体2。取1.0 ~2.5 g反应中间体2溶于30~50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.2~0.5g的NaH以及0.4~0.8 mL的CH3I，在30~50℃下搅拌1.5~3h。减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，制得粗品经硅胶柱色谱法（洗脱液石油醚：乙酸乙酯=20:1)纯化，得到Boropinol-B。
制备实施例2Boropinol-B口服乳剂的制备
实验材料：
Boropinol-B（20210530，实验室自制） ；
大豆油（DD20200603，山东瑞生药用辅料有限公司）；
蛋黄卵磷脂（202008013，上海太伟药业股份有限公司）；
甘油（20191213，浙江遂昌惠康药业有限公司）。
实验步骤：
蛋黄卵磷脂5.0~22.0 g和可药用甘油10.0~25.0 g加入适量制药用水中，在充氮气保护条件下加热至60~80℃，搅拌使溶解，制备成水相；另将Boropinol-B 0.5~30.0 g加入50~150 g可药用大豆油中，加热至60~80℃，搅拌使溶解，制备成油相。将油相加入水相，经高速剪切后5min，补加制药用水至1000 mL，制备成初乳。续将初乳输送至高压均质机内均质1~3次，使乳剂平均粒径小于0.5 μm，过滤后将滤液在氮气保护下灌装于安瓿或西林瓶内，旋转式热压灭菌121℃×8 min，即得Boropinol-B口服乳剂，其中含Boropinol-B的浓度为0.5~30mg/mL。
效果实施例1Boropinol-B对戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠的协同作用
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
戊巴比妥钠（WS180205，上海医药集团股份有限公司）；
Boropinol-B（20210530，实验室自制，方法见制备实施例1）。
实验步骤：
1.1 阈下剂量的戊巴比妥钠协同睡眠实验
将小鼠随机分为4组，每组8只。分别灌胃给药空白亚微乳剂（A1组），Boropinol-B亚微乳剂20 mg/kg（B1组），Boropinol-B亚微乳剂40 mg/kg（C1组），Boropinol-B亚微乳剂80 mg/kg（D1组）。给药30 min后，续腹腔注射阈下剂量的戊巴比妥钠溶液30 mg/kg。以小鼠的翻正反射消失作为其入睡判断指标，记录各组入睡的小鼠数量。
1.2 阈上剂量的戊巴比妥钠协同睡眠实验
将小鼠随机分为4组，每组8只。分别灌胃给药空白亚微乳剂（A2组），Boropinol-B亚微乳剂20 mg/kg（B2组），Boropinol-B亚微乳剂40 mg/kg（C2组），Boropinol-B亚微乳剂80 mg/kg（D2组），各组注射体积一致。给药30 min后，续腹腔注射阈上剂量的戊巴比妥钠溶液45 mg/kg。入睡潜伏期为注射戊巴比妥钠后至翻正反射消失的时间，睡眠维持时间为翻正反射消失至翻正反射恢复的时间，记录各组小鼠的入睡潜伏期和睡眠维持时间。
实验结果：
如表1所示，Boropinol-B口服亚微乳剂与阈下剂量的戊巴比妥钠共同给药可使增加小鼠进入睡眠状态的数量且协同作用呈剂量依赖性。如表2所示，Boropinol-B口服亚微乳剂可缩短阈上剂量戊巴比妥钠作用小鼠的睡眠潜伏期并延长睡眠维持时间。上述结果说明Boropinol-B有显著的促睡眠作用。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
效果实施例2Boropinol-B对咖啡因失眠模型小鼠的运动活性影响
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
咖啡因（1001176428,美国Sigma-Aldrich公司）；
生理盐水（L221071603，四川科伦药业股份有限公司）；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
2.1 小鼠咖啡因失眠模型的建立
将小鼠随机分为两组，第一组为造模组，共32只；第二组为正常组，共8只。造模组小鼠腹腔注射10 mg/kg的咖啡因溶液，正常组小鼠腹腔注射生理盐水，各组注射体积一致。
2.2 旷场试验
