PL202536B1 - Zastosowanie preparatu aktywnej substancji szkliwa - Google Patents
Zastosowanie preparatu aktywnej substancji szkliwaInfo
- Publication number
- PL202536B1 PL202536B1 PL343375A PL34337599A PL202536B1 PL 202536 B1 PL202536 B1 PL 202536B1 PL 343375 A PL343375 A PL 343375A PL 34337599 A PL34337599 A PL 34337599A PL 202536 B1 PL202536 B1 PL 202536B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- wounds
- use according
- wound
- proteins
- enamel matrix
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 109
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 title description 30
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 title description 3
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 claims abstract description 202
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 95
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 184
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 180
- 108010074702 enamel matrix proteins Proteins 0.000 claims description 117
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 116
- 102100040409 Ameloblastin Human genes 0.000 claims description 69
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 62
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 44
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 29
- 108010007570 Amelogenin Proteins 0.000 claims description 28
- 102000007325 Amelogenin Human genes 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 20
- -1 sheatlin) Proteins 0.000 claims description 20
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 16
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 13
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 9
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 8
- 108010022248 tuftelin Proteins 0.000 claims description 8
- 102000012344 tuftelin Human genes 0.000 claims description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 7
- 101710081264 Ameloblastin Proteins 0.000 claims description 7
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035901 Ischaemic ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 6
- 101000891247 Homo sapiens Ameloblastin Proteins 0.000 claims description 5
- MASBWURJQFFLOO-UHFFFAOYSA-N ammeline Chemical compound NC1=NC(N)=NC(O)=N1 MASBWURJQFFLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009344 Penetrating Wounds Diseases 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010041899 Stab wound Diseases 0.000 claims description 4
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 claims description 4
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 claims description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims description 3
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 208000009893 Nonpenetrating Wounds Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 20
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 abstract description 13
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 abstract description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 63
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 55
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 47
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 43
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 206010066995 Alveolar osteitis Diseases 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 208000001695 Dry Socket Diseases 0.000 description 10
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 10
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 7
- 201000002820 alveolar periostitis Diseases 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 102100037084 C4b-binding protein alpha chain Human genes 0.000 description 4
- 102000018386 EGF Family of Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010066486 EGF Family of Proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 4
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 101710136733 Proline-rich protein Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 4
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000002698 mandibular nerve Anatomy 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 4
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 3
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQPMXYDFWRYWQV-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-amino-2-[[2-[(2-amino-3-methylbutanoyl)amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DQPMXYDFWRYWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 2
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 2
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 2
- 208000003433 Gingival Pocket Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 2
- FHFZEKYDSVTYLL-UHFFFAOYSA-N Methomidate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 FHFZEKYDSVTYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 101000797621 Rattus norvegicus Ameloblastin Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000003270 subclavian artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CVCBOPMOINHDLG-BCZLCRMUSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(1r,2r,3s,4r,6s)-4,6-diamino-2-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]oxyoxane-3,4-diol;n-[(2s)-4-ami Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)[C@@H]1O.N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](C(C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)CCCCC(C)CC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 CVCBOPMOINHDLG-BCZLCRMUSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- HZHXMUPSBUKRBW-FXQIFTODSA-N (4s)-4-[[2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-5-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O HZHXMUPSBUKRBW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical class FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 238000000846 Bartlett's test Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006563 Bullous impetigo Diseases 0.000 description 1
- 206010068065 Burning mouth syndrome Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010018276 Gingival bleeding Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N Isobutylparaben Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N Isopropylparaben Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028164 Multiple allergies Diseases 0.000 description 1
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- 208000006595 Necrotizing Ulcerative Gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 206010048591 Post thrombotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000585043 Radix relicta Species 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 206010043595 Thrombophlebitis superficial Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067653 Tropical ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010027234 aspartyl-glycyl-glutamyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002358 autolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008952 bacterial invasion Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004763 bicuspid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000012206 bottled water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005210 cementogenesis Effects 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000003959 coumarin anticoagulant Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000007147 dental pulp necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002170 dentin sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000037313 granulation tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000009442 healing mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113094 isopropylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002047 metomidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 108010060832 polymyxin B drug combination neomycin hydrocortisone Proteins 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002964 rayon Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 230000008653 root damage Effects 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003009 skin protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001966 tensiometry Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 229940033618 tisseel Drugs 0.000 description 1
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 201000000298 tooth ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000332 tooth crown Anatomy 0.000 description 1
- 230000036347 tooth sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 108010008268 transforming growth factor type e Proteins 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
- A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/108—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L24/102 - A61L24/106
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0047—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L26/0033 - A61L26/0042
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/005—Antimicrobial preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Birds (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu aktywnej substancji szkliwa.
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowań macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa jako czynników terapeutycznych lub profilaktycznych. Substancje wykazują aktywność leczenia zranień.
Białka macierzy szkliwa, takie jak obecne w macierzy szkliwa są dobrze znane jako prekursory szkliwa. Białka szkliwa i pochodne macierzy szkliwa zostały wcześniej opisane w literaturze patentowej jako zdolne do indukowania powstawania tkanki twardej (tj. szkliwa, patent USA nr 4,672,032 (Slavkin) oraz wiązania pomiędzy twardymi tkankami (EP-B-0 337 967 oraz EP-B-0 263 086). Według znanego stanu techniki aktywne substancje szkliwa były wykorzystywane jedynie do regeneracji tkanek twardych, podczas gdy niniejszy wynalazek dotyczy korzystnego działania na gojenie zranień tkanek miękkich.
Stwierdzono, że macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i białka macierzy szkliwa (termin aktywna substancja szkliwa stosowany w dalszej części obejmuje macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa oraz białka macierzy szkliwa) mają własności przeciwbakteryjne i/lub przeciwzapalne, są korzystnymi czynnikami wzmagającymi lub poprawiającymi gojenie się ran w obrębie tkanek miękkich (tj. niezmineralizowanych), takich jak tkanki zawierające kolagen lub nabłonki, w tym skórę i błonę śluzową, mięśnie, naczynia krwionośne i naczynia limfatyczne, tkanki nerwowe, gruczoły, ścięgna, oczy i chrząstkę. Jak wykazano w części doświadczalnej, macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa wywierają szczególnie korzystne działanie w gojeniu lub profilaktyce ran tkanek miękkich.
Wynalazek obejmuje zastosowanie preparatu aktywnej substancji szkliwa do wytwarzania farmaceutycznych lub kosmetycznych kompozycji do leczenia ran w skórze lub błonie śluzowej, korzystnie do poprawy gojenia się ran w skórze lub błonie śluzowej w tym do regeneracji lub reparacji skóry lub błony śluzowej.
Korzystnie kompozycja wytwarzana zgodnie z zastosowaniem jest odpowiednia do leczenia, ran występujących w błonie śluzowej jamy ustnej, a także ran, które są uszkodzeniem cielesnym lub urazem związanym z chirurgią jamy ustnej, w tym chirurgią okołozębową, usunięciem zęba(ów), leczeniem endodontycznym, umieszczaniem implantów zębowych, zastosowaniem i używaniem protez zębowych.
Rana szczególnie nadająca się do leczenia kompozycją wytworzoną zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest wybrana z grupy składającej się z ran aseptycznych, ran tłuczonych, ran ciętych, ran szarpanych, ran niedrążących, ran otwartych, ran drążących, ran przebijających na wylot, ran kłutych, ran zakażonych, zawałów i ran podskórnych, albo jest wybrana z grupy składającej się z owrzodzeń niedokrwiennych, ran uciskowych, przetok, ciężkich pogryzień , ran oparzeniowych oraz zranień spowodowanych pobraniem narządu do przeszczepienia, zwłaszcza raną jest pleśniawka, rana urazowa, lub rana związana z opryszczką.
Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku aktywną substancją szkliwa jest macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa.
Korzystnie aktywna substancja szkliwa jest wybrana z grupy składającej się z enamelin, amelogenin, białek innych niż amelogeniny, białek innych niż amelogeniny bogatych w prolinę, amelin (ameloblastyna, szeatlina), tuftelin oraz ich pochodnych i ich mieszanin.
Korzystnie czynna substancja szkliwa ma ciężar cząsteczkowy najwyżej około 120x 103 u, jak np. 100x 103 u, 90x 103 u, 80x 103 u, 70x 103 u lub 60x 103 u określony metodą elektroforetyczną SDS Page.
Korzystnie preparat aktywnej substancji szkliwa zawiera mieszaninę aktywnych substancji szkliwa o różnych ciężarach cząsteczkowych.
Korzystnie preparat aktywnej substancji szkliwa składa się co najmniej z dwóch substancji wybranych z grupy składającej się z amelogenin, białek innych niż amelogeniny bogatych w prolinę, tufteliny, białek tuft, białek surowicy, białek śliny, ameliny, ameloblastyny, szeatliny oraz ich pochodnych.
Korzystnie aktywna substancja szkliwa ma ciężar cząsteczkowy do około 40000 u. Bardziej korzystnie aktywna substancja szkliwa ma ciężar cząsteczkowy pomiędzy 5000 u a około 25000 u.
3
Korzystnie główna część aktywnej substancji szkliwa ma ciężar cząsteczkowy około 20 x103 u i co najmniej część aktywnej substancji szkliwa jest w postaci agregatów lub po zastosowaniu in vivo jest zdolna do tworzenia agregatów.
Korzystnie agregaty mają wielkość cząstek od około 20 nm do około 1 mikrometra.
PL 202 536 B1
Korzystnie zawartość białka w aktywnej substancji szkliwa w preparacie jest w zakresie od 0,05% wag. do 100% wag., jak np. około 5-99% wag. około 10-95% wag., około 15-90% wag., około 20-90% wag., około 30-90% wag., około 40-85% wag., około 50-80% wag., około 60-70% wag., około 70-90% wag., lub około 80-90% wag.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, którą korzystnie jest alginian glikolu propylenowego lub kwas hialuronowy lub jego sole lub pochodne.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera 30 mg białka macierzy szkliwa i 1 mg alginianu glikolu propylenowego.
Korzystnie kompozycja nanoszona na rany dostarcza aktywną substancję szkliwa w ilości całkowitego białka na cm2 odpowiadającej od 0,01 mg/cm2 do około 20 mg/cm2, tak jak np. od około 0,1 mg/cm2 do około 15 mg/cm2.
Gojenie się ran
Rany i/lub owrzodzenia zwykle przebijają powierzchnię skóry lub błonę śluzową lub też są wynikiem zawału (niedokrwienia) narządu (udar). Rana może być następstwem ubytku lub uszkodzenia w obrę bie tkanek mię kkich lub le żących pod nimi. Regeneracja ran okoł ozębowych, wywoł anych doświadczalnie, była wcześniej opisana przez twórców wynalazku i nie wchodzi to w zakres niniejszego wynalazku. W niniejszym kontekście termin skóra odnosi się do najbardziej zewnętrznej powierzchni ciała zwierzęcia, w tym człowieka i obejmuje nienaruszoną lub prawie nienaruszoną skórę jak również uszkodzoną powierzchnię skóry. Termin błona śluzowa dotyczy nieuszkodzonej lub uszkodzonej błony śluzowej zwierząt, jak i ludzi i może być śluzówką jamy ustnej, policzków, ucha wewnętrznego, nosa, płuc, oczu, żołądkowo-jelitową, pochwy i odbytnicy.
W niniejszym kontekście termin rana oznacza uszkodzenie ciała z przerwaniem integralności zdrowych struktur tkankowych. Termin ten zawiera w sobie także pojęcia: owrzodzenie, uszkodzenie, martwica i wrzód. Zwykle termin owrzodzenie jest popularnym określeniem dowolnego uszkodzenia skóry lub błon śluzowych, natomiast wrzód jest ubytkiem miejscowym lub wydrążeniem powierzchni narządu lub tkanki, wytworzonym przez oddzielenie się martwiczej tkanki. Uszkodzenie odnosi się ogólnie do każdego ubytku tkankowego. Martwica odnosi się do martwej tkanki, powstałej w wyniku zapalenia, urazu, zakażenia lub zawału.
Stosowane tu pojęcie rana, oznacza wszelkie rany (patrz niżej klasyfikacja ran) i w każdym etapie procesu gojenia, obejmującym stadium przed rozpoczęciem gojenia, a nawet przed szczególnym zranieniem, jak nacięcie chirurgiczne (leczenie profilaktyczne).
Przykłady ran, którym można zapobiec i/lub leczyć kompozycją wytworzoną zgodnie z zastosowaniem według wynalazku są np. rany aseptyczne, stłuczenia, rany cięte, rany szarpane, rany niedrążące (tj. rany, w których nie ma przerwania skóry lecz uszkodzone są struktury pod nią leżące), rany otwarte, rany drążące, rany drążące, rany przebijające na wylot, rany kłute, rany septyczne, rany podskórne itp. Przykładami owrzodzeń są odleżyny, owrzodzenia rakowe, rany wywołane chromem, odmrożenia, rany wywołane uciskiem itp. Przykładami owrzodzeń są np. wrzód trawienny, wrzód dwunastnicy, wrzód żołądka, wrzód dnawy, wrzód cukrzycowy, wrzód zastoinowy, wrzód żylny (ulcus cruris), wrzód podjęzykowy, wrzód podśluzówkowy, wrzód objawowy, wrzód troficzny, wrzód tropikalny, wrzód weneryczny, np. wywołany rzeżączką (w tym zapalenie cewki moczowej, zapalenie szyjki macicy i zapalenie odbytnicy). Patologie związane z ranami lub wrzodami, które mogą być skutecznie leczone kompozycją wytworzoną zgodnie z zastosowaniem według wynalazku, obejmują oparzenia, wąglika (antrax), tężec, gangrenę gazową, płonicę, zapalenie mieszków włosowych brody, erysipesipelas, trądzik bliznowcowy, pęcherzycę zakaźną, liszajec pęcherzowy, itp.
Często terminy rana i wrzód, rana i owrzodzenie nakładają się i dalej pojęcia te używane są zamiennie. Dlatego, jak wspomniano powyżej, w niniejszym kontekście pojęcie rana obejmuje pojęcie wrzód, zranienie, owrzodzenie i zawał i pojęcia te są używane zamiennie, chyba że wyraźnie wskazano.
Rodzaje ran leczonych kompozycją wytworzoną zgodnie z zastosowaniem według wynalazku obejmują także i) rany ogólne jak np. rany chirurgiczne, rany urazowe, rany zakażone, rany niedokrwienne, rany termiczne, rany chemiczne i rany pęcherzycowe; ii) rany specyficzne dla jamy ustnej, jak rany poekstrakcyjne, rany endodontyczne, szczególnie w powiązaniu z leceniem cyst oraz ropni, wrzody i uszkodzenia bakteryjne, wirusowe lub na tle autoimmunizacyjnym, mechaniczne, chemiczne, termiczne, infekcyjne i liszajowate; przy czym owrzodzenia opryszczkowe, zapalenia aftowe (pleśniawkowe), ostre martwiczo-wrzodziejące zapalenie dziąseł i zespół palących ust są przykładami
PL 202 536 B1 szczególnymi; i iii) rany skóry jak nowotwory, oparzenia (np. chemiczne, termiczne), uszkodzenia (bakteryjne, wirusowe, na tle autoimmunizacyjnym), pogryzienia i nacięcia chirurgiczne. Innym sposobem klasyfikacji ran jest i) mały ubytek tkanki spowodowany nacięciem chirurgicznym, małe otarcia lub małe pogryzienia, lub ii) znaczny ubytek tkanek. Ostatnia grupa obejmuje owrzodzenia niedokrwienne, przetoki, odleżyny, rany szarpane, ciężkie pogryzienia, oparzenia termiczne i rany po pobraniu tkanek do przeszczepu (w tkankach miękkich i twardych) oraz zawały.
Lecznicze działanie aktywnej substancji szkliwa stało się przedmiotem zainteresowania w związku z ranami w obrę bie jamy ustnej. Rany takie mogą być wynikiem uszkodzenia ciała lub obrażeniami związanymi z chirurgią w obrębie jamy ustnej, w tym chirurgią przyzębia, ekstrakcją zęba (zębów), leczeniem kanałowym, wstawieniem implantów zębowych, zakładaniem i stosowaniem protez zębowych itp. W części doświadczalnej niniejszego zgłoszenia przedstawiono korzystny wpływ aktywnej substancji szkliwa w leczeniu takich ran. Ponadto, stwierdzono efekt gojenia się tkanek miękkich.
Po zastosowaniu aktywnej substancji szkliwa poprawia się również gojenie się ran w obrębie jamy ustnej, takich jak rany aftyczne (pleśniawkowe), urazowe lub opryszczkowe. Rany urazowe i opryszczkowe mogą oczywiście występować w innych, niż jama ustna, częściach ciała.
Innym aspektem wynalazku jest możliwość zapobiegania i/lub leczenia ran aseptycznych, zawałowych, skórnych, ciętych, niedrążących, otwartych, drążących, ran przebijających na wylot, kłutych, septycznych oraz podskórnych.
Inne rany mające znaczenie w związku z zastosowaniem według niniejszego wynalazku są to rany, takie jak: wrzody niedokrwienne, odleżyny, przetoki, ciężkie pogryzienia, oparzenia oraz zranienia po pobraniu narządów do przeszczepiania.
