ES2914884T3 - Jeringa que contiene bromuro de NMTX - Google Patents

Abstract

Uso de una jeringa de vidrio precargada que comprende una composición líquida que comprende bromuro de N- metilnaltrexona y que contiene tungsteno en una cantidad inferior a 60 partes por mil millones, para almacenar la N- metilnaltrexona, protegiendo así la N-metilnaltrexona contra la degradación en un compuesto de fórmula II-1 durante el almacenamiento; **(Ver fórmula)** en donde el pH de la composición líquida está entre 3.0 y 4.0.

Description

DESCRIPCIÓN

Jeringa que contiene bromuro de NMTX

Antecedentes de la invención

[0001] Los opioides se usan ampliamente en pacientes con cánceres avanzados y otras enfermedades terminales para reducir el sufrimiento. Los opioides son medicaciones narcóticas que activan receptores opioides situados en el sistema nervioso central con el fin de aliviar el dolor. No obstante, los opioides también reaccionan con receptores fuera del sistema nervioso central, dando como resultado efectos secundarios que incluyen estreñimiento, náuseas, vómitos, retención urinaria y picazón intensa. Los más destacados son los efectos en el tracto gastrointestinal (GI) donde los opioides inhiben el vaciamiento gástrico y la actividad motriz propulsora del intestino, reduciendo así la tasa de tránsito intestinal y produciendo estreñimiento. La eficacia de los opioides para el dolor se ve limitada normalmente debido a efectos secundarios resultantes, que pueden ser debilitantes y con frecuencia provocan que los pacientes interrumpan el uso de los analgésicos opioides.

[0002] Además de los efectos secundarios inducidos por opioides analgésicos, estudios han sugerido que compuestos y receptores opioides endógenos también pueden afectar a la actividad del tracto gastrointestinal (GI) y pueden verse implicados en la regulación normal de la motilidad intestinal y el transporte mucosal de fluidos tanto en animales como en el hombre. (Digestive Diseases and Sciences [Enfermedades y Ciencias Digestivas] 1991, 36, 712-728, de Koch, T. R, et al.; Society of Nouroscience Abstracts [Resúmenes de la Sociedad de Neurociencia] 1998, 24, 524, de Schuller, A.G.P., et al., y Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica Novena Edición 1996, 521-555, de Reisine, T., y Pasternak, G., Goodman & Gilman's y Regal. Pept. 1993, 47, 259-273 de Bagnol, D., et al.). De este modo, un nivel fisiológico anómalo de actividad de compuestos y/o receptores endógenos puede conducir a una disfunción intestinal.

[0003] Por ejemplo, los pacientes que se han visto sometidos a procedimientos quirúrgicos, en especial cirugía del abdomen, con frecuencia padecen una disfunción intestinal particular, denominada íleo postoperatorio (o postquirúrgico), que puede ser provocada por fluctuaciones en los niveles de opioides naturales. De manera similar, es común que las mujeres que han dado a luz recientemente padezcan de íleo puerperal, el cual se cree que es provocado por fluctuaciones de opioides naturales similares como consecuencia del estrés en el parto. Una disfunción gastrointestinal asociada a un íleo postoperatorio o puerperal puede durar típicamente de 3 a 5 días, durando más de una semana algunos casos graves. La administración de analgésicos opioides a un paciente después de cirugía, lo cual es en la actualidad una práctica casi universal, puede exacerbar la disfunción intestinal, con lo cual se retrasa la recuperación de la función intestinal normal, se prolongan las estancias hospitalarias y se incrementan los costes de atención médica.

[0004] La metilnaltrexona (“MNTX”) es un derivado del antagonista opioide, naltrexona, por el cual la amina está cuaternizada. La MNTX se proporciona comúnmente en forma de una sal, por ejemplo, una sal bromuro. La sal bromuro de MNTX se conoce también en la bibliografía como: bromuro de metilnaltrexona; bromuro de W-metilnaltrexona; metobromuro de naltrexona; metilbromuro de naltrexona; y MRZ 2663BR. La primera notificación sobre la MNTX fue de Goldberg et al. según se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4,176,186. Se cree que la adición del grupo metilo al nitrógeno del anillo de naltrexona forma un compuesto cargado con mayor polaridad y menor liposolubilidad que la naltrexona, evitando que la MNTX cruce la barrera hematoencefálica en humanos. Como consecuencia, la MNTX ejerce sus efectos en la periferia más que en el sistema nervioso central con la ventaja de que no contrarresta los efectos analgésicos de opioides sobre el sistema nervioso central.

[0005] En general, las composiciones farmacéuticas requieren un alto nivel de pureza para cumplir los estándares regulados de calidad y pureza del fármaco. Por ejemplo, durante la síntesis y/o el almacenamiento de la MNTX, pueden formarse impurezas que pueden entorpecer los efectos terapéuticos de la MNTX y/o pueden ser tóxicas y están presentes en una cantidad suficientemente alta. Por ello, es deseable disponer de la capacidad de determinar la pureza de la MNTX. Con ese fin, es importante identificar, aislar y caracterizar químicamente impurezas y productos de degradación que se pueden usar en procedimientos cromatográficos como estándares para confirmar la pureza de la MNTX.

[0006] Los documentos WO 2006/127898 y WO 2006/127899 describen jeringas cargadas con MNTX.

Sumario

[0007] La presente invención se refiere a un uso de una jeringa de cristal precargada que comprende una composición líquida que comprende bromuro de W-metilnaltrexona y que contiene tungsteno en una cantidad inferior a 60 partes por mil millones, para almacenar la N-metilnaltrexona según se define mediante las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

[0008]

La Figura 1 representa el resultado de LC/MS de un estudio de estabilidad de una jeringa precargada con metilnaltrexona a 40 °C y una humedad relativa del 75% después de 6 meses.

La Figura 2 representa el cromatograma de iones totales (TIC), el cromatograma de UV (A = 280 nm), y los espectros de masas y de UV obtenidos para el pico de RRT 0.60.

La Figura 3 representa el efecto del pH sobre la reacción del compuesto III-1 con H2O2 para formar el compuesto II-1.

La Figura 4 muestra el cromatograma de UV de una muestra de estabilidad y el cromatograma de una muestra de estabilidad enriquecida con el compuesto II-1 preparado según el Ejemplo 2.

La Figura 5 representa las asignaciones de fragmentación del compuesto II-1 con la estructura química basada en datos de NMR.

La Figura 6 representa el espectro de COSY del compuesto II-1.

La Figura 7 representa el espectro de HSQC del compuesto II-1.

La Figura 8 representa el espectro de 1H NMR del compuesto II-1.

La Figura 9 representa el espectro de HMBC del compuesto II-1.

La Figura 10 representa el espectro de ROESY del compuesto II-1.

La Figura 11 representa el espectro de 13C NMR del compuesto II-1.

La Figura 12 representa el patrón de difracción de rayos X del compuesto cristalino II-1.

La Figura 13 representa el espectrograma de masas y la medición de masas del ion M+H de cristales del compuesto 11-1.

La Figura 14 representa el espectro de 1H NMR del compuesto II-1.

La Figura 15 representa el patrón de difracción de rayos X del compuesto cristalino II-1.

Descripción detallada de ciertas realizaciones de la invención

[0009] Según se usa en la presente, una “cantidad eficaz” de un compuesto o composición farmacéuticamente aceptable puede lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado. En algunas realizaciones, una “cantidad eficaz” es al menos una cantidad mínima de un compuesto, o composición que contiene un compuesto, que es suficiente para tratar uno o más síntomas de un trastorno o afección asociado a la modulación de receptores opioides p periféricos, tales como efectos secundarios asociados a una terapia con analgésicos opioides (por ejemplo, disfunción gastrointestinal (por ejemplo, estreñimiento por dismotilidad, etcétera), náuseas, emesis. En ciertas realizaciones, una “cantidad eficaz” de un compuesto, o composición que contiene un compuesto, es suficiente para tratar uno o más síntomas asociados a, una enfermedad asociada a una actividad anómala de receptores opioides u opioides p periféricos endógenos (por ejemplo, estreñimiento idiopático, íleo).

[0010] La expresión “jeringa precargada” se refiere a una jeringa que contiene un producto farmacológico tal como una solución de metilnaltrexona y está preenvasada para su uso por un sujeto tal como para autoadministración o administración por parte de otro tal como un profesional médico. En ciertas realizaciones, se proporciona una jeringa precargada en un envase estéril. En algunas realizaciones, un envase de este tipo contiene una pluralidad de jeringas precargadas.

[0011] El término “sujeto” según se usa en la presente, significa un mamífero e incluye sujetos humanos y animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, caballos, perros, gatos).

[0012] Los términos “padecer” o “padecimiento” según se usan en la presente se refieren a una o más afecciones con las que se ha diagnosticado a un paciente, o que se sospecha que tiene un paciente.

[0013] Los términos “tratar” o “tratamiento”, según se usan en la presente, se refieren a, de manera parcial o completa, aliviar, inhibir, retrasar el comienzo de, prevenir, mejorar y/o mitigar un trastorno o afección, o uno o más síntomas del trastorno o afección.

[0014] “Agente terapéuticamente activo” o “agente activo” se refiere a una sustancia, incluida una sustancia biológicamente activa, que es útil para terapia (por ejemplo, terapia humana, terapia veterinaria), incluido un tratamiento profiláctico y terapéutico. Los agentes terapéuticamente activos incluyen moléculas orgánicas que son compuestos farmacológicos, péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas enlazadas con una proteína, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas y vitaminas. Los agentes terapéuticamente activos incluyen cualquier sustancia usada como medicina para el tratamiento, la prevención, el retraso, la reducción o la mejora de una enfermedad, afección o trastorno. Entre los agentes terapéuticamente activos útiles en las formulaciones de la presente invención se encuentran compuestos antagonistas de receptores opioides, compuestos analgésicos opioides. Más adelante se proporciona una descripción más detallada de compuestos útiles como agentes terapéuticamente activos. Un agente terapéuticamente activo incluye un compuesto que incrementa el efecto o eficacia de un segundo compuesto, por ejemplo, mejorando la potencia o reduciendo efectos adversos de un segundo compuesto.

