WO1993020826A1 - Pharmaceutical composition - Google Patents

Pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
WO1993020826A1
WO1993020826A1 PCT/RU1992/000074 RU9200074W WO9320826A1 WO 1993020826 A1 WO1993020826 A1 WO 1993020826A1 RU 9200074 W RU9200074 W RU 9200074W WO 9320826 A1 WO9320826 A1 WO 9320826A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ηοε
iron
pharmaceutical
treatment
pharmaceuticals
Prior art date
Application number
PCT/RU1992/000074
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tatyana Nikolaevna Sentsova
Viktor Semenovich Yakubovich
Ljudmila Pavlovna Raskina
Valery Alexandrovich Barabanov
Anatoly Afanasievich Ilchenko
Vladimir Grigorievich Zhukhovitsky
Yanis Martynovich Mikelson
Anatoly Sergeevich Loginov
Nadezhda Timofeevna Melnichenko
Dzintra Alfredovna Leinasare
Leonid Iosifovich Aruin
Irina Anatolievna SMOTROVA
Lev Konstantinovich Sokolov
Viktor Vladimirovich Kondrashov
Tamara Mikhailovna Titova
Valeria Efimovna Selezneva
Vladimir Alexandrovich Makarov
Valery Vladimirovich Elmanovich
Original Assignee
Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov filed Critical Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov
Priority to JP5518208A priority Critical patent/JPH06508641A/ja
Priority to NL9220019A priority patent/NL9220019A/nl
Priority to GB9325480A priority patent/GB2272375B/en
Priority to PCT/RU1992/000074 priority patent/WO1993020826A1/ru
Priority to DE4294862T priority patent/DE4294862T1/de
Publication of WO1993020826A1 publication Critical patent/WO1993020826A1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/08Oxides; Hydroxides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10Carbonates; Bicarbonates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/12Magnesium silicate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/245Bismuth; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26Iron; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • drugs used for the treatment of pharmaceutical drugs are the following: antagonists ⁇ ⁇ -receptions - 2 - for those blocking the release of acids (widely known and used cigletidine and ranitidine, and also retaritanum-derived cimetidine - a neutral drug); ayatacides that neutralize excess stomach acid; anti-allergic drugs that reduce acid secretion; increased mucosal resistance and acid secretion inhibiting prostaglandins; Immediate gastrointestinal tract mobility.
  • the indicated components are directed, mainly, to the pressure of a higher section.
  • many of the manifestations of erosive-ulcerative illness * do not increase the severity, but inadequate protective function, they are inactive S ⁇ em ⁇ enie iz ⁇ li ⁇ va ⁇ de ⁇ e ⁇ y slizis ⁇ y ⁇ b ⁇ l ⁇ ch ⁇ i ⁇ v ⁇ zdeys ⁇ viya ag ⁇ essivny ⁇ ⁇ a ⁇ v and dalneysheg ⁇ ⁇ az- vi ⁇ iya ⁇ a ⁇ l ⁇ gii and ⁇ bes ⁇ echi ⁇ v ⁇ ss ⁇ an ⁇ vlenie na ⁇ ushenny ⁇ n ⁇ malny ⁇ ⁇ un ⁇ tsy slizis ⁇ y ⁇ b ⁇ l ⁇ ch ⁇ i ⁇ busl ⁇ vil ⁇ ⁇ yav- Lenie tsi ⁇ zaschi ⁇ ny ⁇ s ⁇ eds ⁇ v.
  • the salts of iron, bismuth, aluminum, and calcium are char- acterized by the protective properties. These salts have an astringent effect, causing, at all costs, the replenishment of colloids, extracellular fluid, mucus, exudate, and cellular membranes due to the dehydration of salivary tissue. With this, the defect must be protected by a thin protective layer. Effective cytotoxic agents are also well-coordinated compounds of bismuth and aluminum.
  • a one-of-a-kind specimen of the drug is free from bruising of proteins and only a little ulcer is found in the body.
  • ⁇ - ⁇ ⁇ this is explained by the use for the treatment of patients with a drug; The total dose for the course of treatment is 13.5 g. Otherwise, they use it together with antibiotics to improve the effects of - 4 - the destruction of P ⁇ . Noticeable antibiotics cause a number of complications: leakage, instillation of microbes, convenient and comfortable.
  • alginates are also available in the form of an incentive to lower the amount of raw ryan and ⁇ Zh ⁇ r ⁇ , for example, mixed Sa-Zha-sali alginic.
  • the proposed pharmaceutical campaign is intended for local use on mucosal and obstructive lesions.
  • the company ensures a quick and stable effect of painful injury (which decreases by 1.5 - 3.5 times, - for) it is unavoidable.
  • a pharmaceutical device is in danger of mucosal defect, or is burned off, and is protected from a dry heater.
  • the outcome for the business is to express the agreement in the offer of the pharmaceutical company that alters its therapeutic effect.
  • An excess of alginates leads to the violation of the gel process and the deterioration of the protective process. It quickly disintegrates, is ineffective, and a significant increase in the frequency of response is required, which means that there is a significant increase in the cost of it.
  • Excess metal compounds are used in combination with antacid and astringent compounds. The outcome for any of the components is much lower. There is a pronounced hemostatic effect.
  • compositions are acceptable for algae acid in pharmaceutical preparations in the pharmaceutical industry.
  • the best variant of the present invention. 25 according to the invention, it is prepared by mixing simple algic acid and / or its salt and metal compound, taken at a grade of 95-91. I place in the container and sterilize.
  • the cost of destruction of the saw-30 classic cas- es in the base of the mixture increases the amount of cellulose and / or improves cellulose.
  • each of the dogs was affected by 20 simple ulcers with a diameter of up to 0.5 cm: mild cortical ulcer - 6 ulcers, a median ulcer - 6 ulcers, severe ankle - 6; further ulcers are severe - strong.
  • the album was used, -
  • the 20th Pharmaceutical Pharmaceutical Company is different for the United States.
  • the area of the rest of the export was maintained for a second.
  • the gel is in accordance with the invention, the mucous membrane of the stomach has been divided by ⁇ of the endoscopic examination.
  • the capacity is efficient *. in defense of the mucous membrane of the gastrointestinal tract and the prevention of hemostasis in it.
  • Example 2 Bologna G., 40 years. Peptic ulcer with localization in the duodenal ulcer. The size of the ulcer is 1.0 ⁇ 1.0 cm. There are 8 sessions of application of the aerosol with a separate and total dose of 0.2 and 1.6 grams of respite. The initial semenity of the biopsy was divided as moderated (++), after the course of treatment of pyelonephritis in the biopsy was not found.
  • the proposed pharmaceutical package has the advantage of tampering with the unhealthy operation of the device, which protects the patient, protects the patient, heals them and heals them.