Wrzody niedokrwienne oraz odleżyny są ranami zwykle bardzo wolno gojącymi się i zwłaszcza w tych przypadkach poprawa oraz przyspieszenie gojenia się mają szczególne znaczenie dla pacjenta. Ponadto, koszty związane z leczeniem pacjentów cierpiących z powodu takich ran ulegają znacznemu obniżeniu, gdy gojenie się jest lepsze i przebiega szybciej.
Rany dawców to takie, które pojawiają się w związku z usunięciem, twardych tkanek z jednej części ciała dla celów transplantacji ich w inne miejsce. Rany powstałe w wyniku takich operacji są bardzo bolesne, dlatego najbardziej cenne jest polepszenie ich gojenia się.
Pojęcie skóra używane jest w szerokim znaczeniu, obejmującym warstwę naskórka skóry oraz - w tych przypadkach gdzie powierzchnia skóry jest mniej lub bardziej uszkodzona - także warstwę właściwą skóry. Oprócz warstwy rogowej warstwa naskórkowa skóry składa się z warstwy nabłonkowej (epitelium), a głębiej położona warstwa tkanki łącznej skóry nazywa się skórą właściwą (dermis). Ponieważ skóra jest najbardziej wyeksponowaną częścią ciała, jest szczególnie podatna na wszelkiego rodzaju uszkodzenia, takie jak przerwania, cięcia, otarcia, oparzenia, odmrożenia oraz uszkodzenia powstałe w przebiegu różnych schorzeń. Ponadto, duża powierzchnia skóry jest często uszkadzana w wypadkach. Jednak, z powodu fizjologicznej funkcji skóry oraz jej działania jako bariery nienaruszalność skóry jest ważna dla dobrego samopoczucia osobnika i każde jej naruszenie lub przerwanie jest zagrożeniem, na które organizm musi zareagować, by chronić swe istnienie.
Oprócz zranień na skórze zranienia mogą być również obecne we wszystkich rodzajach tkanek (tj. tkankach miękkich i tkankach twardych). Zranienia tkanek miękkich, tym zranienia błon śluzowych i/lub skóry, są szczególnie ważne w związku z niniejszym wynalazkiem
Gojenie się ran skóry lub błon śluzowych zachodzi w kilku etapach, które doprowadzają do reparacji lub regeneracji skóry lub błony śluzowej. W ostatnich latach rozróżniono reparację i regenerację jako dwa odrębne rodzaje gojenia. Regenerację można zdefiniować jako proces biologiczny, gdzie struktura oraz funkcja zniszczonej tkanki zostaje całkowicie odnowiona. Reparacja natomiast jest procesem biologicznym, podczas którego przywracana jest ciągłość uszkodzonej tkanki przez inne tkanki, które nie odtwarzają struktury i funkcji tkanki uszkodzonej. Większość ran goi się przez reparację, co oznacza, że nowopowstała tkanka jest pod względem strukturalnym i chemicznym niepodobna do oryginalnej tkanki uszkodzonej (tkanka bliznowata). We wczesnym stadium reparacji tkanki procesem stale występującym jest tworzenie się w miejscu zranienia przejściowej tkanki łącznej. Ten proces rozpoczyna się wytwarzaniem przez fibroblasty nowej pozakomórkowej macierzy kolagenowej. Ta nowa zewnątrzkomórkowa macierz kolagenowa staje się potem podporą dla tkanki łącznej w przebiegu końcowego etapu gojenia. W większości tkanek to ostateczne wygojenie się rany jest wytworzeniem blizny, zawierającej tkankę łączną. W tkankach, posiadających zdolności regeneracyjne, takich
PL 202 536 B1 jak np. skóra i kość, w ostateczne wygajanie się włączona jest regeneracja oryginalnej tkanki. Ta zregenerowana tkanka często posiada cechy tkanki bliznowatej, np. pogrubienie wygojonego złamania kości.
W normalnych warunkach organizm zapewnia mechanizmy gojenia uszkodzonej skóry lub błon śluzowych w celu przywrócenia integralności bariery skórnej lub śluzówki. Proces reparacji nawet małych przerwań lub ran może trwać od kilku godzin do dni a nawet tygodni. Jednak w owrzodzeniach proces gojenia się jest bardzo powolny i może trwać miesiące, a nawet lata.
Etapy gojenia zazwyczaj obejmują zapalenie (zwykle 1-3 dni), migrację (zwykle 1-6 dni), proliferację (zwykle 3-24 dni) oraz dojrzewanie (zwykle 1-12 miesięcy). Proces gojenia się jest złożonym i dobrze zgranym zespołem procesów fizjologicznych, które obejmują migrację, proliferację i różnicowanie różnych rodzajów komórek jak również syntezę składników macierzy. Proces gojenia można podzielić na trzy następujące etapy:
i) Hemostaza i zapalenie
Gdy płytki krwi znajdą się poza układem krążenia i są wyeksponowane na trombinę i kolagen, ulegają aktywacji i agregują. Tak więc płytki krwi rozpoczynają proces reparacji przez agregację i tworzenie tymczasowego skrzepu, zapewniającego hemostazie oraz zapobiegającego wnikaniu bakterii. Aktywowane płytki krwi pobudzają układ krzepnięcia i uwalniają czynniki wzrostu, takie jak płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) i naskórkowe czynniki wzrostu (EGF) i transformujące czynniki wzrostu (TGF).
Pierwszymi komórkami naciekającymi obszar rany są neutrofile, potem wnikają monocyty, aktywowane przez makrofagi.
Główną funkcja neutrofili wydaje się być oczyszczanie rany lub obrona rany przed zanieczyszczeniem bakteriami oraz poprawa gojenia się rany przez usuwanie martwych komórek oraz płytek krwi. Infiltracja neutrofili ustaje po około 48 godzinach, zakładając, że nie było zanieczyszczenia rany bakteriami. Nadmiar neutrofili jest fagocytowany przez makrofagi tkankowe, wywodzące się z puli krążących we krwi monocytów. Makrofagi uważa się za istotne dla skutecznego gojenia ran także dlatego, że są odpowiedzialne za fagocytozę organizmów patogennych i za usuwanie resztek tkankowych. Ponadto uwalniają one liczne czynniki włączone w kolejne wydarzenia procesu gojenia. Makrofagi przyciągają fibroblasty, które rozpoczynają syntezę kolagenu.
ii) Powstawanie tkanki ziarninowej i odtwarzanie nabłonka
W ciągu 48 godzin po zranieniu fibroblasty zaczynają proliferować i migrują do obszaru rany z tkanki łącznej przy brzegach zranienia. Fibroblasty produkują kolageny oraz glikozaminoglikany i między innymi niskie ciś nienie parcjalne tlenu w ranie pobudza proliferację komórek śródbłonka. Komórki śródbłonka przyczyniają się do tworzenia sieci nowych naczyń włosowatych.
Kolagenazy oraz aktywatory plazminogenu wydzielane są przez keratynocyty. Jeżeli rana pozostawiona jest w spokoju i dobrze zaopatrzona w tlen i w składniki odżywcze, keratynocyty migrują do rany. Uważa się, że keratynocyty migrują tylko do tkanek żywych i odpowiednio do obszarów poniżej martwej tkanki i strupa rany.
Obszar rany następnie zmniejsza się przez obkurczanie.
iii) Przebudowa skóry właściwej
Natychmiast po zakończeniu odtwarzania nabłonka rozpoczyna się przebudowa tkanki. Etap ten, trwający kilka lat, przywraca moc zranionej tkance.
Wszystkie wyżej wymienione procesy gojenia wymagają znacznego czasu. Na szybkość gojenia wpływa sterylność rany, ogólny stan zdrowia osobnika, obecność ciał obcych etc. Niektóre stany patologiczne, jak infekcja, maceracja, odwodnienie, ogólny zły stan zdrowia oraz niedożywienie mogą doprowadzić do przewlekłych owrzodzeń, jak np. wrzody niedokrwienne.
Aż do chociażby powierzchniowego wygojenia, rana jest narażona na ryzyko dotychczasowego lub nowego zakażenia. Zatem im szybciej można wygoić ranę, tym prędzej oddala się ryzyko infekcji.
Tak więc każda procedura mająca wpływ na przyspieszenie gojenia lub korzystnie wpływająca na przebieg gojenia się ran jest bardzo wartościowa.
Ponadto, ponieważ wszystkie procesy reparacyjne tkanek obejmują wytwarzanie wczesnej tkanki łącznej, jej stymulacja i procesy następujące po niej uznawane są jako poprawiające gojenie się tkanek.
W niniejszym kontekś cie termin gojenie kliniczne jest uż ywany dla oznaczenia sytuacji, w której nie udaje się zaobserwować przerwania tkanki, a jedynie obecne są nieznaczne objawy zapalenia, takie jak lekkie zaczerwienienie lub niewielki obrzęk tkanki. Ponadto nie ma skarg na obecność bólu, gdy narząd jest w spoczynku lub nie jest dotykany.
PL 202 536 B1
Jak wspomniano powyżej, wynalazek dotyczy zastosowania macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa jako czynnika gojącego rany, tj. jako czynnika który przyspiesza, pobudza lub ułatwia gojenie się ran skórnych lub śluzówkowych. Odpowiednio ważnym zastosowaniem jest także zastosowanie jako czynnika regenerującego tkanki i/lub jako czynnika reparacyjnego. Ponadto ze względu na wpływ na gojenie ran, macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa dają efekt zmniejszania bólu.
Tradycyjnie najczęściej stosowanymi opatrunkami w zaopatrzeniu ran są: suchy lub mokry-dosuchego. Są one stopniowo zastępowane przez środowiska wilgotne z zastosowaniem opatrunku okluzyjnego. Aby skutecznie zreperować lub zastąpić uszkodzoną część ciała, należy utrzymać w stanie wzajemnej równowagi procesy gojenia się rany, wł óknienia oraz inwazji mikrobów. Dostę pnych jest wiele metod pozwalających odeprzeć infekcję utrudniającą gojenie. Opóźnione gojenie rany lub proces zapalny mogą nasilić zwłóknienie. Ponadto, uprzednio sugerowano, że czynniki wzrostu jak czynnik wzrostu naskórka (EGF), transformujący czynnik wzrostu alfa (TGF-α), (TGF-β), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), czynniki wzrostu fibroblastów (FGF) w tym kwaśny czynnik wzrostu fibroblastów (α-FGF) oraz zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (β-FGF), transformujący czynnik wzrost beta (TGF-β) a także insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-1 i IGF-2) są dyrygentami procesu gojenia ran i często są wymieniane jako promotory gojenia się ran; jednak faktycznie ułatwiają one zwłóknienie, które może przeszkadzać skutecznemu gojeniu. Choć przyspieszone gojenie zmniejsza ryzyko infekcji oraz będące jej następstwem zapalenie, które może prowadzić do wytworzenia blizny, próby terapeutycznego przyspieszania normalnych procesów gojenia ran były stosunkowo mało skuteczne. Prawdopodobnie jest to wywołane tym, że proces reparacyjny wymaga zgranego współdziałania wielu czynników, wymienionych powyżej.
W tym celu niniejsi twórcy zaobserwowali, że w różnych hodowlach fibroblastów (zarodkowych, skórnych, wyprowadzonych z więzadła okołozębowego, ryb lub ptaków) produkowanych jest dwukrotnie więcej TGFe1 w hodowlach pobudzanych preparatem EMDOGAIN® w porównaniu do hodowli nie stymulowanych (pomiar testem ELISA w próbce pożywki hodowlanej (patrz przykład 1 poniżej). Ten wzrost obserwuje się po 24 godzinach hodowli, lecz jest bardziej wyraźny w następnych dniach (dzień 2 i 3). Po drugim dniu w hodowlach stymulowanych EMDOGAIN® obserwuje się także zwiększenie proliferacji komórek. Podobny, lecz mniej nasilony wzrost produkcji TGFe1 obserwowano w ludzkich komórkach nabłonkowych. Ponieważ TGFe1 wydaje się odgrywać istotną rolę w epitelizacji powierzchni ran, obserwacje te podbudowują koncepcję niniejszego wynalazku.
Stosowanie opatrunków w jamie ustnej jest powszechną praktyką. Opatrunki takie są klasyczne, n.p. Surgipads przy zatrzymywaniu krwawienia i opatrunek okołozębowy Coe-Pack (Coe Laboratories, the GC Group, Chicago, USA), stosowany na otwarte rany. Gazę nasączoną roztworem antybiotyku i wymagającą usunięcia po kilku dniach, gdy rozpoczyna się gojenie, umieszcza się w zębodołach po ekstrakcji zębów. Płukanie antyseptykami, jak chlorheksydyna, jest powszechnie stosowaną praktyką po chirurgii w obrębie jamy ustnej. Niekiedy stosuje się antybiotyki podawane ogólnoustrojowo lub podawane miejscowo.
W zasadzie w związku z leczeniem ran muszą być rozważane szczególne środki ostrożności, takie jak np. problem sterylności, problem zanieczyszczeń, właściwe zastosowanie bandaży/opatrunków itp, które zwykle wymagają, aby leczenie/podawanie było przeprowadzone przez odpowiednio przygotowany personel pielęgniarski itp. Zatem leczenie ran często staje się bardzo kosztownym działaniem, gdy czynnik gojący rany musi być stosowany kilka razy dziennie. Pożądana redukcja kosztów leczenia ran może być uzyskana jeżeli zmniejszy się częstotliwość podawania środka, albo jeżeli proces gojenia się rany zostanie skrócony.
Obecni twórcy stwierdzili teraz, że macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa mają właściwość gojenia ran. Ponadto są wskazania, że takie stosowanie macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa doprowadza do poprawy gojenia się ran. W szczególności twórcy stwierdzili, że po zastosowaniu białek macierzy szkliwa i/albo pochodnych macierzy szkliwa skraca się etap reakcji zapalnej i typowe jego objawy jak ciepłota, zaczerwienienie, obrzęk oraz ból są mniej nasilone, a nowe tkanki wytwarzane są znacznie prędzej. Obserwowany czas gojenia się rany (np. po zabiegu chirurgicznym) jest znacznie skrócony, w stosunku do chirurgii bez zastosowania macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa.
Aktywność terapeutyczna i/lub profilaktyczna macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa może być oczywiście udowodniona w testach in vivo na ludziach lub na
PL 202 536 B1 zwierzętach doświadczalnych (patrz sekcja doświadczalna niniejszego opracowania). Jednak wskazówki skuteczności i/lub aktywności macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa można otrzymać przez przeprowadzenie stosunkowo prostych testów in vitro, takich jak np. testy z zastosowaniem hodowli komórkowych.
Ponadto istnieje szereg parametrów, które mogą być zastosowane w celu oceny efektu gojenia ran. Są to:
- Planimetria komputerowa (ocena szybkoś ci gojenia rany otwartej)
- Obrazowanie dopplerowskie laserem (ocena perfuzji rany)
- Tensiometria (ocena wytrzymał o ś ci rany)
- Histopatologia/cytologia (ocena mikroskopowa tkanek rany oraz płynów tkankowych,
- Biochemia (HPLCRIA) (ocena róż nych leków i biochemicznych skł adników gojenia tkanek)
- Elektrodiagnostyka (ocena związku gojenia się rany z unerwieniem)
- Scyntygrafia (obrazowanie tkanek rany przy pomocy izotopów promieniotwórczych).
W leczeniu ran/owrzodzeń szczególne znaczenie ma usunię cie resztek martwiczych tkanek oraz oczyszczenie rany. Zakłada się, że oczyszczanie i usuwanie martwiczych tkanek jest warunkiem wstępnym procesu gojenia i dalej, gdy stosowane są czynniki gojenia ran, czynniki takie wywierają działanie na świeżą oraz żywą tkankę, a nie na tkanki martwe lub zanieczyszczone. Usuwanie nekrotycznych resztek można przeprowadzić za pomocą co najmniej czterech różnych metod: i) ostrej (skalpelem), ii) mechanicznego usunięcia, iii) enzymatycznego usunięcia iiii) autolitycznego usunięcia.
Gdy rana poddana zostaje procedurze usunięcia resztek, macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa mogą być zastosowane albo bezpośrednio na ranę albo do rany, albo też mogą być zaaplikowane w dogodnej postaci składników farmaceutycznych, jak np. suchego lub wilgotnego czystego opatrunku, do którego wprowadzono macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa.
Macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa mogą być oczywiście stosowane w połączeniu z czyszczeniem ran.
Jak zostanie przedstawione dalej, macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa mogą być stosowane jako takie, lub też w postaci odpowiednich preparatów lub kompozycji farmaceutycznych.
Macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa oraz białka macierzy
Macierz szkliwa jest prekursorem szkliwa i może być pozyskana z każdego, odpowiedniego naturalnego źródła, tj. od ssaków, u których rozwijają się zęby. Odpowiednim źródłem są rozwijające się zęby zwierząt rzeźnych, takich jak np. cielęta, świnie, jagnięta. Innym źródłem jest na przykład skóra ryb.
Macierz szkliwa może być sporządzona z rozwijających się zębów, jak opisano uprzednio (EP-B-0 337 967 i EP-B-0 263 086). Macierz szkliwa zdrapuje się i sporządza się pochodne macierzy szkliwa, np. przez ekstrakcję wodnymi roztworami, takimi jak bufor, rozcieńczony kwas lub zasada lub mieszaniną woda/rozpuszczalnik, następnie filtruje, pozbywając się większych elementów, odsala lub stosuje inne etapy oczyszczania, ewentualnie kończąc liofilizacją. Enzymy można unieczynniać za pomocą ogrzewania lub stosując rozpuszczalniki, w tym przypadku pochodne można przechowywać w stanie ciekł ym, bez liofilizacji.