[0015] La expresión “forma de dosificación unitaria” según se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de formulación inventiva apropiada para su administración a un sujeto que debe tratarse. No obstante, se entenderá que el uso diario total de las composiciones de la presente invención será decidido por el médico responsable dentro del ámbito de un criterio médico razonable. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier sujeto u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluidos el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del agente activo específico utilizado; composición específica utilizada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; tiempo de administración, y tasa de excreción del agente activo específico utilizado; duración del tratamiento; fármacos y/o terapias adicionales usados en combinación o simultaneados con compuesto(s) específico(s) utilizado(s), y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

[0016] La publicación de solicitud de patente internacional número WO2006/127899 describe un Compuesto III-1, bromuro

donde el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno. En ciertas realizaciones de la presente invención, por lo menos aproximadamente un 99.6%, un 99.7%, un 99.8%, un 99.85%, un 99.9% ó un 99.95% de Compuesto III-1 está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno. En el documento WO2006/127899 se describen detalladamente métodos para determinar la cantidad de bromuro de (R)W-metilnaltrexona, presente en una muestra en comparación con la cantidad de bromuro de (S)-W-metilnaltrexona presente en esa misma muestra.

El Compuesto III-1 puede contener un 0.15% ó menos de bromuro de (S)-W-metilnaltrexona.

[0017] La presente invención implica una composición que comprende:

(a) compuesto III-1:

(b) compuesto II-1:

y (c) opcionalmente, compuesto IV-1:

[0018] La presente invención proporciona un uso de una jeringa precargada que comprende una composición líquida que comprende bromuro de metilnaltrexona. Se describen de forma detallada ejemplos de dichas composiciones líquidas en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos n.° US 2008-0070975. En algunas realizaciones, la jeringa precargada comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende bromuro de metilnaltrexona, una sal de calcio y un agente quelante. En ciertas realizaciones, la jeringa precargada comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende bromuro de metilnaltrexona, un calcio, agente quelante y un agente de tamponamiento. En ciertas realizaciones, la jeringa precargada comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende bromuro de metilnaltrexona, un agente quelante de calcio, un agente de tamponamiento y un agente de isotonicidad.

[0019] En algunas realizaciones, la jeringa precargada comprende

una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende bromuro de metilnaltrexona, edetato disódico de calcio y clorhidrato de glicerina. En algunas realizaciones, la jeringa precargada comprende

una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende bromuro de metilnaltrexona, edetato disódico de calcio, clorhidrato de glicina y cloruro de sodio.

[0020] La composición líquida tiene un pH de entre un pH 3.0 y un pH 4.0. En algunas realizaciones, el pH de la formulación está entre pH 3.4 y un pH 3.6. En algunas realizaciones, el pH de la formulación es 3.5.

[0021] En algunas realizaciones, la jeringa precargada comprende una composición líquida que comprende bromuro de metilnaltrexona en una cantidad de aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 18 mg ó aproximadamente 24 mg.

[0022] En algunas realizaciones, la composición líquida comprende un agente quelante en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg/mL a aproximadamente 2 mg/mL ó de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL en la formulación, o de aproximadamente 2.0 mg/mL a aproximadamente 0.8 mg/mL de la formulación. En algunas realizaciones, un agente quelante puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.2 mg/mL, aproximadamente 0.3 mg/mL, aproximadamente 0.4 mg/mL, aproximadamente 0.5 mg/mL o aproximadamente 0.6 mg/mL, en la formulación.

[0023] Los agentes quelantes ejemplificativos incluyen ácido etilendiaminatetracético (sinónimo también de EDTA, ácido edético, ácido versene y sequestrene), y derivados de EDTA, tales como EDTA sódico, y EDTA potásico, EDTA diamónico, EDTA dipotásico, Ed TA disódico, TEA-EDTA, EDTA tetrasódico, EDTA tripotásico, EDTA trisódico, HEDTA y HEDTA trisódico, y sales relacionadas de los mismos. Otros agentes quelantes incluyen niacinamida y derivados de la misma y desoxicolato sódico y derivados del mismo, ácido etilenglicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetracético (EGTA) y derivados del mismo, ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA) y derivados del mismo, N,N-bis(carboximetil)glicina (NTA) y derivados de la misma, ácido nitrilotriacético y derivados del mismo. Todavía otros agentes quelantes incluyen ácido cítrico y derivados del mismo. El ácido cítrico se conoce también como ácido cítrico monohidrato. Derivados de ácido cítrico incluyen ácido cítrico anhidro y citrato trisódico dihidrato. En algunas realizaciones, el agente quelante se selecciona de entre EDTA ó un derivado de EDTA ó EGTA ó un derivado de EGTA. En algunas realizaciones, el agente quelante es un EDTA disódico tal como, por ejemplo, hidrato de EDTA disódico.

[0024] En algunas realizaciones, la composición líquida comprende una sal de calcio en una cantidad de entre aproximadamente 0.01 mg/mL a aproximadamente 2 mg/mL ó aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL, o aproximadamente 0.2 mg/mL a aproximadamente 0.8 mg/mL, aproximadamente 0.2 mg/mL, aproximadamente 0.3 mg/mL, aproximadamente 0.4 mg/mL, aproximadamente 0.5 mg/mL, o aproximadamente 0.6 mg/mL.

[0025] Los ejemplos de sales de calcio incluyen cloruro de calcio, acetato de calcio, citrato de calcio, sulfato de calcio.

[0026] En algunas realizaciones, la composición líquida comprende un agente quelante de sal de calcio en una cantidad de entre aproximadamente 0.01 mg/mL a aproximadamente 2 mg/mL ó aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL, o aproximadamente 0.2 mg/mL a aproximadamente 0.8 mg/mL. En algunas realizaciones, el agente quelante de sal de calcio puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.2 mg/mL, aproximadamente 0.3 mg/mL, aproximadamente 0.4 mg/mL, aproximadamente 0.5 mg/mL, o aproximadamente 0.6 mg/mL.

[0027] Los agentes quelantes comunes de sales de calcio incluyen ácido etilendiaminatetracético (EDTA) de calcio y derivados de EDTA de sales de calcio, ácido etilenglicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N', N'-tetracético (EGTA) de calcio y derivados de EGTA de sales de calcio, ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA) de calcio y derivados de DTPA de sales de calcio, N,N-bis(carboximetil)glicina (NTA) de calcio y derivados de NTA de sales de calcio, y citrato de calcio y derivados del mismo. En algunas realizaciones, el agente quelante se selecciona de EDTA de calcio o un derivado de EDTA de sales de calcio ó EGTA de calcio o un derivado de EGTA de sales de calcio. En algunas realizaciones, el agente quelante es EDTA disódico de calcio tal como, por ejemplo, hidrato de EDTA disódico de calcio.

[0028] En algunas realizaciones, la composición líquida comprende un agente isotónico. Los agentes isotónicos comunes incluyen agentes seleccionados del grupo consistente en cloruro de sodio, manitol, lactosa, dextrosa (hidratada o anhidra), sacarosa, glicerol y sorbitol, y soluciones de los mismos.

[0029] En algunas realizaciones, la composición líquida comprende un agente estabilizante en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg/mL a aproximadamente 2 mg/mL o aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL, o aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 0.8 mg/mL. En algunas realizaciones, el agente estabilizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.15 mg/mL, aproximadamente 0.2 mg/mL, aproximadamente 0. 25 mg/mL, aproximadamente 0.3 mg/mL, aproximadamente 0.35 mg/mL, ó aproximadamente 0.4 mg/mL.

[0030] Los agentes estabilizantes ejemplificativos incluyen glicina, ácido benzoico, ácido cítrico, glicólico, láctico, málico y maleico. En algunas realizaciones, la formulación comprende glicina. En algunas realizaciones, glicina comprende HCl de glicina.

[0031] Una de las jeringas, para su uso en la preparación de jeringas precargadas de acuerdo con la presente invención, está “exenta de tungsteno” o “sustancialmente exenta de tungsteno”. En algunas realizaciones, una jeringa “exenta de tungsteno” o “sustancialmente exenta de tungsteno” está disponible comercialmente en Becton Dickinson, Schott. A dichas jeringas se les puede hacer referencia como Jeringas “Ultrabajas” en Tungsteno o “exentas de tungsteno”.

[0032] “Sustancialmente exenta” de tungsteno significa un nivel de tungsteno inferior a una cantidad que contribuye a la degradación de un compuesto de fórmula III.-1. Una jeringa que está sustancialmente exenta de tungsteno contiene tungsteno en una cantidad inferior a 60 partes por mil millones, o inferior a 50 partes por mil millones, o inferior a 40 partes por mil millones. En algunas realizaciones, una jeringa que está sustancialmente exenta de tungsteno contiene tungsteno en una cantidad inferior a 12 partes por mil millones. Se apreciará que las jeringas designadas como “sustancialmente exentas” de tungsteno incluyen aquellas que están exentas de tungsteno. Los niveles de tungsteno en la jeringa se pueden medir mediante varias técnicas conocidas para aquellos versados en la materia, tales como aquellas que se describen en el documento US 20080103438 y, de forma más detallada, en el Ejemplo 8, posteriormente.

[0033] Una de las jeringas para su uso en la preparación de jeringas precargadas de acuerdo con la presente invención es una jeringa de vidrio precargable. Dichas jeringas están disponibles comercialmente, por ejemplo, en Schott.

[0034] Sin pretender ceñirse a ninguna teoría particular, se cree que la presencia de tungsteno en una jeringa contribuye a la degradación de la solución de metilnaltrexona almacenada en dicha jeringa. Dicha degradación incluye la formación de un compuesto de fórmula II-1. De este modo, en algunos aspectos de la presente invención, una solución de bromuro de metilnaltrexona se almacena de una manera por la cual la solución queda aislada del tungsteno (es decir, la metilnaltrexona no está en contacto con tungsteno). La presente invención proporciona un uso de una jeringa precargada con bromuro de metilnaltrexona que contiene tungsteno en una cantidad inferior a 60 partes por mil millones o inferior a 50 partes por mil millones o inferior a 40 partes por mil millones o inferior a 12 partes por mil millones. Los niveles de tungsteno se pueden medir por ejemplo mediante ICP-MS.

