JP2015515982A - 経口メチルナルトレキソンのバイオアベイラビリティはホスファチジルコリンベースの製剤で増加する - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、オピオイド受容体拮抗薬および薬物送達の分野に関する。一般に、オピオイド受容体拮抗薬製剤を含む組成物をそれらの使用方法と共に記載する。
オピオイド薬剤は、癌患者および非癌患者の両方において中程度から重度の痛みを治療するための鎮痛薬として広く使用されている。オピオイドは疼痛の管理に有効であるが、それらの使用は多数の望ましくない副作用と関連している。一つの最も一般的かつ悲惨な副作用は、オピオイド誘発性胃腸障害である(Mehendale and Yuan, 2006; Warfield, 1998)。慢性オピオイド治療を受ける患者は、頻繁に便秘を経験する(Glare and Lickiss, 1992; Mehendale and Yuan, 2006)。オピオイド誘発性便秘は、オピオイドで治療される患者の90%において見られ、進行癌を有する患者の40%〜45%において深刻な問題である(Walsh, 1984; Yap and Pappagallo, 2005)。便秘の治療は様々な緩下薬の定期的使用を慣例的に含み、これらは、オピオイド誘発性便秘を有する患者に対して十分な軽減をしばしば提供せず(Mehendale and Yuan, 2006; Kurz and Sessler, 2003)、電解質平衡異常などの副作用を引き起こす。重症例では、患者は、腸管機能不全の不快感を軽減するために、オピオイドを制限または中止することを選択し得る。
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本明細書に開示されるある局面をさらに実証するために含まれる。態様は、本明細書に示される具体的な態様の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面のうちの1つまたは複数を参照することによってよりよく理解され得る。
本発明は、オピオイド受容体拮抗薬の特定の製剤が、ホスファチジルコリン(PC)と複合体化された場合、増大された安定性を示し、さらに、オピオイド拮抗薬の予想外に増大されたバイオアベイラビリティをもたらすという知見に、少なくとも一部は、基づいている。特に、ホスファチジルコリンと複合体化されたメチルナルトレキソンを含む薬学的組成物は、メチルナルトレキソンの先の製剤に基づいて予測可能でない程度に、投与時のメチルナルトレキソンのバイオアベイラビリティを劇的に増加させることが示された。さらに、このような製剤は、特別の安定性を示すことが示された。これらの知見を考慮して、本発明は、例えば、既存の製剤と比較した場合、低下したレベルのメチルナルトレキソンで、便秘などのオピオイド誘発性腸管機能不全を予防または治療することにおいて、治療効果を達成する、改善されたメチルナルトレキソン薬学的組成物、例えば、経口組成物を提供する。
態様は、オピオイド受容体拮抗薬製剤、特に、ホスファチジルコリン(PC)と共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬を包含する。本明細書に記載される任意のオピオイド受容体拮抗薬が、本明細書において意図および開示されるオピオイド受容体拮抗薬製剤を形成するために使用され得る。処方されるオピオイド受容体拮抗薬は、中枢作用性および末梢作用性オピオイド受容体拮抗薬の両方を含む。ある態様において、末梢作用性オピオイド受容体拮抗薬を含む製剤が意図される。
式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり、X-は、陰イオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメチル硫酸陰イオンである。式(I)のノルオキシモルフォン誘導体は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,176,186号の手順に従って、作製することができる;米国特許第4,719,215号;第4,861,781号;第5,102,887号;第5,972,954号;および第6,274,591号;米国特許出願第2002/0028825号および第2003/0022909号;ならびにPCT公開公報第WO 99/22737号および第WO 98/25613号も参照のこと;これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
式中、X-は任意の薬学的に許容される陰イオンであり得る。メチルナルトレキソンは、μ-オピオイド受容体拮抗薬ナルトレキソンの第4級誘導体である。メチルナルトレキソンは塩(例えば、臭化N-メチルナルトレキソン)として存在し、用語「メチルナルトレキソン」または「MNTX」は、本明細書において使用される場合、従って、このような塩を包含する。「メチルナルトレキソン」または「MNTX」は、従って、具体的には、メチルナルトレキソンの臭化物塩、塩化物塩、ヨウ化物塩、炭酸塩および硫酸塩を含むが、これらに限定されない。文献においてMNTXの臭化物塩について使用される名称としては、例えば、臭化メチルナルトレキソン;臭化N-メチルナルトレキソン;ナルトレキソンメトブロミド;ナルトレキソンメチルブロミド;SC-37359;MRZ-2663-BR;およびN-シクロプロピルメチルノルオキシ-モルフィン-メトブロミドが挙げられる。式(I)の化合物はS-N-メチルナルトレキソンであってもよい。