W niniejszym kontekś cie pochodne macierzy szkliwa są pochodnymi, zawierają cymi jedno lub kilka białek macierzy szkliwa lub część tych białek, produkowanych naturalnie przez alternatywne składanie lub obróbkę, lub na drodze enzymatycznego lub chemicznego cięcia naturalnej długości białka, lub uzyskanych na drodze syntezy polipeptydów in vitro lub in vivo (metody rekombinowanego DNA lub hodowla komórek diploidalnych). Pochodne białek macierzy szkliwa obejmują również polipeptydy lub białka związane z macierzą szkliwa. Polipeptydy lub białka mogą być związane z biodegradowalną cząsteczką nośnikową taką jak poliaminokwasy lub polisacharydy lub ich kombinacje. Ponadto termin „pochodne macierzy szkliwa obejmuje także analogiczne substancje syntetyczne.
Białka są biologicznymi makrocząsteczkami zbudowanymi z reszt aminokwasów, połączonych wiązaniami peptydowymi. Białka, jako łańcuchowe polimery aminokwasów, zwane są także polipeptydami. Zwykle białka składają się z 50-800 reszt aminokwasowych i w związku z tym ich ciężar cząsteczkowy jest w zakresie od około 6000 do około kilkuset tysięcy, lub więcej, Daltonów. Małe białka zwie się peptydami lub oligopeptydami.
Białka macierzy szkliwa są normalnie obecne w macierzy szkliwa, tj. prekursorze szkliwa (Ten Cate: Oral Histology, 1994; Robinson: Eur. J. Oral Science, Jan. 1998, 106 Suppl. 1:282-291), lub są białkami, które można otrzymać na drodze rozcięcia tych białek. Ogólnie biorąc ciężar cząsteczkowy
PL 202 536 B1 tych białek wynosi poniżej 120 000 Daltonów i w ich skład wchodzą amelogeniny, nie-amelogeniny, bogate w prolinę nie-amelogeniny, ameliny (ameloblastyna, sheatlina) oraz tufteliny.
Przykładami białek, których zastosowanie jest przedmiotem wynalazku są amelogeniny, bogate w prolinę białka inne niż amelogeniny, tuftelina, biał ka tuft, biał ka surowicy, biał ka ś liny, amelina, ameloblastyna, szeatlina, ich pochodne oraz ich mieszaniny. Preparaty, zawierające aktywną substancję szkliwa zastosowane według wynalazku, mogą także zawierać co najmniej dwie z wymienionych substancji białkowych. Handlowy produkt, zawierający amelogeniny oraz prawdopodobnie inne białka macierzy szkliwa występuje na rynku pod nazwą EMDOGAIN® (Biora AB).
Na ogół główne białka macierzy szkliwa znane są jako amelogeniny. Stanowią one około 90% wagowych białek macierzy. Pozostałe 10% wagowych stanowią bogate w prolinę białka inne niż amelogeniny, tuftelina, białka tuft, białka surowicy oraz co najmniej jedno białko śliny; mogą jednak występować inne białka, związane z macierzą szkliwa, takie jak np. amelina (ameloblastyna, sheatlina). Ponadto mogą być syntetyzowane i/lub obrabiane białka różnej wielkości (tj. różniące się ciężarem cząsteczkowym). I tak dominujące białka macierzy szkliwa - amelogeniny - występują jako cząsteczki o różnym ciężarze, tworząc razem wielkoczą steczkowe agregaty. Są to wyraźnie hydrofobowe substancje, tworzące w warunkach fizjologicznych agregaty. Mogą przenosić, lub być nośnikami dla innych białek lub peptydów.
W zastosowaniu według wynalazku brane są pod uwagę także inne substancje białkowe. Przykładem mogą być takie białka jak białka bogate w prolinę oraz poliprolina. Innymi przykładami substancji, rozpatrywanych jako odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem są agregaty takich białek, agregaty pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa, jak również metabolity macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa oraz białek macierzy szkliwa. Metabolity mogą być różnej wielkości - od wielkości białek do krótkich peptydów.
Jak wyżej wspomniano, białka, polipeptydy lub peptydy do zastosowania według wynalazku zwykle mają ciężar cząsteczkowy najwyżej około 120 kDa (120x103 u), jak np. najwyżej 100 kDa (100x103 u), 90 kDa (90x103 u), 80 kDa (80x 103 u), 70 kDa (70x103 u) lub 60 kDa (60x 103 u), oznaczony metodą elektroforetyczną SDS Page.
Białka do zastosowania według wynalazku normalnie są w postaci preparatów, przy czym zawartość białka w aktywnej substancji szkliwa w preparatach jest w zakresie od około 0,05% wag. do 100% wag., jak np. około 5-99% wag., około 10-95% wag., około 15-90% wag., około 20-90% wag., około 30-90% wag., około 40-85% wag., około 50-80% wag., około 60-70% wag., około 70-90% wag., lub około 80-90% wag.
Preparat aktywnej substancji szkliwa do zastosowania według wynalazku może również zawierać mieszaninę aktywnych substancji szkliwa o różnym ciężarze cząsteczkowym.
Białka macierzy szkliwa można podzielić na mające wysoki ciężar cząsteczkowy oraz niski ciężar cząsteczkowy, i stwierdzono, że dokładnie scharakteryzowana frakcja białek macierzy szkliwa ma cenne właściwości w leczeniu ubytków okołozębowych (np. rany okołozębowe). Frakcja ta zawiera białka dające się ekstrahować kwasem octowym, ogólnie określane jako amelogeniny, i stanowi część macierzy szkliwa o niskim ciężarze cząsteczkowym (według EP-B-0 337 967 i EP-B-0 263 086).
Jak omówiono powyżej, część macierzy szkliwa o niskim ciężarze cząsteczkowym wykazuje odpowiednią aktywność wywoływania w ubytkach okołozębowych połączeń pomiędzy twardymi tkankami. Jednak w niniejszym kontekście, aktywne białka nie są ograniczone do frakcji macierzy szkliwa o niskim ciężarze czą steczkowym. Obecnie korzystne biał ka obejmują białka macierzy szkliwa takie jak amelogenina, amelina, tuftelina itp. o ciężarach cząsteczkowych (określanych in vitro metodą SDS-PAGE) poniżej 60000 Daltonów, lecz białka mające ciężar cząsteczkowy powyżej 60000 Daltonów mają także obiecujące własności jako kandydaci do gojenia ran, czynniki antybakteryjne i/lub czynniki przeciwzapalne.
Wobec powyższego uważa się, że aktywna substancja szkliwa do zastosowania zgodnie z wynalazkiem ma ciężar cząsteczkowy do około 40000, taki jak np. ciężar cząsteczkowy w zakresie od około 5000 do około 25000.
Niniejszym przedstawiono również zastosowanie peptydów jak opisane w WO 97/02730, tj. peptydów mających co najmniej jeden element sekwencji wybrany z grupy złożonej z tetrapeptydów DGEA (Asp-Gly-Glu-Ala), VTKG (Val-Thr-Lys-Gly), EKGE (Glu-Lys-Gly-Glu) oraz DKGE (Asp-LysGly-Glu) i które dalej obejmują sekwencję aminokwasową, w której łańcuch 20 aminokwasów jest identyczny w co najmniej 80% z łańcuchem aminokwasów mających tę samą długość wybranych
PL 202 536 B1 z aminokwasów sekwencji przedstawionej w SEK ID Nr: 1 oraz z sekwencji składającej się z aminokwasów 1 do 103 według SEK ID Nr: 1 oraz aminokwasów 6 do 324 wg SEK ID Nr: 2.
Przez pojęcie „identyczność sekwencji rozumie się identyczność kolejności aminokwasów pasujących pod względem tożsamości i pozycji aminokwasów w peptydach. Przerwa jest uważana jako brak identyczności dla odpowiednio jednego lub więcej aminokwasów.
Takie peptydy mogą składać się z 6 do 300 aminokwasów, np. przynajmniej 20 aminokwasów, przynajmniej 30 aminokwasów, przynajmniej 90 aminokwasów, przynajmniej 120 aminokwasów, przynajmniej 150 aminokwasów lub przynajmniej 200 aminokwasów.
Sposób izolacji białek macierzy szkliwa obejmuje ekstrakcję białek oraz usunięcie jonów wapnia i fosforu z rozpuszczonych hydroksyapatytów przy zastosowaniu odpowiednich metod, np. filtracji żelowej, dializy albo ultrafiltracji (patrz np. Janson, J-C & Ryden, L. (Eds.) Protein purification, VCH Publishers 1989 i Harris, ELV & Angal, S., Protein purification methods - A practical approach, IRL Press, Oxford 1990).
Typowy preparat liofilizowanego białka może zawierać głównie lub wyłącznie do 70-90% amelogenin o ciężarze cząsteczkowym pomiędzy 40000 a 5000 Daltonów, pozostałe 10-30% stanowią mniejsze peptydy, sole oraz resztki wody. Główne prążki białka są na poziomie 20 x kDa, 12-14 kDa oraz około 5 kDa.
Rozdzielając białka, np. metodą precypitacji, chromatografii jonowymiennej, chromatografii z odwróconymi fazami lub chromatografii powinowactwa można oczyścić amelogeniny o różnych ciężarach cząsteczkowych.
Kombinacja amelogenin o różnych ciężarach cząsteczkowych może ulegać zmianom, od dominującego związek o ciężarze 20 kDa aż po agregaty amelogenin o różnych ciężarach cząsteczkowych pomiędzy 40 a 5 kDa i do dominującego związku o ciężarze 5 kDa. Inne białka macierzy szkliwa, takie jak amelina, tuftelina lub enzymy proteolityczne, normalnie występujące w macierzy szkliwa mogą być dodane i osadzone na agregatach amelogeniny.
Alternatywnym źródłem pochodnych macierzy szkliwa lub białek może być ich synteza dobrze znana w technice lub wykorzystanie komórek hodowanych in vitro lub bakterii modyfikowanych metodami rekombinacji DNA (patrz np. Sambrook, J. et al.: Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
Właściwości fizykochemiczne macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i białek macierzy szkliwa
Na ogół macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa oraz białka macierzy szkliwa są substancjami hydrofobowymi, tj. gorzej rozpuszczalnymi w wodzie, szczególnie w podwyższonej temperaturze. W zasadzie białka te rozpuszczają się przy nie fizjologicznych wartościach pH i w niższej temperaturze, takiej jak około 4-20° C, natomiast ulegają agregacji i precypitacji w temperaturze ciała (35-37°C) i w oboję tnym pH.
Macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują również aktywną substancję szkliwa, przy czym co najmniej część aktywnej substancji występuje w postaci agregatów lub jest zdolna do tworzenia agregatów po zastosowaniu in vivo. Korzystnie wielkość cząstek agregatów jest w zakresie od około 20 nm do około 1 μm.
Uważa się, że rozpuszczalność macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa ma ważne znaczenie dla aktywności terapeutycznej i profilaktycznej substancji. Gdy kompozycja zawierająca macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa (dalej określane jako „aktywna substancja szkliwa jako pojęcie ogólne) zostanie podana np. człowiekowi, białkopodobne substancje ulegną precypitacji w warunkach normalnego, fizjologicznego pH. Zatem w miejscu nałożenia wytwarza się warstwa macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa i warstwa ta (która może być również warstwą molekularną w przypadkach powstawania agregatów) trudno wypłukuje się w warunkach fizjologicznych. Ponadto dzięki własnościom bioadhezyjnym substancji (patrz niżej) warstwa precypitująca jest mocno związana z tkanką, także na brzegu pomiędzy precypitującą warstwą a tkanką. Zatem białkopodobna warstwa pokrywa tkankę, na którą nałożono macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa, a aktywne substancje szkliwa utrzymywane są in situ przez dłuższy czas, tj. nie ma potrzeby podawania aktywnych substancji szkliwa zbyt często. Ponadto warstwę utworzoną in situ można porównać z opatrunkiem okluzyjnym, tj. wytworzona warstwa chroni tkankę, na której została wytworzona, przed otoczeniem. W przypadku zranionej tkanki, tkanki zakażonej lub tkanki zapalnej taka warstwa chroni tkankę przed dalszym zakażeniem przez mikroorganizmy obecne w otoczeniu. Ponadto warstwa biał10
PL 202 536 B1 kowa może wywierać działanie przez bezpośredni kontakt z tkanką lub z mikroorganizmami obecnymi w/na/w pobliżu tkanek.
W celu umoż liwienia utworzenia się in situ biał ko-podobnej warstwy po zastosowaniu korzystne może być włączenie do kompozycji farmaceutycznej lub kosmetycznej macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa odpowiedniej substancji buforującej, której celem będzie uniknięcie rozpuszczenia aktywnej substancji szkliwa w miejscu aplikacji.
Stwierdzono, że macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa mają własności bioadhezyjne, tj. mają zdolność przylegania do powierzchni skóry lub powierzchni błon śluzowych. Te właściwości są najcenniejsze dla postępowania terapeutycznego i/lub zapobiegawczego co najmniej z następujących powodów:
- substancje aktywne mogą być zapobiegawczo i/lub terapeutycznie utrzymywane przez dłuższy czas w miejscu przyłożenia (tj. i) można ograniczyć częstotliwość podawania, ii) można uzyskać efekt kontrolowanego uwalniania substancji aktywnej i/lub iii) usprawnione jest miejscowe leczenie w miejscu przył o ż enia);
- substancje mogą same służyć jako nośniki dla innych profilaktycznie lub terapeutycznie aktywnych substancji, ponieważ nośnik zawierający macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa można uformować jako bioadhezyjne nośniki (tj. nowy system dostarczania leków bioadhezyjnych, oparty na bioadhezyjnych własnościach macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa).
Teorie w odniesieniu do mechanizmu działania
Macierz szkliwa stanowi przykład zewnątrzkomórkowej macierzy białkowej, która przylega do powierzchni minerałów jak też do powierzchni białkowych. W fizjologicznej temperaturze i w fizjologicznym pH białka tworzą nierozpuszczalne wielkocząsteczkowe agregaty (Fincham et al. w J Struct. Biol. 1994 March-April; 112 (2): 103-109 oraz w J. Struct. Biol. 1995 July-August; 115 (1): 50-59), które są stopniowo degradowane przez enzymy proteolityczne (występujące zarówno in vivo, jak i in vitro, pod warunkiem że proteazy nie były poddane procesowi inaktywacji).
Ostatnia obserwacja, że macierz szkliwa tworzy się i przejściowo jest obecna podczas formowania się korzenia i cementu korzeniowego, może wyjaśnić, jak stosowanie macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa ułatwia regenerację tkanki okołozębowej. Jednakże nieoczekiwana jest obserwacja leżąca u podstaw niniejszego wynalazku, że macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa mają również dodatnie działanie na gojenie się tkanek miękkich takich jak rany.
Według obecnego wynalazku macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa mogą być stosowane w celach leczniczych, jak i zapobiegawczych. Ponadto, macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa, i/lub białka macierzy szkliwa mogą być stosowane razem z innymi substancjami aktywnymi leków, takimi jak np. przeciwbakteryjne, przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, lub też w kombinacji z czynnikami wzrostu, takimi jak np. TGFe, PDGF, IGF, FGF, czynnik wzrostu keratynocytów lub ich peptydowe analogi (przyjmuje się, że EGF ułatwia gojenie przez zwiększanie migracji i podział komórek nabłonkowych; ponadto EGF zwiększa w ranie liczbę fibroblastów, powodując zwiększoną syntezę kolagenu). W kombinacji z macierzą szkliwa, pochodnymi macierzy szkliwa, i/lub białka macierzy szkliwa mogą również być użyte enzymy albo nieodłącznie obecne w macierzy szkliwa lub ich preparaty albo dodane, w kombinacji z macierzą szkliwa, pochodnymi macierzy szkliwa, i/lub białka macierzy szkliwa.
Preparat aktywnej substancji szkliwa jest zwykle formułowany jako kompozycja farmaceutyczna lub kosmetyczna. Taka kompozycja według zastosowania zgodnie z wynalazkiem zawiera preparat białkopodobny lub może jeszcze zawierać substancję pomocniczą. Szczególnie korzystnymi substancjami pomocniczymi do farmaceutycznych kompozycji wytwarzanych zgodnie z zastosowaniem według wynalazku są alginian glikolu propylenowego, albo kwas hialuronowy albo jego sole lub pochodne.
Kompozycje farmaceutyczne i/lub kosmetyczne
Poniżej podano przykłady odpowiednich kompozycji, zawierających aktywną(e) substancję(e) szkliwa. W zależności od użycia aktywnej substancji szkliwa, kompozycja może być kompozycją farmaceutyczną lub kosmetyczną. W dalszej części tekstu termin „kompozycja farmaceutyczna obejmuje także kompozycję kosmetyczną, jak też kompozycje należące do tak zwanej szarej strefy pomiędzy farmaceutykami a kosmetykami, mianowicie kosmeceutyki.