[0035] En ciertas realizaciones, la composición líquida comprende el compuesto III-1 y el compuesto II-1, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm. En algunas realizaciones, la composición líquida comprende el compuesto III-1, el compuesto II-1 y, opcionalmente, el compuesto IV-1, en donde los compuestos II-1 y IV-1 están presentes en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total.

[0036] En algunas realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 8 mg del compuesto III-1 en aproximadamente 0.4 mL de agua, y el compuesto II-1, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm. En ciertas realizaciones, la composición líquida comprende: (a) 8 mg del compuesto III-1; (b) 0.16 mg de edetato disódico de calcio; y (c) 0.12 mg de clorhidrato de glicina, y el compuesto II-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm. En ciertas realizaciones, la composición líquida comprende (a) 8 mg del compuesto III-1; (b) 0.4 mL de agua; (c) 2.6 mg de cloruro de sodio; (d) 0.16 mg de edetato disódico de calcio; y (e) 0.12 mg de clorhidrato de glicina, y el compuesto II-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm.

[0037] En algunas realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 12 mg del compuesto III-1 en aproximadamente 0.6 mL de agua, y el compuesto II-1, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm. En ciertas realizaciones, la composición líquida comprende: (a) 12 mg del compuesto III-1; (b) 0.24 mg de edetato disódico de calcio; y (c) 0.18 mg de clorhidrato de glicina, y el compuesto II-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm. En ciertas realizaciones, la composición líquida comprende: (a) 12 mg del compuesto III-1; (b) 0.6 mL de agua; (c) 3.9 mg de cloruro de sodio; (d) 0.24 mg de edetato disódico de calcio; y (e) 0.18 mg de clorhidrato de glicina, y el compuesto II-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm.

[0038] En algunas realizaciones, una o más jeringas precargadas proporcionadas se almacenan en un envase que protege la jeringa de la luz. En ciertas realizaciones, una o más jeringas precargadas se almacenan en un blíster que protege las jeringas de la luz. En algunas realizaciones, una o más jeringas precargadas se almacenan en una caja que protege la jeringa de la luz.

[0039] En algunas realizaciones, una jeringa precargada proporciona una dosificación unitaria de metilnaltrexona que es estable a la degradación bajo condiciones ambientales de almacenamiento típicas durante por lo menos 9 meses o por lo menos 12 meses, o por lo menos 18 meses o por lo menos 24 meses. Según se usa en la presente, la expresión “condiciones ambientales de almacenamiento típicas” se refiere a 25°C/60% de RH. En ciertas realizaciones, la jeringa precargada comprende el compuesto II-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25 ppm durante por lo menos 9 meses, por lo menos 12 meses, por lo menos 14 meses, por lo menos 16 meses, por lo menos 18 meses o por lo menos 24 meses. En ciertas realizaciones, la jeringa precargada comprende los compuestos II-1 y/ó IV-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total durante por lo menos 9 meses, por lo menos 12 meses, por lo menos 14 meses, por lo menos 16 meses, por lo menos 18 meses o por lo menos aproximadamente 24 meses.

[0040] En la presente se describe también un método que comprende las etapas de:

(a) proporcionar el compuesto 111-1:

[0041] En algunos casos, el método para preparar el compuesto II-1 a partir de 111-1, mediante reacción de oxidación, comprende además la etapa de llevar a cabo un intercambio de sales para producir el compuesto II-3:

[0042] Alguien con conocimientos habituales en la materia apreciará que el compuesto II-3 se prepara fácilmente a partir del compuesto II-1, por ejemplo, mediante purificación por HPLC utilizando un eluyente que contiene ácido trifluoroacético.

4. Usos, formulación y administración

[0043] El compuesto II-1 se identificó como un producto de degradación nuevo de bromuro de (R)-A/-metilnaltrexona. Específicamente, un estudio de estabilidad llevado a cabo sobre jeringas precargadas con bromuro de (R)-Nmetilnaltrexona dio como resultado una impureza desconocida, nueva. Esta impureza se identificó mediante LC/MS como un pico nuevo con elución en RRT 0.60. El pico se aisló mediante HPLC preparativa, según se detalla en el Ejemplo 1. Una persona con conocimientos habituales en la materia reconocerá que el compuesto aislado a partir de la HPLC preparativa, usando el eluyente disolvente que se describe en la Ejemplificación, fue la sal de ácido trifluoroacético, compuesto II-3. Además, se sintetizó el compuesto II-1 para confirmar su identidad estructural.

[0044] Composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden un agente portador (carrier), adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones de la presente invención, dichas composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además de manera opcional uno o más agentes terapéuticos adicionales.

[0045] Según se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden de manera adicional un agente portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, según se usa en la presente, incluye todos y cada uno de disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, medios auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes y similares, según resulte adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remingtons Pharmaceutical Sciences, [Ciencias Farmacéuticas de Remington], edición 17a, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) da a conocer varios agentes portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Se contempla que el uso de cualquier medio de agente portador convencional está dentro del alcance de esta invención, excepto en la medida en la que el mismo sea incompatible con el ingrediente activo por ejemplo al producir cualquier efecto biológico no deseable o interactuar de otro modo de una manera nociva con cualquier otro(s) componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos de materiales que pueden actuar como agentes portadores farmacéuticamente aceptables incluyen intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; malta; gelatina; talco, excipientes tales como manteca de cacao; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo, aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; suero salino isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tampón de fosfato, así como agentes colorantes, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según criterio del formulador.

[0046] Las composiciones líquidas se administran oral o parenteralmente, puras, o en combinación con agentes portadores farmacéuticos convencionales.

[0047] En la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires pueden usarse agentes portadores líquidos. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un agente portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable. El agente portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como, por ejemplo, solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de agentes portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles, y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de cacahuete y aceite de coco fraccionado). Para administración parenteral, el agente portador también puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Para administración parenteral se usan agentes portadores líquidos estériles en composiciones en forma líquida estéril.

[0048] Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden administrar, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. También se pueden administrar soluciones estériles intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma líquida.

[0049] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de dosificación unitaria. En una forma de este tipo, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo.

[0050] La cantidad de composición proporcionada a un sujeto variará en función de lo que se esté administrando, de la finalidad de la administración, tal como profilaxis o terapia, del estado del sujeto, y de la forma de administración. En aplicaciones terapéuticas, se proporcionan composiciones a un sujeto que padece una afección en una cantidad suficiente para tratar o tratar al menos parcialmente los síntomas de la afección y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto es una “cantidad terapéuticamente eficaz” según se ha descrito previamente en la presente. La dosificación a usar en el tratamiento de un caso específico debe ser determinada de manera subjetiva por el médico responsable. Las variables implicadas incluyen la afección específica y la estatura, la edad y el patrón de respuesta del sujeto. El tratamiento de abuso de sustancias sigue el mismo método de administración subjetiva del fármaco bajo orientación del médico responsable. En general, una dosis de partida es aproximadamente 5 mg por día con un aumento gradual de la dosis diaria hasta aproximadamente 150 mg por día, para proporcionar el nivel de dosificación deseado en el sujeto.

[0051] Se puede administrar una dosis de 8 mg ó 12 mg de un compuesto de fórmula III-1 mediante inyección subcutánea. En ciertos casos, esto se realiza:

(i) proporcionando una jeringa precargada, sustancialmente exenta de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende 8 mg de compuesto III-1 y compuesto II-1, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad de compuesto II-1 y compuesto IV-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total;

(ii) administrando la dosificación unitaria a un sujeto mediante inyección subcutánea.

[0052] En ciertos casos, esto se realiza:

(i) proporcionando una jeringa precargada, sustancialmente exenta de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende 8 mg de compuesto III-1 en 0.4 mL de agua, y compuesto II-1, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad de compuesto II-1 y compuesto IV-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total;

(ii) administrando la dosificación unitaria a un sujeto mediante inyección subcutánea.

[0053] En ciertos casos, esto se realiza:

(i) proporcionando una jeringa precargada, sustancialmente exenta de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende: (a) 8 mg de compuesto III-1; (b) 0.16 mg de edetato disódico de calcio; y (c) 0.12 mg de clorhidrato de glicina, en donde dicha jeringa precargada comprende compuesto II-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad de compuesto II-1 y compuesto IV-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total;

(ii) administrando la dosificación unitaria a un sujeto mediante inyección subcutánea.

[0054] En ciertos casos esto se realiza:

(i) proporcionando una jeringa precargada, sustancialmente exenta de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición que comprende: (a) 8 mg de compuesto III-1; (b) 0.4 mL de agua; (c) 2.6 mg de cloruro de sodio; (d) 0.16 mg de edetato disódico de calcio; y (e) 0.12 mg de clorhidrato de glicina, en donde dicha jeringa precargada comprende compuesto II-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad de compuesto II-1 y compuesto IV-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total;

(ii) administrando la dosificación unitaria a un sujeto mediante inyección subcutánea.

[0055] En ciertos casos esto se realiza:

(i) proporcionando una jeringa precargada, sustancialmente exenta de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende 12 mg de compuesto III-1 y compuesto II-1, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad de compuesto II-1 y compuesto IV-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total;

(ii) administrando la dosificación unitaria a un sujeto mediante inyección subcutánea.

[0056] En ciertos casos, esto se realiza:

(i) proporcionando una jeringa precargada, sustancialmente exenta de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende 12 mg de compuesto III-1 en 0.6 mL de agua, y compuesto II-1, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad de compuesto II-1 y compuesto IV-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total;

(ii) administrando la dosificación unitaria a un sujeto mediante inyección subcutánea.

[0057] En ciertos casos, esto se realiza:

(i) proporcionando una jeringa precargada, sustancialmente exenta de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición líquida que comprende: (a) 12 mg de compuesto III-1; (b) 0.24 mg de edetato disódico de calcio; y (c) 0.18 mg de clorhidrato de glicina, en donde dicha jeringa precargada comprende compuesto II-1 en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad de compuesto II-1 y compuesto IV-1 está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187 ó aproximadamente 190 ppm en total;

(ii) administrando la dosificación unitaria a un sujeto mediante inyección subcutánea.

