CN109563089A - 促进app正常加工的化合物 - Google Patents

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Abstract

在各种实施方式中，提供了治疗和/或预防淀粉样蛋白生成性疾病的组合物和方法。在某些实施方式中，所述方法涉及对有需要的受试者施用有效量的化合物C41以获得预防或治疗效果。该方法特别可用于预防和治疗阿尔茨海默病。在某些实施方式中，还提供了降低以哺乳动物脑中β‑淀粉样沉积物为特征的疾病的风险、减轻其严重性或延迟其进展或发作的方法。在某些实施方式中，还提供了在哺乳动物中直接或间接地增强sAPPα、降低Aβ、p‑Tau、抑制导致APP‑C31肽和APPneo(APP664)形成的APP的C末端切割和改善记忆力的方法。

Description

促进APP正常加工的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月12日递交的USSN 62/335,533的权益和优先权，通过援引将其整体并入本文。
政府支持声明
不适用
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征是在诊断患有该疾病的患者中认知和功能迅速下降。在疾病的早期阶段，患者通常患有轻度认知障碍(MCI)，其随时间转变为全面爆发的AD。疾病大致分为两类：a)晚发性AD，一般在65岁以上发生，与许多危险因素有关，包括APOEε4等位基因的存在；和b)早发性AD，早在30至60岁之间发展，并且通常与淀粉样前体蛋白(APP)基因或早老素基因中的家族性阿尔茨海默病(FAD)突变相关。在两种类型的疾病中，病理学是相同的，但在早期年龄开始的病例中，异常往往更加严重和普遍。
该疾病的特征在于脑中至少有两种类型的病变：由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽(和其他成分，通常浓度低于Aβ肽)组成的老年斑块，和主要由微管相关tau蛋白(特别是过度磷酸化的tau)的细胞内沉积组成的神经纤维缠结。脑脊液(CSF)中Aβ肽和tau/磷酸化tau(P-tau)水平的测量以及成像分析和认知/功能测试在临床上用于确定疾病进展和向成熟AD的转变。
阿尔茨海默病(AD)在很大程度上被认为是一种由小肽(Aβ肽)的集合介导的毒性疾病，其通过物理和化学性质损害脑细胞，例如结合破坏性金属、产生活性氧物质以及直接损伤细胞膜。虽然已经清楚地证明了Aβ的这些效果，但它们并未为该肽提供生理作用。
来自几个不同实验室的近期结果表明，Aβ具有生理信号传导特性(例如，通过与APP本身、胰岛素受体和其他受体的相互作用)，并且我们的结果表明AD可能由两个正常过程之间的不平衡引起：记忆形成和正常遗忘。我们的研究表明APP具有依赖性受体的所有特征，依赖性受体例如是在抗营养素(在该情形中为Aβ)存在下介导细胞死亡但在营养因子(如层粘连蛋白)存在的情况下支持细胞存活的受体。
最近在AD领域发生了一些重大变化。两种疗法显示AD患者的Aβ水平显著降低但认知改善有限甚至无改善(Mangialasche等，(2010)Lancet Neurol.9,702-716)。这大大出乎了研究界的预料，因为AD曾很大程度上被视为Aβ的化学和物理毒性(例如，活性氧物质的产生，金属结合等)的疾病。但是，多个实验室的最新结果表明了完全不同的观点，认为AD是生理信号转导的不平衡。
例如Lu等,(2000)Nat.Med.,6：397-404和Galvan等,(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:7130-7135已经显示APP在导致神经元细胞死亡的信号转导机制中的作用。这些结果与其他结果一起表明阿尔茨海默病是由记忆形成和正常忘记这两个正常过程之间的不平衡引起的。数据显示，Aβ肽可通过与淀粉样前体蛋白(APP)结合而发挥调节、加工和信号传导的作用，从而在阿尔茨海默病的发病机制中通过信号传导而不是化学和物理效应起核心作用。
APP695可被半胱天冬酶在细胞内位点(Asp664)切割，导致释放小C31肽和APPneo(APP664)片段，两种产物均可能促凋亡(Galavan等，同上)。AD脑的免疫组化分析表明，这种细胞质切割在AD脑中比正常脑中发生多4倍，并且产物见于受疾病影响的关键脑区的斑块和缠结周围(Bredesen等,(2006)Nature 443：796-802)。通过淀粉样前体蛋白(APP)中的单一遗传突变，在转基因小鼠模型中通过对APP695产生天冬氨酸残基664向丙氨酸的突变而逆转AD表型，从而导致在体内完全阻断C末端切割。此外，这些转基因小鼠表现出正常的突触功能和正常记忆。而且，已经在细胞培养中显示该C末端切割需要Aβ促进的APP多聚化。
本研究的惊人结果表明，增加sAPPα的分子可以使APP加工正常化并改善与阿尔茨海默病相关的行为症状。此外，sAPPα已被证明可抑制β-分泌酶(Peters-Libeu等(2015)J.Alzheimer's Dis.47：545-555)并调节p-Tau水平(Dent等(2016)J.Neurochem.,135(3)：630-637)。这表明这种机制可在开发用于治疗AD的新型治疗剂中具有根本重要性。
发明内容
这里考虑的各种实施方式可以包括但不限于以下实施方式中的一个或多个：
实施方式1：一种根据下式的化合物
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药。
实施方式2.如实施方式1所述的化合物，其中，所述化合物包含药学上可接受的盐。
实施方式3.如实施方式2所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐是选自由以下酸组成的组的酸的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(十碳羧酸)、己酸(六碳羧酸)、辛酸(八碳羧酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、酸十一碳烯酸。
实施方式4.如实施方式2所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐是HCl。
实施方式5.一种药物制剂，包含实施方式1至4中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方式6.如实施方式5所述的制剂，其中，所述制剂配制为经由选自由以下途径组成的组的途径施用：口服施用、鼻腔施用、通过吸入施用、口服施用、直肠施用、腹膜内注射、血管内注射、皮下注射、经皮施用和肌内注射。
实施方式7.如实施方式5至6中任一项所述的制剂，其中，所述制剂是单位剂量制剂。
实施方式8.如实施方式5至7中任一项所述的制剂，其中，所述制剂无菌。
实施方式9.一种在哺乳动物中缓解与以脑中淀粉样沉积物为特征的疾病相关的一种或多种症状、或延迟或预防所述症状的发作的方法，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用实施方式1至4中任一项所述的化合物、或实施方式5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以缓解所述一种或多种症状。
实施方式10.一种降低哺乳动物中以脑中β淀粉样蛋白(Aβ)沉积物为特征的疾病的风险，减轻所述疾病严重程度，或延迟所述疾病的进展或发作的方法，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用实施方式1至4中任一项所述的化合物、或实施方式5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以降低所述疾病的风险、减轻所述疾病严重程度或延迟所述疾病的进展或发作。
实施方式11.如实施方式9至10中任一项所述的方法，其中，所述疾病是选自由阿尔茨海默病、脑血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、脑淀粉样血管病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤(TBI)和脑卒中组成的组的疾病。
实施方式12.一种在哺乳动物中预防阿尔茨海默病或延迟阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的发作、和/或改进阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状、或预防或延迟阿尔茨海默病前病症或认知功能障碍向阿尔茨海默病进展的方法，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用实施方式1至4中任一项所述的化合物、或实施方式5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以促进通过非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工。
实施方式13.一种促进通过非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工的方法，所述非淀粉样蛋白生成途径特征在于增加哺乳动物的sAPPα和/或sAPPα/Aβ42比例，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用实施方式1至4中任一项所述的化合物、或实施方式5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以促进通过非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工。
实施方式14.一种抑制哺乳动物中导致APP-C31肽和APPneo(APP664)形成的APP的C末端切割的方法，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用实施方式1至4中任一项所述的化合物、或实施方式5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以减少或停止所述导致APP-C31肽和APPneo(APP664)形成的APP的C末端切割。
实施方式15.如实施方式9至14中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
实施方式16.如实施方式9至15中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物被诊断为患有轻度认知障碍(MCI)。
实施方式17.如实施方式9至16中任一项所述的方法，其中，所述化合物的施用延迟或预防MCI向阿尔茨海默病的进展。
实施方式18.如实施方式9至11和13至14中任一项所述的方法，其中，所述疾病是阿尔茨海默病。
实施方式19.如实施方式18所述的方法，其中，所述哺乳动物诊断为患有阿尔茨海默病。
实施方式20.如实施方式9至18中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物有风险发展为阿尔茨海默病。
实施方式21.如实施方式20所述的方法，其中，所述哺乳动物有患有阿尔茨海默病的家族性风险。
实施方式22.如实施方式20所述的方法，其中，所述哺乳动物具有家族性阿尔茨海默病(FAD)突变。
实施方式23.如实施方式20所述的方法，其中，所述哺乳动物具有APOEε4等位基因。
实施方式24.如实施方式9至23中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物没有与β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的形成不相关或以之为特征的神经疾病，并且不具有所述神经疾病的遗传风险因素。
实施方式25.如实施方式9至23中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物未诊断为患有精神分裂症或其他神经精神紊乱或有精神分裂症或其他神经精神紊乱的风险。
实施方式26.如实施方式9至25中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物未患有除阿尔茨海默病以外的神经疾病或紊乱。
实施方式27.如实施方式9至25中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物未诊断为患有除阿尔茨海默病以外的神经疾病或紊乱或有除阿尔茨海默病以外的神经疾病或紊乱的风险。
实施方式28.如实施方式9至27中任一项所述的方法，其中，所述缓解包括CSF中一种或多种成分水平的降低，所述一种或多种成分选自由Tau、磷酸Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40和可溶性Aβ42组成的组。
实施方式29.如实施方式9至27中任一项所述的方法，其中，所述缓解包括哺乳动物脑中的斑块负荷的降低。
实施方式30.如实施方式9至27中任一项所述的方法，其中，所述缓解包括哺乳动物脑中的斑块形成速率的降低。
实施方式31.如实施方式9至27中任一项所述的方法，其中，所述缓解包括哺乳动物认知能力的改善。
实施方式32.如实施方式9至27中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人并且所述缓解包括该人感受到生活质量的改善。
实施方式33.如实施方式9至32中任一项所述的方法，其中，所述化合物口服施用。
实施方式34.如实施方式9至32中任一项所述的方法，其中，所述施用持续至少3周的时间。
实施方式35.如实施方式9至32中任一项所述的方法，其中，所述施用持续至少6个月的时间。
实施方式36.如实施方式9至35中任一项所述的方法，其中，所述化合物配制为经由选自由以下途径组成的组的途径施用：等电渗(isophoretic)递送、透皮递送、气雾剂施用、通过吸入施用、口服施用、静脉内施用和直肠施用。
实施方式37.如实施方式9至36中任一项所述的方法，其中，所述化合物经由选自由以下途径组成的组的途径施用：等电渗递送、透皮递送、气雾剂施用、通过吸入施用、口服施用、静脉内施用和直肠施用。
实施方式38.如实施方式9至37中任一项所述的方法，其中，所述化合物与选自由以下药剂组成的组的药剂联合施用：托烷司琼、托烷司琼类似物、双硫仑、双硫仑类似物、和厚朴酚、和厚朴酚类似物、硝甲西泮、硝甲西泮类似物、多奈哌齐、雷司替明、加兰他敏、他克林、美金刚、索拉珠单抗(solanezumab)、贝品珠单抗(bapineuzmab)、阿兹美(alzemed)、氟比洛芬、ELND005、丙戊酸盐、赛马加司他(semagacestat)、罗格列酮、苯羟基丙氨酸、瑟奈珠单抗(cernezumab)、迪美邦(dimebon)、egcg、伽马加德(gammagard)、PBT2、PF04360365、NIC5-15、苔藓抑素-1、AL-108、烟酰胺、EHT-0202、BMS708163、NP12、锂、ACC001、AN1792、ABT089、NGF、CAD106、AZD3480、SB742457、AD02、石杉碱甲、EVP6124、PRX03140、PUFA、HF02、MEM3454、TTP448、PF-04447943、GSK933776、MABT5102A、他沙利定、UB311、贝加司他(begacestat)、R1450、PF3084014、V950、E2609、MK0752、CTS21166、AZD-3839、LY2886721、CHF5074、抗炎药、氨苯砜、抗TNF抗体和他汀。