W celu podawania osobnikom (ludziom lub zwierzętom) macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa, i/lub białek macierzy szkliwa (dalej również oznaczanej jako „aktywna substancja szkliwa)
PL 202 536 B1 i/lub ich preparatów korzystnie przeprowadza się je w postać kompozycji farmaceutycznej zawierającej aktywną substancję szkliwa i, ewentualnie jedną lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.
Kompozycje mogą występować w postaci np. stałej, półstałej lub ciekłej, takiej jak np., bioabsorbowalne plasterki, przymoczki, opatrunki, opatrunki żelowe, opatrunki hydrokoloidalne, błony, pianki, płatki, bandaże, plastry, kompozycje z aplikatorem, wszczepy; pudry, granulki, kapsułki, perełki z agarozy chitozanu,, tabletki, pigu łki, peletki, mikrokapsułki, mikrokuleczki, nanocząstki; spray'e, aerozole, przyrządy inhalacyjne; żele, hydrożele, pasty, maści, kremy, mydła, czopki, gałki dopochwowe, pasty do zębów; roztwory, dyspersje, zawiesiny, emulsje, mieszaniny, lotiony, płyny do płukania ust, szampony, lewatywy; zestawy składające się np. z dwóch oddzielnych pojemników, gdzie pierwszy pojemnik zawiera aktywną substancję szkliwa ewentualnie zmieszaną z inną substancją aktywną leczniczo /lub dopuszczalną farmaceutycznie substancją pomocniczą, a drugi pojemnik zawiera odpowiednie podłoże, które ma być dodane do pierwszego pojemnika przed zastosowaniem, celem otrzymania gotowej do użycia kompozycji; oraz w innych stosownych postaciach, jak np. wszczepy lub pokrycia wszczepów, lub w stosownej postaci do użycia w implantacji lub transplantacji.
Kompozycja wytworzona zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest przeznaczona do stosowania na skórę lub na błony śluzowe. Zatem kompozycję zawierającą aktywną substancję szkliwa do podawania można zaadaptować do podawania dowolną, właściwą drogą, np. lokalnie (skórna), doustnie, dopoliczkowo, donosowo, na małżowinę uszną, doodbytniczo lub dopochwowo, albo podając do jam ciała, takich jak np. korzeń zęba lub kanał korzenia zęba. Ponadto, kompozycja może być zaadaptowana do podawania w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym, np. w związku z nacięciem ciała w celu usprawnienia gojenia się ran wewnętrznych oraz uszkodzeń tkanek miękkich.
Jak wspomniano wyżej, kompozycja aktywnej substancji szkliwa może być przydatna do stosowania podczas zabiegu chirurgicznego, np. do stosowania miejscowego (np. w obrębie jamy ustnej) w postaci ż elu, bł ony lub suchej peletki, lub jako roztwór do pł ukania lub leczenia przez nanoszenie pasty lub kremu na tkankę lub powierzchnię celem zapobieżenia inwazji bakteryjnej. W połączeniu z chirurgią lub wszczepianiem w okolicy kanału korzenia zęba, można stosować pastę do zaklejenia jamy.
Kompozycje można sporządzić zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami farmaceutycznymi, patrz np. „Remington' s Pharmaceutical Sciences i „Encyclopedia of Pharmaceutical Technology wydana przez Swarbrick, J.& J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988.
Jak wyżej wspomniano, kompozycja zawierająca aktywną substancję szkliwa jest przeznaczona do nanoszenia na skórę i błony śluzowe. Oczywiście odpowiednie mogą być też inne zastosowania, takie jak np. na protezy zębowe, mostki, wszczepy, i stosowanie w obrębie jam ciała, takich jak jama ustna, jama nosowa, jama pochwy. Korzystnie błoną śluzową jest błona jamy ustnej, policzków, nosa, uszu oraz pochwy.
Ponadto bardzo duże znaczenie ma stosowanie w okolice zębowe i okołozębowe. Ważnymi przykładami są zastosowania do kieszonek okołozębowych (zębowych), na dziąsła, lub na rany dziąseł lub na inne rany w obrębie jamy ustnej, albo w związku z chirurgią w obrębie jamy ustnej.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające aktywną substancję szkliwa służą jako system dostarczania leków. W niniejszym tekście pojęcie „system dostarczania leku oznacza kompozycję farmaceutyczną (formulację farmaceutyczną lub postać dawkowania), która po podaniu prezentuje organizmowi ludzkiemu lub zwierzęcemu aktywną substancję. Tak więc termin „system dostarczania leku obejmuje czyste kompozycje farmaceutyczne, takie jak np. kremy, maści, płyny, pudry, tabletki itp. jak również bardziej złożone formulację jak spray'e, plastry, bandaże, opatrunki, kompozycje w aplikatorze, etc.
Oprócz aktywnej substancji szkliwa, kompozycje farmaceutyczne wytwarzane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku mogą zawierać dopuszczalne farmaceutycznie i kosmetycznie substancje pomocnicze.
Dopuszczalna farmaceutycznie lub kosmetycznie substancja pomocnicza jest substancją nieszkodliwą dla osobnika, któremu się ją podaje. Taka substancja pomocnicza spełnia zwykle wymagania narodowych władz zdrowia. Urzędowe farmakopeje, takie jak np. the British Pharmacopoeia, the United States of America Pharmacopoeia oraz The European Pharmacopoeia przedstawiają standardy farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.
To czy farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza jest odpowiednia do zastosowania w kompozycji farmaceutycznej na ogół zależy od doboru postaci dawkowania do konkretnej rany.
PL 202 536 B1
Poniżej podane zostaną przykłady właściwie dobranych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych do zastosowania w różnych rodzajach kompozycji.
Poniżej podano przegląd odpowiednich kompozycji farmaceutycznych wytwarzanych zgodnie z zastosowaniem według wynalazku. Przegląd opiera się na konkretnych drogach podania. Korzystnie jednak w przypadkach, gdy farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza może być użyta w różnych postaciach dawkowania lub w różnych kompozycjach, zastosowanie określonej dopuszczalnej farmaceutycznie substancji pomocniczej nie jest ograniczone do określonej postaci dawkowania lub do określonej funkcji.
Wyboru dopuszczalnej (ch) o farmakologicznie substancji pomocniczej (ch) w kompozycji wytworzonej zgodnie z zastosowaniem według wynalazku oraz jej (ich) optymalnego stężenia nie można na ogół przewidzieć i musi być określony na podstawie eksperymentalnej oceny końcowego składu. Jednak specjalista w dziedzinie może znaleźć wskazówki m.in. w „Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, 1990.
Kompozycje do stosowania miejscowego
Do stosowania na błony śluzowe lub na skórę, kompozycja wytwarzana zgodnie z zastosowaniem według wynalazku może zawierać typowe, farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne nośniki i substancje pomocnicze, w tym mikrokuleczki i liposomy.
Kompozycje wytwarzane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku obejmują wszelkie rodzaje stałych, półstałych oraz płynnych składników. Kompozycjami szczególnie istotnymi są np. pasty, maści, maści hydrofilowe, kremy, żele, hydrożele, roztwory, emulsje, zawiesiny, lotiony, mazidła, szampony, galaretki, mydła, pałeczki, spray'e, pudry, błony, pianki, tampony, gąbki np. gąbki kolagenowe), duże opatrunki (takie jak np. opatrunek absorpcyjny), dreny, bandaże, plastry oraz systemy dostarczania przezskórnego.
Farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze mogą obejmować rozpuszczalniki, czynniki buforujące, konserwanty, środki nawilżające, środki chelatujące, antyoksydanty, stabilizatory, czynniki emulgujące, środki zawieszające, czynniki tworzące żel, podłoża do maści, środki zwiększające penetrację, substancje zapachowe oraz środki ochraniające skórę.
Przykładami rozpuszczalników są np. woda, alkohole, oleje roślinne lub od zwierząt morskich (np. oleje jadalne jak olej migdałowy, olej rycynowy, masło kakaowe, olej kokosowy, olej kukurydziany, olej z nasion bawełny, olej lniany, olej oliwkowy, olej palmowy, olej z orzeszków ziemnych, olej makowy, olej sezamowy, olej sojowy, olej słonecznikowy oraz olej z nasion herbaty), oleje mineralne, płynna parafina, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, glicerol, płynne polialkilosiloksany, oraz ich mieszaniny.
Przykładami czynników buforujących są np. kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas wodorofosforowy, dietyloamina, etc.
Przykładami środków konserwujących odpowiednich do stosowania w kompozycjach są parabeny, takie jak para-hydroksybenzoesan metylu, etylu, propylu, butyloparaben, izobutyloparaben, izopropyloparaben, sorbinian potasu, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, benzoesan metylu, fenoksyetanol, bronopol, bronidoks, hydantoina MDM, butylokarbaminian jodopropynylu, EDTA, chlorek benzalkonium i alkohol benzylowy, lub mieszaniny środków konserwujących.
Przykładami środków nawilżających są gliceryna, glikol propylenowy, sorbitol, kwas mlekowy, mocznik, oraz ich mieszaniny
Przykładami substancji chelatujących są sól sodowa EDTA oraz kwas cytrynowy.
Przykładami antyoksydantów są butylowany hydroksyanizol (BHA), kwas askorbinowy i jego pochodne, tokoferol i jego pochodne, cysteina, oraz ich mieszaniny.
Przykładami czynników emulgujących są występujące naturalnie żywice, np. guma arabska lub guma tragakantowa; występujące naturalnie fosfatydy, np. lecytyna sojowa; pochodne monooleinianu sorbitanu; tłuszcze z wełny; alkohole z wełny; estry sorbitanu; monoglicerydy; alkohole tłuszczowe; estry kwasów tłuszczowych (np. triglicerydy kwasów tłuszczowych); oraz ich mieszaniny
Przykładami środków zawieszających są np. celuloza oraz pochodne celulozy, takie jak np. karboksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karagenina, guma arabska, tragakanta, oraz ich mieszaniny.
Przykładami podłoży do żelu, czynników zwiększających lepkość lub składników zdolnych do usuwania wysięku z ran są: płynna parafina, polietylen, oleje tłuszczowe, koloidalna krzemionka lub glin, mydła cynkowe, glicerol, glikol propylenowy, tragakanta, polimery karboksywinylowe, krzemiany magnezowo-glinowe, Carbopol, polimery hydrofilne takie jak np. skrobia lub pochodne celulozy, takie
PL 202 536 B1 jak karboksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i inne pochodne celulozy, hydrokoloidy pęczniejące w wodzie, karageniny, hialuroniany (np. żel hialuronowy ewentualnie zawierający chlorek sodu) oraz alginiany, w tym alginian glikolu propylenowego.
Przykładami podłoży do sporządzania maści są np. wosk pszczeli, parafina, cetanol, palmitynian cetylu, oleje roślinne, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych (Span), glikole polietylenowe oraz produkty kondensacji między sorbitanowymi estrami kwasów tłuszczowych i tlenkiem etylenu, np. polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu (Tween).
Przykładami hydrofobowych lub emulgujących w wodzie podłoży do sporządzania maści są parafiny, oleje roślinne, tłuszcze zwierzęce, syntetyczne glicerydy, woski, lanolina oraz ciekłe polialkilosiloksany.
Przykładami podłoży do sporządzania maści hydrofilowych są stałe makrogole (glikole polietylenowe).
Innymi przykładami podłoży do sporządzania maści są mydła trietanoloaminowe, sulfonowane alkohole tłuszczowe i polisorbaty.
Przykładami składników sproszkowanych są: alginian, kolagen, laktoza, proszek zdolny do utworzenia po nałożeniu na ranę żelu (absorbuje płyn/wysięk z rany). Zwykle proszki, przeznaczone do stosowania na duże, otwarte rany, muszą być sterylne, a cząstki muszą być rozdrobnione do wielkości mikrometrów.
Przykładami innych substancji pomocniczych są polimery, takie jak karmeloza, karmeloza sodowa, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, pektyna, guma ksantanowa, karob, guma arabska, żelatyna, carbomer, emulgatory takie jak witamina E, stearynian glicerolu, glukozyd cetanylu, kolagen, karagenina, hialuroniany i alginiany i chitozany.
Opatrunki i/lub bandaże również są ważnymi systemami dostarczania aktywnej substancji szkliwa. Gdy opatrunek stanowić ma postać dawkowania, aktywna substancja szkliwa może być zmieszana z innym materiałem/składnikami zanim, albo podczas procesu produkowania opatrunku, lub aktywną substancję szkliwa można w jakiś sposób nanieść na opatrunek, np. przez zanurzenie opatrunku w roztworze lub dyspersji aktywnej substancji szkliwa lub przez rozpylenie roztworu lub dyspersję aktywnej substancji szkliwa na opatrunek. Ewentualnie aktywna substancja szkliwa może być nanoszona w postaci proszku na opatrunek. Opatrunki mogą mieć formę opatrunku absorbcyjnego w ranach wysiękowych. Opatrunki mogą mieć także postać opatrunków hydrożelowych (np. usieciowane polimery takie, jak np. Intrasite®, które zawierają karboksymetylocelulozę, glikol propylenowy albo polisacharydy, disacharydy i białka) lub formie opatrunków okluzyjnych, takich jak np. alginiany, chitozan, hydrofilowe błony poliuretanowe, listki kolagenowe, płytki, proszki, pianki albo gąbki (np. poliuretanowe lub silikonowe), hydrokoloidy (np. karboksymetyloceluloza, CMC), opatrunki oparte na kolagenie i kwasie hialuronowym, w tym kombinację powyższych.
Alginian, chitosan oraz opatrunki hydrokoloidowe, nałożone na ranę pobierają płyn wysiękowy. W ten sposób wytwarzają wodny żel na powierzchni rany i uznaje się, że żel ten jest korzystny dla procesu gojenia się rany dzięki utrzymywaniu wilgotności rany.
Rozważa się także, że aktywna substancja szkliwa może być wbudowana do kleju tkankowego, zawierającego również np. fibrynogen i trombinę, i ewentualnie Czynnik XIII lub inny czynnik koagulujący osocze w celu zatrzymania krwawienia.
Kleje tkankowe mogą być sporządzane albo jako mieszanina wstępna aktywnej substancji szkliwa, fibrynogenu i Czynnika XIII, a trombina dodawana jest dopiero potem, bezpośrednio przed zastosowaniem kleju tkankowego na ranę. Alternatywnie, wstępną mieszaninę fibrynogenu i aktywnej substancji szkliwa, i ewentualnie Czynnika XIII można stosować na ranę przed dołączeniem trombiny. W warunkach in situ trombina przekształca fibrynogen we włóknik, powodując w ten sposób zjawisko koagulacji, występujące normalnie w procesie gojenia ran. Obecność aktywnej substancji szkliwa w kleju tkankowym może służyć przyspieszeniu procesu gojenia, jak omówiono wyżej. Dostępnym w handlu produktem nadają cym się do włączenia do niego aktywnej substancji szkliwa jest Tisseel®, dwuskładnikowy uszczelniacz włóknikowy, produkowany przez Immuno, AG, Wiedeń, Austria.
W paście do zębów lub w składzie płynu do płukania ust, lub w innych preparatach do stosowania na zęby lub na korzenie zębów, aktywna substancja szkliwa może występować albo w postaci rozpuszczonej w podłożu o lekko kwaśnym pH, lub jako dyspersja w podłożu o obojętnym pH. Zakłada się, że w trakcie stosowania aktywna substancja szkliwa może wytworzyć warstewkę ochronną na powierzchni zębów.
PL 202 536 B1
Wymienione wyżej kompozycje do stosowania miejscowego najbardziej nadają się do stosowania bezpośrednio na rany lub mogą być odpowiednie do podawania na lub do odpowiednich otworów ciała, np. odbytu, cewki moczowej, pochwy, ucha, nosa lub przedsionka jamy ustnej. Kompozycje mogą po prostu być nałożone bezpośrednio na powierzchnię leczoną, lub podane w inny, wygodny sposób.
Kompozycje, które okazały się odpowiednie do stosowania miejscowego to takie, które wykazują właściwości tiksotropowe, tj. lepkość kompozycji zmienia się pod wpływem wstrząsania lub mieszania, tak że lepkość kompozycji można zmniejszyć podczas podawania, a lepkość kompozycji po nałożeniu na ranę wzrasta, tak że kompozycja utrzymuje się w miejscu podania.
Kompozycje do stosowania doustnego lub do nakładania na skórę lub na błony śluzowe
Odpowiednie kompozycje wytwarzane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku mogą występować w postaci zawiesin, emulsji lub dyspersji. Takie kompozycje zawierają aktywną substancję szkliwa w połączeniu odpowiednio z czynnikiem dyspergującym lub nawilżającym lub zawieszającym i/lub jednym lub kilkoma czynnikami konserwującymi i innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. Kompozycje takie mogą również być odpowiednie do stosowania w dostarczaniu aktywnej substancji szkliwa do np. niezmienionej lub uszkodzonej błony śluzowej takich narządów jak usta, policzki, nos, odbytnica, pochwa, lub też do podawania na nieuszkodzoną lub uszkodzoną skórę, lub rany.
Odpowiednimi czynnikami dyspergującymi lub nawilżającymi są, na przykład, naturalnie występujące fosfatydy, np. lecytyna, lub lecytyna sojowa; produkty kondensacji tlenku etylenu z np. kwasem tłuszczowym, alkoholem alifatycznym o długim łańcuchu, lub częściowym estrem otrzymanym z kwasów tłuszczowych i heksytolu lub bezwodnika heksytolu, np. stearynian polioksyetylenu, monooleinian polioksytylenosorbitolu, monooleinian polioksyetyleno-sorbitanu, etc.