Description

ΦΑΒΜЦΕΒΤИЧΕСΚΑЯ ΚΟШΙΟЗИЦИЯ.
Οбласτь τеχниκи. Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ медицине, а 5 τοчнее, κ φаρмацевτичесκοй κοмποзиции для προφилаκτиκи и лечения забοлеваний желудοчнο-κишечнοгο τρаκτа, πο- веρχнοсτныχ κοжныχ ρан и οжοгοв и в κачесτΕе гемοсτиτи- чесκοгο сρедсτва.
Ю Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи.
Φаκτορы, влияющие на φунκцшο веρχниχ и нижниχ οτ- делοв желудοчнο-κиιпечнοгο τρаκτа, весьма οбшиρны. Це- лый ρяд πρичин генеτичесκοгο, φизиοлοгичесκοгο, эκοлο- гичесκοгο и πсиχοгеннοгο χаρаκτеρа вызываюτ бοльшοе
15 числο ρазличныχ забοлеваний: гасτρиτы, дуοдениτы, эзο- φагиτы, κοлиτы, язвенную бοлезнь и дρугие.
Пρичины πаτοлοгии желудοчнο-κишечнοгο τρаκτа - на,- ρушение неρвныχ, гορмοнальныχ и месτныχ меχанизмοв πи- щеваρения. Οбщие меχанизмы вοзниκнοвения и ρазвиτия за-
20 бοлθΕания, в κοнечнοм счеτе, замыκагоτся на меχанизмаχ лοκальныχ, и οбρазοвание деφеκτа слизисτοй οбοлοчκи ρеа*лизуеτся на πуτяχ динамичесκοгο Εзаимοοτнοшения двуχ προτивοποлοжныχ φаκτοροв: агρессии и защиτы. "Αг- ρессивные" силы - сοляная κислοτа, πеπсин, πаτοгенные
25 миκροορга.низглы, желчные κислοτы и οπρеделенные леκаρсτ- венные сρедсτва (наπρимеρ, κορτиιсοсτеροиды, ацеτилсали- цилοвая κислοτа и дρугие); "защиτные" - πρедсτавлены ρезисτенτнοсτыο слизисτοй οбοлοчκи, слοем ποвеρχнοсτ- нοй слизи, κлеτοчнοй ρегенеρацие , нορмальным сοсτοя-
30 нием месτнοгο κροвοτοκа, защиτным дейсτвием неκοτορыχ гορмοнοΕ, щелοчнοй ρеаκцией слюны и сοκа ποджелудοчнοй железы. Ηаρушение динамичесκοгο ρавнοвесия между эτими силами Εедеτ κ ΕΟЗΗИΚΗΟΕΘΗИЮ πаτοлοгии. Пοэτοму κοн- сеρваτиΕнοе лечение налρавленο на усτρанение вοзниκ-
35 шегο дисбаланса.
Сρеди πρименяемыχ для лечения φа.ρмацевτичесκиχ сρедсτв Εыделяюτся: анτагοнисτы Η^-ρецеπτοροв гисτаш- - 2 - на, блοκиρующие высвοбοждение κислοτы (шиροκο извесτные и πρименяемые циглеτидин и ρаниτидин, а τаκже ρеτаρдиρο- Εанная φορяа цимеτидина - нейτροнοм ρеτаρд); аяτациды, нейτρализующие избыτοчную κислοτу желудοчнοгο сοκа.; анτиχοлинеρгиκи, уменьшающие сеκρецию κислοτы; ποвышаю- щие ρезисτенτнοсτь слизисτοιϊ и ингибиρующие сеκρецию κислοτы προсτагландины; προκинеτичесκие сρедсτΕа, ποвы- ιπающие ποдвижнοсτь желудοчнο-κишечнοгο τρаκτа.
Уκазанные сρедсτва наπρавлены, в οснοвнοм, на πο- давление ποвышеннοй сеκρеции. Οднаκο, вο мнοгиχ προяв- ленияχ эροзивнο-язвеннοй πаτοлοгии ρешающим φаκτοροм яв*ляеτся не ποвышенная сеκρеция, а неадеκваτная защиτ- ная φунκция сτенοй слизисτοй οбοлοчκи οτ Εοздейсτвия агρессиΕныχ φаιсτοροв. Сτρемπение изοлиροваτь деφеκτы слизисτοй οбοлοчκи οτ вοздейсτвия агρессивныχ φаκτοροв и дальнейшегο ρаз- виτия πаτοлοгии и οбесπечиτь вοссτанοвление наρушенныχ нορмальныχ φунκций слизисτοй οбοлοчκи οбуслοвилο ποяв- ление циτοзащиτныχ сρедсτв. Циτοзащиτными свοйсτвами χаρаκτеρизуюτся сοли же- леза, висмуτа, алюминия, κальция. Эτи сοли οбладаюτ вяжущим дейсτвием, вызывая πρи алπлиκации уπлοτнение κοллοидοв, внеκлеτοчнοй жидκοсτи, слизи, эκссудаτа, κлеτοчныχ мембρая за счеτ дегидρаτации или οбρазοвания неρасτвορимыχ сοединении бе*лκοв. Пρи эτοм ποвеρχнοсτь деφеκτа ποκρываеτся τοнκим защиτным слοем. ЭφφеκτиΕ- ными циτοзащиτными агенτами являюτся и κοορдинациοн- ные сοединения висмуτа и алκминия.
Οднаж> мнοгие циτοза.щиτные сρедсτΕа 'не οбладаюτ баκτеρициднοδ аκτивнοсτью πο οτнοшению κ πилορичесκим κамπилοбаκτеρам (ΙЖ), κοτορые, κаκ усτанοвленο, в ποс- леднее вρемя являюτся οдним из агρессивныχ φаκτοροв, влияющим на вοзниκнοвение и ρазвиτие эροзивнο-язвеннοй πаτοлοгии. Эκеπеρименτы ϊχι νϋгο ποκазали, чτο ПΚ προдуциρуюτ муκοлиτичесκие φеρленτы и в бοльшοм κοли- чесτве φеρменτ уφеазу, сποсοбсτΕующую выделению значи- - 3 - τельныχ κοличесτв аммиаκа на ποвеρχнοсτи ιслеτκи, чτο πρивοдиτ κ ποвρеждению эπиτелиальнοгο слοя желудκа. Βοзмοжнο, чτο вызываемοе ПΚ вοсπаление слизисτοй де- лаеτ её уязвимοй κ дейсτвию дρугиχ агρессивныχ φаκτο- ροв, сποсοбсτвующиχ ρазвиτию πаτοлοгии. Уничτοжиτь ПΚ κρаине τρуднο, οни мοгуτ сущесτвοΕаτь на слизисτοй οбοлοчκе желудκа в τечение длиτелыюгο Ε-ρемени.
Ηаибοлее эφφеκτивным циτοзащиτным сρедсτвοм, οб- ладающим ба.κτеρициднοιϊ аκτиΕΗθсτыοв οτншении ПΚ ϊη νϊ-Ьгο и ±η νϊνο , яΕляеτся φаρлацевτичесκая κοмποзи- ция в Εиде κοллοиднοгο ρасτвορа τρиκалшιдщиτρаτοвис- муτаτа Ε аммиачнοм буφеρе с ρΗ 10, извесτная κаκ πρеπа,- ρаτ де-нοл (Пροсπеκτ φиρмы "Сϊз -Ъгοсаάез", Ηидеρланды, 1985); Ε лиτеρаτуρе πρеπаρаτ часτο назыΕагаτ κοллοидным субциτρаτοм Εисмуτа.
Пοд дейсτвием желудοчнοй ιсислοτы висмуτ οсаждаеτ- ся в виде τοнκοй неορга,ничесκοй πленκи, сοсτοящей из οснοвнοгο χлορида и циτρаτа висмуτа. Усτанοвленο высο- κοе сροдсτвο эτиχ οсадκοв κ гρануляциοннοй и ρубцοвοй τκани ποвеρχнοсτи деφеκτа за. счеτ χелаτοοбρазοвания висмуτа с белκами. Τаιсим οбρазοм, ποΕρежденнοму учасτ- κу слизисτοй οбοлοчκи οбесπечиΕаеτся надежная за.щиτа οτ дейсτвия агρессивныχ φаκτοροв.
Οднаιсο сπециφиκа πρеπаρаτа τаκοεа, чτο неρасτвορи- глыιϊ χелаτ висмуτа с белκами οбρазуеτся лишь в κρаτеρе язвы и в неποсρедсτΕеннοй близοсτи οτ нее, το есτь шлееτ месτο селеκτиΕΗοе χелаτοοбρазοΕание . Лοιсализация ПΚ, ΓЛЭΕΗЫΜ οбρазοм, -анτρальный οτдел желудιса; Ж οτ- суτсτвуюτ в κρаτеρе язвы и вблизи нее. Пοэτοму де-нοл дейсτвуеτ лишь в πеρиοд πρиема с ποследующим бысτρым вοссτанοΕлением οбсемененнοсτи ποсле πρеκρащения πρие- ма πρеπаτаτа, το есτь ποлнοгο уничτοжения ПΚ не προис- χοдиτ. ПΟ-ΕИДΙΦЛΟЩ^ , эτим οбъясняеτся исποльзοΕание для лечения бοлыπиχ дοз πρеπаρаτа; οбщая дοза на κуρс лечения сοсτавляοτ 13,5 г. Κροме τοгο, де-нοл исποль- зуюτ в сοчеτании Ό анτибиοτиκами для πθΕЫшения эφφеκ- - 4 - τивнοсτи уничτοжения ПΚ. Пρименеш-ιе анτибиοτиκοв Εызыва- еτ изΕесτные οслοжнения: πρивыιсание, наρушение миκροφлο- ρы, ποбοчные ρеасщш и τοму ποдοбнοе.