造模30 min后，正常组小鼠灌胃给予空白亚微乳剂10 mL/kg（A组）；将模型组小鼠随机分为4组，每组8只，分别灌胃给予空白亚微乳剂（B组），Boropinol-B亚微乳剂20 mg/kg（C组），Boropinol-B亚微乳剂40 mg/kg（D组）和Boropinol-B亚微乳剂80 mg/kg（E组）。30min后，将小鼠放置于方形的开放场试验箱（50 X 50 X 40 cm）的中心并允许其自由活动。记录并分析每只小鼠在5min内的总运动距离和直立频率。
实验结果：
如表3所示，与正常组小鼠相比，咖啡因模型组的小鼠总运动距离增长，直立频率增加，表明咖啡因兴奋失眠模型建立成功。与模型组相比，Boropinol-B口服亚微乳剂可呈剂量依赖性地缩短小鼠总运动距离及减少直立频率，表明Boropinol-B可显著降低咖啡因失眠模型小鼠的运动活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
效果实施例3Boropinol-B对PCPA失眠模型小鼠的运动活性影响
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
PCPA（SHBD9164V，美国Sigma-Aldrich公司）；
生理盐水（L221071603，四川科伦药业股份有限公司）；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
3.1 小鼠PCPA失眠模型的建立
将小鼠随机分为两组，第一组为造模组，共32只；第二组为正常组，共8只。造模组小鼠腹腔注射300 mg/kg的PCPA混悬液，连续给药3天，正常组小鼠腹腔注射生理盐水，各组注射体积一致。
3.2 旷场试验
末次造模12 h后，对各组小鼠给予Boropinol-B亚微乳剂或生理盐水，给药方案和旷场试验方法见效果实施例2。
实验结果：
如表4所示，与正常组小鼠相比，PCPA失眠模型组的小鼠总运动距离增长，直立频率增加，表明PCPA失眠模型建立成功。与模型组相比，Boropinol-B口服亚微乳剂可呈剂量依赖性地缩短小鼠总运动距离及减少直立频率，表明Boropinol-B可显著降低PCPA失眠模型小鼠的运动活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
效果实施例4 Boropinol-B对心理应激失眠模型小鼠的运动活性影响
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
4.1小鼠心理应激失眠模型的建立
将小鼠随机分为2 组，第一组为造模组，共32只；第二组为正常组，共8只。将造模组小鼠置于玻璃制成的束缚管内，管壁有直径为0.5 cm的通风口，小鼠在束缚管中能自由呼吸，小鼠仅在在束缚管中活动受限，并不会受到躯体上的伤害，每天束缚应激时间为6 h，连续14天，应激结束后，将小鼠放回鼠笼中自由进食饮水。正常组小鼠全天均在鼠笼中正常活动。
4.2 旷场试验
在造模的第8天起，正常组小鼠灌胃给予空白亚微乳剂10 mL/kg（A组），将造模组随机分为4组，每组8只，分别灌胃给予空白亚微乳剂（B组），Boropinol-B亚微乳剂20 mg/kg（C组），Boropinol-B亚微乳剂40 mg/kg（D组）和Boropinol-B亚微乳剂80 mg/kg（E组），连续给药7天。造模14天结束后，立刻进行旷场试验。
实验结果：
如表5所示，与正常组小鼠相比，心理应激失眠模型小鼠总运动距离增长，直立频率增加，表明心理应激失眠模型建立成功。与模型组相比，boropinol-B口服亚微乳剂可显著缩短小鼠总运动距离及减少直立频率，表明Boropinol-B可显著降低心理应激失眠模型小鼠的运动活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
效果实施例5 Boropinol-B对低焦虑型失眠模型小鼠的运动活性影响
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
5.1小鼠低焦虑型失眠模型的建立
将小鼠随机分为2组，第一组为造模组，共32只；第二组为正常组，共8只。给予造模组小鼠以噪音刺激（75dB，8h/d），连续30d，造模期间允许其在鼠笼中自由活动。正常组小鼠全天均在处于安静环境中的鼠笼里正常活动。
5.2 旷场试验
在造模的第15天起，正常组小鼠灌胃给予空白亚微乳剂10 mL/kg（A组），将造模组随机分为4组，每组8只，分别灌胃给予空白亚微乳剂（B组），Boropinol-B亚微乳剂20 mg/kg（C组），Boropinol-B亚微乳剂40 mg/kg（D组）和Boropinol-B亚微乳剂80 mg/kg（E组），连续给药15天。造模15天结束后，立刻进行旷场试验。
