KR102549061B1 - App 의 정상 가공을 촉진하는 화합물 - Google Patents

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Abstract

다양한 실시형태에서, 아밀로이드형성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 유효량의 화합물 C41 을 이를 필요로 하는 대상체에게 예방적 또는 치료적 효과를 위해 투여하는 것을 수반한다. 상기 방법은 알츠하이머병의 예방적 및 치료적 치료에 특히 유용하다. 특정 실시형태에서, 포유동물의 뇌에서의 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환의 위험을 감소, 중증도를 경감, 또는 진행 또는 발병을 지연시키는 방법이 또한 제공된다. 특정 실시형태에서, 포유동물에서 직접적으로 또는 간접적으로 sAPPα 를 향상시키고, Aβ, p-Tau 를 저하시키고, APP-C31 펩티드 및 APPneo (APP664) 의 형성을 초래하는 APP 의 C-말단 절단을 저해하고, 기억을 개선시키는 방법이 제공된다.

Description

APP 의 정상 가공을 촉진하는 화합물 {COMPOUNDS TO PROMOTE NORMAL PROCESSING OF APP}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2016 년 5 월 12 일에 출원된 USSN 62/335,533 에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 모든 목적을 위해 인용에 의해 포함된다.
정부 지원의 언급
[ 해당 없음 ]
알츠하이머병 (AD) 은 그 질환을 갖는 것으로 진단된 환자에서 신속한 인지 및 기능 저하를 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다. 질환의 초기 단계에서 환자는 일반적으로 경도 인지 손상 (MCI) 을 겪으며, 이는 시간의 흐름에 따라 완전히 진행된 AD 로 전환된다. 질환은 대체로 2 개의 카테고리로 나뉜다: a) 후기 발병 AD, 이는 일반적으로 65 세 이상에서 발생하고 APOE ε4 대립형질의 존재를 포함하는 수많은 위험 인자와 상호관련됨; 및 b) 조기 발병 AD, 이는 30 내지 60 세에 조기에 발병하고 일반적으로 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 유전자 또는 프레세닐린 유전자에서의 가족성 알츠하이머병 (FAD) 돌연변이와 관련됨. 두 유형의 질환 모두에서, 병리는 동일하지만 더 이른 연령에서 시작되는 경우에 이상증은 더욱 심하고 광범위한 경향이 있다.
상기 질환은 뇌에서의 적어도 두 가지 유형의 병변, 아밀로이드-β (Aβ) 펩티드 (및, 전형적으로 Aβ 펩티드보다 더 낮은 농도의, 기타 성분) 로 구성되는 노인성 플라크 및 미세소관 연합된 tau 단백질 (특히 과인산화된 tau) 의 세포내 침착물로 주로 구성되는 신경섬유 매듭을 특징으로 한다. 뇌척수액 (CSF) 에서의 Aβ 펩티드 및 tau/인산화된 tau (P-tau) 의 수준의 측정과 함께 이미지화 분석 및 인지/기능 시험이 임상적으로 사용되어 질환의 진행 및 완전히 진행된 AD 로의 전환을 확인한다.
알츠하이머병 (AD) 은 대체로 물리적 및 화학적 특성, 예컨대 손상시키는 금속의 결합, 반응성 산소 종 생산, 및 세포막에 대한 직접 손상에 의해 뇌 세포를 손상시키는 소형 펩티드 (Aβ 펩티드) 의 집합에 의해 매개되는 독성의 질환으로서 여겨진다. Aβ 의 그러한 효과는 분명히 입증되었지만, 그들은 그 펩티드에 관한 생리학적 역할을 제공하지 않는다.
여러 상이한 실험실로부터의 최근의 결과는 Aβ 가 생리학적 신호전달 특성 (예를 들어, APP 자체, 인슐린-수용체, 및 기타 수용체와의 상호작용을 통해) 을 갖는다는 것을 시사하고, 우리의 결과는 AD 이 하기 2 가지 정상 과정 사이의 불균형으로부터 초래될 수 있다는 것을 시사한다: 기억 형성 및 정상 망각. 우리의 연구는 APP 이 의존성-수용체, 예를 들어, 항-트로핀 (이 경우에, Aβ) 의 존재 하에서는 세포사를 매개하지만, 영양-인자 (예컨대 라미닌) 의 존재 하에서는 세포 생존을 지지하는 수용체의 특성을 전부 갖는다는 것을 보여준다.
최근에 AD 상황에서 여러 유의한 변화가 발생했다. 두 가지 요법은 AD 환자에서 Aβ 수준의 현저한 감소와 함께 제한된 내지는 부재하는 인지 개선을 보여줬다 (Mangialasche, et al., (2010) Lancet Neurol. 9, 702-716). 이는 많은 연구 단체에게 예상 밖이었으며, 그 이유는 AD 는 대체로 Aβ 의 화학적 및 물리적 독성 (예를 들어, 반응성 산소 종의 생성, 금속 결합 등) 의 질환으로서 여겨져 왔기 때문이다. 그러나, 다수의 실험실로부터의 최근의 결과는 생리학적 신호 전달에서의 불균형으로서의 AD 의 완전히 상이한 관점을 시사한다.
예를 들어 Lu et al., (2000) Nat. Med., 6: 397-404 및 Galvan et al., (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:7130-7135 는 신경 세포 사망을 초래하는 신호 전달의 메카니즘에서의 APP 의 역할을 보여줬다. 이들 결과는, 다른 결과들과 함께, 알츠하이머병이 하기 두 가지 정상 과정 사이의 불균형으로부터 초래된다고 주장한다: 기억 형성 및 정상 망각. 데이타는 Aβ 펩티드가 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 에의 결합을 통해 조정, 가공 및 신호전달에서 역할을 할 수 있고, 그에 따라 화학적 및 물리적 효과 보다는 신호전달을 통해 알츠하이머병의 발병기전에서 중심 역할을 수행할 수 있다는 것을 보여준다.
APP695 는 세포내 자리 (Asp664) 에서 카스파아제에 의해 절단되어, 소형 C31 펩티드 및 APPneo (APP664) 단편의 방출을 초래할 수 있고, 두 가지 산물은 잠재적으로 세포자멸사 촉진성이다 (Galavan et al., 상기). AD 뇌의 면역조직화학적 분석은 이러한 세포질 절단이 정상 뇌에서보다 AD 뇌에서 4-배 더 많이 발생한다는 것을 입증하고, 산물은 질환에 의해 영향 받은 핵심 뇌 영역에서 플라크 및 매듭 근처에서 발견된다 (Bredesen et al., (2006) Nature 443: 796-802). 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 에서의 단일 유전자 돌연변이를 통해, APP695 의 아스파르트산 잔기 664 의 알라닌으로의 돌연변이를 생성하여 생체내에서 (in vivo) C-말단 절단의 완전한 봉쇄를 초래함으로써 트랜스제닉 마우스 모델에서 AD 표현형은 역전되었다. 또한, 이들 트랜스제닉 마우스는 정상 시냅스 기능 및 정상 기억을 보여준다. 게다가, 세포 배양에서 이러한 C-말단 절단은 Aβ-촉진되는 APP 다합체화를 요구한다는 것이 밝혀졌다.
이 연구의 현저한 결과는, sAPPα 를 증가시키는 분자가 APP 가공을 정상화시키고 알츠하이머병과 관련되는 거동 증상을 개선할 수 있다는 것을 시사한다. 게다가, sAPPα 는 β-세크레타아제 효소를 저해하고 (Peters-Libeu et al. (2015) J. Alzheimer's Dis. 47: 545-555), p-Tau 수준을 조정하는 것으로 밝혀졌다 (Dent et al. (2016) J. Neurochem., 135(3): 630-637). 이는 이러한 메카니즘이 AD 의 치료를 위한 신규한 치료제를 개발함에 있어서 근본적으로 중요할 수 있다고 주장한다.
요약
본원에서 고려되는 다양한 실시형태는 하기 중 하나 이상의 포함할 수 있으나, 그에 제한될 필요는 없다:
실시형태 1: 식
Figure 112022123952381-pat00001
에 따른 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물.
실시형태 2: 실시형태 1 에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물.
실시형태 3: 실시형태 2 에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산 (L), 아스파르트산 (L), 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르산 (+), 캄포르-10-술폰산 (+), 카프르산 (데칸산), 카프로산 (헥산산), 카프릴산 (옥탄산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산 (D), 글루콘산 (D), 글루쿠론산 (D), 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산 (DL), 락토바이오닉산, 라우르산, 말레산, 말산 (- L), 말론산, 만델산 (DL), 메탄술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산 (- L), 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산 (+ L), 티오시안산, 톨루엔술폰산 (p), 및 운데실렌산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산의 염인 화합물.
실시형태 4: 실시형태 2 에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 HCl 인 화합물.
실시형태 5: 실시형태 1-4 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형.
실시형태 6: 실시형태 5 에 있어서, 상기 제형이 경구 투여, 비강 투여, 흡입을 통한 투여, 경구 투여, 직장 투여, 복강내 주사, 혈관내 주사, 피하 주사, 경피 투여, 및 근육내 주사로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경로를 통한 투여를 위해 제형화되는 제형.
실시형태 7: 실시형태 5-6 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 단위 투여량 제형인 제형.
실시형태 8: 실시형태 5-7 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 멸균인 제형.
실시형태 9: 포유동물에서 뇌에서의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환과 관련되는 하나 이상의 증상을 완화, 또는 상기 증상의 발병을 지연 또는 예방하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
상기 포유동물에게 실시형태 1-4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 실시형태 5-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형을 투여하는, 또는 투여되도록 하는 단계로서, 상기 투여는 상기 하나 이상의 증상을 완화시키기에 충분한 양으로 실시되는 단계.
실시형태 10: 포유동물의 뇌에서의 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환의 위험을 감소, 중증도를 경감, 또는 진행 또는 발병을 지연시키는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
상기 포유동물에게 실시형태 1-4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 실시형태 5-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형을 투여하는, 또는 투여되도록 하는 단계로서, 상기 투여는 상기 질환의 위험을 감소, 중증도를 경감, 또는 진행 또는 발병을 지연시키기에 충분한 양으로 실시되는 단계.
실시형태 11: 실시형태 9-10 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 외상성 뇌 손상 (TBI), 및 뇌졸중으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 방법.
실시형태 12: 포유동물에서의 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 발병을 예방 또는 지연, 및/또는 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 하나 이상의 증상을 완화, 또는 전알츠하이머 상태 또는 인지 기능장애의 알츠하이머병으로의 진행을 예방 또는 지연시키는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
상기 포유동물에게 실시형태 1-4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 실시형태 5-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형을 투여하는, 또는 투여되도록 하는 단계로서, 상기 투여가 비-아밀로이드형성 경로에 의한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 의 가공을 촉진하기에 충분한 양으로 실시되는 단계.
실시형태 13: 포유동물에서 sAPPα 및/또는 sAPPα/Aβ42 비를 증가시키는 것에 의함을 특징으로 하는 비-아밀로이드형성 경로에 의한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 의 가공을 촉진하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
상기 포유동물에게 실시형태 1-4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 실시형태 5-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형을 투여하는, 또는 투여되도록 하는 단계로서, 상기 투여가 비-아밀로이드형성 경로에 의한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 의 가공을 촉진하기에 충분한 양으로 실시되는 단계.
실시형태 14: 포유동물에서 APP-C31 펩티드 및 APPneo (APP664) 의 형성을 초래하는 APP 의 C-말단 절단을 저해하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
상기 포유동물에게 실시형태 1-4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 실시형태 5-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형을 투여하는, 또는 투여되도록 하는 단계로서, 상기 투여가 APP-C31 펩티드 및 APPneo (APP664) 의 형성을 초래하는 APP 의 C-말단 절단을 감소 또는 중단시키기에 충분한 양으로 실시되는 단계.
실시형태 15: 실시형태 9 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
실시형태 16: 실시형태 9 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 포유동물이 경도 인지 손상 (MCI) 을 갖는 것으로 진단된 방법.
실시형태 17: 실시형태 9 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물의 투여가 MCI 의 알츠하이머병으로의 진행을 지연 또는 예방하는 방법.
실시형태 18: 실시형태 9-11, 및 13-14 중 어느 하나에 있어서, 질환이 알츠하이머병인 방법.
실시형태 19: 실시형태 18 에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 방법.
실시형태 20: 실시형태 9 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병을 발달시킬 위험에 처한 방법.
실시형태 21: 실시형태 20 에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병을 가질 가족성 위험을 갖는 방법.
실시형태 22: 실시형태 20 에 있어서, 포유동물이 가족성 알츠하이머병 (FAD) 돌연변이를 갖는 방법.
실시형태 23: 실시형태 20 에 있어서, 포유동물이 APOE ε4 대립형질을 갖는 방법.
실시형태 24: 실시형태 9 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 포유동물이 Aβ 플라크의 형성을 특징으로 하거나 이와 관련 되지 않는 신경 장애에 관한 유전적 위험 인자를 갖지 않고 이것에서 자유로운 방법.
실시형태 25: 실시형태 9 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 포유동물이 조현병 또는 기타 신경정신 장애를 갖는 것으로 또는 가질 위험에 처한 것으로 진단되지 않은 방법.
실시형태 26: 실시형태 9 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병 이외의 신경 질환 또는 장애를 갖지 않는 방법.
실시형태 27: 실시형태 9 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병 이외의 신경 질환 또는 장애를 갖는 것으로 또는 가질 위험에 처한 것으로 진단되지 않은 방법.
실시형태 28: 실시형태 9 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 완화가 Tau, 포스포-Tau (pTau), APPneo, 가용성 Aβ40 및 가용성 Aβ42 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분의 수준의 CSF 에서의 감소를 포함하는 방법.
실시형태 29: 실시형태 9 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 완화가 포유동물의 뇌에서의 플라크 로드의 감소를 포함하는 방법.
실시형태 30: 실시형태 9 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 완화가 포유동물의 뇌에서의 플라크 형성의 속도의 감소를 포함하는 방법.
실시형태 31: 실시형태 9 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 완화가 포유동물의 인지 능력의 개선을 포함하는 방법.
실시형태 32: 실시형태 9 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 포유동물이 인간이고, 완화가 인간에 의한 삶의 질의 인식된 개선을 포함하는 방법.
실시형태 33: 실시형태 9 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 경구 투여되는 방법.
실시형태 34: 실시형태 9 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 투여가 적어도 3 주의 기간에 걸쳐 실시되는 방법.
실시형태 35: 실시형태 9 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 투여가 적어도 6 개월의 기간에 걸쳐 실시되는 방법.
실시형태 36: 실시형태 9 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 이소포레틱 (isophoretic) 전달, 피부경유 전달, 에어로졸 투여, 흡입을 통한 투여, 경구 투여, 정맥내 투여, 및 직장 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경로를 통한 투여를 위해 제형화되는 방법.
실시형태 37: 실시형태 9 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 이소포레틱 전달, 피부경유 전달, 에어로졸 투여, 흡입을 통한 투여, 경구 투여, 정맥내 투여, 및 직장 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경로를 통해 투여되는 방법.
실시형태 38: 실시형태 9 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 트로피세트론, 트로피세트론 유사체, 디술피람, 디술피람 유사체, 호노키올, 호노키올 유사체, 니메타제팜, 니메타제팜 유사체, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 타크린, 메만틴, 솔라네주맙, 바피네우즈맙, 알제메드, 플루리잔, ELND005, 발프로에이트, 세마가세스타트, 로시글리타존, 펜세린, 세르네주맙, 디메본, egcg, 감마가르드, PBT2, PF04360365, NIC5-15, 브리오스타틴-1, AL-108, 니코틴아미드, EHT-0202, BMS708163, NP12, 리튬, ACC001, AN1792, ABT089, NGF, CAD106, AZD3480, SB742457, AD02, 후페르진-A, EVP6124, PRX03140, PUFA, HF02, MEM3454, TTP448, PF-04447943, GSK933776, MABT5102A, 탈사클리딘, UB311, 베가세스타트, R1450, PF3084014, V950, E2609, MK0752, CTS21166, AZD-3839, LY2886721, CHF5074, 항염증제, 답손, 항-TNF 항체, 및 스타틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질과 함께 투여되는 방법.
실시형태 39: 하기를 포함하는 키트:
실시형태 1-4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 실시형태 5-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형을 함유하는 용기; 및
뇌에서의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환과 관련되는 하나 이상의 증상을 완화시기 위한 상기 조성물의 사용, 및/또는 상기 증상 중 하나 이상의 발병의 지연 또는 예방에 있어서의 상기 조성물의 사용을 교시하는 교육 자료.
실시형태 40: 실시형태 39 에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 외상성 뇌 손상 (TBI), 및 뇌졸중으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 키트.
실시형태 41: 실시형태 39 에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병인 키트.
실시형태 42: 실시형태 39 에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머의 MCI 인 키트.
실시형태 43: 포유동물에서의 연령 관련 황반 변성 (AMD) 의 치료 또는 예방 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
실시형태 1-4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 실시형태 5-8 중 어느 하나에 따른 약학적 제형을, AMD 의 하나 이상의 증상을 완화 및/또는 AMD 의 진행을 둔화, 및/또는 AMD 의 효과를 역전시키기에 충분한 양으로, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는, 또는 투여되도록 하는 단계.