[0058] En ciertos casos, un sujeto pesa entre aproximadamente 62 y aproximadamente 114 kg. En algunos casos, el sujeto padece estreñimiento producido por opioides, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, por ejemplo, sujetos que son enfermos terminales o padecen dolor crónico.

Productos en combinación y administración combinada

[0059] Las composiciones, y sus formulaciones, según se describen en la presente se pueden administrar de manera individual para tratar uno o más trastornos según se describe en la presente, o, de manera alternativa, se pueden administrar en combinación con (ya sea de manera simultánea o secuencial) otro u otros agentes activos útiles para tratar uno o más trastornos que se describen en la presente. De este modo, dicha composición, o su formulación, se puede administrar simultáneamente con, antes de, o después de, uno o más agentes activos.

[0060] En algunos casos, las formulaciones comprenden tanto un opioide como un compuesto de fórmula III-1. Dichos productos en combinación permitirían un alivio simultáneo del dolor y la minimización de efectos secundarios asociados a los opioides (por ejemplo, efectos gastrointestinales (por ejemplo, vaciamiento gástrico retardado, motilidad alterada del tracto GI).

[0061] Los opioides útiles en el tratamiento de analgesia son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos opioides incluyen alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona hidromorfona, levalorfano, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucorónido, nalbufina, nalorfina, nicomorfina, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina y tramadol. En algunos casos, el opioide es al menos un opioide seleccionado de entre alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo y/o tramadol. En ciertos casos, el opioide se selecciona de entre morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, hidrocodeína, propoxifeno, fentanilo, tramadol y mezclas de los mismos. En un caso particular, el opioide es loperamida. En otros casos, el opioide es un agonista mixto, tal como butorfanol. En algunos casos, a los sujetos se les administra más de un opioide, por ejemplo, morfina y heroína o metadona y heroína.

[0062] La cantidad de agente(s) activo(s) adicional(es) presente en composiciones en combinación será típicamente no superior a la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprenda ese agente activo como único agente terapéutico. En ciertos casos, la cantidad de agente activo adicional oscilará de aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprenda ese compuesto como único agente terapéutico.

[0063] Ciertas formulaciones también se pueden usar conjuntamente y/o en combinación con terapias convencionales para la disfunción gastrointestinal con el fin de colaborar en la mejora del estreñimiento y la disfunción intestinal. Por ejemplo, las terapias convencionales incluyen estimulación funcional del tracto intestinal, agentes ablandadores de heces, laxantes (por ejemplo, laxantes de difenilmetano, laxantes catárticos, laxantes osmóticos, laxantes salinos), agentes y laxantes formadores de masa, lubricantes, hidratación intravenosa y descompresión nasogástrica.

Usos de las formulaciones inventivas

[0064] Según se ha descrito anteriormente, las composiciones descritas en la presente son útiles para antagonizar efectos secundarios no deseables de una terapia con analgésicos opioides (por ejemplo, efectos gastrointestinales (por ejemplo, vaciamiento gástrico retardado, motilidad alterada del tracto GI)). Además, una de las composiciones proporcionada se puede usar para tratar sujetos que presentan estados patológicos que mejoran mediante la unión de receptores opioides |j, o en cualquier tratamiento en el que se desee la supresión temporal del sistema de receptores opioides j (por ejemplo, íleo). En ciertos casos, los métodos de uso de formulaciones se sitúan en sujetos humanos.

[0065] Por consiguiente, la administración de la composición proporcionada puede ser ventajosa para el tratamiento, la prevención, la mejora, el retardo o la reducción de efectos secundarios del uso de opioides, tales como, por ejemplo, disfunción gastrointestinal (por ejemplo, inhibición de la motilidad intestinal, estreñimiento, constricción de esfínteres GI, náuseas, emesis (vómitos), espasmo biliar, disfunción intestinal por opioides, cólico, disforia, prurito, retención urinaria, depresión respiratoria, constricción papilar, efectos cardiovasculares, rigidez de la pared torácica y supresión de la tos, depresión de la respuesta al estrés, e inmunosupresión asociados al uso de analgesia con narcóticos, o combinaciones de los mismos. Por lo tanto, el uso de una de las composiciones proporcionadas puede ser beneficioso desde el punto de vista de la calidad de vida para sujetos que reciben opioides, así como para reducir complicaciones que surjan por estreñimiento crónico, tales como hemorroides, supresión del apetito, degradación de la mucosa, sepsis, riesgo de cáncer de colon e infarto de miocardio.

[0066] En algunos casos, una de las composiciones proporcionadas es útil para su administración a un sujeto que recibe administración aguda de opioides. En algunos casos, una de las composiciones proporcionadas es útil para su administración a sujetos que padecen disfunción gastrointestinal postoperatoria.

[0067] En otros casos, una de las composiciones proporcionadas es también útil para su administración a sujetos que reciben administración crónica de opioides (por ejemplo, pacientes enfermos terminales que reciben terapia con opioides, tales como un paciente con SIDA, un paciente con cáncer, un paciente cardiovascular; sujetos que reciben terapia crónica con opioides para la gestión del dolor; sujetos que reciben terapia con opioides para el mantenimiento de la abstinencia de los mismos). En algunos casos, el sujeto es un sujeto que usa opioides para la gestión del dolor crónico. En algunos casos, el sujeto es un paciente enfermo terminal. En otros casos, el sujeto es una persona que recibe terapia de mantenimiento de abstinencia de opioides.

[0068] Usos alternativos o adicionales para una de las composiciones proporcionadas puede ser tratar, reducir, inhibir o prevenir efectos del uso de opioides, incluidos, por ejemplo, migración o proliferación anómalas de células endoteliales (por ejemplo, células endoteliales vasculares), aumento de angiogénesis y aumento de la producción de factores letales por agentes infecciosos oportunistas (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa). Usos ventajosos adicionales de una de las composiciones proporcionadas incluyen el tratamiento de la inmunosupresión inducida por opioides, inhibición de angiogénesis, inhibición de la proliferación vascular, tratamiento del dolor, tratamiento de afecciones inflamatorias, tales como síndrome inflamatorio intestinal, tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades del sistema musculoesquelético, tales como osteoporosis, artritis, osteítis, periostitis, miopatías, y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

[0069] En ciertos casos, una de las composiciones proporcionadas se puede usar en métodos para prevenir, inhibir, reducir, retardar, disminuir o tratar una disfunción gastrointestinal, que incluye el síndrome del intestino irritable, una disfunción intestinal inducida por opioides, colitis, íleo postoperatorio o puerperal, náuseas y/o vómitos, reducción de la motilidad y el vaciamiento gástricos, inhibición del estómago, y propulsión del intestino delgado y/o grueso, aumento de la amplitud de contracciones segmentarias no propulsoras, constricción del esfínter de Oddi, aumento del tono del esfínter anal, deterioro de la relajación refleja con distensión rectal, disminución de secreciones gástricas, biliares, pancreáticas o intestinales, aumento de absorción de agua del contenido intestinal, reflujo gastroesofágico, gastroparesia, calambres, plenitud gástrica, dolor y malestar abdominales o epigástricos, estreñimiento, estreñimiento idiopático, disfunción gastrointestinal postoperatoria tras cirugía abdominal (por ejemplo, colectomía (por ejemplo, hemicolectomía derecha, hemicolectomía izquierda, hemicolectomía transversal, takedown de colectomía, resección anterior baja)), y retardo de la absorción de medicaciones o sustancias nutritivas administradas oralmente.

[0070] Formas proporcionadas de una de las composiciones proporcionadas son también útiles en el tratamiento de afecciones que incluyen cánceres que involucran angiogénesis, inmunosupresión, anemia de células falciformes, heridas vasculares y retinopatía, el tratamiento de trastornos asociados a la inflamación (por ejemplo, síndrome del intestino irritable), inmunosupresión, inflamación crónica.

[0071] Todavía en otros casos, se proporcionan aplicaciones veterinarias (por ejemplo, tratamiento de animales domésticos, por ejemplo, caballos, perros, gatos, etcétera) de uso de una de las composiciones proporcionadas. De este modo, se contempla el uso de formulaciones proporcionadas en aplicaciones veterinarias análogas a las descritas anteriormente para sujetos humanos. Por ejemplo, la inhibición de la motilidad gastrointestinal equina, tal como cólico y estreñimiento, puede resultar fatal para un caballo. El dolor resultante sufrido por el caballo con cólico puede dar como resultado un choque inductor de muerte, mientras que un caso de estreñimiento de larga duración también puede provocar la muerte de un caballo. El tratamiento de equinos con antagonistas de receptores opioides periféricos se ha descrito, por ejemplo, en la publicación de patente de Estados Unidos n.° 20050124657 publicada el 20 de enero de 2005.

[0072] Se apreciará también que una de las composiciones proporcionadas se puede utilizar en terapias de combinación, es decir, una de las composiciones proporcionadas se puede administrar simultáneamente con, antes de, o después de, otra u otras terapéuticas o procedimientos médicos deseados. Las terapias de combinación particulares (terapéuticas o procedimientos) a utilizar en un régimen combinado tendrán en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que se debe lograr. Se apreciará también que las terapias utilizadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, una formulación se puede administrar simultáneamente con otro compuesto usado para tratar el mismo trastorno), o pueden lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Según se usa en la presente, los compuestos terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, o afección, particular se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afección, que se está tratando”.

[0073] Con el fin de que la invención que se describe en la presente se entienda de manera más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos únicamente tienen fines ilustrativos y no deben considerarse como limitativos de esta invención en modo alguno.

Ejemplos

Procedimientos generales

[0074] El compuesto III-1 se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos detalladamente en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2006/127899.