实施方式39.一种试剂盒，其包括：
容器，其包含实施方式1至4中任一项所述的化合物、或实施方式5至8中任一项所述的药物制剂；和
教导使用所述组合物以缓解与以脑中淀粉样沉积物为特征的疾病相关的一种或多种症状，和/或使用所述组合物延迟或预防一种或多种所述症状发作的说明材料。
实施方式40.如实施方式39所述的试剂盒，其中，所述疾病是选自由阿尔茨海默病、脑血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、脑淀粉样血管病(CAA)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤(TBI)和脑卒中组成的组的疾病。
实施方式41.如实施方式39所述的试剂盒，其中，所述疾病是阿尔茨海默病。
实施方式42.如实施方式39所述的试剂盒，其中，所述疾病是阿尔茨海默病的MCI。
实施方式43.一种治疗或预防哺乳动物的年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括：
对有需要的哺乳动物施用或导致对有需要的哺乳动物施用实施方式1至4中任一项所述的化合物、或实施方式5至8中任一项所述的药物制剂，所述施用的量足以改进AMD的一种或多种症状，和/或减缓AMD的进展，和/或逆转AMD的影响。
实施方式44.如实施方式43所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
实施方式45.如实施方式43所述的方法，其中，所述哺乳动物是诊断为患有AMD或有AMD风险的人。
定义
通常，提及某些元素如氢或H意味着包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。因此，同位素标记的化合物在本发明的范围内。
化合物的“衍生物”是指经化学修饰的化合物，其中化学修饰发生在化合物的一个或多个官能团上。然而，预期衍生物保留或增强其所衍生自的化合物的药理学活性，和/或当施用哺乳动物时减少化合物的不希望的副作用。
如本文所用，短语“有需要的受试者”是指如下所述的受试者，其患有本文列出的疾病或病况，或有患疾病或病况的风险(例如，易患，如遗传上易患)。
术语“受试者”、“个体”和“患者”可互换使用并且指哺乳动物，优选人或非人灵长类动物，但也指家养哺乳动物(例如，犬或猫)，实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠、豚鼠)和农业哺乳动物(例如马、牛、猪、羊)。在各种实施方式中，受试者可以是人(例如，成年男性、成年女性、青少年男性、青少年女性、男性儿童、女性儿童)，其由在医院、精神病治疗机构的医师或其他医务人员、作为门诊患者或其他临床环境中照顾。在某些实施方式中，受试者可能不在医生或其他医务人员的照顾或处方下。
“有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需治疗或预防结果的量。任选地与一种或多种药物组合的多组分制剂的“治疗有效量”可以根据以下因素而变化：诸如个体疾病状态、年龄、性别和体重、与药物组合使用时的药物(和其剂量)、以及治疗在个体中引起所需反应的能力。治疗有效量也是基本上不存在治疗的任何毒性或有害作用或治疗有益效果胜过该毒性或有害作用的量。术语“治疗有效量”是指有效“治疗”哺乳动物(例如，患者)中的疾病或病症的活性剂或包含活性剂的组合物的量。在一个实施方式中，治疗有效量是这样的量：其足以改善与神经紊乱相关的至少一种症状，改善神经功能，改善认知、或神经疾病的一种或多种标志物，或增强用于治疗或预防神经变性病理学的一种或多种药物的功效。在某些实施方式中，有效量是单独或与药剂组合使用以预防疾病发展、延缓进展、或引起疾病消退、或能够减轻由疾病引起的症状的量。
“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需预防结果的量。通常但并非必须的是，因为预防剂量在疾病之前或在疾病的早期阶段使用，预防有效量小于治疗有效量。
本文所用的术语“治疗("treatment"、"treating"或"treat")”是指对疾病或病症的症状或病理产生理想效果的作用，特别是可利用在此描述的多组分制剂实现的作用，并且可以包括但不限于，对所治疗的疾病或病症的一种或多种可测量标志物的即使最小程度的变化或改善。治疗也指延迟该术语适用的疾病或病症或者这种疾病或病症的一种或多种症状的发作，减缓或逆转它们的进展，降低或减轻它们的严重程度，或预防它们。“治疗”并不一定表示完全根除或治愈疾病或病症或其相关症状。在一个实施方式中，治疗包括改善正在治疗的疾病的至少一种症状。改善可以是部分或完全的。接受该治疗的受试者是任何有需要的受试者。对于本领域技术人员而言，临床改善的示例性标志物是显而易见的。
术语“缓解”是指减少或消除该病理或疾病的一种或多种症状，和/或降低该病理或疾病的一种或多种症状的发生率，或延迟其发作或严重程度，和/或预防该病理或疾病。
如本文所用，短语“改善至少一种症状”或“改善一种或多种症状”或其等同物是指减少、消除或预防病理或疾病的一种或多种症状。通过本文所述的组合物(例如，化合物C41、或其对映体、对映体的混合物，或两种或更多种非对映体的混合物，或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或其前药，或其衍生物)治疗、改进或预防的病理学说明性症状包括但不限于减少、消除或预防作为病理学或疾病特征的一种或多种标志物(例如，总Tau(tTau)、磷酸Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、Aβ、pTau/Aβ40比例、和tTau/Aβ42比例，和/或选自Aβ42/Aβ40比例、Aβ42/Aβ38比例、sAPPα、sAPPβ、sAPPα/sAPPβ比例、sAPPα/Aβ40比例、sAPPα/Aβ42比例等组成的组的一种或多种成分在CSF中水平的增加)，和/或减少、稳定或逆转一种或多种诊断标准(例如，临床痴呆评定(CDR))。用于改善的神经功能的说明性度量包括但不限于使用小型精神状态检查(MMSE)或Folstein检验(用于筛查认知障碍的问卷测试)、全科医生认知评估(GPCOG)和Brodaty等(Brodaty等,(2002)Geriatrics Society50(3)：530-534)描述的认知障碍的简要筛查测试。
短语“导致(对…)施用(cause to be administered)”是指医学专业人员(例如，医生)或者对受试者开处方和/或控制受试者的医疗护理的人所采取来控制和/或决定和/或允许对受试者施用所讨论的药剂/化合物的行动。导致施用可以涉及对受试者诊断和/或确定适当的治疗或预防方案，和/或开具特定的药剂/化合物处方。这样的处方可以包括例如起草处方表格和注释医疗记录等。
附图说明
图1示出了化合物C41的结构。
图2示出了合成化合物C41的合成方案。试剂和条件：(a)i.DMF,0℃,3h ii.4MNaOH,回流4h；(b)草酰氯，DCM，托品醇，过夜；(c)4M HCl,1,4-二氧己环,2h。
图3示出了托烷司琼(Navoban)的结构。
图4示出了对化合物C41(C41HCl)在SH-SY5Y细胞中对sAPPα的作用的初步筛选的结果。
图5示出了对化合物C41(C41HCl)在CHO-7W细胞中对sAPPα、Aβ42和sAPPα/Aβ42比例的作用的二级筛选的结果。
图6示出了与C41(下小图)相比F03(上小图)的药代动力学结果。左图表显示皮下注射和口服递送的结果，右图表显示仅在口服施用后的化合物水平。
图7小图A-C示出了在AD模型小鼠中C41和F03的体内研究结果。小图A：新的对象偏好；小图B：新的位置偏好；小图C：sAPPα。
图8小图A-B示出了在AD模型小鼠中C41和F03的体内研究结果。小图A：sAPPβ；小图B：sAPPα/sAPPβ比例。
图9小图A-C示出了在AD模型小鼠中C41和F03的体内研究结果。小图A：Aβ42；小图B：Aβ40/42比例；小图C：sAPPα/Aβ42比例。
图10示出了在SH-SY5Y细胞中C41第一批(C41(1))和第二批(C41(2))及F03对sAPPα的作用。
图11示出了用于确定sAPPα、sAPPβ、Tau和p-Tau的Perkin-Elmer AlphaLISA测试。
图12显示大鼠的C41药代动力学。上图：10mk口服递送后1小时、8小时和24小时的水平；10mk口服递送后24小时的水平。下图：2.5mk IV递送。注意脑水平以ng/g计，血浆水平以ng/ml计。
图13示出了大鼠的C41药代动力学。图标显示出与iv递送(剂量经调整)相比，口服递送后血浆水平曲线下的面积。
图14示出了在Absorption Systems中完成的大鼠口服强饲14天后C41的亚慢性非GLP毒性。通过口服强饲的剂量为40mg/kg/天。动物没有表现出体重减轻，并且没有副作用。大鼠是成年Sprague-Dawley大鼠(6只/组，2组(C41组和仅用载剂组))。在1分钟、5分钟、15分钟和30分钟，以及第1天和第14天的1小时、3小时、8小时和24小时，采集血液。收集组织(脑和其他12个器官)，并结束研究。脑水平显示为ng/g。
图15示出了B254小鼠中C41导联确认的结果。小图A：新的位置识别；小图B：新的对象识别；小图C：sAPPα；小图D：Aβ40；小图E：Aβ42；小图F：p-tau/tau。
图16示出了确定突触负荷的机械确认研究。C41和托烷司琼(F03)相似地恢复突触密度，如AD小鼠模型中海马的绿色荧光突触素标记所反映。
具体实施方式
对阿尔茨海默病(AD)的流行观点是淀粉样蛋白β肽通过化学和物理机制引起毒性，如金属结合、ROS产生和膜损伤。我们的数据表明AD是APP介导的生理信号失衡的另一种观点。在这个模型中，Aβ在生理上起着抗营养素的作用，与APP结合的Aβ诱导了介导神经轴突收缩和细胞死亡的肽的形成(例如参见Lu等,(2000)Nat.Med.,6：397-404)。
在各种实施方式中，提供了组合物和方法用于在哺乳动物中缓解与以脑中淀粉样沉积物为特征的疾病(例如，阿尔茨海默病、脑血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、脑淀粉样血管病等)相关的一种或多种症状、或延迟或预防症状的发作。还提供了组合物和方法用于降低哺乳动物的以脑中β淀粉样沉积物为特征的疾病(例如，阿尔茨海默病,脑血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、脑淀粉样血管病等)的风险、减轻其严重性、或延迟其进展或发病。在某些实施方式中，提供了组合物和方法用于在哺乳动物中预防或延迟阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的发作，和/或改进阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状，或预防或延迟阿尔茨海默病前病症或认知功能障碍向阿尔茨海默病的发展。在某些实施方式中，提供了组合物和方法用于促进通过以增加sAPPα和/或sAPPα/Aβ42比例为特征的非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工。在某些实施方式中，提供了组合物和方法用于抑制哺乳动物中导致APP-C31肽和APPneo(APP664)形成的APP的C末端切割。
本文所述的方法部分基于以下的惊人发现：例如与相应的酰胺形式相比，化合物C41(参见图1，或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药)显示出增强的跨血脑屏障的转运，和/或增强的生物利用度(量、持久性、稳定性等)，并因此显示出促进通过非淀粉样蛋白生成("抗AD")途径对淀粉样蛋白β(Aβ)前体蛋白("APP")的加工、和/或降低或抑制通过淀粉样蛋白生成("pro-AD")途径对APP的加工的增强功效。不受特定理论的束缚，据信这导致Aβ的产生减少，所述Aβ可沉积在脑中的淀粉样蛋白斑块和导致神经毒性的已知其他pro-AD片段中。
因此，在各种实施方式中，提供了化合物C41(参见图1)或其制剂和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药、或其衍生物用于调节、特别是减少淀粉样蛋白生成病理学(例如，阿尔茨海默病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、脑血管性痴呆和帕金森氏病等)的应用。在某些实施方式中，C41化合物或其制剂用于预防或延迟阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的发作，和/或改进阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状，和/或预防或延迟阿尔茨海默病前病症或认知功能障碍向阿尔茨海默病的发展。在某些实施方式中，C41化合物及其制剂用于在哺乳动物中缓解与以脑中淀粉样沉积物为特征的疾病相关的一种或多种症状，或延迟或预防所述症状的发作的方法。在某些实施方式中，还提供了减少哺乳动物的以脑中β淀粉样沉积物为特征的疾病的风险，降低其严重性，或延迟其发展或发作的方法。另外，还提供了在哺乳动物中促进通过非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工的方法。在某些实施方式中，提供了直接或间接抑制哺乳动物导致APP-C31肽和APPneo(APP664)形成的APP的C末端切割的方法。
通常，这些方法中的每一种均涉及施用C41化合物或其制剂和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物，其量足以产生所需活性(例如，缓解与以脑中淀粉样沉积物为特征的疾病相关的一种或多种症状，或延迟或预防所述症状的发作，和/或减少哺乳动物的以脑中β淀粉样沉积物为特征的疾病风险，减轻其严重性或延迟期发展或发作，和/或促进通过非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工)。
虽然本文所述的方法主要在轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)的背景下详述，但据信它们可同样适用于以淀粉样变性为特征的其他病理。以淀粉样斑块形成为特征的病症的说明性但非限制性列表如表1所示。
表1.特征在于淀粉样蛋白形成/沉积的说明性但非限制性病理学
能够受益于本发明方法的受试者
适合使用本文所述方法治疗的受试者/患者包括具有疾病(例如，以淀粉样蛋白斑块形成为特征的病理学)风险但未显示症状的个体，以及目前显示症状的受试者。因此，某些受试者包括阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍(例如，MCI)发作风险升高的受试者，和/或诊断为具有阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍(例如，MCI)的受试者。