실시형태 44: 실시형태 43 에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
실시형태 45: 실시형태 43 에 있어서, 상기 포유동물이 AMD 을 갖는 것으로 또는 가질 위험에 처한 것으로 진단된 인간인 방법.
정의
일반적으로, 특정 원소 예컨대 수소 또는 H 에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, R 기가 수소 또는 H 를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 그것은 중수소 및 삼중수소를 또한 포함한다. 따라서, 동위원소로 표지된 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
화합물의 "유도체" 는 화학적으로 개질된 화합물을 의미하고, 화학적 개질은 화합물의 하나 이상의 관능기에서 일어난다. 그러나, 유도체는 그것이 유래되는 화합물의 약리학적 활성을 유지, 또는 향상시키는 것 및/또는 포유동물에게 투여되었을 때 화합물의 원치 않는 부작용을 감소시키는 것으로 예상된다.
본원에서 사용되는, 구절 "이를 필요로 하는 대상체" 는 본원에 열거된 질환 또는 상태를 겪거나 겪을 위험에 처한 (예를 들어, 취약한 예컨대 유전적으로 취약한), 아래 기재된 바와 같은, 대상체를 지칭한다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자" 는 호환되게 사용될 수 있고, 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 비인간 영장류, 뿐만 아니라 가축 포유동물 (예를 들어, 개과 또는 고양이과), 실험실 포유동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 햄스터, 기니아 피그), 및 농업용 포유동물 (예를 들어, 말과, 소과, 돼지과, 양과) 을 의미한다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 병원, 정신 병동 시설에서의 주치의 또는 다른 건강 종사자의 관리 하의, 외래 환자로서의 또는 다른 임상 상황 하의 인간 (예를 들어, 성인 남성, 성인 여성, 사춘기 남성, 사춘기 여성, 남성 어린이, 여성 어린이) 일 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 주치의 또는 다른 건강 종사자의 관리 또는 처방 하에 있지 않을 수 있다.
"유효량" 은, 요망되는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해, 필수적인 투여량에서 및 시간 동안, 효과적인 양을 지칭한다. 임의로 하나 이상의 약제와의 조합으로, 다중 성분 제형의 "치료적 유효량" 은 인자 예컨대 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 약제와의 조합으로 사용될 때 약제 (및 그의 용량), 및 개체에서 요망되는 응답을 유발하는 치료제의 능력에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효량은 또한 치료제의 임의의 독성 또는 유해 효과가 실질적으로 부재하거나 또는 치료적으로 유익한 효과가 압도적으로 많은 경우의 양이다. 용어 "치료적 유효량" 은 포유동물 (예를 들어, 환자) 에서 질환 또는 장애를 "치료" 하는데 효과적인 활성제 또는 이를 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 하나의 실시형태에서, 치료적 유효량은 신경 장애와 관련되는 적어도 하나의 증상을 개선하거나, 신경 기능을 개선하거나, 인지, 또는 신경 질환의 하나 이상의 마커를 개선하거나, 또는 신경변성 병리의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 하나 이상의 약제의 효능을 향상시키는데 충분한 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 단독으로, 또는 약제와의 조합으로 진행 또는 질환을 예방하거나, 진행을 지연시키거나, 또는 질환의 퇴행을 야기하기에 충분한, 또는 질환에 의해 야기되는 증상을 감소시킬 수 있는 양이다.
"예방적 유효량" 은 요망되는 예방적 결과를 달성하기 위해, 필수적인 투여량에서 및 시간 동안, 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로 그러나 필수적으로는 아니고, 예방적 용량은 대상체에서 질환에 앞서 또는 질환의 초기 단계에 사용되므로, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는", 또는 "치료하다" 는 질환 또는 상태의 증상 또는 병리에 대해 요망되는 효과를 낳는 작용, 특히 본원에 기재된 다중 성분 제형(들)을 이용하여 실현될 수 있는 것들을 지칭하고, 심지어는 치료되고 있는 질환 또는 상태의 하나 이상의 측정가능한 마커의 최소 변화 또는 개선을 포함할 수 있으나, 그에 제한되지 않는다. 치료는 또한 이 용어가 적용되는 질환 또는 상태, 또는 이러한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 지체 또는 역전시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이를 경감 또는 예방하는 것을 의미한다. "치료", "치료하는", 또는 "치료하다" 가 반드시 질환 또는 상태, 또는 그와 관련된 증상의 완전한 박멸 또는 치유를 나타내는 것은 아니다. 하나의 실시형태에서, 치료는 치료되고 있는 질환의 적어도 하나의 증상의 개선을 포함한다. 개선은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다. 이 치료를 받는 대상체는 이를 필요로 하는 임의의 대상체이다. 임상 개선의 예시적 마커는 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
용어 "완화하는" 은 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 감소 또는 제거, 및/또는 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발병 또는 중증도의 속도 감소 또는 지연, 및/또는 병태 또는 질환의 예방을 의미한다.
본원에서 사용되는, 구절 "적어도 하나의 증상을 개선한다" 또는 "하나 이상의 증상을 개선한다" 또는 이의 등가물은, 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 감소, 제거, 또는 예방을 지칭한다. 본원에 기재된 조성물 (예를 들어, 화합물 C41, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물, 또는 그의 유도체) 에 의해 치료, 완화 또는 예방되는 병태의 예시적 증상은 병태 또는 질환에 특징적인 하나 이상의 마커 (예를 들어, 총 Tau (tTau), 포스포-Tau (pTau), APPneo, 가용성 Aβ40, Aβ, pTau/Aβ40 비 및 tTau/Aβ42 비, 및/또는 Aβ42/Aβ40 비, Aβ42/Aβ38 비, sAPPα, sAPPβ, sAPPα/sAPPβ 비, sAPPα/Aβ40 비, sAPPα/Aβ42 비 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분의 수준의 CSF 에서의 증가) 의 감소, 제거 또는 예방 및/또는 하나 이상의 진단 기준 (예를 들어, 임상 치매 등급 (CDR)) 의 감소, 안정화 또는 역전을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 개선된 신경 기능에 관한 예시적 척도는　미니-정신 상태 검사 (mini-mental state examination) (MMSE) 또는 폴스테인 시험 (인지 손상에 관해 스크린하는데 사용되는 설문지 시험), 일반의 인지 평가 (General Practitioner Assessment of Cognition) (GPCOG), Brodaty et al., (2002) Geriatrics Society 50(3): 530-534 에 의해 기재된 인지 손상에 관한 간단한 스크리닝 시험 등의 사용을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
구절 "투여되도록 한다" 는 대상체에 대한 문제의 물질(들)/화합물(들)의 투여를 제어 및/또는 결정 및/또는 허용하는, 대상체의 의학 관리를 처방 및/또는 제어하는 사람 또는 의학 전문가 (예를 들어, 주치의) 가 취하는 행동을 의미한다. 투여되도록 한다는 대상체에 관한 진단 및/또는 적절한 치료적 또는 예방적 섭생법의 결정, 및/또는 특정한 물질(들)화합물의 처방을 수반할 수 있다. 이러한 처방은, 예를 들어, 처방전을 작성하는 것, 의학 기록에 주석을 다는 것 등을 포함할 수 있다.
도 1 은 화합물 C41 의 구조를 도시한다.
도 2 는 화합물 C41 의 합성에 관한 합성식 1 을 도시한다. 시약 및 조건: (a) i. DMF, 0℃, 3h ii. 4M NaOH, 환류, 4h ; (b) 옥살릴 클로라이드, DCM, 트로핀, 밤새; (c) 4M HCl, 1,4-디옥산, 2h.
도 3 은 트로피세트론 (Navoban) 의 구조를 도시한다.
도 4 는 SH-SY5Y 세포에서 sAPPα 에 대한 효과에 관한 화합물 C41 (C41 HCl) 의 일차 스크린의 결과를 도시한다.
도 5 는 CHO-7W 세포에서 sAPPα, Aβ42, 및 sAPPα/ Aβ42 비에 대한 효과에 관한 화합물 C41 (C41 HCl) 의 이차 스크린의 결과를 도시한다.
도 6 은 C41 (아래쪽 패널) 과 비교되는 F03 (위쪽 패널) 에 관한 약동학의 결과를 도시한다. 왼쪽 그래프는 피하 주사 및 경구 전달 둘 모두에 관한 결과를 보여주고, 오른쪽 그래프는 오직 경구 전달 후의 화합물 수준을 보여준다.
도 7, 패널 A-C 는 AD 모델 마우스에서의 C41 및 F03 의 생체내 연구의 결과를 도시한다. 패널 A: 신규한 대상 선호도; 패널 B: 신규한 위치 선호도; 패널 C: sAPPα.
도 8 패널 A-B 는 AD 모델 마우스에서의 C41 및 F03 의 생체내 연구의 결과를 도시한다. 패널 A: sAPPβ; 패널 B: sAPPα/sAPPβ 비.
도 9, 패널 A-C 는 AD 모델 마우스에서의 C41 및 F03 의 생체내 연구의 결과를 도시한다. 패널 A: Aβ42; 패널 B: Aβ40/42 비; 패널 C: sAPPα/Aβ42 비.
도 10 은 SH-SY5Y 세포에서 sAPPα 에 대한 C41 및 F03 의 제 1 뱃치 (C41(1)) 및 제 2 뱃치 (C41(2)) 의 효과를 도시한다.
도 11 은 sAPPα, sAPPβ, Tau, 및 p-Tau 확인을 위해 사용된 Perkin-Elmer 알파LISA 어세이를 도시한다.
도 12 는 랫트에서의 C41 약동학을 보여준다. 위쪽 패널: 1, 8, 및 24 시간에 10 mk 에서의 경구 전달 후 수준; 오직 24 시간에 40 mk 에서의 경구 전달 후 수준. 아래쪽 패널: 2.5 mk 에서의 IV 전달. 주: 뇌 수준 단위 ng/g, 혈장 수준 단위 ng/ml.
도 13 은 랫트에서의 C41 약동학 파라미터를 도시한다. 그래프는, 용량에 관해 조정되는, iv 전달과 비교되는 경구 전달 후 혈장 수준에 관한 곡선하면적을 보여준다.
도 14 는, 흡수계에서 실시된, 14 일 동안 랫트에서의 경구 위관 영양 후 C41 의 아만성 비-GLP 독성을 도시한다. 용량은 경구 위관 영양을 통해 40 mg/kg/일 이었다. 동물은 중량 손실을 보이지 않았고, 유해 효과를 보이지 않았다. 랫트는 성체 Sprague-Dawley 랫트 (군 당 6 마리, 2 개의 군 (C41 및 비히클 단독)) 였다. 혈액 수집은 1, 5, 15, 및 30 분에, 및 1, 3, 8, 및 24 시간에 제 1 일 및 제 14 일에 수행했다. 조직 - 뇌 및 12 개의 기타 기관을 연구의 마지막에 수집했다. 뇌 수준은 ng/g 로서 보여진다.
도 15 는 B254 마우스에서 C41 lead 확인의 결과를 도시한다. 패널 A: 신규한 위치 인지; 패널 B: 신규한 대상 인지; 패널 C: sAPPα; 패널 D: Aβ40; 패널 E: Aβ42; 패널 F: p-tau/tau.
도 16 은 시냅스 로드의 확인을 위한 메카니즘 확인 연구를 도시한다. C41 및 트로피세트론 (F03) 은 시냅스 밀도를 유사하게 회복시키며, 이는 AD 마우스 모델에서 해마의 녹색 형광 시냅토파이신 라벨링에 의해 반영된다.
상세한 설명
알츠하이머병 (AD) 의 우세한 견해는 아밀로이드-β 펩티드가 화학적 및 물리적 메카니즘, 예컨대 금속 결합, ROS 생산, 및 막 손상을 통해 독성을 야기한다는 것이다. 우리의 데이타는 APP 에 의해 매개되는 생리학적 신호전달에서의 불균형으로서 AD 의 대안적 견해를 제시한다. 이 모델에서, Aβ 는 생리학적으로 항-트로핀으로서 기능하고, APP 에 대한 Aβ 결합은 신경돌기 퇴축 및 세포사를 매개하는 펩티드의 형성을 유도한다 (참고, 예를 들어, Lu et al., (2000) Nat. Med., 6: 397-404).
다양한 실시형태에서 포유동물에서의 뇌에서의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환과 관련되는 하나 이상의 증상 (예를 들어, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증 등) 의 완화, 또는 증상의 발병의 지연 또는 예방을 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 포유동물의 뇌에서의 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증 등) 의 위험의 감소, 중증도의 경감, 또는 진행 또는 발병의 지연을 위한 조성물 및 방법이 또한 제공된다. 특정 실시형태에서 포유동물에서 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 발병의 예방 또는 지연, 및/또는 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 하나 이상의 증상의 완화, 또는 전알츠하이머 상태 또는 인지 기능장애의 알츠하이머병으로의 진행의 예방 또는 지연을 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서 포유동물에서 sAPPα 및/또는 sAPPα/Aβ42 비를 증가시키는 것에 의함을 특징으로 하는 비-아밀로이드형성 경로에 의한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 의 가공의 촉진을 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서 포유동물에서 APP-C31 펩티드 및 APPneo (APP664) 의 형성을 초래하는 APP 의 C-말단 절단의 저해를 위한 조성물 및 방법이 제공된다.
본원에 기재된 방법은 화합물 C41 (참고, 도 1, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물, 또는 그의 유도체) 이 혈액 뇌 장벽을 통한 향상된 수송, 및 또는 향상된 생체이용률 (양, 지속성, 안정성 등) 및, 따라서 예를 들어 상응하는 아미드 형태와 비교할 때 비-아밀로이드형성 ("항-AD") 경로에 의한 아밀로이드 β (Aβ) 전구체 단백질 ("APP") 의 가공의 촉진에서의 및/또는 아밀로이드형성 ("pro-AD") 경로에 의한 APP 의 가공의 감소 또는 저해에서의 향상된 효능을 보여준다는 놀라운 발견에 부분적으로 기반한다. 특정 이론에 구속되지 않으면서, 뇌에서의 아밀로이드 플라크에서 침착될 수 있는 Aβ 및 신경독성을 초래하는 것으로 알려진 기타 전-AD 단편의 감소된 생산을 초래하는 것으로 여겨진다.
따라서, 다양한 실시형태에서, 아밀로이드형성 병태 (예를 들어, 알츠하이머병, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 뇌혈관성 치매, 파킨슨병 등) 의 조정을 위한, 및 특히 감소에서의 화합물 C41 (참고, 도 1) 또는 그의 제형 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물, 또는 그의 유도체의 용도가 제공된다. 특정 실시형태에서, C41 화합물 또는 그의 제형은 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 발병을 예방 또는 지연, 및/또는 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 하나 이상의 증상을 완화, 및/또는 전알츠하이머 상태 또는 인지 기능장애의 알츠하이머병으로의 진행의 예방 또는 지연을 위해 사용된다. 특정 실시형태에서, C41 화합물 및 그의 제형은 포유동물에서의 뇌에서의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환과 관련되는 하나 이상의 증상을 완화, 또는 상기 증상의 발병을 지연 또는 예방하는 방법에서 사용된다. 특정 실시형태에서, 포유동물의 뇌에서의 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환의 위험을 감소, 중증도를 경감, 또는 진행 또는 발병을 지연시키는 방법이 또한 제공된다. 또한, 포유동물에서 비-아밀로이드형성 경로에 의한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 의 가공을 촉진하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 포유동물에서 APP-C31 펩티드 및 APPneo (APP664) 의 형성을 초래하는 APP 의 C-말단 절단의 직접 또는 간접 저해 방법이 제공된다.
전형적으로 이들 방법 각각은 C41 화합물 또는 그의 제형 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물, 또는 그의 유도체를, 요망되는 활성 (예를 들어, 뇌에서의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환과 관련되는 하나 이상의 증상의 완화, 또는 상기 증상의 발병의 지연 또는 예방, 및/또는 포유동물의 뇌에서의 β-아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환의 위험의 감소, 중증도의 경감, 또는 진행 또는 발병의 지연, 및/또는 비-아밀로이드형성 경로에 의한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 의 가공의 촉진) 을 생성하기에 충분한 양으로, 투여하는 것을 수반한다.
본원에 기재된 방법은 주로 경도 인지 손상 (MCI) 및 알츠하이머병 (AD) 의 맥락에서 설명되지만, 아밀로이드증을 특징으로 하는 기타 병태에 동등하게 적용될 수 있다고 여겨진다. 아밀로이드 플라크 형성을 특징으로 상태의 예시적, 그러나 비-제한적 목록이 표 1 에 제시되어 있다.
표 1. 아밀로이드 형성/침착을 특징으로 하는 예시적, 그러나 비-제한적 병태.
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본 발명의 방법으로부터 유익을 얻을 수 있는 대상체
본원에 기재된 방법을 사용하는 치료를 잘 받아들이는 대상체/환자는 질환 (예를 들어, 아밀로이드 플라크 형성을 특징으로 하는 병태) 의 위험에 처한 그러나 증상을 보이지 않는 개체, 뿐만 아니라 현재 증상을 보이는 대상체를 포함한다. 따라서, 특정 대상체는 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애 (예를 들어, MCI) 의 발병의 증가된 위험에 처한 대상체, 및/또는 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애 (예를 들어, MCI) 를 갖는 것으로 진단된 대상체를 포함한다.
