NL9220019A - Farmaceutische samenstelling. - Google Patents

Description

Farmaceutische samenstelling

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een medicament, meer in het bijzonder op de voorkomende behandeling en genezing van ziekten van het maag-darm-kanaal, verwondingen van de oppervlaktehuid en verbrandingen en tevens als een hemostaat.

Er zijn vele faktoren die het funktioneren van het bovenste en onderste gebied van het maag-darm-kanaal beïnvloeden. Er kunnen genetische, fysiologische, ecologische en psychologische oorzaken zijn van een groot aantal ziektes: gastritis, duodenitis, esophagitis, colitis, ulcer etc.

De oorzaken van pathologie van het maag-darm-kanaal zijn verstoringen van de zenuwen, de hormonen en lokale mechanismen van vertering. De algemene mechanismen van de oorsprong en het ontwikkelen van een ziekte halen tenslotte de lokale mechanismen in en de vorming van een defekt van het slijmvlies wordt tot stand gebracht langs de lijnen van een dynamisch verband tussen twee tegengestelde faktoren: agressiviteit en bescherming. Agressieve krachten zijn zoutzuur, pepsine, pathogene microörganismen, galzuur en bepaalde medicijnen (bijvoorbeeld cortico-steroïden, acetylsalicylzuur etc.); beschermende krachten worden vertegenwoordigd door de weerstand van het mucosa, een laag van oppervlakte-slijm, regeneratie van de cellen, een normale toestand van de lokale bloedstroom, de beschermende werking van sommige hormonen en tevens door de alkalische reaktie van speeksel en pancreasvloeistof. De verstoring van de dynamische balans hiertussen drijft de cellen tot pathologie. Daarom is de conservatieve behandeling gericht op het verwijderen van deze onbalans.

De farmaceutische verbindingen die worden gebruikt voor behandeling zijn als volgt: de antagonist van histamine-H2-receptoren die het vrijkomen van een zuur blokkeren (bij voorkeur cimetidine en ranitidine en tevens een vertragende vorm van cimetidine-neutronoom-retard); antacidum dat een overmaat zure maagvloeistof neutraliseert; anticholinergetica die de afscheiding van zuur verminderen; prostaglandinen die de weerstand van het slijmvlies vergroten en die de afscheiding van zuur remmen; prokine-tische middelen die de mobiliteit van het maag-darm-kanaal vergroten.

Genoemde middelen hebben hoofdzakelijk ten doel het onderdrukken van de toegenomen afscheiding. In veel uitingen van erosieve-zwerende pathologie is echter niet de toegenomen afscheiding een beslissende faktor, maar een onvoldoende beschermende funktie van een slijmvlieswand tegen het effekt van agressieve faktoren.

De wens tot het isoleren van slijmvlies-defekten tegen de werking van agressieve faktoren en tegen verdere ontwikkeling van pathologie en tevens tot het bevorderen van het herstel van de verstoorde normale funk-ties van het slijmvlies maakt het verschijnen van cel-beschermende middelen noodzakelijk.

Cel-beschermende eigenschappen zijn intrinsiek in de zouten van ijzer, bismut, aluminium en calcium, welke zouten een bindingseffekt vertonen, wat er bij toepassing voor zorgt dat colloïden, extra-cellu-laire vloeistoffen, slijm, afgescheiden vloeistoffen en celmembranen zich verdikken als gevolg van dehydratatie en vorming van onoplosbare verbindingen van proteïnen en, hiermee gepaard gaande, wordt het oppervlak van een defekt bekleed met een dunne beschermende laag. Werkzame cel-bescher-mende middelen zijn de coördinatie-verbindingen van bismut en aluminium.