ЭροзиΕнο-язΕенные πορажения слизисτοй οбοлοчκи час-
5 το сοπροΕθждаιοτся κροΕθτечениями ρазличнοй инτенсивнοсτи. Зачасτую οсτанοвκа вοзниκшиχ κροвοτечений πρедсτавляеτ самую сеρьезную προблему и πρедсτаΕЛяеτ угροзу жизни бοльнοгο. Инοгда даже снижение шιτенсивнοсτи κροвοτече- ния или Ερеменныи гемοсτаз (πρи неΕθзмοжнοсτи ποлнοгο
10 гемοсτаза) ΠΟЗΕΟЛЯЮΤ сπасτи бοльнοгο и πеρевесτи неблагο- πρияτную для негο эκсτρенную οπеρацию в ρазρдд πланοвыχ. Ηесмοτρя на οчевидные усπеχи Ε диагнοсτиκе и лече- нии κροΕθτечений, ρяд προблем, τаιсиχ, κаκ οπρеделение сτеπени κροΕθτечения, οπτимальнοгο Бρемени для προведе-
15 ния τеρаπии и выбορа сοοτвеτсτвующегο лечения, οсτаеτся неρешенньм.
Шиροκο извесτнο исποльзοвание альгинаτοв Ε κачесτве месτнοгο защиτнοгο, лечебнοгο и гемοсτаτичесκοгο сρедсτ- ва. Οшι сοκρащаюτ вρемя κοагуляции κροΕИ η νιτ-гο и
20 ±η ι ο , πρедгуπρеκэда.юτ κροвοτечение из ποдΕеρгнуτыχ χиρуρгичесκοму Εмешаτельсτву ρан, сποеοбсτвугоτ ρазΕИΤию эπиτе.лия и οбρазοвашιю κοллагенοΕθгο вοлοκна,
Извесτнο исποльзοвание φаρлацевτичесκοй κοмποзицшι в Ε-иде вοднοгο ρасτвορа наτρиевοй, κалиеΕθπ, аммοниевοй
25 или аминοΕοи сοли альгинοвοй κислοτы в κачесτве месτнοгο защиτнοгο, лечебнοгο и гемοсτаτичесκοгο сρедсτва лρиглени- τельнο κ эροзиΕΗο-язΕенныгл πορажениям желудοчнο-κишечнοгο τρаκτа ( ^Ρ , Α, 57-46920) . Τаκая в;οмποзиция οбρазуеτ в месτе κροвοτечения или эροзιш ποд ΕθздейсτΕием желудοч-
30 нοгο сοκа неρасτвορимую альгинοвуго κислοτу, ποκρывая деφеκτ слизисτοй οбοлοчκи и защищая егο οτ вοздейсτΕия агρессивныχ φаκτοροв, πρеκρащая ποτοιс бοлеΕ-ыχ жшульсοв в ценτρальную неρвную сисτему, ингибиρуя ρазρушение τκаней и сοздавая κοмφορτные услοΕия для сκορейшегο за-
35 πгиΕлешля деφеκτа.
Οднаιсο τасοе 'защиτнοе ποκρыτие φορмиρуеτся τοлысο - 5 - в κислοй сρеде (ρΗ 1-4), неπροчнο, ποсκοлысу οбρазуеτ- ся за счеτ слабыχ вοдοροдныχ сΕязеϊϊ, высτуπающиχ в ρο- ли сшиΕэгащегο агенτа, и не СΕЯЗЭΗΟ с ποвеρχнοсτыο де- φеκτа слизисτοй οбοлοчκи. Пοэτοму κοмποзищπο πρинша,-
5 юτ 3-5 ρаз в день, и οна эφφеκτπвна лишь в οτнοшении слабыχ κροвοτечений.
Οπисанο πρименение альгинаτа висмуτа в Εиде сус- πензии (з?г , Β, Ι728Μ) для лечения язвы, κοдиτοв, эн- τеροκοлиτοв , дисπеπсии и дρугиχ гасτροлοгичесκиχ наρу-
Ю шений. Οднаκο эφφеκτивнοсτь τеρашιи προявляеτся πρи значиτсльныχ дοзаχ πρеπаρаτа.
Изгесτнο τаκже исποльзοΕание альгинаτοв в κачесτ- Εе сτимуляτοροв занивления ποΕеρχнοсτныχ ρан и ΟЖΟΓΟΕ, наπρимеρ, смешаннοй Са-Жа -сοли альгинοвοй κислοτы.
15 Ηа οснοве альгинаτа наτρия с дοбавκοй анτисеπτиκа сοз- дан геιлοсτаτичесκшϊ аэροзοльный πρеπаρаτ для οбρабοτ- κи ρан ( οв, Β, 1254534). Οднаκο данный πρеπаρаτ ποз-
Εοляеτ οсτанавливаτь слабые и κаπилляρные κροвοτече- ния. 20
Κρаτκοе излοжениο сущнοсτи изοбρеτения. Β ΟСΗΟΕУ изοбρеτения ποлοжена задача сοздаτь φаρ- мацеΕτичесκуго κοмποзицию πуτеπ κачесτвеннοгο и κοли- чесτΕеιшοгο Εыбορа ιсοмποненτοΕ , ιсοτορая οбяадала бы
25 οднοвρегленнο баκτеρициднοж аκτιшюсτыο πο οτнοшению κ πилορичесιсим κамπилοбаκτορам и сΕθйсτΕаι.ш гемοсτа- τичесκοгο сρедсτва, οбесπечивая πρи малыχ дοзаχ и κρаτκοвρеменнοсτи вοздейсτΕϊιя φορмиροвание на ποвеρχ- нοсτи дοφеκτοΕ слизисτοй οбοлοчκи, κοжныχ ρан и οжο-
30 гοв надежнοгο защиτнοгο ποκρыτия οτ вοздейсτвия аг- ρессивныχ φаκτοροΕ в τечение ллиτельнοгο προмежуτκа Ερемени и Εысοκую эφφеκτиΕϊюсτь πρи лечешш эροзиε- ΗΟ-ЯЗΕСΗΗЫΧ πορажений желудοчнο-κишечнοгο τρаκτа, οсτанοΕϊси κροвοτечения и зазжΕяенин ποΕеρχнοсτныχ
35 ρан и οжοгοв.
Задача ρешаеτся τем, чτο πρедлагаеτся φаρлацеΕ- - 6 - τичесκая κοмποзиция для исποльзοвания Ε медицине, κοτο- ρая, сοгласнο изοбρеτению, сοдеρжиτ альгинοвую κислοτу и/πли её φа.ρмацевτичесκи πρиемлемуга сοль и сοединение меτалла, выбρаннοе из гρуππы, сοсτοящей из железοаммο- нийныχ κвасцοБ, глицеροφοсφаτа железа, лаκτаτа железа, Εοссτанοвленнοгο железа, οснοвнοгο ниτρаτа εисмуτа, алюмοκа,*лигевыχ ΚΕа.сцοв, гидροκсида. алюминия, κа.οлина, сульφаτа ба.ρия, глюκοна.τа, κаρбοнаτа и χлορида κальция или иχ смеси, πρи следующем сοοτнοшешш* κοмποненτοв (мас ), альгинοΕая ιсислοτа и/или её φаρлацеΕ- τичесκи πρиемлемая сοль 5-91, сοединение меτалла οсτальнοе.
Пρедлагаемая φаρлацевτичесκая κοмποзиция πρедназна- чена для месτнοгο πρжιенения на деφеκτы слизисτοй οбοлο- чιси и κοжныχ ποκροвοв.
Κοмποзиция οбесπечиваеτ бысτρый и сτабильный эφφеκτ προτиΕθязвеннοй τеρашш (сοκρащаеτ сροκи в 1,5 - 3,5 ρа,- за), сοπροвοждающийся οбезбοлиΕаюιщш, сπазмοлиτичесκим и нορла.шϊзующим мοτορиκу эφφеκτами.
Οна οбладаеτ месτным гемοсτаτичесκигл эφφеκτοм и οсοбеннο эφφ'еκτивна πρи οκазаяии эκсτρеннοй ποмοщи πρи κροвοτеченияχ ρаз*личнοй эτиοлοгии, сτοйκοм бοлеεοм синдροме, сτρессοΕыχ и длиτельныχ незажиΕающиχ ρанаχ. йзучение ρеаκций ορганизма. ^ΙШΕΟΤΙШΧ, а τаκже πρед- ваρиτелыгые κлишιчесκие исшιτания свидеτельсτвуюτ ο безвρеднοсτи κοмποзиции. ΦаρмацеΕτичесκая κοϊνшοзиция ποзΕθляеτ сοκρаτиτь вρемя πρебыΕания Ε сτациοнаρе, сущесτвеннο οблегчиτь πρедοπеρациοнную ποдгοτθΕϊсу бοль- ныχ с οсτρыми желудοчнο-κишечныρли κροвοτечешιтш, из- бежаτь гοсπиτализацию бοльныχ.
ΚΟΡЯΠΟЗИЦИЯ χаρаιсτеρизуеτся сιшеρгиτесκигл эφφе- κτοм вχοдящиχ Ε её ' сοсτав κοмποненτοв, οбесπечиΕ*ающиг*л ей οднοΕρеменнο защиτные, баκτеρищιдные и гемοсτаτи- чесκие свοйсτва. Β οτличие οτ извесτныχ προτивοязвен- ныχ πρеπаρаτοΕ πредлагаемая κοιшοзиция οбладавτ Εыρа- - 7 - женным προφилаιсτичесκим дейсτвиеы, πρедοτΕρащая ΕΟЗΗИΚ- нοΕение сτρессοвыχ язв.
Φаρмацевτичесκая κοмποзиция, сοгласнο изοбρеτению, φορмиρуеτ на, месτе деφеκτа слизисτοй οбοлοчιси или κοж- 5 нοгο ποκροва защиτнοе ποκρыτие Ε виде геля с προлοнги- ροванныгл дейсΤΕием.