따라서, 다양한 실시형태에서, 활성제(들) (예를 들어, 본원에 기재된 C41 화합물, 또는 그의 제형 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물, 또는 그의 유도체) 을 이용하는 치료적 및/또는 예방적 방법이 제공된다. 전형적으로 상기 방법은 하나 이상의 활성제(들) (예를 들어, C41 화합물) 을 대상체에게 (예를 들어, 이를 필요로 하는 인간에게) 요망되는 치료 또는 예방 결과를 실현하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 수반한다.
예방
특정 실시형태에서, 활성제(들) (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 은 다양한 예방적 상황에서 이용된다. 따라서, 예를 들어, 특정 실시형태에서, 활성제(들) (예를 들어, C41 화합물 및/또는 그의 제형) 은 전알츠하이머 인지 기능장애의 발병의 예방 또는 지연, 및/또는 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 하나 이상의 증상의 완화, 및/또는 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 알츠하이머병으로의 진행의 예방 또는 지연에 사용될 수 있다.
따라서 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 예방적 방법은 초기 알츠하이머병 (AD) 병리학적 변화의 "위험에 처한" 것 및/또는 이의 증상을 갖는 것으로 확인되지만, MCI 또는 치매에 대한 임상 기준을 만족시키지 않는 대상체에 대해 고려된다. 특정한 이론에 구속됨이 없이, 심지어 질환의 이 "전임상" 상태는 매우 감지하기 힘든 감소를 이미 나타내지만 MCI 에 대한 표준화 기준 (참고, 예를 들어, Albert et al., (2011) Alzheimer's and Dementia, 1-10 (doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008)) 을 아직은 만족시키는 않는 바이오마커-양성반응 개체에 대한 AD 치매로의 진행에 대한 위험에 처한 AD-병리생리학적 과정(들) (AD-P 로 축약, 예를 들어 Sperling et al., (2011) Alzheimer's & Dementia, 1-13) 을 제시하는 바이오마커 증거를 갖는 완전히 무증상인 개체로부터 연속체를 나타낸다고 생각된다.
개체의 이 후자의 그룹은 "정상이 아니고, MCI 가 아닌 것" 으로서 분류될 것이나, "증상전" 또는 "전임상" 또는 "무증상" 또는 "발현전" 으로 지정될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 증상전 AD 의 이 연속체는 (1) AD-P 바이오마커-양성반응인 시점에서 AD 치매를 발달시킬 위험이 증가한 것으로 공지되거나 생각되는 하나 이상의 아포리포단백질 E (APOE) ε4 대립형질을 보유한 개체 및 (2) 질병의 증상전 바이오마커-양성반응 단계에 있고, 거의 확실히 임상 증상을 발현하고, 치매로 진행하는 상염색체 우성 돌연변이의 보균자를 또한 망라할 수 있다.
AD-P 의 가장 널리 검증된 바이오마커가 비정상이 되고 마찬가지로 순차 방식으로 최대 한계에 도달하는 바이오마커 모델이 제안되어 있다 (참고, 예를 들어, Jack et al. (2010) Lancet Neurol., 9: 119-128.). 이 바이오마커 모델은 (전-AD/AD) 의 제안된 병리생리학적 순서에 필적하고, AD의 전임상 (무증상) 단계를 추적하는 것과 관련된다 (참고, 예를 들어, Sperling et al., (2011) Alzheimer's & Dementia, 1-13 에서 도 3). 뇌 아밀로이드증의 바이오마커는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에서 아밀로이드 트레이서 보유의 증가 및 CSF Aβ42 의 감소를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. CSF tau 의 증가는 AD 에 특이적이지 않고, 뉴런 손상의 바이오마커인 것으로 생각된다. 대사저하증의 측두정엽 패턴을 갖는 PET 에서의 플루오로데옥시글루코스 18F (FDG) 흡수의 감소는 AD 관련 시냅스 기능이상의 바이오마커이다. 내측두엽, 부변연계 및 측두정엽 피질을 포함하는 특징적인 패턴에서 구조적 자기 공명 영상화 (MRI) 에서의 뇌 위축증은 AD 관련 신경퇴행의 바이오마커이다. 다른 마커는 용적측정 MRI, FDG-PET 또는 혈장 바이오마커를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다 (참고, 예를 들어, Vemuri et al., (2009) Neurology, 73: 294-301; Yaffe et al., (2011) JAMA 305: 261-266).
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 고려되는 예방적 방법에 적합한 대상체는 무증상 대뇌 아밀로이드증을 갖는 것을 특징으로 하는 대상체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다양한 실시형태에서, 이 개체는 PET 아밀로이드 영상화에서 상승한 트레이서 보유와 함께 Aβ 축적 및/또는 CSF 어세이에서의 낮은 Aβ42 의 바이오마커 증거, 그러나 신경퇴행 또는 감지하기 힘든 인지 및/또는 행동 징후를 제시하는, 추가의 뇌 변경의 통상적으로 검출 불가능한 증거를 갖는다.
Aβ 의 현재 이용 가능한 CSF 및 PET 영상화 바이오마커가 아밀로이드 축적 및 아밀로이드의 미소섬유 형태의 침착의 증거를 주로 제공하는 것에 유의한다. 데이터는 Aβ 의 가용성 또는 올리고머 형태가 마찬가지로 리저버 (reservoir) 로서 작용할 수 있는 플라크와 평형을 이룬다는 것을 제시한다. 특정 실시형태에서, Aβ 의 가용성 형태만이 존재하는 확인 가능한 프리플라크 단계가 있다고 고려된다. 특정 실시형태에서, 아밀로이드의 올리고머 형태가 병리학적 캐스케이드에서 중요하고 유용한 마커를 제공할 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 아밀로이드 축적의 증거 전에 초기 시냅스 변화가 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 고려되는 예방적 방법에 적합한 대상체는 시냅스 기능이상 및/또는 초기 신경퇴행의 증거에 의해 양성반응인 아밀로이드를 특징으로 하는 대상체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다양한 실시형태에서, 이 대상체는 아밀로이드 양성반응 및 "후속하는" AD-P-관련 뉴런 손상의 하나 이상의 마커의 존재의 증거를 갖는다. 뉴런 손상의 예시적이지만 비제한적인 마커는 (1) 상승한 CSF tau 또는 포스포-tau, (2) FDG-PET 에서의 AD 유사 패턴 (예를 들어, 후대상회, 쐐기앞소엽 및/또는 측두정엽 피질) 의 대사저하증 및 (3) 용적측정 MRI 에서 특정한 해부학적 분포 (예를 들어, 측두정 및 내두정, 후대상회 및 외측두엽 피질) 에서의 피질 비후화/회백질 손실 및/또는 해마 위축증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 마커는 디폴트 네트워크 연결성의 fMRI 측정을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, FDG-PET 및 fMRI 와 같은 기능적 영상화 기법에 의해 평가된 초기 시냅스 기능이상은 용적측정 손실 전에 검출될 수 있다. 특정한 이론에 구속됨이 없이, 초기 신경퇴행의 증거를 갖는 아밀로이드 양성반응 개체가 더 멀리 궤적 아래에 있을 수 있다고 (예를 들어, 전임상 (무증상) AD 의 후기 단계에서) 생각된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 고려되는 예방적 방법에 적합한 대상체는 신경퇴행 및 감지하기 힘든 인지 저하의 증거에 의해 양성반응인 아밀로이드로서 규명된 대상체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 특정한 이론에 구속됨이 없이, 아밀로이드 축적의 바이오마커 증거, 초기 신경퇴행 및 감지하기 힘든 인지 저하의 증거를 갖는 개체가 전임상 (무증상) AD 의 마지막 단계에 있고, 경도 인지 손상 (MCI) 에 대한 임상 기준에 의해 경계 구역에 접근하고 있다고 생각된다. 이 개체는 표준 인지 측정에서 "정상" 범위 내에 여전히 행동하더라도, (특히, 인지 보유의 대리권이 고려되는 경우) 이들 자체의 기준치로부터 감소의 증거를 나타낼 수 있다. 특정한 이론에 구속됨이 없이, 특히 삽화성 기억 측정의 공격에 의한, 더 민감한 인지 측정이 아밀로이드 양성반응 개체에서 매우 감지하기 힘든 인지 기능장애를 검출할 수 있다고 생각된다. 특정 실시형태에서, 기준은 기억 감소의 자기 불평 또는 다른 감지하기 힘든 신경행동 변화를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 기재된 바대로, 본 명세서에 기재된 예방적 방법에 수정 가능한 대상체/환자는 질환 (예를 들어, MCI 와 같은 아밀로이드 플라크 형성을 특징으로 하는 병태) 의 위험에 있지만 증상을 나타내지 않는 개체, 및 특정 증상 또는 마커를 현재 나타내는 대상체를 포함한다. MCI 및 후기 알츠하이머병의 위험은 일반적으로 나이에 따라 증가하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 다른 알려진 위험 인자를 갖는 않는 무증상 대상체에서, 특정 실시형태에서, 특히 경도 인지 손상 (MCI) 의 발병 또는 최종 중증도를 예방하거나 느리게 하고/하거나, MCI로부터 초기 병기 알츠하이머병 (AD) 으로의 진행을 느리게 하거나 예방하기 위해, 50세 초과의 대상체 또는 55세 초과의 대상체 또는 60세 초과의 대상체 또는 65세 초과의 대상체 또는 70 초과의 대상체 또는 75세 초과의 대상체 또는 80세 초과의 대상체에 대해 예방적 적용이 고려된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은, 무증상이든 또는 질환의 증상을 나타내던, 알츠하이머병 (또는 다른 아밀로이드생성 병태) 의 알려진 유전적 위험을 갖는 개체에 특히 유용하다. 이러한 개체는 MCI 또는 AD 를 경험한 친척 (예를 들어, 부모, 조부모, 형제자매) 을 갖는 개체, 및 유전자 또는 생물화학 마커의 분석에 의해 위험이 결정된 개체를 포함한다. 알츠하이머병에 대한 위험의 유전자 마커는 예를 들어 APP 유전자에서의 돌연변이, 특히 각각 하디 (Hardy) 돌연변이 및 스웨덴 (Swedish) 돌연변이라 칭해지는 717번 위치 및 670번 및 671번 위치에서의 돌연변이를 포함한다 (참고, 예를 들어, Hardy (1997) Trends. Neurosci., 20: 154-159). 다른 위험 마커는 프레세닐린 유전자에서의 돌연변이 (PS1 및 PS2), 가족성 알츠하이머병 (FAD) 돌연변이를 갖는 AD 의 가족 병력, APOE ε4 대립형질, 고콜레스테롤혈증 또는 죽상동맥경화증을 포함한다. 알츠하이머병의 발달에 대한 추가의 감수성 유전자는 예를 들어 Sleegers, et al. (2010) Trends Genet. 26 (2): 84-93 에 검토되어 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 무증상이지만 MCI 또는 알츠하이머병을 발달시킬 가족성 및/또는 유전적 위험 인자를 갖는다. 무증상 환자에서, 치료는 임의의 연령에서 (예를 들어, 20, 30, 40, 50 세에) 시작할 수 있다. 보통, 그러나, 환자가 적어도 약 40, 50, 60, 70 또는 80 세에 도달할 때까지 치료를 시작할 필요는 없다.
일부 실시형태에서, 대상체는 예를 들어 경도 인지 손상 (MCI) 또는 알츠하이머병 (AD) 의 증상을 나타내는 사람이다. 현재 알츠하이머병을 앓고 있는 개체는 특징적인 치매, 및 상기 기재된 위험 인자의 존재로부터 인지될 수 있다. 또한, AD 를 갖는 개체를 확인하기 위한 다수의 진단학적 시험이 이용 가능하다. 이것은 CSF Tau, 포스포-tau (pTau), Aβ42 수준 및 C-말단 절단된 APP 단편 (APPneo) 의 측정을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상승된 총-Tau (tTau), 포스포-Tau (pTau), APPneo, 가용성 Aβ40, pTau/Aβ42 비 및 tTau/Aβ42 비, 및 감소된 Aβ42 수준, Aβ42/Aβ40 비, Aβ42/Aβ38 비, sAPPα 수준, sAPPα/sAPPβ 비, sAPPα/Aβ40 비, 및 sAPPα/Aβ42 비는 AD 의 존재를 의미한다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 환자는 MCI 를 갖는 것으로 임상적으로 진단된다. 뇨에서의 신경사 단백질 (NTP) 의 수준의 증가 및/또는 혈장에서의 α2-마크로글로불린 (α2M) 및/또는 보체 인자 H (CFH) 의 수준의 증가는 또한 MCI 및/또는 AD의 바이오마커이다 (참고, 예를 들어, Anoop et al. (2010) Int. J. Alzheimer's Dis. 2010:606802).
특정 실시형태에서, 치료를 잘 받아들이는 대상체는 나이 연관 기억 손상 (AAMI) 또는 경도 인지 손상 (MCI) 를 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 MCI, 특히 아밀로이드형성 과정을 특징으로 하는 MCI 의 예방 및/또는 치료에 특히 적합하다. 이런 경우에, 상기 방법은 MCI 의 발병을 지연시키거나 예방하고/하거나, MCI 에 특징적인 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나, MCI 로부터 초기, 중기 또는 말기 알츠하이머병으로의 진행을 지연시키거나 예방하고/하거나, 질환의 최종 중증도를 감소시킬 수 있다.
경도 인지 손상 (MCI)
다양한 실시형태에서, C41 화합물 (예를 들어, 또는 그의 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 은 연령-관련 인지 저하의 치료 및/또는 예방 및/또는 경도 인지 손상 (MCI) 의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 경도 인지 손상은 초기 치매 또는 분리 기억 손상으로도 알려져 있으며, 개체의 연령 및 교육에 대해 예상된 것을 넘는 인지 기능장애를 갖지만, 통상적으로 이들의 일상의 활동을 상당히 방해하지 않는 개체에 주어진 진단이다 (참고, 예를 들어, Petersen et al. (1999) Arch. Neurol. 56 (3): 303-308). 이것은 많은 경우에 정상 노화와 치매 사이의 경계성 또는 이행성 단계인 것으로 생각된다. MCI 가 다양한 증상으로 제시될 수 있지만, 기억 상실이 주요 증상일 때, 이것은 "기억상실성 MCI" 이라 칭해지고, 알츠하이머병에 대한 위험 인자일 수 있다 (참고, 예를 들어, Grundman et al. (2004) Arch. Neurol. 61 (1): 59-66; 및 인터넷에서 en.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment-cite_note-Grundman-1). 개체가 기억 이외의 도메인에서 장애를 가질 때, 이것은 대게 비기억상실성 단일 도메인 또는 다중 도메인 MCI 로 분류되고, 이 개체는 좀 더 다른 치매 (예를 들어, 루이소체를 갖는 치매) 로 전환될 것이라고 생각된다. 기억상실성 MCI 환자가 알츠하이머병에 대한 신경병리적 기준을 만족시키지 않을 수 있지만, 환자가 알츠하이머병을 발달시키는 이행성 단계에 있을 수 있다는 것을 제시하는 증거가 있고; 이 가설된 이행성 단계에서의 환자는 신피질에서 미만성 아밀로이드를 나타내고 내측두엽에서 빈번한 신경원섬유 엉킴을 나타냈다 (참고, 예를 들어, Petersen et al., (2006) Arch. Neurol., 63(5): 665-72).
MCI 의 진단은 통상적으로 임상 관찰, 신경영상화, 혈액 시험 및 신경정신적인 시험을 포함하는 포괄적인 임상 평가를 포함한다. 특정 실시형태에서, MIC에 대한 진단학적 기준은 Albert et al. (2011) Alzheimer's & Dementia. 1-10 에 기재된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 문헌에 기재된 바대로, 진단학적 기준은 (1) 첨단 영상화 기법 또는 뇌척수액 분석에 대한 접근 없이 건강관리 제공자가 사용할 수 있는 핵심 임상 기준 및 (2) 임상 조사 설정에서 사용될 수 있는, 임상 실험을 포함하는, 조사 기준을 포함한다. 제 2 세트의 기준은 영상화 및 뇌척수액 측정에 기초하여 바이오마커의 이용을 도입한다. AD 로 인한 경도 인지 손상에 대한 최종 세트의 기준은, 바이오마커 발견의 존재 및 성질에 따라, 확실성의 4 개의 수준을 갖는다.
특정 실시형태에서, MCI 의 임상 평가/진단은 (1) 환자 또는 정보원 또는 임상의가 보고한 인지의 변화를 반영하는 고려사항 (예를 들어, 시간에 따른 감소의 조직학적 또는 관찰된 증거); (2) 통상적으로 기억을 포함하는 하나 이상의 인지 도메인에서의 장애의 객관적 증거 (예를 들어, 다중 도메인에서의 인지 기능의 수준을 확립하기 위한 공식 또는 침상 시험); (3) 기능적 활동능력에서의 독립성의 보전; (4) 정신이상이 아님; 및 특정 실시형태에서, (5) AD 병태생리학적 과정과 일치하는 MCI 의 병인을 포함한다. 통상적으로, 인지 저하의 혈관성, 외상성, 의학적 원인은 가능한 경우에 배제된다. 특정 실시형태에서, 실행가능할 때, 인지의 종적 감소의 증가가 확인된다. 진단은 관련될 때 AD 유전자 인자와 일치하는 병력에 의해 강화된다.