Veel cel-beschermende middelen bezitten echter geen bactericidale aktiviteit met betrekking tot portier-campilobacters (PC), waarvan bekend is dat die één van de agressieve faktoren zijn die het ontstaan en de voortgang van eroSieve-zwerende pathologie beïnvloeden. In vitro experimenten tonen dat PC mucolytische gisten en een urease-gist in een grote hoeveelheid produceren, welke de afscheiding van aanzienlijke hoeveelheden ammoniak op het oppervlak van de cel bevordert, een faktor die resulteert in het beschadigen van het epitheel-gebied van de maag. Mogelijk maakt de door PC veroorzaakte ontsteking van het slijmvlies dit kwetsbaar voor de werking van andere agressieve faktoren die de voortgang van pathologie bevorderen. Het is zeer moeilijk om PC te vernietigen, ze kunnen zeer lang op het slijmvlies van de maag bestaan.

Het meest werkzame cel-beschermende middel met bactericidale aktiviteit met betrekking tot PC, in vitro en in vivo, is een farmaceutische samenstelling in de vorm van een colloïdale oplossing van trikalium-citratobismutaat in een ammoniak-buffer met pH 10, die bekend staat als een de-nol-preparaat (de prospectus van de firma "Gist-brocades", Nederland, 1985); in de literatuur wordt het preparaat vaak een bismut-col-loïdaal-subcitraat genoemd.

Door de werking van maagzuur precipiteert bismut in de vorm van een dunne anorganische laag die bestaat uit basisch chloride en bismut-citraat. Er is een grote affiniteit van deze precipitaten met betrekking tot de granulatie- en littekenweefsels van het oppervlak van een defekt vastgesteld, vanwege de chelaat-vorming van bismut met proteïnen. Hierdoor wordt het beschadigde gebied van het slijmvlies betrouwbaar beschermd tegen agressieve faktoren.

De specificiteit van het preparaat is echter zodanig dat het onoplosbare bismut-chelaat met proteïnen zich alleen vormt in een opening van een ulcus in de buurt daarvan, d.w.z. er vindt selektieve chelaat-vorming plaats. PC wordt gelokaliseerd in het hoofdgedeelte van de antrale sektie van de maag; PC's zijn afwezig in de opening van een ulcus en in de buurt daarvan. Daarom is een de-nol-preparaat alleen werkzaam tijdens het innemen met het erop volgende snelle herstel van de infektie bij het beëindigen van het innemen van het preparaat, d.w.z. dat PC's niet volledig worden gedood. Naar het zich laat aanzien wordt hierdoor het gebruik van het preparaat in grote doseringen verklaard; een algemene dosering voor een behandeling is 13,5 g· Daarnaast wordt de-nol in kombi-natie met antibiotica gebruikt voor het vergroten van de efficiëntie van het doden van PC's. Het gebruik van antibiotica veroorzaakt bekende complicaties: aanpassing (gewenning), verstoring van de microflora, neven-reakties en dergelijke.

De erosieve-zwerende aantastingen van het slijmvlies worden regelmatig begeleid door bloedingen met een verschillende intensiteit. Vaker wel dan niet vormt het stoppen van het bloeden het ernstigste probleem en wordt hierdoor het leven van de patiënt bedreigd. Soms is alleen al een vermindering van de intensiteit van het bloeden of een tijdelijke hemostasis (in het geval van de onmogelijkheid van volledige hemostasis) voldoende voor het redden van een patiënt en dan wordt een dringende operatie, die niet bevorderlijk voor hem is, vervangen door een gewone.

Ondanks de duidelijke vooruitgang in het diagnostiseren en de behandeling van bloedingen blijft een aantal problemen, zoals het bepalen van de mate van bloeden en van het beste tijdstip voor een behandeling en de keuze van een geschikte behandeling, onopgelost.

Alginaten worden veel gebruikt als lokaal, beschermend, medicinaal en hemostatisch middel, waardoor de tijdsduur voor het in vitro en in vivo coaguleren van bloed wordt verminderd, het bloeden bij wonden van operaties wordt voorkomen en de ontwikkeling van epitheel en de vorming van collageen-vezels worden bevorderd.