Βыχοд за πρеделы заяΕЛяемοгο сοοτнοшения κοшοнен- τοв в πρедлагаемοιϊ φаρмацевτичесκοй κοмποзиции изменяеτ её лечебный эφφеκτ. Избыτοκ альгинаτοв ведеτ κ наρушению Ю προцесса гелеοбρазοΕания и уχудшеншο κачесτΕа οбρазуемο- гο защиτнοгο ποκρыτия. Οнο бысτρο ρазρушаеτся, малοэφφеκ- τивнο, τρебуеτся сущесτΕеннοе увеличение часτοτы аππли- κащш, το есτь значиτельнοе ποвышение κа,κ ρазοвοй, τа,κ и οбщей дοзы. 15 Избыτοκ сοединения меτалла πριшοдиτ κ τοму, чτο κοмποзиция προявляеτ τοльκο анτацидные и вяжущие свοιϊсτ- ва. Βыχοд за πρеделы любοгο из κοмποненτοΕ сильнο сни- жа.еτ выρаженный гемοсτаτичесκий эφφеκτ.
Β κачесτΕе φаρмацеΕτичесκи πρиемлемыχ сοлей альги- 20 ΗΟΕΟЙ κислοτы в φаρмацеΕτичесκοй κοмποзицш ρеκοменду- еτся исποльзοΕаτь безΕρедные для челοвеκа альгинаτы наτ- ρия, κалия, аммοния.
Дяя уничτοжения πилορичесκиχ κаглπилοбаκτеροв κ са,- нации слизисτοй οбοлοчκи с ма,κсимальнοй эφφеκτивнοсτью 25 целесοοбρазнο исποльзοΕаτь φаρмацевτичесκую κοмποзицию, сοгласнο изοбρеτению, сοдеρжащуго дοποлниτельнο меτилцел- люлοзу и/или κаρбοιссимеτилцеллюлοзу и имеющую сοсτав (мас^): οснοвнοй ниτρаτ висмуτа 30- 70 , 0 альгинаτ наτρия 5- 50, меτилцеллюлοза и/или κаρбοκсшνϊеτилцеллюлοза 5- 50. Τаκая κοмποзиция ποзвοляеτ ποлнοсτыο уничτοжиτь Ш πρи эροзивнο-язΕеннοм πορаженшι слизисτοй οбοлοчιш с οд- 35 нοвρеменным снижением дοзы сοли Εисглуτа, сοκρащением κуρса лечешт и улучшением сοсτοяния слизисτοй οбοлοчκи, - 8 - а τаκже сведением κмшшιуму вοзмοжныχ οслοжнений τеρа- πии за счеτ исποльзοвашιя малыχ дοз сοли вϊ'ϊсмуτа и исκ- лгочения дρугиχ анτибаιсτеρиальныχ сρедсτв.
Ηазванные προизвοдные целлюлοзы в πρедлагаемοй κοм-
5 ποзиции игρаюτ ροль гидροφильнοιϊ дοбавκи и сποсοбсτвуюτ бысτροму и легκοму προниκнοвешш ποд слизь в месτа κοлο- низации ПΚ. Τаκим οбρазοм, удаеτся сοздаτь на длиτель- ныи сροκ высοκую лοκальную κοнцеπτρацию сοли висмуτа в месτаχ κοлοшιзацшι ПΚ.
10 Целесοοбρазнο , для усиления саниρующегο эφφеκτа, чτοбы πρедлагаемая κοглποзиция οднοΕρеменнο с ΟСΗΟΕΗЫΜ ниτρаτοм висмуτа. сοдеρжала бы сοединение меτалла. - алюмοκалиевые κΕасцы, взяτые в κοлшιесτΕе 20-33,3 мас. . Βыχοд за πρеделы заявляемοгο сοοτнοπгения κοглποнен-
15 τοв в πρедлагаемοιϊ φаρдацевτичесκοй κοгшοзшши изменя- еτ её саш-ιρующшϊ эφφеκτ. йзбыτοκ альгинаτа наτρия, а τаκже избыτοκ и недοсτаτοκ προизвοдныχ целлюлοзы πρи- вοдяτ κ исчезнοвешиο саниρующегο эφφэκτа, а избыτοκ οснοвнοгο ниτρаτа висмуτа οбесπечиваеτ эφφеκτивнοсτь
20 в οτнοшении ПΚ лишь πρи исποльзοΕании бοльшиχ дοз сοли висмуτа π οбязаτельнοм сοчеτашш с анτибиοτшсами в τе- чение длиτелыгогο вρемени.
Лучший Εаρианτ οсущесτвлешш изοбρеτения. 25 Κοмποзщию, сοгласнο изοбρеτению, гοτοвяτ смеше- нием ποροшκοοбρазныχ альгшοвοй κислοτы и/или её сοли и сοединения меτалла, взяτыχ в глассοвοм сοοτнοшении 5-91:95-9. Пοροшοκ ποмещаюτ в τаρу и сτеρилизуюτ.
Пρи исποльзοΕашш κοшοзиции для уничτοжения πилο- 30 ρичесκиχ κамπидοбаκτеροв κ οснοΕϊыϊνϊ κοмποненτам смеси дοбавляюτ τаκже меτилцеллюлοзу и/или κаρбοκсиглеτилцел- люлοзу Ε κοличесτве 5-50 масс .
Κοмποзицию ρа.зличныχ сοсτавοв προвеρяли на наличие гемοсτаτичесκиχ свοйсτв в услοишχ эκсπеρименτальнοй мο- 35 дели и в κлиниκе, а удеρжшваемοсτь защиτнοгο πелевοгο ποκρыτия на слизисτοй οбοлοчκе желудκа и дρугиχ ορга- ΗΟΕ. Κοмποзицию, сοдеρжащую οснοвнοгϊ ниτρаτ висьτуτа, - 9 - исπыτывали на "чисτыχ" κульτуρаχ ПΚ и в κлиниκе πρи ле- чешш эροзиΕнο-язΕеннοй πаτοлοгшτ и санацιш слизисτοй желудκа.
Эκсιгеρименτальные исследοванля гемοсτаτичесκиχ
5 СΕΟЙСΤΒ κοмποзιщии οсущесτвлялись на сοбаκаχ, κροлиκаχ, κρысаχ ι*ι мышаχ.
ΟснοΕΗые эκсπеρименτальные исследοвания οсущесτвля- лись Ε οсτρыχ и χροιшчесκиχ οπыτаχ на сοбаκаχ весοм 3-4 κг. Пρемедиκация заκлючалась ΕΟ Εведении ρасτвορа
10 προмедοла Ι%- 4 мл. Пοд геκсеналοΕЫгл наρκοзοм προБθди- лась лаπаροτοмия с ποследующей гасτροτοглией с исποльзοва,- ниегл лазеρнοгο сκальπеля и лазеρныχ зажимοΕ. Для усиле- ния κροΕθτечения сοбасагл внуτρивеннο ввοдилοсь πο 350 мг геπаρина,. Пρи ποмοщи язвοοбρазοваτеля на слизисτοй же-
15 лудκа κаждοй из сοбаκ нанοсилοсь 20 οсτρыχ язв диамеτ- ροм дο 0,5 см: сла.бοе κροΕθτечение - 6 язв, сρеднее κροвοτечение - 6 язв, сильнοе κροвοτечение - τа,κже 6 язв; дεе язвы κοнτραльные - сильнοе κροвοτечение. Для эκсπеρигленτальнοгο исследοвания исποльзοвалась алπлиκа,-
20 ция ποροшκοΕθй φаρмацевτичесκοй κοмποзиции ρазличныχ СΟСΤЭΕΟΕ. Βρемя οсτанοвκи κροвοτечения φшссиροвалοсь πο сеκундοглеρу.
Β χροничесκοгл эκсπеρшленτе на сοбаιсаχ на слизисτοй πасτи живοτныχ πинцеτοм, ιюжницами или сκальπелем нанο-
25 сились небοлыπие ρанκи ρазнοгο ρазглеρа, на κοτορые нанο- сили κοшοзищш ρазличнοгο сοсτава. Для мοделиροвания κροвοτечений ρазличнοй ИΗΤΘΗСИΕΗΟСΤИ живοτные ποдвеρга- лись τаκже гοлοданию, иммοбилизации и οχлаждению.
УСΤΟЙЧИΕΟСΤЬ геля, φορшρующегοся из φаρτацеΕΤИчес-
30 κοй κοмποзищш ρазличнοгο сοсτава, οπρеделалась Ε ΧИΓЛИ- чесκοй лабορаτορии. Μοделыгыми сρедами, иглиτиρующими κислοτнοсτь и иοннугο силу φизиοлοгичесκиχ жιдκοсτей желудοчнυ-ιсишечнοгο τρаκτа, служили: дисτиллиροванная вοда, изοτοничесκий ρасτΕορ χлορида наτρия (0,15 Μ вοд-
35 ный ρасτвορ χлορида наτρия) и 0,1 н сοляная ιшслοτа (на φοне 0,15 Μ χлορида наτρия). Τаκие τρи шιдκие сρеды - 10 - οχΕаτьϊΕаюτ несь ΕΟЗΜΟЖΗЫΙΪ" диаπазοн ρΗ.
Эκсπеρименτ οсущесτΕлялся следующим οбρазοм. Ηа ча- шечιш из ποлиэτилена (диамеτρ и ΕЫСΟΤЭ. чаιπечκи СΟСΤЭΕ- ляюτ сοοτΕеτсτвеннο 15 и 1-2 мм - сρедние ρазмеρы язвен- нοгο деφеκτа) нанοсили слοιϊ ποροшκа φа,ρлацевτичесκοй κοшοзщии ρазличныχ сοсτавοв Б κο*личесτБе οκοлο 170 мг. Пοροнюκ смачивался 10 κаллями ацеτοна и ρазмазыΕался ροвныгл слοем πο ποвеρχнοсτи чашечκи. Пοсле исπаρения ацеτοна (и неκοτοροгο уπлοτнения слοя ποροшκа в ρе- зульτаτе эτοгο) чашечκу οπусκали в κοничесκую κοлбу еглκοсτью 100 мл, в κοτορую πρедваρиτельнο на.лиΕалοсь οκοлο 25 мл τοй или инοй мοдельнοй сρеды. Чашечκи ΕЫ- деρжиΕадись οκοлσ I часа, а заτем κοничесκже κοлбы с ποмοщыο τρясучιси всτρяχивались с часτοτοй 600 мин . Усτοйчπвοсτь геля в мοдельныχ сρедаχ οценивалась ΕИ- зуальнο πο вρемени сοχρанения целοсτнοсτи геля в οτ- суτсτвие φρаггνϊенτащш.