式中、R1は、水素またはアルキルであり;R2は、水素、アルキル、またはアルケニルであり;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり;R4は、水素、アルキル、またはアルケニルであり;Aは、OR5またはNR6R7であり;ここで、R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり;R6は、水素またはアルキルであり;R7は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキルまたはアリール置換アルキル、またはアルキレン置換Bであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R6およびR7は、ピロールおよびピペリジンより選択されるヘテロ環式環を形成し;Bは、
であり、ここで、R8は、水素またはアルキルであり;R9は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキルまたはアリール置換アルキルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R8およびR9は、ピロールおよびピペリジンより選択されるヘテロ環式環を形成し;Wは、OR10、NR11R12、またはOEであり;ここで、R10は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルケニル、またはアリール置換アルキルであり;R11は、水素またはアルキルであり;R12は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、アリール置換アルキル、またはアルキレン置換C(=O)Yであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R11およびR12は、ピロールおよびピペリジンより選択されるヘテロ環式環を形成し;Eは、
アルキレン置換(C=O)D、または-R13OC(=O)R14であり;ここで、R13はアルキル置換アルキレンであり;R14はアルキルであり;DはOR15またはNR16R17であり;ここで、R15は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり;R16は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリール置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、またはシクロアルケニル置換アルキルであり;R17は、水素またはアルキルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R16およびR17は、ピロールまたはピペリジンからなる群より選択されるヘテロ環式環を形成し;YはOR18またはNR19R20であり;ここで、R18は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり;R19は水素またはアルキルであり;R20は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R19およびR20は、ピロールおよびピペリジンより選択されるヘテロ環式環を形成し;R21は水素またはアルキルであり;かつ、nは0〜4である。
アルビモパンはAdolor Corp., Exton, PAから入手可能である。
式中、R1は、水素、アシル、またはアセトキシであり;R2は、アルキルまたはアルケニルであり;Rは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、かつ、X-は、陰イオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメチル硫酸陰イオンである。
「アルキル」は、飽和され、かつ、鎖中に炭素原子1〜約10個を有する直鎖、分枝鎖、または環状であってもよい一価の脂肪族炭化水素基、およびその中の鎖のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションを指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物は、薬学的に許容される担体中に溶解または分散された、有効量の1つまたは複数の候補物質(例えば、本発明のホスファチジルコリン製剤)または追加の薬剤を含み得る。少なくとも1つの候補物質または追加の有効成分を含有する薬学的組成物の調製は、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990によって例示されるように、本開示に照らして、当業者に公知である。さらに、動物(例えば、ヒト)投与について、調製物は、FDA Office of Biological Standardsによって要求されるような、無菌性、発熱原性、一般的な安全性および純度基準を満たすべきであることが理解されるだろう。
本明細書に開示される薬学的組成物中に含まれるオピオイド受容体拮抗薬製剤の効果を強化または増強するために、粒子は、オピオイド受容体活性により媒介される障害を治すおよび/または予防する別の薬物などの、別の療法と組み合わされてもよい。例えば、薬学的組成物は、有効量の第2オピオイド受容体拮抗薬製剤、またはオピオイド受容体拮抗薬と組み合わせた量で提供されてもよい。さらに、薬学的組成物は、それらの各々が参照により本明細書にその全体が組み入れられる、米国特許出願番号第2006/0258696号、PCT公開公報第WO 06/096626号、またはPCT公開公報第WO 07/053194号に記載されるような、有効量の抗癌剤と組み合わせた量にて提供されてもよい。
材料および方法
MNTX-PC製剤の作製