Het gebruik van een farmaceutische samenstelling als een waterig oplosmiddel van het natrium-, kalium-, ammonium- en/of aminezout van alginezuur in de hoedanigheid van een lokaal, beschermend, medicinaal en hemostatisch middel zoals dit toepasbaar is bij erosieve-zwerende ziektes van het maag-darm-kanaal is volgens de stand der techniek bekend (JP-A-57~^6.920). Deze samenstelling vormt een onoplosbaar alginezuur op de plaats van het bloeden of de erosie onder de werking van een maagvloei- stof, waardoor dus het defekt van het slijmvlies wordt bedekt en dit tegen agressieve faktoren wordt beschermd, waardoor een flux van pijnlijke impulsen naar het centrale zenuwstelsel wordt gestopt, het ontbinden van weefsels wordt geremd en lenigende omstandigheden voor het snelst mogelijke herstel van het defekt worden geschapen.

Een dergelijke beschermende bekleding vormt zich echter alleen in zure media (pH 1-4 is niet sterk genoeg, zoals dit wordt gevormd ten gevolge van zwakke waters tof bindingen die de rol spelen van een ver-knopingsmiddel en niet is gekoppeld met het defekt-oppervlak van het slijmvlies. Met het oog hierop wordt de samenstelling 3_5 keer per dag ingenomen en is deze alleen effektief in het geval van zwakke bloedingen) .

Een bismutalginaat wordt gebruikt in de vorm van een suspensie (FR-B-1728M) voor de behandeling van zweren, colitis, enterocolitis, dyspepsia en andere maag-verstoringen. De effektiviteit van de behandeling wordt echter pas duidelijk in het geval van de aanzienlijke doses van het preparaat.

Tevens is het gebruik van alginaten, bijvoorbeeld het gemengde Ca-Na-zout van alginezuur, als de helende stimulans van oppervlakte-wonden en brandwonden bekend.

Op basis van een natriumalginaat met de toevoeging van een antiseptisch middel is een hemostatisch aerosol-preparaat gemaakt van het soort dat wordt gebruikt voor de behandeling van wonden (GB-B-1.254.534). Dit preparaat maakt het echter mogelijk om zwakke en capillaire bloedingen te stoppen.

Het voornaamste doel van de onderhavige uitvinding is, een farmaceutische samenstelling te verkrijgen door het kwalitatief en kwantitatief selekteren van verbindingen die simultaan bactericidale aktiviteit met betrekking tot portier-campilobacters en de eigenschappen van een hemostatisch middel bezitten, dat in kleine doses en in korte tijd de vorming verzekert van een betrouwbare bekleding op het oppervlak van slijmvlies-defekten, verwondingen van de huid en brandwonden die langdurige bescherming biedt tegen de werking van agressieve faktoren en leidt tot een efficiënte behandeling van de erosieve-zwerende aandoeningen van het maag-darm-kanaal, waardoor bloedingen worden gestopt en oppervlakte-wonden en brandwonden worden geheeld.

Het gestelde doel wordt bereikt doordat een farmaceutische samenstelling wordt voorgesteld voor gebruik in een medicament dat, volgens de uitvinding, alginezuur en/of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan en een metaalverbinding, die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit ijzerammonium-aluin, ij zerglycerofos faat, ijzerlactaat, gereduceerd ijzer, basisch bismutnitraat, alumokali-aluin, aluminiumhydroxide, kaolien, bariumsulfaat, gluconaat, calciumcarbonaat en calciumchloride of een mengsel daarvan, bevat, met de volgende verhouding van de componenten (gew.#): alginezuur en/of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan 5_91 metaalverbinding de rest

De voorgestelde farmaceutische samenstelling is bedoeld voor lokaal gebruik op de defekten van een slijmvlies en bekleedsels.

De samenstelling verzekert een snel en stabiel effekt van antiulcer-behandeling (verkort de duur 1,5~3»5 keer), die wordt begeleid door anal-getische, spasmolytische en normaliserende effekten.

Het vertoont een lokaal hemostatisch effekt en is bijzonder efficiënt in noodgevallen met bloedingen met een verschillende aetiologie, stabiel-pijn-syndroom, stress en langdurige verwondingen.

Onderzoek van de reaktie van dierlijke organismen en tevens preklinische tests getuigen van de onschadelijkheid van de samenstelling. De farmaceutische samenstelling maakt een vermindering in de opnameduur in een ziekenhuis mogelijk, vergemakkelijkt de pre-operatieve voorbereiding van patiënten met acute bloedingen van het maag-darm-kanaal aanzienlijk en voorkomt opnemen in een ziekenhuis.