[0075] Se llevó a cabo un Análisis Espectral de Masas usando un sistema de HPLC Agilent 1100 junto con un espectrómetro de masas en tándem de cuadrupolo y tiempo de vuelo de Applied Biosystems PE SCIEX QSTAR PULSAR i equipado con una fuente de iones de ionización por electropulverización operada en el modo de ionización positiva. El eluyente de HPLC se dividió para permitir un flujo de aproximadamente 50 pL/min en la fuente de iones del espectrómetro de masas.

[0076] Se llevó a cabo un análisis espectroscópico de NMR del compuesto II-1 en DMSO-d6y los espectros se adquirieron en un espectrómetro de NMR Bruker DRX-500 equipado con una sonda de detección inversa y triple resonancia (TXI). Se usó TMS como referencia interna para las resonancias de protones (81H en 0.00) y se usó el disolvente, DMSO-d6, como patrón interno para las resonancias de carbono (813C en 39.5).

[0077] En la presente se usan las siguientes abreviaturas y las mismas tienen los siguientes significados:

Clave de las Abreviaturas

Abreviatura Descripción Completa

8 = Desplazamiento Químico

2D = Bidimensional

uma = Unidades de Masa Atómica

COSY = Espectroscopia de Correlación

DMSO-de = Dimetilsulfóxido ... d6

Da = Daltons

dd = Doblete de dobletes

ESI-MS = Espectrometría de Masas con Ionización por Electropulverización

HMBC = Correlación Heteronuclear de Múltiples Enlaces

HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Resolución

HSQC = Coherencia Cuántica Simple Heteronuclear

Clave de las Abreviaturas

Abreviatura Descripción Completa

M = Masa

m/z = masa con respecto a carga

mDa = miliDaltons

min = Minutos

MNTX = Bromuro de metilnaltrexona

MS = Espectrometría de Masas

MS/MS = Espectrometría de Masas/Espectrometría de Masas

MV = Minivoltios

nm = Nanometros

NMR = Resonancia Magnética Nuclear

ppm - partes por millón

ROESY = Espectroscopia de Efecto Overhauser con Sistema de Referencia Rotatorio

td = Triplete de dobletes

TFA = Ácido trifluoroacético

TMS = Tetrametilsilano

TRIS = Trishidroximetilaminometano

UV = Ultravioleta

UV-VIS = Ultravioleta-Visible

Ejemplo de referencia 1

Aislam iento y caracterización de RRT 0.60

[0078] Previamente, a partir de un análisis de HPLC en solución salina isotónica 20 mg/mL se identificaron por lo menos tres productos de degradación de metilnaltrexona (compuesto III-1) (identificados como picos de RRT en aproximadamente 0.72, 0.89 y 1.48 cuando los productos se analizaron por HPLC). Véanse, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 20040266806, publicada el 30 de diciembre de 2004, y el documento WO2008/019115, publicado el 14 de febrero de 2008. Recientemente, se examinaron jeringas precargadas que contenían metilnaltrexona en relación con la generación de productos de degradación. Se observó un nuevo producto de degradación que tenía un RRT en aproximadamente 0.60. La Figura 1 representa el resultado de LC/MS de un estudio de estabilidad de dicha jeringa precargada a 40 °C y una humedad relativa del 75% después de 6 meses.

[0079] Para el análisis de HPLC, una columna de HPLC Prodigy ODS-3 de 15 cm X 2.0 mm, partículas de 3 pm (Phenomenex) con un caudal de 0.25 mL/min, usando el siguiente eluyente:

Fase Móvil: Fuerza (Isocrática: 75:25 (v/v) TFA 0.1% en Agua/Metanol Pureza: (Gradiente):

Fase Móvil A = 95:5 (v/v) TFA 0.1% en Agua/Metanol

Fase Móvil B = 35:65 (v/v) TFA 0.1% en Agua/Metanol

Programa de Gradiente:

Tiempo (Min) % Fase Móvil A

0 100

45 50

45.1 100

60 100

Temperatura de la Columna: 50°C

Flujo: 0.25 mL/minuto

Detección: UV, 280 nm ó 310 nm

Volumen de Inyección: 20 pL

Disolvente de Muestra Fosfato Sódico Dibásico 0.05 M pH 6.8

[0080] Los siguientes patrones de compuestos e impurezas conocidas se identificaron con tiempos de retención relativos (“RRT”) y factores de respuesta relativos (“RRF”) calculados asociados:

Compuesto RRT RRF

Impureza A: Producto de degradación de diol (II-1) 0.60 0.0068

Compuesto RRT RRF

Impureza B: Anillo contraído 0.79 1.00

Impureza C: Producto de degradación de quinona 0.89 0.40126 Impureza D: Bromuro de S-metilnaltrexona 0.91 1.09

54

Bromuro de metilnaltrexona 1.00 1.00

Impureza E: Base de naltrexona 1.16 0.79

Impureza F: Bromuro de 2,2,bis-metilnaltrexona 1.45 0.54

Impureza G: Metobromuro de O-metilnaltrexona 1.55 1.08

Impureza H: Dímero de aldol 1.64 0.86

Impureza I: Eliminación de Hoffmann 2.26 0.16

[0081] La impureza B, el producto de degradación de RRT 0.79 al que se hace referencia como “Anillo contraído”, se identificó como una forma de anillo contraído de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona y tiene la siguiente estructura:

[0082] La impureza C, a la que también se hace referencia en la presente como compuesto IV-1, el producto de degradación de RRT 0.89 al que se hace referencia como “Producto de Degradación de Quinona”, se identificó como un

[0083] La impureza A, compuesto de RRT 0.60, a la que se ha hecho referencia anteriormente como “Producto de Degradación de Diol”, se aisló y se caracterizó y se corresponde con el compuesto II-1. Específicamente, se llevó a cabo una LC/MS sobre el pico desconocido con elución en RRT 0.60 en la muestra de estabilidad de la jeringa precargada con (R)-N-metilnaltrexona. La Figura 2 representa el cromatograma de iones totales (TIC), el cromatograma de UV (A=280 nm), y los espectros de masas y UV obtenidos para el pico de RRT 0.60. El espectro de UV tiene una absorción única en torno a 310 nm, que es similar al compuesto de quinona previamente identificado que tiene un RRT de aproximadamente 0.89.

[0084] La masa precisa medida de 372.1809 uma se corresponde con la composición elemental de C21H26NO5+ (error: 0.4 mDa). Su fórmula molecular indica que el pico desconocido contiene un átomo de oxígeno más que el compuesto de quinona antes representado.

Ejemplo de referencia 2

Preparación sintética de los compuestos II-1 y II-3:

[0085]

Método A

[0086] Una solución de compuesto III-1 se disolvió en tampón de TRIS 1 M pH 8 y se adicionó H2O2 (30%) en una relación molar de 1:1.2. Antes de la inyección de la HPLC, la reacción se detuvo mediante la adición de TFA y la solución cambió de marrón/rojo a amarillo. La solución se inyectó en una HPLC preparativa con una columna Sunfire (50x250 nm, C18, 5 |jm), un caudal de 100 mL/min, y una fase móvil que comenzó en MeOH 6%/TFA 0.25% durante 1 min y, a continuación, se cambió a un gradiente de MeOH 12%/TFA 0.25% en 30 min. La fracción recogida se diluyó con dos partes de agua y el compuesto se adsorbió en un sorbente polimérico de fase reversa (Strata-X de Phenomenex). La columna se situó al vacío para extraer todo el líquido restante y se usó acetonitrilo para eluir el compuesto.

[0087] Se adicionó agua aproximadamente al 20% al eluyente el cual, a continuación, se hizo pasar a través de una columna de intercambio aniónico fuerte cargada con bromuro (Strata-SAX de Phenomenex). Se retiró el acetonitrilo del eluyente mediante extracción con diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a 4.2 (la acidez óptima para evitar hidrólisis), y, a continuación, la misma se liofilizó para obtener un polvo rojo. El compuesto se cristalizó disolviendo el polvo rojo en agua y colocando la solución en un baño de agua a 70 °C, lo cual provocó la formación inmediata de cristales. Los cristales se filtraron y secaron al vacío para proporcionar el compuesto II-1 en forma de cristales rojos. En la Figura 12 se representa el patrón de difracción de rayos X para el compuesto cristalino resultante II-1. En la Figura 13 se representa el espectrograma de masas del compuesto cristalino resultante IT-1. En la Figura 14 se representa la 1H NMR del compuesto cristalino resultante II-1.

Método B

[0088] Una solución de compuesto III-1 se disolvió en tampón de TRIS 1 M pH 8 y se adicionó H2O2 (30%) en una relación molar de 1:2. Después de aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante adición de TFA y la solución cambió de marrón/rojo a amarillo. La solución se inyectó en una HPLC preparativa con una columna de Sunfire (50x250 mm, C18, 5 jm), un caudal de 100 mL/min y una fase móvil que comenzó con MeOH 6%/TFA 0.25% durante 1 min y, a continuación, se cambió a un gradiente de MeOH 12%/TFA 0.25% en 30 min. La fracción recogida se congeló inmediatamente y se liofilizó para obtener el compuesto II-3 en forma de un sólido amarillo.

[0089] La reacción del compuesto III-1 con H2O2 para formar el compuesto II-3 se llevó a cabo bajo diferentes condiciones de pH para determinar el efecto del pH sobre la reacción. Se observó que con un pH ácido la reacción del compuesto III-1 con H2O2 es muy lenta, mientras que con un pH básico la reacción es más rápida, siguiendo el aumento del pH (véase la Figura 3).

[0090] Se determinó la elucidación estructural del compuesto II-3 usando: espectroscopia de UV; ESI-MS; MS/MS; 1H NMR, 13C NMR, y técnicas de NMR bidimensionales, según se describe de forma detallada posteriormente. Más adelante se representa la numeración posicional.

Resultados de NMR

[0091] Las resonancias 1H y 13C NMR se asignaron usando espectros de COSY, HSQC, HMBC y ROESY. Las asignaciones se exponen en la siguiente Tabla 1.