인지 도메인(들)에서의 장애와 관련하여, 사람의 이전의 수준과 비교하여 인지 변화에 대한 우려의 증가가 있어야 한다. 환자의 연령 및 교육적 배경에 대해 예상된 것보다 큰, 하나 이상의 인지 도메인에서의 더 낮은 수행능력의 증거가 있어야 한다. 반복 평가가 이용 가능한 경우, 수행능력의 감소는 시간이 지남에 따라 명확해야 한다. 기억, 집행 기능, 주의력, 언어 및 공간지각 기술을 포함하는 다양한 인지 도메인에서 이 변화가 발생할 수 있다. 삽화성 기억 (예를 들어, 새로운 정보를 배우고 보유하는 능력) 의 손상은 MCI 환자 (후에 AD 치매의 진단으로 진행함) 에서 가장 흔히 보인다.
기능적 활동능력의 보전과 관련하여, MCI 를 갖는 사람이 쇼핑을 하는데 이용하는 복잡한 기능적 업무를 수행하는 경증의 문제를 흔히 갖는다는 것에 유의한다. 이들은 과거보다 이러한 활동을 수행하는데 있어서 더 시간이 걸리고, 덜 효과적이고, 더 많은 오류를 만들 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이들은 일반적으로, 최소 도움 또는 보조로, 일상 생활에서의 이들의 기능의 독립성을 유지한다.
치매와 관련하여, 인지 변화는 사회적 또는 직업적 기능에서의 상당한 장애의 증거가 없도록 충분히 경증이어야 한다. 개체가 일단 오직 평가되면, 인지 수행능력이 그 개체에 대해 예상된 것을 넘어 손상된다는 증거 및/또는 병력으로부터 변화가 추론될 것이다.
인지 시험은 개체에 대한 인지 기능장애의 정도를 객관적으로 평가하기에 최적이다. MCI 를 갖는 개체에 대한 인지 시험에서의 점수는 통상적으로, 이들의 연령 및 교육이 맞는 동배에 대해, 문화적으로 적절한 규범적인 데이터에 대해 (예를 들어, 이용 가능할 때 손상된 도메인(들)에 대해) 평균보다 1 내지 1.5 낮은 표준 편차이다.
삽화성 기억 (즉, 새로운 정보를 배우고 보유하는 능력) 은 MCI 환자 (후에 AD 치매의 진단으로 진행함) 에서 가장 흔히 보인다. 몇 년 내에 AD 치매로 진행할 높은 가능성을 갖는 MCI 환자를 확인하는데 유용한 다양한 삽화성 기억 시험이 존재한다. 이 시험은 통상적으로 즉시 회상 및 지연 회상 둘 다를 평가하여서, 지연에 대해 보유를 결정할 수 있다. 이와 관련하여 유용한 것으로 입증된, 모두는 아니지만 많은 시험은 다중 실험에 의한 어휘목록 학습 시험이다. 이 시험은 시간에 따른 학습 속도, 및 학습 실험의 과정에서 획득한 최대 양을 나타낸다. 이것은 개체가 사실 즉시 회상 (이후 지연 회상에서 보유된 자료의 상대 양을 평가하기 위한 기준으로서 사용될 수 있음) 에 대한 업무에 집중한다는 것을 나타내는 데 또한 유용하다. 이 시험의 예는 독립 및 단서 선택적 연상 시험 (Free and Cued Selective Reminding Test), 레이 청각 언어 학습 시험 (Rey Auditory Verbal Learning Test) 및 캘리포니아 언어 학습 시험 (California Verbal Learning Test) 을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 삽화성 기억 측정은 문단의 즉시 회상 및 지연 회상, 예컨대 개정 웩슬러 기억 척도 (Wechsler Memory Scale Revised) (또는 다른 버전) 의 논리 기억 I 및 II (Logical Memory I and II), 및 비언어 자료의 즉시 회상 및 지연 회상, 예컨대 웩슬러 기억 척도-개정 I 및 II의 시각 재생 하위시험 (Visual Reproduction subtest) 을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 인지 도메인이 MCI 를 갖는 개체 중에서 손상될 수 있으므로, 기억 이외에 도메인을 조사하는 것이 바람직하다. 이들은 집행 기능 (예를 들어, 과제 이행, 추리, 문제 해결, 계획 세우기), 언어 (예를 들어, 이름대기, 능변, 표현력 있는 언변 및 이해), 공간지각 기술 및 주의력 조절 (예를 들어, 단순 주의력 및 분산 주의력) 을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 많은 임상 신경정신적인 측정은 선로 잇기 시험 (Trail Making Test) (집행 기능), 보스턴 이름대기 시험 (Boston Naming Test), 철자 및 카테고리 능변 (언어), 도면 복사 (공간 능력) 및 순서대로 외우기 (digit span forward) (주의력) (이들로 제한되지는 않음) 을 포함하는 인지 도메인을 평가하는데 이용 가능하다.
상기 기재된 바대로, 유전자 인자는 MCI 의 진단으로 도입될 수 있다. AD의 상염색체 우성 형태가 존재하는 것으로 알려진 경우 (예를 들어, APP, PS1, PS2 에서의 돌연변이), MCI 의 발달은 AD 치매에 전구체일 공산이 가장 크다. 이들 중 매우 많은 원인은 초기 AD 를 발생시킨다 (예를 들어, 65 세 미만의 발병).
또한, 후기 AD 치매의 발달에 대한 유전자 영향이 존재한다. 예를 들어, 아포리포단백질 E (APOE) 유전자에서의 1 개 또는 2 개의 ε4 대립형질의 존재는 후기 AD 치매에 대한 위험 증가로서 광범위하게 인정된 유전자 변이체이다. 증거는 MCI 에 대한 임상적, 인지적 및 병인학적 기준을 만족시키고 또한 APOE ε4 양성반응인 개체가 이 유전자 특징이 없는 개체보다 수년 내에 AD 치매로 진행할 공산이 더 크다는 것을 제시한다. 추가의 유전자가 중요하지만 APOE보다 적은 역할을 하고 또한 AD 치매로의 진행에 대한 위험의 변화를 부여하는 것으로 생각된다 (참고, 예를 들어, Bertram et al. (2010) Neuron, 21: 270-281).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 예방적 방법 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체의 투여) 에 적합한 대상체는 상기 기재된 하나 이상의 핵심 임상 기준을 갖는 확인된 대상체 및/또는 예를 들어 하기 기재된 바대로 MCI 에 대한 하나 이상의 "조사 기준" 으로 확인된 대상체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
MCI 의 확인/예측에 대한 "조사 기준" 은 MCI 증후군이 AD의 병태생리학적 과정에 기인하는 가능성을 증가시키는 바이오마커를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 특정한 이론에 구속됨이 없이, 임상 기준 및 바이오마커의 공동 적용이 MCI 증후군이 AD 병태생리학적 과정에 기인한다는 확실성의 다양한 수준을 발생시킬 수 있다고 생각된다. 특정 실시형태에서, 바이오마커의 2 개의 카테고리는 고려되는 임상 결과에 가장 연구되고 적용되는 것이다. 이것은 "Aβ" (CSF Aβ42 및/또는 PET 아밀로이드 영상화를 포함) 및 "뉴런 손상의 바이오마커" (MRI에서의 CSF tau/p-tau, 해마 또는 내측두엽 위축증, 및 PET 또는 SPECT 에서의 측두정엽/ 쐐기앞소엽 대사저하증 또는 관류저하 (이들로 제한되지는 않음) 를 포함) 를 포함한다.
특정한 이론에 구속됨이 없이, Aβ 및 뉴런 손상 둘 다 (AD 에 특징적인 지형학적 패턴에서의 바이오마커 영상화 또는 tau/p-tau 의 증가) 의 증거는 함께 AD 병태생리학적 과정이 존재하는 가장 높은 가능성을 부여하는 것으로 생각된다. 반대로, 이 바이오마커가 음성인 경우, 이것은 교대하는 진단의 가능성에 대한 정보를 제공할 수 있다. 바이오마커 발견이 모순될 수 있고, 따라서 임의의 바이오마커 조합이 감별 진단의 상황에서 사용되는 표시 (표시자) 이고, 그 자체가 결정적이 아닌 것으로 인식된다. 다양한 중증도의 비정상이, 광범위한 적용에 대해 정확히 정량화하기 어려운, 상이한 가능성 또는 예측을 부여할 수 있는 것으로 인식된다.
임상적 및 인지적 MCI 증후군이 병인으로서 AD 와 일치하는 이 가능한 MCI 대상체의 경우, 바이오마커 분석의 추가는 진단에서의 확실성의 수준을 가져온다. 삽화성 기억 장애 및 추정되는 퇴행성 병인의 증거를 포함하는, MCI 의 임상적 및 인지적 증후군이 확립된 대부분의 통상적인 예에서, 가장 가능한 원인은 AD의 신경퇴행성 과정이다. 그러나, 최종적인 결과는 여전히 다양한 확실성의 정도를 갖는다. AD 치매로의 진행의 가능성은 인지 저하의 중증도 및 증거의 성질에 따라 변할 것이고, 이것은 AD 병태생리학이 기초 원인이라는 것을 제시한다. 특정한 이론에 구속됨이 없이, 뉴런 손상을 반영하는 양성반응 바이오마커가 수년 내에 치매로의 진행이 일어날 것이라는 가능성을 증가시키고, Aβ 축적 및 뉴런 손상 둘 다를 반영하는 양성반응 발견이 함께 진단이 AD 로 인한 MCI 라는 가장 높은 가능성을 부여하는 것으로 생각된다.
양성반응 Aβ 바이오마커 및 뉴런 손상의 양성반응 바이오마커는 MCI 증후군이 AD 과정에 기인한다는 표시를 제공하고, 대상체는 본 명세서에 기재된 방법 (예를 들어, C41 화합물에 의한 치료) 에 매우 적합하다.
뉴런 손상 바이오마커가 시험되지 않고 시험될 수 없는 상황에서의 양성반응 Aβ 바이오마커, 또는 Aβ 바이오마커가 시험되지 않고 시험될 수 없는 상황에서의 뉴런 손상의 양성반응 바이오마커는 MCI 증후군이 AD 에 기인한다는 중간 가능성을 나타낸다. 이 대상체는 본 명세서에 기재된 방법에 매우 적합한 것으로 생각된다.
Aβ 및 뉴런 손상 둘 다에 대한 음성반응 바이오마커는 MCI 증후군이 AD 에 기인하지 않는다는 것을 제시한다. 이런 경우에, 대상체는 본 명세서에 기재된 방법에 매우 적합하지 않을 수 있다.
자기 공명 영상화가 경도 인지 손상로부터 완전 발달 알츠하이머병으로의, 뇌에서의 진행성 회백질 손실을 포함하는 손상을 관찰할 수 있는 증거가 있다 (참고, 예를 들어, Whitwell et al. (2008) Neurology 70(7): 512-520). PiB PET 영상화로 알려진 기법을 이용하여, 이 베타 아밀로이드 침착물에 선택적으로 결합하는 C11 트레이서를 사용하여 살아 있는 대상체에서의 베타 아밀로이드 침착물의 부위 및 형상을 명확히 나타낸다 (참고, 예를 들어, Jack et al. (2008) Brain 131 (Pt 3): 665-680).
특정 실시형태에서, 1) 기억 손상의 증거; 2) 일반적인 인지적 및 기능적 활동능력의 보전; 및 3) 진단된 치매의 부재가 있을 때, MCI 가 통상적으로 진단된다.
특정 실시형태에서, 부분적으로 임상 치매 등급 (CDR) 점수에 의해 MCI 및 알츠하이머병의 병기를 확인/분류할 수 있다. CDR은 알츠하이머병 및 연관 치매에 적용 가능한 인지적 및 기능성 활동능력의 6 개의 도메인: 기억, 지남력 (Orientation), 판단과 문제 해결, 공동체 문제, 집과 취미, 및 개인 관리를 규명하기 위해 이용되는 5 점 척도이다. 환자 및 신뢰성 있는 정보원 또는 방계 소스 (예를 들어, 가족 구성원) 의 반체계적 인터뷰를 통해 각각의 등급을 만드는 정보를 얻는다.
CDR 표는 인터뷰 데이터 및 임상 판단에 기초하여 적절한 등급을 만드는 데 있어서 임상의를 지도하기 위한 설명적 지주를 제공한다. 각각의 도메인에 대해 등급을 매기는 것 이외에, 알고리즘의 이용을 통해 전체 CDR 점수를 계산할 수 있다. 이 점수는 장애/치매의 환자의 수준을 규명하고 추적하는데 유용한다: 0 = 정상; 0.5 = 매우 경증의 치매; 1 = 경증의 치매; 2 = 중등도의 치매; 및 3 = 중증의 치매. 예시적인 CDR 표가 표 2 에 기재되어 있다.
표 2. 예시적 임상 치매 등급 (CDR) 표.
Figure 112022123952381-pat00003
~0.5 또는 ~0.5 내지 1.0 의 CDR 등급은 대개 임상적으로 연관된 MCI 로 생각된다. 더 높은 CDR 등급은 알츠하이머병으로의 진행을 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 물질 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 의 투여는, Tau, 포스포-Tau (pTau), APPneo, 가용성 Aβ40, 가용성 Aβ42 및/또는 Aβ42/Aβ40 비로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분의 CSF 내 수준이 감소할 때 및/또는 대상체의 뇌에서 플라크 로드가 감소할 때 및/또는 대상체의 뇌에서 플라크 형성의 속도가 감소할 때 및/또는 대상체의 인지 능력이 개선될 때 및/또는 대상체에 의해 삶의 질의 감지되도록 개선될 때 및/또는 임상 치매 등급 (CDR) 이 상당히 감소할 때 및/또는 임상 치매 등급의 증가 속도가 느려지거나 중지될 때 및/또는 MCI 로부터 초기 병기 AD 로의 진행이 느려지거나 중지될 때, 효과적으로 생각된다.
일부 실시형태에서, 몇몇 임상 시험의 결과를 고려하여 MCI 의 진단을 결정할 수 있다. 예를 들어, Grundman, et al. (2004) Arch Neurol 61: 59-66 은, 객관적 기억 결핍을 확립하기 위한 단순한 기억 시험 (단락 회상), 기억을 넘는 더 광범위한 인지 저하를 배제하기 위한 일반적인 인지 (아래에서 더 자세히 기재된 미니-정신 상태 검사 (MMSE)) 의 측정, 및 환자의 기억 불평 및 기억 상실을 검증하고, 환자가 정신이상이 아닌 것을 보장하기 위한 환자 및 간병인과의 체계적 임상 인터뷰 (CDR) 를 이용하여 임상 효율에 의해 MCI 의 진단을 확립할 수 있다고 보고하였다. MCI 를 갖는 환자는 평균적으로 배터리에 포함된 비기억인지 측정에서 정상보다 낮은 1 미만의 표준 편차 (SD) 를 실행한다. 학습, 주의력, 지각 속도, 분류 능변 및 집행 기능의 시험은 MCI 를 갖는 환자에서 손상될 수 있지만, 이것은 기억 결핍보다 훨씬 덜 현저하다.
알츠하이머병 (AD).
특정 실시형태에서, 활성제(들) (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 및/또는 그의 제형은 알츠하이머병의 치료에 고려된다. 이런 경우에 본 명세서에 기재된 방법은 알츠하이머병 (AD) 의 발병을 예방하거나 느리게 하고, 피험체가 임상적 AD 진단으로 이행될 때 AD 의 중증도를 감소시키고/시키거나, 알츠하이머병의 하나 이상의 증상을 완화하는데 유용하다.
특히, 알츠하이머병이 초기일 때, 상기 방법은 AD 에 특징적인 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하고/거나 MCI 로부터 초기 또는 후기 알츠하이머병으로의 진행을 연기 또는 예방하고/거나, 알츠하이머병의 초기로부터 알츠하이머병의 후기로의 진행을 예방 또는 지연시킬 수 있다.
현재 알츠하이머병을 앓고 있는 개체는 특징적인 치매, 및 상기 기재된 위험 인자의 존재로부터 인식될 수 있다. 또한, AD를 갖는 개체를 확인하기 위한 다수의 진단학적 시험이 이용 가능하다. 현재 알츠하이머병을 앓고 있는 개체는 특징적인 치매, 및 상기 기재된 위험 인자의 존재로부터 인식될 수 있다. 또한, AD를 갖는 개체를 확인하기 위한 다수의 진단학적 시험이 이용 가능하다. 이들은 CSF Tau, 포스포-tau (pTau), sAPPα, sAPPβ, Aβ40, Aβ42 수준 및/또는 C 말단 절단된 APP 단편 (APPneo) 의 측정을 포함한다. 특히 감별 진단의 상황에서, 상승된 Tau, pTau, sAPPβ 및/또는 APPneo, 및/또는 감소된 sAPPα, 가용성 Aβ40 및/또는 가용성 Aβ42 수준은 AD 의 존재를 의미할 수 있다.