MNTXのホスファチジルコリンベースの製剤(MNTX-PC)を、エタノール(200プルーフ)中にMNTXおよびPCを溶解することによって作製した。MNTXおよびPCのモル比は1:2であった。混合物を撹拌しながら60℃へ2時間加熱した。次いで、複合体を溶媒の制御除去により作製した。残渣をクロロホルム中に溶解し、クロロホルム溶液を濾紙で濾過した。MNTXはクロロホルム中に溶解させることができなかったので、処方化されていないMNTXは濾紙を通過することができず、従って、MNTX-PCと分離された。MNTX-PCを含有した濾液を収集し、濾液の溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、一晩凍結乾燥した。固体複合体を粉砕し、MNTX-PCの粉末形態が得られた。PC中のMNTXの処方効果に対する溶媒、複合体比率および温度の効果を試験した。メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムを溶媒として選択した。MNTXおよびPCを両方ともエタノール中に十分に溶解した。エタノールを溶媒として使用し、かつ、MNTX対PCの混合比を変えた場合、MNTXの処方比率は、より高い温度で増加した。続いての物理化学アッセイによって、MNTXが製剤中に分子的に分散したこと、およびその化学構造がPC処方によって影響されなかったことが明らかとなった。
紫外線(UV)分析をShimadzu UV2550 UV-可視分光光度計(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)において行った。X線回折法(XRD)をD/MAX2500V/PC X線回折計(Rigaku Americas Corporation, Tokyo, Japan)において測定した。単色Cu-Ka放射線を使用した。サンプルの粉末を長方形のアルミニウムセル)中に密にパッキングし、その後、サンプルをX線ビームへさらした。回折角2θのスキャニング領域は0〜40°であった。デュプリケート測定を周囲温度で行った。放射線を比例検出器で検出した。
実験プロトコルはInstitutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。雄性Sprague-Dawleyラット(190〜200 g)をLuye Pharma (Yantai, China)(Wang et al., 2010)から得た。ラットを環境制御クォーター(24 ± 2℃および12:12時間明暗サイクル)において順化せた。ラットを実験前の12時間絶食させた。
血漿サンプル100μLを1.5 mL微量遠心分離管へ移した。次いで、アセトニトリル0.2 mLおよび塩酸ケタミン(I.S.)0.1μgを血漿サンプルと共に混合し、5分間撹拌し、その後、1500 x gで5分間遠心分離した。上澄みを別の管へ移し、穏やかな窒素流下で乾燥した。残渣を移動相100μL中に溶解し、次いで、15,000 x gで10分間遠心分離した。最後に、上澄み5μLを分析のためにLC/MS/MSシステム中へ注入した。
ラット血漿サンプル中のMNTXの濃度をLC/MS/MSで測定した。MNTX血漿レベルおよびLC/MS/MSによって測定された内部標準を、上記に列挙した時点で試験した。Agilent 1100ポンプ、Agilent 1100オートサンプラー、およびガードカラムを有するHanbang C18カラム(150 mm x 2.1 mm, 5μm)(Wang et al., 2011)を備えたHPLCシステムを使用して、アッセイを行った。移動相について、メタノール/水(60/40、酢酸0.1%を含有)を0.2 mL/分の流量でポンピングした。サンプルを4℃でオートサンプラー中に保存し、その後、5μLをカラム中へ注入した。検出器は、API 4000三連四重極(triple quadruple)質量(MS)分析計(Applied Biosystems, Foster City, CA)であり、Analyst(商標)ソフトウェアバージョン4.1をMSコントロールおよびスペクトル処理のために使用した。エレクトロスプレイイオン化(ESI)をポジティブイオンモードで使用して、MSパラメータを以下のように最適化した:ヒーター温度、350℃;イオン源電圧、4000V。多重反応モニタリングを使用し、選択した一価の(single charged)プレカーサー-プロダクションイオン対は、MNTXについてm/z 356.08→226.95、塩酸ケタミンについてm/z 237.93→125.05であった。
薬物動態データをソフトウェア(Kinetic 4.4; Thermo Electron Co., Waltham, MA)によって解析した。全てのデータを平均値±標準誤差(S.E.)として表した。one-way ANOVAによって、結果が統計的有意性を有したかどうかを決定した。統計的有意性のレベルをP < 0.05に設定した。
MNTX-PCの物理化学的特徴の評価
MNTX-PCの物理化学的特徴を種々のアッセイで評価した。UVスペクトル結果を図2に示す。MNTXの特徴的な吸収ピークが285 nmに存在し;PCの吸収ピークは285 nmに存在しなかった。MNTX-PCは、285 nmでMNTXと同一の吸収ピークを有した。これらの結果は、作製したMNTX-PCはMNTXを含有し、MNTXはこの製剤中で安定していたことを示している。
Claims (87)
- メチルナルトレキソン(MNTX)およびホスファチジルコリン(PC)を含む、薬学的組成物。
- メチルナルトレキソンおよびホスファチジルコリンの複合体を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- 経口投与可能な薬学的組成物としてさらに定義される、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 経口投与可能な薬学的組成物が懸濁剤またはカプセル剤中に含まれている、請求項4記載の薬学的組成物。
- 経口投与可能な薬学的組成物が矯味矯臭剤をさらに含む、請求項4〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- MNTX製剤を徐々に放出するように処方されている徐放性薬学的組成物としてさらに定義される、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- メチルナルトレキソンおよびホスファチジルコリン(PC)の凍結乾燥複合体を含む、請求項2〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- (a)MNTXおよびホスファチジルコリン(PC)を溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程;