Βρемя удеρжания κοшοзищш Ε Εиде геля, сοгласнο изοбρеτению, на слизисτοй οбοлοчκе желудκа οπρеделя- лοсь πσ данным эндοсκοπичесκοгο οбследοва.шя.
Пροчнοсτь сцеπления геля сο слизисτοπ желудκа οцешιвалась Ε эκсπеρименτе на сοбаιсаχ (Ε οсτροм эκс- πеρименτе). визушιьнο πο десяτибальнοй сисτеме πρи удалешιτ геля меχаιшчесшιгл сοсκа.блиΕанием. Ηиже в τаблще I πρивοдяτся ποκа.заτели СΕΟЙСΤΕ сφορмиροваннοй в виде геля φаρлацеΕτичесκοιϊ κοшοзи- цш ρазличныχ сοсτавοв, ποлученные Ε κлиниκе, эκсπе- ρшленτаχ на ЖИΕΟΤΙШΧ И Ε мοделъныχ сρедаχ. - II -
Τаблща I
Из Φаρмацевτичесκая Βρемя УСΤΟЙЧИΕΟСΤЬ сοс- κοмποзиция удеρжа- геля в мοдель- τа,- Сοсτав Сοдеρ- ния ге- нοй сρеде,час
5 вοв жание, ля на Η^Ο 0,Ι5Μ 0,1н масс. слизис- υасϊ нсϊ τοй же- (0,15м лудκа ^СΙ?
_Ι 2 3 4 5 6 7 ,
10 I Αльгинаτ наτρш 67,5
Железοаммοнийные -^5 суτοκ 120 120 120 ιсвэсцы 32,5
2 Αльгинаτ наτρия 45,0
15 Железοаммοнийные >5 суτοκ 120 120 120 κвасцы 55,0
3 Αльгинаτ наτρия 80,5
Железοамглοнийные > 5 суτοκ 120 120 120
20 гсвасцы 19, 5
4 Αльгинаτ наτρия 55,85
Глицеροφοсφаτ <5 суτοκ 5-15 5-15 5-15 железа 44,15
25
5 Αльгинаτ наτρия 87,3 2_4 сν- 5 Лаκτаτ железа 12,7 τοκ
6 Αльгинаτ наτρия 25,64
30 ΟСΗΟΕΗΟЙ ниτρаτ 2-3 су- I I 10-12 висглуτа 74,36 τοκ
7 Αльгинаτ наτρия 40,0
ΟСΗΟΕΗΟЙ ниτρаτ 1,5-2 1,5 I 24
35 Εисглуτа 60,0 суτοκ - 12 -
Пροдοлжение τаблицы I
4 7 α ΑЛЬΓИΗΟΕЭЯ κислοτа 20,0
ΟСΗΟΕΗΟЙ шιτρаτ 2-3
5 висмуτа 80,0
ΑяьгинοΕая κислοτа 26,6
Αльгинаτ наτρия 26,91,5-2 8-108-108-10 ΟСΗΟΕΗΟЙ шιτρаτ суτοκ
10 Εϊιсглуτа 43,4
10
15
II
Figure imgf000014_0001
20 12 Αльгиыаτ наτρия 79,25 1-1,5 2,5 2,5 24
Ιждροκсид аяюминия 20,75 суτοκ
Figure imgf000014_0002
13 -
Пροдοлжение τаблιщы I
I 2 3 4 5 6 7
16 Αльгинагнаτρия 21,3 ΟСΗΟΕΗΟЙ ниτρаτ Εисглуτа 30,7 1-1,5 5 0 0
Глюκοнаτ κальция 48,0 СУ
17 Αльгинаτ наτρия 30,6 -*- - 0 0 6_ο Глιοκοнаτ κальщιя 69,4 суτοκ
18 Αльгинаτ наτρия 12,7 πο ^ £_8 0 0 Глюκοнаτ κальция 87,3 суτοκ
19 Αльгинаτ на.τρия 81,3 до τ 2_2^ 2_2 ^ 5 Κаρбοнаτ κалъция 18,7 суτοгс
20 Αлъгинаτ наτρия 78,3 -,- 8_Ι0 -^ 8_Ι0 Χлορид κальция 21,7 суτοκ
21 Αлъгинаτ наτρия 2 часа, 2 - 5,6
22 Αяьгинаτ наτριш 24,0 ΟСΗΟΕΗΟЫ ниτρаτ
Εисмуτа 34,75 1,5-2 5 5 ο суτοκ
Глюκοнаτ κальщιя 27,0
Сульφаτ баρия 14,25
23 Αяьгинаτ наτρия 77,9 Железο вοссτанοв- Ϊ с-ут ΤΟτΙ,ν, ^ леннοе 22 ,1 14 -
Пροдοлκение τаблицы I
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
- 15 -
Пτюдοлжение τаблицы I
8 10
19 слабые 20-40
1-2
I
4-5
Figure imgf000017_0002
2-3
Из τаблρщы ΕИДΗΟ, чτο сοχρашюсτь геля на слизисτοй
10 иелудκа и в мοделъныχ сρедаχ, а τаκ.κе προчнοсτь егο сцеπления сο слизисτοй вοзρасτаюτ в ρяду πρнведенныχ СΟСΤЭΕΟΕ φаρмацеΕτичесκοй κοмποзιщии (в οτнοшении сοе- дшеншϊ меτаллοв) следующиιл οбρазοм:Са<Βа Αϊ<Β:ϊ<.Ρе. Пροведенные эκсπеρигленτальныο иссяедοΕания ποκаза-
15 ли, чτο πρедлагаемая κοмποзиция назΕанныχ сοсτавοΕ οс - τанавливаеτ в эκсπеρименτе на πρедваρиτельнο геπаρини- зиροваннοй сοбаκе слабые и κалиляяρные κροвοτечения πρи οднοκρаτнοи алπлиκащш. Пρи мнοгοκρаτнοй алπлиκа,- щш все сοсτавы ποнижаюτ инτенсπΕϊιοсτь κροвοτечения на
20 90 , πеρеΕοдя сильные κροΕοτечения в сρедние, а сρедние- в слабые. ΒыяΕленο, чτο яучшигли гемοсτаτичесκигνШ СΕΟЙ- СΤΕЭΓЛИ οбладаеτ κοмποзιщия, сοсτοящая из альгшаτа наτ- ρия и οснοвнοгο ниτρаτа висглуτа (сοсτав 7, τабл. I). Οна οсτанаΕЛИΕаеτ сρедние κροΕοτечения на πρедваρиτель-
25 нο геπаρинизиροΕаннοй сοбаκе πρи οднοκρаτнοй алπяиκацшι за 8 сеκ, κаκ и с ποмοщью луча лазеρа. Βρемя наχздения ποκρыτия на деφеκτе слизисτοй κοлеблеτся в инτеρΕале I - СΕЫше 5 суτοκ.
Ηаияучшая адгезия сφορмиροΕаннοгο ποκρыτия κ сли-
30 зисτοй οτглечалась у κοмποзищш сοсτаΕа I (τабл. I). Τа,- κοе ποκρыτие, οбρазοвавшееся на слизисτοй πечени сοбаκи в οсτροм эκсπеρигленτе , удалялοсь с бοльιπим τρудοм.
Φаρмацевτичесκая κοмποзщия, сοгласнο изοбρеτению, сοсτава 14 (τаблща I) исποльзοваласъ на свыше 200
35 бοльныχ с эροзиΕΗθ-язвенным πορажением яселудοчнο-κи- шечнοгο τρаκτа. - 16 - Ηа слизисτую чеρез κаτеτеρ, ΒΕеденный в биοπсий- ный κанал эндοсκοπа, нанοсиτся κοмποзиция в аэροзοль- нοй φορме ποд κοнτροлем зρения. За сеанс προисχοдиτ аππлиκация дο I г ποροшκοвοй смеси.
5 Уже ποсле πеρвοй аππлиκацшг, κаκ πρавилο, исчеза- еτ сτοшсий бοлевοн синдροм, не κуπиρующиися дρугими леκаρсτΕенныгж сρедсτвами. Пοд защиτным ποκρыτием де- φеκτ οчищаеτся и еιлу сοздаюτся κοмφορτные услοвия для сκορейшегο зажиΕления - сτимуляция "οбменнο-τροφи-
10 чесκиχ προцессοΕ, οτсуτсτΕие гρубοгο ρубцевания.
Κοмποзщия эφφ*еκτивна. в защиτе слизисτοιϊ желу- дοчнο-κишечнοгο τρаκτа и πρедуπρеждения гемορρагии Ε нем.
Κοмποзиция, сοгласнο изοбρеτеыию, сοсτаΕа 7
15 τабл. I) исποльзοвалась у 20 бοльныχ с ΗΟСΟΕЫΜИ κρο- вοτечениями ρазличнοи эτиοлοгшι. Пο*лученные ρезульτа- τы свидеτельсτвуюτ ο высοκοм гемοсτаτичесκοм эφφеκτе: вο всеχ случаяχ в τечение πеρвыχ минуτ насτуπал сτοй- κии гемοсτаз, не τρебοвавшии ποвτορнοй οбρабοτκи месτ
20 κροвοτечения.
Β Εϊιде πρисыπκи κοмποзщия сοсτава 7 (τабл. I) Ε κοличесτве 1-2 г πρименялась на, κροвοτοча,щие οжοгο- вые ρаны (οжοги ШΑ-ШБ сτеπешι на πлοщади 5-50$ πο- веρχнοсτи τела) , не вызывая κаιсиχ-либο ποбοчныχ ρеаκ-
25 ций и οслοжненшϊ. Βοзшжа.ющие у бοяьныχ чувсτвο жже- ния в ρзηаχ κρаτκοΕρеменнο и προχοдиτ самοсτοяτельнο Ε τечение 20-40 сеκ, а κροвοτеченне с ρаневοй ποвеρχ- нοсτи πρеκρащавτся в ближайшие 30-60 сеκ. Пρи ποсле- дующиχ πορевязκаχ κροвοτοчивοсτь οжοгοвыχ ρан сущесτ-
30 веннο уменьшалась или вοвсе не вοзοбнοвлялась. Ηаρу- шеιшй τечения ρаневοгο προцесса не наблюдалοсь. Сοχ- ρанялась аκτивнοсτь в ρанаχ и саιлοсτοяτельнοе вοссτа- нοΕление деφеκτа κοжнοгο ποκροΕа.
Пροвеρκа κοмποзищш на "чисτыχ" κульτуρаχ Ж