특정 실시형태에서, 치료를 잘 받아들이는 대상체는 알츠하이머병을 가질 수 있다. 알츠하이머병을 앓고 있는 개체는 또한 알츠하이머병 및 관련 장애 협회 (Alzheimer's disease and Related Disorders Association: ADRDA) 기준에 의해 진단될 수 있다. NINCDS-ADRDA 알츠하이머 기준은 1984년에 국립 신경 및 소통 장애 및 뇌졸중 및 알츠하이머병 협회 및 관련 장애 협회 (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) (현재 알츠하이머 협회 (Alzheimer's Association) 로 공지됨) 에 의해 제안되었고, 알츠하이머병 (AD) 의 진단에서 가장 사용되는 것 중에 있다. McKhann, et al. (1984) Neurology 34 (7): 939-944. 이 기준에 따르면, 인지 기능장애 및 의심되는 치매 증후군의 존재는 가능한 또는 개연성 있는 AD 의 임상학적 진단에 대한 신경정신적인 시험에 의해 확인되어야 한다. 그러나, 조직병리적 확인 (뇌 조직의 미시적 검사) 은 결정적 진단에 일반적으로 사용된다. NINCDS-ADRDA 알츠하이머 기준은 AD 에서 손상될 수 있는 8개의 인지 도메인을 규정한다: 기억, 언어, 지각 기술, 주의력, 구성 능력, 지남력, 문제 해결 및 기능적 활동능력). 이 기준은 우수한 신뢰도 및 타당성을 나타냈다.
전통적인 심리측정 측정, 예컨대 미니-정신 상태 검사 (MMSE) (Folstein et al. (1975) J.　Psychiatric Research 12 (3): 189-198), 및 알츠하이머병 상태 및 기능을 갖는 환자를 평가하기 위한 포괄적인 척도인 알츠하이머병 평가 척도 (Alzheimer's Disease Assessment Scale) (ADAS) (참고, 예를 들어, Rosen, et al. (1984) Am. J. Psychiatr., 141: 1356-1364) 을 이용하여 환자 기능의 기준 평가를 할 수 있다. 이 심리측정 척도는 알츠하이머 상태의 진행의 측정을 제공한다. 치료를 모니터링하기 위해 적합한 정량적 삶 척도를 또한 사용할 수 있다. 미니-정신 상태 검사 (MMSE) (참고, 예를 들어, Folstein, et al., 상기) 를 이용하여 질환 진행의 정도를 결정할 수 있다. (30점 중에서) 25점 이상의 임의의 점수는 효과적으로 정상이다 (온전하다). 이 미만에서, 점수는 중증 (9점 이하), 중등도 (10점 내지 20점) 또는 경증 (21점 내지 24점) 의 알츠하이머병을 나타낼 수 있다.
알츠하이머병은 표 3 에 기재된 바대로 1) 중등도의 인지 저하 (경증 또는 초기 알츠하이머병), 2) 중등도 중증의 인지 저하 (중등도 또는 중기 알츠하이머병), 3) 중증의 인지 저하 (중등도 중증 또는 중기 알츠하이머병) 및 4) 매우 중증의 인지 저하 (중증 또는 후기 알츠하이머병) 를 포함하는 다양한 병기로 나누어질 수 있다.
표 3. 알츠하이머병의 예시적 병기.
Figure 112022123952381-pat00004
다양한 실시형태에서, 알츠하이머병으로 진단된 대상체에 대한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 물질의 투여는, Tau, 포스포-Tau (pTau), APPneo, 가용성 Aβ40, 가용성 Aβ42 및/또는 및 Aβ42/Aβ40 비로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분의 CSF 내 수준이 감소할 때 및/또는 대상체의 뇌에서 플라크 로드가 감소할 때 및/또는 대상체의 뇌에서 플라크 형성 속도가 감소할 때 및/또는 대상체의 인지 능력이 개선될 때 및/또는 대상체에 의해 삶의 질의 감지되도록 개선될 때 및/또는 대상체의 임상 치매 등급 (CDR) 이 상당히 감소할 때 및/또는 임상 치매 등급의 증가 속도가 느려지거나 중지될 때 및/또는 AD 의 진행이 느려지거나 중지될 때 (예를 들어, 표 3 에 기재된 바대로 1 병기로부터 다른 병기로의 이행이 느려지거나 중지될 때), 효과적으로 생각된다.
특정 실시형태에서, 본 방법에 수정 가능한 대상체는 일반적으로 알츠하이머병 이외의 신경학적 질환 또는 장애가 없다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 대상체는 신경학적 질환 또는 장애 예컨대 헌팅턴병, 및/또는 파킨슨병, 및/또는 조현병 및/또는 정신병을 갖지 않고, 이를 발달시킬 위험에 있지 않다.
다양한 실시형태에서, 화합물/제형이 투여된 후 하나 이상의 시점에서 상기 활성제(들) (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 의 투여가 동일한 파라미터로 개시되기 전에 질환의 파라미터의 기본 측정치를 비교함으로써 치료의 유효성이 확인될 수 있다. 측정될 수 있는 하나의 예시적인, 그러나 비제한적인, 파라미터는 APP 가공의 바이오마커 (예를 들어, 펩티드 올리고머) 이다. 이러한 바이오마커는 혈액, 혈장, 혈청, 뇨, 점액 또는 뇌척수액 (CSF) 에서의 sAPPα, p3 (Aβ 17-42 또는 Aβ 17-40), sAPPβ, 가용성 Aβ40 및/또는 가용성 Aβ42 의 수준의 증가를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. sAPPα 및/또는 p3 의 증가된 수준 및 sAPPβ 및/또는 APPneo 의 감소된 수준의 검출은 치료가 효과적이라는 것의 표시자이다. 반대로, sAPPα 및/또는 p3 의 수준의 감소 및/또는 sAPPβ, APPneo, Tau 또는 포스포-Tau (pTau) 의 수준의 증가의 검출은 치료가 효과적이지 않다는 표시자이다.
치료의 유효성을 확인하기 위한 또다른 파라미터는 뇌에서의 아밀로이드 플라크 침착물의 수준이다. 아밀로이드 플라크는 예를 들어 CT, PET, PIB-PET 및/또는 MRI 에 의해 확인되는 바대로 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 확인될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 활성제(들)의 투여는 뇌에서의 플라크 형성의 속도의 감소, 및 심지어 플라크 침착물의 퇴축 또는 감소를 발생시킬 수 있다. 대상체의 인지 능력의 안정화 및/또는 개선을 관찰함으로써 치료의 유효성이 또한 확인될 수 있다. 예를 들어, 임상 치매 등급 (CDR), 미니-정신 상태 검사 (MMSE) 또는 폴스테인 시험, DSM-IV (정신 장애의 진단학적 및 통계학적 매뉴얼 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 제 4 판) 에 기재된 평가 기준 또는 DSM-V 등을 포함하는 임의의 분야 인정 방법을 이용하여 인지 능력은 평가될 수 있다.
특정 실시형태에서, 모니터링 방법은 다중 성분 제형 및 임의로 하나 이상의 약제의 투여량을 투여하기 전에 대상체에서의 측정가능한 바이오마커 또는 파라미터 (예를 들어, 아밀로이드 플라크 로드 또는 인지 능력) 의 기준 값을 측정하는 것 및 이것을 치료 후 동일한 측정가능한 바이오마커 또는 파라미터에 대한 값과 비교하는 것을 수반할 수 있다.
다른 방법에서, 측정가능한 바이오마커 또는 파라미터의 대조군 값 (예를 들어, 평균 및 표준 편차) 은 대조군 집단에 대해 확인된다. 특정 실시형태에서, 대조군 집단에서의 개체는 이전의 치료를 받지 않고 AD 또는 MCI 를 갖지 않고, AD 또는 MCI 를 발달시킬 위험에 있지 않다. 이러한 경우에, 측정가능한 바이오마커 또는 임상 파라미터의 값이 대조군 값에 접근하는 경우, 치료는 효과적으로 생각된다. 다른 실시형태에서, 대조군 집단에서의 개체는 이전의 치료를 받지 않고 AD 또는 MCI 로 진단된다. 이러한 경우에, 측정가능한 바이오마커 또는 임상 파라미터의 값이 대조군 값에 접근하는 경우, 치료는 비효과적으로 생각된다.
다른 방법에서, 현재 치료를 받지 않지만 이전의 치료 과정을 겪은 대상체는 치료의 재개가 필요한지를 결정하기 위해 하나 이상의 바이오마커 또는 임상 파라미터에 대해 모니터링된다. 대상체에서의 하나 이상의 바이오마커 또는 임상 파라미터의 측정된 값은 이전의 치료 과정 후 대상체에서 이전에 성취된 값과 비교될 수 있다. 대안적으로, 대상체에서의 측정된 값은 치료 과정을 겪은 후 대상체의 집단에서 확인된 대조군 값 (평균 + 표준 편차/ANOVA) 과 비교될 수 있다. 대안적으로, 대상체에서 측정된 값은 질환의 증상이 없는 예방적으로 치료된 대상체의 집단, 또는 질환 특징의 경감을 나타내는 치료적으로 치료된 대상체의 집단에서의 대조군 값과 비교될 수 있다. 이러한 경우에, 측정가능한 바이오마커 또는 임상 파라미터의 값이 대조군 값에 접근하는 경우, 치료는 효과적으로 생각되고 재개될 필요가 없다. 이들 경우 모두에서, (예를 들어, 표준 편차를 초과하는) 대조군 수준에 대한 유의한 차이는 치료가 대상체에서 재개되어야 한다는 표시자이다.
다양한 실시형태에서, 분석을 위한 조직 샘플은 통상적으로 대상체로부터의 혈액, 혈장, 혈청, 뇨, 점액 또는 뇌척수액이다.
화합물 C41 및 약학적 제형.
화합물 C41.
다양한 실시형태에서, 화합물 C41, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물, 또는 그의 유도체를 사용하는 방법이 고려된다. 따라서, 특정 실시형태에서, 식 I 에 따른 화합물
Figure 112022123952381-pat00005
I
또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물이 제공된다. 특정 실시형태에서 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산 (L), 아스파르트산 (L), 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르산 (+), 캄포르-10-술폰산 (+), 카프르산 (데칸산), 카프로산 (헥산산), 카프릴산 (옥탄산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산 (D), 글루콘산 (D), 글루쿠론산 (D), 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산 (DL), 락토바이오닉산, 라우르산, 말레산, 말산 (- L), 말론산, 만델산 (DL), 메탄술폰산 , 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산 (- L), 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산 (+ L), 티오시안산, 톨루엔술폰산 (p), 및 운데실렌산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산의 염) 을 포함한다. 특정 실시형태에서 C41 은 C41 HCl 로서 제공된다. 이는 제한적이 아니고, 다양한 실시형태에서 상기 산 염 형태 중 임의의 것이 고려된다는 것이 이해될 것이다.
실시예 1 및 도 2 는 화합물 C41 및 C41 HCl 의 하나의 예시적 제조 방법을 제공한다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 다수의 C41 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 그의 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 기타 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물, 또는 그의 유도체가 통상의 기술자에게 입수가능할 것이다.
특정 실시형태에서, 본원에서 고려되는 C41 유도체는 미국 특허 번호 5,434,161 에 기재된 화합물 중 임의의 것을 배제한다.
약학적 제형.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 활성제 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체) 는 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 아밀로이드 전구체 단백질의 비정상 가공을 특징으로 하는 병태의 위험에 있거나 이를 앓고 있는 포유동물, MCI 의 알츠하이머병으로의 진행에 대한 위험에 처한 포유동물 등에게 투여된다.
활성제(들) (예를 들어, 본 명세서에 기재된 히단토인) 은 "네이티브" 형태로 또는, 원하는 경우, 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 유도체 등의 형태로 투여될 수 있고, 다만 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 유도체는 약리학적으로 적합하며, 예를 들어 본 방법(들)에서 효과적이다. 활성제의 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 및 다른 유도체는 합성 유기 화학의 분야의 당업자에게 알려진 표준 절차를 이용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 March (1992) Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscience 에 기재되어 있다.
그러한 유도체의 제형화 방법은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 염을 형성할 수 있는 관능기, 예컨대 본원에 기재된 화합물의 카르복시산 또는 테트라졸 관능기를 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물로부터 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 활성을 보유하고, 이것이 투여되는 대상체에게 및 이것이 투여되는 상황에서 임의의 해롭거나 원치 않는 효과를 부여하지 않는 임의의 염이다.
염, 에스테르, 아미드, 전구약물 등으로서 약학적 활성제을 제형화하는 방법은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 염은 적합한 산과의 반응을 통상적으로 수반하는 종래의 방법론을 이용하여 유리 염기로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 약물의 염기 형태는 극성 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에 용해되고 산이 여기에 첨가된다. 생성된 염은 침전하거나 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 용액으로부터 빠져나올 수 있다. 산 부가염을 제조하기에 적합한 산은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기산 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 둘 다를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 산 부가염은 적합한 염기에 의한 처리에 의해 유리 염기로 재전환될 수 있다. 본 명세서에서의 활성제의 특정 특히 바람직한 산 부가염은 할라이드 염을 포함하고, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산을 사용하여 제조될 수 있다. 반대로, 본원에 기재된 활성제 (예를 들어, C41) 의 염기성 염의 제제는 약학적으로 허용가능한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 트리메틸아민 등을 사용하여 유사한 방식으로 제조된다. 특정 실시형태에서 염기성 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 및 구리염을 포함한다.
염기성 약물의 염 형태의 제제의 경우, 반대이온의 pKa 는 바람직하게는 약물의 pKa 보다 적어도 약 2 pH 단위가 낮다. 유사하게, 산성 약물의 염 형태의 제제의 경우, 반대이온의 pKa는 바람직하게는 약물의 pKa보다 적어도 약 2 pH 단위가 높다. 염의 용해도가 유리 산 또는 염기의 용해도보다 높게 있는 염 플래토우 (plateau) 에 도달하도록, 이것은 반대이온이 용액의 pH 가 pHmax 보다 낮은 수준가 되게 허용한다. 활성 약학적 성분 (API) 및 산 또는 염기에서의 이온 가능한 기의 pKa 단위의 차이의 일반화 규칙은 양성자 이동이 에너지적으로 선호되게 만든다는 것을 의미한다. API 및 반대이온의 pKa 가 상당히 다르지 않은 경우, 고체 복합체가 형성될 수 있지만, 수성 환경에서 신속히 불균등이 될 수 있다 (예를 들어, 약물 및 반대이온의 각각의 집합체로 분해될 수 있다).
다양한 실시형태에서, 반대이온은 약학적으로 허용가능한 반대이온이다. 적합한 음이온성 염 형태는 아세테이트, 벤조에이트, 벤질레이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸 브로마이드, 메틸 설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 포스페이트 및 디포스페이트, 살리실레이트 및 디살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 적합한 양이온성 염 형태는 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 에틸렌 디아민, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 칼륨, 프로카인, 나트륨, 트로메타민, 아연 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
에스테르의 제법은 통상적으로 활성제의 분자 구조 내에 존재하는 하이드록실 및/또는 카복실기의 작용기화를 수반한다. 특정 실시형태에서, 에스테르는 통상적으로 유리 알코올 기의 아실 치환된 유도체, 즉 화학식 RCOOH (여기서, R은 알킬이고, 바람직하게는 저급 알킬임) 의 카복실산으로부터 유도된 모이어티이다. 에스테르는, 원하는 경우, 종래의 수소화분해 또는 가수분해 절차에 의해 유리 산으로 재전환될 수 있다.
아미드는 또한 당해 분야의 당업자에게 알려진 기법을 이용하여 또는 적절한 문헌에 기재된 바대로 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미드는 적합한 아민 반응물을 사용하여 에스테르로부터 제조될 수 있거나, 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응에 의해 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본원에서 확인된 활성제는 본원에 기재된 병태/적응증 (예를 들어, 아밀로이드형성 병태) 중 하나 이상의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해, 예컨대 에어로졸에 의하는 또는 피부경유하는, 비경구, 국소, 경구, 비강 (또는 아니면 흡입), 직장, 또는 국부 투여에 유용하다.
본원에 기재된 활성제 (예를 들어, C41 화합물, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 는 또한 약학적으로 허용가능한 담체 (부형제) 와 조합되어 약리학적 조성물을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어 조성물을 안정화시키거나 활성제(들)의 흡수를 증가시키거나 감소시키도록 작용하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 화합물(들)을 함유할 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 화합물은 예를 들어 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 소르브산 또는 글루타티온, 킬레이트화제, 저분자량 단백질, 보호 및 흡수 인핸서, 예컨대 지질, 활성제의 청소 또는 가수분해를 감소시키는 조성물, 또는 부형제 또는 다른 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있다.
정제, 캡슐, 겔 캡 등의 제제에서 특히 사용하기 위한 다른 생리학적으로 허용가능한 화합물은 결합제, 희석제/충전제, 붕해제, 활택제, 현탁제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
특정 실시형태에서, 경구 투여량 형태 (예를 들어, 정제) 를 만들기 위해, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 만니톨 등), 임의의 붕해제 (예를 들어, 탄산칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등), 결합제 (예를 들어, 알파-전분, 아라비아 검, 미결정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 사이클로덱스트린 등) 및 임의의 활택제 (예를 들어, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 가, 활성 성분 또는 성분들 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체) 에 첨가되고, 생성된 조성물은 압축된다. 필요한 경우, 예를 들어 맛을 차폐하기 위해 또는 장내 분해 또는 지속 방출을 위해 알려진 방법을 이용하여 압축된 생성물이 코팅된다. 적합한 코팅 물질은 에틸-셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 Eudragit (Rohm & Haas, Germany; 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 생리학적으로 허용가능한 화합물은 습윤제, 유화제, 분산제 또는 미생물의 성장 또는 작용을 예방하기에 특히 유용한 보존제를 포함한다. 다양한 보존제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 페놀 및 소르브산을 포함한다. 당해 분야의 당업자는 생리학적으로 허용가능한 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체(들)의 선택이 예를 들어 활성제(들)의 투여 경로 및 활성제(들)의 특정한 물리화학적 특징에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다.
