BR112020010901A2

BR112020010901A2 - derivados halogenados de morfinanos e usos dos mesmos

Info

Publication number: BR112020010901A2
Application number: BR112020010901-0A
Authority: BR
Inventors: Raymond A. Chavez; Stephen Collins
Original assignee: Xalud Therapeutics, Inc.
Priority date: 2017-12-12
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2020-11-17
Also published as: JP7307067B2; US20210087202A1; IL274610B1; CA3085321C; EP3723749A1; KR20200097309A; AU2018383773A1; CA3085321A1; WO2019118583A1; US20230203053A1; IL274610B2; CN111698987A; EP3723749A4; JP2021506768A; MX2020006068A; US11505556B2; IL274610A

Abstract

A presente invenção refere-se a composições de morfinano aumentadas e métodos de uso das composições aumentadas para modular a dor neuropática, a ativação glial induzida por opioides ou uma combinação das mesmas além do que é atualmente conhecido na técnica. Os métodos envolvem a administração do composto da Fórmula I a um indivíduo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS HALOGENADOS DE MORFINANOS E USOS DOS MESMOS".

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) do Pedido Provisório Norte Americano, U.S.S.N. 62 / 597.815, depositado em 12 de Dezembro de 2017, que está incorporado aqui por referência.

SUPORTE GOVERNAMENTAL

[002] Esta invenção foi feita com o apoio do governo sob o contrato W81XWH-14-C-0097 concedido pelo Departamento de Defesa. O governo tem certos direitos nesta invenção.

CAMPO DA INVENÇÃO

[003] O campo da invenção abrange composições e usos de derivados halogenados de morfinanos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[004] Na discussão a seguir, certos artigos e métodos serão descritos para propósitos antecedentes e introdutórios. Nada aqui contido deve ser interpretado como uma "admissão" da técnica anterior. O Requerente reserva-se expressamente o direito de demonstrar, quando apropriado, que os artigos e métodos aqui mencionados não constituem técnica anterior sob as disposições estatutárias aplicáveis.

[005] Convencionalmente, glia (astrócitos e micróglia) eram vistas como suportes estruturais para neurônios e importantes para manter a homeostase do sistema nervoso central. Glia foi negligenciada por muito tempo na pesquisa da dor devido à falta de axônios e seus papeis ainda por descobrir na comunicação de célula para célula. Entretanto, um possível envolvimento da glia em vários estados de dor - incluindo dor aguda crônica e moderada a grave - foi recentemente investigado. Após a ativação, as funções da micróglia e dos astrócitos mudam na medida em que começam a produzir e liberar uma variedade de substâncias neuroexcitatórias, incluindo espécies reativas de oxigênio, prostaglandinas de óxido nítrico, aminoácidos excitatórios, fatores de crescimento e citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, IL- 6 e fator de necrose de tumor. As terapias tradicionais da dor geralmente têm como alvo a transmissão do sinal da dor entre neurônios com sucesso limitado. Portanto, é de interesse na técnica modificar as terapias tradicionais da dor e modular ou atenuar a ativação glial, desse modo bloqueando as consequências a jusante dessa ativação. A presente invenção fornece composições e métodos de uso de tais composições que abordam esses interesses.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] Este sumário é fornecido para introduzir uma seleção de conceitos de forma simplificada, que são também descritos na Descrição Detalhada. Este Sumário não se destina a identificar características principais ou essenciais do assunto reivindicado, nem se destina a ser usado para limitar o escopo do assunto reivindicado. Outras características, detalhes, utilidades e vantagens do assunto reivindicado serão evidentes a partir da Descrição Detalhada escrita a seguir, incluindo os aspectos ilustrados nos desenhos anexos e definidos nas reivindicações anexas.

[007] Uma modalidade da presente invenção abrange um composto compreendendo os isômeros (+)- da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Legenda da figura:- fórmula

[008] em que:

[009] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxila,

alcóxi, ou arilóxi;

[0010] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquinila, alquenila, alcóxi, alquilamida, alquilsulfamida, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, cicloalquila, alquilarila, ou alquilarila substituída;

[0011] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio ou hidróxi;

[0012] X é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo ou iodo; e

[0013] Z é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor; cloro, bromo ou iodo;

[0014] contanto que quando R1 for hidroxila, R2 não seja ciclopropilmetila.

[0015] Em certas modalidades, cada ligação entre os carbonos 1 e 2, 3 e 4, 7 e 8 e 11 e 15 é selecionada a partir do grupo consistindo em uma ligação única e uma ligação dupla. Em certas modalidades, cada ligação entre os carbonos 1 e 2, 3 e 4 e 11 e 15 é selecionada a partir do grupo consistindo em uma ligação simples e uma ligação dupla. Em certas modalidades, a Fórmula I também compreende uma ligação dupla insaturada entre os carbonos 7 e 8.

[0016] Em certos aspectos, o composto da fórmula I é da fórmula: Fórmula IA,

[0017] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0018] Em certos aspectos, um composto da fórmula I é da fórmula:

Fórmula IB,

[0019] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0020] Em certas modalidades, um composto da fórmula I é da fórmula: Fórmula IC,

[0021] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0022] Em certos aspectos, R2 é ciclopropilmetila, propil(2)eno, butila, pentila, hexila, ou fenetila.

[0023] Em ainda outro aspecto, o composto da Fórmula I é um ou mais das Fórmulas II-XXXVI. Em ainda outro aspecto, o composto da Fórmula I é um ou mais das Fórmulas II-XXXVI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0024] Um aspecto da invenção é o composto da Fórmula VII. Outro aspecto da invenção é o composto da Fórmula IX. Outros aspectos da invenção incluem os compostos Fórmula XXII, Fórmula XXIII, Fórmula XXIV, Fórmula XXV, Fórmula XXVI, Fórmula XXVII, Fórmula XXVIII, Fórmula XXIX, Fórmula XXIX, Fórmula XXX, Fórmula XXXI, Fórmula XXXIII, Fórmula XXXIV e Fórmula XXXV (mostrados aqui em Tabela 1 e Figuras 1 e 2A a 2G).

[0025] Um aspecto da invenção é o composto da Fórmula VII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da invenção é o composto da Fórmula IX ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Outros aspectos da invenção incluem os compostos Fórmula XXII, Fórmula XXIII, Fórmula XXIV, Fórmula XXV, Fórmula XXVI, Fórmula XXVII, Fórmula XXVIII, Fórmula XXIX, Fórmula XXIX, Fórmula XXX, Fórmula XXXI, Fórmula XXXIII, Fórmula XXXIV e Fórmula XXXV (mostrados aqui na Tabela 1 e Figuras 1 e 2A a 2G), ou sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0026] Em um aspecto, os carbonos 1 e 2, 3 e 4, e 11 e 15 da Fórmula I têm ligações duplas alternadas para formar um anel aromático.

[0027] Ainda em outro aspecto, há uma ligação dupla insaturada entre os carbonos 7 e 8 da Fórmula I.

[0028] Uma modalidade da invenção é um método para o tratamento de dor - incluindo dor aguda crônica e moderada a grave - em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da Fórmula I.

[0029] Outras modalidades da invenção fornecem um método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I. Em alguns aspectos desta modalidade, o composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo com um composto opioide; em outros aspectos desta modalidade, o composto da Fórmula I é administrado a um indivíduo depois que um composto opioide é administrado ao indivíduo; e ainda em outros aspectos, o composto da Fórmula I é administrado a um indivíduo antes de um composto opioide ser administrado a um indivíduo.

[0030] Outra modalidade da invenção fornece um método para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo em terapia com opioides uma quantidade eficaz do composto da Fórmula I.

[0031] Ainda outra modalidade da invenção fornece um método para o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR), compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da Fórmula I. Em alguns aspectos desta modalidade, o receptor do Toll- like (TLR) é TLR-4. Além disso, em alguns aspectos desta modalidade, a condição clínica compreende dor nociceptiva aguda; dor neuropática; outros subtipos de dor / estados de dor mista, por exemplo, dor causada por queimaduras, osteoartrite, quimioterapia, trauma; analgesia opioide aguda e repetitiva; os efeitos de recompensa do abuso de drogas, dor crônica ou outra dor associada à dependência de opioides. Os detalhes de certas modalidades da invenção são estabelecidos na Descrição Detalhada de Certas Modalidades, como descrito abaixo. Outras características, objetivos e vantagens da invenção serão evidentes nas Definições, Exemplos, Figuras e Reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0032] Figura 1 mostra a Fórmula I.

[0033] Figuras 2A a 2G mostram um número de espécies exemplares da Fórmula I.

[0034] Figura 3A mostra uma trilha de demonstração de (+)-6,6- difluoro-desidróxi-naltrexona. Figura 3B mostra uma trilha de demonstração que pode ser usada para sintetizar Fórmulas II, III, V e VI da Figura 2.

[0035] Figura 4 mostra uma trilha sintética exemplar que pode ser usada para sintetizar a Fórmula VII (XT-203) da Figura 2A.

[0036] Figuras 5A e 5B mostram os resultados do efeito de XT-203 (19 mg / kg) contra veículo e gabapentina (200 mg / kg) em ratos submetidos à cirurgia de modelo de dor neuropática CCI após 1 dia de administração (Figura 5A) e após cinco dias de administração (Figura 5B) em que a administração foi realizada três vezes ao dia subcutaneamente.

[0037] Figuras 6A e 6B mostram os resultados do efeito XT-203 (28 ou 30 mg / kg) contra grupos de veículos e controle positivo (morfina em 3 mg / kg) em ratos submetidos a cirurgia de modelo de incisão da pata posterior após 1 dia da administração (Figura 6A) e após cinco dias da administração (Figura 6B), em que a administração foi realizada três vezes ao dia subctaneamente

[0038] Figura 7 mostra uma curva de inibição de dose representada graficamente contra o comprimento de uma cadeia de N-alquila para vários compostos testados, incluindo uma cadeia de 4-, 5-, 6-, 7- e 8- carbonos, além de uma cadeia de fenetila.

[0039] Figura 8A mostra uma estrutura de três compostos testados quanto à viabilidade celular e inibição da produção de NO ((+)-NTX, AK17 e XT-203). Figura 8B mostra a viabilidade celular e a inibição da produção de NO para (+)-NTX. Figura 8C mostra a viabilidade celular e a inibição da produção de NO para AK-17. Figura 8D mostra a viabilidade celular e inibição da produção de NO para XT-203.

[0040] Figura 9 mostra os resultados de um estudo em várias espécies, incluindo rato, macaco, cachorro, camundongos e humano para determinar a meia-vida de (+)-NTX, AK17 e XT-203 nessas espécies.

[0041] Figuras 10A a 10D mostram os resultados do efeito de (+)- naltrexona (6, 18 e 60 mg / kg) e XT-203 (18 mg / kg) contra veículo e gabapentina (200 mg / kg) grupos de ratos submetidos a cirurgia de modelo neuropático por CCI após 1 dia de administração oral (Figura 10A), 5 dias de administração oral (Figura 10B), 1 dia de administração subcutânea (Figura 10C) e 5 dias da administração subcutânea (Figura

10D) em que a dosagem foi realizada três vezes ao dia.

[0042] Figuras 11A e 11B mostram os resultados do efeito da morfina, (+)-naltrexona e XT-203 (6 ou 30 mg / kg) contra veículo e grupos de controle positivo (morfina a 3 mg / kg ) em ratos submetidos à cirurgia de incisão da pata traseira após 1 dia de administração (Figura 11A) e após cinco dias de administração (Figura 11B) em que a administração foi realizada três vezes ao dia subcutaneamente.

[0043] Figuras 12A a 12C consistem em gráficos que mostram os efeitos da morfina (Figura 12A), (+)-naltrexona (Figura 12B) e XT-203 (Fórmula VII, Figura 12C) sem limite de retirada da pata em um modelo de camundongo de dor cirúrgica.

[0044] Figura 13A consiste em um gráfico que mostra os efeitos de (+)-naltrexona em combinação com morfina, e a Figura 13B consiste em um gráfico que mostra os efeitos de XT-203 (Fórmula VII) em combinação com morfina, sem limite de retirada de dados em um modelo de camundongo de dor cirúrgica.

[0045] Figuras 14A a 14C consistem em gráficos que mostram os efeitos da morfina (Figura 14A), (+)-naltrexona (Figura 14B) e XT-203 (Fórmula VII, Figura 14C) em um modelo de rato com dor por fratura.

[0046] Figura 15A consiste em um gráfico mostrando os efeitos da (+)-naltrexona em combinação com uma morfina, e a Figura 15B consiste em um gráfico mostrando os efeitos da XT-203 (Fórmula VII) em combinação com morfina, sem limite de retirada de pata em um modelo de camundongo com dor por fratura.

[0047] Figura 16A mostra um gráfico do modelo de EAE (Encefalomielite Autoimune Experimental) da pata esquerdo de um rato, e Figura 16B mostra um gráfico do modelo de EAE (Encefalomielita Autoimune Experimental) da pata direito de um rato.

[0048] Figura 17 mostra um espectro de 1H RMN de XT-203 em CDCl3.

[0049] Figura 18 mostra um espectro de 1H RMN de XT-206 em CDCl3.

[0050] Figura 19 mostra um espectro de 1H RMN de XT-207 em CDCl3.

[0051] Figura 20 mostra um espectro de 1H RMN de XT-208 em CDCl3.

[0052] Figura 21 mostra um espectro de 1H RMN de XT-209 em CDCl3.

[0053] Figura 22 mostra um espectro de 1H RMN de XT-210 em CDCl3.

[0054] Figura 23 mostra um espectro de 1H RMN de XT-211 em CDCl3.

[0055] Figura 24 mostra um espectro de 1H RMN de XT-212 em CDCl3.

[0056] Figura 25 mostra um espectro de 1H RMN de XT-213 em CDCl3.

[0057] Figura 26 mostra um espectro de 1H RMN de XT-214 em CDCl3.

[0058] Figura 27 mostra um espectro de 1H RMN de XT-215 em CDCl3.

[0059] Figura 28 mostra um espectro de 1H RMN de XT-216 em CDCl3.

[0060] Figura 29 mostra um espectro de 1H RMN de XT-217 em CDCl3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0061] Os métodos aqui descritos podem empregar, a menos que de outrea maneira indicado, técnicas e descrições convencionais de química orgânica / síntese de molécula pequena e várias metodologias para o tratamento de dor e da tolerância aos opioides, todas dentro da experiência daqueles que praticam na técnica. Ilustrações específicas de técnicas adequadas podem ser obtidas por referência aos exemplos aqui apresentados. Entretanto, procedimentos convencionais equivalentes podem, é claro, ser usados. Tais técnicas e descrições convencionais podem ser encontradas em manuais padrões de laboratório, tais como Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2005), Springer; Nicolaou and Sorenson, Classics in Total Synthesis I and II (1996, 2003), Wiley-VCH; Mahrwald, Enantioselective Organocatalyzed Reactions (2011), Springer; Harwood, Moody and Percy, Experimental Organic Chemistry—Standard and Microscale (1999), Blackwell; Zweifel and Nantz, Modern Organic Synthesis (2007), WH Freeman; Hoppenfeld, Fundamentals of Pain Medicine: How to Diagnose and Treat your Patients (2014), Lippincott Williams & Williams; Kim, Pain Medicine Pocketpedia (2012), Lippincott Williams & Williams; todos aqui incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Antes das presentes composições, ferramentas e métodos de pesquisa são descritos, deve ser entendido que esta invenção não está limitada aos métodos, composições, alvos e usos específicos descritos, como tal, pode, é claro, variar. Será da mesma forma entendido que a terminologia aqui utilizada é para o propósito de descrever aspectos particulares apenas e não são pretendidos limitar o escopo da presente invenção, o qual será limitado apenas pelas reivindicações anexas.

[0062] Observe que, quando utilizado na presente especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o” incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Desse modo, por exemplo, a referência a "uma composição" refere-se a uma composição, mais de uma composição, ou misturas de composições, e a referência a "um ensaio" inclui referência a etapas e métodos equivalentes conhecidos pelos especialistas na técnica, e assim por diante.

[0063] A menos que de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é geralmente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas por referência com o objetivo de descrever e divulgar formulações e metodologias descritas na publicação e que podem ser usadas em conexão com a invenção atualmente descrita.