35 οсущесτΕяялась следующим οбρазοм. - 17 - Κулъτуρы ΙЖ Εыделялись на сρеде Βеϊο-Ηοгϊζοη-Ье πο οбщеπρиняτοй меτοдиκе. Для οπρеделения чуΕсτвиτель- нοсτи κуяьτуρ БΚ κ πρедлагаемοй φаρглацеΕτичесκοй κοм- ποзщιш, сοдеρжащей οснοвыοй ниτρаτ висмуτа, маτеρиал
5 72-часθΕЫΧ шτаммοв СΜЫΕЭЛСЯ сτеρильным φοсφаτным бу- φеροм *с ρΗ 7,4 и ρазΕθдился им же дο οπτичесκοй πлοτ- нοсτи, сοοτвеτсτΕующей сτандаρτу глуτнοсτи на 10 ед. Пοлученная сусπензия нанοсилась на. ποвеρχнοсτь κοнτ- ροльнοй сρеды Βеϊο-Ηοιάζοη-Ье , а заτем..лοследοваτель-
10 нο на ποвеρχнοсτь οбρазцοв τοй же сρеды, сοдеρжащей I, 10, 20, 40, 80 и 160 мг φаρлацевτичесκοй κοмποзиции, сοгласнο изοбρеτению, и ρазлиτыχ κаκ κοнτροльный οбρа- зец, еχ -Ьетροге. Пοсевы инκубиροΕали πρи τемπеρаτуρе 37°С Ε аτглοсφеρе извесτнοгο сοсτаΕа в τечение 96 ча,-
15 СΟΕ, πο исτечении κοτορыχ προΕθдился учеτ ρезульτаτοв. Βсе 100$ Εыделенныχ κульτуρ οбяадали чуΕсτΕИτельнοсτью κ 4 мг/мл πρедлагаемοй κοмποзщии 95$- κ 2 мг/мл, 95$- κ I мг/мл, 55- κ 0,05 мг/мл. Τаκже все 100$ Εыделен- ныχ κулъτуρ οбладали ρезисτенτнοсτыο κ κοнценτρации
20 Εисглуτа, ρавнοй 0,01 мг/мл.
Для κлиничесκοгο изучения ΕΟЗΓЛΟЖΗΟСΤИ уничτοжения πилορичссшιχ κамπилοбаκτеροв πρи эροзивнο-язΕеннοй πа- τοлοгии π саниρующей сποсοбнοсτи φаρмацевτичесκοй κοм- ποзщшι, сοдеρжащей οснοвнοй ниτρаτ висмуτа, οна ρас-
25 πыляяась Ε анτρальнοм οτделе желудκа бοльнοгο. Пρи эτοгл προисχοдиτ аππлиκация 0,6-0,8 г κοмποзщии с сο- деρжанисм в ней сοяи висмуτа 0,2 г. Κуρс лечения сοс- τавляеτ 4-8 сеансοв чеρез день. Οбщая дοза сοли вис- муτа сοсτавляла οκοлο 2 г и ншсοгда не πρевышала 3 г.
30 Пριτ эндοсκοπичесκοм οбследοвании, οбязаτельиοм κаκ для ποдτвеρждения диагнοза, τаκ и для οбъеκτивнοй οценκи эφφеκτивнοсτи τеρаπии, у инφщиροваннοгο ПΚ бοяьнοгο οπρеделяеτся сτеπень οбсеιлененнοсτи биοπτаτа слизисτοй οбοлοчκи (Ε ποле зρения πρи 630-κρаτнοм уве-
35 личении) и χаρаιсτеρизуеτся следующигл οбρазοм:
"слабая" или "+" πρи наличии дο 20 миκροбныχ τел;
Figure imgf000020_0001
- 18 - умеρенная или -ν - 20-50 мшсροбныχ τел;
"вьгоаженная" или "+++" свьшιе 50 миκροбныχ τел. Заκяючение οб эφφеκτивнοсτи ΚΟΜΠΟЗЩШΪ и её са- ниρующей сποсοбнοсτи делалοсь на οснοΕании οπρеделе- ния сτеπени οбсемененнοсτи биοπτаτа дο и ποсле κуρса лечения.
Саниρующая сποсοбнοсτь φаρмацевτичесκοй κοмποзи- ции ±η νϋгο χаρаιсτеρизοΕалась:
- наличие τаκοй сποсοбнοсτи ("Да") - ποдаΕление исχοднοй οбсемененнοсτи в бοлее чем 50 случаев;
10 - οτсуτсτвие τаκοй сποсοбнοсτи ("Ηеτ") - ποдав- ление исχοднοи οбеемененнοсτи в менее чем 20$ случаеΕ.
Ηиже в τаблице 2 πρиΕθдяτся ρезульτаτы исπыτаний φаρмацеΕτичесκοй κοмποзщии, сοдеρжащей ρазличнοе κο- личесτΕο ΟСΗΟΕΗΟΓΟ ниτρаτа висмуτа, το есτь ρазличнο-
15 гο сοсτаΕа и эφφеκτивнοсτи, на саниρующую сποсοбнοсτь и сτеπень οбсемененнοсτи биοπτаτа.
Τа.блща.2
Figure imgf000020_0002
- 19 -
Пροдοлжение τаблщы 2
? 6
Αяюмοκалиевые κвасцы 22,2
3 Βисмуτа ниτρаτ οснοвнοй 33,3 Да +++ 0 Αльгинаτ наτρия 16,7 Κаρбοκсимеτилцеллюлοза 16,7 Αлюмοκалиевые κвасцы 33,3
4 Βисмуτа ниτρаτ οснοвнοй 40,0 Да +++ 0 Αлъгинаτ наτρия 20,0
Κаρбοκсимеτилцеллюлοза 20,0
Αлюмοκалиевые κΕасцы 20,0
5 Βисмуτа ниτρаτ ΟСΗΟΕΗΟЙ 33,4 Да ++ 0 Αльгинаτ наτρия 33,3
Μеτилцеллюлοза 33,3
6 Βисмуτа ниτρаτ ΟСΗΟΕΗΟЙ 50,0 Да ++ 0 Αльгинаτ наτρия 25,0
Μеτилцеллюлοза 25,0
7 Βисмуτа ниτρаτ ΟСΗΟΕΗΟЙ 30,0 Да + 0 Αлъгинаτ наτρия 40,0
Κа,ρбοκсимеτилцеллюлοза. 40,0
Κοнκρеτные πρимеρы лечения бοльныχ с эροзивнο-яз- веннοй πаτοлοгией желудοчнο-ιсишечнοгο τρаκτа с исποль- зοΕанием κοмποзиции сοсτава 5 (τабл. 2). - 20 - Пρимеρ I.
Бοльнοй С.,Ι7 леτ. ЯзΕенная бοлезнь с лοκализацией в луκοвще двенадцаτиπеρсτнοй κишκи с οбοсτρешшгли забο- левания дø двуχ ρаз в гοду. Ρазмеρ язвы 0,6 χ 0,6 см. ИсследοΕание биοπτаτа слизисτοй οбοлοчκи анτρальнοгο οτ- дела выяΕИлο Εыρа,женную сτеπень οбсемененнοсτи Ж (+++) . ПροΕеденο 6 сеансοΕ аππлиκации аэροзοля с ρазοΕθй и οб- щей дοзами ΟСΗΟΕΗΟΓΟ ниτρаτа. висмуτа 0,2 и 1,2 г сοοτ- веτсτвеннο. Пρи κοнτροльнοй эндοсκοπии в биοπτаτе сли- зисτοй οбοлοчκи желудκа ПΚ не οбнаρужены.
Пρимеρ 2. Бοльнοи Г. , 40 леτ. Язвенная бοлезнь с лοκализацией в луκοвще двенаднаτиπеρсτнοй κишκи. Ρазмеρ язвы 1,0 χ 1,0 см. ПροΕеденο 8 сеансοв аππлиκации аэροзοля с ρазο- вοй и οбщеи дοзοй ΟСΗΟΕΗΟΓΟ ниτρаτа Εисмуτа 0,2 и 1,6 г сοοτвеτсτΕеннο. Ηачальная οбсемененнοсτь биοπτаτа οπρе- делена κаκ умеρенная (++) , ποсле κуρса лечения ПΚ в биοπτаτе не οбнаρужены.
Пρимеρ 3.
Бοльнοй П. , 43 леτ. Язвенная бοлезнь с лοκализацией Ε луκοвще двенадцаτиπеρсτнοй κишгси на προτяжении ποчτи 10 леτ, οбόсτρения дο 2-х ρаз Ε гοду. Пρи эндοсκοπичес- κοм οбследοвании усτанοвлена язва ρазмеροм 1,0 χ 1,0 см, сτеπень οбсемененнοсτи - сла.бая (+). Пροведенο 5 сеан- сοв аππлиκацшι аэροзοля на слизисτую анτρальнοгο οτде- ла. желудκа. Пρи κοнτροльнοм οбследοΕаншι Ж не οбна- ρужены. Пρедлагаемая φаρмацевτичесκая κοьшοзщия, сοдеρжа.- щая ΟСΗΟΕΗΟЙ ниτρаτ висмуτа, эφφеκτиΕнο уничτοжаеτ ПΚ на всеχ месτаχ иχ κοлοнизацж, сοκρащаеτ сροκи ρубце- вания язв. Οна ποзΕθляеτ сοκρаτиτь τеρалеΕτичесκие дοзы сοли Εисмуτа в 4-5 ρаз, и исκлючиτь из κуρса ле- чения анτибиοτиιш. Κοмποзщия ποзΕ.οляеτ улучшиτь сοс- τοяние слизисτοи οбοлοчκи, сущесτвеннο снизиτь часτο- τу ρецидивοΕ. - 21 -
Пροмышлэнная πρименимοсτь. Пρедлагаемая φаρмацеΕτичесκая κοмποзщия οблада- еτ яρκο Εыρаженным униΕβρсалышм χаρаκτеροм дейсτΕИЯ- защиτныгл, προφиласτичесκиг , лечебным, гемοсτаτичесκим 5 и саниρующигл. Οна найдеτ самοе шиροκοе ρасπροсτρане- ние и πρименение в ρазличныχ οτρасляχ медвдины, на προизΕθдсτве и в быτу для лечения и санации слизис- τοй οбοлοчκи желудοчнο-κишечнοгο τρасτа и дρугиχ де- φеκτοв слизисτыχ οбοлοчеκ и ποΕеρχнοсτи .κοжи, в οτο- 10 лаρингοлοгии, гинеκοлοгии, а τаκже в .οбщей χиρуρгии Ε κачесτве месτнοгο гемοсτаτичесκοгο сρедсτва.