因此，在各种实施方式中，提供了利用活性剂(例如，本文所述的C41化合物，或其制剂和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)的治疗和/或预防方法。通常，所述方法涉及以足以实现所需治疗或预防结果的量向受试者(例如，需要其的人)施用一种或多种活性剂(例如，C41化合物)。
预防
在某些实施方式中，活性剂(例如，C41化合物或制剂，和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)用于各种预防性环境中。因此，例如，在某些实施方式中，活性剂(例如，C41化合物和/或其制剂)可用于预防或延迟阿尔茨海默病前认知功能障碍的发作，和/或改进阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状，和/或预防或延迟阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍向阿尔茨海默病的发展。
因此，在某些实施方式中，本文所述的预防方法考虑用于被识别为“有风险”和/或具有早期阿尔茨海默病(AD)病理变化证据但不符合MCI或痴呆症临床标准的受试者。不受到特定理论的束缚，据信甚至这个疾病的“临床前”阶段也代表着其生物标志物证据提示有进展为AD痴呆症的风险的AD-病理生理过程(缩写为AD-P，见例如Sperling等,(2011)Alzheimer’s&Dementia,1-13)的完全无症状个体向已经表现出非常微小的下降但尚未达到MCI的标准化标准的生物标志物阳性个体的连续状态(例如参见Albert等,(2011)Alzheimer's and Dementia,1-10(doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008))。
这后一组个体可能归类为“不正常、不是MCI”，但可以指定为“症状前”或“临床前”或“无症状”或“显露前”)。在各种实施方式中，症状前AD的这种连续状态还可以包括(1)携带一种或多种载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因的个体，其已知或被认为在他们是AD-P生物标志物阳性时具有增加的发展AD痴呆风险，和(2)常染色体显性遗传突变体的携带者，他们处于疾病的症状前生物标志物阳性阶段，并且几乎肯定会表现出临床症状和进展为痴呆症。
已经提出了生物标志物模型：其中最广泛验证的AD-P生物标志物变得异常并且同样以有序的方式达到上限(例如参见Jack等,(2010)Lancet Neurol.,9：119-128.)。该生物标志物模型与提出的(AD前/AD)的病理生理学序列相似，与跟踪AD的临床前(无症状)阶段相关(参见，例如Sperling等,(2011)Alzheimer’s&Dementia,1-13中的图3)。脑淀粉样变性的生物标志物包括但不限于CSF Aβ42的减少和正电子发射断层扫描(PET)成像中淀粉样蛋白示踪剂保留的增加。升高的CSF tau不是AD特异性的，被认为是神经元损伤的生物标志物。通过颞顶部代谢模式的PET上摄取的氟脱氧葡萄糖18F(FDG)的减少是AD相关突触功能障碍的生物标志物。涉及内侧颞叶、旁边缘和颞顶皮质的特征模式的结构磁共振成像(MRI)的脑萎缩是AD相关神经变性的生物标志物。其他标志物包括但不限于体积MRI、FDG-PET或血浆生物标志物(例如参见Vemuri等,(2009)Neurology,73：294–301；Yaffe等,(2011)JAMA305：261–266)。
在某些实施方式中，适合于本文考虑的预防方法的受试者包括但不限于特征为具有无症状的大脑淀粉样变性的受试者。在各种实施方式中，这些个体具有Aβ积累的生物标志物证据，其具有在PET淀粉样蛋白成像上的增加的示踪剂保留，和/或在CSF测定中的低Aβ42，但通常没有额外脑改变的可检测到的证据提示神经变性或细微的认知和/或行为症状。
值得注意的是，目前可用的Aβ的CSF和PET成像生物标志物主要提供淀粉样蛋白积聚和纤维形式淀粉样蛋白沉积的证据。数据表明Aβ的可溶性或寡聚体形式可能与斑块平衡，斑块可用作储库。在某些实施方式中，预期存在可识别的前斑块阶段，其中仅存在可溶性形式的Aβ。在某些实施方式中，预期淀粉样蛋白的寡聚形式可能在病理级联中是关键的，并提供有用的标志物。此外，早期突触变化可能存在于淀粉样蛋白积累的证据之前。
在某些实施方式中，适合于本文考虑的预防方法的受试者包括但不限于表征为具有突触功能障碍和/或早期神经变性的证据的淀粉样蛋白阳性的受试者。在各种实施方式中，这些受试者具有淀粉样蛋白阳性的证据并存在“下游”AD-P相关神经元损伤的一个或多个标志物。神经元损伤的说明性但非限制性标志物包括但不限于(1)CSF tau或磷酸tau升高，(2)FDG-PET上的AD样模式(例如，后扣带、前躯、和/或颞顶皮质)的代谢减退，以及(3)特定解剖分布(例如，外侧和内侧顶叶，后扣带和外侧颞侧)中的皮质变薄/灰质丢失和/或体积MRI上的海马萎缩。其他标志包括但不限于默认网络连接的fMRI量度。在某些实施方式中，通过功能成像技术如FDG-PET和fMRI评估的早期突触功能障碍可以在体积丢失前检测到。不受特定理论束缚，据信具有早期神经变性证据的淀粉样蛋白阳性个体可能在轨迹上发展得更远(例如，在临床前(无症状)AD的后期阶段)。
在某些实施方式中，适合于本文考虑的预防方法的受试者包括但不限于表征为具有神经变性和细微认知衰退的证据的淀粉样蛋白阳性的受试者。不受特定理论的束缚，据信具有淀粉样蛋白积聚证据、早期神经变性和细微认知衰退证据的生物标志物的那些个体处于临床前(无症状)AD的最后阶段，并且正接近具有轻度认知障碍(MCI)临床标准的边界区。这些个体可能证明从他们自己的基线下降的证据(特别是如果考虑到认知储备的代理)，即使他们仍然表现在标准认知量度的“正常”范围内。不受特定理论的约束，据信更灵敏的认知量度、尤其是具有挑战性的情景记忆量度可以检测到在淀粉样蛋白阳性个体中非常细微的认知障碍。在某些实施方式中，标准包括但不限于记忆力下降或其他细微的神经行为改变的自我抱怨。
如上所述，适合于本文所述的预防性方法的受试者/患者包括具有疾病(例如，如MCI以淀粉样斑块形成为特征的病理学)风险但未显示症状的个体，以及目前显示某些症状或标志物的受试者。众所周知，MCI及其后来的阿尔茨海默病的风险通常会随着年龄的增长而增加。因此，在没有其他已知风险因素的无症状受试者中，预防性应用可考虑用于年龄超过50岁的受试者、或年龄超过55岁以上的受试者，或年龄超过60岁以上的受试者，或年龄超过65岁以上的受试者，或年龄超过70岁以上的受试者，或年龄超过75岁以上的受试者，或年龄超过80岁以上的受试者，特别是预防或减缓轻度认知障碍(MCI)的发作或最终严重程度，和/或减缓或阻止从MCI进展到早期阿尔茨海默病(AD)。
在某些实施方式中，本文所述的方法特别适用于具有阿尔茨海默病(或其他淀粉样蛋白生成病理)的已知遗传风险的个体，无论他们是无症状的还是表现出疾病的症状。这些个体包括那些有经历过MCI或AD的亲属(例如，父母、祖父母、兄弟姐妹)的人，以及通过分析遗传或生化标志物确定其风险的人。阿尔茨海默病风险的遗传标志物包括例如APP基因中的突变，特别是717位的突变以及670和671位分别称为Hardy和瑞典突变的的突变(见例如，Hardy(1997)Trends.Neurosci.,20：154-159)。其他风险标志物包括早老素基因(PS1和PS2)突变、AD家族史、家族性阿尔茨海默病(FAD)突变、APOEε4等位基因、高胆固醇血症或动脉粥样硬化。发展阿尔茨海默病的其他易感基因在例如Sleegers等,(2010)TrendsGenet.26(2)：84-93中有所综述。
在一些实施方式中，该受试者是无症状的，但具有发展MCI或阿尔茨海默病的家族性和/或遗传风险因素。在无症状患者中，治疗可以在任何年龄开始(例如，20、30、40、50岁)。然而，通常在患者达到至少约40、50、60、70或80岁之前不必开始治疗。
在一些实施方式中，受试者是表现出症状、例如轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默病(AD)的人。目前患有阿尔茨海默病的个体可以由特征痴呆和上述危险因素的存在识别出来。此外，许多诊断测试可用于识别患有AD的个体。这些包括但不限于CSF Tau、磷酸tau(pTau)、Aβ42水平和和C末端切割的APP片段(APPneo)。升高的总Tau(tTau)、磷酸Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比例和tTau/Aβ42比例，以及降低的Aβ42水平、Aβ42/Aβ40比例、Aβ42/Aβ38比例、sAPPα水平、sAPPα/sAPPβ比例、sAPPα/Aβ40比例和sAPPα/Aβ42比例表明存在AD。在一些实施方式中，受试者或患者临床诊断为患有MCI。尿液中的神经线蛋白(NTP)水平增加和/或血浆中α2-巨球蛋白(α2M)和/或补体因子H(CFH)水平增加也是MCI和/或AD的生物标志物(例如参见Anoop等,(2010)Int.J.Alzheimer's Dis.2010:606802)。
在某些实施方式中，适合治疗的受试者可能具有与年龄相关的记忆障碍(AAMI)或轻度认知障碍(MCI)。本文所述的方法特别适合于预防和/或治疗MCI，特别是特征在于以淀粉样蛋白生成过程的MCI。在这种情况下，该方法可以延迟或防止MCI的发作，和/或减少MCI的一种或多种症状特征，和/或延迟或防止从MCI进展到早期、中期或晚期阿尔茨海默病，和/或降低疾病的最终严重程度。
轻度认知障碍(MCI)
在各种实施方式中，C41化合物(例如，或其制剂和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)可用于治疗和/或预防与年龄相关的认知衰退，和/或用于治疗和/或预防轻度认知障碍(MCI)。轻度认知障碍也称为初期痴呆或孤立性记忆障碍，是给予认知障碍超过其年龄和教育预期但通常不会显著干扰他们的日常活动的个体的诊断(例如参见Petersen等,(1999)Arch.Neurol.56(3)：303-308)。在许多情况下，它被认为是正常衰老和痴呆之间的边界或过渡阶段。虽然MCI可以出现各种症状，但当记忆丧失是主要症状时，它被称为“遗忘型MCI”并且可能是阿尔茨海默病的危险因素(见例如，Grundman等,(2004)Arch.Neurol.61(1)：59-66；以及互联网址en.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment-cite_note-Grundman-1)。当个人在除了记忆之外的其他领域中有障碍时，它通常被归类为非遗忘的单领域或多领域MCI，并且这些个体认为更可能转变为其他痴呆(例如，路易体痴呆)。有证据表明，当遗忘型MCI患者可能不符合阿尔茨海默病的神经病理学标准时，患者可能处于进展为阿尔茨海默病的过渡阶段；处于这个假设的过渡阶段的患者证实了新皮质中的弥漫性淀粉样蛋白和内侧颞叶中频繁的神经原纤维缠结(例如参见Petersen等,(2006)Arch.Neurol.,63(5)：665-72)。
MCI的诊断通常涉及全面的临床评估，包括临床观察、神经影像学、血液测试和神经心理学测试。在某些实施方式中，MCI的诊断标准包括但不限于Albert等,(2011)Alzheimer’s&Dementia.1-10描述的那些。如其中所述，诊断标准包括(1)医疗服务提供者无需获得先进的成像技术或脑脊液分析就可以使用的核心临床标准，以及(2)可用于临床研究环境的研究标准，包括临床试验。第二组标准包括使用基于成像和脑脊液测量的生物标志物。由AD引起的轻度认知障碍的最终标准组具有四个确定性水平，取决于生物标志物发现的存在和性质。
在某些实施方式中，MCI的临床评估/诊断涉及：(1)反映患者或知情人或临床医生报告的认知变化(例如，历史或观察到的随时间下降的证据)的担忧；(2)在一个或多个认知领域，通常包括记忆中障碍的客观证据(例如，建立多个领域认知功能水平的正式或床边测试)；(3)功能性能力的独立性的保持；(4)没有痴呆；以及在某些实施方式中，(5)与AD病理生理过程一致的MCI的病因。尽可能排除认知衰退的典型血管、创伤、医学原因。在某些实施方式中，在可行时识别认知纵向下降的证据。在相关的情况下，通过与AD遗传因素一致的历史强化诊断。
关于认知领域的障碍，与该人的先前水平相比，应该有关于认知改变的担忧的证据。应该有一个或多个认知领域中表现降低大于根据患者的年龄和教育背景预期的证据。如果可以重复评估，那么随着时间的推移，表现的下降应该是明显的。这种变化可以发生在各种认知领域，包括记忆、执行功能、注意力、语言和视觉空间技能。情节记忆(例如，学习和保留新信息的能力)障碍最常见于随后进展为AD痴呆诊断的MCI患者。
关于保持功能性能力的独立性，值得注意的是，患有MCI的人通常在执行他们原来执行购物的复杂功能任务时遇到轻微问题。他们可能花费更多时间，效率更低，并且在执行此类活动时比过去犯更多错误。然而，他们通常在日常生活中保持其功能的独立性，只需要很少的辅助或帮助。
关于痴呆症，认知变化应该足够轻微以至于没有证据表明社会或职业功能有明显的障碍。如果个体只被评估一次，那么改变将从超出了对该人预期的历史和/或认知表现的证据推断出来。
认知测试最适合客观评估个体的认知障碍程度。对于患有MCI的个体的认知测试的评分通常比他们的年龄和教育匹配的同龄人在文化上适当的规范数据上的平均值低1至1.5个标准差(例如，对于有障碍的领域，如果可用的话)。
情景记忆(即，学习和保留新信息的能力)最常见于随后进展为AD痴呆诊断的MCI患者中。有多种情景记忆测试可用于识别那些有高可能性在几年内进展为AD痴呆的MCI患者。这些测试通常会评估即时和延迟的回忆，因此可以确定延迟的保留。很多(尽管不是全部)已经证明在这方面有用的测试是多列试验的词表学习测试。这些测试揭示了随着时间的推移学习的速度，以及在学习试验过程中获得的最大量。它们也有助于证明个体实际上正在关注即时记忆的任务，然后可以用作评估延迟记忆保留材料的相对量的基准。这些测试的例子包括(但不是限于：自由和提示选择性提醒测试，Rey听觉言语学习测试和加州语言学习测试。其他情节记忆测量包括但不限于：段落的立即和延迟回忆，如Wechsler记忆量表的修订版的逻辑记忆I和II(或其他版本)，以及非言语材料的即时和延迟回忆，例如Wechsler记忆量表-修订版I和II的视觉再现子测验。
由于其他认知领域可能在MCI患者中有障碍，因此还需要检查除了记忆之外的领域。这些包括但不限于执行功能(例如，转换、推理、问题解决、计划)，语言(例如，命名、流利、表达性的演讲和理解)，视觉空间技能和注意力控制(例如，简单和分散注意力)。许多临床神经心理学测量可用于评估这些认知领域，包括(但不限于试验制定测试(执行功能)、波士顿命名测试、字母和类别流畅性(语言)、图形复制(空间技能)和数字跨度向前(注意)。
如上所述，遗传因素可以纳入MCI的诊断。如果已知存在AD的常染色体显性形式(例如APP、PS1、PS2中的突变)，那么MCI的发展很可能是AD痴呆的前体。这些病例中的大多数发展为早发性AD(例如，发病年龄低于65岁)。