[0064] Quando uma faixa de valores é fornecida, é entendido que cada valor intermediário entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou intermediário nessa faixa declarada é abrangido pela invenção. Os limites superiores e inferiores dessas faixas menores podem ser incluídos independentemente em faixas menores que estão da mesma forma incluídas na invenção, submetidas a qualquer limite especificamente excluído na faixa declarada. Onde a faixa declarada inclui ambos os limites, faixas excluindo qualquer um dos limites incluídos são da mesma forma incluídos na invenção.

[0065] Na descrição a seguir, vários detalhes específicos são estabelecidos para fornecer um entendimento mais completo da presente invenção. Entretanto, será evidente para alguém versado na técnica após a leitura da especificação que a presente invenção pode ser praticada sem um ou mais desses detalhes específicos. Em outros exemplos, características e procedimentos bem conhecidos dos especialistas na técnica não foram descritos para evitar ocultar a invenção. Definições

[0066] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritos em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aqui descrito. Além disso, os princípios gerais da química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0067] Compostos aqui descritos podem compreender um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem existir em várias formas estereoisoméricas, por exemplo, enantiômeros e / ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos dos especialistas na técnica, incluindo cromatografia líquida quiral de alta pressão (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Veja , por exemplo, Jacques e outro, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen e outro, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A descrição abrange adicionalmente compostos como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.

[0068] A menos que de outra maneira declarado, estruturas descritas aqui são da mesma forma pretendidas incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos com as estruturas presentes, exceto a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, substituição 19 18 12 13 14 de F por F ou substituição de C por C ou C, estão dentro do escopo da descrição. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos.

[0069] Quando um intervalo de valores é listado, é pretendido abranger cada valor e sub-faixa dentro da faixa. Por exemplo, “C1-6 alquila” pretende abranger C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, e C5-6 alquila.

[0070] A menos que expressamente declarado, os termos aqui utilizados pretendem ter o significado claro e comum, como entendido por aqueles versados na técnica. As seguintes definições destinam-se a ajudar o leitor a entender a presente invenção, porém não pretendem variar ou limitar o significado de tais termos, a menos que seja especificamente indicado.

[0071] O termo "alifático" refere-se a grupos alquila, alquenila, alquinila e carbocíclicos. Da mesma forma, o termo "heteroalifático" refere-se a grupos heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila e heterocíclicos.

[0072] O termo “alquila” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono (“C1-10 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 9 átomos de carbono (“C1-9 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 7 átomos de carbono (“C1-7 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 5 átomos de carbono (“C1-5 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 4 átomos de carbono

(“C1-4 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono (“C1 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquila”). Exemplos de grupos C1-6 alquila incluem metila (C1), etila (C2), propila (C3) (por exemplo, n-propila, isopropila), butila (C4) (por exemplo, n-butila, terc-butila, sec-butila, iso-butila), pentila (C5) (por exemplo, n-pentila, 3-pentanila, amila, neopentila, 3-metil-2- butanila, amila terciária), ehexila (C6) (por exemplo, n-hexila). Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7), n-octila (C8), e similar.

A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo alquila é independentemente não substituído (uma “alquila não substituída”) ou substituído (uma “alquila substituída”) com um ou mais substituintes (por exemplo, halogênio, tal como F). Em certas modalidades, o grupo alquila é uma C1-10 alquila não substituída (tal como C1-6 alquila não substituída, por exemplo, −CH3 (Me), etila não substituída (Et), propila não substituída (Pr, por exemplo, n-propila não substituída (n-Pr), isopropila não substituída (i-Pr)), butila não substituída (Bu, por exemplo, n-butila não substituída (n-Bu), terc-butila não substituída (terc-Bu ou t-Bu), sec-butila não substituída (sec-Bu), isobutila não substituída (i-Bu)). Em certas modalidades, o grupo alquila é uma C1-10 alquila substituída (tal como C1-6 alquila substituída, por exemplo, −CF3, Bn). Em algumas modalidades, “alquila” refere-se a uma porção de hidrocarboneto linear saturada de um a doze, preferivelmente um a seis, átomos de carbono ou uma porção de hidrocarboneto monovalente ramificada saturada de três a doze, preferivelmente três a seis, átomos de carbono.

Grupos alquila exemplares incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, 2-propila, terc-butila, pentila, e similar. “Alquilarila” refere-se a uma porção da fórmula -R1-R2, onde R1 é um grupo alquila e R2 é um grupo arila. O termo “haloalquila” é uma alquila substituída, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são independentemente substituídos por um halogênio, por exemplo, flúor, bromo, cloro, ou iodo. Em algumas modalidades, a porção de haloalquila tem 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 haloalquila”). Em algumas modalidades, a porção de haloalquila tem 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 haloalquila”). Em algumas modalidades, a porção de haloalquila tem 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 haloalquila”). Em algumas modalidades, a porção de haloalquila tem 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 haloalquila”). Em algumas modalidades, a porção de haloalquila tem 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 haloalquila”). Exemplos de halogrupos alquila incluem −CF3, −CF2CF3, −CF2CF2CF3, −CCl3, −CFCl2, −CF2Cl, e similar.

[0073] O termo “heteroalquila” refere-se a um grupo alquila, que também incluem pelo menos um heteroátomo (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos) selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre dentro de (isto é, inserido entre átomos de carbono adjacentes de) e/ou colocados em uma ou mais posição(ões) terminal(is) da cadeia parental. Em certas modalidades, o grupo heteroalquila refere-se a um grupo saturado tendo de 1 a 10 átomos de carbono e 1 ou more heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC1-10 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 9 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC1-9 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 8 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC1-8 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 7 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC1-7 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 6 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC1-6 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC1-5 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC1-4 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo dentro da cadeia parental (“heteroC1-3 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo dentro da cadeia parental (“heteroC1-2 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (“heteroC1 alquila”). Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-6 alquila”). A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo do grupo heteroalquila é independentemente não substituído (uma “heteroalquila não substituída”) ou substituída (uma “heteroalquila substituída”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquila é uma heteroC1-10 alquila não substituída. Em certas modalidades, o grupo heteroalquila é uma heteroC1-10 alquila substituída.

[0074] O termo “alquenila” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 10 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações duplas). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono (“C2 alquenila”). A uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butenila) ou terminal (tal como em 1-butenila). Exemplos de grupos C2-4 alquenila incluem etenila (C2), 1- propenila (C3), 2-propenila (C3), 1-butenila (C4), 2-butenila (C4), butadienila (C4), e similar. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquenila anteriormente mencionados bem como pentenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (C6), e similar. Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (C8), octatrienila (C8), e similar. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo alquenila é independentemente não substituída (uma “alquenila não substituída”) ou substituída (uma “alquenila substituída”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquenila é uma C2-10 alquenila não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquenila é uma C2-10 alquenila substituída. Em um grupo alquenila, uma ligação dupla C=C para qual a esteroquímica não é especificada (por exemplo, −CH=CHCH3 ou) podem ser uma ligação dupla (E)- ou (Z)-. Em algumas modalidades, “alquenila” refere- se a uma porção de hidrocarboneto monovalente linear de dois a dez átomos de carbono ou uma porção de hidrocarboneto monovalente ramificada de três a dez átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similar.

[0075] O termo “heteroalquenila” refere-se a um grupo alquenila, que também incluem pelo menos um heteroátomo (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos) selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre dentro de (isto é, inserido entre átomos de carbono adjacentes de) e/ou colocados em uma ou mais posição(ões) terminal(is) da cadeia parental.

Em certas modalidades, um grupo heteroalquenila refere-se a um grupo tendo de 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2- 10 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 9 átomos de carbono pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-9 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-8 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-7 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-6 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-5 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-4 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 heteroátomo dentro da cadeia parental (“heteroC2-3 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenila tem 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-6 alquenila”). A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo heteroalquenila é independentemente não substituído (uma “heteroalquenila não substituída”) ou substituído (uma

“heteroalquenila substituída”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenila é uma heteroC2-10 alquenila não substituída. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenila é uma heteroC2-10 alquenila substituída.

[0076] O termo “alquinila” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 10 átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações triplas) (“C2-10 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 átomos de carbono (“C2 alquinila”). A uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butinila) ou terminal (tal como em 1-butinila). Exemplos de grupos C2-4 alquinila incluem, sem limitação, etinila (C2), 1-propinila (C3), 2-propinila (C3), 1- butinila (C4), 2-butinila (C4), e similar. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquinila mencionados acima bem como pentinila (C5), hexinila (C6), e similar. Exemplos adicionais de alquinila incluem heptinila (C7), octinila (C8), e similar. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo alquinila é independentemente não substituído (uma “alquinila não substituída”) ou substituído (uma “alquinila substituída”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo alquinila é uma C2-10 alquinila não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquinila é uma C2-10 alquinila substituída.

[0077] O termo “heteroalquinila” refere-se a um grupo alquinila, que também incluem pelo menos um heteroátomo (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos) selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre dentro de (isto é, inserido entre átomos de carbono adjacentes de) e/ou colocados em uma ou mais posição(ões) terminal(is) da cadeia parental. Em certas modalidades, um grupo heteroalquinila refere-se a um grupo tendo de 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-10 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 9 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-9 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-8 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-7 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-6 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-5 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-4 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 heteroátomo dentro da cadeia parental (“heteroC2-3 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinila tem 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação trila, e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (“heteroC2-6 alquinila”). A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo heteroalquinila é independentemente não substituído (uma “heteroalquinila não substituída”) ou substituído (uma “heteroalquinila substituída”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinila é uma heteroC2-10 alquinila não substituída. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinila é uma heteroC2-10 alquinila substituída.

[0078] “Alcóxi” refere-se a uma porção da fórmula –ORn, em que Rn é um grupo alquila como aqui definido.

[0079] “Alquilamida” quando aqui utilizada refere-se a um composto com o grupo funcional RONR'2, onde R e R' são H ou grupos orgânicos. “Alquilsulfamida” refere-se a um composto com o grupo funcional RHNSO2NH2, onde R é um grupo orgânico.

[0080] “Antagonista” refere-se a um composto ou composição que atenua o efeito de um agonista. O antagonista pode se ligar de forma reversível ou irreversível a uma região do receptor em comum com um agonista. Um antagonista pode da mesma forma se ligar em um sítio diferente no receptor. O termo "antagonista" da mesma forma inclui um antagonista funcional ou fisiológico. Um "antagonista funcional" refere- se a uma situação em que dois agonistas interagem com diferentes receptores e produzem efeitos opostos. Um "agonista fisiológico" descreve o comportamento de uma substância que produz efeitos contrários aos de outra substância, usando um mecanismo que não envolve a ligação ao mesmo receptor.

[0081] O termo "arila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, com 6, 10 ou 14  elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) com 6-14 átomos de carbono do anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de aneis aromáticos ("C6-14 arila").

Em algumas modalidades, um grupo arila possui 6 átomos de carbono no anel ("C6 arila"; por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem 10 átomos de carbono no anel ("C10 arila"; por exemplo, naftila como 1-naftila e 2-naftila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem 14 átomos de carbono no anel ("C14 arila"; por exemplo, antracila). "Arila" da mesma forma inclui sistemas de aneis em que o anel arila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o radical ou ponto de ligação está no anel de arila, e nesses casos, o número de átomos de carbono continua designar o número de átomos de carbono no sistema de aneis de arila. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo arila é independentemente não substituído (uma "arila não substituída") ou substituída (uma "arila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo arila é uma C6-14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo arila é uma C6-14 arila substituída. Em algumas modalidades, "arila" refere-se a uma fração monovalente de hidrocarboneto aromático mono-, bi- ou tricíclica de 6 a 15 átomos no anel que é opcionalmente substituída por um ou mais, preferencialmente um, dois ou três substituintes na estrutura do anel. Quando dois ou mais substituintes estão presentes em um grupo arila, cada substituinte é independentemente selecionado.

[0082] “Arilóxi” refere-se a uma porção da fórmula –OAr1, em que Ar1 é arila.

[0083] O termo “carbociclila” ou “carbocíclico” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 14 átomos de carbono no anel (“C3-14 carbociclila”) e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-10 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3-8 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 7 átomos de carbono no anel (“C3-7 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 4 to 6 átomos de carbono no anel (“C4-6 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 5 a 6 átomos de carbono no anel (“C5-6 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5-10 carbociclila”). Grupos C3-6 carbociclila exemplares incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), cicloexila (C6), cicloexenila (C6), cicloexadienila (C6), e similar.

Grupos C3-8 carbociclila exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclila mencionados acima bem como cicloeptila (C7), cicloeptenila (C7), cicloeptadienila (C7), cicloeptatrienila (C7), ciclooctila (C8), ciclooctenila (C8), biciclo[2.2.1]heptanila (C7), biciclo[2.2.2]octanila (C8), e similar.

Grupos C3-10 carbociclila exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclila mencionados acima bem como ciclononila (C9), ciclononenila (C9), ciclodecila (C10), ciclodecenila (C10), octa-hidro-1H-indenila (C9), decaidronaftalenila (C10), espiro[4.5]decanila (C10), e similar.

Como os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclila é monocíclico ("carbociclila monocíclica") ou policíclico (por exemplo, contendo um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico ("carbociclila bicíclica") ou tricíclico ("carbociclila tricíclica")) e pode ser saturado ou pode conter uma ou mais ligações duplas ou triplas carbono-carbono. "Carbociclila" da mesma forma inclui sistemas de aneis em que o anel de carbociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila em que o ponto de ligação está no anel de carbociclila e, em tais exemplos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anél carbocíclico. A menos que de outra maneira indicado, cada exemplo de um grupo carbociclila é independentemente não substituído (uma "carbociclila não substituída") ou substituída (uma "carbociclila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclila é uma C3-14 carbociclila não substituída. Em certas modalidades, o grupo carbociclila é uma C3-14 carbociclila substituída.

[0084] Em algumas modalidades, “carbociclila” ou “cicloalqui” é um grupo carbociclila monocíclico, saturado tendo de 3 a 14 átomos de carbono no anel (“C3-14 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-10 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3-8 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 4 to 6 átomos de carbono no anel (“C4-6 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 6 átomos de carbono no anel (“C5-6 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5-10 cicloalquila”). Exemplos de C5-6 ciclogrupos alquila incluem ciclopentila (C5) e cicloexila (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquila incluem os grupos C5-6 cicloalquila mencionados acima bem como ciclopropila (C3) e ciclobutila (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquila incluem os grupos C3-6 cicloalquila mencionados acima bem como cicloeptila (C7) e ciclooctila (C8). A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo cicloalquila é independentemente não substituído (uma “cicloalquila não substituída”) ou substituído (uma “cicloalquila substituída”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é uma C3-14 cicloalquila não substituída. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é uma C3-14 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, “cicloalquila” refere-se a uma porção de hidrocarboneto não aromática, preferivelmente saturada, monovalente mono ou bicíclica de três a dez carbonos no anel. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com uma ou mais, preferivelmente um, dois, ou três substituintes dentro da estrutura de anel. Quando dois ou mais substituintes estão presentes em um grupo cicloalquila, cada substituinte é independentemente selecionado.

[0085] O termo "derivado ou um análogo do mesmo" refere-se aos compostos que são derivados ou que possuem uma estrutura de núcleo similar e retêm toda a atividade biológica do composto a que se referem.

[0086] Uma "quantidade eficaz" de um composto aqui descrito refere-se a uma quantidade suficiente para provocar a resposta biológica desejada, isto é, tratar a condição. Como será apreciado pelos especialistas na técnica, a quantidade eficaz de um composto aqui descrito pode variar dependendo de fatores como o ponto final biológico desejado, as farmacocinéticas do composto, a condição a ser tratada, o modo de administração, e a idade e a saúde do indivíduo. Em certas circunstâncias, uma quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, uma quantidade eficaz é um tratamento profilático. Em certas modalidades, uma quantidade eficaz é a quantidade de um composto aqui descrito em uma dose única. Em certas modalidades, uma quantidade eficaz é a quantidade combinada de um composto aqui descrito em doses múltiplas.

[0087] Os termos “halo” “halogênio” e “haleto” são alternadamente usados aqui e se referem a grupos flúor, cloro, bromo, ou iodo.