De samenstelling wordt gekenmerkt door een synergetisch effekt van de bestanddelen daarvan, die beschermende, bactericidale en hemostatische eigenschappen verschaffen. In tegenstelling tot gebruikelijk antiulcer-preparaten vertoont de voorgestelde samenstelling een duidelijk profylactisch effekt met betrekking tot het voorkomen van het ontstaan van stress-zwerende ziektes.

De farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding vormt op de plaats van het slijmvliesdefekt of bekleedsel een beschermende bekleding in de vorm van een gel met een langdurige werking.

Een bovenmatige verhouding van componenten in de voorgestelde farmaceutische samenstelling verandert de medicinale werking daarvan. Een overmaat alginaten verstoort het gel-vormende proces en verslechtert de kwaliteit van de beschermende bekleding die kan worden verkregen. Het valt snel uit elkaar, is weinig werkzaam, vereist een aanzienlijke toename in de frequentie van toediening, dus een duidelijke toename in zowel een enkele als de algemene dosis.

Een overmaat van de metaalverbinding zorgt ervoor dat de samenstelling alleen antacidum- en bindingseigenschappen vertoont. Het verlaten van de limieten van één van de componenten vermindert het uitgesproken hemostatische effekt sterk.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van alginezuur in een farmaceutische samenstelling zijn onschadelijke natrium/kalium/ammoniumalginaten.

Om de portier-campilobacters voor het gezond maken van een slijmvlies zo effektief mogelijk te vernietigen, wordt aangeraden om een farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding te gebruiken, die bovendien methylcellulose en/of carboxymethylcellulose omvat en de volgende struktuur heeft (gew./O: basisch bismutnitraat 30-70 natriumalginaat 5-50 methylcellulose en/of carboxymethylcellulose 5“50

Een dergelijke samenstelling maakt het mogelijk om PC volledig te doden in het geval van de erosieve-zwerende aantasting van het slijmvlies met een gelijktijdige vermindering van de dosis bismut en een behandelwijze, de verbetering van de toestand van het slijmvlies en tevens een verzekering van het minimum aan mogelijke therapeutische complicaties als gevolg van het gebruik van kleine doses van het bismut-zout en het elimineren van andere antibacteriële middelen.

De cellulose-derivaten in de voorgestelde samenstelling dienen als een hydrofiele toevoeging en dragen bij aan een snel en gemakkelijk doordringen onder het slijmvlies p plaatsen waar de PC’s zich nestelen. Men kan dus, gedurende een lange periode, een hoge lokale concentratie van het bismut-zout op die plaatsen krijgen.

Het heeft de voorkeur dat de voorgestelde samenstelling gelijktijdig met basisch bismutnitraat, voor het vergroten van het genezende effekt, een metaalverbinding —aliimokali-aluin, in een hoeveelheid van 20 tot 33.3 gew.$ bevat.

Afwijken van de limieten van de component-verhouding in de voorgestelde farmaceutische samenstelling verandert het genezende effekt daarvan. Een overmaat natriumalginaat en tevens een overmaat aan of het ontbreken van cellulose-derivaten zorgt voor het verdwijnen van het genezende effekt en een overmaat basisch bismutnitraat draagt, alleen in het geval van het gebruik van aanzienlijke doses bismut-zout en een noodzakelijke combinatie met antibiotica gedurende een lange periode, bij aan efficiëntie met betrekking tot PC.

Een samenstelling volgens de uitvinding wordt bereid door het mengen van poeder-vormig alginezuur en/of het zout daarvan en een metaalverbinding in een massa-verhouding van 5-91 tot 95-9. Het poeder wordt in een vat gevoegd en gesteriliseerd.

Bij het gebruik van de samenstelling voor het elimineren van PC's, worden de basische componenten van het mengsel met methylcellulose en/of carboxymethylcellulose in een hoeveelheid van 5 tot 50 gev.% toegevoegd.