(b)混合物を加熱する工程;
(c)溶媒を除去し、残渣を得る工程;および
(d)残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン(PC)ベースのMNTXの固形物質を形成する工程
を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物を製造する方法。 - (i)残渣を凍結乾燥する前に、残渣を第2溶媒中に溶解する工程をさらに含む、請求項9記載の方法。
- (ii)残渣を凍結乾燥する前に、第2溶媒を除去して第2残渣を得る工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
- 溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項9〜11のいずれか一項記載の方法。
- 溶媒がエタノールである、請求項12記載の方法。
- 第2溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項10〜11のいずれか一項記載の方法。
- (a)MNTXおよびホスファチジルコリン(PC)を第1溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程;
(b)混合物を加熱する工程;
(c)第1溶媒を除去し、第1残渣を得る工程;
(d)第1残渣を第2溶媒中に溶解する工程;
(e)第2溶媒を除去し、第2残渣を作製する工程;および
(f)第2残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン(PC)ベースのMNTXの固形物質を形成する工程
を含む、ホスファチジルコリン(PC)ベースのMNTX製剤を製造する方法。 - 第1溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- 第2溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項15〜16のいずれか一項記載の方法。
- 第1溶媒がエタノールであり、かつ、第2溶媒がクロロホルムである、請求項15記載の方法。
- メチルナルトレキソン(MNTX)およびホスファチジルコリン(PC)のモル比が2:1〜1:10である、請求項9〜18のいずれか一項記載の方法。
- メチルナルトレキソン(MNTX)およびホスファチジルコリン(PC)のモル比が1:1〜1:5である、請求項19記載の方法。
- メチルナルトレキソン(MNTX)およびホスファチジルコリン(PC)のモル比が1:2である、請求項20記載の方法。
- 請求項9〜21のいずれか一項記載の方法のプロダクト。
- MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む方法であって、MNTXがホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- 投与を、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜腔内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、臍帯内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所的に、粘膜によって、非経口的に、経直腸的に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、局所灌流によって、標的細胞を直接浸漬して、またはそれらの任意の組み合わせによって行う、請求項23記載の方法。
- 投与を、経口的に、静脈内に、または注射によって行う、請求項24記載の方法。
- 投与を経口的に行う、請求項25記載の方法。
- 投与する工程が、約0.1〜50 mg/kgの範囲にあるPC処方化MNTXの投薬量を投与する工程を含む、請求項26記載の方法。
- 投与する工程が、約0.5〜5 mg/kgの範囲にあるPC処方化MNTXの投薬量を投与する工程を含む、請求項27記載の方法。
- 投与する工程が、約2 mg/kgであるPC処方化MNTXの投薬量を投与する工程を含む、請求項28記載の方法。
- 患者が、便秘、不快気分、そう痒、または尿閉に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
- 患者が、腸閉塞、術後腸閉塞、麻痺性腸閉塞、産後腸閉塞、腹部手術後に発症する胃腸障害、および特発性便秘より選択される障害に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
- 患者が、血管新生を伴う癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管創傷、網膜症、胆汁分泌減少、膵液分泌減少、胆道痙攣、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性によって媒介される障害に苦しんでいる、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
- MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、患者におけるオピオイド誘発性副作用を予防するための方法であって、MNTXがホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- オピオイド誘発性副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便(impaction)、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、および尿閉より選択される少なくとも1つの作用を含む、請求項33記載の方法。