특정 실시형태에서, 부형제는 무균이고, 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 포함하지 않는다. 이 조성물은 종래의 널리 알려진 무균 기법에 의해 무균이 될 수 있다. 다양한 경구 투여 형태를 위해, 부형제, 예컨대 정제 및 캡슐 무균성이 필요하지 않다. USP/NF 규격이 보통 충분하다.
약학적 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여량 형태는 산제, 정제, 환제, 캡슐, 로젠지, 좌제, 패치, 비강 스프레이, 주사, 이식형 서방형 제형, 점막점착제 필름, 국소 바니시, 지질 복합체 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 활성제 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체) 를 포함하는 약학적 조성물은 종래의 혼합, 분산, 과립화, 드라제 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성제의 가공을 촉진하는 보조제를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다.
국소 투여를 위해, 본원에 기재된 활성제는 당해 분야에 널리 알려진 바대로 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 전신 제형은 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사와 같은 주사에 의한 투여에 대해 설계된 것, 및 경피, 경점막 경구 또는 폐 투여에 설계된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 주사를 위해, 본 명세서에 기재된 활성제는 수용액 중에, 바람직하게는 생리학적 상용성 완충제, 예컨대 행크액, 링거액 또는 생리학적 식염수 완충제에서 및/또는 특정 에멀전 제형 중에 제형화될 수 있다. 용액은 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성제(들)은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 무균 발열원 비함유 물과의 구성을 위해 분말 형태로 제공될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 침투하고자 하는 장벽에 적절한 침투제를 제형에서 사용할 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 활성제(들)을 당해 분야에 널리 알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체) 이, 치료하고자 하는 환자가 경구 섭취하기 위한, 정제, 환제, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화되게 한다. 예를 들어, 산제, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제형을 위해, 적합한 부형제는 충전제, 예컨대 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨; 셀룰로오스 제제 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 과립화제; 및 결합제를 포함한다. 원하는 경우, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 원하는 경우, 고체 투여량 형태는 표준 기법을 이용하여 당 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 액체 제제 예컨대, 예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액을 위해, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을 포함한다. 부가적으로, 착향료, 보존제, 착색제 등이 첨가될 수 있다. 구강 투여를 위해, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 등의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 활성제(들)은 적합한 추진물질, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 계측량을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여량 단위를 결정할 수 있다. 화합물과 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 카트리지 및 캡슐이 제형화될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 활성제(들)은 예를 들어 종래의 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글라이세라이드를 함유하는 직장 또는 질 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장에서 제형화될 수 있다.
상기 기재된 제형 이외에, 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형을 주사로 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사로 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
대안적으로, 다른 약학적 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포솜 및 에멀전이 약학적으로 활성인 화합물을 보호하고 전달하도록 사용될 수 있는 전달 비히클의 널리 알려진 예이다. 보통 더 높은 독성의 대가를 치르지만, 특정 유기 용매, 예컨대 디메틸설폭사이드를 또한 사용할 수 있다. 부가적으로, 화합물은 서방성 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 서방형 물질의 다양한 사용이 확립되었고, 당해 분야의 당업자에 의해 널리 공지되어 있다. 서방형 캡슐은 이의 화학 성질에 따라 몇 주 내지 100 일 이상 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료적 시약의 화학 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 안정화에 대한 추가의 전략이 이용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 활성제는 경구 투여된다. 이는 정제, 캐플릿, 로젠지, 액체 등을 사용하여 용이하게 달성된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 활성제는 통상의 기술자에게 잘 알려진 표준 방법에 따라 전신에 (예를 들어, 경구로, 또는 주사가능 의약품으로서) 투여된다. 기타 실시형태에서, 활성제는 또한 종래의 경피 약물 전달 시스템, 예를 들어 경피 "패치" 를 사용하여 피부를 통해 전달될 수 있고, 활성제(들)은 통상적으로 피부에 고정되기 위한 약물 전달 장치로서 작용하는 적층 구조 내에 함유된다. 이러한 구조에서, 약물 조성물은 통상적으로 상부 지지제 층 아래의 층 또는 "리저버" 에 함유된다. 이 문맥에서 용어 "리저버" 는 피부의 표면에 대한 전달에 궁극적으로 이용 가능한 "활성 성분(들)" 의 분량을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어 "리저버" 는 패치의 지지제 층 상의 접착제에서 또는 당해 분야의 당업자에게 알려진 임의의 다양한 상이한 매트릭스 제형에서 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 패치는 단일 리저버를 함유하거나 다중 리저버를 함유할 수 있다.
예시적인 하나의 실시형태에서, 리저버는 약물 전달 동안 시스템을 피부에 고정하도록 작용하는 약학적으로 허용가능한 접촉 점착 재료의 중합체 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉 점착 재료의 예는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리아이소뷰틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 대안적으로, 약물 함유 리저버 및 피부 접촉 점착제는 별개의 구별되는 층으로 존재하고, 점착제는 리저버 밑에 있으며, 이런 경우 이것은 상기 기재된 바와 같은 중합체 매트릭스일 수 있거나, 액체 또는 하이드로겔 리저버일 수 있거나, 여러 다른 형태를 취할 수 있다. 장치의 상부 표면으로 작용하는 이 적층물에서의 지지제 층은 바람직하게는 "패치" 의 일차 구조 구성요소로서 작용하고, 이의 유연성의 정도에 따라 장치를 제공한다. 지지제 층에 선택되는 재료는 바람직하게는 실질적으로 활성제(들)및 존재하는 임의의 다른 재료에 불투과성이다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 활성제는 (예를 들어, 미리 측정된 용적으로) 예를 들어 희석에 준비된 저장 용기 중에 또는 일정 용적의 물, 알코올, 과산화수소 또는 다른 희석제에 대한 첨가에 준비된 가용성 캡슐 중에 "농축물" 로서 제공될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 활성제 (예를 들어, 위에 기재된 하나 이상의 에스테르) 는 바람직하게는 경구 투여에 적합하다. 다양한 실시형태에서, 경구 조성물 중 활성제(들)은 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 장용 코팅된 입자의 제조는 예를 들어 미국 특허 번호 4,786,505 및 4,853,230 에 공개되어 있다.
다양한 실시형태에서, 본원에서 고려되는 조성물은 전형적으로 본원에 기재된 다양한 활성제 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체) 중 하나 이상을 과도한 유해 부작용 없이 약리학적 효과 또는 치료적 개선을 달성하는 유효량으로 포함한다. 치료적으로 간주되는 다양한 효과는 위에 기재되어 있다. 예시적 약리학적 효과 또는 치료적 개선은 Tau, 포스포-Tau (pTau), APPneo, 가용성 Aβ40 및 가용성 Aβ42 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분의 CSF 내 수준의 감소, 및/또는 대상체의 뇌에서 플라크 로드의 감소, 및/또는 대상체의 뇌에서 플라크 형성 속도의 감소, 및/또는 대상체의 인지 능력의 개선, 및/또는 대상체에 의해 삶의 질의 감지되는 개선, 및/또는 대상체의 임상 치매 등급 (CDR) 의 유의한 감소, 및/또는 임상 치매 등급의 증가 속도의 둔화, 및/또는 AD 의 진행의 둔화 또는 중단 (예를 들어, 표 3 에 기재된 바대로 1 병기로부터 다른 병기로의 이행이 둔화 또는 중단될 때) 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다양한 실시형태에서, 화합물(들)의 전형적 일일 용량은 다르고, 다양한 인자 예컨대 환자의 개별 요건 및 치료될 질환에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 화합물의 일일 용량은 1-1,000 mg 또는 1-800 mg, 또는 1-600 mg, 또는 1-500 mg, 또는 1-400 mg 범위일 수 있다. 하나의 예시적 표준에서 조성물에 존재하는 상기 C41 화합물의 대략적 양은 전형적으로 약 1 내지 1,000 mg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 100 mg 일 수 있고, 1 일 1 회 투여되고, 특정 실시형태에서, 1 일 2 회 투여되고, 특정 실시형태에서, 3 회/일 투여되고, 특정 실시형태에서, 4, 또는 6, 또는 6 또는 7, 또는 8 회/일 투여된다.
활성 성분은 바람직하게는 모든 활성 성분을 함유하는 단일 경구 투여량 형태로 제형화된다. 그러한 경구 제형은 고체 및 액체 형태를 포함한다. 고체 제형은 전형적으로 액체 제형과 비교할 때 개선된 안정성을 제공하고 종종 더 양호한 환자 준수 (compliance) 를 제공할 수 있다는 점에 유의한다.
하나의 예시적 실시형태에서, 상기 다양한 C41 화합물 중 하나 이상은 단일 고체 투여량 형태 예컨대 단일- 또는 다중-층 정제, 현탁액 정제, 발포 정제, 분제, 펠렛, 과립제 또는 다수의 비드를 포함하는 캡슐 뿐만 아니라 캡슐 내 캡슐 또는 2실 캡슐로 제형화된다. 또다른 실시형태에서, 활성제는 단일 액체 투여량 형태 예컨대 모든 활성 성분을 함유하는 현탁액 또는 사용 전에 재구성되는 건식 현탁액으로 제형화될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물(들)은 위즙과의 접촉을 회피하기 위해서 장용 코팅된 지연-방출 과립제로서 또는 비-장용 시간-의존적 방출 중합체로 코팅된 과립제로서 제형화된다. 적합한 pH-의존적 장용 코팅된 중합체의 비-제한적 예는 다음과 같다: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 상술한 것 중 임의의 것의 혼합물. 적합한 상업적으로 입수가능한 장용 물질은, 예를 들어, 상표 EUDRAGIT L 100-55® 로 판매된다. 이러한 코팅은 기재 상으로 분무 코팅될 수 있다.
예시적 비-장용 코팅된 시간-의존적 방출 중합체는, 예를 들어, 위에서 위액으로부터의 물의 흡수를 통해 팽윤하여, 입자의 크기를 증가시켜 두꺼운 코팅 층을 생성하는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 시간-의존적 방출 코팅은 일반적으로 외부 수성 매질의 pH 에 비의존적인 침식 및/또는 확산 특성을 보유한다. 따라서, 활성 성분은 확산에 의해 또는 위에서 입자의 느린 침식 후에 입자로부터 서서히 방출된다.
예시적 비-장용 시간-의존적 방출 코팅은 예를 들어 다음과 같다: 필름-형성 화합물 예컨대 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시에틸셀룰로오스, 및/또는 EUDRAGIT® 브랜드 중합체의 비-장용 형태를 포함하는 아크릴 중합체. 기타 필름-형성 물질은 단독으로 또는 서로와의 또는 위에 열거된 것들과의 조합으로 사용될 수 있다. 이들 기타 필름 형성 물질은 일반적으로, 예를 들어, 폴리(비닐피롤리돈), 제인, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 및 에틸 셀룰로오스, 뿐만 아니라 기타 약학적으로 허용가능한 친수성 및 소수성 필름-형성 물질을 포함한다. 이들 필름-형성 물질은 비히클로서 물 또는, 대안적으로, 용매 시스템을 사용하여 기재 코어에 적용될 수 있다. 하이드로-알코올 시스템이 또한 이용되어 필름 형성을 위한 비히클로서의 역할을 할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 시간-의존적 방출 코팅을 제조하는데 적합한 기타 물질은, 예를 들어 제한 없이, 수용성 다당류 검 예컨대 카라기난, 푸코이단, 검 가티, 트라가칸트, 아라비노갈락탄, 펙틴, 및 잔탄; 다당류 검의 수용성 염 예컨대 소듐 알기네이트, 소듐 트라가칸틴, 및 소듐 검 가테이트; 알킬 일원이 탄소수 1 내지 7 의 선형 또는 분지형인 수용성 히드록시알킬셀룰로오스 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 및 히드록시프로필셀룰로오스; 합성 수용성 셀룰로오스-계 라미나 형성제 예컨대 메틸 셀룰로오스 미치 그것의 히드록시알킬 메틸셀룰로오스 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 히드록시부틸 메틸셀룰로오스으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원; 기타 셀룰로오스 중합체 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 및 통상의 기술자에게 알려진 기타 물질을 포함한다. 이 목적을 위해 사용될 수 있는 기타 라미나 형성 물질은 폴리(비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 옥시드, 겔라틴과 폴리비닐-피롤리돈의 블렌드, 겔라틴, 글루코스, 당류, 포비돈, 코포비돈, 폴리(비닐피롤리돈)-폴리(비닐 아세테이트) 공중합체를 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
인간에서 사용하는 것과 관련하여 본 명세서에 조성물 및 방법이 기재되어 있지만, 이들은 또한 동물, 예를 들어 수의 목적에 적합하다. 따라서, 특정 예시적 유기체는 인간, 비인간 영장류, 개과, 말과, 고양이과, 돼지과, 유제류, 토끼과 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 제형 및 투여 방법은 예시적이고 비제한인 것으로 의도된다. 본 명세서에 제공된 교시내용을 이용하여, 다른 적합한 제형 및 투여 방식이 용이하게 고안될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
조합된 치료 방법 및 조합된 제형
특정 경우에, 위에 기재된 활성제 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체) 중 하나 이상은 알츠하이머병, 연령-관련 인지 손상, MCI 등을 포함하나 그에 제한되지 않는 신경변성 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진, 또는 유용한 것으로 여겨지는 하나 이상의 부가적 활성제와 함께 투여된다. 두 가지 활성제 (예를 들어, C41 화합물 및 부가적 활성제) 는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때 두 가지 활성제는 전형적으로 두 가지 활성제 모두가 생리학적으로 적절한 농도 및/또는 효과를 유사한 시간에 걸쳐 달성하도록 (예를 들어, 두 가지 활성제 모두가 일부 공통된 시간에 활성이도록) 투여된다.
특정 경우에, 위에 기재된 활성제 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 중 하나 이상은 하나 이상의 부가적 활성제 전에 투여되거나 또는 그들은 하나 이상의 부가적 활성제 후에 투여된다. 특정 실시형태에서 위에 기재된 활성제 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 중 하나 이상은 하나 이상의 부가적 활성제와 동시에 투여되고, 그러한 경우에 화합물 제형으로서 제형화될 수 있다.
적합한 부가적 활성제는 도네페질 (예를 들어, 아리셉트 (Aricept)), 리바스티그민 (예를 들어, EXELON®), 갈란타민 (예를 들어, RAZADINE®), 타크린 (예를 들어, COGNEX®), 메만틴 (예를 들어, NAMENDA®), 솔라네주맙, 바피네우즈맙, 알제메드, 플루리잔, ELND005, 발프로에이트, 세마가세스타트, 로시글리타존, 펜세린, 세르네주맙, 디메본, EGCg, 감마가르드, PBT2, PF04360365, NIC5-15, 브리오스타틴-1, AL-108, 니코틴아미드, EHT-0202, BMS708163, NP12, 리튬, ACC001, AN1792, ABT089, NGF, CAD106, AZD3480, SB742457, AD02, 후페르진-A, EVP6124, PRX03140, PUFA, HF02, MEM3454, TTP448, PF-04447943, Ent., GSK933776, MABT5102A, 탈사클리딘, UB311, 베가세스타트, R1450, PF3084014, V950, E2609, MK0752, CTS21166, AZD-3839, LY2886721, CHF5074, 항-염증제 (예를 들어, 플루리잔 (Myriad Genetics), 답손, 항-TNF 항체 (예를 들어, 에타네르셉트 (Amgen/Pfizer)) 등), 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴 (LIPITOR®), 심바스타틴 (ZOCOR® 등), BACE 저해인자 등을 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 C41 화합물 (C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체) 을 상술된 부가적 활성제 중 임의의 하나와 함께 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 고려된다.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 C41 화합물 (C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 전구약물 또는 그의 유도체) 을 부가적 치료제 예컨대 디술피람 및/또는 그의 유사체, 호노키올 및/또는 그의 유사체, 트로피세트론 및/또는 그의 유사체, 니메타제팜 및/또는 그의 유사체 (예를 들어, USSN 13/213,960 (미국 특허 공개 번호: US-2012-0071468-A1), 및 PCT/US2011/048472 (PCT 공개 번호: WO 2012/024616) 에 기재된 바와 같으며, 그안에 기재된 화합물에 관해 본원에 참조로 포함됨) 와 함께 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 고려된다. 특정 실시형태에서 치료 방법은 트로피세트론을 본원에 기재된 하나 이상의 C41 화합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 C41 화합물 등을 부가적 치료제 예컨대 디술피람 및/또는 그의 유사체, 호노키올 및/또는 그의 유사체, 트로피세트론 및/또는 그의 유사체, 니메타제팜 및/또는 그의 유사체 (예를 들어, USSN 13/213,960 (미국 특허 공개 번호: US-2012-0071468-A1), 및 PCT/US2011/048472 (PCT 공개 번호: WO 2012/024616) 에 기재된 바와 같으며, 그안에 기재된 화합물에 관해 본원에 참조로 포함됨) 와의 조합으로 포함하는 조합 제형이 고려된다. 특정 실시형태에서 C41 을 트로피세트론 및/또는 트로핀올 에스테르, 관련된 에스테르, 그의 유도체, 그의 유사체, 그의 다형체 (예를 들어 PCT/US2012/049223 에 기재된 바와 같음) 등 중 하나 이상과의 조합으로 포합하는 조합 제형이 고려된다.