[0088] O termo “heterociclila” ou “heterocíclico” refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 14 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heterociclila de 3-14 membros”). Em grupos heterociclila que contém um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valênica permite. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico (“heterociclila monocíclica”) ou policíclico (por exemplo, um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro tal como a sistema bicíclico (“heterociclila bicíclico”) ou sistema tricíclico (“heterociclila tricíclica”)), e pode ser saturado ou pode conter um ou mais ligações duplas ou triplas carbono-carbono. Sistemas de anel policíclico de heterociclila podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos aneis. “Heterociclila” da mesma forma incluem sistemas de anel em que o anel de heterociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila em que o ponto de ligação no anel de carbociclila ou heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel de heterociclila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação no anel de heterociclila, e em tais exemplos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel de heterociclila. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de heterociclila é independentemente não substituído (uma "heterociclila não substituída") ou substituído (uma "heterociclila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é uma heterociclila de 3-14 membros não substituída. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é uma heterociclila de 3- 14 membros substituída.

[0089] Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 10 membros que tem átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclila de 5 a 10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5-8 membros com átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos de anel,

em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclila de 5-8 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5-6 membros com átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclila de 5-6 membros"). Em algumas modalidades, a heterociclila de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5-6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado a partir nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0090] Grupos heterociclila de 3 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinila, oxiranila, e tiiranila. Grupos heterociclila de 4 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinila, oxetanila, e tietanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, di-hidrotiofenila, pirrolidinila, di-hidropirrolila, e pirrolil-2,5- diona. Grupos heterociclila de 5 membros contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanila, oxatiolanila e ditiolanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo 3 heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinila, oxadiazolinila, e tiadiazolinila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinila, tetra-hidropiranila, di-hidropiridinila, e tianila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinila, morfolinila, ditianila, e dioxanila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanila. Grupos heterociclila de 7 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azepanila, oxepanila e tiepanila. Grupos heterociclila de 8 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azocanila, oxecanila e tiocanila. Grupos heterociclila bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, indolinila, isoindolinila, di- hidrobenzofuranila, di-hidrobenzotienila, tetra-hidrobenzotienila, tetra- hidrobenzofuranila, tetra-hidroindolila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, decaidroisoquinolinila,octa- hidrocromenila,octa-hidroisocromenila, decaidronaftiridinila, decaidro- 1,8-naftiridinila, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol, indolinila, ftalimidila, naftalimidila, cromanila, cromenila, 1H-benzo[e][1,4]diazepinila, 1,4,5,7- tetra-hidropirano[3,4-b]pirrolila, 5,6-di-hidro-4H-furo[3,2-b]pirrolila, 6,7- di-hidro-5H-furo[3,2-b]piranila, 5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piranila, 2,3- di-hidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridinila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2- c]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-b]piridinila, 1,2,3,4-tetra-hidro- 1,6-naftiridinila, e similar.

[0091] O termo "heteroarila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico de 5 a 14 membros (por exemplo, bicíclico, tricíclico) (por exemplo, com 6, 10 ou 14  elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila com 5-14 membros"). Nos grupos heteroarila que contém um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, quando a valência permitir. Os sistemas de anel policíclico de heteroarila podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos aneis. "Heteroarila" inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o ponto de ligação está no anel de heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel de heteroarila. "Heteroarila" da mesma forma inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila, em que o ponto de ligação está no anel de arila ou heteroarila, e em tais exemplos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel policíclico (arila/heteroarila) fundido. Grupos heteroarila policíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e similar) o ponto de ligação pode estar em qualquer anel, ou seja, no anel com um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolila).

[0092] Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5- 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-8 membros com átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5- 8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-6 membros com átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5- 6 membros”). Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio,

oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo heteroarila é independentemente não substituído (uma "heteroarila não substituída") ou substituído (uma "heteroarila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é uma heteroarila de 5-14 membros não substituída. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é uma heteroarila de 5-14 membros substituída.

[0093] Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolila, furanila e tiofenila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila e isotiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo 3 heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo 4 heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, piridinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinila, pirimidinil e pirazinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo 3 ou 4 heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila e tetrazinila, respectivamente. Grupos heteroarila de 7 membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azepinila, oxepinila e tiepinila. Grupos heteroarila 5,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolidia, benzoxadiazolidia,

benzoxadiazolidia, benzoxadiazolidia, benzoxadiazolidia, benzoxadiazolidia, benzoxidazolidia, benzoxidazolidia, Grupos heteroarila 6,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinoxalinila, ftalazinila e quinazolinila. Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem, sem limitação, fenantridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenotiazinila, fenoxazinil e fenazinil.

[0094] “Hidrocarbila” refere-se a qualquer radical univalente derivado de um hidrocarboneto.

[0095] Hidróxi” refere-se a um grupo –OH. “Desidróxi” refere-se a uma falta de um grupo hidróxi em uma posição que tipicamente tem um grupo hidroxila.

[0096] Quando aqui usado, um "grupo de saída" (LG) é um termo entendido na técnica que se refere a um fragmento molecular que parte com um par de elétrons na clivagem de ligação heterolítica, em que o fragmento molecular é um ânion ou molécula neutra. Quando aqui utilizado, um grupo de saída pode ser um átomo ou um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo. Veja, por exemplo, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Grupos de saída exemplares incluem, porém não são limitados a, halo (por exemplo, cloro, bromo, iodo), −ORaa (quando o átomo de O está ligado a um grupo carbonila, em que Raa é como aqui definido), −O(C=O)RLG, alcanossulfonilóxi, arenossulfonilóxi, alquilcarbonilóxi (por exemplo, acetóxi), arilcarbonilóxi, mesilóxi, tosilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, arilóxi (por exemplo, 2,4-dinitrofenóxi), metóxi, N,O-dimetilidróxi (N, O- dimetilidróxi), tosila, mesila, besila), em que RLG é alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em alguns casos, o grupo de saída é um halogênio. Em algumas modalidades, o grupo de saída é I. Em algumas modalidades, "grupo de saída" tem o significado convencionalmente usado em química orgânica sintética, ou seja, um átomo ou um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo e inclui halo (como cloro, bromo, e iodo), alcanossulfonilóxi, arenosulfonilóxi, alquilcarbonilóxi (por exemplo, acetóxi), arilcarbonilóxi, mesilóxi, tosilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, arilóxi (por exemplo, 2,4-dinitrofenóxi), metóxi, N,O-dimetilidroxilamino, e similares.

[0097] "Dor neuropática" refere-se à dor causada por dano ou doença que afeta o sistema nervoso somatossensorial (isto é, refere-se à dor resultante de lesão de um nervo). Exemplos não limitantes de dor neuropática incluem dor associada ou derivada de lesão da medulla espinhal, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, diabetes (por exemplo, neuropatia diabética periférica), ciática, infecção por herpes zoster, HIV, neuralgia (por exemplo, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal), deficiências nutricionais, toxinas, tumores, distúrbios imunomediados, trauma físico no tronco nervoso, câncer, quimioterapia (por exemplo, dor induzida por quimioterapia, tal como neuropatia periférica induzida por quimioterapia), lesão por radiação, procedimentos médicos invasivos, cirurgia, dor lombar não específica, síndrome do túnel do carpo, fibromialgia e dor resultante de uma condição inflamatória (por exemplo, uma condição inflamatória crônica). A dor neuropática geralmente é duradoura ou crônica e geralmente se desenvolve em dias ou meses. A dor neuropática pode envolver dor espontânea e persistente, bem como alodinia, que é uma resposta dolorosa a um estímulo que normalmente não é doloroso. A dor neuropática pode da mesma forma ser caracterizada por hiperalgesia, em que há uma resposta acentuada a um estímulo doloroso que geralmente é trivial, como uma picada de alfinete. As condições de dor neuropática podem se desenvolver após lesão neuronal e a dor resultante pode persistir por meses ou anos. Lesões neuronais podem ocorrer nos nervos periféricos, raízes dorsais, medula espinhal ou em certas regiões do cérebro. A dor neuropática pode resultar de um distúrbio do nervo periférico, tal como neuroma; compressão nervosa; esmagamento de nervos, alongamento do nervo ou transecção do nervo incompleta; mononeuropatia ou polineuropatia. A dor neuropática pode da mesma forma resultar de um distúrbio tal como a compressão dos gânglios da raiz dorsal; inflamação da medula espinhal; contusão, tumor ou hemissecção da medula espinhal; tumores do tronco cerebral, tálamo ou córtex; ou trauma no tronco cerebral, tálamo ou córtex.

[0098] "Dor nociceptiva" refere-se à dor causada por estímulos detectados por nociceptores no corpo (isto é, dor causada por lesão aguda do tecido que envolve nervos cutâneos pequenos ou nervos pequenos no músculo ou tecido conjuntivo). Os nociceptores são encontrados principalmente na pele, articulações e paredes dos órgãos. Exemplos não limitantes de dor nociceptiva incluem dor associada a ou derivada de hematomas, queimaduras, fraturas, uso excessivo ou lesões nas articulações (por exemplo, artrite, entorse), radiculopatia, nervo comprimido, tumor, dor de cabeça, laceração, cirurgia e câncer.

[0099] O termo "doença neurológica" refere-se a qualquer doença do sistema nervoso, incluindo doenças que envolvem o sistema nervoso central (cérebro, tronco cerebral e cerebelo), o sistema nervoso periférico (incluindo nervos cranianos) e o sistema nervoso autônomo (partes das quais estão localizados no sistema nervoso central e periférico). As doenças neurodegenerativas referem-se a um tipo de doença neurológica marcada pela perda de células nervosas, incluindo, entre outras, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, tauopatias (incluindo demência frontotemporal) e doença de Huntington. Exemplos de doenças neurológicas incluem, entre outras, dores de cabeça, estupor e coma, demência, convulsão, transtorno do sono, trauma, infecções, neoplasias, neuro-oftalmologia, transtorno do movimento, doenças desmielinizantes, distúrbios da medula espinhal e transtornos dos nervos periféricos, junções musculares e neuromusculares.

Vício e a doença mental, incluindo, porém não são limitadas a, transtorno bipolar e esquizofrenia, estão da mesma forma incluídos na definição de doenças neurológicas.

Outros exemplos de doenças neurológicas incluem afasia epileptiforme adquirida; encefalomielite disseminada aguda; adrenoleucodistrofia; agenesia do corpo caloso; agnosia; Síndrome de Aicardi; Doença de Alexander; Doença de Alpers; hemiplegia alternada; Doença de Alzheimer; esclerose lateral amiotrófica; anencefalia; Síndrome de Angelman; angiomatose; anoxia; afasia; apraxia; cistos aracnóides; aracnoidite; Malformação de Arnold-Chiari; malformação arteriovenosa; Síndrome de Asperger; ataxia Telangiectasia; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; autismo; disfunção autonômica; dor lombar; Doença de Batten; Doença de Behçet; Paralisia de Bell; blefaroespasmo essencial benigno; focal benigno; amiotrofia; hipertensão intracraniana benigna; Doença de Binswanger; blefarospasmo; Síndrome de Bloch Sulzberger; lesão do plexo braquial; abscesso cerebral; lesão no cérebro; tumores cerebrais (incluindo glioblastoma multiforme); tumor espinhal; Síndrome de Brown-Sequard; Doença de Canavan; síndrome do túnel do carpo (STC); causalgia; síndrome da dor central; mielinólise pontina central; distúrbio cefálico; aneurisma cerebral; arteriosclerose cerebral; atrofia cerebral; gigantismo cerebral; paralisia cerebral; Doença de Charcot-Marie-Tooth; neuropatia induzida por quimioterapia e dor neuropática; Malformação de Chiari; coreia; polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP); dor crônica; síndrome de dor regional crônica; Síndrome Coffin Lowry; coma, incluindo estado vegetativo persistente; diplegia facial congênita; degeneração corticobasal; arterite craniana; craniossinostose; Doença de Creutzfeldt- Jakob; transtornos de trauma cumulativos; Síndrome de Cushing; doença corporal por inclusão citomegálica (CIBD); infecção por citomegalovírus; síndrome dos olhos dançantes-pés dançantes; Síndrome de Dandy-Walker; Doença de Dawson; Síndrome de De Morsier; Paralisia de Dejerine-Klumpke; demência; dermatomiosite; neuropatia diabética; esclerose difusa; disautonomia; disgrafia; dislexia; distonias; encefalopatia epiléptica infantil precoce; síndrome de sella vazia; encefalite; encefaloceles; angiomatose encefalotrigeminal; epilepsia; Paralisia de Erb; tremor essencial; Doença de Fabry; Síndrome de Fahr; desmaio; paralisia espástica familiar; convulsões febris; Síndrome de Fisher; Ataxia de Friedreich; demência frontotemporal e outras “tauopatias”; Doença de Gaucher; Síndrome de Gerstmann; arterite de células gigantes; doença de inclusão de células gigantes; leucodistrofia de células globóides; síndrome de Guillain- Barré; Mielopatia associada ao HTLV-1; Doença de Hallervorden-Spatz; lesão na cabeça; dor de cabeça; espasmo hemifacial; paraplegia espástica hereditária; heredopatia atactica polineuritiforme; herpes zoster oticus; herpes zoster; Síndrome de Hirayama; Demência e neuropatia associadas ao HIV (veja da mesma forma manifestações neurológicas da AIDS); holoprosencefalia; Doença de Huntington e outras doenças repetidas por poliglutamina; hidranencefalia; hidrocefalia; hipercortisolismo; hipóxia; encefalomielite imunomediada; miosite do corpo de inclusão; incontinência pigmentar; infantil; doença de armazenamento de ácido fitânico; Doença de Refsum Infantil; espasmos infantis; miopatia inflamatória; cisto intracraniano; hipertensão intracraniana; Síndrome de Joubert; Síndrome de Kearns- Sayre; Doença de Kennedy; Síndrome de Kinsbourne; Síndrome de Klippel Feil; Doença de Krabbe; Doença de Kugelberg-Welander; kuru; Doença de Lafora; Síndrome miastênica de Lambert-Eaton; Síndrome de Landa-Kleffner; síndrome medular lateral (Wallenberg); dificuldades de aprendizagem; Doença de Leigh; Síndrome de Lennox-Gastaut; Síndrome de Lesch-Nyhan; leucodistrofia; Demência dos corúsculos de

Lewy; lisencefalia; síndrome de bloqueio; Doença de Lou Gehrig (da mesma forma conhecida como doença do neurônio motor ou esclerose lateral amiotrófica); doença do disco lombar; sequelas neurológicas da doença de Lyme; Doença de Machado-Joseph; macrencefalia; megalencefalia; Síndrome de Melkersson-Rosenthal; Doença de Menieres; meningite; Doença de Menkes; leucodistrofia metacromática; microcefalia; enxaqueca; Síndrome de Miller Fisher; mini-acidente vascular cerebral; miopatias mitocondriais; Síndrome de Mobius; amiotrofia monomélica; doença do neurônio motor; doença de moyamoya; mucopolissacaridoses; demência multi-enfarte; neuropatia motora multifocal; esclerose múltipla e outros distúrbios desmielinizantes; atrofia de múltiplos sistemas com hipotensão postural; distrofia muscular; miastenia grave; esclerose difusa mielinoclástica; encefalopatia mioclônica de bebês; mioclonia; miopatia; miotonia congênita; narcolepsia; neurofibromatose; síndrome maligna neuroléptica; manifestações neurológicas de AIDS; sequelas neurológicas do lúpus; neuromiotonia; lipofuscinose ceróide neuronal; distúrbios da migração neuronal; Doença de Niemann-Pick; Síndrome de O'Sullivan-McLeod; neuralgia occipital; sequência de disrafismo espinhal oculto; Síndrome de Ohtahara; atrofia olivopontocerebelar; opsoclonus mioclonus; neurite óptica; hipotensão ortostática; síndrome de uso excessivo; parestesia; Mal de Parkinson; paramiotonia congênita; doenças paraneoplásicas; ataques paroxísticos; Síndrome de Parry Romberg; Doença de Pelizaeus-Merzbacher; paralisia periódica; neuropatia periférica; neuropatia dolorosa e dor neuropática; estado vegetativo persistente; transtornos invasivos do desenvolvimento; reflexo fotográfico do espirro; doença de armazenamento de ácido fitânico; Doença de Pick; nervo comprimido; tumores da hipófise; polimiosite; porencefalia; Síndrome pós- poliomielite; neuralgia pós-herpética (PHN); encefalomielite pós-

infecciosa; hipotensão postural; Síndrome de Prader-Willi; esclerose lateral primária; doenças de príons; progressivo; atrofia hemifacial; leucoencefalopatia multifocal progressiva; poliodistrofia esclerosante progressiva; paralisia supranuclear progressiva; pseudotumor cerebral; Síndrome de Ramsay-Hunt (tipo I e tipo II); Encefalite de Rasmussen; síndrome de distrofia simpática reflexa; Doença de refsum; transtorno do movimento repetitivo; lesões por esforço repetitivo; síndrome das pernas inquietas; mielopatia associada a retrovírus; Síndrome de Rett; Síndrome de Reye; Dança de Saint Vitus; Doença de Sandhoff; Doença de Schilder; esquizencefalia; displasia septo-óptica; síndrome do bebê abalado; cobreiro; Síndrome de Shy-Drager; Síndrome de Sjogren; apneia do sono; Síndrome de Soto; espasticidade; espinha bífida; lesão da medula espinal; tumores da medula espinhal; atrofia muscular espinhal; síndrome da pessoa rígida; acidente vascular cerebral; Síndrome de Sturge-Weber; panencefalite esclerosante subaguda; hemorragia subaracnóide; encefalopatia arteriosclerótica subcortical; coreia de sydenham; síncope; siringomielia; discinesia tardia; Doença de Tay-Sachs; arterite temporal; síndrome da medula espinhal amarrada; Doença de Thomsen; Síndrome da compressão torácica; tic douloureux; Paralisia de Todd; Síndrome de Tourette; ataque isquêmico transitório; encefalopatias espongiformes transmissíveis; mielite transversa; traumatismo crâniano; tremor; neuralgia trigeminal; paraparesia espástica tropical; esclerose tuberosa; demência vascular (demência com múltiplos enfartes); vasculite incluindo arterite temporal; Doença de Von Hippel-Lindau (BVS); Síndrome de Wallenberg; Doença de Werdnig-Hoffman; Síndrome de West; chicotada; Síndrome de Williams; Doença de Wilson; e síndrome de Zellweger.