此外，对迟发性AD痴呆的发展存在遗传影响。例如，载脂蛋白E(APOE)基因中存在一个或两个ε4等位基因是一种广泛接受的迟发性AD痴呆风险升高的遗传变异。证据表明符合MCI临床、认知和病因标准且也是APOEε4阳性的个体在几年内比没有这种遗传特征的个体更容易进展为AD痴呆。据信，另外的基因起重要作用(但比比APOE小)，并且也赋予进展为AD痴呆的风险的变化(例如参见Bertram等,(2010)Neuron,21：270–281)。
在某些实施方式中，适用于本文所述的预防方法(例如，施用C41化合物或制剂，和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)的受试者包括但不限于被鉴定为具有一种或多种如上所述的核心临床标准，和/或用例如如下所述MCI的一个或多个“研究标准”鉴定的受试者。
用于MCI鉴定/预后的“研究标准”包括但不限于增加MCI综合征由AD的病理生理过程引起的可能性的生物标志物。不受特定理论的束缚，据信联合应用临床标准和生物标志物可以导致MCI综合征由AD病理生理过程引起的各种水平的确定性。在某些实施方式中，涵盖了研究最多并且应用于临床结果的两类生物标志物。这些包括“Aβ”(包括CSF Aβ42和/或PET淀粉样蛋白成像)和“神经元损伤的生物标志物”(包括但不限于CSF tau/p-tau，MRI上的海马或内侧颞叶萎缩，以及PET或SPECT上的颞顶/楔前叶代谢紊乱或灌注不足)。
不受特定理论的束缚，据信Aβ和神经元损伤(在AD的形貌模式特征中tau/p-tau或成像生物标志物的增加)的证据一起给出存在AD病理生理过程的最高概率。相反，如果这些生物标志物是阴性的，这可能提供有关其他诊断可能性的信息。认识到生物标志物的发现可能是矛盾的，因此任何生物标志物组合都是用于差异性诊断情况的指示(指标)且本身不具有决定性。认识到异常的不同严重程度可能会产生不同的可能性或预后，难以准确量化以适应广泛的应用。
对于临床和认知MCI综合征与AD作为病因学一致的潜在MCI受试者，生物标志物分析的添加在诊断中产生确定性水平。在包括阵发性记忆障碍和假定的退行性病因的证据的MCI的临床和认知综合征已建立的最典型的例子中，最可能的原因是AD的神经退行性过程。然而，最终的结果仍然具有不同程度的确定性。进展为AD痴呆的可能性将随着认知能力下降的严重程度的变化而变化，并且表明AD病理生理学的证据的性质是潜在的原因。不受特定理论的约束，相信反映神经元损伤的阳性生物标志物会增加痴呆症在几年内发展的可能性，以及反映Ab累积和神经元损伤的阳性结果共同作用诊断为MCI由AD造成的可能性最高。
阳性Aβ生物标志物和神经元损伤的阳性生物标志物指示MCI综合征由AD进展造成，并且受试者非常适合于本文所述的方法(例如，用C41化合物治疗)。
在神经元损伤生物标志物尚未被测试或无法测试的情况下的阳性Aβ生物标志物，或者在阳性Aβ生物标志物未被测试或无法测试的情况下的神经元损伤的阳性生物标志物提示MCI综合征由AD引起的中等可能性。据信这些受试者非常适合于本文所述的方法。
Aβ和神经元损伤的阴性生物标志物表明MCI综合征不是由AD引起的。在这种情况下，受试者可能不太适合于本文所述的方法。
有证据表明磁共振成像可以观察到从轻度认知障碍到成熟的阿尔茨海默病的恶化，包括脑中灰质的逐渐丧失(见，例如，Whitwell等,(2008)Neurology 70(7)：512-520)。称为PiB PET成像的技术用于通过使用能够选择性地与这种沉积物结合的C11示踪剂清楚地显示活体受试者中β淀粉样沉积物的位点和形状(例如参见Jack等,(2008)Brain 131(Pt3)：665-680)。
在某些实施方式中，通常在存在以下情况时诊断为MCI：1)记忆障碍的证据；2)一般认知和功能能力的保存；以及3)没有诊断痴呆。
在某些实施方式中，MCI和阿尔茨海默病的阶段可以部分地通过临床痴呆评级(CDR)评分来识别/分类。CDR是适用于阿尔茨海默病和相关痴呆症的用于表征认知和功能的表现的六个领域的五点量表：记忆、定向、判断和解决问题、社会事务、家庭和爱好、以及个人护理。做出每个评级的信息都是通过对患者的半结构化访谈和可靠的知情人或附属来源(例如，家庭成员)获得。
CDR表提供描述性锚点，指导临床医生根据访谈数据和临床判断进行适当的评级。除了每个领域的评级之外，还可以通过使用算法计算整体CDR评分。该评分可用于表征和跟踪患者的障碍/痴呆水平：0＝正常；0.5＝非常轻度痴呆；1＝轻度痴呆；2＝中度痴呆；和3＝严重痴呆。表2中示出了示例性CDR表。
表2.说明性临床痴呆评级(CDR)表
CDR评级为～0.5或～0.5至1.0通常被认为是临床相关的MCI。更高的CDR评级可指示进展为阿尔茨海默病。
在某些实施方式中，当选自Tau、磷酸Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42、和/或Aβ42/Aβ40比例的一种或多种成分的水平在CSF中降低时，和/或当受试者大脑中的斑块负荷减少时，和/或当受试者大脑中斑块形成速率降低时，和/或受试者当认知能力有所改善时，和/或当受试者生活质量有可感受的改善时，和/或当临床痴呆评分(CDR)显著降低时，和/或当临床痴呆症的增加率减慢或停止时，和/或当从MCI到早期AD的进展减慢或停止时，一种或多种所述药剂(例如，C41化合物或制剂，和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)的施用被认为有效。
在一些实施方式中，可以通过考虑几种临床试验的结果来确定MCI的诊断。例如，Grundman等，(2004)Arch Neurol 61：59-66报告可以通过以下方式以临床效率方式建立MCI的诊断：使用简单的记忆测试(段回忆)来建立客观记忆缺陷，一般认知的量度(小型精神状态检查(MMSE)，下面将更详细地讨论)以排除超出记忆的更广泛的认知衰退，以及与患者和护理人员进行结构化临床访谈(CDR)以验证患者的记忆力抱怨和记忆力减退，并确保患者未患有痴呆症。患有MCI的患者在组中包含的非记忆认知测量中表现平均比正常低1个标准偏差(SD)。学习、注意力、感知速度、类别流畅性和执行功能的测试在患有MCI的患者中可能有障碍，但这些都远不如记忆缺陷突出。
阿尔茨海默病(AD)
在某些实施方式中，活性剂(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物,或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)和/或其制剂预期用于治疗阿尔茨海默病。在这种情况下，本文所述的方法可用于预防或减缓阿尔茨海默病(AD)的发作，当受试者转变为临床AD诊断时降低AD的严重性，和/或在缓解阿尔茨海默病的一种或多种症状。
特别是，当阿尔茨海默病是早期阶段，该方法可以减少或消除AD的一种或多种症状特征，和/或延迟或防止从MCI进展到早期或晚期阿尔茨海默病，和/或预防或延迟从阿尔茨海默病的早期阶段到阿尔茨海默病的后期阶段。
目前患有阿尔茨海默病的个体可以从特征性痴呆以及上述危险因素的存在中识别出来。此外，有许多诊断测试可用于识别患有AD的个体。目前患有阿尔茨海默病的个体可以从特征性痴呆以及上述危险因素的存在中识别出来。此外，有许多诊断测试可用于识别患有AD的个体。这些包括测量CSF Tau、磷酸tau(pTau)、sAPPα、sAPPβ、Aβ40、Aβ42水平和/或C末端切割的APP片段(APPneo)。升高的Tau、pTau、sAPPβ和/或APPneo和/或降低sAPPα、可溶性Aβ40和/或可溶性Aβ42水平，特别是在鉴别诊断的背景下，可以表示AD的存在。
在某些实施方式中，适合治疗的受试者可能有阿尔茨海默病。患有阿尔茨海默病的个体也可以通过阿尔茨海默病和相关疾病协会(ADRDA)的标准来诊断。NINCDS-ADRDA阿尔茨海默病的标准由神经和交流障碍与脑卒中和阿尔茨海默病及相关疾病协会(现称阿尔茨海默协会)国立研究所于1984年提出，并且是阿尔茨海默病(AD)诊断中最常用的。McKhann等,(1984)Neurology 34(7)：939-944。根据这些标准，认知障碍和疑似痴呆综合征的存在应通过神经心理学测试确认可能或可能的AD的临床诊断。然而，组织病理学确认(脑组织的显微镜检查)通常用于决定性诊断。NINCDS-ADRDA阿尔茨海默氏症标准指定在AD中可能受损的8个认知领域：记忆、语言、感知技能、注意力、建设性能力、定向、问题解决和功能能力)。这些标准已经显示出良好的可靠性和有效性。
患者功能的基线评估可以使用经典的心理测量指标进行，例如小型精神状态检查(MMSE)(Folstein等,(1975)J.Psychiatric Research 12(3)：189-198)和阿尔茨海默病评估量表(ADAS)，其是评估阿尔茨海默病患者状态和功能的综合量表(例如参见Rosen,等,(1984)Am.J.Psychiatr.,141：1356-1364)。这些心理测量量表提供了阿尔茨海默病病况的进展的度量。合适的定性生活量表也可用于监测治疗。疾病进展的程度可以通过小型精神状态检查(MMSE)来确定(见例如，Folstein等，同上)。任何大于或等于25分(满分30分)的分数实际上是正常的(完整的)。低于此的分数可以表示严重(≤9分)、中等(10-20分)或轻度(21-24分)阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病可分为多个阶段，包括：1)中度认知下降(轻度或早期阿尔茨海默病)，2)中等严重程度的认知下降(中度或中期阿尔茨海默病)，3)严重的认知能力下降(中等严重或中期阿尔茨海默病)，和4)非常严重的认知能力下降(严重或晚期阿尔茨海默病)，如表3所示。
表3.阿尔茨海默病的说明性阶段
在各种实施方式中，当选自由Tau、磷酸Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42和/或Aβ42/Aβ40比例组成的组的一种或多种成分的水平在CSF中降低时，和/或当受试者脑中斑块负荷减少时，和/或当受试者脑中的斑块形成速率降低时，和/或当受试者的认知能力有所改善时，和/或当受试者的生活质量得到可感知的改善时，和/或当受试者的临床痴呆评分(CDR)显著降低时，和/或当临床痴呆评分的增加速度减慢或停止时，和/或当AD的进展减慢或停止时(例如，当表3中列出的从一个阶段到另一个阶段的转化减慢时停止)，认为将本文所述的一种或多种药剂施用诊断为阿尔茨海默病的受试者是有效的。
在某些实施方式中，适合于本方法的受试者通常没有除了阿尔茨海默病以外的神经疾病或紊乱。例如，在某些实施方式中，受试者没有神经系统疾病或病症和没有发展神经系统疾病或病症的风险，如亨廷顿病、和/或帕金森病、和/或精神分裂症、和/或精神病。
在各种实施方式中，治疗的有效性可以通过将在施用活性剂(例如，C41化合物或制剂，和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)之前疾病参数的基线测量与在施用化合物/制剂后一个或多个时间点的相同参数进行比较来确定。可以测量的一个说明性但非限制性的参数是APP加工的生物标志物(例如，肽寡聚物)。这样的生物标志物包括但不限于在血液、血浆、血清、尿液、粘液或脑脊液(CSF)中sAPPα、p3(Aβ17-42或Aβ17-40)、sΑΡΡβ、可溶性Aβ40和/或可溶性Aβ42水平的增加。sAPPα和/或p3水平升高、sAPPβ和/或APPneo水平降低的检测是治疗有效的指标。相反，sAPPα和/或p3水平降低，和/或sΑΡΡβ、APPneo、Tau或磷酸Tau(pTau)水平升高的检测是治疗无效的指标。
确定治疗有效性的另一个参数是脑中淀粉样斑块沉积物的水平。淀粉样斑块可以使用本领域已知的任何方法测定，例如，通过CT、PET、PIB-PET和/或MRI测定。
在各种实施方式中，本文所述的活性剂的施用可导致斑块形成速率的降低，甚至脑内的斑块沉积物的收缩或减少。治疗的有效性也可通过以下方法确定：观察受试者认知能力的稳定和/或改善。可以使用任何本领域接受的方法评估认知能力，包括例如临床痴呆评定(CDR)、小型精神状态检查(MMSE)或Folstein测试、DSM-IV(精神障碍的诊断和统计手册，第四版)或DSM-V中列出的评估标准等。
在某些实施方式中，监测方法可能需要在施用一定剂量的多组分制剂和任选的一种或多种药物之前确定受试者中可测量的生物标志物或参数(例如，淀粉样蛋白斑块负荷或认知能力)的基线值，并将该生物标志物或参数与治疗后相同的可测量生物标志物或参数的值进行比较。
在其他方法中，对于对照群体确定可测量的生物标志物或参数的对照值(例如，平均值和标准偏差)。在某些实施方式中，对照群体中的个体未接受过先前的治疗并且没有AD、MCI、也没有发展为AD或MCI的风险。在这种情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗认为是有效的。在其他实施方式中，对照群体中的个体未接受过先前的治疗但已经诊断具有AD或MCI。在这种情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则认为治疗无效。
在其他方法中，监测目前未接受治疗但已经历过前一疗程的受试者的一种或多种生物标志物或临床参数以确定是否需要恢复治疗。可以将受试者中生物标志物或临床参数测量的一个或多个测量值与前一疗程后在受试者中实现的先前值进行比较。作为另一种选择，可以将受试者中测量的值与接受疗程后的受试者群体中确定的对照值(平均值加标准差/ANOVA)进行比较。作为另一种选择，可以将受试者中的测量值与保持没有疾病症状的预防性治疗受试者群体中的对照值，或者显示疾病特征改进的治疗受试者群体中的对照值进行比较。在这种情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗认为是有效的并且不需要继续。在所有这些情况下，相对于对照水平的显著差异(例如，超过标准偏差)是应该在受试者中恢复治疗的指标。
在各种实施方式中，用于分析的组织样品通常是来自受试者的血液、血浆、血清、尿液、粘液或脑脊髓液。
化合物C41和药物制剂
化合物C41
在各种实施方式中，包括了使用化合物C41，或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物的方法。因此，在某些实施方式中，提供了式I的化合物，
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药。在某些实施方式中，化合物包含药学上可接受的盐(例如，选自由以下酸组成的组的酸的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(十碳羧酸)、己酸(六碳羧酸)、辛酸(八碳羧酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、酸十一碳烯酸)。在某些实施方式中，C41作为C41HCl提供。应认识到这不具有限制性，并且在各种实施方式中，涵盖了任何上述酸式盐形式。
实施例1和图2提供了制备化合物C41和C41HCl的一种说明性方法。使用本文提供的教导，许多C41对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物是本领域技术人员可获得的。
在某些实施方式中，本文涵盖的C41衍生物不包括美国专利5,434,161中描述的任何化合物。
药物制剂
在某些实施方式中，一种或多种活性剂(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)施用于有需要的哺乳动物，例如患有或者有风险患有特征在于淀粉样前体蛋白的异常加工的病理学的哺乳动物，有风险从MCI进展为阿尔茨海默病的哺乳动物等。