Tabl 1 A i n i n r n n i 1H 1 r l m 11-1 n DM -

[0092] El espectro de COSY (Figura 6) muestra que todos los sistemas de espines 1H-1H son iguales a los observados para el compuesto de quinona, Impureza D, excepto para H-5. En el compuesto de quinona, Impureza D, C-5 es un carbono de un metileno con dos protones diastereotópicos bien resueltos y en el compuesto II-1, H-5 es un protón de un metino en 85.08. La presencia del metino de C-5 se confirmó mediante el espectro de HSQC (Figura 7) que muestra que H-5 está unido a un carbono en 874.8, desplazamiento químico típico para un carbono unido a oxígeno.

[0093] En el espectro de 1H NMR (Figura 8) hay dos protones de hidroxilo que se observan en 812.21 y 8.58, asignados a los grupos OH de C-4 y C-5, respectivamente. Sus desplazamientos químicos campo abajo (downfield) y su forma de pico ancha implican que están muy próximos entre sí, lo cual indica que el hidroxilo de C-5 está en la orientación a según se representa más adelante.

[0094] El espectro de HMBC (Figura 9) proporciona evidencia adicional de que el grupo hidroxilo en C-5 está encarado hacia abajo. H-5 muestra una correlación de tres enlaces fuerte con C-12, lo cual requiere su relación anticoplanar tal como se representa a continuación:

[0095] La orientación axial de H-5 se conforma mediante el espectro de ROESY (Figura 10). H-5 muestra el tipo de NOEs 1.3-diaxial con respecto al OH de C-14 en 86.82, H-8 en 82.70 y H-14 en 82.50. En la Figura 11 se muestra el espectro de HMR 13C del compuesto II-3.

Ejemplo de referencia 3

Comparación del compuesto sintético II-3 y RRT 0.60 aislado

[0096] El compuesto II-3, preparado de acuerdo con el Ejemplo 2, Método B, se analizó por LC-MS. Como se representa en la Figura 2 , el pico principal con elución en torno a 9 minutos tiene los mismos espectros de masas y UV que el pico de RRT 0.60. Asimismo, la masa precisa medida de 372.1785 uma proporciona la misma fórmula iónica (error: -2.0 mDa). Además, la muestra obtenida a partir del estudio de estabilidad descrito en el Ejemplo 1 se enriqueció con compuesto II-3, preparado de acuerdo con el Ejemplo 2, Método B. La Figura 4 muestra los cromatogramas de UV de las muestras tanto no enriquecidas como enriquecidas. El pico en RRT 0.60 indica claramente que el compuesto sintético II-3 es el mismo compuesto. Se llevó a cabo una LC-MS/MS sobre el ion de m/z 372 para obtener información estructural. Los datos de MS/MS para el pico de RRT 0.60 y la muestra sintética se muestran en los dos recuadros inferiores de la Figura 4. Ambos espectros son bastante similares aunque el compuesto sintético proporciona intensidades de iones fragmento mucho mejores. En la Figura 5 se muestran asignaciones de fragmentación con la estructura química basada en datos de NMR. Los datos de LC/MS son consistentes con la estructura según se determinó mediante experimentos de NMR.

Ejemplo de referencia 4

Método de evaluación de oxidación:

[0097]

[0098] Tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 2, se preparó el compuesto 11-1 mediante oxidación del compuesto II-1 con H2O2. Se llevó a cabo un cribado de reactivos oxidantes adicionales para optimizar el rendimiento y la pureza de la reacción de oxidación. En las Tablas A E, a continuación, se expone un resumen de las reacciones llevadas a cabo. Según se usa en la presente, la expresión “SLI” se refiere a la impureza individual más grande.

[0099] Tal como se resume en la siguiente Tabla A, se llevaron a cabo reacciones a temperatura ambiente usando 1 equivalente de diferentes agentes oxidantes.

[0100] Para cada reacción, se combinaron 0.5 g de III-1 con 6 mL de HCl de TRIS (1 M, pH 8.0) en agua. Se adicionó reactivo oxidante (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo designado.

Todas las reacciones se monitorizaron por HPLC a 280 nM. Los valores de % se notificaron tal como se obtienen a partir del cromatograma

Tabla A.

Condiciones de Rx/Oxidante Tiempo (h) HPLC %

% II-1 % III-1 % SLI % otras imps.

1 30% H2O20.13 mL 2.5 28 64.5 3.0 4.5

4.5 32 60 4.0 4.0

20 43.6 34.2 8.0 14.2

2 70% tBuOOH 0.16 mL 2.5 4.7 93 0.7 1.6

4.5 7.1 90 1.2 1.7

20 20 70.9 3.3 5.8

3 Oxona+Acetona-NaHCO3 2.5 14 29 16.0 41.0

0.7 g Acetona 0.36 mL 4.5 14 29 16.0 41.0

NaHCO30.33 g 20 12.8 25 14.7 47.5

4 DDQ 0.26 g 2.5 0.3 11 28.0 6t,7

4.5 0.3 11 25.0 63.7

20 0.3 10.9 21.8 67.0

5 32% Ácido peracético 0.24 mL 2.5 8.8 47 10.0 34.2

4.5 8.8 47 10.0 34.2

20 8.4 45.6 10.8 35.2

6 77% mCPBA 0.256 g 2.5 25.1 42.9 6.9 25.1

4.5 25 42 7.1 25.9

20 25 38.4 6.3 30.3

[0101] Tal como se resume en la siguiente Tabla B, se llevaron a cabo reacciones de oxidación con equivalentes variables de reactivo oxidante (es decir, oxidante) y tiempos de reacción variables.

[0102] Para cada reacción, 0.5 g de III-1 se combinaron con 6 mL de HCl de TRIS (1 M, pH 8.0) en agua y los mismos se enfriaron hasta ~10 °C. Se adicionó reactivo oxidante (en la cantidad especificada) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo designado.

Tabla B.

Oxidante Equivs. Tiempo (h) HPLC %

% II-1 % III-1 % SLI % otras imps.

1 30% H2O2 2 2 2 91 2.5 4.5

Oxidante Equivs. Tiempo (h) HPLC %

% II-1 % III-1 % SLI % otras imps.

0.26 mL 4 2.3 87 4.4 6.3

20 3.4 84.6 4.9 7.1

2 30% H2O2 5 2 0 93 2 5

0.65 mL 4 0 92 2.6 4.4

3 70% tBuOOH 2 2 72 90.1 1.4 1.3 0.32 mL 3 17.2 78 2.2 2.6

20 40.5 46.5 4.3 8.7

1 h a 50C 39.6 35.6 5.9 18.9

44 43.1 29.1 5.3 22.5

72 43 22 8.3 26.7

90 44.3 19 10.3 26.4

4 70% tBuOOH 5 2 13.3 82 2.1 2:6 0.8 mL 4 28 66 2.3 3.7

20 53.7 33.1 3.2 10

1 h a 50C 49.6 25.4 9.4 15.6

44 54 19.3 9.7 17

72 55.1 12.3 6.8 25.8

90 53.4 10.7 6.9 29

5 77% mCPBA 2 2 24.5 38.5 9.9 27.1 0.512 g 20 202 30.4 12.7 36.7

6 77% mCPBA 5 2 18.6 31.6 15.3 34.5

1.28 g 20 13.8 25.7 11 49.5

[0103] Tal como se resume en la siguiente Tabla C, se llevaron a cabo reacciones de oxidación con H2O2 y tBHP en equivalentes variables y con una agitación prolongada a temperatura ambiente.

[0104] Para cada reacción, 0.5 g de III-1 se combinaron con 6 mL de HCl de TRIS (1 M, pH 8.0) en agua. Se adicionó el oxidante y la mezcla resultante se agitó durante el tiempo designado.

Tabla C

Oxidante Equivs. Tiempo (h) HPLC %

% II-1 % III-1 % SLI % otras imps.

1 30% H2O2 1 2 22.3 72 2 3.7

(0.13 mL) 18 35.4 43.8 7.1 13.7

28 40.4 32.8 8.2 17.6

44 44.5 21.7 8.8 25

2 30% H2O2 2 (0.26 mL) 20 5.9 89.1 1.1 3.9 3 30% H2O2 5 (0.65 mL) 20 2.1 94.3 2 1.6 4 70% TBHP 5(0.8 mL) 2 15 82.8 0.9 1.3

18 54.2 37.2 2.3 6.3

28 60 28.5 2.4 9.1

44 63.2 20.2 3.2 13.4

92 62 11.4 6.9 19.7

5 70% TBHP 10 (1.6 mL) 2 19.5 77.1 1.4 2

18 60.4 30 2 7.6

28 64.3 22.2 3.2 10.3

44 65.4 15.6 6.6 12.4

92 62 8.9 11.5 17.6

[0105] Tal como se resume en la siguiente Tabla D, se llevaron a cabo reacciones de oxidación con tBHP en equivalentes variables y con una agitación prolongada a temperatura elevada (35 °C).

[0106] Para cada reacción, 0.5 g de III-1 se combinaron con 6 mL de HCl de TRIS (1 M, pH 8.0) en agua. Se adición oxidante en la cantidad designada y la reacción se agitó durante el tiempo asignado a 35 °C.

Tabla D.

Oxidante Equivs. Tiempo (h) HPLC %

% II-1 % III-1 % SLI % otras imps.

1 70% TBHP 2 2 21.7 73.1 1.3 3.9

18 45.3 34 3.7 17

2 70% TBHP 5 2 33.8 61.6 1.5 3.1

Oxidante Equivs. Tiempo (h) HPLC %

% II-1 % III-1 % SLI % otras imps.

18 56 22.5 5.2 16.3

70% TBHP 10 2 40 53 2.4 4.6

18 54.1 17.5 14.3 14.1

[0107] Tal como se resume en la siguiente Tabla E, se llevaron a cabo reacciones de oxidación con tBHP en disolventes variables.

[0108] Para cada reacción, 0.5 g de III-1 se combinaron con 3 mL de tampón de HCl de TRIS (1 M, pH 8.0) y disolvente designado (3 mL). Se adicionó TBHP 70% (5 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h.

Tabla E.

Oxidante Disolvente HPLC

% II-1 % III-1 % SLI % otras imps.