[00100] “Opioide” ou “composto opioide” são usados alternadamente e referem-se a uma substância que se liga a um receptor opioide. Os receptores opioides são encontrados principalmente no sistema nervoso central e periférico e no trato gastrointestinal. Os receptores opioides são amplamente distribuídos no cérebro, na medula espinhal, nos neurônios periféricos e no trato digestivo. Em algumas modalidades, o receptor opioide é um receptor µ, δ-, ou κ-opioide. Em certas modalidades, o receptor opioide é um receptor µ-opioide.

[00101] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica geralmente segura, não tóxica e pode incluir excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano.

[00102] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aqueles sais que estão, dentro do escopo do bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevida e similares, e são proporcionais em uma relação benefício / risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge e outro descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta descrição incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são os sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou usando outros métodos conhecidos na técnica, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato,

formato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similar. Sais derivados de basses apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalino terroso, amônio, e N+(C1-4 alquila)4−. Sais de metal de álcali ou alcalinos terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similar. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cations de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonate de alquila inferior, e sulfonate de arila. Em certas modalidades, “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto parental. Tais sais incluem:

[00103] sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-

toluenossulfônico, ácido canforssulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]- oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terciário butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, glutâmico ácido, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon alcalino, um íon alcalino terroso ou um íon de alumínio, ou se coordena com uma base orgânica, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e similares.

[00104] O termo "profármacos" refere-se a compostos que possuem grupos cliváveis e se tornam por solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos aqui descritos, que são farmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, porém não são limitados a, derivados de éster de colina e similares, ésteres de N-alquilamorfolina e similares. Outros derivados dos compostos aqui descritos têm atividade em ambas suas formas de ácido e derivadas de ácido, porém na forma sensível a ácido geralmente oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação atrasada no organismo de mamíferos (veja Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Os profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos a especialistas na técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido original com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto de ácido original com uma amina substituída ou não substituída ou anidridos de ácido ou anidridos misturados. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos aqui descritos são profármacos específicos. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos do tipo éster duplo, tal como ésteres de (acilóxi)alquila ou ésteres de ((alcoxicarbonil)óxi)alquila. C1-C8 alquila,

C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, arila, C7-C12 arila substituída e ésteres de C7-C12 arilalquila dos compostos aqui descritos podem ser preferidos. Os termos "profármaco" e "profármaco" são usados alternadamente aqui e se referem a qualquer composto que libera um fármaco parental ativo de acordo com a Fórmula I in vivo quando tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os profármacos de um composto da Fórmula I são preparados modificando um ou mais grupos funcionais presentes no composto da Fórmula I de uma tal maneira que as modificações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto original. Os profármacos incluem compostos da Fórmula I em que um grupo hidróxi, amino ou sulfidrila em um composto da Fórmula I está ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino ou sulfidrila livre, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, porém não são limitados a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonila) de grupos hidróxi funcionais em compostos da Fórmula I, e similares.

[00105] “Grupo protetor” refere-se a uma fração, exceto grupos alquila, que quando ligados a um grupo reativo em uma máscara de molécula, reduzem ou impedem essa reatividade. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons, Nova York (1999), e Harrison e Harrison e outro, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, John Wiley e Sons (1971-1996), que estão aqui incorporados por referência em sua totalidade. Grupos protetores hidróxi representativos grupos incluem grupos acila, éteres benzílicos e tritílicos, éteres tetra-hidropiranílicos, éteres trialquilsilílicos e éteres alílicos. Grupos protetores amino representativos incluem formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), terc- butoxicarbonila (Boc), trimetil silila (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonila

(SES), grupos tritila e tritila substituída, aliloxicarbonila, 9- fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonila (NVOC) e similares. Um "grupo de proteção correspondente" significa um grupo de proteção adequado correspondente ao heteroátomo (isto é, N, O, P ou S) ao qual está ligado.

[00106] O termos “indivíduo”, "individual" ou “paciente”" podem ser usados alternadamente aqui e referem-se a um mamímero, e em algumas modalidades, um humano. Um “indivíduo” o qual a administração é contemplada refere-se a um humano (isto é, macho ou fêmea de qualquer grupo de idade, por exemplo, indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança ou adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia idade ou adulto sênior)) ou animal não humano. Em certas modalidades, o animal não humano é um mamífero (por exemplo, primata (por exemplo, macaco cinomolgo ou macaco reso), mamífero comercialmente relevante (por exemplo, gado, porco, cavalo, ovelha, cabra, gato ou cachorro) ou pássaro (por exemplo, aves comercialmente relevantes, como frango, pato, ganso ou peru)). Em certas modalidades, o animal não humano é um peixe, réptil ou anfíbio. O animal não humano pode ser macho ou fêmea em qualquer estágio do desenvolvimento. O animal não humano pode ser um animal transgênico ou animal geneticamente modificado "Doença", "distúrbio" e "condição" são usados alternadamente aqui.

[00107] O termo "administrar", "administrando" ou "administração" refere-se à implantação, absorção, ingestão, injeção, inalação ou introdução de um composto aqui descrito, ou de uma composição do mesmo, em ou em um indivíduo.

[00108] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um mamífero para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz"

variará dependendo do composto, da doença e sua gravidade, idade e peso, etc., do mamífero a ser tratado.

[00109] Quando aqui usado, e, a menos que seja de outra maneira especificado, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo sofre da doença ou condição especificada, o que reduz a gravidade da doença ou condição, ou retarda ou atrasa a progressão da doença ou condição (isto é, "tratamento terapêutico"), e da mesma forma contempla uma ação que ocorre antes que um indivíduo comece a sofrer da doença ou condição especificada (isto é, "tratamento profilático"). "Tratando" ou "tratamento" de uma doença inclui:

[00110] prevenção da doença, isto é, fazendo com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que pode ser exposto ou predisposto à doença, porém ainda não apresenta ou apresenta sintomas da doença; (2) inibir a doença, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou (3) aliviar a doença, isto é, causar regressão da doença ou seus sintomas clínicos. Ao descrever uma reação química, os termos "tratar", "entrar em contato com" e "reagir" são usados alternadamente aqui, e referem-se à adição ou mistura de dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve-se considerar que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente na combinação de dois reagentes que foram adicionados inicialmente, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que ultimamente leva à formação do produto indicado e / ou desejado.

[00111] O termo "impedir", "prevenir" ou "prevenção" refere-se a um tratamento profilático de um indivíduo que não está e não estava com uma doença, porém corre o risco de desenvolver a doença ou que estava com uma doença, não está com a doença, porém corre o risco de regressão da doença. Em certas modalidades, o indivíduo está em maior risco de desenvolver a doença ou em maior risco de regressão da doença do que um membro saudável médio de uma população.

[00112] A afixação do sufixo "-eno" a um grupo indica que o grupo é uma fração divalente, por exemplo, alquileno é a fração divalente de alquila, alcenileno é a fração divalente de alcenila, alcinileno é a fração divalente de alcinila, heteroalquileno é a fração divalente de heteroalquila, heteroalquenileno é a porção divalente de heteroalquenila, heteroalquinileno é a porção divalente de heteroalquinila, carbociclileno é a porção divalente de carbociclila, heterociclileno é a porção divalente de heterociclila, arileno é a porção divalente de heterociclila, arileno é a parte divalente de heterilalila.

[00113] Um grupo é opcionalmente substituído a menos que expressamente fornecido de outra maneira. O termo “opcionalmente substituído” refere-se a sendo substituído ou não substituído. Em certas modalidades, grupos alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos. “Opcionalmente substituído” refere-se a um grupo que pode ser substituído ou não substituído (por exemplo, alquila “substituída” ou “não substituída”, alquenila “substituída” ou “não substituída”, alquinila “substituída” ou “não substituída”, heteroalquila “substituída” ou “não substituída”, heteroalquenila “substituída” ou “não substituída”, heteroalquinila “substituída” ou “não substituída”, carbociclila “substituída” ou “não substituída”, heterociclila “substituída” ou “não substituída”, aril “substituída” ou “não substituída” ou grupo heteroarila “substituída” ou “não substituída”). Em geral, o termo "substituído" significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo é substituído por um substituinte permitido, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre espontaneamente transformação, tal como redisposição, ciclização, eliminação ou outra reação. A menos que de outra maneira indicado, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permitidos de compostos orgânicos, e inclui qualquer um dos substituintes aqui descritos que resulta na formação de um composto estável. A presente descrição contempla qualquer e todas tais combinações para chegar a um composto estável. Para propósitos descta descrição, heteroátomos tais como o nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como aqui descrito que satisfazem as valências dos heteroátomos e resulta na formação de uma fração estável. A descrição não pretende ser limitada de qualquer forma pelos substituintes exemplares aqui descritos.

[00114] Substituintes de átomo de carbono exemplares incluem, porém não são limitados a, halogênio, −CN, −NO2, −N3, −SO2H, −SO3H, −OH, −ORaa, −ON(Rbb)2, −N(Rbb)2, −N(Rbb)3+X−,

[00115] −N(ORcc)Rbb, −SH, −SRaa, −SSRcc, −C(=O)Raa, −CO2H, −CHO, −C(ORcc)2, −CO2Raa,

[00116] −OC(=O)Raa, −OCO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −OC(=O)N(Rbb)2, −NRbbC(=O)Raa, −NRbbCO2Raa,

[00117] −NRbbC(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −OC(=NRbb)Raa, −OC(=NRbb)ORaa,

[00118] −C(=NRbb)N(Rbb)2,−OC(=NRbb)N(Rbb)2,−NRbbC(=NRbb)N(Rbb )2,−C(=O)NRbbSO2Raa,

[00119] −NRbbSO2Raa, −SO2N(Rbb)2, −SO2Raa, −SO2ORaa, −OSO2Raa, −S(=O)Raa, −OS(=O)Raa,

[00120] −Si(Raa)3,−OSi(Raa)3−C(=S)N(Rbb)2,−C(=O)SRaa, −C(=S)SRaa,−SC(=S)SRaa,

[00121] −SC(=O)SRaa, −OC(=O)SRaa, −SC(=O)ORaa, −SC(=O)Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2,

[00122] −OP(=O)(Raa)2, −OP(=O)(ORcc)2, −P(=O)(N(Rbb)2)2, −OP(=O)(N(Rbb)2)2, −NRbbP(=O)(Raa)2,

[00123] + −

[00124] −NRbbP(=O)(ORcc)2,−NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2,−P(Rcc)2, −P(ORcc)2,−P(Rcc)3 X ,

[00125] + −cc

[00126] i.cc + −

[00127] −P(ORcc)3+X−, −P(Rcc)4, −P(ORcc)4, −OP(Rcc)2, −OP(Rcc)3 X , −OP(OR

[00128] ii.)2, −OP(OR)3 X ,

[00129] −OP(Rcc)4, −OP(ORcc)4, −B(Raa)2, −B(ORcc)2, −BRaa(ORcc), C1-10 alquila, C1-10 peraloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1- 10 alquila, heteroC2-10 alquenila, heteroC2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, C6-14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; em que X− é um contraíon; ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, ou =NORcc;

[00130] cada exemplo de Raa é, independentemente, selecionado a partir de C1-10 alquila, C1-10 peraloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10 alquila, heteroC2-10alquenila, heteroC2-10alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, C6-14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Raa são ligados para formar uma heterociclila de 3-14 membros ou anel de heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd;

[00131] cada exemplo de Rbb é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −CN, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 alquila, C1-10 peraloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10alquila, heteroC2- 10alquenila, heteroC2-10alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, C6- 14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb são ligados para formar uma heterociclila de 3-14 membros ou anel de heteroarila de 5- 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; em que X− é um contraíon;

[00132] cada exemplo de Rcc é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C1- 10 peraloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10 alquila, heteroC2-10 alquenila, heteroC2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, C6-14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois Rcc groups são ligados para formar uma heterociclila de 3-14 membros ou anel de heteroarila de 5- 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd;

[00133] cada exemplo de Rdd é, independentemente, selecionado a partir de halogênio, −CN, −NO2, −N3, −SO2H, −SO3H, −OH, −ORee,

−ON(Rff)2, −N(Rff)2, −N(Rff)3+X−,

[00134] −N(ORee)Rff, −SH, −SRee, −SSRee, −C(=O)Ree, −CO2H, −CO2Ree, −OC(=O)Ree,

[00135] −OCO2Ree, −C(=O)N(Rff)2, −OC(=O)N(Rff)2, −NRffC(=O)Ree, −NRffCO2Ree,

[00136] −NRffC(=O)N(Rff)2, −C(=NRff)ORee, −OC(=NRff)Ree, −OC(=NRff)ORee,

[00137] −C(=NRff)N(Rff)2, −OC(=NRff)N(Rff)2, −NRffC(=NRff)N(Rff)2, −NRffSO2Ree,

[00138] −SO2N(Rff)2, −SO2Ree, −SO2ORee, −OSO2Ree, −S(=O)Ree, −Si(Ree)3, −OSi(Ree)3,

[00139] −C(=S)N(Rff)2, −C(=O)SRee, −C(=S)SRee, −SC(=S)SRee, −P(=O)(ORee)2,

[00140] −P(=O)(Ree)2, −OP(=O)(Ree)2, −OP(=O)(ORee)2, C1-6 alquila, C1-6 peraloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroC1-6alquila, heteroC2-6alquenila, heteroC2-6alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes de Rdd geminais pode ser ligados para formar

[00141] =O ou =S; em que X− é um contraíon;

[00142] cada exemplo de Ree é, independentemente, selecionado a partir de C1-6 alquila, C1-6 peraloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroC1-6 alquila, heteroC2-6alquenila, heteroC2-6 alquinila, C3-10 carbociclila, C6-10 arila, heterociclila de 3-10 membros, e heteroarila de 3-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg;

[00143] cada exemplo de Rff é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 peraloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroC1-6alquila, heteroC2-6alquenila, heteroC2-6alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, ou dois grupos Rff são ligados para formar a heterociclila de 3-10 membros ou anel de heteroarila de 5-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg; e

[00144] cada exemplo de Rgg é, independentemente, halogênio, −CN, −NO2, −N3, −SO2H,

[00145] −SO3H, −OH, −OC1-6 alquila, −ON(C1-6 alquila)2, −N(C1-6 alquila)2, −N(C1-6 alquila)3+X−, −NH(C1-6 alquila)2+X−, −NH2(C1-6 alquila) +X−, −NH3+X−, −N(OC1-6 alquila)(C1-6 alquila), −N(OH)(C1-6 alquila), −NH(OH), −SH, −SC1-6 alquila, −SS(C1-6