活性剂可以“天然”形式施用，或者如果需要，可以以盐、酯、酰胺、前药和衍生物等形式施用，条件是盐、酯、酰胺、前药和衍生物是药理学上合适的，例如在本发明的方法中有效。可以使用合成有机化学领域的技术人员已知的或March(1992)Advanced OrganicChemistry；Reactions,Mechanisms and Structure，第4版，N.Y.Wiley-Interscience中所述的标准方法制备活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其他衍生物。
配制这些衍生物的方法是本领域技术人员已知的。例如，可以用任何具有能够形成盐的官能团，例如本文所述化合物的羧酸或四唑官能团的本文所述化合物制备药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是保留母体化合物活性的任何盐，并且不会对其施用的受试者和在其施用的情况中产生任何有害或不利的作用。
配制药物活性剂如盐、酯、酰胺、前药等的方法是本领域技术人员熟知的。例如，盐可以使用常规方法从游离碱制备，该方法通常包括与合适的酸反应。通常，将药物的碱形式溶解在极性有机溶剂如甲醇或乙醇中，并向其中加入酸。所得的盐沉淀或通过加入极性较小的溶剂使其脱离溶液。用于制备酸加成盐的合适的酸包括但不限于：有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等、以及无机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。通过用合适的碱处理，可以将酸加成盐再转化成游离碱。本文活性剂的某些特别优选的酸加成盐包括卤盐，例如，可以使用盐酸或氢溴酸制备的盐。相反，使用药学上可接受的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等以类似方式制备本文所述活性剂(例如，C41)的碱性盐。在某些实施方式中，碱性盐包括碱金属盐，例如钠盐和铜盐。
对于碱性药物的盐形式的制备，抗衡离子的pKa优选比药物的pKa低至少约2个pH单位。类似地，对于酸性药物的盐形式的制备，抗衡离子的pKa优选比药物的pKa高至少约2个pH单位。这使得抗衡离子使溶液的pH值达到低于pHmax的水平，从而达到盐的平台，在该处盐的溶解度优于游离酸或碱的溶解度。活性药物成分(API)中以及酸或碱中可电离基团的pKa单位差异的一般规律是为了使质子转移在能量上有利。当API和抗衡离子的pKa没有显著差异时，在水性环境中，固体复合物可形成但可能迅速不成比例(例如，分解成药物和抗衡离子的个体实体)。
在各种实施方式中，抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子。合适的阴离子盐形式包括但不限于：乙酸盐、苯甲酸盐、苄基化物、酒石酸氢盐、溴化盐、碳酸盐、氯化盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二胺化物、乙醇盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、巴莫酸盐(恩波酸盐)、磷酸盐和二磷酸盐、水杨酸盐和二水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐等，而合适的阳离子盐形式包括但不限于铝、苄星青霉素、钙、乙二胺、赖氨酸、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、氨丁三醇和锌等。
酯的制备通常涉及存在于活性剂分子结构内的羟基和/或羧基的官能化。在某些实施方式中，酯通常是游离醇基团的酰基取代的衍生物，例如，衍生自式RCOOH的羧酸的部分，其中R是烷基，并且优选是低级烷基。如果需要，可以通过使用常规的氢解或水解方法将酯再转化为游离酸。
酰胺也可以使用本领域技术人员已知的或在相关文献中描述的技术制备。例如，酰胺可以使用合适的胺反应物由酯制备，或者它们可以通过与氨或低级烷基胺反应由酸酐或酰氯制备。
在各种实施方式中，本文鉴定的活性剂可用于肠胃外、局部、口服、鼻腔(或其他方式吸入)、直肠或局部施用，例如通过气溶胶或透皮施用，用于预防和/或治疗一种或多种本文所述的病理/适应症(例如，淀粉样蛋白生成病理学)。
本文所述的活性剂(例如，C41化合物和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)也可以与药学上可接受的载体(赋形剂)组合以形成药理学组合物。药学上可接受的载体可以含有一种或多种生理学上可接受的化合物，其例如用于稳定组合物、或增加或减少活性剂的吸收。生理上可接受的化合物可包括例如糖如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质，保护和摄取增强剂如脂质，减少活性剂清除或水解的组合物，或赋形剂或其它稳定剂和/或缓冲剂。
其他生理学上可接受的化合物，特别是用于制备片剂、胶囊、凝胶帽等的化合物包括但不限于：粘合剂、稀释剂/填充剂、分解剂、润滑剂和悬浮剂等。
在某些实施方式中，为制造口服剂型(例如，片剂)，将例如赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、任选的崩解剂(例如，碳酸钙、羧甲基纤维素钙、淀粉乙二醇钠、交联聚维酮等)、粘合剂(例如，α-淀粉、阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、环糊精等)和任选的润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)等添加到活性组分(例如，C41化合物或制剂，和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)中，并压缩所得的组合物。必要时将所压缩的产品涂覆，例如通过已知方法以掩盖味道或用于肠溶解或缓释。合适的涂层材料包括但不限于：乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚氧乙二醇、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和Eudragit(Rohm&Haas,德国；甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。
其它生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，其特别适用于防止微生物的生长或作用。各种防腐剂是众所周知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。本领域技术人员应理解，药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的化合物)的选择取决于例如活性剂的施用途径和活性剂的特定物理化学特性。
在某些实施方式中，赋形剂是无菌的并且通常没有不希望的物质。这些组合物可以通过常规的众所周知的灭菌技术灭菌。对于各种口服剂型赋形剂如片剂和胶囊剂，不需要灭菌。USP/NF标准通常足够。
药物组合物可以多种单位剂量形式施用，这取决于施用方法。合适的单位剂量形式包括但不限于粉末、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂、贴剂、鼻腔喷雾剂、可注射、可植入式缓释制剂、粘膜粘附膜、局部清漆、脂质复合物等。
包含本文所述活性剂(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)的药物组合物可以通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法制备。药物组合物可以使用一种或多种有助于将活性剂加工成可以药学上使用的制剂的生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规方式配制。适当的制剂取决于所选择的施用途径。
对于局部施用，本文所述的活性剂可以配制成本领域公知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等。系统性制剂包括但不限于那些设计用于通过注射施用的制剂，所述注射例如为皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射，以及设计用于透皮、透粘膜口服或肺部施用的制剂。对于注射，本文所述的活性剂可以配制在水溶液中，优选在生理上相容的缓冲液中，例如Hanks溶液、Ringer溶液、或生理盐水缓冲液和/或在某些乳液制剂中。该溶液可含有配方剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在某些实施方式中，活性剂可以以粉末形式提供，用于在使用前用合适的载剂，例如无菌无热原水构成。用于经粘膜施用，在制剂中可以使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服施用，通过将活性剂与本领域熟知的药学上可接受的载体组合，可以容易地配制化合物。这些载体能够使本文所述的化合物(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物,药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于待治疗患者的口服摄取。对于口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的赋形剂包括填充剂，诸如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；造粒剂；和粘合剂。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐如海藻酸钠。如果需要，固体剂型可以使用标准技术进行糖包衣或肠溶包衣。
对于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、二醇、油、醇等。此外，可以加入调味剂、防腐剂和着色剂等。对于口腔施用，组合物可以采用常规方式配制的片剂、锭剂等形式。
对于吸入施用，活性剂可方便地使用合适的推进剂从加压包装或喷雾器中以气溶胶喷雾形式递送，所述推进剂例如为二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。例如用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒可以配制成含有化合物和如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。
在各种实施方式中，活性剂可以配制在直肠或阴道组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，其例如含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯。
除了前面描述的制剂之外，化合物也可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌内注射施用。因此，例如，化合物可以是用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中作为乳液)或离子交换树脂配制，或者作为微溶的衍生物配制，例如，作为微溶的盐。
作为选择，可以使用其他药物递送系统。脂质体和乳液是众所周知的可用于保护和递送药物活性化合物的递送载剂的实例。也可以使用某些有机溶剂如二甲基亚砜，不过通常以更大的毒性为代价。此外，化合物可以使用持续释放系统递送，例如含有治疗剂的固体聚合物的半透性基质。持续释放材料的各种用途已经建立，并且是本领域技术人员公知的。取决于它们的化学性质，持续释放胶囊可以将化合物释放几周直至超过100天。取决于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用另外的蛋白质稳定策略。
在某些实施方式中，本文所述的活性剂口服施用。这可通过使用片剂、囊片、锭剂和液体等容易地实现。
在某些实施方式中，本文所述的活性剂根据本领域技术人员熟知的标准方法全身施用(例如，口服或作为可注射的方式)。在其他实施方式中，所述活性剂也可以使用常规的透皮药物递送系统通过皮肤递送，例如，透皮“贴剂”，其中活性剂通常包含在层压结构内，该层压结构用作固定在皮肤上的药物递送装置。在这种结构中，药物组合物通常包含在层中或上背衬层之下的“贮库”中。应当理解，在此上下文中的术语“贮库(reservoir)”是指最终可用于递送至皮肤表面的一定量的“活性成分”。因此，例如，“贮库”可以在贴剂的背衬层上粘合剂中包含活性成分，或者在本领域技术人员已知的各种不同的基质制剂中的任何一种中包含活性成分。该贴剂可能包一个贮库，或者它可能包含多个贮库。
在一个示例性实施方式中，储库包含药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将系统固定到皮肤上。合适的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯和聚氨酯等。作为选择，含药物的储库和皮肤接触粘合剂作为单独且不同的层存在，其中粘合剂位于储库下面，在这种情况下，储库可以是如上所述的聚合物基质，或者可以是液体或水凝胶储库，或者可以采取一些其他形式。这些层压材料中的背衬层，用作装置的上表面，优选地充当“贴剂”的主要结构元件并且对装置提供具有大部分柔性。选择用于背衬层的材料优选对活性剂和存在的任何其它物质基本上不可渗透的材料。
在某些实施方式中，在本文所述的一种或多种活性剂可以作为“浓缩物”提供，例如，在准备稀释的储存容器(例如，以预先测量的体积)中，或者在准备用添加到一定量的水、酒精、过氧化氢或其他稀释剂中的可溶性胶囊中。
在某些实施方式中，本文所述的活性剂(例如，一种或多种上述酯)优选适合于口服施用。在各种实施方式中，口服组合物中的活性剂可以是包衣的或非包衣的。肠溶包衣颗粒的制备例如在美国专利4,786,505和4,853,230号中公开。
在各种实施方式中，本文考虑的组合物通常包含有效量的本文所述的各种活性剂(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)中的一种或多种，所述有效量实现药理作用或治疗改善，且没有不良副作用。上文描述了视为治疗的各种效果。示例性药理作用或治疗改善包括但不限于选自由Tau、磷酸Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40和可溶性Aβ42组成的组中的一种或多种成分的CSF水平的降低，和/或当受试者脑中的斑块负荷减少时，和/或受试者脑中斑块形成速率的降低，和/或受试者认知能力的提高，和/或受试者对生活质量的感受性改善，和/或受试者的临床痴呆评分(CDR)显著降低，和/或临床痴呆评分增加速度减慢，和/或当AD的进展减慢或停止时(例如，当从表3中列出的一个阶段到另一个阶段的过渡减慢或停止时)。