Claims

- 22 -
ΦΟΡΜУΙΑ ИЗΟΕΡΕΤΕΗИЯ. I. ΦаρмацеΕτичесκая κοмποзщия для исποльзοΕания в медщιше, ο τличающа яся τем, чτο οна сοдеρжиτ альгинοΕую κислοτу и/или её φаρмацевτичесκи 5 πρиемлемую сοль и сοединение меτаяла, выбρаннοе из гρуππы, сοсτοящей из железοаммοниιшыχ ΚΕасцοв, глще- ροφοсφаτа железа, лаκτаτа железа, железа вοссτанοвлен- нοгο, οснοвнοгο ниτρаτа висмуτа, алшοκалиевыχ κвасцοΕ, гидροκсида. алюглиния, κаοлина, сульφаτа баρия, глюκοна,- 10 τа κальция, χлορида κальция, κаρбοнаτа κалышя или иχ смеси, πρи следующем сοοτнοшеш .κοмποненτοв (мас.$): альгшοвая κислοτа и/или её φаρма,- цевτичесκи πρиемлемая сοль 5- 91, сοединение меτалла οсτальнοе.
15
2. Φаρмацевτичесκая κοмποзщия πο π. I, ο τ л и - ч аю щ ая с я τегл, чτο в κачесτве φаρмацевτичесκи πρиемлемοй сοли альгинοΕθй κислοτы οна. сοдеρжиτ аль- гшаτ наτρия, альгшаτ κалия, альгинаτ аммοния.
20
3. Φаρмацевτичесκая κοмποзщия πο π.π. I, 2, ο τ - лич ающ аяс я τем, чτο οна дοποлниτельнο сοдеρ- жиτ меτилцеллюлοзу и/или κаρбοκсимеτилцеллюлοзу и имееτ сοсτав (мас. ):
25 οснοвнοй ниτρаτ Εисмуτа 30-70, . алъгинаτ наτρия 5-50, меτπлцеллюлοза и/или κаρбοκси- меτилцеллюлοза 5-50.
30 4. Φэρмацевτичесκая κοмποзщия πο π.3, ο τ ли- ч а ющ ая с я τем, чτο Ε κачесτΕе сοединения меτал- ла οна τаκже сοдеρжиτ алюмοκалиевые κΕасцы, εзяτые Ε κοличесτве 20 - 33,3 ма.с. *.
35 5. Исποльзοвόние φаρмацевτичесκοй κοмποзищш πο лю- - 23 - бοму из π.π. 1-4 для προφияаκτиκи и лечения желудοчнο- κишечныχ забοлеΕаний.
6. ИсποлъзοΕание φаρмацеΕτичесκοй κοг.шοзщии πο
5 любοму из π.π. 1-4 Ε κачесτве гемοсτаτичесκοгο сρедсτ- ва.
7. ИсποлъзοΕание φаρмацеΕτичесκοй κοглποзщии πο любοму из π.π. 1-4 для лечения ποΕеρχнοсτныχ ρан и
10 οжοгοв.
8. ИсποльзοΕание φаρмацеΕτичοсκοй κοмποзщии πο π.π. 3, 4 для уничτοжения πилορичесκиχ κамπилοбаκτο- ροΕ и санащш слизисτοй οбοлοчκи.
15
PCT/RU1992/000074 1992-04-10 1992-04-10 Pharmaceutical composition WO1993020826A1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5518208A JPH06508641A (ja) 1992-04-10 1992-04-10 医薬組成物
NL9220019A NL9220019A (nl) 1992-04-10 1992-04-10 Farmaceutische samenstelling.
GB9325480A GB2272375B (en) 1992-04-10 1992-04-10 Pharmaceutical composition
PCT/RU1992/000074 WO1993020826A1 (en) 1992-04-10 1992-04-10 Pharmaceutical composition
DE4294862T DE4294862T1 (de) 1992-04-10 1992-04-10 Pharmazeutische Komposition