Odpowiednimi czynnikami do sporządzania zawiesin są np. występujące naturalnie żywice, takie jak np. guma arabska, guma ksantanowa, lub guma tragakantowa; celulozy takie jak np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, celuloza mikrokrystaliczna (np. Avicel® RC 591, metyloceluloza); alginiany i chitozany, takie jak np. alginian sodu, itp.
Odpowiednimi przykładami konserwantów do stosowania w kompozycjach wytwarzanych zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku są te same konserwanty, które zostały wymienione powyżej.
Kompozycje wytwarzane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku mogą także być podawane doustnie. Kompozycje nadające się do stosowania doustnego mogą być sporządzane w postaci proszku lub mogą występować w postaci stałej, półstałej, lub płynnej.
Kompozycje do stosowania doustnego obejmują stałe postacie dawkowania takie jak np. proszki, granulki, granulaty, saszetki, tabletki, kapsułki, tabletki musujące, tabletki do żucia, pastylki do ssania, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu i tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz ciekłe lub płynne formulacje, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, dyspersje i mikstury. Ponadto kompozycje mogą występować w postaci proszku, proszków do dyspergowania lub w postaci granulek do sporządzania wodnej zawiesiny po dodaniu ciekłego środka, np. środka wodnego.
W odniesieniu do stał ej postaci dawkowania do stosowania doustnego (albo miejscowego), kompozycja wytwarzana zgodnie z zastosowaniem według wynalazku zwykle zawiera aktywne substancje szkliwa oraz ewentualnie jedną lub kilka dopuszczalnych farmakologicznie substancji pomocniczych. Takimi substancjami pomocniczymi mogą być, na przykład obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, takie jak sacharoza, sorbitol, cukier, mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, skrobie, łącznie ze skrobią ziemniaczaną, węglan wapnia, chlorek sodu, laktoza, fosforan wapnia, siarczan wapnia lub fosforan sodu; czynniki powodujące granulację i czynniki dezintegrujące, np. pochodne celulozy, łącznie z celulozą mikrokrystaliczną, skrobie łącznie ze skrobią ziemniaczaną, sól sodowa kroskarmelozy, alginiany lub kwas alginowy i chitozany; czynniki wiążące, na przykład sacharoza, glukoza, sorbitol, guma arabska, kwas alginowy, alginian sodu, żelatyna, skrobia, skrobia preżelatynizowana, celuloza mikrokrystaliczna, krzemian magnezowo-glinowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, poliwinylopirolidon, polioctan winylu lub glikol propylenowy oraz chitozany; czynniki smarujące, łącznie z substancjami poślizgowymi i przeciwprzylepnymi, np. stearynian magnezu, stearynian cynku, kwas stearynowy, krzemiany, uwodornione oleje roślinne lub talk.
Innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi mogą być barwniki, czynniki zapachowe, plastyfikatory, czynniki nawilżające, czynniki buforujące, itd.
PL 202 536 B1
W tych przypadkach, gdy kompozycja farmaceutyczna wystę puje w formie stał ej postaci dawkowania w jednostkach dawkowania (np. tabletkach lub kapsułkach), postać jednostki dawkowania może być pokryta jedną lub kilkoma powłoczkami, wymienionymi poniżej.
W tych przypadkach, gdy kompozycja jest w postaci tabletki, kapsuł ki lub w wielojednostkowych kompozycjach, kompozycja lub pojedyncze jednostki lub tabletka lub kapsułka zawierająca pojedyncze jednostki mogą być pokryte, np. powłoczką cukrową, powłoczką błonową (np. opartą na hydroksypropylometylocelulozie, metylocelulozie, metylohydroksyetylocelulozie, hydroksypropylcelulozie, karboksymetylocelulozie, kopolimerach akrylanowych (Eudragit), glikolach polietylenowych i/lub poliwinylopirolidonie), lub pokryte powłoczkami dojelitowymi (np. opartymi na kopolimerze kwasu metakrylowego (Eudragit), octano-ftalanie celulozy, ftalanie hydroksypropylometylocelulozy, octanio- bursztynianie hydroksypropylometylocelulozy, polioctano-ftalanie winylu, szelaku i/lub etylocelulozie).
Ponadto mogą być stosowane materiały opóźniające, jak np. monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny.
Mieszaniny do stosowania doodbytniczego i/lub dopochwowego
Do stosowania na błony śluzowe odbytnicy lub pochwy, odpowiednie kompozycje wytwarzane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku obejmują czopki (typu emulsji lub zawiesiny), lewatywy oraz doodbytnicze kapsułki żelatynowe (roztwory lub zawiesiny). Odpowiednie, dopuszczalne farmaceutycznie podłoża czopkowe obejmują masło kakaowe, zestryfikowane kwasy tłuszczowe, glicerynizowaną żelatynę oraz różne rozpuszczalne w wodzie lub dyspergujące się podłoża jak glikole polietylenowe oraz polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu. Dołączone mogą być różne dodatki, np. wzmacniacze lub surfaktanty.
Kompozycje do stosowania donosowego
Do stosowania na błonę śluzową nosa (jak również błonę śluzową jamy ustnej) odpowiednimi kompozycjami wytwarzanymi zgodnie z zastosowaniem według wynalazku są spray'e i aerozole do inhalacji. Typowa kompozycja donosowa zawiera aktywną substancję szkliwa w postaci cząsteczkowej, ewentualnie zdyspergowanej w odpowiednim nośniku. Dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze i ewentualnie inne farmaceutycznie dopuszczalne materiały obecne w kompozycji, takie jak rozcieńczalniki, wzmacniacze, czynniki zapachowe, konserwanty, itp. wybrane są zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną w sposób zrozumiały dla specjalistów z dziedziny sporządzania farmaceutyków. Dawkowanie macierzy szkliwa, pochodnych macierzy szkliwa oraz białek macierzy szkliwa
W kompozycjach farmaceutycznych wytwarzanych zgodnie z zastosowaniem wedł ug wynalazku na skórę lub na błony śluzowe aktywna substancja szkliwa w zasadzie występuje w stężeniach w zakresie od okoł o 0,01% do okoł o 99,9% wagowego. Ilość stosowanej kompozycji zwykle wynika z iloś ci cał kowitego biał ka przypadają cej na cm2 powierzchni rany/skóry/tkanki, odpowiadają cej w zakresie od około 0,01 mg/cm2 do około 20 mg/cm2, tak jak od około 0,1 mg/cm2 do około 15 mg/cm2.
Ilość stosowanej kompozycji zależy od stężenia aktywnej substancji szkliwa w kompozycji oraz od stopnia uwalniania z kompozycji aktywnej substancji szkliwa, lecz zwykle mieści się w zakresie najwyżej około 15-20 mg/cm2.
W tych przypadkach, gdy aktywna substancja szkliwa podawana jest w postaci ciekł ej kompozycji, stężenie aktywnej substancji szkliwa w takiej kompozycji jest w zakresie odpowiadającym zwykle od około 0,1 do około 50 mg/ml. W niektórych przypadkach potrzebne są wyższe stężenia, można zatem otrzymywać stężenia co najmniej około 100 mg/ml.
Gdy mieszanina ma być stosowana w jamie ustnej, odpowiednie są następujące dawki.
Doświadczalnie wykonane pole ubytku (u małp) w obrębie jamy ustnej ma zwykle wymiary około x 2 x 5-6 mm, co odpowiada około 50 μΐ lub od około 0,025 do około 0,15 mg całkowitego białka/ mm2, lub około 2,5 - 15 mg/cm2. Zwykle stosuje się do 0,5, np. 0,4, 0,3, 0,2 lub 0,1 ml kompozycji o stężeniu około 1-40 mg/ml, np. 5-30 mg/ml.
Powierzchnie ubytków w jamie ustnej u ludzi oraz spowodowane chorobami przyzębia mają wymiar około 5-10 x 2-4 x 5-10 mm, co odpowiada około 200 μl kompozycji i zwykle podaje się najwyżej około 0,5 - 1 ml, 0,2 - 0,3 ml na ząb, kompozycji mającej stężenie około 1-40 mg całkowitego białka/ml, tak jak np. 5-30 mg/ml. Stężenie 0,2- 0,3 mg/ml odpowiada około 6 mg białka na 25-100 mm2 lub około 0,1 mg/mm2, jeżeli obliczone jest jedynie dla powierzchni korzenia. Zwykle podaje się nadmierną objętość, aby pokryta została cała powierzchnia. Nawet do wielowarstwowego podawania potrzebna jest tylko niewielka część wyżej wymienionych ilości.
PL 202 536 B1
Ogólnie około 0,1-0,5 ml, jak np. 0,15 - 0,3 ml lub około 0,25-0,35 ml kompozycji, zawierającej aktywną substancję szkliwa stosuje się w objętościach odpowiadających ubytkom w zapaleniu zębodołów (dziury po ekstrakcji zęba).
Stężenie aktywnej substancji szkliwa w kompozycji wynosi zwykle około 1-40 mg całkowitego białka/ml, tak jak np. 5-30 mg/ml. Gdy podaje się 0,3-0,4 ml takiej kompozycji na ząb mądrości, objętość ta odpowiada około 0,1 mg/cm2 (zębodół obliczony jako cylinder o promieniu 5 mm i wysokości 20 mm).
Stężenie aktywnej substancji szkliwa w kompozycji farmaceutycznej zależy od rodzaju substancji szkliwa, jej aktywności, zaawansowania schorzenia wymagającego leczenia lub zapobiegania, wieku oraz stanu ogólnego pacjenta. Przydatne sposoby określania odpowiedniego stężenia aktywnej substancji szkliwa są dobrze znane specjalistom i mogą być ustalane zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) lub wytycznymi Badania Nad Nowymi Lekami („IND), zawartymi np. w International Standard ISO/DIS 14155 Clinical Investigation of medical devices, 1994, oraz ICH (International Cometee for Harmonisation): Harmonised tripartite guideline for good clonical practice, Brokwood Medical Publications, Ltd, Surrey, UK, 1996).
Specjalista wykorzystując techniki opisane w dostępnych podręcznikach, wytycznych i rozporządzeniach opisanych powyżej jak również w oparciu o swoją wiedzę jest w stanie ustalić dokładny reżim dawkowania, który można wdrożyć dla dowolnej aktywnej substancji szkliwa i/lub wybrać inne aktywne substancje i dawkowanie stosując zaledwie rutynową procedurę doświadczalną.
KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW
Wynalazek jest dalej ujawniony przy pomocy dołączonych rysunków.
Fig. 1 przedstawia syntezę DNA w ludzkich komórkach PDL pobudzanych EMD lub w komórkach niepobudzanych;
Fig. 2 przedstawia produkcję TGF-B1 przez ludzkie komórki PDL pobudzane EMD i przez komórki niepobudzane;
Fig. 3A jest zdjęciem rentgenowskim ukazującym uszkodzenia pooperacyjne po usunięciu zęba mądrości; i
Fig. 3B jest zdjęciem rentgenowskim pokazującym regenerację więzadła okołozębowego po leczeniu EMD, jak opisano w przykładzie 12 poniżej.
CZĘŚĆ DOŚWIADCZALNA
Materiały i Metody
Pochodną macierzy szkliwa, EMDOGAIN®, z BIORA AB, S-205 12, Malmo, Szwecja, zawierającą 30 mg liofilizowanego białka macierzy szkliwa(dalej w skrócie EMD) oraz 1 ml roztworu nośnika (alginian glikolu propylenowego), zmieszano przed użyciem, o ile białko oraz nośnik nie były badane oddzielnie. Stosunek wagowy białek o pikach odpowiadających 20, 14 i 5 kDa wynosił odpowiednio 85/5/10.
Termicznie traktowany EMD to taki, który był ogrzewany przez 3 godziny w temperaturze około 80°C w celu inaktywacji resztkowych proteaz.
Białko amelogenina 20 kDa i peptyd amelogenina bogaty w tyrozynę (TRAP) 5 kDa izolowano z EMD przy zastosowaniu chromatografii HPLC (TSK G-2000 SW, zrównoważono 30% acetonitrylem w 0,9% NaCl) i oczyszczano na drodze chromatografii z odwróconymi fazami (Pro-RPC, HR 5/10, Pharmacia-Upjohn, Szwecja), stosując gradient acetonitrylu. Wyizolowane białko/polipeptydy dodano następnie w różnych ilościach do roztworu nośnika EMDOGAIN®, o ile nie testowano ich oddzielnie.
Kwas hialuronowy był HMT-0028 (ciężar cząsteczkowy 990 000) od Seikagaku Corporation, Tokio, Japonia;
Wszystkie bakterie oraz drożdże przede wszystkim izolowano od pacjentów, klasyfikowano testami metabolicznymi i typowano pod względem antygenowym zgodnie ze standardowymi procedurami. Gatunki bakterii i drożdży stosowane do badań wymieniono w tabeli poniżej.
Albuminę surowicy (bydlęca) oraz kolagen typu I (bydlęcy) otrzymano z Sigmy, St. Louis, USA.
Płytki agarowe „Brain Hart Infusion agar (tj. zawierające wyciąg z mózgu i serca), produkcji Difco, wzbogacono ludzkimi erytrocytami (100 ml na litr agaru).
PRZYKŁADY
P r z y k ł a d 1
Proliferacja komórek oraz produkcja TGF-βΙ przez komórki PDL, traktowane EMDOGAIN®
Roztwór podstawowy EMD sporządzano rozpuszczając zawartość ampułki (zawierającej 30 mg EMD) w 3 ml wyjałowionego przez filtrację 0,1% roztworu kwasu hialuronowego (HAc). 60 μl roztworu podPL 202 536 B1 stawowego EMD dodawano do 6000 μl pożywki Dulbecco Modified Eagle's Medium, zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej oraz 1% roztworu penicyliny-streptomycyny. 300 μl mieszaniny dodawano do każdej studzienki w płytkach 96-studzienkowych (NUNC A/S, Dania, nr katalogowy 167008), 1000 ludzkich komórek PDL z więzadła okołozębowego (otrzymanych ze zdrowej ludzkiej tkanki okołozębowej od osobników, którym usunięto przedtrzonowce ze wskazań ortodontycznych, i hodowanych jak opisano w Somerman i wsp.., J. Dental Res. 67, 1988, str. 66-70) dodawano do każdej studzienki i inkubowano przez 5 dni w 37°C, w atmosferze 5% dwutlenku węgla.
Komórki PDL używane jako kontrola hodowano w pożywce Dulbecco's Modified Eagle's jak podano powyżej, lecz przy braku EMD.
Po inkubacji przeprowadzono test immunologiczny na proliferację komórek przez pomiar wbudowania 5-bromo-2-deoksyurydyny (BrdU) zgodnie z instrukcją wytwórcy testu (Boehringer Mannheim, nr katalogowy 1647 229). W procedurze tej BrdU jest wbudowywany w miejsce tymidyny w DNA rosnących komórek. Wbudowanie BrdU wykrywane jest testem ELISA, a ilość BrdU mierzona tym testem jest miarą syntezy DNA, i w konsekwencji miarą proliferacji komórek PDL.
Wyniki przedstawione na fig. 1 wskazują, że komórki PDL hodowane w obecności EMD wykazują znacznie szybszą proliferację niż komórki PDL hodowane bez EMD.
Do 100 μl supernatantu z hodowli w studzienkach dodano 20 μl 1 N HC1, a później inkubowano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę inkubacyjną zobojętniano dodaniem 20 μl 1 N NaOH/0,5 M HEPES. 100 μl tej mieszaniny dodawano do 400 μl buforu rozcieńczającego. 200 μl roztworu poddawano testowi ELISA stosując zestaw Quantikines™ (nr katalogowy DB100), dostępny z R&D Systems, UK, według instrukcji producenta.
Wyniki przedstawione na Fig. 2 wykazują znaczny wzrost produkcji TGF-e1 w komórkach PDL inkubowanych z EMD w stosunku do komórek PDL nieinkubowanych z EMD.
P r z y k ł a d 2
Badanie poprawionego gojenia ran tkanek miękkich pod wpływem EMDOGAIN® po zabiegu chirurgicznym na przyzębiu
Celem tego przykładu jest pokazanie wpływu pochodnych macierzy szkliwa i/lub białek macierzy szkliwa na poprawę gojenia się ran tkanek miękkich po chirurgicznych zabiegach periodontologicznych.
Eksperymentalne uszkodzenia przyzębia brzeżnego w ponad 50 zębach małp Macaca wykonano wiertłem dentystycznym przez usunięcie cementu korzeniowego, błony ozębnowej i brzegu kości wyrostka zębodołowego na około 5 mm odległości szyjkowo-wierzchołkowej. Następnie na eksperymentalne uszkodzenie nie aplikowano nic: (kontrola) lub aplikowano pochodne macierzy szkliwa (EMDOGAIN® zarówno jako niekonstytuowany liofilizowany proszek, jak też jako zawiesinę. Stężenie białek w zawiesinie wynosiło około 5-30 mg/ml, a aplikowana ilość wynosiła około 0,1 - 0,2 ml na uszkodzenie.