实验结果：
如表6所示，与正常组小鼠相比，低焦虑型失眠模型组的小鼠总运动距离增长，直立频率增加，表明噪音刺激低焦虑型失眠模型建立成功。与模型组相比，Boropinol-B口服亚微乳剂可呈剂量依赖性地缩短小鼠总运动距离及减少直立频率，表明Boropinol-B可显著降低低焦虑型失眠模型小鼠的运动活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
效果实施例6 Boropinol-B对抑郁失眠模型小鼠的运动活性影响
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
6.1小鼠抑郁失眠模型的建立
将小鼠随机分为2组，第一组为造模组，共32只；第二组为正常组，共8只。造模持续21天，每天从以下7种刺激手段种随机选取一种对造模组小鼠进行刺激:（1）4℃冰水游泳5min；（2）45℃温水游泳5min；（3）禁食禁水24h；（4）止血钳夹尾1min；（5）电压40V足底电刺激10s；（6）睡眠剥夺24h；（7）混笼拥挤24h，建立不可预期温和应激（CUMS）抑郁失眠小鼠模型。正常组小鼠全天均在正常鼠笼里活动。
6.2 旷场试验
在造模的第1天起，正常组小鼠灌胃给予空白亚微乳剂10 mL/kg（A组），将造模组随机分为4组，每组8只，分别灌胃给予空白亚微乳剂（B组），Boropinol-B亚微乳剂20 mg/kg（C组），Boropinol-B亚微乳剂40 mg/kg（D组）和Boropinol-B亚微乳剂80 mg/kg（E组），连续给药21天。造模21天结束后，立刻进行旷场试验。
实验结果：
如表7所示，与正常组小鼠相比，抑郁失眠模型组的小鼠总运动距离增长，直立频率增加，表明抑郁失眠模型建立成功。与模型组相比，Boropinol-B口服亚微乳剂可呈剂量依赖性地缩短小鼠总运动距离及减少直立频率，表明Boropinol-B可显著降低抑郁失眠模型小鼠的运动活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
效果实施例7 Boropinol-B对创伤性脑损伤失眠模型小鼠的运动活性影响
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
7.1小鼠创伤性脑损伤失眠模型的建立
将小鼠随机分为2组，第一组为造模组，共32只；第二组为正常组，共8只。按照Marmaou法制备自由落体创伤性脑损伤模型（参见Marmarou A , Foda M A , Van D , etal. A new model of diffuse brain injury in rats. Part I: Pathophysiology andbiomechanics.[J]. Journal of Neurosurgery, 1994, 80(2):291-300.）。
7.2 旷场试验
造模结束后，待小鼠呼吸正常后，对正常组小鼠灌胃给予空白亚微乳剂10 mL/kg（A组），将造模组随机分为4组，每组8只，分别灌胃给予空白亚微乳剂（B组），Boropinol-B亚微乳剂20 mg/kg（C组），Boropinol-B亚微乳剂40 mg/kg（D组）和Boropinol-B亚微乳剂80mg/kg（E组），连续给药7天。第7天给药30min后，进行旷场试验。
实验结果：
如表8所示，与正常组小鼠相比，创伤性脑损伤失眠模型小鼠总运动距离增长，直立频率增加，表明创伤性脑损伤失眠模型建立成功。与模型组相比，Boropinol-B口服亚微乳剂可呈剂量依赖性地缩短小鼠总运动距离及减少直立频率，表明Boropinol-B可显著降低创伤性脑损伤失眠模型小鼠的运动活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
效果实施例8 Boropinol-B体内6h后残留效应的考察
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
咖啡因（1001176428,美国Sigma-Aldrich公司）；
生理盐水（L221071603，四川科伦药业股份有限公司）；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
动物分组、造模方式及给药方案参考效果实施例2，其中仅考察了高剂量Boropinol-B（80 mg/kg）给药组小鼠的体内残留效应。给药6h后，将小鼠放置于方形的开放场试验箱（50 X 50 X 40 cm）的中心并允许其自由活动。记录并分析每只小鼠在5 min内的总运动距离和直立频率。