De samenstelling met verschillende bestanddelen werden getest op hemostatische eigenschappen onder de omstandigheden van een experimenteel model en in een kliniek en op de retentie van een beschermende gel-bekle-ding op het slijmvlies van de maag en op andere organen. De samenstelling die het basische bismutnitraat bevat werd getest op de "zuivere" PC-kwe-ken en in klinieken bij het behandelen van de erosieve-zwerende pathologie en het genezen van het slijmvlies van de maag.

De experimentele onderzoekingen van de hemostatische eigenschappen van een samenstelling werden uitgevoerd bij honden, konijnen, ratten en muizen.

Het belangrijkste experimentele onderzoek werd uitgevoerd in acute en chronische tests bij honden, 3.^ kg. Pre-medicatie bestond uit het toedienen van een promedol-oplossing (1% - 4 ml). Er werd een hexenale narcose gebruikt voor het uitvoeren van laparotomie en vervolgens gastro-tomie met behulp van een laser-scalpel en laser-klemmen. Voor het intensiveren van het bloeden werd intraveneus 350 mg heparine aan de honden toegediend. Door gebruik van een ulcus-vormer op het slijmvlies van de maag van iedere hond werden 20 acute ulcers met een diameter tot 0,5 cm aangebracht: zwak bloeden — 6 ulcers, gemiddeld bloeden — 6 ulcers, zwaar bloeden — eveneens 6 ulcers; twee controle-ulcers — zwaar bloeden. Voor het experimentele onderzoek werd gebruikt gemaakt van het aanbrengen van een poedervormige farmaceutische samenstelling met verschillende bestanddelen. De tijd voor het stoppen van het bloeden werd bepaald met een stopwatch.

In een chronisch experiment bij honden werd gebruikt gemaakt van tangen, scharen of een scalpel om kleine wonden met verschillende afmetingen, met samenstellingen met een verschillende struktuur, op de mond van de dieren aan te brengen. Voor modelvorming van de bloedingen met een verschillende intensiteit werden de dieren onderworpen aan verhongeren, immobiliseren en afkoelen.

De stabiliteit van een gel die is gevormd uit een farmaceutische samenstelling met een verschillende struktuur werd bepaald in een chemisch laboratorium. Model-media die de zuurgraad en de ionsterkte van de fysiologische vloeistoffen van het maag-darm-kanaal imiteren waren gedestilleerd water, een isotone oplossing van natriumchloride (0,15 M oplossing van natriumchloride in water) en 0,1 n zoutzuur (tegen de 0,15 M achtergrond van natriumchloride). Deze drie vloeistof-media bestrijken het gehele mogelijke pH-traject.

Het experiment werd op de volgende wijze uitgevoerd.

In kuipjes van polyetheen (de diameter en de hoogte van een kuipje zijn respektievelijk 15 en 1-2 mm — de gemiddelde afmeting van een ulce-ratief defekt) werd een poederlaag van de farmaceutische samenstelling met verschillende bestanddelen in een hoeveelheid van ongeveer 170 mg aangebracht. Het poeder werd bevochtigd met 10 druppels aceton en als een pasta in gelijkmatige lagen op het oppervlak van de kuipjes aangebracht. Bij het verdampen van de aceton (en als resultaat het dikker worden van de poederlaag) liet men het kuipje zakken in een conische kolf met een capaciteit van 100 ml, die van te voren was gevuld met 25 ml van dit of dat medium. De kuipjes werden ongeveer 1 uur bewaard en daarna werden de conische kolven door middel van een schudinrichting bij een frequentie van 600 min"1 geschud. De stabiliteit van een gel in een model-medium werd visueel onderzocht met betrekking tot de tijdsduur van het behouden van de integriteit van de gel bij afwezigheid van fragmentatie.

De retentietijd van de samenstelling in de vorm van een gel volgens de uitvinding op het slijmvlies van de maag werd bepaald volgens de gegevens van endoscoop-onderzoek.

De sterkte van de hechting van de gel met het slijmvlies van de maag werd visueel volgens een 10-punt systeem onderzocht in een experiment met honden (acuut-experiment), waarbij de gel mechanisch werd verwijderd door afschrapen.