1 TBHP, 2 eq. Ninguno 52 36 3.5 8.5 2 TBHP Ninguno 63 22.6 3.3 11.1 3 TBHP EtOH 26 61 6.6 6.4

4 TBHP NMP 15 77 3.9 4.1

5 TBHP DME 23 60 10 7

6 TBHP THF 31 47 13 9

Ejemplo 5

Estudios de estabilidad con tungstato

[0109] Se llevó a cabo una evaluación de corto plazo para investigar el efecto del tungstato sobre bromuro de metilnaltrexona en relación con la formación del RRT 0.60 bajo condiciones de estrés de alta temperatura y exposición a oxígeno. Como muestra sometida a estrés, la formulación se enriqueció con tungstato sódico 1 mM y se sometió a borboteo con oxígeno durante una hora a temperatura ambiente. A continuación, la solución se sometió a autoclave a 121 °C durante una hora. También se prepararon muestras de control donde cada solución se preparó sin exposición a tungstato, oxígeno o calor.

[0110] Después de las condiciones de estrés antes descritas, la muestra expuesta a tungsteno, oxígeno y calor produjo 28 ppm del producto de degradación de RRT 0.60. Este producto de degradación se observó en niveles inferiores en las muestras de control. Sobre la base de este estudio, el tungsteno puede ayudar a catalizar la formación del producto de degradación de RRT 0.60. Los niveles de producto de degradación de RRT 0.60 observados en las muestras de control muestran que la temperatura y el contenido de oxígeno son también factores que contribuyen en esta reacción de degradación oxidativa.

Evaluación con tungstato - estudio bajo estrés de corto plazo

Tungstato 1mM Oxígeno Autoclave RRT 0.60 (ppm)

Muestra 1 < 7 ppm

Muestra 2 x < 7 ppm

Muestra 3 x 9

Muestra 4 x x < 7 ppm

Muestra 5 x x 17

Muestra 6 x x x 28

[0111] Se llevó a cabo una evaluación de largo plazo de 18 meses para investigar el efecto del tungstato sobre bromuro de metilnaltrexona en relación con la formación del RRT 0.60 bajo condiciones estándar en jeringas Sterile, Clean, Ready to Fill (SCF™) estándar (Jeringa de Becton Dickinson (BD) de 1 mL, vidrio de borosilicato de Tipo 1 con aguja de acero inoxidable 27 G x A pulgada, Pistón de BD 11510, goma de bromobutilo gris de West 4023/50. Recubrimiento: lado de contacto con Daikyo Fluro Tec, parte restante con recubrimiento de B2-40, Protección de Aguja Rígida de BD con protección de aguja de goma de FM27/0 y tapón protector rígido de polipropileno). En este estudio, jeringas que contenían o bien una dosificación unitaria de 8 mg (8 mg de metilnaltrexona en 0.4 mL de agua con 2.6 mg de cloruro sódico, 0.16 mg de edetato disódico de calcio y 0.12 mg de clorhidrato de glicina) o bien una dosificación unitaria de 12 mg de metilnaltrexona (12 mg de metilnaltrexona en 0.6 mL de agua 3.9 mg de cloruro sódico, 0.24 mg de edetato disódico de calcio y 0.18 mg de clorhidrato de glicina) se almacenaron bajo las siguientes condiciones: 25 °C/60 % de RH, 30 °C/75 % de Rh , y 40 °C/75 % de RH. Los resultados de este estudio muestran que los compuestos de RRT 0.60 se formaron a un nivel de 40 ppm a 25 °C y con un 60% de RH y hasta 204 ppm a 30 °C y un 75% de RH. Después de 6 meses a 40 °C y un 75% de RH, se observaron 145 ppm. Estos resultados se muestran en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2. Cantidad de RRT 0.60 (ppm) en Jeringas SCF Estándar*

Número lote Tiempo cero 1 mes 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses Condición 25°C/60% RH

G16 8 mg <7 8 13 13 17 18 26

G17 8 mg <7 <7 16 13 18 19 27

G18 8 mg <7 <7 10 12 15 18 40

G19 12 mg <7 <7 15 14 18 14 36

G20 12 mg <7 <7 14 8 18 19 24

G21 12 mg <7 <7 11 16 16 14 31 Condición 30°C/75% RH

G16 8 mg NA 8 15 16 28 26 101

G17 8 mg NA 9 12 20 23 22 70

G18 8 mg NA <7 12 11 28 34 90

G19 12 mg NA 10 14 12 21 23 55

G20 12 mg NA <7 18 30 22 29 86

G21 12 mg NA <7 16 21 28 90 204 Condición 40°C/75% RH

G16 8 mg NA 10 33 100 NA NA NA

G17 8 mg NA 21 57 47 NA NA NA

G18 8 mg NA 14 22 145 NA NA NA

G19 12 mg NA 20 50 121 NA NA NA

G20 12 mg NA 18 47 116 NA NA NA

G21 12 mg NA 11 69 102 NA NA NA

Nota:

Todos los valores notificados en ppm, adquiridos mediante el método de HPLC de 310 nm.

LOQ = 7 ppm

NA = no procede

[0112] Se llevó a cabo otro estudio de estabilidad para investigar el efecto del almacenamiento de bromuro de metilnaltrexona en una jeringa “ultrabaja” en tungsteno (Becton Dickenson) en relación con la formación del RRT 0.60 (Jeringa de BD de 1 mL, vidrio de borosilicato de Tipo 1 con aguja de acero inoxidable 29 G x A pulgada, (ultrabaja en tungsteno), Pistón de BD 11510, goma de bromobutilo gris de West 4023/50, Recubrimiento: lado de contacto con Daikyo Fluro Tec, parte restante con recubrimiento de B2-40. Protección de Aguja Rígida de BD, con protección de aguja de elastómero termoplástico (TPE) y tapón protector rígido de polipropileno). Los resultados de este estudio muestran que no se formó ningún compuesto de RRT 0.60 a un nivel de 25 ppm ó superior después de 6 meses a 40 °C y un 75% de humedad relativa ó 9 meses a 25 °C y un 60% de humedad relativa. Estos resultados se muestran en la siguiente Tabla 3.

T l n i RRT m n rin l r n T n n *

Ejemplo de referencia 6

Estudio por difracción de rayos X de un polimorfo del compuesto II-1

[0113] Se llevó a cabo el análisis de XRD en polvo de un polimorfo del compuesto II-1, preparado de acuerdo con el Ejemplo 2, Método A, en un Difractómetro de Rayos X en Polvo X'PERT-MPD.

[0114] Las muestras se trituraron hasta obtener un polvo fino y se compactaron en un portamuestras de tipo cavidad con una placa de fondo cero. Las posiciones de los picos caracterizadas mediante difracción de rayos X en polvo de la posición angular (20) son tal como se representan en la Figura 15. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto II-1 caracterizada por que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 15.

Ejemplo de referencia 7

Método de HPLC

[0115] Tal como se describe en la presente, la detección y la cuantificación de posibles impurezas del bromuro de metilnaltrexona son un aspecto importante, y regulado, de la calidad y la pureza de los fármacos.

[0116] Uno de los métodos analíticos útiles para detectar la Impureza A, a la que también se hace referencia en la presente como producto de degradación, impureza o compuesto de RRT 0.60 y también como compuesto II-1, a los niveles requeridos por los estándares reguladores es el siguiente:

Columna: Prodigy ODS (3) 15 cm x 34.6 mm, partículas de 3 pm;

Caudal: 1.0 mL /min;

Detección: UV 310 nm;

Temperatura de la columna: 37 °C;

Temperatura del Muestreador Automático: 5 °C;

Disolvente de Muestra tampón de Acetato de Sodio pH 5.0 con EDTA (preparado a partir de la disolución de aproximadamente 238 g de NaOAc en 3 L de agua. Adicionar 45 mL de ácido acético glacial y diluir hasta 50 L con agua); Fase Móvil A= 950 mL/ 50 m L /1 mL Agua/Metanol/TFA;

Fase Móvil B = 500 mL/ 500 mL / 1 mL Agua/Metanol/TFA;

Programa de Gradiente:

Tiempo (min) % Fase Móvil A % Fase Móvil B

0 93 7

20 73 27

20.1 0 100

25 0 100

25.1 93 7

[0117] Se lleva a cabo de la manera siguiente una preparación de una muestra patrón de bromuro de N-metilnaltrexona, a una concentración de 0.0004 mg/mL: se pesan 20 mg de bromuro de N-metilnaltrexona en dos matraces aforados independientes de 100.0 mL. Se adicionan 50 mL de disolvente de muestra para disolver el bromuro de N-metilnaltrexona y la solución resultante se diluye a volumen con disolvente de muestra. Se pipetean 2.0 mL de la solución resultante en el segundo matraz aforado de 100 mL y los mismos a continuación se diluyen a volumen con disolvente de muestra.

[0118] La cantidad de compuesto II-1 presente en una muestra de bromuro de (R)-A/-metilnaltrexona se calcula usando la siguiente ecuación:

Compuesto II-1 (ppm) =

donde:

Ai = Área del pico de la impureza a partir del cromatograma de la muestra;

Cr = Concentración de bromuro de (R)-W-metilnaltrexona en la preparación del patrón (mg/mL);

V = Volumen de la solución de la muestra (mL);

RF = Corrección del Factor de Respuesta para el compuesto II-1;

1000000 = Factor de conversión (ppm);

Ar = Área media del bromuro de (R)-A/-metilnaltrexona a partir del cromatograma del patrón;

Ws = Peso de la muestra de bromuro de (R)-W-metilnaltrexona (mg).

Ejemplo de referencia 8

[0119] Los niveles de tungsteno, o sus derivados, se pueden medir mediante cualquier técnica incluido el método descrito en el documento US 20080103438. Los niveles de tungsteno, o sus derivados, en jeringas vacías se pueden determinar mediante extracción seguida por análisis de ICP-MS. Dichos métodos de extracción y analíticos son conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia e incluyen los correspondientes descritos en los Métodos de la EPA 6020A y 200.8.