实验结果：
如表9所示，给药6h后，Boropinol-B高剂量组小鼠的总运动距离和直立频率与正常组和模型组小鼠的结果无统计学差异。说明即使是高剂量的Boropinol-B（80mg/kg）在给药6h后也无体内残留镇静作用。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
效果实施例9 Boropinol-B口服亚微乳剂的药代动力学研究
实验材料：
SPF级SD大鼠，雄性，体重200~220 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）；
α-细辛脑（2883-98-9，武汉拉那白医药化工有限公司）；
甲醇（WXBD5422V，美国Sigma-Aldrich公司）。
实验步骤：
将大鼠随机分为2组，每组6只。分别尾静脉注射（A组）和灌胃给予Boropinol-B亚微乳剂（B组）50 mg/kg。于给药后 1、5、10、20、30、60、120、240、360 及 480 min 眼眶抗凝取血约 0.3 mL，5×103r/min下离心10 min，分离出上层含药的血浆，将含有20μL血浆、20μLα-细辛脑内标以及460μL甲醇的混合物涡旋3min，10×103r/min下离心10 min，收集上清液，使用HPLC测定Boropinol-B浓度。
实验结果：
由表10可知，Boropinol-B具有良好的药代动力学性质，起效迅速 (Tmax =0.18h)，消除半衰期短 (t1/2β=0.86 h)，口服生物利用度高。
Figure DEST_PATH_IMAGE011
效果实施例10 Boropinol-B对VLPO核团GABA能神经元活性的影响
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
咖啡因（1001176428,美国Sigma-Aldrich公司）；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）；
多聚甲醛（20190408，国药集团化学试剂有限公司）；
生理盐水（L221071603，四川科伦药业股份有限公司）；
PBS粉末（WK173618-1，北京中山金桥生物科技有限公司）；
柠檬酸盐缓冲溶液（ZLI-9065，北京中杉金桥生物技术有限公司）；
山羊血清（SP9002，北京中杉金桥生物有限公司）；
GAD一抗（#3129987，美国Cell Signaling公司）；
c-Fos一抗（#2250，美国Cell Signaling公司）；
DAPI（ZLI-9557，北京中杉金桥生物有限公司）；
FITC标记山羊抗兔-二抗（GB22303，武汉塞维尔生物科技有限公司）；
CY3标记山羊抗小鼠-二抗（GB21301，武汉塞维尔生物科技有限公司）。
实验步骤：
动物分组、造模方式及给药方案同效果实施例2，给药30分钟后，将小鼠处死并用0.9%生理盐水和4%多聚甲醛进行心内灌注，取出脑组织并在4%多聚甲醛中4°C固定过夜。包埋后使用冷冻切片机切片，切片用冷丙酮（-20 °C）固定5分钟后，置于柠檬酸盐缓冲溶液（pH6.0）中加热10分钟进行抗原修复。用PBS冲洗切片两次，将切片与山羊血清封闭液在室温下孵育20分钟。使用谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase，GAD，GABA能神经元标志物）抗体和c-Fos蛋白（神经元早期活化标志）抗体将切片在4°C下孵育过夜。PBS洗涤后与两种二抗的混合物在 37°C孵育30分钟，然后进行DAPI 染色。用抗荧光衰减介质密封切片，通过数码显微镜（BA410 Digital，Motic，China）观察并使用全景扫描数字切片扫描仪（3DHistech，匈牙利）以400倍放大率扫描图像。
实验结果：
结果如表11所示，Boropinol-B口服亚微乳剂显著增加了咖啡因失眠模型小鼠脑VLPO核团中c-Fos+GAD双阳性细胞的比例，该结果表明boropinol-B能增加睡眠相关核团VLPO 中的GABA 能神经元的活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
效果实施例11 Boropinol-B对脑内GABA水平的影响
实验材料：
SPF级KM小鼠，雄性，体重25~30 g，购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