APP 가공을 평가하기 위한 어세이 시스템
특정한 이론에 구속됨이 없이, 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 C41 화합물 및 제형은 비아밀로이드생성 경로에 의해 APP 의 가공을 촉진하고/하거나, 아밀로이드생성 경로에 의해 APP 의 가공을 감소시키거나 저해하는 것으로 생각된다. 비아밀로이드생성 경로에서, APP는 Aβ 서열 내의 α-세크레타아제에 의해 처음에 절단되어, 가용성 APPα 엑토도메인 ("sAPPα") 을 방출한다. 반대로, β-세크레타아제가 Aβ 의 아미노 말단에서 APP를 절단시킬 때 아밀로이드생성 경로가 개시되어, 가용성 APPβ 엑토도메인 ("sAPPβ") 을 방출한다. 비아밀로이드생성 경로 및 아밀로이드생성 경로에 의한 APP 가공은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 Xu (2009) J. Alzheimer's Dis., 16(2):211-224 및 De Strooper et al., (2010) Nat Rev Neurol., 6(2): 99-107 에 검토되어 있다.
본원에 기재된 C41 화합물의 효능을 평가하는 일 방법은 문제의 화합물(들)이 아밀로이드생성 경로에 의한 APP 가공의 수준의 감소 또는 제거, 예를 들어, β-세크레타아제 절단에 의한 APP 가공의 수준의 감소 또는 제거를 초래하는지 여부를 결정하는 것이다. β-세크레타아제 절단 자리에서의 APP 절단의 정도를 결정하는 어세이는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예시적인 어세이는 예를 들어 미국 특허 번호 5,744,346 및 5,942,400 에 기재되어 있다. 생물학적 샘플에서의 sAPPα 및 sAPPβ, 및 예를 들어 PerkinElmer 및 Enzo Life Sciences 로부터 상업적으로 구입 가능한, APPneo 및 Aβ 의 존재 및 수준을 결정하기 위한 키트.
무세포 어세이
C41 화합물의 저해 활성을 평가하는데 사용될 수 있는 예시적인 어세이는, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2000/017369 및 WO 2000/003819 및 미국 특허 번호 5,942,400 및 5,744,346 에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 어세이는 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제를 발현하는 세포, 및 α-세크레타아제 및 β-세크레타아제 절단 자리를 갖는 APP 기질을 사용하여 무세포 인큐베이션 또는 세포 인큐베이션에서 수행될 수 있다.
하나의 예시적인 어세이는, 관심 있는 화합물(들)을 APP 의 α-세크레타아제 및 β-세크레타아제 절단 자리를 함유하는 APP 기질, 예를 들어, 완전한 APP 또는 변이체, APP 단편, 또는 아미노산 서열: KM-DA 또는 NL-DA 을 함유하는 재조합 또는 합성 APP 기질을 이용하여 시험하며, 이를 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 효소, 이의 단편, 또는 α-세크레타아제 또는 β-세크레타아제 활성을 갖고 APP 의 α-세크레타아제 또는 β-세크레타아제 절단 자리를 절단시키기에 효과적인 합성 또는 재조합 폴리펩티드 변이체의 존재 하에, 효소의 절단 활성에 적합한 인큐베이션 조건 하에 인큐베이션된다. 적합한 기질은 기질 펩티드, 및 펩티드 또는 이의 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 절단 생성물의 정제 또는 검출을 촉진하기에 유용한 변형을 함유하는, 융합 단백질 또는 펩티드일 수 있는, 유도체를 임의로 포함한다. 유용한 변형은 항체 결합을 위한 알려진 항원 에피토프의 삽입; 라벨 또는 검출 가능한 모이어티의 연결, 결합 기질의 연결 등을 포함한다.
무세포 시험관내 (in vitro) 어세이를 위한 적합한 인큐베이션 조건은 예를 들어 대략 10 분 내지 3 시간의 시간 동안 대략 37℃ 에서 4-7 의 대략적 pH 에서 수용액 중에 대략 200 나노몰 내지 10 마이크로몰의 기질, 대략 10 내지 200 피코몰의 효소 및 대략 0.1 나노몰 내지 10 마이크로몰의 C41 화합물을 포함한다. 이 인큐베이션 조건은 오직 예시적이고, 특정한 어세이 성분 및/또는 원하는 측정 시스템에 필요한 바대로 변할 수 있다. 특정한 어세이 성분을 위한 인큐베이션 조건의 최적화는 사용된 특이적 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 효소 및 이의 pH 최적, 임의의 추가의 효소 및/또는 어세이에 이용될 수 있는 마커 등을 설명할 수 있다. 이러한 최적화는 일상적이고, 부당한 실험을 요하지 않을 것이다.
하나의 유용한 어세이는 APP-SW 의 C 말단 125 아미노산에 융합된 말토오스 결합 단백질 (MBP) 을 갖는 융합 펩티드를 이용한다. MBP 부분은 항-MBP 포획 항체에 의해 어세이 기질에서 포획된다. α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제의 존재 하의 포획된 융합 단백질의 인큐베이션은 각각 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 절단 자리에서 기질을 절단시킨다. 절단 활성의 분석은 예를 들어 절단 생성물의 면역어세이에 의할 수 있다. 이러한 일 면역어세이는 예를 들어 항체 SW192 를 사용하여 절단된 융합 단백질의 카복시 말단에서 노출된 독특한 에피토프를 검출한다. 이 어세이는 예를 들어 미국 특허 번호 5,942,400 에 기재되어 있다.
세포 어세이
다수의 세포 기반 어세이를 사용하여 α-세크레타아제 활성 대 β-세크레타아제 활성의 상대적인 비 및/또는 아밀로이드생성 대 비아밀로이드생성 Aβ 올리고머를 방출시키기 위한 APP 의 가공에 대한 본원에 기재된 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 문제의 화합물(들)의 존재 또는 부재 하에 세포 내에서 APP 기질과 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 효소의 접촉이 사용되어 화합물(들)의 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 저해 활성을 입증할 수 있다. 바람직하게는, 화합물(들)의 존재 하에서의 어세이는 비저해 대조군과 비교하여 효소 활성의 적어도 약 30%, 가장 바람직하게는 적어도 약 50%의 저해를 제공한다.
하나의 예시적 실시형태에서, α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제를 자연적으로 발현하는 세포가 사용된다. 대안적으로, 세포는 재조합 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 또는 합성 변이체 효소를 발현하도록 조작될 수 있으며, 이는 위에서 논의된 바와 같다. 특정 실시형태에서, APP 기질은 배양 배지에 첨가될 수 있고, 특정 실시형태에서, 기질은 바람직하게는 세포에서 발현된다. APP, APP 의 변이체 또는 돌연변이체 형태를 자연적으로 발현하는 세포, 또는 APP 의 아이소폼, 돌연변이체 또는 변이체 APP, 재조합 또는 합성 APP, APP 단편, 또는 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 APP 절단 자리를 함유하는 합성 APP 펩티드 또는 융합 단백질을 발현하도록 형질전환된 세포를 사용할 수 있고, 단 발현된 APP 는 효소와 접촉하도록 허용되고 효소 절단 활성이 분석될 수 있어야 한다.
APP 로부터 Aβ 를 정상적으로 가공하는 인간 세포주는 본원에 기재된 화합물(들)의 저해 활성을 어세이하기 위한 유용한 수단을 제공한다. Aβ 및/또는 다른 절단 생성물의 생성 및 배양 배지로의 방출은 예를 들어 면역어세이, 예컨대 웨스턴 블롯 또는 효소 결합 면역어세이 (EIA), 예컨대 ELISA 에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 대조군과 비교하여 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제의 상대 효소 활성에 대한 화합물(들)의 효과를 입증하기 위해 APP 기질 및 활성 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제를 발현하는 세포는 시험되는 화합물(들)의 존재 하에 인큐베이션될 수 있다. β-세크레타아제에 대한 α-세크레타아제의 상대 활성은 APP 기질의 하나 이상의 절단 생성물의 분석에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 기질 APP 에 대한 β-세크레타아제 활성의 저해가 특이적 β-세크레타아제 유도된 APP 절단 생성물, 예컨대 Aβ, sAPPβ 및 APPneo 의 방출을 감소시키는 것으로 예상될 것이다. 기질 APP 에 대한 α-세크레타아제 활성의 촉진 또는 증대는 특이적 α-세크레타아제 유도된 APP 절단 생성물, 예컨대 sAPPα 및 p3 펩티드의 방출을 증가시키는 것으로 예상될 것이다.
뉴런 세포 및 비뉴런 세포 둘 다가 Aβ를 처리하고 방출하지만, 내인성 β-세크레타아제 활성의 수준은 낮고 대게는 EIA 에 의해 검출되기 어렵다. β-세크레타아제 활성이 증대되고/되거나, Aβ 에 대한 APP 의 가공이 증대되고/되거나, Aβ 의 생성이 증대된 것으로 알려진 세포 유형의 사용이 따라서 바람직하다. 예를 들어, APP 의 스웨덴 돌연변이체 형태 (Swedish Mutant form) (APP-SW); APP-KK (APP 의 C 말단에 첨부된 ER 체류 신호 (-KKQN-, (SEQ ID NO:1)) 를 함유하는 APP), 또는 APP-SW-KK 에 의한 세포의 트랜스펙션은 β-세크레타아제 활성이 증대되고 용이하게 측정될 수 있는 양의 Aβ 를 생산하는 세포를 제공한다.
이러한 어세이에서, 예를 들어 APP, α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제를 발현하는 세포는 APP 기질에서 이의 절단 자리에서 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 효소 활성에 적합한 조건 하에 배양 배지 중에 인큐베이션된다. C41 화합물 (또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 에 대한 세포의 노출 시, 배지로 방출된 Aβ 의 양 및/또는 세포 용해물 중의 APP 의 CTF99 단편의 양은 대조군과 비교하여 감소한다. APP 의 절단 생성물은 상기 기재된 바대로 예를 들어 특이적 항체와의 면역 반응에 의해 분석될 수 있다.
특정 실시형태에서, α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 활성의 분석에 바람직한 세포는 일차 인간 뉴론 세포, 일차 형질전환 동물 뉴론 세포 (여기서, 전이유전자가 APP 임) 및 다른 세포, 예컨대 APP 를 발현하는 안정한 293 세포주의 것, 예를 들어 APP-SW 를 포함한다.
생체내 어세이: 동물 모델
다양한 동물 모델을 이용하여 상대 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 활성 및/또는 Aβ 를 방출시키는 APP 의 가공에 대한 본원에 기재된 C41 화합물의 효과를 분석할 수 있다. 예를 들어, C41 화합물의 저해 활성을 입증하기 위해 APP 기질, α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 효소를 발현하는 형질전환 동물을 이용할 수 있다. 특정 형질전환 동물 모델이 예를 들어 미국 특허 번호 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 및 5,811,633 및 Games et al., (1995) Nature 373: 523-527 에 기재되어 있다. AD 의 병태생리학과 연관된 특징을 나타내는 동물이 바람직하다. 본 명세서에 기재된 형질전환 마우스에 대한 C41 화합물의 투여는 문제의 화합물(들)의 저해 활성을 입증하기 위한 대안적인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 표적 조직에 도달하는 투여 경로를 통한 적절한 치료적 양의 약학적으로 효과적인 담체 중의 C41 화합물의 투여가 바람직하다.
β-세크레타아제 절단 자리에서의 APP 의 β-세크레타아제 매개 분해 및 Aβ 방출의 저해는 이 동물에서 동물의 체액, 예컨대 대뇌 유체 또는 조직에서 분해 단편의 측정에 의해 분석될 수 있다. 마찬가지로, α-세크레타아제 절단 자리에서의 APP 의 α-세크레타아제 매개 분해 및 sAPPα 의 방출의 촉진 또는 증대는 이 동물에서 동물의 체액, 예컨대 대뇌 유체 또는 조직에서 분해 단편의 측정에 의해 분석될 수 있다. 특정 실시형태에서, Aβ 침착물 또는 플라크에 대한 뇌 조직의 분석이 바람직하다.
특정 예시적 어세이에서, APP 의 효소 매개 절단 및/또는 기질로부터의 Aβ 의 방출을 촉진하기에 충분한 조건 하에 C41 화합물의 존재 하에 APP 기질이 α-세크레타아제 및/또는 β-세크레타아제 효소와 접촉된다. C41 화합물은 그것이 β-세크레타아제 절단 자리에서의 APP 의 β-세크레타아제 매개 절단을 감소시키고/거나 Aβ 의 방출량을 감소시킬 때 효과적인 것으로 여겨진다. 특정 실시형태에서, C41 관련 화합물들은 또한 그들이 바람직하게는 α-세크레타아제 절단 자리에서의 APP 의 α-세크레타아제 매개 절단을 증대시키고 sAPPα 의 방출량을 증가시키고/거나 동물의 뇌 조직에서의 Aβ 침착을 감소시키고, 베타 아밀로이드 (Aβ) 플라크의 수 및/또는 크기를 감소시키는 경우에 효과적인 것으로 여겨진다.
임상 효능의 모니터링 방법
특정 실시형태에서, 임상 효능은 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다. 효능을 모니터링하기 위한 측정가능한 바이오마커는 sAPPα, sAPPβ, Aβ42, Aβ40, APPneo 및 p3 (예를 들어, Aβ17-42 또는 Aβ17-40) 의 혈액, 혈장, 혈청, 점액 또는 뇌척수액 (CSF) 수준의 모니터링을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. sAPPα 및/또는 p3 의 수준의 증가 및 sAPPβ 및 APPneo 의 수준의 감소의 검출은 치료 또는 예방 섭생법이 효과적이라는 것의 표시자이다. 반대로, sAPPα 및/또는 p3 의 수준의 감소 및 sAPPβ, Aβ42 및 APPneo 의 수준의 증가의 검출은 치료 또는 예방 섭생법이 효과적이 아니라는 것의 표시자이다. 다른 바이오마커는 Tau 및 포스포-Tau (pTau) 를 포함한다. Tau 및 pTau 의 수준의 감소의 검출은 치료 또는 예방 섭생법이 효과적이라는 것의 표시자이다.
효능은 또한 뇌에서의 아밀로이드 플라크 로드를 측정함으로써 확인될 수 있다. 뇌에서의 아밀로이드 플라크 로드가 증가하거나 감소하지 않을 때 치료 또는 예방 섭생법은 효과적으로 생각된다. 반대로, 뇌에서의 아밀로이드 플라크 로드가 증가할 때 치료 또는 예방 섭생법이 비효과적인 것으로 생각된다. 예를 들어, 자기 공명 영상화 (MRI) 를 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 아밀로이드 플라크 로드가 확인될 수 있다.
효능은 또한 대상체의 인지 능력을 측정함으로써 확인될 수 있다. 당해 분야에 알려진 임의의 방법을 이용하여 인지 능력이 측정될 수 있다. 하나의 시험은 위에 기재된 임상 치매 등급 (CDR) 이며, 한편 또다른 시험은 미니 정신 상태 검사 (MMSE) 이다 (Folstein, et al., J. Psychiatric Res. 12 (3): 189-198). 특정 실시형태에서, CDR 및/또는 MMSE 에서 동일한 점수를 유지하거나 더 높은 점수를 성취하는 대상체는 치료 또는 예방 섭생법이 효과적이라는 것을 나타낸다. 반대로, CDR 및/또는 MMSE 에서 더 낮은 점수를 받는 대상체는 치료 또는 예방 섭생법이 효과적이 아니었다는 것을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 모니터링 방법은 C41 화합물 (예를 들어, C41 화합물 또는 제형, 및/또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 둘 이상의 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화합물, 수화물, 또는 전구약물 또는 그의 유도체) 의 투여량을 투여하기 전에 대상체에서의 측정가능한 바이오마커 또는 파라미터 (예를 들어, 아밀로이드 플라크 로드 또는 인지 능력) 의 기준 값을 측정하는 것 및 이것을 치료 후 동일한 측정가능한 바이오마커 또는 파라미터에 대한 값과 비교하는 것을 수반할 수 있다.
다른 방법에서, 측정가능한 바이오마커 또는 파라미터의 대조군 값 (예를 들어, 평균 및 표준 편차) 은 대조군 집단에 대해 결정된다. 특정 실시형태에서, 대조군 집단에서의 개체는 이전의 치료를 받지 않고 AD 또는 MCI 를 갖지 않고, AD 또는 MCI 를 발달시킬 위험에 있지 않다. 이러한 경우에, 측정가능한 바이오마커 또는 임상 파라미터의 값이 대조군 값에 접근하는 경우, 치료는 효과적으로 생각된다. 다른 실시형태에서, 대조군 집단에서의 개체는 이전의 치료를 받지 않고 AD 또는 MCI 로 진단된다. 이러한 경우에, 측정가능한 바이오마커 또는 임상 파라미터의 값이 대조군 값에 접근하는 경우, 치료는 비효과적으로 생각된다.