[0120] Técnicas diferentes pueden proporcionar resultados diferentes en función de con qué agresividad se retiren el tungsteno o sus derivados del recipiente médico de vidrio para su prueba (es decir, técnicas más agresivas, tales como con ácidos, eliminan niveles mayores de residuo de tungsteno). Por ejemplo, un recipiente médico de vidrio se puede lavar, es decir, extraer, con una solución que contenga ácido y el extracto se puede medir en relación con el tungsteno tal como se describe en Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 19 (1999) 937-943, “Determination of Tungsten in Bulk Drug Substance and Intermediates by ICP-AES and ICP-MS”, de Wang, et al.

[0121] Puede usarse una metodología similar para medir niveles de residuos que contengan tungsteno.

[0122] El siguiente método es un método general que se puede usar para determinar la cantidad de tungsteno presente en una jeringa vacía:

1. llenar un recipiente médico de vidrio (por ejemplo, jeringa vacía) con agua purificada (por ejemplo, preparada mediante un sistema de purificación de laboratorio, Millipore Milli Ro 4) y sellar el recipiente médico de vidrio (por ejemplo, con un tapón para punta);

2. colocar el recipiente médico de vidrio llenado en un baño de ultrasonidos que contiene agua a temperatura ambiente durante 60 minutos;

3. retirar el recipiente médico de vidrio y dispensar la solución contenida en un recipiente para muestras; y 4. medir la concentración del tungsteno en la solución mediante Espectrometría de Masas con Plasma de Acoplamiento Inductivo (ICP/MS).

Ejemplo de referencia 9

[0123]

Redisolver en agua

Resina SAX Liofilización Liofiolización

IM IM

Sal de Br Sal de Br

5. Intercambio iónico Solución 6. Liofilización

ACN-agua 20% 7. Mezclado en Solución

[0124] Según el esquema general anterior, una solución de compuesto III-1 se disolvió en tampón de TRIS 1 M pH 8 y se adicionó hidroperóxido de t-butilo (5 equivalentes molares) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La reacción se detuvo mediante la adición de TFA y la solución se extrajo con dicromometano. La fase acuosa se separó y se concentró para inyecciones de HPLC. Se llevó a cabo una purificación por HPLC preparativa en una columna Sunfire (50x250 mm, C18, 5 pm de Waters) a un caudal de 50 mL/min con una fase móvil que comenzó en ACN 5 %/TFA 0.1% y se cambió a un gradiente de ACN 10%/TFA 0.1% a lo largo de 30 minutos. Las fracciones recogidas se liofilizaron y se sometieron a una segunda pasada de purificación en las mismas condiciones que la primera pasada. La fracción acumulada se aplicó en un tubo de SPE (extracción en fase sólida) en fase reversa (Strata-X de Phenomenex) el cual se colocó al vacío para eliminar todo el líquido restante. A continuación se usó acetonitrilo/agua 20% para eluir el compuesto, el cual, a continuación, se hizo pasar a través de un tubo de SPE de intercambio aniónico fuerte (Strata-SAX de Phenomenex) pretratado con bromuro de sodio. La solución recogida se liofilizó para obtener el compuesto II-1 en forma de un polvo rojo.

[0125] Más específicamente, se cargaron 100 g de metobromuro de N-(ciclopropilmetil)-noroximorfona (III-1) en un matraz de 2 L agitado magnéticamente con termopar seguido por la adición de 600 ml de tris(hidroximetil)aminoetano. A continuación, la lechada se cargó con 180 ml de hidroperóxido de t-butilo 70% (5 equivalentes), momento en el cual la lechada se convierte en solución y su color se vuelve gradualmente más oscuro. La solución se agitó durante 69 horas a temperatura ambiente y se midió a un 62-67% de conversión mediante HPLC. A continuación, la solución se cargó con 20 ml de ácido trifluoroacético hasta un pH 2 y se lavó con 800 ml de cloruro de metileno. Las capas se separaron y nuevamente la acuosa se lavó con 200 ml de cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas residuales se combinaron y se retroextrajeron con 2 x 200 ml de agua. A continuación, todas las fracciones acuosas se combinaron para un lavado con 2 x 400 ml de cloruro de metileno nuevo. A continuación, las capas se separaron y la parte acuosa (~1.1L) que contenía el compuesto II-3 se aisló (rendimiento desconocido) y se almacenó a -20 °C a la espera de la etapa de purificación. El método analítico utilizado para valorar el % de conversión fue el siguiente:

Método analítico para producto acuoso crudo

HPLC Agilent 1100

columna: 4.6 mm x 150 mm Sunfire C18

A 280 nm.

caudal: 1 ml/min

Gradiente:

Tiempo % A agua w/0.1% TFA % B acetonitrilo w/0.1% TFA

0 95 5

10 85 15

12 5 95

15 5 95

16 95 5

20 95 5

[0126] El compuesto crudo II-3 se purificó mediante HPLC preparativa usando el siguiente método

Bombas Varian PrepStar con Detector Varian Prostar 320

columna: 50 mm x 250 mm Sunfire C185 micras

A 260 nm

caudal: 50 ml/min

Gradiente

Tiempo % A agua w/0.1% TFA % B acetonitrilo w/0.1% TFA

0 95 5 (caudal = 0)

1 95 5 (caudal = 50 ml/min)

31 90 10

35 10 90

40 10 90

42 95 5

47 95 5

48 95 5 (caudal = 0)

[0127] La primera pasada de purificación por HPLC preparativa se efectuó inyectando 100 ml por inyección y recogiendo fracciones de 50 ml con el uso de un colector de fracciones automatizado. Típicamente, se recogieron las fracciones 15­ 22 , las mismas se combinaron y se liofilizaron.

[0128] La segunda pasada de purificación por HPLC preparativa se efectuó cargando el material de sal de TFA crudo recogido (II-3 crudo), aproximadamente 2 g cada vez, diluido con 20 ml de agua, de nuevo en la columna preparativa con el mismo sistema de gradiente y tamponamiento. Típicamente se recogieron las fracciones 23-29 y las mismas se combinaron. A continuación, esta fracción combinada se diluyó 1:1 con agua, se dividió en 4 volúmenes iguales y a continuación se aplicó en 4 Tubos Giga de SPE Strata-X (60 ml, trampa de resina en fase reversa) que se habían preparado con el siguiente procedimiento:

• Procedimiento de enjuague para columna en fase reversa (Strata x 33 micras);

• Eluir 3 volúmenes de lecho de acetonitrilo seguidos por 3 volúmenes de lecho de agua, y

• El tubo se secó al vacío durante 5 minutos antes de que la fracción deseada se eluyera con ACN-agua 20% y se recogiera (~ 20 ml x 4).

[0129] La solución combinada se dividió en 4 volúmenes iguales y se aplicó en 4 Tubos Giga de SPE Strata SAX (60 ml, resina de intercambio aniónico fuerte) que se prepararon con el siguiente procedimiento:

• Procedimiento de enjuague para columna de intercambio iónico Strata SAX 55 micras; y

• Eluir 3 volúmenes de lecho de acetonitrilo seguidos por 3 volúmenes de lecho de bromuro de sodio 1 M seguidos por 5 volúmenes de lecho de agua.

[0130] La fracción deseada se recogió y el tubo se lavó con ACN-agua 20% hasta que no se eluyó ninguna solución de color. Se recogió, acumuló [pooled] y se liofilizó un total de ~ 45 ml x 4.

[0131] Los multilotes de material liofilizado se redisolvieron en agua (~16 g en 150 ml de agua) y se liofilizaron para obtener 15.9 g de II-1 en forma de un sólido esponjoso de color rojo oscuro.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Uso de una jeringa de vidrio precargada que comprende una composición líquida que comprende bromuro de N-metilnaltrexona y que contiene tungsteno en una cantidad inferior a 60 partes por mil millones, para almacenar la N-metilnaltrexona, protegiendo así la N-metilnaltrexona contra la degradación en un compuesto de fórmula II-1 durante el almacenamiento;

en donde el pH de la composición líquida está entre 3.0 y 4.0.

2. Uso de la reivindicación 1, en el que la composición líquida comprende menos de 190 ppm del compuesto de fórmula II-1 durante al menos 9 meses de condiciones ambientales de almacenamiento de 25 °C/60% de RH.

3. Uso de la reivindicación 2, en el que la composición líquida comprende menos de 190 ppm en total del compuesto de fórmula II-1 y un compuesto de fórmula IV-1 durante al menos 9 meses de condiciones ambientales de almacenamiento de 25 °C/60% de RH:

4. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición líquida comprende menos de 187, 185, 150, 125, 100 ó 25 ppm del compuesto de fórmula II-1.

5. Uso de la reivindicación 3, en el que la composición líquida comprende menos de 25 ppm del compuesto de fórmula II-1.

6. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que la composición líquida comprende menos de 190 ppm, 187, 185, 150, 125, 100 ó 25 ppm de un compuesto de fórmula II-1 durante al menos 24 meses de condiciones ambientales de almacenamiento de 25 °C/60% de RH.

7. Uso de la reivindicación 3, en el que la composición líquida comprende menos de 187, 185, 150, 125, 100 ó 25 ppm en total del compuesto de fórmula II-1 y el compuesto de fórmula IV-1.

8. Uso de la reivindicación 7, en el que la composición líquida comprende menos de 25 ppm en total del compuesto de fórmula II-1 y el compuesto de fórmula IV-1.

9. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 7 y 8 , en el que la composición líquida comprende menos de 190 ppm, 187, 185, 150, 125, 100 ó 25 ppm en total del compuesto de fórmula II-1 y el compuesto de fórmula IV-1 durante al menos 24 meses de condiciones ambientales de almacenamiento de 25 °C/60% de RH.

10. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos el 99.6% del bromuro de N-metilnaltrexona está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno.

11. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición líquida comprende, además, un agente quelante de calcio y un agente de tamponamiento.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que el agente quelante es edetato disódico de calcio y el agente de tamponamiento es clorhidrato de glicina.

13. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la jeringa precargada está destinada a usarse en el tratamiento de una disfunción gastrointestinal.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que el sujeto padece estreñimiento inducido por opioides, preferentemente en el que el sujeto recibe un opioide de manera crónica.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición líquida está formulada para su administración mediante inyección subcutánea.