Gojenie rany było oceniane wizualnie przez następne 8 tygodni. W uszkodzeniach, w których zastosowano EMDOGAIN® gojenie przebiegało dobrze (bez zaczerwienienia czy obrzęku) i nieistotnej płytki po 2 tygodniach gdy usunięto szwy, dobre gojenie i niewielkie zapalenie dziąsła obserwowano po 5 tygodniach, a gojenie bez komplikacji po 8 tygodniach, kiedy kończono eksperyment. W przeciwieństwie do ubytków w kontroli, gdzie występowała reakcja zapalna z odsłonięciem dziąsła i obfitą płytką po 2 tygodniach, z poważnym odsłonięciem i zapaleniem dziąseł zarówno po 5 tygodniach jak i po 8 tygodniach.
P r z y k ł a d 3
Badanie wpływu pochodnych macierzy szkliwa i białek macierzy szkliwa na gojenie się ran powstałych podczas zabiegów na przyzębiu
Celem tego przykładu jest wykazanie wpływu pochodnych macierzy szkliwa i białek macierzy szkliwa na szybkie gojenie się ran u pacjentów po chirurgii periodontalnej. Pięćdziesięciu pięciu (55) pacjentów, wymagających zabiegów chirurgicznych na przyzębiu, zostało podzielonych na dwie grupy - jedną, leczoną klasyczną metodą nakładania płatków w modyfikacji Widmana (20 pacjentów), oraz drugą, poddaną tej samej procedurze plus zastosowanie EMDOGAIN® (35 pacjentów) (stężenie wynosiło 30 mg białka/ml i około 0,3 ml podawano na ząb). Żaden z pacjentów nie otrzymał antybiotyków podczas zabiegu, ale wszyscy zostali poinstruowani o stosowaniu płynu aseptycznego (chlorheksydyny) do codziennego płukania jamy ustnej.
PL 202 536 B1
Wywiad z pacjentami przeprowadzano podczas usuwania szwów (1-3 tygodnie po zabiegu). Podczas gdy 3 (15%) pacjentów z grupy kontrolnej wymagało zastosowania terapii antybiotykowej, tylko jeden pacjent z grupy (3%), której podawano EMDOGAIN®, wymagał takiego leczenia.
P r z y k ł a d 4
Badania wpływu pochodnych macierzy szkliwa oraz białek macierzy szkliwa na gojenie się ran po usunięciu zęba
Celem tego przykładu jest wykazanie wpływu białek szkliwa/pochodnych macierzy szkliwa na gojenie się ran po usunięciu trzeciego trzonowca.
Pacjentom w wieku 30 lat, lub starszymi, z symetrycznym wklinowaniem lub niepełnym wklinowaniem trzeciego trzonowca, usuwano trzeci trzonowiec według klasycznej metody wymagającej podniesienia pionowego płatu celem przeprowadzenia niezbędnej osteotomii i cięcia, drugi był usuwany analogicznie, ale jego wyrostek zębodołowy przed zaszyciem był wypełniany EMDOGAIN®. Wszyscy pacjenci otrzymywali antybiotyki ( 3 g amoksycyliny lub 1 g erytromycyny) na 1-2 godziny przed zabiegiem, a po zabiegu otrzymywali Ibuprofen (600 mg x 3). Zostali pouczeni, żeby jamę ustną płukać chlorheksydyną (0,1%, 10 ml x 2) przez 4 tygodnie.
Szwy zdejmowano po 2 tygodniach. Gojenie miejsc traktowanych EMDOGAIN® i kontrolnych oceniali zarówno pacjenci, jak i dentysta. W jednym ośrodku, 9 pacjentów miało obustronną ekstrakcję z/bez EMDOGAIN®. Jeden pacjent skarżył się na lekkie podrażnienie od szwów po obu stronach, natomiast inny pacjent skarżył się na silny ból po stronie kontrolnej, lecz nie miał kłopotu ze stroną traktowaną EMDOGAIN®. W drugim ośrodku, trzech spośród 6 pacjentów miało bóle jedynie po stronie kontrolnej. Wreszcie, w trzecim ośrodku jeden pacjent miał poważną komplikację - suchy zębodół zdiagnozowany po stronie kontrolnej. Miejsce traktowane EMDAGAIN® goiło się bez problemów. Inny pacjent miał lekkie podrażnienie od szwów po obu stronach usunięcia, ale tylko strona kontrolna była w stanie zapalnym i bolesna i wymagała wielokrotnego płukania solą i przyjmowania środków przeciwbólowych. Te wyniki kliniczne wskazują, że stosowanie EMDOGAIN® do wyrostków zębodołowych po usuwaniu zębów mądrości może ułatwić gojenie i zmniejszyć częste skądinąd bolesne obrzęknięcia.
P r z y k ł a d 5
Badanie wpływu pochodnych macierzy szkliwa i białek macierzy szkliwa na gojenie tzw. suchego zębodołu
Celem tego przykładu jest wykazanie wpływu białek szkliwa/pochodnych macierzy szkliwa na gojenie się suchego zębodołu suchego dołu)
Po usunięciu 35 zakażonego pozostawionego korzenia (radix relicta) pacjent (mężczyzna) w wieku 70 lat uskarż a ł się na silny ból oraz obrz ęk w miejscu zębodołu poekstrakcyjnego. W czasie badania przez swego dentystę okazało się, że rozwinął się stan zapalenia kości zębodołu, w którym początkowo powstały skrzep został rozpuszczony i ściana kostna wyrostka zębodołowego uległa martwicy. Kość przylegająca oraz tkanki miękkie były w stanie zapalnym. Pacjent miał w wywiadzie niewydolność serca i leczony był antykoagulantem Marevan. W wyniku tego stanu miał zmniejszony obwodowy przepływ krwi. Także regularnie palił kilka papierosów dziennie.
Zapalenie kości zębodołu leczono w sposób tradycyjny, usunięto martwą kość i sprowokowano nowe krwawienie. Uruchomiono także dziąsła i nałożono szew dla zamknięcia zębodołu. Celem zwalczenia zakażenia pacjent otrzymywał penicylinę (apocylinę 660 mg, 2 tabletki rano i wieczorem, przez 7 dni) i został również pouczony o płukaniu jamy ustnej dwa razy dziennie roztworem chlorheksydyny. Po pięciu dniach, po zakończeniu leczenia antybiotykiem, pacjent badany w klinice dentystycznej nadal uskarżał się na silny ból. Przeprowadzone badanie pola operacyjnego - wzrokowe, palpacyjne i zgłębnikowe wykazało, że stan zapalny kości zębodołu trwa nadal oraz ż e jest więcej martwiczej tkanki kostnej. Badanie rentgenowskie wykazało uszkodzenie kości i martwicę na całej głębokości, aż po część szczytową korzenia. Pole operacyjne raz jeszcze oczyszczono i powstałą zmianę kostną wypełniono EMDOGAIN® (podano 30 mg/ml, maksymalnie 0,5 ml) i nałożono nowy szew na dziąsło, by zakryć zębodół. Nie zastosowano dodatkowego leczenia, lecz pacjenta poproszono o dalsze przemywanie jamy ustnej roztworem chlorheksydyny. Po dwóch dniach pacjent poinformował klinikę, że ból oraz obrzęk ustąpiły. Badanie kliniczne oraz usunięcie szwu w tydzień po podaniu EMDOGAIN® wykazało dobre gojenie się bez martwiczych tkanek lub zapalenia oraz nieuszkodzone dziąsła bez zaczerwienienia lub obrzęku, pokrywające pole rany. Nie było krwawienia ani bolesności w badaniu palpacyjnym lub zgłębnikowym. Nie obserwowano brzydkiego zapachu, smaku ani wysięku. Pacjent nie zgłaszał żadnego bólu ani innych objawów.
PL 202 536 B1
P r z y k ł a d 6
Badania profilaktycznego działania pochodnych macierzy szkliwa i białka macierzy szkliwa na powstanie suchego zębodołu
Celem tego przykładu jest wykazanie profilaktycznego działania pochodnych macierzy szkliwa oraz białek macierzy szkliwa na przeciwdziałanie suchemu zębodołowi (alveolitis sicca).
82-letnia pacjentka doznała podłużnego złamania korzenia zęba 44. Ząb ten stanowił filar mostu między zębem 35 do 46 i leczony był endodontycznie wiele lat wcześniej. Klinicznie dziąsła otaczające ząb były w stanie zapalnym i stwierdzono kieszonkę dziąsłową na całej długości korzenia zęba, aż po szczyt, po stronie językowej. Badanie rentgenowskie wykazało silny miejscowy stan zapalny przyzębia 44.
Stan higieniczny jamy ustnej był zadawalający, lecz z uwagi na stan serca, leczonego Marevanem (antykoagulant), krwawienie z dziąseł było łatwo prowokowane przez zgłębnikowanie. Sześć miesięcy wcześniej pacjentce usunięto chirurgicznie ząb 35 ze względu na ciężkie zapalenie przyzębia. Po tej operacji doświadczyła długotrwałego stanu suchego zębodołu. Pacjentka była bardzo zaniepokojona, że usunięcie zęba 44 mogłoby spowodować taką samą komplikację pooperacyjną, jakiej doświadczyła uprzednio. Poinformowano ją, że połączenie jej wieku i leczenia Marevanem, oraz zakażony korzeń i kieszonka dziąsłowa dramatycznie zwiększają ryzyko wystąpienia pooperacyjnych komplikacji, jak zapalenie kości zębodołu, ale też, że nie ma alternatywy dla chirurgicznego usunięcia fragmentów korzenia.
Pacjentka wyraziła zgodę na usunięcie zęba 44 oraz, w drodze eksperymentu, poddana została profilaktycznemu leczeniu EMDOGAIN® w celu zapobieżenia rozwinięciu się suchego zębodołu. Pacjentkę znieczulono, nacięto i usunięto kość policzkową, by umożliwić usunięcie fragmentu korzenia bez rozluźnienia mostu. Po usunięciu, pusty zębodół oczyszczono mechanicznie i wypełniono EMDOGAIN® (podano 30 mg/ml, maksymalnie 0,5 ml), dokonano repozycji płatka jednym szwem. Tego samego wieczora pacjentka poinformowała telefonicznie o utrzymującym się krwawieniu z miejsca zabiegu (nie zaprzestano leczenia Meravanem przed zabiegiem), lecz innych objawów nie było. Gdy usuwano po pięciu dniach szew, tkanki miękkie rany operacyjnej były całkowicie wygojone. Pacjentka nie zgłaszała innych objawów, jak ból czy obrzęk i ogólnie była bardzo zadowolona z leczenia.
P r z y k ł a d 7
Badanie wpływu pochodnych macierzy szkliwa i białek macierzy szkliwa na gojenie się powikłań pourazowych
Celem tego przykładu jest wykazanie wpływu białek szkliwa/ pochodnych macierzy szkliwa na gojenie się powikłań pourazowych u pacjentów.
Po wypadku pacjentowi na pogotowiu podwiązano górne przednie zęby. Dentysta stwierdził martwicę zębów 11 i 21, zęby 12 i 22 miały boczno-siekaczowe złamania klasy I lub II. Brzeżne dziąsła były w stanie ciężkiego zapalenia i słabo przylegały do powierzchni zębów. Pacjent skarżył się na ból, drętwienie, obrzęk, brzydki zapach i smak. Były także dowody na uszkodzenie więzadła okołozębowego w okolicy szczytowej zębów 11 i 21. Oba środkowe siekacze oczyszczono i wypełniono kanały świeżo zmieszanym wodorotlenkiem wapnia Ca(OH)2.
Po 4 tygodniach gojenie się rany uznano za niezadawalające. Powstał przewlekły stan zapalny i zęby uznano za stracone. Standardowym postępowaniem w takich przypadkach byłoby usunięcie wszystkich czterech siekaczy i zastąpienie ich mostem lub implantami. Pacjent jednak stanowczo się nie zgadzał na takie postępowanie i jako ostateczną próbę uratowania zębów przeprowadzono chirurgię płatków dziąsłowych na wszystkich czterech zębach (11, 12, 21, 22). Zużyto dwie ampułki EMDOGAIN® (60 mg w 3 ml). Najwyżej 0,2 ml EMDOGAIN (30 mg/ml) podano strzykawką na każdy ząb przed nałożeniem płatów, które przyszyto siedmioma szwami. Cztery szwy zdjęto po 5 dniach. Stwierdzono wtedy znaczną poprawę, subiektywną i kliniczną. Pacjent nie uskarżał się już na ból, minęło uczucie drętwienia, a z zaatakowanej powierzchni nie wydzielał się przykry zapach, ani nie było odczucia nieprzyjemnego smaku. Po upływie 2 tygodni usunięto pozostałe szwy. Dziąsła nie wykazywały żadnych objawów zapalenia i pacjent nie zgłaszał żadnych skarg. Dziąsła były dźwięczne i bez śladu zapalenia; były mocno przytwierdzone do zębów i/lub do kości wyrostka zębodołowego, miały zabarwienie różowe (a nie wyraźnie czerwone, jak to obserwowane w miejscach zapalenia), z normalnymi (nieobrzękniętymi) brodawkami międzyzębowymi. Ponadto stwierdzono znaczną poprawę, jak odtworzenie więzadła zębowego w uszkodzonych częściach zębów oraz odkładanie się nowej tkanki kostnej zębodołu, jak wykazało badanie rentgenowskie.
PL 202 536 B1
P r z y k ł a d 8
Gojenie ran urazowych w sąsiedztwie zębów i nerwów
Przypadek kliniczny
39-letnia pacjentka doznała poważnego zapalenia wokół korony wyrzynającego się dolnego lewego zęba mądrości (38) W państwowej klinice dentystycznej ząb został częściowo usunięty, pozostawiono część wierzchołkową korzenia w żuchwie, będącą następstwem jatrogennego złamania korzenia W bólu pacjentkę przyjęto następnego dnia na specjalistyczny oddział chirurgii szczękowej w celu chirurgicznego usunięcia fragmentu korzenia.
W dwa dni po zabiegu pacjentka zgłosiła się do swego dentysty na kontrolę. Miała spuchniętą lewą stronę i wykazywała całkowity blok nerwu żuchwowego. Badaniem klinicznym i radiologicznym stwierdzono, że w trakcie dłutowania podczas zabiegu chirurgicznego została poważnie uszkodzona kość żuchwy, dolna trzecia część przywierzchołkowa tylnego korzenia zęba 37 oraz kanał nerwu żuchwowego (patrz zdjęcie rentgenowskie, fig. 1A). Mierzona zgłębnikiem głębokość kieszonki tylnej zęba 37 wynosiła 25 mm od szczytu wierzchołka korony zęba do koniuszka tylnego korzenia.
W celu pobudzenia gojenia kości i nerwu oraz regeneracji utraconego więzadła zęba 37, ranę operacyjną otworzono i starannie oczyszczono. Po usunięciu resztek solą eksponowaną kość, powierzchnię tylnego korzenia oraz nerw żuchwowy pokryto EMDOGAIN® (30 mg/ml, nakładano w nadmiarze; okoł o 1 ml) i ranę ponownie zeszyto trzema szwami. Pacjentkę pouczono, by pł ukał a jamę ustną roztworem chlorheksydyny (Corsodyl) dwa razy dziennie przez kolejne pięć dni, a ze względów profilaktycznych podawano przez 5 dni penicylinę (Ampicilinę, 660 mg x 4).
Po dziesięciu dniach pacjentka zgłosiła się do kontroli i na zdjęcie szwów. W tym czasie obrzęk cofnął się i gojenie tkanek miękkich było bardzo dobre. Utrzymywało się jednak całkowite znieczulenie nerwu żuchwowego i pacjentkę poinformowano, że prognoza dla przerwanego nerwu jest, w najlepszym przypadku, niepewna. W tym stanie, z powodu znieczulenia nie można było ocenić żywotności zęba 37. Normalnie uszkodzenie korzenia, jak w opisanym przypadku, prowadzi do martwicy miazgi i ankylozy zęba. Celem zapobieżenia takim powikłaniom zaleca się leczenie endodontyczne. Jednak, aby sprawdzić czy eksperymentalne leczenie może przyczynić się do gojenia więzadła zębowego, pacjentka zgodziła się na pozostawienie zęba bez leczenia przez dłuższy czas. Została zapisana na comiesięczne badania.
Po dwóch miesiącach pacjentka zgłosiła miejscowe przeczulenie w lewej części dolnej wargi, oznakę gojenia się nerwu. Tkanki miękkie w regionie 37-38 były całkowicie wygojone, bez blizny. Także badanie rentgenowskie ujawniło powstawanie nowej kości w zębodole poekstrakcyjnym. Ząb 37 oraz tkanki go otaczające pozostawały nadal znieczulone.
W cztery miesiące od leczenia znieczulenie cofnęło się i testowany ząb 37 okazał się żywy, lecz nadwrażliwy w teście termicznym i elektrycznym. Badanie rentgenowskie wykazało znaczne wypełnienie zębodołu poekstrakcyjnego tkanką kostną oraz oznaki regeneracji przyzębia na tylnym korzeniu zęba 37.
Pięć miesięcy od rozpoczęcia leczenia EMDOGAIN® żywotność zęba 37 była prawidłowa. Badanie rentgenowskie wykazało całkowitą regenerację więzadła zębowego (fig. 1B) i nowoutworzona kość wyrostka zębowego, o prawidłowym rysunku, wypełniała ubytki kostne oraz zębodół. Nie było oznak ankylozy.