在各种实施方式中，化合物的典型日剂量变化并且将取决于各种因素，例如患者的个体需求和待治疗的疾病。通常，化合物的日剂量可以在1mg至1,000mg或1mg至800mg、或1mg至600mg、或1mg至500mg、或1mg至400mg的范围。在一个示例性标准中，组合物中存在的上述C41化合物的近似量通常是每天一次施用1mg至1,000mg，更优选约5mg至500mg，最优选约10mg至100mg，在某些实施方式中，每天施用两次，施用3次/天，并且在某些实施方式中，施用4次/天、或6次/天、或6次/天或7次/天、或8次/天。
优选将活性成分配制成含有所有活性成分的单一口服剂型。这种口服制剂包括固体和液体形式。注意固体制剂通常提供与液体制剂相比改善的稳定性并且通常可以提供更好的患者依从性。
在一个示例性实施方式中，将上述各种C41化合物中的一种或多种配制成单一固体剂型，例如单层或多层片剂、悬浮片剂、泡腾片剂、粉末、丸剂、颗粒剂或包含多个球的胶囊剂。在另一个实施方式中，活性剂可以配制成单一液体剂型，例如含有所有活性成分的悬浮液或在使用前重构的干燥悬浮剂。
在某些实施方式中，化合物被配制成肠溶包衣的缓释颗粒或用非肠溶性时间依赖性释放聚合物包衣的颗粒，以避免与胃液接触。合适的pH依赖性肠溶包衣聚合物的非限制性实例是：邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物、紫胶、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、偏苯三酸乙酸纤维素，以及任何前述物质的混合物。例如，合适的市售肠溶材料以商标销售。该涂料可喷涂在基材上。
示例性的非肠溶包衣的时间依赖性释放聚合物包括例如一种或多种聚合物，其通过从胃液中吸收水而在胃中膨胀，从而增加颗粒的尺寸以产生厚的包衣层。时间依赖性释放包衣通常具有与外部水性介质的pH无关的侵蚀和/或扩散性质。因此，活性成分通过扩散或之后在胃中的颗粒缓慢侵蚀而从颗粒中缓慢释放。
示例性的非肠溶时间依赖性释放包衣例如是：成膜化合物，例如纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素，和/或丙烯酸聚合物，包括牌聚合物的非肠溶形式。其他成膜材料可以单独使用或彼此组合使用或与上面列出的那些组合使用。这些其他成膜材料通常包括例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、玉米醇溶蛋白、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)和乙基纤维素，以及其它药学上可接受的亲水和疏水成膜材料。这些成膜材料可以用水作为载剂或者溶剂系统施加到基底芯上。也可以使用水-醇系统作为成膜的载剂。
适用于制备本文所述化合物的时间依赖性释放涂层的其它材料例如包括但不限于水可溶性多糖树胶，例如角叉菜胶、岩藻依聚糖、印度胶、黄蓍胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶和黄原胶；多糖胶的水可溶性盐，如海藻酸钠、黄蓍胶钠和胶磷酸钠；水可溶性羟烷基纤维素，其中烷基成员是1-7个碳的直链或支链，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；合成水可溶性纤维素类薄片形成剂，如甲基纤维素及其羟烷基甲基纤维素纤维素衍生物，例如选自羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素的成员；其他纤维素聚合物，例如羧甲基纤维素钠；和本领域普通技术人员已知的其它材料。在可用于此目的的其他薄片形成材料包括但不限于聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、明胶和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、明胶、葡萄糖、糖、聚维酮、共聚维酮、聚(乙烯基吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯酯)共聚物。
虽然本文中描述了涉及人用的组合物和方法，但它们也适用于动物，例如兽医用途。因此，某些示例性生物包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪、有蹄类动物和兔类动物等。
前述制剂和施用方法旨在说明而非限制。应当理解，使用本文提供的教导，可以容易地设计出其他合适的制剂和施用方式。
组合治疗方法和组合制剂
在某些情况下，一种或多种上述活性剂(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物,药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)与一种或多种已知或相信对治疗神经退行性疾病具有有用性的额外活性剂一起施用，所述神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、年龄相关的认知障碍和MCI等。两种药剂(例如，C41化合物和额外药物)可同时或顺序施用。在顺序施用时，通常施用两种药剂以使得两者在相似的时间段内达到生理学相关的浓度和/或效果(例如，使得两种药剂在某些共同的时间都是活性的)。
在某些情况下，一种或多种上述活性剂(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物,药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)在一种或多种额外活性剂之前施用，或者在一种或多种额外的活性剂之后施用。在某些实施方式中，一种或多种上述活性剂(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)与一种或多种额外的活性剂同时施用，并且在这种情况下可以配制成复混制剂。
合适的额外活性剂包括但不限于多奈哌齐(例如、Aricept)、雷司替明(例如、)、加兰他敏(例如、)、他克林(例如、)、美金刚(例如、)、索拉珠单抗、贝品珠单抗、阿兹美、氟比洛芬、ELND005、丙戊酸盐、赛马加司他、罗格列酮、苯羟基丙氨酸、瑟奈珠单抗、迪美邦、EGCg、伽马加德、PBT2、PF04360365、NIC5-15、苔藓抑素-1、AL-108、烟酰胺、EHT-0202、BMS708163、NP12、锂、ACC001、AN1792、ABT089、NGF、CAD106、AZD3480、SB742457、AD02、石杉碱甲、EVP6124、PRX03140、PUFA、HF02、MEM3454、TTP448、PF-04447943、Ent.、GSK933776、MABT5102A、他沙利定、UB311、贝加司他、R1450、PF3084014、V950、E2609、MK0752、CTS21166、AZD-3839、LY2886721、CHF5074、抗炎药(例如、氟比洛芬(Myriad Genetics)、氨苯砜、抗TNF抗体(例如、依那西普(Amgen/Pfizer))等)、他汀(例如、阿托伐他汀辛伐他汀(等)、BACE抑制剂等。在某些实施方式中，涵盖了包括将一种或多种C41化合物(C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物,药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)与任何一种前述额外的活性剂联合施用的治疗方法。
在某些实施方式中，涵盖了包括将一种或多种C41化合物(C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)与额外治疗剂如双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮和/或其类似物(例如，如USSN 13/213,960(美国专利公开号：US-2012-0071468-A1)中所述)和PCT/US2011/048472(PCT公开号：WO2012/024616)，其通过引用并入本文中描述的)联合施用的治疗方法。在某些实施方式中，所述治疗方法包括托烷司琼与一种或更种本文所述的C41化合物联合施用。
在某些实施方式中，涵盖了包含本文所述的一种或多种C41化合物等与额外治疗剂双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮和/或其类似物(例如，如USSN 13/213,960(美国专利公开号：US-2012-0071468-A1)中所述)和PCT/US2011/048472(PCT公开号：WO2012/024616)，其通过引用并入本文中描述的)组合的组合制剂。在某些实施方式中，涵盖了包含C41与托烷司琼和/或一种或多种托品醇酯、相关酯、其衍生物、其类似物、其多晶型物(例如，如PCT/US2012/049223中所述)等等的组合制剂。
评价APP加工的测试系统
不受特定理论束缚，据信在某些实施方式中本文所述的C41化合物和制剂促进通过非淀粉样蛋白生成途径对APP的加工，和/或减少或抑制通过淀粉样蛋白生成途径对APP的加工。在非淀粉的途径中，APP首先在Aβ序列内被α-分泌酶切割，释放出可溶性APPα胞外域(“sAPPα”)。相反，当β-分泌酶在Aβ的氨基末端切割APP时当β-淀粉样蛋白生成途径从而释放可溶性APPβ胞外域(“sAPPβ”)时，就启动了淀粉样蛋白生成途径。由非淀粉样蛋白生成和淀粉样蛋白生成途径对APP的加工是本领域已知的，并且例如通过Xu(2009)J.Alzheimer's Dis.,16(2):211-224和De Strooper等,(2010)Nat Rev Neurol.,6(2)：99-107进行了综述。
评估本文所述C41化合物功效的一种方法是确定所讨论的化合物是否对通过淀粉样蛋白生成途径对APP加工水平产生降低或消除，例如，通过β-分泌酶切割对APP加工水平的降低或消除。用于确定β-分泌酶切割位点处APP切割程度的分析是本领域公知的。示例性测定法描述于例如美国专利5,744,346和5,942,400号中。用于测定生物样品中sAPPα和sAPPβ以及APPneo和Aβ的存在和水平的试剂盒可商购，例如商购自PerkinElmer and EnzoLife Sciences。
无细胞测试
可用于评估C41化合物的抑制活性的示例性测定描述于例如PCT公开号：WO 2000/017369和WO 2000/003819，以及美国专利号：5,942,400和5,744,346中。在某些实施方式中，此类测定可以在无细胞培养中、或在细胞培养中使用表达α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞以及具有α-分泌酶和β-分泌酶切割位点的APP底物进行。
一种示例性测定利用含有APP的α-分泌酶和β-分泌酶切割位点的APP底物测试目的化合物，所述底物例如为完整APP或变体、APP片段、或重组或合成APP底物，其含有氨基酸序列：KM-DA或NL-DA，所述底物在α-分泌酶和β-分泌酶、其片段或具有α-分泌酶或β-分泌酶活性的合成或重组多肽变体的存在下在适合于酶的切割活性的孵育条件下孵育。合适的底物任选地包括可以是包含底物肽和有助于纯化或检测肽或其α-分泌酶和β-分泌酶裂解产物的修饰的融合蛋白或肽的衍生物。有用的修饰包括用于抗体结合的已知的抗原表位的插入；标志物或可检测部分的连接，结合底物的连接等。
用于无细胞体外测定的合适孵育条件包括：例如约200纳摩尔至10微摩尔底物，约10皮摩尔至200皮摩尔酶，和约0.1纳摩尔至10微摩尔C41化合物，在水溶液中，pH约4-7，约37℃，约10分钟至3小时的时间。这些孵育条件仅是说明性的，并且可以根据特定测定组分和/或所需测量系统的需要而变化。特定测定组分的孵育条件优化可以针对所用的特定α-分泌酶和/或β-分泌酶及其最适pH，可在测定中使用的任何其他酶和/或标志物等。这种优化是常规的并且不需要过多的实验。
一种有用的测定法利用具有与APP-SW的C末端125个氨基酸融合的麦芽糖结合蛋白(MBP)的融合肽。通过抗MBP捕获抗体将MBP部分捕获在测定底物上。在α-分泌酶和/或β-分泌酶的存在下孵育捕获的融合蛋白分别导致在α-分泌酶和/或β-分泌酶切割位点处的底物裂解。对裂解活性的分析可以是例如裂解产物的免疫测定。一种这样的免疫测定法检测在切割的融合蛋白的羧基末端暴露的独特表位，例如，使用抗体SW192检测。该测定法描述于例如美国专利5,942,400中号。
细胞测试
许多基于细胞的测定可用于评估本文所述化合物对于相对α-分泌酶活性对β-分泌酶活性的比例和/或APP释放淀粉样蛋白生成与非淀粉样蛋白生成Aβ寡聚物的加工的效果。在细胞内和所讨论的化合物存在或不存在的情况下，APP底物与α-分泌酶和/或β-分泌酶的接触可用于证明化合物对α-分泌酶和/或β-分泌酶抑制活性。优选地，与非抑制对照相比，在化合物存在下的测定提供至少约30％，最优选至少约50％的酶活性抑制。
在一个示例性实施方式中，使用天然表达α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞。作为选择，可以修饰细胞以如上所述表达重组α-分泌酶和/或β-分泌酶或合成变体酶。在某些实施方式中，APP底物可以添加到培养基中并且在某些实施方式中，底物优选在细胞中表达。自然表达APP、变体或突变形式的APP的细胞，或转化为表达APP的同种型、突变体或变体APP，重组或合成APP、APP片段、或合成APP肽或含有α-分泌酶和/或β-分泌酶APP切割位点的融合蛋白的细胞可以使用，条件是表达的APP是允许接触酶并且可以分析酶促切割活性。
从APP正常加工Aβ的人细胞系提供了测定本文所述化合物的抑制活性的有用手段。可以测量Aβ和/或其他裂解产物的产生和向培养基中的释放，例如通过免疫测定，例如Western印迹或酶联免疫测定(EIA)，例如通过ELISA。
在某些实施方式中，表达APP底物和活性α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞可以在所测试的化合物存在下孵育，以证明所述化合物与对照相比对α-分泌酶和/或β-分泌酶的相对酶活性的影响。α-分泌酶对β-分泌酶的相对活性可以通过分析APP底物的一种或多种裂解产物来测量。例如，对底物APP的β-分泌酶活性的抑制预期会降低特异性β-分泌酶诱导的APP裂解产物如Aβ、sAPPβ和APPneo的释放。对底物APP的α-分泌酶活性的促进或增强预期会增加特异性α-分泌酶诱导的APP裂解产物如sAPPα和p3肽的释放。
尽管神经和非神经细胞都处理和释放Aβ，但内源性β-分泌酶活性水平较低且通常难以通过EIA检测。因此优选使用已知具有增强的β分泌酶活性、增强的APP向Aβ的加工、和/或增强Aβ的产生的细胞类型。例如，用瑞典突变形式的APP(APP-SW)；APP-KK(含有附加于APP的C末端的ER保留信号(-KKQN-，(SEQ ID NO：1))的APP)，或APP-SW-KK转染细胞可提供具有增强的β-分泌酶活性并产生可容易测量的Aβ量的细胞。
在这样的测定中，例如，表达APP、α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞在适合于α-分泌酶和/或β-分泌酶对APP底物上的切割位点处酶活性的条件下在培养基中孵育。将细胞暴露于C41化合物(或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)时，释放到培养基中的Aβ的量和/或细胞裂解物中APP的CTF99片段的量与对照相比减少。如上所述，可以例如通过与特异性抗体的免疫反应来分析APP的切割产物。