Tabel A toont de indices van eigenschappen van een gel-achtig gevormde samenstelling met verschillende bestanddelen, die werden verkregen in klinieken, experimenten met dieren en in de model-media.

Tabel A

Tabel A (vervolg)

Tabel A (vervolg)

Tabel A (vervolg)

Uit tabel A blijkt dat het behouden van de gel op het slijmvlies van de maag en in model-media, zowel als de bindingssterkte daarvan met het slijmvlies toeneemt in een serie van de genoemde samenstellingen van de farmaceutische samenstelling (met betrekking tot de metaalverbinding) op de volgende wijze: Ca < Ba < Al < Bi < Fe.

Experimenten tonen aan dat de samenstelling met de genoemde bestanddelen zoals voorgesteld, in het experiment dat is uitgevoerd met een hond die van te voren met heparine is behandeld, zwakke en capillaire bloedingen stopt met een enkele toediening. In het geval van meerdere toedieningen verlagen alle samenstellingen de intensiteit van het bloeden met 90%, waarbij zware bloedingen worden omgezet in gemiddelde bloedingen en de laatste in zwakke bloedingen. Er werd gevonden dat de beste hemos-tatische eigenschappen toebehoren aan een samenstelling die bestaat uit natriumalginaat en basisch bismutnitraat (samenstelling 7* tabel A). Deze stopt het gemiddelde bloeden bij de van te voren met heparine behandelde hond in een enkele toediening gedurende 8 sec, zoals het geval is met een laserstraal. De verblijftijd van de bekleding op het slijmvliesdefekt varieert van 1 tot 5 dagen.

De beste hechting van de gevormde bekleding aan het slijmvlies werd waargenomen bij de samenstelling met de bestanddelen 1 (tabel A). Een dergelijke bekleding, die op het slijmvlies van de lever van de hond in het acute experiment was gevormd, werd met veel moeite verwijderd.

De farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding met samenstelling 14 (tabel A) werd gebruikt bij meer dan 200 patiënten met de erosie-ve-zwerende aandoening van het maag-darm-kanaal.

Door een catheter die is ingebracht in het biopsie-kanaal van een endoscoop wordt, onder visuele controle, een samenstelling in de vorm van een aerosol op het slijmvlies aangebracht. Toediening: 1 g van een poe-der-mengsel in één keer.

Reeds na de eerste toediening verdwijnt in het algemeen een pijnlijk syndroom dat niet wordt gelenigd door andere medicijnen. Onder de beschermende bekleding wordt het defekt gereinigd en er worden lenigende omstandigheden geschapen voor het genezen — stimuleren van methabolisch-trofische processen, afwezigheid van ruwe littekenvorming.

De samenstelling is werkzaam bij het beschermen van het slijmvlies van het maag-darm-kanaal en bij het voorkomen van bloedingen daarin.

De samenstelling volgens de uitvinding, samenstelling 7 (tabel A), werd gebruikt bij 20 patiënten met neusbloedingen met een verschillende oorzaak. De verkregen resultaten tonen een groot hemostatisch effekt: in alle gevallen begon in de eerste minuten een stabiele hemostase, waarbij de plaatsen van het bloeden niet opnieuw moesten worden behandeld.

De samenstelling met samenstelling 7 (tabel A) werd in de vorm van een poeder op bloedende brandwonden (brandwonden van de graad Sha - Shb over een gebied van 5 tot 50$ van het lichaamsoppervlak) aangebracht, zonder dat nevenreakties en complicaties worden veroorzaakt. Een brandende gewaarwording die ontstaat in de wonden van de patiënten is van korte duur en is in 20-40 sec voorbij en het bloeden uit het oppervlak van de wond wordt in 30-60 sec gestopt. Tijdens het erop volgende verbinden nam de hemofilie van de brandwonden drastisch af en/of begon helemaal niet meer. Er werd geen verstoring van de voortgang van het wond-proces waargenomen. Er resteerde aktiviteit in de verwondingen en het onafhankelijke herstel van bekleedsels.

Het onderzoek van de samenstelling op PC-"zuivere"-kweken werd op de volgende wijze uitgevoerd.