- 薬学的組成物が、メチルナルトレキソン(MNTX)の徐放を提供するように処方されている、請求項33〜34のいずれか一項記載の方法。
- オピオイドの投与後に、MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、オピオイド誘発性副作用を治療するための方法であって、MNTXがホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、腹部手術後の胃腸障害を治療するための方法であって、MNTXがホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- ホスファチジルコリンと共に処方されたMNTXおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを患者が受容する前に患者における胃腸運動の阻害を予防するための方法。
- MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを受容する患者における胃腸運動の阻害を治療するための方法であって、MNTXがホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、慢性オピオイド使用者におけるオピオイド誘発性副作用を予防または治療する方法であって、MNTXがホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- 副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、または尿閉である、請求項40記載の方法。
- 経口投与後の患者におけるメチルナルトレキソン(MNTX)の胃腸吸収を増加させる方法であって、ホスファチジルコリン(PC)と共に処方されたメチルナルトレキソン(MNTX)(MNTX-PC)および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を該患者へ経口投与する工程を含む、方法。
- オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン(PC)を含む、薬学的組成物。
- オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリンの複合体を含む、請求項43記載の薬学的組成物。
- オピオイド受容体拮抗薬が末梢性オピオイド受容体拮抗薬である、請求項43または44記載の薬学的組成物。
- オピオイド受容体拮抗薬が、第4級もしくは第3級モルフィナン誘導体、ピペリジン-N-アルキルカルボキシレート、カルボキシ-ノルモルフィナン誘導体、または第4級ベンゾモルファンである、請求項43または44記載の薬学的組成物。
- 第4級モルフィナン誘導体が、N-メチルナルトレキソン、N-メチルナロキソン、N-メチルナロルフィン、N-ジアリルノルモルフィン、N-アリルレベロルファン(N-allyllevellorphan)、またはN-メチルナルメフェンの第4級塩である、請求項46記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 経口投与可能な薬学的組成物としてさらに定義される、請求項43〜48のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 経口投与可能な薬学的組成物が懸濁剤またはカプセル剤中に含まれている、請求項49記載の薬学的組成物。
- 経口投与可能な薬学的組成物が矯味矯臭剤をさらに含む、請求項49〜50のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- オピオイド受容体拮抗薬製剤を徐々に放出するように処方されている徐放性薬学的組成物としてさらに定義される、請求項43〜51のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン(PC)の凍結乾燥複合体を含む、請求項44〜52のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- (a)オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン(PC)を溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程;
(b)混合物を加熱する工程;
(c)溶媒を除去し、残渣を得る工程;および
(d)残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン(PC)ベースのオピオイド受容体拮抗薬の固形物質を形成する工程
を含む、ホスファチジルコリン(PC)ベースのオピオイド受容体拮抗薬製剤を製造する方法。 - (i)残渣を凍結乾燥する前に、残渣を第2溶媒中に溶解する工程をさらに含む、請求項54記載の方法。
- (ii)残渣を凍結乾燥する前に、第2溶媒を除去して第2残渣を得る工程をさらに含む、請求項55記載の方法。
- 溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項54〜56のいずれか一項記載の方法。
- 溶媒がエタノールである、請求項57記載の方法。
- 第2溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項55〜56のいずれか一項記載の方法。
- (a)オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン(PC)を第1溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程;
(b)混合物を加熱する工程;
(c)第1溶媒を除去し、第1残渣を得る工程;
(d)第1残渣を第2溶媒中に溶解する工程;
(e)第2溶媒を除去し、第2残渣を作製する工程;および