[00146] alquila), −C(=O)(C1-6 alquila), −CO2H, −CO2(C1-6 alquila), −OC(=O)(C1-6 alquila),

[00147] −OCO2(C1-6 alquila), −C(=O)NH2, −C(=O)N(C1-6 alquila)2, −OC(=O)NH(C1-6 alquila),

[00148] −NHC(=O)( C1-6 alquila), −N(C1-6 alquila)C(=O)( C1-6 alquila), −NHCO2(C1-6 alquila),

[00149] −NHC(=O)N(C1-6 alquila)2, −NHC(=O)NH(C1-6 alquila), −NHC(=O)NH2,

[00150] −C(=NH)O(C1-6 alquila), −OC(=NH)(C1-6 alquila), −OC(=NH)OC1-6 alquila,

[00151] −C(=NH)N(C1-6 alquila)2, −C(=NH)NH(C1-6 alquila), −C(=NH)NH2,

[00152] −OC(=NH)N(C1-6 alquila)2, −OC(NH)NH(C1-6 alquila), −OC(NH)NH2,

[00153] −NHC(NH)N(C1-6 alquila)2, −NHC(=NH)NH2, −NHSO2(C1-6 alquila), −SO2N(C1-6

[00154] alquila)2, −SO2NH(C1-6 alquila), −SO2NH2, −SO2C1-6 alquila, −SO2OC1-6 alquila,

[00155] −OSO2C1-6 alquila, −SOC1-6 alquila, −Si(C1-6 alquila)3, −OSi(C1-6 alquila)3 −C(=S)N(C1-6 alquila)2, C(=S)NH(C1-6 alquila), C(=S)NH2, −C(=O)S(C1-6 alquila), −C(=S)SC1-6

[00156] alquila, −SC(=S)SC1-6 alquila, −P(=O)(OC1-6 alquila)2, −P(=O)(C1-6 alquila)2,

[00157] −OP(=O)(C1-6 alquila)2, −OP(=O)(OC1-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 peraloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroC1-6alquila, heteroC2-6alquenila, heteroC2-6alquinila, C3-10 carbociclila, C6-10 arila, heterociclila de 3-10 membros, heteroarila de 5-10 membros; ou dois substituintes de Rgg geminais podem ser ligados para formar =O ou =S; em que X− é um contraíon.

[00158] O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2. O termo "amino substituído", por extensão, refere-se a um amino monossubstituído, um amino dissubstituído ou um amino trissubstituído. Em certas modalidades, o "amino substituído" é um amino monossubstituído ou um grupo amino dissubstituído.

[00159] Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos conforme a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primário, secundário, terciário e quaternário. Exemplos de substituintes de átomos de nitrogênio incluem, porém não são limitados a hidrogênio, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −CN, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 alquila, C1-10 peraloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10alquila, heteroC2-10alquenila, heteroC2-10alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, C6-14 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc ligados a um átomo de N são ligados para formar uma heterociclila de 3-14 membros ou anel de heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são como definidos acima.

[00160] Em certas modalidades, o substituinte presente no átomo de nitrogênio é um grupo de proteção de nitrogênio (da mesma forma referido aqui como um “grupo de proteção de amino”). Grupos de proteção de nitrogênio incluem, porém não são limitados a, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRcc)Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, C1-10 alquila (por exemplo, aralquila, heteroaralquila), C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroC1-10 alquila, heteroC2-10 alquenila, heteroC2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, C6-14 arila, e grupos heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, aralquila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc, e Rdd são como aqui definidos. Grupos de proteção de nitrogênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência.

[00161] Por exemplo, grupos de proteção de nitrogênio tais como grupos amida (por exemplo, −C(=O)Raa) incluem, porém não são limitados a, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3- piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanila, benzamida, p-

fenilbenzamida, o- nitofenilacetamida,o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N’-ditiobenziloxiacilamino)acetamida,3-(p- hidroxifenil)propanamida,3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o- nitrofenóxi) propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenóxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o- nitrocinnamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, e o- (benzoiloximetila)benzamida.

[00162] Grupos de proteção de nitrogênio tal como grupos carbamato (por exemplo, −C(=O)ORaa) incluem, porém não são limitados a, carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato de 9- fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetila, carbamato de 2,7-di-t- butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metila (DBD- Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacila (Phenoc), carbamato de 2,2,2- tricloroetila (Troc), carbamato de 2- trimetilsililetila (Teoc), carbamato de 2-feniletila (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletila (Adpoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetila, carbamato de 1,1-dimetil-2,2- dibromoetila (DB-t-BOC), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetila (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etila (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletila (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2’- e 4’- piridil)etila (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-dicicloexilcarboxamido)etila, carbamato de t-butila (BOC ou Boc), carbamato de 1-adamantila (Adoc), carbamato de vinila (Voc), carbamato de alila (Alloc), carbamato de 1- isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cinamila (Coc), carbamato de 4- nitrocinamila (Noc), carbamato de 8-quinolila, carbamato de N- hidroxipiperidinil, carbamato de alquiladitio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato de p-metoxibenzila (Moz), carbamato de p-nitobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila, carbamato de 2,4-diclorobenzila, carbamato de 4-metilsulfinilbenzila (Msz), carbamato de 9-antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de

2-metiltioetila, carbamato de 2-metilsulfoniletila, carbamato de 2-(p- toluenossulfonila)etila, carbamato de [2-(1,3-ditianila)]metila (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenila (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenila (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetila (Peoc), carbamato de 2- trifenilfosfonioisopropila (Ppoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetila, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzila, carbamato de p-(di- hidroxiboril)benzila, carbamato de 5-benzisoxazolilmetila, carbamato de 2-(trifluorometila)-6-cromonilmetila (Tcroc), carbamato de m-nitrofenila, carbamato de 3,5-dimetoxibenzila, carbamato de o-nitrobenzila, carbamato de 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzila, carbamato de fenil(o- nitrofenil)metila, carbamato de t-amila, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de p-cianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de cicloexila, carbamato de ciclopentila, carbamato de ciclopropilmetila, carbamato de p-deciloxibenzila, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinila, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)benzila, carbamato de 1,1- dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propila, carbamato de 1,1- dimetilpropinila, carbamato de di(2-piridil)metila, carbamato de 2- furanilametila, carbamato de 2-iodoetila, carbamato de isobornila, carbamato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p-(p’- metoxifenilazo)benzila, carbamato de 1-metilciclobutila, carbamato de 1-metilcicloexila, carbamato de 1-metil-1-ciclopropilmetila, carbamato de 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etila, carbamato de 1-metil-1-(p- fenilazofenil)etila, carbamato de 1-metil-1-feniletila, carbamato de 1- metil-1-(4-piridil)etila, carbamato de fenila, carbamato de p- (fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenila, carbamato de 4- (trimetilamônio)benzila, e carbamato de 2,4,6-trimetilbenzila.

[00163] Grupos de proteção de nitrogênio tal como grupos sulfonamida (por exemplo, −S(=O)2Raa) incluem, porém não são limitados a, p-toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6- trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6-

trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4- metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4- metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetóxi-4- metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6- sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β- trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-antracenossulfonamida,4-(4’,8’- dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, e fenacilsulfonamida.

[00164] Outros grupos de proteção de nitrogênio incluem, porém não são limitados a, derivado de fenotiazinil-(10)-acila, derivado de N’-p- toluenossulfonilaminoacila, derivado de N’-fenilaminotioacila, derivado de N-benzoilfenilalanila, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3- oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasucinimida (Dts), N-2,3- difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, adutor de N-1,1,4,4- tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5- triazacicloexan-2-ona 5-substituída, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacicloexan- 2-ona 5-substituída, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituída, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilila)etóxi]metilamina (SEM), N-3- acetoxipropilamina, N-(1-isopropil- 4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-ila)amina, sais de amônio quarternário, N-benzilamina, N-di(4- metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzossuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileneamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N’-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1-dimetiltiometilenoamina, N- benzilidenoamina, N-p- metoxibenzilidenoamina, N- difenilmetilenoamina,N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N’,N’- dimetilaminometileno)amina, N,N’-isopropilidenodiamina, N-p- nitrobenzilidenoamina, N-salicilidenoamina, N-5-clorosalicilidenoamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-cicloexilidenoamina, N-

(5,5-dimetil-3-oxo-1-cicloexenila)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcrômio ou tungstênio)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinco, N- nitroamina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosphinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquila, fosforamidato de dibenzila, fosforamidato de difenila, benzenossulfenamida, o-nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4- dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida,2-nitro- 4-metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, e 3- nitropiridinassulfenamida (Npys).

[00165] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de oxigênio é um grupo de proteção de oxigênio (da mesma forma referido aqui como “grupo de proteção de hidroxila”) Grupos de proteção de oxigênio incluem, porém não são limitados a −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa,

[00166] −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa,

[00167] + −cc

[00168] cc + −aa

[00169] −SO2Raa,−Si(Raa)3,−P(Rcc)2,−P(Rcc)3 X ,−P(OR)2,−P(OR) 3 X,−P(=O)(R)2,

[00170] −P(=O)(ORcc)2, e −P(=O)(N(Rbb)2)2, em que X−, Raa, Rbb, e Rcc são como definidos aqui. Grupos de proteção de oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência.

[00171] Grupos de proteção de oxigênio exemplares incluem, porém não são limitados a, metila, metoxilmetila (MOM), metiltiometila (MTM), t-butiltiometila, (fenildimetilsilila)metoximetila (SMOM), benziloximetila (BOM), p-metoxibenziloximetila (PMBM), (4-metoxifenóxi)metila (p-

AOM), guaiacolmetila (GUM), t-butoximetila, 4-penteniloximetila (POM), siloximetila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2- cloroetóxi)metila, 2-(trimetilsilila)etoximetil (SEMOR), tetra- hidropiranila(THP), 3-bromotetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1- metoxicicloexila, 4-metoxitetra-hidropiranila(MTHP), 4-metoxitetra- hidrotiopiranila, S,S-dióxido de 4-metoxitetra-hidrotiopiranila, 1-[(2- cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-il (CTMP), 1,4-dioxan-2-ila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8- trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ila, 1-etoxietila, 1-(2-cloroetóxi)etila, 1- metil-1-metoxietila, 1-metil-1-benziloxietila, 1-metil-1-benzilóxi-2- fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-(fenilselenila)etila, t- butila, allila, p-clorofenila, p-metoxifenila, 2,4-dinitrofenila, benzila (Bn), p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p- halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2-picolila, 4-picolila, N-óxido de 3-metil-2-picolil, difenilmetila, p,p’-dinitrobenzidrila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, α-naftildifenilmetila,p- metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p- metoxifenil)metila, 4-(4’-bromofenaciloxifenil)difenilmetila, 4,4′,4″- tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, 4,4′,4″-tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4′,4″-tris(benzoiloxifenil)metila, 3-(imidazol-1-ila)bis(4′,4″- dimetoxifenil)metila, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1′-pirenilmetila, 9-antrila, 9- (9-fenil)xantenila, 9-(9-fenil-10-oxo)antrila, 1,3-benzoditiolan-2-ila, S,S- dióxido de benzisotiazolila, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), triisopropilsilila (TIPS), dimetilisopropilsilila (IPDMS), dietilisopropilsilila (DEIPS), dimetiltexilsilila, t-butildimetilsilila (TBDMS), t-butildifenilsilila (TBDPS), tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila (DPMS), t-butilmetoxifenilsilila (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p- clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-

(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6- trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metila, carbonato de 9- fluorenilmetila (Fmoc), carbonato de etila, carbonato de 2,2,2- tricloroetila (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilila)etila (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonila) etila (Psec), carbonato de 2- (trifenilfosfonio) etila (Peoc), carbonato de isobutila, carbonato de vinila, carbonato de alila, carbonato de t-butila (BOC ou Boc), carbonato de p- nitrofenila, carbonato de benzila, carbonato de p-metoxibenzila, carbonato de3,4-dimetoxibenzila, carbonato de o-nitrobenzila, carbonato de p-nitrobenzila, tiocarbonato de S-benzila, carbonato de4- etóxi-1-napttila, ditiocarbonato de metila, 2-iodobenzoato, 4- azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2- formilbenzenossulfonato, 2-(metiltiometóxi)etila, 4- (metiltiometóxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4- metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossucinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacila)benzoato, α- naftoato, nitrato, N,N,N’,N’-tetrametilfosforodiamidato de alquila, N- fenilcarbamato de alquila, borato, dimetilfosfinotioila, 2,4- dinitrofenilsulfenato de alquila, sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato, e tosilato (Ts).

[00172] Quando aqui utilizado, o uso da frase “pelo menos um exemplo” refere-se a 1, 2, 3, 4, ou mais exemplos, porém da mesma forma abrange uma faixa, por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, de 2 a 4, de 2 a 3, ou de 3 a 4 exemplos, inclusive.

[00173] Um “grupo não-hidrogênio” refere-se a qualquer grupo que é definido para uma variável particular que não é hidrogênio.

[00174] Estes e outros substituintes exemplares são descritos em mais detalhes na Descrição Detalhada, Exemplos e Reivindicações. A invenção não é pretendida ser limitada de qualquer maneira pela lista exemplificativa acima de substituintes.

[00175] Quando aqui usado, o termo "sal" refere-se a todos os sais, e abrange sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00176] Deve ser entendido que compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém diferem na natureza ou sequência da ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço, são denominados "isômeros". Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros".

[00177] Os estereoisômeros que não são imagens refletidas são denominados “diastereômeros” e aqueles que são imagens refletidas não sobreponíveis são denominados “enantiômeros”. Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, é ligado a quatro grupos diferentes, é possível um par de enantiômeros. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrorotatória ou levorotatória. (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de "mistura racêmica".

[00178] Estes e outros aspectos e usos da invenção serão descritos na descrição detalhada.

[00179] A presente invenção abrange composições e utilizações de derivados halogenados de morfinanos; especificamente, os isômeros (+)- da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[00180] em que:

[00181] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxila, alcóxi, ou arilóxi;

[00182] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquinila, alquenila, alcóxi, alquilamida, alquilsulfamida, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, cicloalquila, alquilarila, ou alquilarila substituída;

[00183] Y é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio ou hidróxi;

[00184] X é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo ou iodo; e Z é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo;

[00185] contanto que quando R1 for hidroxila, R2 não seja ciclopropilmetila.

[00186] Em alguns aspectos, na Fórmula I, cada ligação entre os carbonos 1 e 2, 3 e 4, 7 e 8, e 11 e 15 é selecionada a partir do grupo que consiste em uma ligação única e uma ligação dupla

[00187] Em alguns aspectos, a Fórmula I da mesma forma inclui uma ligação dupla insaturada entre os carbonos 7 e 8 da Fórmula I. Em alguns aspectos, a Fórmula I da mesma forma inclui uma ligação dupla insaturada entre os carbonos 1 e 2, 3 e 4, e 11 e 5 da Fórmula I para formar um anel aromático.

[00188] Devido à capacidade dos neurônios de transmitir dor, os neurônios têm sido o alvo intencional primário da maioria das farmacoterapias para tratar a dor desenvolvida até o momento. Geralmente, acreditava-se que os opioides modulam a dor apenas agindo em receptores opioides neuronais, e que os antagonistas dos opioides da mesma forma exercem seus efeitos apenas nos neurônios. Além disso, acreditava-se convencionalmente que as ações prejudiciais (por exemplo, tolerância, hiperalgesia, dependência, recompensa e etc.) e benéficas (por exemplo, analgesia, supressor da tosse, etc.) dos opioides são mediadas por mecanismos muito semelhantes e potencialmente inseparáveis, dependente de receptores opioides neuronais. Em contraste, entretanto, foi demonstrado que células imunocompetentes do sistema nervoso central, glia, seus receptores e seus fatores de sinalização secretados estão envolvidos no processamento da dor e na farmacodinâmica dos opioides. Em particular, foi demonstrado que a glia tem um papel no início e manutenção da dor aumentada em resposta à lesão do nervo periférico. Recentemente, foi sugerido que a glia pode da mesma forma modular as ações analgésicas dos opioides administrados cronicamente. Consequentemente, os aspectos da invenção fornecem direcionamento farmacológico (por exemplo, modulação) da glia para modular (por exemplo, reduzir ou eliminar) a dor e aumentar a eficácia dos opioides.