在某些实施方式中，用于分析α-分泌酶和/或β-分泌酶活性的优选细胞包括原代人神经元细胞、转基因为APP的原代转基因动物神经元细胞、和其他细胞如稳定的表达APP如APP-SW的293细胞系的细胞。
体内测试：动物模型
各种动物模型可用于分析本文所述的C41化合物对相对的α-分泌酶和/或β-分泌酶活性、和/或APP加工释放Aβ的影响。例如，表达APP底物、α-分泌酶和/或β-分泌酶的转基因动物可用于证明C41化合物的抑制活性。已经在例如美国专利877,399；5,612,486；5,387,742；5,720,936；5,850,003；5,877,015和5,811,633号中，以及Games等,(1995)Nature373：523-527中描述了一些转基因动物模型。优选的是表现出与AD的病理生理学相关的特征的动物。对本文所述的转基因小鼠施用C41化合物提供了另一种用于证明所述化合物的抑制活性的方法。在某些实施方式中，优选在药学上有效的载体中和通过达到目标组织的施用途径施用适宜治疗量的C41化合物。
通过测量动物体液如脑液或组织中的裂解片段，可以在这些动物中分析对APP在β-分泌酶切割位点处的β-分泌酶介导切割的抑制和对Aβ释放的抑制。同样，通过测量动物体液如脑液或组织中的裂解片段，可以在这些动物中分析对APP在α-分泌酶切割位点处的α-分泌酶介导切割的促进或增强和对sAPPα释放的促进或增强。在某些实施方式中，优选对Aβ沉积物或斑块的脑组织分析。
在某些示例性测试中，在足以允许酶促介导的APP切割和/或Aβ从底物中释放的条件下，在C41化合物存在下使APP底物与α-分泌酶和/或β-分泌酶接触。当C41化合物减少对APP在β-分泌酶切割位点处的β-分泌酶介导切割和/或减少Aβ的释放量时，认为C41化合物是有效的。在某些实施方式中，如果C41相关化合物增强对APP在α-分泌酶切割位点处的α-分泌酶介导切割和增加sAPPα释放量和/或减少动物脑组织中的Aβ沉积，并减少β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的数量和/或大小，则认为它们也是有效的。
监测临床功效的方法
在某些实施方式中，可以使用本领域已知的任何方法监测临床功效。用于监测功效的可测量生物标志物包括但不限于监测sAPPα、sAPPβ、Aβ42、Aβ40、APPneo和p3(例如，Aβ17-42或Aβ17-40)的血液、血浆、血清、粘液或脑脊液(CSF)水平。检测sAPPα和/或p3升高水平以及sAPPβ和APPneo降低水平是治疗或预防方案有效的指标。相反，检测sAPPα和/或p3降低水平以及sAPPβ、Aβ42和APPneo升高水平是治疗或预防方案无效的指标。其他生物标志物包括Tau和磷酸Tau(pTau)。检测Tau和pTau降低水平是治疗或预防方案有效的指标。
也可以通过测量脑中的淀粉样蛋白斑块负荷来确定功效。当脑中的淀粉样蛋白斑块负荷不增加时或减少时，认为治疗或预防方案有效。相反，当脑中的淀粉样斑块负荷增加时，认为治疗或预防方案无效。淀粉样斑块负荷可以使用本领域已知的任何方法确定，例如包括磁共振成像(MRI)。
还可以通过测量受试者的认知能力来确定功效。可以使用本领域已知的任何方法测量认知能力。一个测试是上述的临床痴呆评定(CDR)，而另一个测试是小型精神状态检查(MMSE)(Folstein,等,J.Psychiatric Res.12(3)：189-198)。在某些实施方式中，在CDR和/或MMSE上保持相同分数或获得更高分数的受试者表明治疗或预防方案是有效的。相反，在CDR和/或MMSE上得分更低的受试者表明治疗或预防方案是无效的。
在某些实施方式中，监测方法可能需要在施用一定剂量的C41化合物(例如，C41化合物或制剂、和/或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物；或药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)之前确定受试者中可测量的生物标志物或参数(例如，淀粉样斑块负荷或认知能力)的基线值，并将其与治疗后的相同可测量生物标志物或参数的值进行比较。
在其他方法中，对于对照群体确定可测量生物标志物或参数的对照值(例如，平均值和标准偏差)。在某些实施方式中，对照群体中的个体未接受过先前治疗并且没有AD、MCI，没有风险发展为AD或MCI。在这种情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近控制值，则认为治疗是有效的。在其他实施方式中，对照群体中的个体未接受过先前治疗并且已经被诊断具有AD或MCI。在这种情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则认为治疗无效。
在其他方法中，对目前未接受治疗但已经历过前一疗程的受试者监测一种或多种生物标志物或临床参数，以确定是否需要恢复治疗。可以将受试者中一种或多种生物标志物或临床参数的测量值与先前在前一疗程之后在受试者中实现的值进行比较。作为选择，可以将受试者中测量的值与在经历一个疗程后的受试者群体中确定的对照值(平均值加标准偏差)进行比较。作为选择，可以将受试者中的测量值与保持没有疾病症状的预防性治疗受试者群体中、或者显示出疾病特征改进的经治疗受试者群体中的对照值进行比较。在这种情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，那么认为治疗有效，并且可以考虑/评估不恢复治疗的决定。在所有这些情况下，相对于对照水平的显著差异(例如，超过标准偏差)是考虑受试者应该恢复的指示。
在某些实施方式中，用于分析的组织样品通常是来自受试者的血液、血浆、血清、粘液或脑脊髓液。
实施例
提供以下实施例用于说明，但不限制要求保护的发明。
实施例1
C41盐酸盐的合成
在某些实施方式中，C41的HCl盐可以根据图2中所示的方案1合成。试剂和反应条件是：(a)i.DMF，0C，3h；ii.4M NaOH，回流4h；(b)草酰氯，DCM，托品醇，过夜；(c)4M HCl，1,4-二氧己环，2h。
6-氟吲哚-3-羧酸(2):
在0℃(外部冰浴温度)下，将三氟乙酸酐(9.009ml，64.8mmol，2.2当量)逐滴加入到搅拌的6-氟吲哚(4.000g，29.6mmol，1.0当量)的DMF(25mL)溶液中。在冰浴中3小时后，将混合物用40mL 2N碳酸钠淬灭。过滤收集沉淀物并用水洗涤。将固体置于4M NaOH(50mL)中并回流4小时。将反应混合物冷却至室温并倒入50mL水中。将混合物在冰浴中冷却，并用6NHCl缓慢调至pH 3。形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，得到灰白色固体(3.5g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：12.03(bs,1H),11.87(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.23(dd,J＝9.9&2.4Hz,1H),7.03-6.97(m,1H)。
(1R,3R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基6-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯(3)
在0℃(冰浴温度)的氮气下，将DMF(0.1mL)加入到搅拌的6-氟吲哚-3-羧酸(3.500g，19.5mmol，1.0当量)和草酰氯(3.306ml，39.1mmol，2.0当量)在二氯甲烷(40mL)中的混合物中。2小时后，将反应浓缩至干。将残余物置于DCM(20mL)中并冷却至0℃，并在搅拌下加入托品醇(8.276g,58.6mmol,3.0当量)的DCM(25mL)溶液。允许反应混合物达到室温并搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠洗涤反应混合物，并减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯和己烷研磨，得到褐色固体产物(2.34g，39.6％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：11.94(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.27(dd,J＝9.9&2.4Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),5.06(t,J＝5.4Hz,1H),3.09(s,2H),2.21-1.99(m,9H),1.75-1.70(m,2H)。LC/MS：303.6(M+1)。
(1R,3R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基6-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯盐酸盐 (4)
氮气下向圆底烧瓶中加入(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基6-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯(2.180g,7.2mmol,1.0当量)、1,4-二氧己环(20mL)和HCl(4M，在1,4-二氧己环中)(1.803ml,7.2mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并用乙醚洗涤两次。将残余物在烘箱中真空干燥，得到灰白色固体产物(2.30g，93.2％)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)：8.08-8.03(m,1H),7.99(s,1H),7.19(dd,J＝9.9&2.4Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),5.27(t,J＝4.8Hz,1H),3.94(bs,2H),2.84(s,3H),2.53-2.26(m,8H).LC/MS：303.6(M+1).HPLC 99％的纯度。
实施例2
C41的鉴定和表征
化合物C41最初是通在过一系列步骤中筛选化合物库来鉴定的。首先在初级筛选中筛选化合物以确定其对SH-SY5Y细胞中sAPPα的影响(例如参见图4)。对于引发sAPPα增加至少10％的化合物，在CHO-7W细胞中对sAPPα和Aβ的影响进行二级筛选(例如参见图5)。这些筛选的结果也显示在表4中。
化合物C41与托烷司琼(也称为Navoban和F03)的不同之处在于在6-吲哚位取代有F(参见图1与图3相比)。因此，化合物C41与托烷司琼(F03)进行了比较评价。
表4.与F03(托烷司琼)相比C41的初级和二级筛选的靶标结合和结果
对于显示sAPPα/Aβ比例增加至少10％的化合物，在三级筛选中筛选脑渗透性和药代动力学(PK)参数，例如清除率(例如参见图6和表5)。对于显示KIAM大于0.6且脑/血浆比例大于或等于0.2的化合物，进行各种吸收、分布、代谢、排泄特性和毒性(ADME-tox)。
表5.C41和托烷司琼(F03)的三级删选的结果
然后对符合初级筛选标准的化合物进行体内测试。在体内，化合物C41的表现优于F03。特别是短期工作对象记忆在AD模型中显著改善(t-检验)至NTg水平的约85％，这比用F03获得的改善更大(例如参见图7的小图A)。C41还改善了空间记忆，如通过新的位置识别测试所示(图7的小图B)。另外，通过F03和C41治疗sAPPα在体内显著增加(图7的小图C)。
C41也比F03显示出更大的sAPPβ降低(图8的小图A)，并且sAPPα/sAPPβ通过C41显示出比F03显著更大的增加(图8的小图B)。
C41没有改变Aβ1-42水平(图9，小图A)。Aβ40/42比例没有被C41或F03改变(图9的小图B)。另外，采用任一种化合物时sAPPα/Aβ1-42比例也没有增加(图9的小图C)。
C41在小图结合试验中显示清晰的特征。特别地，它显示出与α7和5HT3受体的结合(参见表4)，在20X血浆浓度下不与hERG受体结合并且仅与毒蕈碱乙酰胆碱受体弱结合。
因此，基于测试C41被鉴定为良好的新化学实体(NCE)。特别是C41体外和体内特征符合SH-SY5Y和CHO-7W体外筛选的先进性标准。C41显示出良好的脑渗透性。在小鼠的4周标准口服研究中观察到功效。在小鼠的剂量-反应研究中观察到功效，并且在具有晚期病理学的老年AD模型小鼠的12周研究中观察到功效。
实施例3
第二批次C41的测试
如实施例1中所述合成第二批次的C41的HCl。测试第二批次的C41的血浆蛋白结合、ADME-tox筛选(微粒体的内在清除)和ADME-tox筛选(CYP抑制筛选)。确定大鼠中的PK以确定非GLP Pharm-Tox筛选的剂量。此外，测定大鼠的急性毒性(亚慢性毒性前)和非GLP亚慢性毒性。
在暴露各自1μm 24小时后，第二批次的C41(C41(2)人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中与C41(第一批次)和F03相似地显示出增加sAPPα(例如参见图10)。Perkin-ElmerAlphaLISA测定用于sAPPα、sAPPβ、tau和p-tau测定。该测定是基于珠的测定，其中分析物通过与受体珠缀合的特异性抗体结合。加入与不同的分析物特异性抗体缀合的供体珠。供体珠释放单线态氧，并且由于非常接近受体珠而发射光。
由C41结合的平均血浆分数低于对照普萘洛尔和华法林(表6)。据报道，F03的血浆结合率为70％。
表6.C41结合的血浆分数
F03和C41的NADPH依赖性内在清除率(Clint)相似。中间体V：W值在所有情况下相似，除了大鼠清除率低于C41。所有物种中对于NADPH依赖性清除率，C41的T1/2>V(维拉帕米)，<W(华法林)。C41如由于其CYP抗性而预期具有比F03更长的T1/2(参见表7)。
表7.C41ADME-tox结果
在CYP抑制筛选中，如所预期那样，与F03相比，C41诱导CYP酶的较低抑制(参见表8)。
表8.CYP抑制数据
在大鼠中测定C41药代动力学(参见图12，表9)。图12的顶部小图显示：以10mk口服递送的结果。在1、8和24小时收集了脑组织。血浆峰值为150ng/ml，脑峰值为3251ng/g。C41在8小时达到峰值。图12的底部小图显示：以2.5mk静脉内递送的结果。在30分钟、6小时和24小时时收集了脑组织。1分钟时血浆峰值为564ng/ml，30分钟时脑峰值为629ng/g。30分钟脑：血浆比例为8。口服可及性确定为约100％(参见例如图13)。
表9.C41药代动力学参数
口服，血浆 IV，血浆
T<sub>max</sub>口服＝480分钟 T<sub>max</sub>＝1.0分钟
T<sub>1/2</sub>消除＝154.022分钟 T<sub>1/2</sub>消除＝896.518分钟
平均保留时间(MRT)＝430.4分钟 平均保留时间(MRT)面积分钟＝499.6
清除(CL)ml/min/Kg＝0.084. 清除(CL)ml/min/Kg＝0.112
分布量稳定状态ml/kg＝18.8. 分布量稳定状态ml/kg＝144.5.