(f)第2残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン(PC)ベースのオピオイド受容体拮抗薬の固形物質を形成する工程
を含む、ホスファチジルコリン(PC)ベースのオピオイド受容体拮抗薬製剤を製造する方法。 - 第1溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項60記載の方法。
- 第2溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項60〜61のいずれか一項記載の方法。
- 第1溶媒がエタノールであり、かつ、第2溶媒がクロロホルムである、請求項60記載の方法。
- オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン(PC)のモル比が2:1〜1:10である、請求項54〜63のいずれか一項記載の方法。
- オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン(PC)のモル比が1:1〜1:5である、請求項64記載の方法。
- オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン(PC)のモル比が1:2である、請求項65記載の方法。
- 請求項54〜66のいずれか一項記載の方法のプロダクト。
- オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- 投与を、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜腔内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、臍帯内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所的に、粘膜によって、非経口的に、経直腸的に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、局所灌流によって、標的細胞を直接浸漬して、またはそれらの任意の組み合わせによって行う、請求項68記載の方法。
- 投与を、経口的に、静脈内内に、または注射によって行う、請求項69記載の方法。
- 投与を経口的に行う、請求項70記載の方法。
- 投与する工程が、約0.1〜50 mg/kgの範囲にあるPC処方化オピオイド受容体拮抗薬の投薬量を投与する工程を含む、請求項71記載の方法。
- 投与する工程が、約0.5〜5 mg/kgの範囲にあるPC処方化オピオイド受容体拮抗薬の投薬量を投与する工程を含む、請求項72記載の方法。
- 投与する工程が、約2 mg/kgであるPC処方化オピオイド受容体拮抗薬の投薬量を投与する工程を含む、請求項73記載の方法。
- 患者が、便秘、不快気分、そう痒、または尿閉に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある、請求項68〜74のいずれか一項記載の方法。
- 患者が、腸閉塞、術後腸閉塞、麻痺性腸閉塞、産後腸閉塞、腹部手術後に発症する胃腸障害、および特発性便秘より選択される障害に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある、請求項68〜74のいずれか一項記載の方法。
- 患者が、血管新生を伴う癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管創傷、網膜症、胆汁分泌減少、膵液分泌減少、胆道痙攣、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性によって媒介される障害に苦しんでいる、請求項68〜74のいずれか一項記載の方法。
- オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、患者におけるオピオイド誘発性副作用を予防するための方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- オピオイド誘発性副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、および尿閉より選択される少なくとも1つの作用を含む、請求項78記載の方法。
- 薬学的組成物が、オピオイド受容体拮抗薬の徐放を提供するように処方されている、請求項78〜79のいずれか一項記載の方法。
- オピオイドの投与後に、ホスファチジルコリンと共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、オピオイド誘発性副作用を治療するための方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、腹部手術後の胃腸障害を治療するための方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン(PC)と共に処方されている、方法。
- ホスファチジルコリンと共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを患者が受容する前に、患者における胃腸運動の阻害を予防するための方法。
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- 副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、または尿閉である、請求項85記載の方法。
- 経口投与後の患者におけるオピオイド受容体拮抗薬の胃腸吸収を増加させる方法であって、ホスファチジルコリン(PC)と共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を該患者へ経口投与する工程を含む、方法。
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