[00189] Foi da mesma forma demonstrado que os opioides causam ativação glial direta de uma maneira não clássica de receptores opioides, por meio de ativação induzida por opioides de uma classe de receptores de reconhecimento de padrões denominados Receptores Toll-like (TLRs). (Veja, por exemplo, Hutchinson, e outro, Eur. J. Neurosci., 28 (1): 20-29 (2008); Hutchinson, e outro, Brain, Behavior, e Immunity, 24: 83-95 (2009); Ellis, e outro, J. Pain, 15 (4): 407-21 (2014); e Watkins e Hutchinson WO2009/059050). Os TLRs são importantes mediadores da dor neuropática, tolerância a opioides, dependência de opioides e recompensa de opioides. Desse modo, em alguns exemplos,

antagonizar TLRs reverte a dor neuropática e potencializa a analgesia opioide e não opioide. Desta maneira, alguns aspectos da invenção se referem à atenuação da ativação glial antagonizando ou bloqueando TLRs (por exemplo, TLR2, TLR4, outros TLRs) que podem se ligar a analgésicos opioides, analgésicos não opioides ou sinais de perigo endógenos conhecidos por serem agonistas de TLR, ou uma combinação dos mesmos, ou geralmente reduzindo a ativação glial. Isto é, a redução da ativação glial reduz os estados exagerados de dor, melhora a analgesia opioide e reduz o desenvolvimento de tolerância, dependência e recompensa opioides.

[00190] Entretanto, os compostos opioides atualmente conhecidos na técnica têm problemas farmacocinéticos; isto é, é de interesse na técnica de retardar a decomposição metabólica desses compostos e para melhorar a biodisponibilidade. Os compostos opioides da presente invenção - isto é, os compostos da Fórmula I - abordam as questões farmacocinéticas de duas maneiras. Primeiro, em todos os compostos da Fórmula I, pelo menos uma molécula de halogênio (por exemplo, flúor) é posicionada em C6 do composto da Fórmula I (veja Figura 1, Tabela 1). Segundo, em certas modalidades, o composto da Fórmula I emprega cadeias derivadas de N mais longas ou mais esteticamente difíceis, posicionadas em C9 (por exemplo, veja Figura 1 e Figuras 2A a 2G, particularmente as Fórmulas XVI-XX, Tabela 1). Desta maneira, os aspectos da invenção fornecem métodos para melhorar a biodisponibilidade para modular a dor neuropática, a ativação glial induzida por opioides ou uma combinação dos mesmos além do que é atualmente conhecido na técnica pela administração do composto da Fórmula I a um indivíduo.

Tabela 1: Fórmula e Compostos Exemplares

[00191] Em certas modalidades, um composto é da Fórmula I. Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é o (+)-isômero. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é o (-)-isômero.

[00192] Em certas modalidades, R1 é metóxi. Em algumas modalidades, R1 é hidroxila. Em certas modalidades, R1 é etóxi. Em certas modalidades, R1 é C1-6-alcóxi (por exemplo, propóxi, butóxi, pentóxi, isopropóxi). Em algumas modalidades, R1 é fenóxi. Em algumas modalidades, R1 é naftóxi.

[00193] Em algumas modalidades, R2 é metila. Em certas modalidades, R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em etila, n- propila, isopropila, n-butila, terc-butila, sec-butila, isobutila, n-pentila, neopentila, terc-pentila, isopentila, sec-pentila, 3-pentila, sec-isopentila, n-hexila, ou hexila. Em certas modalidades, R2 é ciclopropilmetila. Em algumas modalidades, R2 é diciclopropilmetila ou 1-ciclopropiletila. Em certas modalidades, R2 é 2-propenila. Em algumas modalidades, R2 é cicloexila. Em certas modalidades, R2 é 1-feniletila ou 1-metil-2-fenil- etila. Em certas modalidades, R2 é benzila. Em algumas modalidades, R2 é

Em certas modalidades, R2 é

Em algumas modalidades, R2 é,

Em certas modalidades, R2 é,

Em algumas modalidades, R2 é,

Em certas modalidades, R2 é ou

[00194] Em algumas modalidades, Y é hidrogênio. Em certas modalidades, Y é hidroxila.

[00195] Em certas modalidades, X é flúor. Em algumas modalidades, X é cloro. Em certas modalidades, X é bromo. Em algumas modalidades, X é iodo.

[00196] Em algumas modalidades, Z é hidrogênio. Em certas modalidades, Z é flúor. Em algumas modalidades, Z é cloro. Em certas modalidades, Z é bromo. Em algumas modalidades, Z é iodo.

[00197] Em algumas modalidades, X é flúor, e Z é hidrogênio. Em certas modalidades, X é flúor, e Z é flúor. Em algumas modalidades, X é cloro, e Z é hidrogênio. Em certas modalidades, X é cloro, e Z é cloro. Em certas modalidades, X é flúor, e Z é cloro. Em algumas modalidades, R1 é metóxi, R2 é ciclopropilmetila, Y é hidrogênio, X é flúor, e Z é hidrogênio. Em certas modalidades, R1 é metóxi, R2 é ciclopropilmetila, Y é hidróxi, X é flúor, e Z é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é metóxi, R2 é ciclopropila, Y é hidrogênio, X é flúor, e Z é hidrogênio

[00198] Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação simples entre carbonos 7 e 8. Em algumas modalidades, Fórmula I contém uma ligação dupla entre carbonos 7 e 8.

[00199] Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação simples entre carbonos 1 e 2. Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação simples entre carbonos 3 e 4. Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação simples entre carbonos 11 e 15. Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação simples entre carbonos 1 e 2, 3 e 4, e 11 e 15. Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação dupla entre carbonos 1 e 2. Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação dupla entre carbonos 3 e

4. Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação dupla entre carbonos 11 e 15. Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação dupla entre carbonos 1 e 2, 3 e 4, e 11 e 15.

[00200] Em certas modalidades, Fórmula I contém uma ligação dupla entre carbonos 1 e 2, 3 e 4, e 11 e 15 e uma ligação simples entre carbonos 7 e 8. Em algumas modalidades, Fórmula I contém uma ligação dupla entre carbonos 1 e 2, 3 e 4, e 11 e 15 e uma ligação dupla entre carbonos 7 e 8

[00201] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é da fórmula: Formula IA,

[00202] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[00203] Em certas modalidades, cada é independentemente uma ligação simples. Em certas modalidades, cada é independentemente uma ligação dupla. Em certas modalidades, cada é uma ligação simples. Em algumas modalidades, cada é uma ligação dupla. Em certas modalidades, cada entre os carbonos 1 e 2, 3 e 4, e 11 e 15 da Fórmula 1 é uma ligação dupla.

[00204] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é da fórmula: Formula IB,

[00205] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[00206] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é da fórmula: Formula IC,

[00207] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[00208] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de um das seguintes fórmulas: Fórmula XVII, Fórmula XVIII,

Fórmula XIX, Fórmula XX, Fórmula XXI,

[00209] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[00210] Em algumas modalidades, n é 0. Em certas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2, 3, 4, ou 5.

[00211] Em certas modalidades, X1 é NH. Em algumas modalidades, X1 é O. Em certas modalidades, X1 é S. Em certas modalidades, X1 é C(Ra)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, hidroxila, e C1-C4-alcóxil.

[00212] Em certas modalidades, R é hidrogênio. Em certas modalidades, R é halogênio. Em certas modalidades, R é −F. Em certas modalidades, R é −Cl, −Br, ou −F. Em certas modalidades, R é −NO2. Em certas modalidades, R é −CN. Em certas modalidades, R é – OR4. Em certas modalidades, R é –OR5. Em certas modalidades, R é −ORe

(por exemplo −OH, −OMe, −O(C1-6 alquila)). Em certas modalidades, R é –OH.

Em certas modalidades, R é −ORe, e Re é um grupo de proteção de oxigênio.

Em certas modalidades, R é −N(Re)2 (por exemplo, −NH2, −NMe2, −NH(C1-6 alquila)). Em certas modalidades, R é −NHRe, e Re é um nitrogênio grupo de proteção.

Em certas modalidades, R é opcionalmente substituído acila (por exemplo, −C(=O)(Re), −C(=O)O(Re), −C(=O)NH(Re), −C(=O)N(Re)2). Em algumas modalidades, R é −C(=O)OMe.

Em algumas modalidades, R é −C(=O)OH.

Em certas modalidades, R é alquila opcionalmente substituída, por exemplo, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-2 alquila opcionalmente substituída, C2-3 alquila opcionalmente substituída, C3-4 alquila opcionalmente substituída, C4-5 alquila opcionalmente substituída, ou C5-6 alquila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, R é C1-6 alquila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, R é metila substituída.

Em certas modalidades, R é etila, propila, ou butila substituída.

Em certas modalidades, R é C1-6 alquila não substituída.

Em certas modalidades, R é metila não substituída.

Em certas modalidades, R é etila, propila, ou butila não substituída.

Em certas modalidades, R é alquenila opcionalmente substituída, por exemplo, C2-6 alquenila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, R é vinila, allila, ou prenila.

Em certas modalidades, R é alquinila opcionalmente substituída, por exemplo, C2-6 alquinila.

Em certas modalidades, R é carbociclila opcionalmente substituída, por exemplo, C3-6 carbociclila opcionalmente substituída, C3-4 carbociclila opcionalmente substituída, C4-5 carbociclila opcionalmente substituída, ou C5-6 carbociclila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades R é heterociclila opcionalmente substituída, por exemplo, heterociclila opcionalmente substituída de 3-6 membros, heterociclila opcionalmente substituída de 3-4 membros, heterociclila opcionalmente substituída de 4-5 membros, ou heterociclila opcionalmente substituída de 5-6 membros. Em certas modalidades, R é arila opcionalmente substituída, por exemplo, fenila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R é heteroarila opcionalmente substituída, por exemplo, heteroarila opcionalmente substituída de 5-6 membros, ou heteroarila bicíclico opcionalmente substituída de 9-10 membros. Em certas modalidades, R é aralquila opcionalmente substituída, por exemplo, benzila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R é heteroaralquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila substituída com um anel de heteroarila de 5-6-membros.

[00213] Em algumas modalidades, heteroarila é selecionada a partir do grupo selecionado a partir de pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila, azepinila, oxepinila, tiepinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, benztiadiazolila, indolizinila, purinila, naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinoxalinila, ftalazinila, quinazolinila, fenantridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenotiazinila, fenoxazinila e fenazinila. Em algumas modalidades, heteroarila é piridinila ou pirimidinila. Em certas modalidades, heteroarila é tetrazolila ou triaolila. Em certas modalidades, heteroarila é quinolinila ou indolila.

[00214] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00215] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

[00216] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00217] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

[00218] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00219] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

[00220] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00221] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

[00222] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00223] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

[00224] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00225] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

[00226] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00227] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

[00228] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00229] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de uma das seguintes fórmulas:

[00230] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00231] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é de um das seguintes fórmulas:

Fórmula XXII,

Fórmula XXV,

Fórmula XXVI,

Fórmula XXVII,

Fórmula XXVIII,

Fórmula XXIX,

Fórmula XXX,

Fórmula XXXI,

Fórmula XXXII, Fórmula XXXIII, Fórmula XXXIV, Fórmula XXXV,

[00232] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[00233] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é da Fórmula VII:

[00234] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00235] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é da Fórmula IX:

[00236] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00237] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é da Fórmula XXVIII:

[00238] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00239] Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é da Fórmula XXXIII:

[00240] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Síntese

[00241] O ópio fornece (-)-opioides, tal como (-)-morfina, (-)-codeína, e (-)-tebaíne, que são úteis na fabricação de narcóticos médicos. A grande maioria da química dos opiáceos publicada até o momento foi desenvolvida usando (-)-isômeros de morfina, codeína e tebaína de papoula de ópio e seus produtos de transformação ou de sinomenina que tem o esqueleto de carbono-nitrogênio antipodal aos produtos derivados de ópio. Os procedimentos derivados dos produtos do ópio são aplicáveis à síntese dos (+)-isômeros correspondentes, pois os intermediários requeridos agora estão disponíveis independentemente, por síntese total ou por sinomenina (veja abaixo). Por outro lado, os procedimentos desenvolvidos a partir do trabalho com sinomenina são aplicáveis à síntese de fármacos com a configuração absoluta de opiáceos naturais.

[00242] Síntese de opiáceos e intermediários exemplares são descritos em Patente U.S. 4.368.326, 4.410.700, 4.556.712, 4.521.601,

4.613.668, 5.008.449 e 5.668.285 e Patente europeia EPO418591A2, cada uma das quais está aqui incorporada por referência. Os procedimentos descritos nestas patentes são aplicáveis à síntese dos (+)-enantiômeros não naturais. Esses enantiômeros não naturais geralmente têm rotação (+)-óptica embora algumas exceções sejam conhecidas tal como a simonenina. Resumidamente, esses procedimentos usam materiais de partida disponíveis comercialmente, tal como 3-metoxifenetilamina e ácido 3-hidróxi-4-metoxifenilacético e fornecem enantiômeros de 1-bromo-nordi-hidrotebainona, di- hidrotebainona, nordi-hidrocodeinona e di-hidrocodeinona com um rendimento total de cerca de 40%. Qualquer enantiômero de todo o espectro de compostos descrito na técnica química dos opiáceos pode ser sintetizado a partir do enantiômero apropriado de qualquer um dos últimos quatro compostos, aplicando procedimentos publicados.

[00243] Alternativamente (+)-di-hidrocodeinona pode ser preparada a partir de (-)-sinomenina, um alcaloide de planta comercialmente disponível com a mesma configuração absoluta que os opiáceos não naturais. A disponibilidade de (+)-di-hidrocodeinona por síntese total ou de (-)-sinomenina desse modo fornece duas rotinas independentes para esse intermediário e para todo o espectro de opiáceos não naturais, usando procedimentos publicados para compostos em ambas, séries (-) e (+)-série.

[00244] Desse modo, os compostos da invenção podem ser facilmente preparados a partir de materiais de partida disponíveis usando os procedimentos conhecidos por (+)-opioides. Vários substituintes nos compostos da invenção podem estar presentes nos compostos de partida, adicionados a qualquer um dos intermediários ou adicionados após a formação dos produtos finais por métodos conhecidos de reações de substituição ou conversão. Por exemplo, grupos nitro podem ser adicionados por nitração e o grupo nitro pode ser convertido em outros grupos, tal como amino por redução, ou um halogênio por diazotização do grupo amino e substituição do grupo diazo por um halogênio ou simplesmente por uma reação de halogenação. Grupos acila podem ser adicionados por acilação de Friedel-Crafts. grupos acila podem em seguida ser transformados nos grupos alquila correspondentes por vários métodos, incluindo a redução de Wolff-Kishner e a redução de Clemmenson. grupos amino podem ser alquilados para formar grupos mono- e di-alquilamino; grupos mercapto e hidróxi podem ser alquilados para formar éteres correspondentes. Os álcoois primários podem ser oxidados por agentes oxidantes conhecidos na técnica para formar ácidos carboxílicos ou aldeídos, e os álcoois secundários podem ser oxidados para formar cetonas. Desse modo, reações de substituição ou alteração podem ser empregadas para fornecer uma variedade de substituintes ao longo da molécula do material de partida, intermediários ou produto final, incluindo produtos isolados.

[00245] Além disso, como será evidente para os especialistas na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular, bem como condições adequadas para proteção e desprotecção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em Greene e Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley & Sons, New York, 1999, e referências citadas, todas incorporadas por referência na sua totalidade.

[00246] Alguns dos métodos para a produção de vários compostos opioides (+)-são descritos em Pedido de Patente Europeia No.

90116248.7. Além disso, um especialista na técnica pode usar métodos descritos para a síntese de compostos (-)-opioides; por exemplo, há várias Patentes dos EUA (tais como aquelas descritas acima) que fornecem procedimentos sobre como produzir compostos (+)-opioides usando enantiômeros. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes específicos utilizados, porém tais condições podem ser determinadas por um especialista na técnica por procedimentos de otimização de rotina.