Głębokość kieszonki tylnej zęba 37, mierzona zgłębnikiem, wynosiła teraz 10 mm, co było około 1 mm poniżej połączenia cementowo-szkliwnego. Po tej kontroli pacjentkę uznano za całkowicie wyleczoną i zapisano na planowe coroczne wizyty.
Komentarze:
Całkowite i szybkie wygojenie ran urazowych w sąsiedztwie zębów i nerwów po chirurgicznym usunięciu zęba mądrości jest rzadkością. Zwykle powikłania, tak poważne jak opisane powyżej, kończą się usunięciem uszkodzonego zęba, lub przynajmniej endodontycznym usunięciem miazgi zęba i wypełnieniem korzenia, kończącym się ankylozą. Przerwany nerw normalnie potrzebuje 8-12 miesięcy do wygojenia, o ile w ogóle ono nastąpi, a często niedowład w pewnych regionach trwa przez wiele lat. Szybkie i dobrej jakości wygojenie powyżej przedstawionego przypadku jest bardzo niezwykłe i powinno być uznane jako objaw zdolnoś ci goją cych EMDOGAIN®.
Promienie rentgenowskie (promienie X):
A: Pacjent dwa dni po usunięciu zęba 38. Zwraca uwagę duży ubytek tylny na zębie 37 i zajęcie kanału żuchwowego. Podczas zabiegu została usunięta także kość wyrostka zębodołowego od strony tylno-policzkowej zęba 37.
PL 202 536 B1
B: Pacjent w pięć miesięcy po zabiegu. Zwraca uwagę objaw całkowicie funkcjonalnego więzadła zębowego (blaszka twarda, lamina dura) w ubytku na tylnej części korzenia zęba 37. Nie ma oznak ankylozy. Zarys kanału żuchwowego jest teraz widoczny, a jama zębodołu jest całkowicie wypełniona kością. Zwraca także uwagę tworzenie się nowej kości wyrostka zębodołowego w części tylno-policzkowej wokół zęba 37.
P r z y k ł a d 9
Badania wpływu pochodnych macierzy szkliwa i białek macierzy szkliwa na gojenie się owrzodzeń podudzi (wrzody żylne)
Pacjent 1
Pacjentem był mężczyzna, urodzony w 1926 r i z historią powtarzających się zakrzepów z bardzo złym zespołem pozakrzepowym oraz nawracającymi owrzodzeniami żylaków. Był ogólnoustrojowo leczony przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny, a owrzodzenia były leczone miejscowo Crupodeksem (monomer dekstranu) BIOGAL oraz 3% roztworem kwasu bornego.
W momencie rozpoczęcia leczenia EMDOGAIN® pacjent miał owrzodzenie żylne kształtu owalnego o wymiarach 5 x 4 cm i głębokości 0,5 mm, które było w stanie ziarninowania z bardzo nikłą epitelizacją.
Ranę odkażono 3% wodą utlenioną i nakroplono 500 μΐ EMDOGAIN®, a następnie rozprowadzono równomiernie sterylnym patyczkiem na całą powierzchnię rany. EMDOGAIN® pozostawiono przez 10 minut na powietrzu, a następnie ranę pokryto opatrunkiem Inadine (Johnson & Johnson) Rayon nasyconym maścią 10% jodku powidonu.
Po pięciu dniach stwierdzono epitelizację bliższej części owrzodzenia, a owrzodzenie zmniejszyło się do rozmiaru 1,8 x 2,2 cm, nie było reakcji ubocznych (zapalenia). Nie podano EMDOGAIN®. Po 12 dniach miała miejsce dalsza epitelizacja w bliższej części oraz nowa epitelizacja w bocznych częściach owrzodzenia na obszarze około 2 x 2 cm. Prawie połowa owrzodzenia była wygojona. Podano 400 μί EMDOGAIN®.
Po 19 dniach miała miejsce dalsza epitelizacją w bliższych i bocznych częściach owrzodzenia, lecz nie występowała w części dalszej, gdzie owrzodzenie było raczej głębokie (około 1 mm). Więcej niż połowa owrzodzenia była wygojona. Zastosowano 300 μΐ EMDOGAIN®. Od momentu rozpoczęcia leczenia EMDOGAIN® pacjent nie odczuwał żadnej bolesności owrzodzenia, w przeciwieństwie do okresu przed początkiem leczenia. Następnie EMDOGAIN® podawano raz w tygodniu aż do 40 dnia (po 200 μΐ), a wrzód uznano za w pełni zagojony po 47 dniach.
Pacjent 2
Pacjentką była kobieta, urodzona w 1949 r z żylakami, przewlekłą niewydolnością żył oraz nawracającym owrzodzeniem żylnym. Wykazywała wielorakie uczulenie na leki i środki farmaceutyczne, miała również krwawienia żylaków. Leczona była uprzednio miejscowo kroplami Otosporin (siarczan polimyksyny B + siarczan neomycyny + hydrokortyzon) i kompresami z hydrokortyzonem.
W chwili rozpoczęcia leczenia EMDOGAIN® średnica jej owrzodzenia żylakowego wynosiła 1 cm a głębokość 2 mm. Podano 300 μl EMDOGAIN®.
Po 5 dniach na całym obwodzie zranienia stwierdzono epitelizację o szerokości 2 mm (obwodowo), i nie stwierdzano objawów ubocznych (reakcja zapalna). Nie podano EMDOGAIN®. Po 12 dniach rana zmniejszyła się do średnicy 2 mm, podano 100 μl EMDOGAIN®.
Po 19 dniach owrzodzenie miało nadal średnicę 2 mm, ale dno ładnie ziarninowało i owrzodzenie nie było głębokie (około 0,2 mm). Podano 100 μl EMDOGAIN®.
Ta sama pacjentka miała inne owrzodzenie na drugim podudziu, około 0,3 x 1 cm. Podano 200 μl EMDOGAIN®. Po 7 dniach pojawiła się nowa epitelizacja oraz ładne ziarninowanie dna rany, a rana zmniejszyła się do około 0,2 x 0,5 cm.
Wtedy znowu podano 100 mikrolitrów EMDOGAIN® na każde owrzodzenie raz w tygodniu, aż do dnia 40, i po 47 dniach owrzodzenia uznano za w pełni wygojone. Nie zaobserwowano reakcji alergicznych na EMDOGAIN®.
Na tej samej nodze powstało jeszcze inne owrzodzenie o wymiarach około 0,5 x 0,3 cm, na które nałożono 100 μl EMDOGAIN®.
Pacjent 3
Pacjentką była kobieta, urodzona w 1929 roku z głębokimi zakrzepami żylnymi po przebyciu róży, i w momencie rozpoczęcia leczenia EMDOGAIN® miała bardzo duże owrzodzenie o wymiarach około 15 x 19 cm, w stadium progresji w kierunku bliższym, które uznano po wielu próbach leczenia jako stan beznadziejny. Podano 700 μl EMDOGAIN® na powierzchnię około 3 cm od górnego brzegu rany.
PL 202 536 B1
Po upływie 7 dni nie stwierdzono epitelizacji, lecz leczona powierzchnia była bardziej przezroczysta (bardziej strukturopodobna) z małymi rozproszonymi obszarami ziarniny oraz miejsce to było niebolesne, nie było też oznak postępu patologii. Na tę samą powierzchnię podano 700 μl EMDOGAIN®. Po upływie 4 tygodni, w dalszej części owrzodzenia, nieleczonej EMDOGAIN®, rozwinęła się infekcja, prawdopodobnie wywołana Pseudomonas. Podano 700 μl EMDOGAIN®. Infekcja zniknęła po 7 dniach.
Pacjent 4
Pacjentką była kobieta, urodzona w 1947 r., mająca żylaki z powierzchniowym zakrzepowym zapaleniem żył po przebytej róży, i w momencie rozpoczęcia leczenia EMDOGAIN® miała wrzód podudzia wielkości około 2 x 0,8 cm z czystym, lecz nie ziarninującym dnem. Podano 300 ul EMDOGAIN®.
Po upływie 7 dni owrzodzenie zmniejszyło się do około 0,7 x 0,3 cm, pojawiła się epitelizacja oraz ziarnina na dnie owrzodzenia. Podano 200 μl EMDOGAIN®, a następnie po 100 μl EMDOGAIN® raz na tydzień, przez pięć tygodni. Po pięciu tygodniach owrzodzenie uznano za w pełni zagojone.
P r z y k ł a d 10
EMDOGAIN® jako środek wspomagający przy niechirurgicznym leczeniu przyzębia w miejscach o płaskich powierzchniach
Przedmiot
Przedmiotem tych badań była ocena, czy stosowanie EMDOGAIN® może poprawić gojenie spowodowane niechirurgicznym leczeniem przyzębia. Szczególnie celem tych badań była ocena wpływu na miejsca o płaskich powierzchniach.
Projekt badań
Badania przeprowadzono jako długoterminowy test wewnątrzosobniczy, trwający 6 miesięcy. Badania były z podwójną ślepą próbą, metodą „split-mouth, kontrolowane placebo i z rozkładem przypadkowym.
Obiekty badań pacjentów zgłoszonych do Kliniki Chorób Przyzębia, Zakład Periodontologii, Uniwersytet w Goteborgu do leczenia średnio zaawansowanych chorób przyzębia
Kryteria włączenia • Przynajmniej trzy miejsca płaskiej powierzchni zębów w każdym z dwóch przeciwległych kwadrantów z kieszonkami wysondowanymi na głębokość > 5 mm, oraz przynajmniej jedna para miejsc z wysondowanymi kieszonkami o głębokości > 6 mm • Wybrany ząb musi posiadać żywą miazgę, co stwierdzono bodźcem termicznym lub elektrycznym lub, jeżeli poddany był leczeniu kanałowemu, jest bezobjawowy i bez technicznych uwag
Postępowanie (leczenie)
Po przeprowadzeniu badania podstawowego, wszystkim pacjentom prezentowano przypadki i pacjenci zostali poinstruowani o prawidłowym pomiarze kontrolnym naddziąsłowych płytek. Przeprowadzono usunięcie kamienia nazębnego i oczyszczono korzenie.
Gdy ustało krwawienie z kieszonek, 24% żel EDTA (otrzymany z Biora AB, Szwecja) nałożono do kieszonek na 2 minuty. Następnie kieszonki delikatnie przepłukano solą, a następnie nałożono albo substancję testowaną (EMDOGAIN®) albo kontrolną (żel PGA)
Oceny
Badania podstawowe przeprowadzane w 1, 2, 3, 8 i 24 tygodniu obejmowały następujące zmienne:
1. Stan higieny jamy ustnej - obecność/brak płytek nazębnych
2. Stan dziąseł (indeks dziąsłowy, Loe 1967)
3. Głębokość kieszonki oceniana zgłębnikiem
4. Poziom przywierania oceniany zgłębnikiem
5. Krwawienie po badaniu zgłębnikiem - obecność lub brak (15 sekund)
6. Nadwrażliwość zębów - po dmuchnięciu powietrzem (tak/nie)
7. Stopień dyskomfortu - oceniany w 1-, 2- i 3-cim tygodniu według 10 cm << wzrokowej skali analogowej (VAS).
PL 202 536 B1
PŁYTKI NAZĘBNE; wartości średnie (odchylenia standardowe)
KONTROLA | EMDOGAIN® | |
Linia odniesienia | 0,10 (0,30) | 0,19 (0,40) |
1 tydzień | 0,08 (0,27) | 0,05 (0,22) |
2 tygodnie | 0,05 (0,22) | 0,22 (0,15) |
3 tygodnie | 0,05 (0,22) | 0,10 (0,30) |
4 tygodnie | 0,14 (0,35) | 0,19 (0,40) |
26 tygodni | 0,12 (0,33) | 0,07 (0,34) |
INDEKS DZIĄSŁOWY; wartości średnie (sd)
KONTROLA | EMDOGAIN® | |
Linia odniesienia | 0,14 (0,50) | 0,40 (0,50) |
1 tydzień | 1,00 (0,32) | 0,87 (0,52) |
2 tygodnie | 0,83 (0,44) | 0,74 (0,45) |
3 tygodnie | 0,69 (0,60) | 0,60 (0,50) |
6 tygodni | 0,67 (0,53) | 0,64 (0,58) |
26 tygodni | 0,62 (0,54) | 0,62 (0,49) |
KRWAWIENIE PO ZGŁĘBNIKOWANIU; %
KONTROLA | EMDOGAIN® | |
Linia odniesienia | 100 | 100 |
1 tydzień | 67 | 44 |
2 tygodnie | 43 | 33 |
3 tygodnie | 29 | 26 |
6 tygodni | 33 | 31 |
26 tygodni | 19 | 24 |
SUBIEKTYWNA OCENA PACJENTA; skala VAS Pierwszy tydzień skala VAS
KONTROLA | EMDOGAIN® | |
Skala VAS | ||
0-20 | 8% | 0% |
21-40 | 15% | 8% |
41-60 | 31% | 30% |
61-80 | 8% | 0% |
81-100 | 38% | 62% |
Trzeci tydzień
KONTROLA | EMDOGAIN® | |
Skala VAS | ||
0-20 | 14% | 7% |
21-40 | 0% | 7% |
41-60 | 3% | 0% |
61-80 | 21% | 22% |
81-100 | 57% | 64% |
PL 202 536 B1
Wniosek
Pacjenci mieli mniej kłopotów pooperacyjnych, mniej krwawili, mieli mniej płytek nazębnych i poprawiony indeks dziąsłowy. Wyniki te potwierdzają korzystny wpływ EMDOGAIN® na gojenie ran
P r z y k ł a d 11
Badania pilotowe nad leczeniem zranień u świń
Wprowadzenie
Cel
Celem tych pilotowych badań jest ocena PROCESU GOJENIA ran warstwowych u świń, oraz ocena wpływu EMD na te rany.
Powód wyboru gatunku zwierzęcia
Świnia została wybrana jako modelowe zwierzę do badań, ponieważ udowodniono, że ten gatunek jest wygodnym modelem dla oceny gojenia się ran u ludzi.
Materiały i metody
Zwierzęta
Doświadczenie zostanie przeprowadzone na 4 świniach SPF (krzyżówki z Danii, Yorkshire i Duroc). Na początku okresu aklimatyzacji waga ciała zwierząt wynosiła około 35 kg.
Okres adaptacji trwający jeden tydzień, podczas którego zwierzęta będą codziennie obserwowane w celu odrzucenia zwierząt w złym stanie. Wszelkie obserwacje będą notowane.
Przetrzymywanie zwierząt
Badania będą prowadzone w zwierzętarni zaopatrzonej w filtrowane powietrze w temperaturze 21°C± 3°C), przy względnej wilgotności 55% - 15% i z wymianą powietrza 10 razy/godzinę. Pomieszczenie będzie oświetlone w cyklu 12 godzin światło i 12 godzin ciemność. Światło będzie włączone od godziny 6 do 18.
Zwierzęta będą trzymane osobno w boksach
Ściółka
Ściółkę będą stanowiły trociny „LIGNOCEL H 3/4'' z Hahn & Co, D-24796, Bredenbek-Kronsburg. Przeprowadza się regularnie ocenę zanieczyszczeń tej ściółki.
Dieta
Użyta będzie dostępna w handlu dieta dla świń, „Altromin 9033 z Chr Petersen A/S, DK-4100 Ringsted (około 800 g dwa razy dziennie). Regularnie dokonuje się analizy głównych składników odżywczych i odpowiednich, możliwych zanieczyszczeń.
Woda pitna
Dwa razy dziennie zwierzęta otrzymają domowa wodę pitną. Regularnie dokonuje się analizy jej możliwych zanieczyszczeń.
Okaleczenia
Rany będą zadane 1 dnia. Zwierzęta zostaną znieczulone Strensil® Vet. Janssen, Belgia (40 mg azoperonu/ml, 1 ml/10 kg) oraz Atropiną DAK, Dania (1 mg atropiny/ml, 0,5 ml/10 kg), podane w pojedynczej dawce domięśniowo, a następnie podany zostanie dożylnie Hypnodil® Janssen, Belgia (50 mg metomidat/ml, około 2 ml).
Pole grzbietowo-boczne po każdej stronie grzbietu zwierząt zostanie ogolone, umyte wodą z mydłem, zdezynfekowane 70% etanolem, który zostanie zmyty sterylnym roztworem soli fizjologicznej i wreszcie wysuszone jałową gazą.
Na tak przygotowanym polu zostanie zadanych osiem ran warstwowych (25 x 25 x 0,4 mm), po cztery po każdej stronie kręgosłupa, używając dermatomu ACCU (GA 630, Aesculap®). Rany zostaną ponumerowane 1 (najbardziej dogłowowo) do 4 (najbardziej doogonowo) po stronie lewej, i 5 (najbardziej dogłowowo) do 8 (najbardziej doogonowo) po prawej stronie zwierzęcia. Skrzepniętą krew usunie się jałową gazą. Tuż przed wykonaniem zabiegu, około 8 godzin po zabiegu, i później kiedykolwiek zajdzie potrzeba, zwierzęta otrzymają domięśniowo iniekcję Anorfin®, A/S GEA, Dania (0,3 mg buprenorfiny/ml, 0,04 ml/kg).