C<sub>max</sub>血浆＝150.2ng/ml. C<sub>max</sub>血浆＝564.0ng/ml.
AUC ng-min/ml＝118478.2 AUC ng-min/ml＝22379.9.
AUC(0-t)ng-min/ml＝118033.7. AUC(0-t)ng-min/ml＝19792.5.
口服，脑 IV脑
T<sub>max</sub>分钟＝380.0 T<sub>max</sub>分钟＝30.0
T<sub>1/2</sub>消除分钟＝144.681. T<sub>1/2</sub>消除分钟＝333.564.
平均保留时间(MRT)min＝1303.8. 平均保留时间(MRT)min＝398.2.
清除(CL)g/min/Kg＝0.087. 清除(CL)g/min/Kg＝0.006.
分布量稳定状态g/Kg＝-18.2. 分布量稳定状态g/Kg＝2.9.
C<sub>max</sub> ng/g＝3251.0 C<sub>max</sub> ng/g＝629.0
AUC ng-min/g＝114944.7 AUC ng-min/g＝419858.3
AUC(0-t)ng-min/g＝793672.5 AUC(0-t)ng-min/g＝400605.0
图14显示：在吸收系统中进行的大鼠口服强饲14天后的C41亚慢性非GLP毒性。观察到无体重减轻和无不良反应。
使用450mg/kg口服剂量进行急性非GLP毒性研究。施用后24小时，脑水平为2924ng/g，血浆水平为115ng/ml。在肠表面上存在一些血管扩张，这可能是由于作为参考的玉米糖浆载剂所致，表明该载剂引起这种反应。
4周后或者在B254小鼠以4mkd口服施用时，在新的位置识别中认知有一些改善(图15，小图A)，新的对象识别(图15，小图B)任务中有明显改善，Aβ40和42有减少的趋势，并且p-Tau/Tau比例显著降低(图15，小图C-F)。
使用以绿色荧光标签对突触素进行抗体标记，从而进行机械确认研究以确定突触负荷。F03和C41恢复了海马中的突触负荷(例如参见图15)。NLR和NOR的改善可能与以下相关：突触负荷的恢复、sAPPα或sAPPα/sAPPβ比例的增加；sAPPα/Aβ1-42比例的增加；p-tau/tau比例的减少，和/或APPneo的减少(c末端切割)。
实施例2
C41表征
表10显示包括人在内的6个物种的S9肝微粒体中的C41稳定性。
表10.C41S9稳定性
C41在所有6种物种的S9肝微粒体中均稳定，特别是在人、猴、小鼠和豚鼠中，T1/2>60分钟。在大鼠和狗中观察到更快的新陈代谢。
表11示出了计算机StarDRop分析的结果。如其中所示，StarDrop预测脑渗透性。
表11.使用StarDrop软件6.3版(Optibriium Ltd)获得的比较C41和F03的口服CNS评分概况
表12示出了C41各种性能的概况。
表12.C41化合物的概况
如其中所示，C41具有较高的水溶性。C41还表明优异的脑:血浆比例和优异的口服生物利用度。在高剂量下没有观察到不良反应。
应当理解，本文描述的实施例和实施方式仅用于说明目的，并且对本领域技术人员暗示了其各种修改或改变，并且包括在本申请的精神和范围内。为了所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用整体并入本文。

Claims (45)

1.一种根据下式的化合物
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种以上非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物包含药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐是选自由以下酸组成的组的酸的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(十碳羧酸)、己酸(六碳羧酸)、辛酸(八碳羧酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、酸十一碳烯酸。
4.如权利要求2所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐是HCl。
5.一种药物制剂，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
6.如权利要求5所述的制剂，其中，所述制剂配制为经由选自由以下途径组成的组的途径施用：口服施用、鼻腔施用、通过吸入施用、口服施用、直肠施用、腹膜内注射、血管内注射、皮下注射、经皮施用和肌内注射。
7.如权利要求5至6中任一项所述的制剂，其中，所述制剂是单位剂量制剂。
8.如权利要求5至7中任一项所述的制剂，其中，所述制剂无菌。
9.一种在哺乳动物中缓解与以脑中淀粉样沉积物为特征的疾病相关的一种或多种症状、或延迟或预防所述症状的发作的方法，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用权利要求1至4中任一项所述的化合物、或权利要求5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以缓解所述一种或多种症状。
10.一种降低以哺乳动物脑中β淀粉样蛋白(Aβ)沉积物为特征的疾病的风险、减轻所述疾病严重程度、或延迟所述疾病的进展或发作的方法，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用权利要求1至4中任一项所述的化合物、或权利要求5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以降低所述疾病的风险、减轻所述疾病严重程度、或延迟所述疾病的进展或发作。
11.如权利要求9至10中任一项所述的方法，其中，所述疾病是选自由阿尔茨海默病、脑血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、脑淀粉样血管病(CAA)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤(TBI)和脑卒中组成的组的疾病。
12.一种在哺乳动物中预防或延迟阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的发作、和/或缓和阿尔茨海默病前病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状、或预防或延迟阿尔茨海默病前病症或认知功能障碍向阿尔茨海默病进展的方法，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用权利要求1至4中任一项所述的化合物、或权利要求5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以促进通过非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工。
13.一种在哺乳动物中促进通过非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工的方法，所述非淀粉样蛋白生成途径特征在于增加sAPPα和/或sAPPα/Aβ42比例，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用权利要求1至4中任一项所述的化合物、或权利要求5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以促进通过非淀粉样蛋白生成途径对淀粉样前体蛋白(APP)的加工。
14.一种在哺乳动物中抑制导致APP-C31肽和APPneo(APP664)形成的APP的C末端切割的方法，所述方法包括：
对所述哺乳动物施用或导致对所述哺乳动物施用权利要求1至4中任一项所述的化合物、或权利要求5至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述施用的量足以减少或停止所述导致APP-C31肽和APPneo(APP664)形成的APP的C末端切割。
15.如权利要求9至14中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
16.如权利要求9至15中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物被诊断为患有轻度认知障碍(MCI)。
17.如权利要求9至16中任一项所述的方法，其中，所述化合物的施用延迟或预防MCI向阿尔茨海默病的进展。
18.如权利要求9至11和13至14中任一项所述的方法，其中，所述疾病是阿尔茨海默病。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述哺乳动物被诊断为患有阿尔茨海默病。
20.如权利要求9至18中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物有风险发展为阿尔茨海默病。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述哺乳动物有患阿尔茨海默病的家族性风险。
22.如权利要求20所述的方法，其中，所述哺乳动物具有家族性阿尔茨海默病(FAD)突变。
23.如权利要求20所述的方法，其中，所述哺乳动物具有APOEε4等位基因。
24.如权利要求9至23中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物没有与β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的形成不相关或以之为特征的神经疾病，并且不具有所述神经疾病的遗传风险因素。
25.如权利要求9至23中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物未被诊断为患有精神分裂症或其他神经精神紊乱或有精神分裂症或其他神经精神紊乱的风险。
26.如权利要求9至25中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物未患有除阿尔茨海默病以外的神经疾病或紊乱。
27.如权利要求9至25中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物未被诊断为患有除阿尔茨海默病以外的神经疾病或紊乱或有除阿尔茨海默病以外的神经疾病或紊乱的风险。
28.如权利要求9至27中任一项所述的方法，其中，所述缓解包括CSF中一种或多种成分水平的降低，所述一种或多种成分选自由Tau、磷酸Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40和可溶性Aβ42组成的组。
29.如权利要求9至27中任一项所述的方法，其中，所述缓解包括哺乳动物脑中的斑块负荷的降低。
30.如权利要求9至27中任一项所述的方法，其中，所述缓解包括哺乳动物脑中的斑块形成速率的降低。
31.如权利要求9至27中任一项所述的方法，其中，所述缓解包括哺乳动物认知能力的改善。
32.如权利要求9至27中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人并且所述缓解包括该人感受到生活质量的改善。
33.如权利要求9至32中任一项所述的方法，其中，所述化合物口服施用。
34.如权利要求9至32中任一项所述的方法，其中，所述施用持续至少3周的时间。
35.如权利要求9至32中任一项所述的方法，其中，所述施用持续至少6个月的时间。
36.如权利要求9至35中任一项所述的方法，其中，所述化合物配制为经由选自由以下途径组成的组的途径施用：等电渗递送、透皮递送、气雾剂施用、通过吸入施用、口服施用、静脉内施用和直肠施用。
37.如权利要求9至36中任一项所述的方法，其中，所述化合物经由选自由以下途径组成的组的途径施用：等电渗递送、透皮递送、气雾剂施用、通过吸入施用、口服施用、静脉内施用和直肠施用。
38.如权利要求9至37中任一项所述的方法，其中，所述化合物与选自由以下药剂组成的组的药剂联合施用：托烷司琼、托烷司琼类似物、双硫仑、双硫仑类似物、和厚朴酚、和厚朴酚类似物、硝甲西泮、硝甲西泮类似物、多奈哌齐、雷司替明、加兰他敏、他克林、美金刚、索拉珠单抗、贝品珠单抗、阿兹美、氟比洛芬、ELND005、丙戊酸盐、赛马加司他、罗格列酮、苯羟基丙氨酸、瑟奈珠单抗、迪美邦、egcg、伽马加德、PBT2、PF04360365、NIC5-15、苔藓抑素-1、AL-108、烟酰胺、EHT-0202、BMS708163、NP12、锂、ACC001、AN1792、ABT089、NGF、CAD106、AZD3480、SB742457、AD02、石杉碱甲、EVP6124、PRX03140、PUFA、HF02、MEM3454、TTP448、PF-04447943、GSK933776、MABT5102A、他沙利定、UB311、贝加司他、R1450、PF3084014、V950、E2609、MK0752、CTS21166、AZD-3839、LY2886721、CHF5074、抗炎药、氨苯砜、抗TNF抗体和他汀。
39.一种试剂盒，其包括：
容器，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或权利要求5至8中任一项所述的药物制剂；和
教导使用所述组合物以缓解与以脑中淀粉样沉积物为特征的疾病相关的一种或多种症状和/或使用所述组合物延迟或预防一种或多种所述症状发作的说明材料。
40.如权利要求39所述的试剂盒，其中，所述疾病是选自由阿尔茨海默病、脑血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、脑淀粉样血管病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤(TBI)和脑卒中组成的组的疾病。
41.如权利要求39所述的试剂盒，其中，所述疾病是阿尔茨海默病。
42.如权利要求39所述的试剂盒，其中，所述疾病是阿尔茨海默病的MCI。
43.一种治疗或预防哺乳动物的年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括：
对有需要的哺乳动物施用或导致对有需要的哺乳动物施用权利要求1至4中任一项所述的化合物或权利要求5至8中任一项所述的药物制剂，所述施用的量足以改进AMD的一种或多种症状、和/或减缓AMD的进展、和/或逆转AMD的影响。
44.如权利要求43所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
45.如权利要求43所述的方法，其中，所述哺乳动物是诊断为患有AMD或有AMD风险的人。
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