[00247] Visto os compostos da invenção podem ter certos substituintes que estão necessariamente presentes, a introdução de cada substituinte é, obviamente, dependente dos substituintes específicos envolvidos e da química necessária para a sua formação. Desse modo, a consideração de como um substituinte seria afetado por uma reação química ao formar um segundo substituinte envolveria técnicas familiares a alguém versado na técnica. Isso dependeria ainda mais do anel envolvido.

[00248] Em alguns casos, uma mistura racêmica de compostos da invenção pode ser preparada e o(+)-isômero desejado pode ser resolvido ou separado (isto é, enriquecido enantiomericamente) usando qualquer uma das várias formas de resolução quiral conhecidas por um especialista na técnica. Tais métodos de resolução são descritos, por exemplo, nos compêndios Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds: Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, N.Y.; and in Jacques, Collet e Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc., New York (1981), ambos incorporados aqui em sua totalidade.

[00249] Os compostos da invenção formam sais com ácidos quando uma função de amino básica está presente e sais com bases quando uma função ácida, por exemplo, ácido carboxílico ou ácido fosfônico, está presente. Todos esses sais são úteis no isolamento e/ou purificação dos novos produtos. De valor particular são os sais farmaceuticamente aceitáveis com ambos os ácidos e bases. Os ácidos adequados incluem, por exemplo, clorídrico, oxálico, sulfúrico, nítrico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, acético, maleico, tartárico e similares que são farmaceuticamente aceitáveis. Os sais básicos para uso farmacêutico incluem os sais de Na, K, Ca e Mg.

[00250] As Figuras 3A e 3B mostram metodologias sintéticas exemplares para a preparação de morfinanos halogenados selecionados da Fórmula I. Nestes exemplos, o halogênio é flúor, e a química envolve a fluoração da funcionalidade 6-ceto dos (+)- morfinanos. A Figura 4 mostra um esquema de síntese para XT-203 (mostrado na Figura 2A como Fórmula VII). Composições Farmacêuticas

[00251] Os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente para alcançar um efeito fisiológico desejado. Normalmente, o paciente é um mamífero. O composto pode ser administrado em uma variedade de formas adaptadas à rotina de administração escolhida, isto é, oralmente ou parenteralmente. A administração parenteral inclui a administração pelas seguintes rotinas: intravenosa; intramuscular; subcutânea; intraocular; intrassinovial; transepitelialmente incluindo transdérmica, oftalmológica, sublingual e bucal; topicamente, incluindo inalação oftálmica, dérmica, ocular, retal e nasal ou pulmonar por insuflação e aerossol; intraperitoneal; e central (por exemplo, intratecal, como no líquido cefalorraquidiano ao redor da medula espinhal, e intracerebral no cérebro ou no líquido cefalorraquidiano do cérebro).

[00252] O composto ativo pode ser administrado oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível assimilável, pode ser encerrado em cápsulas de gelatina de casca dura ou mole, ou ser comprimido em comprimidos. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com um excipiente. Tais composições e preparação podem conter pelo menos 25% de composto ativo. A percentagem das composições e preparação pode, obviamente, variar e pode convenientemente estar entre cerca de 25 e cerca de 85% em peso da unidade. A quantidade de composto ativo nas composições terapeuticamente úteis é tal que será obtida uma dosagem adequada. As composições ou preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha de cerca de 68 a cerca de 136 mg de composto ativo. As composições ou preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha de cerca de 48 a cerca de 300 mg de composto ativo.

[00253] O composto ativo pode da mesma forma ser administrado parentericamente. As soluções do composto ativo como uma base livre ou sal farmacologicamente aceitável podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo tal como a hidroxipropilcelulose. A dispersão pode da mesma forma ser preparada em glicerol, polietileno glicois líquidos, e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para impedir o crescimento de micro-organismos.

[00254] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injetáveis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que o composto possa ser liberado através de uma seringa. O composto é preferencialmente formulado para ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservado contra a ação contaminante de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente do meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser provocada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, etc. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio.

[00255] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes enumerados acima, como necessário, seguido de esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários dentre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são a secagem a vácuo e a técnica de liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado da sua solução previamente filtrada por esterilização.

[00256] Os compostos terapêuticos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, como observado acima, cuja proporção é determinada pela solubilidade e natureza química do composto, rotina de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.

[00257] Um médico pode determinar a dosagem dos agentes terapêuticos presentes que é a mais adequada para profilaxia ou tratamento e variará com a forma de administração e com o composto específico escolhido, e a dosagem variará com o paciente em particular sob tratamento. O médico geralmente deseja iniciar o tratamento com pequenas dosagens em pequenos incrementos até que o efeito ideal nessas circunstâncias seja alcançado. As doses reais a serem administradas dependem dos resultados dos estudos de toxicologia e eficácia, bem como a rotina de administração apropriada para a condição ou paradigma terapêutico específico. Para dosagem subcutânea, a dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 5 a 1500 mg/dose e podem ser administrados em várias unidades de dosagem diferentes e mais de uma vez ao dia. Para dosagem subcutânea, a dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 48 a 300 mg/dose e pode ser administrada em várias unidades de dosagem diferentes e mais de uma vez ao dia. Para dosagem subcutânea, a dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 0,8 a 100 mg/kg ou cerca de 10 a 30 mg/kg de peso corporal por dia e pode ser administrada em várias unidades de dosagem diferentes e mais de uma vez ao dia. Para dosagem subcutânea, a dosagem terapêutica pode geralmente variar de 0,8 a 25 mg/kg de peso corporal por dose e pode ser administrada em várias unidades de dosagem diferentes e mais de uma vez por dia. Para dosagem subcutânea, a dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 34 a cerca de 677 mg/dose, e preferencialmente de cerca de 113 a cerca de 508 mg/dose, ou de cerca de 0,5 a cerca de 9,7 mg/kg de peso corporal por dose e preferencialmente de cerca de 1,6 a cerca de 7,3 mg/kg de peso corporal por dose e podem ser administrados em várias unidades de dosagem diferentes e mais de uma vez por dia. Para dosagem intraperitoneal, a dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 17 a cerca de 341 mg/dose, e preferencialmente de cerca de 57 a cerca de 256 mg/dose, ou de cerca de 0,24 a cerca de 4,88 mg/kg de peso corporal por dose e de preferência de cerca de 0,81 a cerca de 3,66 mg/kg de peso corporal por dose e podem ser administrados em várias unidades de dosagem diferentes e mais de uma vez por dia. Doses mais altas, da ordem de cerca de 2x a cerca de 5x das dosagens descritas acima, podem ser necessárias para administração oral. Os valores anteriores representam projeções com base em estudos em animais, e podem ser facilmente ajustados com base nos resultados de estudos de toxicologia e eficácia aos requisitos clínicos por um especialista na técnica.

[00258] Para dosagem subcutânea, a dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 5 a 1500 mg/dose ou 34 a cerca de 677 mg/dose. Preferencialmente, a dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 113 a cerca de 508 mg/dose ou 48 a 300 mg/dose. A dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 0,8 a cerca de 25 mg/kg, 0,5 a cerca de 9,7 mg/kg, cerca de 1,6 a cerca de 7,3 mg/kg ou cerca de 10 a 30 mg/kg de peso corporal por dose e pode ser administrada em várias unidades de dosagem diferentes e mais de uma vez ao dia. Para dosagem intraperitoneal, a dosagem terapêutica pode geralmente ser de cerca de 17 a cerca de 341 mg/dose, e preferencialmente de cerca de 57 a cerca de 256 mg/dose, ou de cerca de 0,24 a cerca de 4,88 mg/kg de peso corporal por dose e preferencialmente de cerca de 0,81 a cerca de 3,66 mg/kg de peso corporal por dose e podem ser administrados em várias unidades de dosagem diferentes e mais de uma vez ao dia. Doses mais altas, da ordem de cerca de 2x a cerca de 5x das dosagens descritas acima, podem ser necessárias para administração oral. Os valores anteriores representam projeções baseadas em estudos com animais, e podem ser facilmente ajustados com base nos resultados dos estudos de toxicologia e eficácia às exigências clínicas de um especialista na técnica. Métodos de Uso e Tratamento

[00259] A presente divulgação da mesma forma fornece métodos de uso dos compostos aqui descritos em combinação com métodos opioides e de tratamento de um indivíduo com os compostos aqui descritos. Em um aspecto da descrição, a descrição fornece métodos para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide. Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides. Em certas modalidades, a presente descrição fornece métodos para o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll- like. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível a dor neuropática e/ou dor nociceptiva.

[00260] Em um aspecto da descrição, a descrição fornece métodos para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo simultaneamente com um composto opioide. Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado a um indivíduo após a administração de um composto opioide ao indivíduo. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado a um indivíduo antes de um composto opioide ser administrado a um indivíduo. Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado a um indivíduo antes de um opioide ser administrado a um indivíduo e da mesma forma após o composto opioide ser administrado. Em certas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado a um indivíduo simultaneamente com um opioide, seguido por administração adicional de um composto da Fórmula 1 após a administração do composto opioide. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado a um indivíduo antes de e simultaneamente com um composto opioide. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo. Em certas modalidades, um profármaco de um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo.

[00261] Em outro aspecto da descrição, a descrição fornece métodos para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo em terapia com opioides uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui em. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo simultaneamente com um composto opioide. Em outras modalidades, um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo sequencialmente (por exemplo, antes ou depois) com um composto opioide. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo. Em certas modalidades, um profármaco de um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo.

[00262] Compostos opioides exemplares (por exemplo, o opioide sendo potencializado, o opioide sendo administrado durante a terapia com opioides ou o opioide em que um indivíduo tem um risco de desenvolver uma dependência) incluem, porém não são limitados a Codeína, Morfina, Tebaína, Oripavina , Diacetilmorfina (diacetato de morfina; heroína), nicomorfina (dinicotinato de morfina), Dipropanoilmorfina (dipropionato de morfina), Diacetildi-hidromorfina, Acetilpropionilmorfina, desomorfina, Metildesorfina, Dibenzoilmorfina, Di-hidrocodeína, etilmorfina, Heterocodeína, buprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, Fentanila, Alfametilfentanila, Alfentanila, Sufentanila, Remifentanila, Carfentanila, Omefentanila, Petidina (meperidina), Cetobemidona, MPPP, Alilprodina, Prodina, PEPAP, Promedol, Propoxifeno, Dextroprona, Acetilamida, Dextropropipidamida, Difenoxina, Difenoxilato, Loperamida, Dezocina, Pentazocina, Fenazo, Buprenorfina, di-hidroetorfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, levometorfano, racemetorfano, lefetamina, mentol, meptazinol, mitaginina, tilidina, tramadol, tapentadol, eluxadolina, AP-237, e 7-hidroximita.

[00263] Em um aspecto da descrição, a descrição fornece métodos para o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR), compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo. Em certas modalidades, um profármaco de um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, o receptor Toll-like é selecionado a partir do grupo consistindo em TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9 e TLR10. Em certas modalidades, o receptor Toll-like é TLR-4. Em algumas modalidades, a condição clínica compreende dor nociceptiva aguda, dor neuropática, dor associada a doenças neurológicas, dor associada a dano neuronal, outros subtipos de dor / estados de dor mista (por exemplo, dor causada por queimaduras, osteoartrite, quimioterapia, trauma) e analgesia opioide repetitiva, os efeitos de recompensa do abuso de fármaco, dor crônica ou outra dor associada à dependência de opioides. Em certas modalidades, a condição clínica compreende dor associada com uma doença neurológica. Em certas modalidades, a doença neurológica é selecionada a partir do grupo consistindo na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, tauopatias, doença de Huntington, dor de cabeça, estupor e coma, demência, convulsão, transtornos do sono, trauma, infecções, neoplasias, neuro-oftalmologia, transtornos do movimento, doenças desmielinizantes, distúrbios da medula espinhal, distúrbios dos nervos periféricos, junções musculares e neuromusculares. Em algumas modalidades, a condição clínica compreende dor associada a dano neuronal.

[00264] Em um aspecto da descrição, a descrição fornece métodos para o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor neuropática, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1. Em certas modalidades, a dor neuropática é devido à esclerose múltipla. Em algumas modalidades, a dor neuropática é devido a um ou mais dos seguintes, incluindo lesão medular, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, diabetes (por exemplo, neuropatia diabética periférica), ciática, infecção por herpes zoster, HIV, neuralgia (por exemplo, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal), deficiências nutricionais, toxinas, tumores, distúrbios imunomediados, trauma físico no tronco nervoso, câncer, quimioterapia (por exemplo, dor induzida por quimioterapia, como neuropatia periférica induzida por quimioterapia), lesão por radiação, procedimentos médicos invasivos, cirurgia, dor lombar inespecífica, síndrome do túnel do carpo, fibromialgia e dor resultante de uma condição inflamatória (por exemplo, uma condição inflamatória crônica). Em certas modalidades, a dor neuropática é devido ao câncer. Em certas modalidades, a dor neuropática é devido a uma doença neurológica. Em certas modalidades, a doença neurológica é selecionada a partir do grupo consistindo na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, tauopatias, doença de Huntington, dor de cabeça, estupor e coma, demência, convulsão, transtornos do sono, trauma, infecções, neoplasias, neuro-oftalmologia, transtornos do movimento, doenças desmielinizantes, distúrbios da medula espinhal, distúrbios dos nervos periféricos, junções musculares e neuromusculares. Em algumas modalidades, a dor neuropática é devido a dano neuronal.

[00265] Em outro aspecto da descrição, a descrição fornece métodos para o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível a dor nociceptiva, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1. Em certas modalidades, a dor nociceptiva está associada ou derivada de um ou mais dos seguintes itens, incluindo hematomas, queimaduras, fraturas, uso excessivo ou danos nas articulações (por exemplo, artrite, entorse), radiculopatia, nervo comprimido, tumor, dor de cabeça, laceração, cirurgia e câncer. Em algumas modalidades, a dor nociceptiva está associada ou derivada de dano articular, tumor, cirurgia ou câncer.

[00266] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 1500 mg. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 1500 mg e é administrada em 1 dose/dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 1500 mg/dose e é administrada duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz por dia é de 6000 mg.

[00267] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de

1 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0 a 6000, 2,4 a 3000, 3 a 1000, 5 a 900, 10 a 800, 15 a 700, 20 a 600 ou 25 a 550 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 34 mg/dia a cerca de 510 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 68 a cerca de 408 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 75 a 350 mg/dia, 90 a 300 mg/dia ou 120 a 200 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

[00268] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dia a cerca de 300 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dia a cerca de 300 mg/dia e é administrada em uma dose. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dia a cerca de 300 mg/dia e é administrada em duas doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dia a cerca de 300 mg/dia e é administrada em três doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dia a cerca de 300 mg/dia e é administrada em quatro doses.

[00269] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dose a cerca de 300 mg/dose e é administrada uma vez a várias vezes ao dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dose a cerca de 300 mg/dose e é administrada uma vez por dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dose a cerca de 300 mg/dose e é administrada duas vezes por dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dose a cerca de 300 mg/dose e é administrada três vezes por dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 48 mg/dose a cerca de

300 mg/dose e é administrada quatro vezes por dia.

[00270] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em uma dose. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em duas doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em três doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em quatro doses.

[00271] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 25 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 25 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em uma dose. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 25 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em duas doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 25 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em três doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a 25 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em quatro doses.

[00272] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,5 a cerca de 7,2 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 1,0 a cerca de 6 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 1,5 a 5,5, 2,0 a 5,0 ou 2,5 a 4,5 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

[00273] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de

10 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 10 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em uma dose. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 10 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em duas doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 10 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em três doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 10 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em quatro doses.

[00274] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal e é administrada uma a várias vezes por dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dose e é administrada uma vez por dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dose e é administrada duas vezes por dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dose e é administrada três vezes por dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dose e é administrada quatro vezes por dia.

[00275] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em uma dose. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 10,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em duas doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em três doses. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada em quatro doses.