PC-kweken werden volgens de algemeen aanvaarde werkwijzen op Belo-Horizonte-media gescheiden. Voor het bepalen van de gevoeligheid van de PC-kweken voor de voorgestelde farmaceutische samenstelling die basische bismutnitraat bevat, werd het materiaal van 72-uur-stammen gewassen met een steriele fosfaat-buffer bij pH 7,4 en hiermee verdund tot een optische dichtheid die overeen komt met een standaard troebelheid per 10 eenheden. De verkregen suspensie werd aangebracht op het oppervlak van een controle-medium van Belo-Horizonte en vervolgens geleidelijk op het oppervlak van monsters van hetzelfde medium die 1, 10, 20, 40, 80 en 160 mg van de farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding omvatten en onvoorbereid als een controle-monster uitgegoten. Kiemen werden 96 uur bij 37°C onder een atmosfeer met een gebruikelijke samenstelling geïncubeerd en de resultaten werden geëvalueerd. 100$ van de geïsoleerde kweken toonden gevoeligheid voor 4 mg/ml van de voorgestelde samenstelling; 95# voor 2 'mg/ml; 95# voor 1 mg/ml; 55# voor 0,05 mg/ml. Tevens hadden 100$ van de geïsoleerde kweken weerstand tegen een bismut-concentratie van 0,01 mg/ml.

Voor doeleinden van klinisch onderzoek naar een mogelijkheid dat PC wordt geëlimineerd in het geval van erosieve-zwerende pathologie en het genezende vermogen van een farmaceutische samenstelling die een basisch bismutnitraat bevat, werd dit verspreid in het antrale gebied van de maag van een patiënt. De samenstelling werd toegediend (0,6-0,8 g) met 0,2 g van het bismut-zout. Volgens een behandelwijze vonden 4-8 sessies om de dag plaats. De totale dosis bismut-zout bedroeg ongeveer 2 g en was nooit hoger dan 3 g-

Bij endoscopisch onderzoek dat nodig is voor het objektief beoordelen van de effektiviteit van de therapie en voor het bevestigen van de diagnose, werd de mate van infektie van het slijmvlies-bioptaat van de met PC geïnfekteerde patiënt bepaald (gezichtsveld, 530-voudige vergroting) en deze wordt op de volgende wijze gekenmerkt: "zwak” of "+" bij aanwezigheid van ten hoogste 20 microbiële lichamen; "gematigd" of "++" - 20-50 microbiële lichamen; "uitgesproken" of "+++" - meer dan 50 microbiële lichamen.

Een conclusie met betrekking tot de effektiviteit van de samenstelling en het genezende vermogen daarvan werd getrokken op basis van de mate van infektie van het bioptaat vóór en na de behandeling.

Het genezend vermogen van de farmaceutische samenstelling in vitro werd gekenmerkt door: - de aanwezigheid van een dergelijk vermogen ("ja") — onderdrukking van de aanvankelijke infektie in meer dan 50# van de gevallen; - de afwezigheid van een dergelijk vermogen ("nee") — onderdrukking van de aanvankelijke infektie in minder dan 20# van de gevallen.

Hieronder (tabel B) worden de testresultaten gegeven van een farmaceutische samenstelling die verschillende hoeveelheden basisch bismut-nitraat omvat, d.w.z. verschillende samenstellingen en efficiënties, voor het genezende vermogen en de mate van infektie van het bioptaat.

Tabel B

Tabel B (vervolg)

De concrete voorbeelden illustreren de behandeling van patiënten met de erosieve-zwerende pathologie van het maag-darm-kanaal met gebruik van de samenstelling met bestanddelen 5 (tabel B).

Voorbeeld I

Patiënt S., 17. Zwerende ziekte die is gelokaliseerd in het verlengde merg van de twaalfvingerige darm, verergering van de ziekte minstens twee keer per jaar. Afmeting van het zwerende defekt 0,6 x 0,6 cm. Het onderzoek van het slijmvlies-bioptaat van het antrale gebied onthuld de uitgesproken mate van infektie (PC) /+++/. 6 sessies van aerosol-toe-diening werden uitgevoerd met een enkele dosis en een algemene dosis van een basisch bismutnitraat (respektievelijk 0,2 en 1,2 g). Bij controle-endoscopie die werd uitgevoerd met het slijmvlies-bioptaat van de maag werd geen PC gevonden.