다른 방법에서, 현재 치료를 받지 않지만 이전의 치료 과정을 겪은 대상체는 치료의 재개가 필요한지를 결정하기 위해 하나 이상의 바이오마커 또는 임상 파라미터에 대해 모니터링된다. 대상체에서의 하나 이상의 바이오마커 또는 임상 파라미터의 측정된 값은 이전의 치료 과정 후 대상체에서 이전에 성취된 값과 비교될 수 있다. 대안적으로, 대상체에서의 측정된 값은 치료 과정을 겪은 후 대상체의 집단에서 결정된 대조군 값 (평균 + 표준 편차) 과 비교될 수 있다. 대안적으로, 대상체에서 측정된 값은 질환의 증상이 없는 예방적으로 치료된 대상체의 집단, 또는 질환 특징의 경감을 나타내는 치료적으로 치료된 대상체의 집단에서의 대조군 값과 비교될 수 있다. 이러한 경우에, 측정가능한 바이오마커 또는 임상 파라미터의 값이 대조군 값에 접근하는 경우, 치료는 효과적인 것으로 여겨지고 치료를 재개하지 않는 결정이 고려/평가될 수 있다. 이들 경우 모두에서, (예를 들어, 표준 편차를 초과하는) 대조군 수준에 대한 유의한 차이는 대상체 치료의 재개가 고려되어야 한다는 표시자이다.
특정 실시형태에서, 분석을 위한 조직 샘플은 통상적으로 대상체로부터의 혈액, 혈장, 혈청, 점액 또는 뇌척수액이다.
실시예
하기 실시예는 청구되는 발명을 설명하기 위해서 제공되지만, 이를 제한하지 않는다.
실시예 1
C41 하이드로클로라이드 염의 합성
특정 실시형태에서 C41 의 HCl 염은 도 2 에 제시된 반응식 1 에 따라 합성될 수 있다. 시약 및 반응 조건은 다음과 같다: (a) i. DMF, 0C,3h ii. 4M NaOH, 환류, 4h ; (b) 옥살릴 클로라이드, DCM, 트로핀, 밤새; (c) 4M HCl, 1,4-디옥산, 2h.
6-플루오로인돌-3-카르복시산 (2):
트리플루오로아세트산 무수물 (9.009 ml, 64.8 mmol, 2.2 당량) 을 0℃ (외부 얼음 바쓰 온도) 에서 DMF (25 mL) 중 6-플루오로인돌 (4.000 g, 29.6 mmol, 1.0 당량) 의 교반되는 용액에 적가했다. 얼음 바쓰에서 3 시간 후에 혼합물을 40 mL 의 2N 탄산 나트륨으로 켄칭했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정했다. 고체를 4M NaOH (50 mL) 에 녹이고, 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL 의 물에 부었다. 혼합물을 얼음 바쓰에서 냉각시키고, 6N HCl 을 이용하여 서서히 pH 3 이 되게 했다. 형성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 황백색 고체 (3.5 g, 66%) 를 얻었다.
Figure 112022123952381-pat00006
(1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일 6-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트 (3)
Figure 112022123952381-pat00007
0℃ (얼음 바쓰 온도) 에서 질소 하에 디클로로메탄 (40 mL) 중 6-플루오로인돌-3-카르복시산 (3.500 g, 19.5 mmol, 1.0 당량) 및 옥살릴 클로라이드 (3.306 ml, 39.1 mmol, 2.0 당량) 의 교반되는 혼합물에 DMF (0.1 mL) 을 첨가했다. 2 시간 후에 반응물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL) 에 녹이고, 0℃ 로 냉각시키고, 트로핀 (8.276 g, 58.6 mmol, 3.0 당량) 을 DCM (25 mL) 중 용액으로서 첨가하면서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 놔두고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨으로 세정하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 정제하여, 생성물을 황갈색의 고체 (2.34 g, 39.6%) 로서 얻었다.
Figure 112022123952381-pat00008
(1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일 6-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (4)
Figure 112022123952381-pat00009
둥근 바닥 플라스크에 (1R,3r,5S)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일 6-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트 (2.180 g, 7.2 mmol, 1.0 당량) 를 채우고, 1,4-디옥산 (20 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (1.803 ml, 7.2 mmol,1.0 당량) 을 질소 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에테르로 2 회 세정했다. 잔류물을 오븐에서 진공 하에 건조시켜 생성물을 황백색 고체 (2.30 g, 93.2%) 로서 얻었다.
Figure 112022123952381-pat00010
실시예 2
C41 의 식별 및 특성분석
화합물 C41 을 초기에 일련의 단계에서 화합물의 라이브러리를 스크리닝함으로써 식별했다. 첫번째 화합물을 일차 스크린에서 스크리닝하여 SH-SY5Y 세포에서 sAPPα 에 대한 효과를 확인했다 (참고, 예를 들어, 도 4). 적어도 10% 의 sAPPα 의 증가를 유발한 화합물을 sAPPα 및 Aβ 에 대한 그들의 효과에 관해 CHO-7W 세포에서 이차 스크린에 적용했다 (참고, 예를 들어, 도 5). 이들 스크린의 결과가 또한 표 4 에 제시되어 있다.
화합물 C41 은 6-인돌 위치에서 F 로 치환되어 있다는 점에서 트로피세트론 (또한 Navoban 및 F03 으로서 알려짐) 과 상이하다 (참고, 도 3 과 비교되는 도 1). 따라서 화합물 C41 을 트로피세트론 (F03) 과 비교하여 평가했다.
표 4. F03 (트로피세트론) 과 비교되는 C41 의 표적 결합 및 일차 및 이차 스크린의 결과.
Figure 112022123952381-pat00011
적어도 10 % 의 sAPPα/Aβ 비의 증가를 보인 화합물을 삼차 스크린에서 뇌 투과성 및 약동학 (PK) 파라미터 예컨대 청소율 (clearance) 에 관해 스크리닝했다 (참고, 예를 들어, 도 6, 및 표 5). 0.6 초과의 KIAM 및 0.2 이상의 뇌/혈장 비를 보인 화합물을 다양한 흡수, 분포, 대사, 배설 특성 및 독성 (ADME-tox) 에 적용했다.
표 5. C41 및 트로피세트론 (F03) 에 관한 삼차 스크린의 결과.
Figure 112022123952381-pat00012
초기 스크리닝 기준을 만족시킨 화합물을 그 후 생체내 시험에 적용했다. 생체내에서, 화합물 C41 은 F03 보다 더 양호하게 수행했다. 특히 단기 작업 대상 기억은 AD 모델에서 NTg 수준의 대략 85% 까지 유의하게 (t-시험) 개선되었으며, 이는 F03 으로 얻어진 결과보다 더 큰 개선이었다 (참고, 예를 들어, 도 7, 패널 A). C41 은 또한 공간 기억을 개선시켰으며, 이는 신규한 위치 인지 시험에 의해 보여진다 (도 7, 패널 B). 부가적으로, sAPPα 는 F03 및 C41 치료에 의해 생체내에서 유의하게 증가했다 (도 7, 패널 C).
C41 은 또한 F03 보다 더 큰 sAPPβ 의 감소를 보였고 (도 8, 패널 A), sAPPα/sAPPβ 는 F03 보다 C41 에 의해 유의하게 더 큰 증가를 보였다 (도 8, 패널 B).
C41 은 Aβ1-42 수준을 변화시키지 않았다 (도 9, 패널 A). Aβ40/42 비는 C41 또는 F03 중 어느 것에 의해서도 변화하지 않았다 (도 9, 패널 B). 부가적으로 sAPPα/Aβ1-42 비는 어느 화합물에 의해서도 증가되지 않았다 (도 9, 패널 C).
C41 은 패널 결합 시험에서 깨끗한 프로파일을 보였다. 특히, C41 은 α7 및 5HT3 수용체에 대한 결합을 보였고 (참고, 표 4), 20X 혈장 농도에서 hERG 수용체에 대한 결합을 보이지 않았고, 무스카린 아세틸콜린 수용체에 대한 오직 약한 결합을 보였다.
이와 같이, C41 은 시험에 기반하여 양호한 새로운 화학적 실체 (new chemical entity) (NCE) 로서 식별되었다. 특히 C41 시험관내 및 생체내 프로파일은 SH-SY5Y 및 CHO-7W 시험관내 스크린에서 진행 기준을 만족시켰다. C41 은 양호한 뇌 투과성을 보였다. 효능은 마우스에서 4-주 표준 경구 연구에서 보여졌다. 효능은 마우스에서 용량-응답 연구에서 보여졌고, 효능은 진행된 병리를 갖는 늙은 AD 모델 마우스에서 12-주 연구에서 보여졌다.
실시예 3
C41 의 제 2 뱃치의 시험.
C41 HCl 의 제 2 뱃치를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 합성했다. C41 의 제 2 뱃치를 혈장 단백질 결합, ADME-tox 스크리닝 (미세소체 내인성 청소율), 및 ADME-tox 스크리닝 (CYP 저해 스크린) 에 관해 시험했다. 랫트에서의 PK 을 확인하여 비-GLP Pharm-Tox 스크리닝의 용량을 결정했다. 부가적으로, 랫트에서의 급성 독성 (전-아만성 독성) 및 비-GLP 아만성 독성을 확인했다.
C41 의 제 2 뱃치 (C41(2)) 는 24 시간 동안 각각의 1 μm 에 노출 후에 인간 신경아세포종 SH-SY5Y 세포에서 C41 (제 1 뱃치) 및 F03 과 유사하게 sAPPα 를 증가시키는 것으로 보여졌다 (참고, 예를 들어, 도 10). Perkin-Elmer 알파LISA 어세이를 sAPPα, sAPPβ, tau, 및 p-tau 확인을 위해 사용했다. 이 어세이는 비드-기반 어세이이며, 수용자 비드에 접합된 특이적 항체에 의해 피분석물이 결합된다. 상이한 피분석물-특이적 항체가 접합되는 공여자 비드가 첨가된다. 공여자 비드는 단일항 산소를 방출시키고, 수용자 비드와의 인접성으로 인해, 빛이 방사된다.
C41 에 의해 결합된 평균 혈장 분획은 대조군 프로프라놀롤 및 와파린보다 더 낮았다 (표 6). F03 에 관한 혈장 결합은 70% 인 것으로 보고되었다.
표 6. C41 에 의해 결합된 혈장 분획.
Figure 112022123952381-pat00013
F03 및 C41 의 NADPH-의존적 내인성 청소율 (Clint) 은 유사했다. 중간체 V:W 값은 모든 경우에 유사했으며, 예외적으로 랫트에서의 청소율은 C41 의 경우가 더 낮았다. 모든 종에서 NADPH-의존적 청소율에 관한 C41 의 T1/2 는 >V (베라파밀), < W (와파린) 였다. C41 은 F03 보다 더 긴 T1/2 를 가졌으며, 이는 그것의 CYP 저항성으로 인해 예상된 바와 같았다 (참고, 표 7).
표 7. C41 ADME-tox 결과.
Figure 112022123952381-pat00014
CYP 저해 스크린에서, 예상된 바와 같이, C41 은 F03 과 비교할 때 CYP 효소의 더 낮은 저해를 유도했다 (참고, 표 8).
표 8. CYP 저해 데이타.
Figure 112022123952381-pat00015
C41 약동학을 랫트에서 확인했다 (참고, 도 12, 표 9). 도 12 의 위쪽 패널은 10 mk 에서의 경구 전달의 결과를 보여준다. 뇌 조직을 1, 8, 및 24 시간에 수집했다. 혈장 피크는 150 ng/ml 였고, 뇌는 3251 ng/g 였다. C41 은 8 시간에서 피크를 보였다. 도 12 의 아래쪽 패널은, 2.5 mk 에서의 정맥내 전달의 결과를 보여준다. 뇌 조직을 30 min, 6 시간, 및 24 시간에 수집했다. 혈장 피크는 1 분에 564 ng/ml 였고, 뇌 피크는 30 분에 629 ng/g 였다. 30 분 뇌:혈장 비는 8 이었다. 경구 이용률은 약 100% 인 것으로 확인되었다 (참고, 예를 들어 도 13).
표 9. C41 약동학 파라미터.
Figure 112022123952381-pat00016
도 14 는 흡수계에서 실시된, 14 일 동안 랫트에서의 경구 위관 영양 후 C41 의 아만성 비-GLP 독성을 보여준다. 중량 손실이 관찰되지 않았고, 유해 효과가 관찰되지 않았다.
급성 비-GLP 독성 연구를 450 mg/kg 의 경구 용량을 사용하여 수행했다. 투여 후 24 시간에, 뇌 수준은 2924 ng/g 이었고, 혈장 수준은 115 ng/ml 였다. 창자의 표면에서 혈관의 일부 확장이 존재했으며, 이는 아마도 옥수수 시럽 비히클로 인한 것 같았으며, 이는 참고문헌이 이 비히클이 이 응답을 유발하는 것을 명시했기 때문이다.
4 mkd 에서 B254 마우스의 경구 투여 4 주 후에 신규한 위치 인지에서 인지의 일부 개선 (도 15, 패널 A) 및 신규한 대상 인지 과제에서 유의한 개선 (도 15, 패널 B) 이 존재했고, Aβ40 및 42 이 감소하는 경향이 존재했고, p-Tau/Tau 비가 유의하게 감소했다 (도 15, 패널 C-F).
시냅스 로드의 확인을 위한 메카니즘 확인 연구를 녹색 형광 태그에 의한 시냅토파이신의 항체-라벨링을 사용하여 수행했다. F03 및 C41 은 둘다 해마에서 시냅스 로드를 회복시켰다 (참고, 예를 들어, 도 15). NLR 및 NOR 의 개선은 시냅스 로드의 회복과 상호관련될 수 있고, sAPPα 또는 sAPPα/sAPPβ 비를 증가시키고/거나; sAPPα/Aβ1-42 비를 증가시키고/거나; p-tau/tau 비를 감소시키고/거나, APPneo (c-말단 절단) 를 감소시킨다.
실시예 2
C41 특성분석
표 10 은 인간을 포함하는 여섯 종의 S9 간 마이크로솜에서의 C41 안정성을 보여준다.
표 10. C41 S9 안정성.
Figure 112022123952381-pat00017
C41 은 모든 여섯 종의 S9 간 마이크로솜에서, 특히 인간, 원숭이, 마우스, 및 기니아 피그에서 T1/2 >60 mins 로 안정적이다. 랫트 및 개에서 더 빠른 대사가 관찰되었다.
표 11 은 인 실리코 (in silico) StarDRop 분석의 결과를 도시한다. 표에서 보여지는 바와 같이, StarDrop 은 뇌 투과성을 예측한다.
표 11. StarDrop 소프트웨어 ver 6.3 (Optibriium Ltd) 을 사용하여 얻어진 C41 및 F03 을 비교하는 경구 CNS 득점 프로파일.
Figure 112022123952381-pat00018
표 12 는 C41 의 다양한 특성의 프로파일을 도시한다.
표 12. C41 에 관한 화합물 프로파일.
Figure 112022123952381-pat00019
표에서 보여지는 바와 같이, C41 은 높은 물 용해도를 갖는다. C41 은 또한 우수한 뇌 대 혈장 비 및 우수한 경구 생체이용률을 입증했다. 높은 투여량에서 유해 효과가 관찰되지 않았다.
본원에 기재된 실시예 및 실시형태는 오직 예시적 목적을 위한 것이고 이에 비추어 다양한 변형 및 변화가 통상의 기술자에게 시사될 것이고 본 출원의 주제 및 범위 및 첨부된 청구 범위 내에 포함될 것이라고 이해된다. 본원에서 인용된 모든 공개, 특허, 및 특허 출원은 그 전문이 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.

Claims (16)

  1. 포유동물에서의 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 발병을 예방 또는 지연, 및/또는 전알츠하이머 상태 및/또는 인지 기능장애의 하나 이상의 증상을 완화, 또는 전알츠하이머 상태 또는 인지 기능장애의 알츠하이머병으로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해 사용되는 약학적 조성물로서, 하기 구조에 상응하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물:

    Figure 112022123952381-pat00020
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 경도 인지 손상 (MCI) 을 갖는 것으로 진단된, 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 MCI 의 알츠하이머병으로의 진행을 지연 또는 예방하는, 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된, 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병을 발달시킬 위험에 처한, 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병을 가질 가족성 위험을 갖는, 약학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 포유동물이 가족성 알츠하이머병 (FAD) 돌연변이를 갖는, 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 포유동물이 APOE ε4 대립형질을 갖는, 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 Aβ 플라크의 형성을 특징으로 하거나 이와 관련 되지 않는 신경 장애에 관한 유전적 위험 인자를 갖지 않고 이것에서 자유로운, 약학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 조현병 또는 기타 신경정신 장애를 갖는 것으로 또는 가질 위험에 처한 것으로 진단되지 않은, 약학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병 이외의 신경 질환 또는 장애를 갖지 않는, 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 알츠하이머병 이외의 신경 질환 또는 장애를 갖는 것으로 또는 가질 위험에 처한 것으로 진단되지 않은, 약학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 약학적 조성물이 포유동물의 인지 능력의 개선을 초래하는, 약학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 인간이고, 완화가 인간에 의한 삶의 질의 인식된 개선을 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 약학적 조성물이 피부경유 전달, 에어로졸 투여, 흡입을 통한 투여, 경구 투여, 정맥내 투여, 및 직장 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경로를 통한 투여를 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
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