咖啡因（1001176428,美国Sigma-Aldrich公司）；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）；
生理盐水（L221071603，四川科伦药业股份有限公司）；
GABA-ELISA试剂盒（202101，上海江莱生物）
实验步骤：
实验材料、分组、造模方式及给药方案同效果实施例2，给药30分钟后断头取脑大，按照组织重量：生理盐水=1：9的比例将脑组织制备成匀浆，4℃下10000×g离心10分钟，取上清液，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒测量脑内的 GABA水平。
实验结果：
如表12所示，Boropinol-B中高剂量组可显著增加咖啡因失眠模型小鼠脑内GABA水平。
Figure DEST_PATH_IMAGE013
效果实施例12Boropinol-B对GABAA受体的协同激动作用
实验材料：
稳定表达GABAA(α1β2γ2)受体的HEK293细胞系由北京爱思益普生物科技股份有限公司实验室构建
γ-氨基丁酸（BCBX6886，美国Sigma-Aldrich公司）；
二甲基亚砜（BCCD1104，美国Sigma-Aldrich公司）；
DMEM培养基（SH30023.01,美国Hyclone公司）；
胎牛血清（20010401，美国Gibco公司）；
PBS粉末（WK173618-1，北京中山金桥生物科技有限公司）；
青霉素-链霉素溶液（双抗）（20201220，美国Hyclone公司）；
0.25%-Trypsin-EDTA（20210606，中国江苏凯基生物公司）；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
12.1 细胞培养
将稳定表达GABAA(α1β2γ2)受体的HEK293细胞接种于细胞培养皿中，使用的DMEM培养基中包含10%胎牛血清和1%双抗，接种密度为5×104个/mL，接种体积为5mL/皿。18h后，将细胞用0.25%-Trypsin-EDTA分离，以8×103个/片的密度将细胞铺到盖玻片上并于24孔板中培养，18h后，进行试验检测。
12.2 全细胞膜片钳检测
将Boropinol-B配制成浓度为500 µΜ，250 µΜ，50 µΜ和10 µM的DMSO稀溶液，另将GABA配制成浓度为3 µΜ的DMSO稀溶液，其中DMSO的浓度均低于0.1%。当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-70 mV。在Gap-free模式下进行记录给药后的细胞电流峰值。给药方式：不同浓度的Boropinol-B（浓度由低到高依次检测）加3 µM GABA共同对细胞表面喷射给药1-2次，每次检测之间需用细胞外液冲洗1 min。试验数据由EPC-10放大器（HEKA）进行采集并储存于PatchMaster（HEKA）软件中。
实验结果：
Boropinol-B对GABAA受体的协同激动作用如图1所示，当boropinol-B与GABA同时作用于GABAA受体时，可呈剂量依赖性地增强GABA诱发的电流，EC50值为150.5μM，结果表明Boropinol-B可能是GABAA的正向变构调节剂。
效果实施例13Boropinol-B对原代培养的大鼠小脑颗粒细胞的氯离子内流影响
实验材料：
SPF级SD乳鼠，性别不限，体重5～8g,购于四川省成都达硕实验动物有限公司，合格证号：SCXK(川)2020-030；
胎牛血清（20010401，美国Gibco公司）；
DMEM/F12培养基（2185753，美国Gibco公司）；
Neurobasal™-A培养基（2276734，美国Gibco公司）；
B27（K430916，上海源培生物科技有限公司）；
多聚赖氨酸（20210313，北京索莱宝科技有限公司）；
PBS粉末（WK173618-1，北京中山金桥生物科技有限公司）；
0.25%-Trypsin-EDTA（20210606，中国江苏凯基生物公司）；
MQAE（GC300351，美国GLPbio公司）；
γ-氨基丁酸（BCBX6886，美国Sigma-Aldrich公司）；
Boropinol-B（20210530，实验室自制）。
实验步骤：
13.1 原代培养大鼠小脑颗粒细胞