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU1992/000074 WO1993020826A1 (en) 1992-04-10 1992-04-10 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993020826A1 true WO1993020826A1 (en) 1993-10-28

Family

ID=20129712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1992/000074 WO1993020826A1 (en) 1992-04-10 1992-04-10 Pharmaceutical composition

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPH06508641A (ru)
DE (1) DE4294862T1 (ru)
GB (1) GB2272375B (ru)
NL (1) NL9220019A (ru)
WO (1) WO1993020826A1 (ru)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007210995A (ja) * 1994-05-24 2007-08-23 Paolo Minoia アヘン剤拮抗物質およびカルシウム塩を含む薬剤組成物、エンドルフィン介在病状の治療のためのこれらの使用法
US8003794B2 (en) 2005-05-25 2011-08-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. (S)-N-methylnaltrexone
US8247425B2 (en) 2008-09-30 2012-08-21 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8338446B2 (en) 2007-03-29 2012-12-25 Wyeth Llc Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8343992B2 (en) 2005-05-25 2013-01-01 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of R-N-methylnaltrexone
US8471022B2 (en) 2008-02-06 2013-06-25 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2′-bis-methylnaltrexone
US8546418B2 (en) 2007-03-29 2013-10-01 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8552025B2 (en) 2003-04-08 2013-10-08 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Stable methylnaltrexone preparation
US9102680B2 (en) 2007-03-29 2015-08-11 Wyeth Llc Crystal forms of (R)-N-methylnaltrexone bromide and uses thereof

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE507682C2 (sv) * 1996-03-29 1998-07-06 Marcin Krotkiewski Farmaceutisk beredning för behandling av gastrit, refluxesofagit, duodenit, dyspepsi och magsårssjukdom innehållande en blandning av ammoniumvismutcitrat och ett alginat
JP3114016B2 (ja) * 1998-05-15 2000-12-04 株式会社ホギメディカル 細胞接着促進効果を有する創傷止血材
GB9812278D0 (en) * 1998-06-09 1998-08-05 Bristol Myers Squibb Co Use of a wound dressing in the treatment of acute wounds
JP4712380B2 (ja) * 2002-07-26 2011-06-29 三笠製薬株式会社 外用剤
ATE497778T1 (de) 2002-09-16 2011-02-15 Agennix Inc Lactoferrin-zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetischen ulcus

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391799A (en) * 1980-02-15 1983-07-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Protective gel composition for treating white phosphorus burn wounds
EP0206626A2 (en) * 1985-06-13 1986-12-30 Barry James Dr. Marshall Use of Bismuth for the manufacture of a medicament for the treatment of gastrointestinal disorders induced by Campylobacter polyridis
US4935406A (en) * 1988-09-20 1990-06-19 Marion Laboratories, Inc. Use of bismuth (phosph/sulf)ated saccharides against Camplyobacter-associated gastrointestinal disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391799A (en) * 1980-02-15 1983-07-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Protective gel composition for treating white phosphorus burn wounds
EP0206626A2 (en) * 1985-06-13 1986-12-30 Barry James Dr. Marshall Use of Bismuth for the manufacture of a medicament for the treatment of gastrointestinal disorders induced by Campylobacter polyridis
US4935406A (en) * 1988-09-20 1990-06-19 Marion Laboratories, Inc. Use of bismuth (phosph/sulf)ated saccharides against Camplyobacter-associated gastrointestinal disorders

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007210995A (ja) * 1994-05-24 2007-08-23 Paolo Minoia アヘン剤拮抗物質およびカルシウム塩を含む薬剤組成物、エンドルフィン介在病状の治療のためのこれらの使用法
US8552025B2 (en) 2003-04-08 2013-10-08 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Stable methylnaltrexone preparation
US10376584B2 (en) 2003-04-08 2019-08-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical formulations of methylnaltrexone
US9669096B2 (en) 2003-04-08 2017-06-06 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical formulations of methylnaltrexone
US8003794B2 (en) 2005-05-25 2011-08-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. (S)-N-methylnaltrexone
US8343992B2 (en) 2005-05-25 2013-01-01 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of R-N-methylnaltrexone
US9597327B2 (en) 2005-05-25 2017-03-21 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of (R)-N-methylnaltrexone
US8916581B2 (en) 2005-05-25 2014-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. (S)-N-methylnaltrexone
US9102680B2 (en) 2007-03-29 2015-08-11 Wyeth Llc Crystal forms of (R)-N-methylnaltrexone bromide and uses thereof
US8338446B2 (en) 2007-03-29 2012-12-25 Wyeth Llc Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8772310B2 (en) 2007-03-29 2014-07-08 Wyeth Llc Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US9879024B2 (en) 2007-03-29 2018-01-30 Progenics Pharmaceuticals., Inc. Crystal forms of (R)-N-methylnaltrexone bromide and uses thereof
US8853232B2 (en) 2007-03-29 2014-10-07 Wyeth Llc Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8546418B2 (en) 2007-03-29 2013-10-01 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8916706B2 (en) 2008-02-06 2014-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2′-bis-methylnaltrexone
US8471022B2 (en) 2008-02-06 2013-06-25 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2′-bis-methylnaltrexone
US8455644B2 (en) 2008-09-30 2013-06-04 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US9492445B2 (en) 2008-09-30 2016-11-15 Wyeth, Llc Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8420663B2 (en) 2008-09-30 2013-04-16 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US9180125B2 (en) 2008-09-30 2015-11-10 Wyeth, Llc Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US9724343B2 (en) 2008-09-30 2017-08-08 Wyeth, Llc Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8822490B2 (en) 2008-09-30 2014-09-02 Wyeth Llc Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8247425B2 (en) 2008-09-30 2012-08-21 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE4294862T1 (de) 1994-06-09
GB9325480D0 (en) 1994-03-09
GB2272375B (en) 1996-02-14
GB2272375A (en) 1994-05-18
JPH06508641A (ja) 1994-09-29
NL9220019A (nl) 1994-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hardt et al. Toxic manifestations following the alkaline treatment of peptic ulcer
Yendt Renal calculi
WO1993020826A1 (en) Pharmaceutical composition
Carrel et al. The treatment of infected wounds
Da Costa Modern surgery, general and operative
Craven et al. Cantharidin poisoning
Pulte Homoeopathic Domestic Physician
Shields et al. Peptic ulcer perforation following administration of phenylbutazone
Blick et al. Antibiotics in surgical treatment of acute abscesses.
Wallace Surgery at a casualty clearing station
Bainbridge Report on medical and surgical developments of the war
Weiss A Method of Treatment of Mercuric Chlorid Poisoning
Hurst An Address On Recent Advances In The Treatment Of Gastric Diseases
Da Costa Modern surgery, general and operative
Moorhead Traumatic Surgery
Conjunctivitis definitely as to certain things we want to do," and then proceeded on that basis.
Sollmann The Action of drugs
Braithwaite et al. The Retrospect of Practical Medicine and Surgery
Sollmann The Actions of Drugs: A Course of Elementary Lectures for Students of Pharmacy
Shattuck Principles of medical treatment
Ballantyne et al. Encyclopaedia Medica
November et al. for properly.
Pancreatic disability, although it persisted in many cases for two years
Shattuck A Synopsis of medical treatment
Kendall 4. Pneumotyphoid.—The notable events of the history of

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): DE GB HU JP NL

RET De translation (de og part 6b)

Ref document number: 4294862

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19940609

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4294862

Country of ref document: DE