PL 202 536 B1
Dawkowanie
Po dokonaniu zranienia rany będą traktowane następująco:
Zwierzę numer | ||||
1 | 2 | |||
Lokalizacja | Lewa | Prawa | Lewa | Prawa |
Dogłowowa | A | B | ||
B | A | |||
B | A | |||
Doogonowa | B | A | ||
Zwierzę numer | ||||
3 | 4 | |||
Lokalizacja | Lewa | Prawa | Lewa | Prawa |
Dogłowowa | A | B | ||
B | A | |||
Doogonowa | B | A | ||
B | A |
A - Kontrola
B- EMD
Około 15 minut przed podaniem sporządzona zostanie formulacja EMD według instrukcji producenta. Formulacja EMD zostanie zużyta w ciągu 2 godzin od sporządzenia. Dla leczenia ran B, EMD zostanie nałożone jako cienka warstwa na powierzchnię rany. Jedna fiolka EMD zostanie wykorzystana do 4 ran.
Opatrywanie ran
Rany będą przykryte opatrunkiem Tegaderm®. Opatrunek będzie pokryty bandażem z gazy, przymocowany Fixomul®'em. Opatrunki, gaza oraz Fixomul® będą utrzymane za pomocą siatki Bend-a-rete® (Tesval, Włochy). Opatrunek będzie obserwowany codziennie.
Opatrunek zostanie zmieniony na drugi dzień (wszystkie zwierzęta) i na trzeci dzień (zwierzęta nr 3 i 4).
Przed każdą zmianą opatrunku zwierzęta będą znieczulane domięśniowo podaną w grzbiet (1,0 ml/10 kg wagi ciała) mieszaniną Zoletilu 50® Vet, Virbac, Francja (125 mg tiletaminy i 125 mg zolazepamu w 5 ml rozpuszczalnika) Rompun® Vet., Bayer, Niemcy (20 mg ksylazyny/ml, 6,5 ml) i Methadon® DAK, Nycomed DAK, Dania (10 mg metadonu, 2,5 ml).
Obserwacja ran
Każda rana zostanie poddana obserwacji i będzie fotografowana w drugim dniu (wszystkie zwierzęta), w 3 dniu (wszystkie zwierzęta) oraz w 4 dniu (zwierzęta nr 3 i 4). Oceniany będzie stopień wysięku i zapalenia. Pojawienie się przeszczepionego naskórka zostanie szczegółowo opisane.
Oznaki kliniczne
Wszelkie widoczne oznaki choroby oraz każde zmiany w zachowaniu się będą zapisywane codziennie. Każde odchylenie od normy zostanie opisane w odniesieniu do czasu nastania, długości trwania i stopnia nasilenia.
Waga ciała
Zwierzęta zostaną zważone po przyjeździe, w dniu dokonania zranienia i po zakończeniu badań.
Obserwacje końcowe
W dniu 3 (po około 56 godzinach od zranienia) zwierzęta nr 1 i 2 zostaną zabite przecięciem żyły i tętnicy podobojczykowej po ogłuszeniu pociskiem z pistoletu.
W dniu 4 (około 72 godzin po zranieniu), zwierzęta nr 3 i 4 zostaną zabite przecięciem żyły i tętnicy podobojczykowej po ogłuszeniu pistoletem kulowym.
PL 202 536 B1
Pobranie tkanek
Każdą ranę wytnie się jako całość oddzieloną od tkanki mięśni szkieletowych. Jeżeli jakaś przyległość do mięśni szkieletowych zostanie stwierdzona, część mięśni także zostanie objęta materiałem do utrwalania. Każdy blok zostanie utrwalony w zbuforowanym obojętnym 4% formaldehydzie.
Procedura histologiczna
Po utrwaleniu czterech reprezentatywnych próbek ze wszystkich ran zostaną one zatopione w parafinie, skrawane na grubość 5 μm i barwione hematoksyliną i eozyną. Po wybarwieniu skrawki będą oglądane pod mikroskopem świetlnym z zastosowaniem siatki. To pozwoli na pomiar całkowitej długości rany oraz długości powierzchni epitelizującej. Ten stosunek zostanie wyrażony w procentach rany pokrytej komórkami nabłonka na skrawek. Pobrane zostaną średnie wartości dla każdej rany, z tego zostaną obliczone średnie wartości dla grupy.
Statystyka
Gdzie będzie to stosowne dane zostaną opracowane tak, by otrzymać średnie wartości dla grupy oraz odchylenia standardowe. Ewentualne wartości odbiegające od przeciętnej będą również identyfikowane. Następnie każda zmienna ciągła zostanie zbadana na homogenność wariancji testem Bartletta. Jeżeli wariancja jest homogenna, przeprowadzona zostanie analiza wariancji zmiennych. Jeżeli wykryte zostaną istotne różnice, możliwe różnice wewnątrzgrupowe zostaną ocenione testem Dunetta. Jeżeli wariancja jest heterogenna, każda zmienna zostanie zbadana na normalność metodą Shapiro-Wilk. W przypadku rozkładu normalnego, możliwe różnice wewnątrz grup zostaną zidentyfikowane testem t-Studenta. W przeciwnym przypadku możliwe różnice wewnątrz grup zostaną oszacowane testem Kruskal-Wallis. Jeżeli nie wystąpią istotne różnice w obrębie grup, identyfikacja grup zostanie sprawdzona testem Wilcoxon Rank-Surn.
Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą programu SAS® (wersja 6.12), opisanego w „SAS/STAT® User Guide, Version 6, 4-te wydanie, tom 1+2, 1989, SAS Institute Inc., Cary, North Carolina 27513, USA.
Claims (24)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie preparatu aktywnej substancji szkliwa do wytwarzania farmaceutycznych lub kosmetycznych kompozycji do leczenia ran w skórze lub błonie śluzowej.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycje są przeznaczone do poprawy gojenia się ran w skórze lub błonie śluzowej.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 lub 2, znamienne tym, że kompozycje są przeznaczone do regeneracji lub reparacji skóry lub błony śluzowej.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1-3, znamienne tym, że rana występuje w błonie śluzowej jamy ustnej.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1-3, znamienne tym, że rana jest uszkodzeniem cielesnym lub urazem związanym z chirurgią jamy ustnej, w tym chirurgią okołozębową, usunięciem zęba(ów), leczeniem endodontycznym, umieszczaniem implantów zębowych, zastosowaniem i używaniem protez zębowych.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1-3, znamienne tym, że rana jest wybrana z grupy składającej się z ran aseptycznych, ran tłuczonych, ran ciętych, ran szarpanych, ran niedrążących, ran otwartych, ran drążących, ran przebijających na wylot, ran kłutych, ran zakażonych, zawałów i ran podskórnych.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1-3, znamienne tym, że rana jest wybrana z grupy składającej się z owrzodzeń niedokrwiennych, ran uciskowych, przetok, ciężkich pogryzień, ran oparzeniowych oraz zranień spowodowanych pobraniem narządu do przeszczepienia.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1-4, znamienne tym, że raną jest pleśniawka, rana urazowa, lub rana związana z opryszczką.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1-8, znamienne tym, że aktywną substancją szkliwa jest macierz szkliwa, pochodne macierzy szkliwa i/lub białka macierzy szkliwa.
- 10. Zastosowanie według zastrz 1-9, znamienne tym, że aktywna substancja szkliwa jest wybrana z grupy składającej się z enamelin, amelogenin, białek innych niż amelogeniny, białek innych niż amelogeniny bogatych w prolinę, amelin (ameloblastyna, szeatlina), tuftelin oraz ich pochodnych i ich mieszanin.PL 202 536 B1
- 11. Zastosowanie według zastrz. 1-10, znamienne tym, że czynna substancja szkliwa ma ciężar cząsteczkowy najwyżej około 120x103 u, jak na przykład 100x103 u, 90x 103 u, 80x103 u, 70x103 u lub 60x 103 u określony metodą elektroforetyczną SDS Page.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 1-11, znamienne tym, że preparat aktywnej substancji szkliwa zawiera mieszaninę aktywnych substancji szkliwa o różnych ciężarach cząsteczkowych.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 1-12, znamienne tym, że preparat aktywnej substancji szkliwa składa się co najmniej z dwóch substancji wybranych z grupy składającej się z amelogenin, białek innych niż amelogeniny bogatych w prolinę, tufteliny, białek tuft, białek surowicy, białek śliny, ameliny, ameloblastyny, szeatliny oraz ich pochodnych.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że aktywna substancja szkliwa ma ciężar cząsteczkowy do około 40000 u.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 1-14, znamienne tym, że aktywna substancja szkliwa ma ciężar cząsteczkowy pomiędzy 5000 a około 25000 u.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 1-15, znamienne tym, że główna część aktywnej substancji szkliwa ma ciężar cząsteczkowy około 20x103 u.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 1-16, znamienne tym, że co najmniej część aktywnej substancji szkliwa jest w postaci agregatów lub po zastosowaniu in vivo jest zdolna do tworzenia agregatów.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że agregaty mają wielkość cząstek od około 20 nm do około 1 μm.
- 19. Zastosowanie według zastrz. 1-18, znamienne tym, że zawartość białka w aktywnej substancji szkliwa w preparacie jest w zakresie od 0,05% wag. do 100% wag,, jak np. około 5-99% wag., około 10-95% wag., około 15-90% wag. około 20-90% wag, około 30-90% wag, około 40-85% wag., około 50-80% wag., około 60-70% wag., około 70-90% wag, lub około 80-90% wag.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 1-19, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą jest alginian glikolu propylenowego.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą jest kwas hialuronowy lub jego sole lub pochodne.
- 23. Zastosowanie według zastrz. 1-22, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera 30 mg białka macierzy szkliwa i 1 mg alginianu glikolu propylenowego.
- 24. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że kompozycja nanoszona na rany dostarcza aktywną substancję szkliwa w ilości całkowitego białka na cm2 odpowiadającej od 0,01 mg/cm2 do około 20 mg/cm2, tak jak np. od około 0,1 mg/cm2 do około 15 mg/cm2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK27098 | 1998-02-27 | ||
US8155198P | 1998-04-13 | 1998-04-13 | |
DKPA199801328 | 1998-10-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL343375A1 PL343375A1 (en) | 2001-08-13 |
PL202536B1 true PL202536B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=27220558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL343375A PL202536B1 (pl) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | Zastosowanie preparatu aktywnej substancji szkliwa |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1059934B1 (pl) |
JP (2) | JP5024866B2 (pl) |
KR (1) | KR20010041408A (pl) |
CN (1) | CN1248734C (pl) |
AT (2) | ATE220918T1 (pl) |
AU (1) | AU740468B2 (pl) |
BR (1) | BR9908182A (pl) |
CA (2) | CA2322215C (pl) |
DE (2) | DE69902234T2 (pl) |
DK (2) | DK1153610T3 (pl) |
ES (2) | ES2204804T3 (pl) |
HK (1) | HK1030880A1 (pl) |
HU (1) | HUP0101710A2 (pl) |
IL (1) | IL137869A0 (pl) |
IS (1) | IS5591A (pl) |
NO (1) | NO20004282L (pl) |
PL (1) | PL202536B1 (pl) |
SK (1) | SK12362000A3 (pl) |
WO (1) | WO1999043344A2 (pl) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030096740A1 (en) | 1999-03-10 | 2003-05-22 | Lars Hammarstrom | Matrix protein compositions for induction of apoptosis |
US7304030B2 (en) | 2000-06-20 | 2007-12-04 | Biora Ab | Matrix protein composition for dentin regeneration |
WO2001097834A1 (en) * | 2000-06-20 | 2001-12-27 | Biora Ab | Matrix protein compositions for dentin regeneration |
US7033611B2 (en) | 2001-02-23 | 2006-04-25 | Biora Bioex Ab | Matrix protein compositions for guided connective tissue growth |
ATE374048T1 (de) * | 2001-02-23 | 2007-10-15 | Biora Bioex Ab | Verwendung von matrixprotein für gesteuerte geweberegenerationen |
MXPA04002348A (es) * | 2001-09-14 | 2004-09-28 | Biora Bioex Ab | Composiciones de proteina de matriz de esmalte para modular respuesta inmune. |
KR100934411B1 (ko) | 2001-09-14 | 2009-12-29 | 바이오라 바이오엑스 에이비 | 면역반응을 조절하기 위한 에나멜 기질 단백질 조성물 |
KR100450146B1 (ko) * | 2002-02-19 | 2004-09-30 | 정필훈 | 발치된 치아로부터 치아 단백질의 추출방법과 그의이용방법 |
KR101123113B1 (ko) * | 2002-07-29 | 2012-03-15 | 쎄라피콘 에스.알.엘. | 코 펩티드 약학 제형 |
JP2004307454A (ja) * | 2003-02-21 | 2004-11-04 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 生理活性ペプチド及びこれを含有する薬剤 |
EP1862170B1 (en) * | 2004-12-10 | 2012-03-14 | Straumann Holding AG | Enamel formulation with amelogenin |
SE0403014D0 (sv) | 2004-12-10 | 2004-12-10 | Straumann Holding Ag | New protein formulation |
EP1830863A2 (en) * | 2004-12-10 | 2007-09-12 | Straumann Holding AG | Protein formulation |
CA2620585C (en) | 2005-08-31 | 2015-04-28 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents |
US8466101B2 (en) | 2009-11-02 | 2013-06-18 | Straumann Holding Ag | Purified EMD protein composition |
WO2011073447A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Straumann Holding Ag | Emd c-depleted |
GB0922438D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucl Business Plc | Agents having tissue generative activity |
CN103153334B (zh) | 2010-10-15 | 2016-11-16 | 斯特劳曼控股公司 | 包含pga的新的emd制剂 |
US20120294898A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Injectable dbm for soft tissue repair |
EP2687224A1 (en) * | 2012-07-19 | 2014-01-22 | Tissue Med Biosciences Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Medicament for wound treatment |
SE536581C2 (sv) * | 2012-07-24 | 2014-03-11 | Rls Global Ab | Ett kit för behandling av sår eller liknande och ett preparat och metoder därav |
CN112915281B (zh) * | 2021-03-12 | 2022-12-16 | 臻叶生物科技有限公司 | 一种无抗凝剂的prp生物膜制备装置及方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE454480B (sv) * | 1986-09-25 | 1988-05-09 | Lars Hammarstrom | Bindningsinducerande komposition |
SE461313B (sv) * | 1988-03-17 | 1990-02-05 | Biora Ab | Bindningsinducerande komposition |
IL122884A0 (en) * | 1995-07-13 | 1998-08-16 | Biora Ab | Enamel matrix related polypeptide |
PL204797B1 (pl) * | 1998-02-27 | 2010-02-26 | Straumann Inst Ag | Zastosowanie preparatów aktywnej substancji szkliwa |
-
1999
- 1999-02-26 AT AT99903852T patent/ATE220918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-26 DK DK01201915T patent/DK1153610T3/da active
- 1999-02-26 ES ES01201915T patent/ES2204804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 WO PCT/IB1999/000337 patent/WO1999043344A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-26 EP EP99903852A patent/EP1059934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 AT AT01201915T patent/ATE247483T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-26 CA CA2322215A patent/CA2322215C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 PL PL343375A patent/PL202536B1/pl unknown
- 1999-02-26 DE DE69902234T patent/DE69902234T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 KR KR1020007009541A patent/KR20010041408A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-26 HU HU0101710A patent/HUP0101710A2/hu unknown
- 1999-02-26 AU AU24368/99A patent/AU740468B2/en not_active Expired
- 1999-02-26 BR BR9908182-2A patent/BR9908182A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-26 IL IL13786999A patent/IL137869A0/xx unknown
- 1999-02-26 DK DK99903852T patent/DK1059934T3/da active
- 1999-02-26 DE DE69910622T patent/DE69910622T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 EP EP01201915A patent/EP1153610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 CN CNB998052205A patent/CN1248734C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 CA CA2640994A patent/CA2640994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 ES ES99903852T patent/ES2183510T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 SK SK1236-2000A patent/SK12362000A3/sk unknown
-
2000
- 2000-08-18 IS IS5591A patent/IS5591A/is unknown
- 2000-08-25 NO NO20004282A patent/NO20004282L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-27 HK HK01101407A patent/HK1030880A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-17 JP JP2007131100A patent/JP5024866B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-04 JP JP2011000082A patent/JP5227428B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2241489C2 (ru) | Композиции матриксных протеинов для залечивания ран | |
JP5227428B2 (ja) | 創傷治癒のためのマトリックスタンパク質組成物 | |
JP2007291115A6 (ja) | 創傷治癒のためのマトリックスタンパク質組成物 | |
US6187743B1 (en) | Composition and method for enhancing wound healing | |
JP5095063B2 (ja) | 象牙質再生に用いる基質タンパク質組成物 | |
US7960347B2 (en) | Matrix protein compositions for induction of apoptosis | |
JP4726300B2 (ja) | 移植用マトリックス・タンパク質組成物 | |
US7304030B2 (en) | Matrix protein composition for dentin regeneration | |
CZ20002986A3 (cs) | Prostředky na bázi proteinů matrice pro hojení ran | |
JPH10139684A (ja) | 歯周組織再生促進薬および促進用歯科材料 | |
MXPA00008240A (en) | Matrix protein compositions for wound healing | |
JP2023552515A (ja) | 創傷を治療するための組成物および方法 |