将出生7 d的SPF级SD大鼠置于-20°C冰箱，待其失去知觉后迅速将全脑取出并转移至预冷至0°C的PBS溶液中。分离出小脑组织，剔除其周围组织和血管膜，用眼科剪剪成约1mm3左右的块状，加入0.25%的胰酶，置37°C、5% CO2培养箱消化30 min，每隔5 min轻微晃摇培养皿。加入胎牛血清终止消化，将上清液于70 μm细胞筛网过滤，收集滤液于冷冻离心机中1000 r/min，4°C，离心5 min。弃上清液，加入DMEM/F12培养基（含20%胎牛血清）2 mL将细胞沉淀重悬,以3×105个/mL的密度将细胞接种在提前包被有0.01 mg/mL多聚赖氨酸的24孔板里，每孔0.5 mL。将孔板置37°C、5% C02培养箱中，4h后将培养基更换为500 mLNeurobasal™-A培养基（含2%B27），此后每48h更换一次培养基，培养至7-8 d即可用于后续实验。
13.2 测定Boropinol-B对神经元氯离子内流的影响
体外培养8d后，将大鼠小脑颗粒细胞与含10mmol/L MQAE的培养基在37°C、5%CO2培养箱内共同孵育。2h后，用PBS将细胞洗涤3次，使用酶标仪在检测激发波长为360 nm，发射波长为450 nm的条件下测定荧光值F0。随后用含不同浓度Boropinol-B（10、50、100 μM）或GABA（50 μM）的培养基与细胞在37°C、5% C02培养箱内共同孵育。30 min后，在激发波长为360 nm，发射波长为450 nm的条件下测量荧光值F。每组设置8个平行孔。细胞内氯离子（Cl-）内流比计算公式为为F/F0。
实验结果：
如表13所示，与正常组相比，Boropinol-B和GABA均可显著提高原代培养的大鼠小脑颗粒细胞的氯离子内流比例，表明Boropinol-B的作用靶点是介导细胞氯离子内流的GABAA受体。
Figure DEST_PATH_IMAGE014
综上，药效学及其机制研究结果表明：Boropinol-B可作用于神经元GABAA受体，增加氯离子内流使神经细胞超极化，产生中枢神经镇静与抑制作用。其可通过增强失眠模型小鼠脑内VLPO区GABA能神经元的活性，增加GABA的释放从而提高脑内GABA水平。此外，Boropinol-B起效迅速，体内代谢消除快，生物半衰期短，无明显残留效应。在本发明的全部实验过程中未见Boropinol-B有明显的毒副作用。据此，Boropinol-B有望成为极具应用前景的治疗失眠的药物。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (10)

1.式I所示化合物的新用途，其特征在于，用于制备治疗失眠的药物；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的失眠为各种类型的失眠症。
3.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于，所述的式I所示化合物为所述药物中的唯一有效成分。
4.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物含有药用辅料；较佳地，所述的式I所示化合物与药用辅料的总重量比例为1：1~200。
5.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于，当所述的药物用于治疗各种类型的失眠症患者时，所述的药物中式I所示化合物的每日给药剂量范围为0.5mg~15mg/kg体重，优选为0.5mg~5.0mg/kg体重。
6.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物的给药途径是口服、皮下植入、吸入、注射、透皮吸收，优选为口服。
7.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物为经口服给药的乳剂、溶液剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂，也可以是经静脉注射、肌肉注射给药的乳剂、胶束溶液、溶液剂。
8.一种用于治疗失眠的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有式I所示化合物以及药用辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，式I所示化合物为所述药物组合物中的唯一有效成分。
10.一种治疗受试者失眠的方法，其特征在于，包括：给予所述受试者治疗有效量的式I所示化合物。
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