Voorbeeld II

Patiënt G., 40. Zwerende ziekte die is gelokaliseerd in het verlengde merg van de twaalfvingerige darm. De afmeting van het zwerende defekt is 1,0 x 1,0 cm. 8 sessies van aerosol-toediening werden uitgevoerd met een enkele en een algemene dosis van basisch bismutnitraat — respektievelijk 0,2 en 1,6 g. De aanvankelijke infektie van het bioptaat was gematigd (++), na de behandeling werd geen PC gevonden in het bioptaat.

Voorbeeld III

Patiënt P., 48. Zwerende ziekte die gedurende 10 jaar is gelokaliseerd in het verlengde merg van de twaalfvingerige darm, verergering twee keer per jaar. Aan de hand van endoscopisch onderzoek was vastgesteld dat het zwerende defekt een afmeting van 1,0 x 1,0 cm had, de mate van infektie is zwak ( + ). 5 sessies van aerosol-toediening werden uitgevoerd op het slijmvlies van het antrale gebied van de maag. Bij controle-inspektie werd geen PC ontdekt.

De farmaceutische samenstelling zoals deze is voorgesteld omvat basisch bismutnitraat, doodt effektief PC op alle plaatsen die daarmee zijn bezaaid en vermindert de tijdsduur die wordt vereist voor het vormen van een litteken van de zweer. Verder wordt hierdoor de therapeutische dosis bismut-zout met 4,5 keer verminderd en worden antibiotica van de behandeling geëlimineerd. De samenstelling draagt bij aan een verbetering van de toestand van het slijmvlies en een drastische vermindering van recidive.

De farmaceutische samenstelling waarvoor octrooibescherming wordt gezocht vertoont een uitgesproken universele werking — beschermend, profylactisch, medicinaal, hemostatisch en genezend. Het zal een grote verscheidenheid aan toepassingen vinden in verschillende gebieden van de gezondheidszorg, in de produktie en in het leven van alle dag voor de behandeling en het genezen van het slijmvlies van het maag-darm-kanaal en andere defekten van de slijmvliezen en het oppervlak van de huid, zowel in de gynaecologie, de keel-neus-en-oorheelkunde als in de algemene heelkunde als lokaal hemostatisch middel.

Claims (8)

1. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat deze algine-zuur en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een metaalverbinding omvat, welke metaalverbinding Fe-ammonium-aluin, Fe-glycero-fosfaat, Fe-lactaat, gereduceerd Fe, basisch bismutnitraat, alumokali-aluin, aluminiumhydroxide, kaolien, bariumsulfaat, calciumgluconaat, calciumchloride, calciumcarbonaat of een mengsel daarvan is, met de volgende verhouding van de componenten (gev.%): alginezuur en/of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan 5-91 metaalverbinding de rest.

2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk. dat het farmaceutisch aanvaardbare zout van alginezuur natriumalgi-naat, kaliumalginaat of ammoniumalginaat is.

3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk. dat deze verder methylcellulose en/of carboxymethylcellulose omvat en een gehalte (gew.#) heeft van: basisch bismutnitraat 30-70 natriumalginaat 5-50 methylcellulose en/of carboxymethylcellulose 5~50

4. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 3» met het kenmerk. dat deze tevens alumokali-aluin in een hoeveelheid van 20 tot 33.3 gevi.% bevat.

5- Toepassing van de -farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1 tot en met 4 voor de preventieve behandeling en het genezen van ziektes van het maag-darm-kanaal.

6. Toepassing van de farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1 tot en met 4 als hemostatisch middel.

7· Toepassing van de farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1 tot en met 4 voor de behandeling van oppervlakte-wonden en brandwonden.

8. Toepassing van de farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 3 en 4 voor het doden van PC (portier-campilobacters) en het genezen van het slijmvlies.