[00276] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é administrada em uma dose por dia. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é administrada em duas doses por dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é administrada em três ou quatro doses por dia. Em algumas modalidades, cada dose é a mesma. Em outras modalidades, cada dose é diferente. Em certas modalidades, cada dose sequencial aumenta. Em certas modalidades, cada dose sequencial diminui. Em certas modalidades, a dosagem ocorre diariamente e continua por muitos dias. Em certas modalidades, a dosagem ocorre diariamente e continua por muitos meses. Em certas modalidades, a dosagem ocorre diariamente e por muitos anos. Em certas modalidades, a dosagem ocorre quase diariamente e continua por muitos dias. Em certas modalidades, a dosagem ocorre quase diariamente e continua por muitos meses. Em certas modalidades, a dosagem ocorre quase diariamente e por muitos anos. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo. Em certas modalidades, um profármaco de um composto da Fórmula I é administrado ao indivíduo. Kits

[00277] Da mesma forma abrangidos pela descrição são os kits (por exemplo, pacotes farmacêuticos). Os kits fornecidos podem compreender uma composição farmacêutica ou composto aqui descrito e um recipiente (por exemplo, um frasconete, ampola, garrafa, seringa e/ou pacote dispensador, ou outro recipiente adequado). Em algumas modalidades, os kits fornecidos podem opcionalmente incluir ainda um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspensão de uma composição farmacêutica ou composto aqui descrito. Em algumas modalidades, a composição ou composto farmacêutico aqui descrito, fornecido no primeiro recipiente e no segundo recipiente, são combinados para formar uma forma de dosagem unitária.

[00278] Desse modo, em um aspecto, são fornecidos kits incluindo um primeiro recipiente compreendendo um composto ou composição farmacêutica aqui descrita. Em certas modalidades, os kits são úteis para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo. Em certas modalidades, os kits são úteis para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo. Em certas modalidades, os kits são úteis para o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor do Toll- like. Em certas modalidades, os kits são úteis para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor neuropática. Em algumas modalidades, os kits são úteis para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível a dor neuropática causada ou associada a lesão medular, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, diabetes, ciática, infecção por herpes zoster, HIV, neuralgia, deficiências nutricionais, toxinas, tumores, distúrbios imunomediados, trauma físico no tronco nervoso, câncer, quimioterapia, lesão por radiação, procedimentos médicos invasivos, cirurgia, dor lombar inespecífica, síndrome do túnel do carpo, fibromialgia e uma condição inflamatória crônica. Em algumas modalidades, os kits são úteis para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor neuropática causada por ou associada à esclerose múltipla. Em algumas modalidades, os kits são úteis para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível a dor neuropática causada por ou associada a câncer. Em algumas modalidades, os kits são úteis para tratar um indivíduo que sofre ou suscetível à dor neuropática causada por ou associada à quimioterapia. Em certas modalidades, os kits são úteis para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor nociceptiva.

[00279] Em certas modalidades, um kit aqui descrito pode aqui também incluir instruções para o uso do kit. Um kit aqui descrito pode da mesma forma incluir informações como reqeuida por uma agência reguladora, tal como a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Em certas modalidades, as informações incluídas nos kits estão prescrevendo informações.

[00280] Em certas modalidades, os kits e instruções fornecen potencialização dos efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo. Em certas modalidades, os kits e instruções fornecem a redução do risco de desenvolvimento de uma dependência de opioides em um indivíduo. Em certas modalidades, os kits e instruções fornecem o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like. Em certas modalidades, os kits e instruções fornecem o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor neuropática.

[00281] Em certas modalidades, os kits e instruções fornecem tratamento para um indivíduo que sofre ou é suscetível a dor neuropática causada por ou associada a lesão medular, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, diabetes, ciática, infecção por herpes zoster, HIV, neuralgia, deficiências nutricionais, toxinas, tumores, distúrbios imunomediados, trauma físico em um tronco nervoso, câncer, quimioterapia, lesão por radiação, procedimentos médicos invasivos, cirurgia, dor lombar inespecífica, síndrome do túnel do carpo, fibromialgia e uma condição inflamatória crônica. Em certas modalidades, os kits e instruções fornecem o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor neuropática causada por ou associada à esclerose múltipla. Em certas modalidades, os kits e instruções fornecem o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor neuropática causada por ou associada ao câncer. Em certas modalidades, os kits e instruções fornecem o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor neuropática causada por ou associada à quimioterapia. Em certas modalidades, os kits e instruções fornecem o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor nociceptiva. Um kit aqui descrito pode incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais descritos aqui como uma composição separada.

EXEMPLOS

[00282] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer aos versados na técnica uma descrição completa e descrição de como usar a presente invenção, e não pretendem limitar o escopo do que os inventores consideram sua invenção, nem pretendem representar ou implicar que os experimentos abaixo sejam todos ou os únicos experimentos realizados. Será apreciado por pessoas versadas na técnica que inúmeras variações e/ou modificações podem ser feitas à invenção, como mostrado nas modalidades específicas, sem se afastar do espírito ou escopo da invenção, como descrito em termos gerais. As presentes modalidades são, portanto, consideradas em todos os aspectos como ilustrativas e não restritivas.

[00283] Esforços foram feitos para garantir a precisão em relação aos números utilizados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), porém alguns erros experimentais e desvios devem ser considerados. A menos que de outra maneira indicado, partes são partes em peso, o peso molecular é o peso molecular médio ponderado, a temperatura é em graus centígrados e a pressão é igual ou próxima à atmosférica.

SÍNTESE

[00284] A síntese dos compostos descritos aqui foi realizada como descrito na Descrição Detalhada (vide supra). As Figuras 3A e 3B mostram metodologias sintéticas exemplares para a preparação de morfinanos halogenados selecionados da Fórmula I. Nestes exemplos, o halogênio é flúor e a química principal envolve a fluoração da funcionalidade 6-ceto dos (+)-morfinanos. A Figura 4 mostra um esquema de síntese para XT-203. Os compostos descritos na Tabela 2 foram sintetizados utilizando rotinas análogas.

Os dados de caracterização correspondentes aparecem abaixo na Tabela 2. Table 2: Rotinas de Síntese e Caracterização

MATERIAIS E MÉTODOS GERAIS

[00285] Ratos Sprague-Dawley machos adultos livres de patógenos (300-375 g; Harlan Labs, Madison, Wis.) foram utilizados em todas as experiências. Os ratos foram alojados em salas controladas por temperatura (23 +/- 3 °C) e luz (12 horas: 12 horas, ciclo luz:escuro; luzes em 0700) com ração para roedores padrão e água disponível à vontade. EXEMPLO 1

[00286] Modelo de Lesão por Constrição Crônica (ICC): A dor neuropática foi induzida usando o modelo de ICC de lesão parcial do nervo ciático (veja, por exemplo, Bennett e Xie, Pain, 132: 273-80 (2007)). CCI foi realizado no nível médio da coxa do membro posterior esquerdo, como descrito anteriormente em Milligan, e outro, Eur. J. Neuroscience, 20: 2294-2302 (2004). Em resumo, quatro suturas estéreis do intestino crômico (intestino cuticular 4-0 crômico, FS-2; Ethicon, Somerville, NJ, EUA) foram frouxamente amarradas e o nervo ciático suavemente isolado. O teste do medicamento foi adiado até 10 a 14 dias após a cirurgia para garantir que a dor neuropática estivesse bem estabelecida antes do início da administração do medicamento.

[00287] XT-203 CCI SC: Os ratos (10/grupo) foram submetidos à cirurgia de modelo de dor neuropática CCI. Depois que o estado de dor foi estabelecido, eles foram administrados 3x por dia durante 5 dias com XT-203 ou uma dose de controle positivo (gabapentina). O teste de comportamento para respostas à dor pelo teste de von Frey foi usado para estabelecer limiares de dor na pata traseira afetada. Como a dosagem era de 3x/dia, o teste de comportamento foi realizado após a primeira e segunda dose do dia 1 (1,1;1,2) e após a primeira e segunda dose do dia 5 (5,1; 5,2). As sessões de teste foram realizadas 30 minutos após a administração da dose, exceto após a segunda dose do dia 5, quando o teste foi realizado 30 e 60 minutos após a segunda dose (5,2 30 min e 5,2 60 min, respectivamente). As Figuras 5A e 5B mostram um efeito mínimo de XT-203 com a administração do dia 1, porém um efeito substancial durante o teste do dia 5. (+)-NTX não foi eficaz (dados não mostrados). EXEMPLO 2

[00288] Teste de Von Frey para Alodinia Mecânica: Os ratos receberam pelo menos três habituações de 60 minutos no ambiente de teste antes dos testes comportamentais. Os limiares de resposta aos estímulos de pressão de luz calibrados aplicados à superfície plantar das patas foram medidos usando o teste de von Frey. O teste foi realizado usando monofilamentos de Semmes-Weinstein calibrados de 0,406-15,136 g (cabelos de von Frey; Stoelting, Wood Dale, Illinois, EUA), como descrito em detalhes anteriormente (Milligan, e outro, Brain Research, 861: 105-116 (2000)). Resumidamente, os ratos foram primeiro avaliados quanto aos limiares de resposta da linha de referência (média de três avaliações consecutivas de retirada) de cada pata em intervalos de 15 minutos, e o limiar médio de resposta dos dois pés foi calculado. Todos os testes foram conduzidos às cegas em relação à atribuição do grupo. As respostas comportamentais foram usadas para calcular o limiar, ajustando uma função psicométrica integral Gaussiana usando um método de ajuste de probabilidade máxima, como descrito em detalhes anteriormente (Id.). A alodinia foi avaliada antes da liberação pós-fármaco.

[00289] Incisões de XT-203 SC: Os ratos (8/grupo) foram submetidos a cirurgia de modelo de dor por incisão na pata traseira. Depois que o estado de dor foi estabelecido, eles foram administrados 3x por dia durante 5 dias com a naltrexona indicada ou a dose de controle positivo (morfina). O teste de comportamento para respostas à dor pelo teste de von Frey foi usado para estabelecer limiares de dor na pata traseira afetada. Como a dosagem era de 3x/dia, o teste de comportamento foi realizado após a primeira e segunda doses do dia 1 (1,1; 1,2) e após a primeira e segunda dose do dia 5 (5,1; 5,2). As sessões de teste foram realizadas 30 minutos após a administração da dose. As Figuras 6A e 6B mostram os efeitos substanciais do XT-203 com a administração dos dias 1 e 5, com o efeito durante o teste no dia 5 correspondendo à resposta à morfina. (+)-NTX não foi eficaz (dados não mostrados). EXEMPLO 3

[00290] Ensaio NO: Microglia são as células residentes do sistema imunológico inato no sistema nervoso central, e o TLR4 é expresso principalmente por microglia, em vez de astrócitos ou neurônios no SNC. Dado este perfil de expressão, a linhagem celular de micróglia de camundongo BV-2 foi usada como sistema modelo de microglia, pois essas células recapitulam muitas das respostas da micróglia primária com alta fidelidade. A ativação de TLR4 induz a produção a jusante do fator inflamatório NO, o que contribui para o desenvolvimento de dor neuropática e dependência de fármacos. Microglia de murino BV-2 foi cultivada em DMEM suplementado (incluindo 10% de FBS, 50 unidades mL-1 de penicilina, 50 μg.mL-1 de estreptomicina). As células BV-2 foram destacadas do frasco por digestão com tripsina quando foi atingida uma confluência de ~ 80%. As células foram semeadas em uma densidade de 4 × 104 células por poço em placas de 96 poços. Após a incubação durante a noite, meio foi aspirado e alterado para meio de DMEM sem FBS. As células foram em seguida tratadas com LPS (200 ng/ml) e diferentes concentrações dos compostos de teste. Após 24 horas de tratamento, 100 µL de meio sobrenadante foram removidos após as células serem tratadas por 24 horas e adicionadas a placas de microflúor preto liso de 96 poços (Thermo Scientific, MA, EUA). Subsequentemente, 10 µL de 2,3-diaminonaftaleno (0,05 mg.mL-1 em HCl 0,62 M) foram adicionados a cada poço e incubados por 15 minutos. A reação foi extinta pela adição de 5 µL de NaOH 3 M e a placa foi lida em uma leitora Beckman Coulter DTX880 (Fullerton, CA, EUA) com excitação em 360 nm e emissão a 430 nm.

[00291] Cadeia N NTX: Esta experiência envolveu um ensaio in vitro em que as células BV2 de camundongo foram tratadas com LPS, que resulta na liberação de óxido nítrico (NO). O bloqueio da atividade do TLR4 resulta em produção reduzida de NO. Portanto, os valores de IC50 foram determinados para os compostos de teste que antagonizam a atividade do TLR4. Uma série de compostos de teste foi preparada, com cadeias de N-alquila diferentes substituindo o ciclopropilmetila encontrada na naltrexona. A viabilidade celular foi da mesma forma medida por um padrão, por exemplo, medição da liberação de enzimas residentes no citoplasma no sobrenadante ou meio de cultura de tecidos para detectar perda/lise/ruptura celular. Uma curva de inibição da dose foi gerada testando o composto antagonista de TLR4 quanto à capacidade de bloquear a indução de iNOs estimulada por LPS. Na Figura 7, os níveis de inibição em uma faixa de doses são representados graficamente, juntamente com uma curva de regressão. O valor de IC50

- nível de inibição de 50% - é da mesma forma fornecido, representado graficamente em relação ao comprimento da cadeia alquila. Nota-se, com uma cadeia de N-alquila mais longa, o IC50 foi reduzido, embora a viabilidade celular tenha se tornado problemática. Entretanto, uma espécie de feniletil N-alquila exibiu o IC50 médio mais baixa com melhor viabilidade celular.

[00292] Eficácia de (+)-naltrexona, AK17 e XT-203: A Figura 8A mostra a estrutura de dois compostos conhecidos na técnica ((+)-NTX ((+)-naltrexona) e AK-17) e um exemplo composto da Fórmula I (Fórmula VII, XT-203). As Figuras 8B a 8D mostram os resultados da inibição da produção de NO de células BV2 estimuladas por LPS, utilizando o ensaio descrito acima. Nota-se que (+)-NTX demonstrou boa viabilidade e inibição (Figura 8B); AK-17 demonstrou boa inibição, porém baixa viabilidade (Figura 8C); O XT-203, como (+)-NTX, demonstrou boa viabilidade e inibição (Figura 8D). Os resultados da inibição da produção de NO pelos compostos XT-206 a XT-217 são mostrados na Tabela 3 abaixo. Table 3: Cellular e Enzyme Inhibition of NO Composto iNOS Celular (µM) Enzima iNOS (µM) (+)-naltrexona 50-60 N/A XT-203 30-50 N/A XT-206 >10 >10 XT-207 >10 >10 XT-208 >10 >10 XT-209 >10 >10 XT-210 >10 >10 XT-211 >10 N/A XT-212 >10 N/A XT-213 >10 N/A XT-214 >10 N/A XT-215 >10 N/A XT-216 >10 N/A XT-217 >10 N/A

EXEMPLO 4

[00293] Eliminação de hepatócitos: (+)-NTX, AK-17 e XT-203 foram incubados com hepatócitos cultivados das espécies listadas na Figura 9 e Tabela 4, e amostras do sobrenadante da cultura foram coletadas ao longo do tempo. As amostras foram concentradas por secagem de nitrogênio seguido por reconstituição com 40% de metanol para análise por LC/MS. Os pontos de dados foram analisados usando o pacote de software farmacocinético WinNonLin, e uma meia-vida foi determinada que descreve a taxa de eliminação parental. Nota-se que o XT-203 exibiu uma meia-vida aumentada em seres humanos em comparação com os ambos (+)-NTX e AK-17. A substituição do grupo cetona de (+)- NTX por flúor (Fórmula VII, XT-203) resulta em um aumento da meia- vida in vitro, sem alterar significativamente a eficácia observada. Os resultados da meia-vida de eliminação de hepatócitos correspondentes para os compostos XT-206 a XT-214 aparecem abaixo na Tabela 4. Tabela 4: Eliminação de Hepatócito de Composto Parental meia vida, t1/2 (min) Composto Camundongo Rato Cão Macaco Humano (+)- 28,8 12,43 22,13 38,89 32,43 naltrexona AK-17 20,02 17,71 29,74 19,18 23,49 XT-203 26,28 13,15 24,3 13,73 54,27 XT-206 18,3 14,4 80,8 15,5 120,4 XT-207 22,4 11,6 39,8 12,4 37,4 XT-208 10,9 12,7 14,6 8,7 19,7 XT-209 22,4 15,3 89 39,4 296,2 XT-210 18,1 10,3 27,9 15,3 53,8 XT-211 19 11,9 19,1 12,9 32,5 XT-212 19,8 14,4 86,4 21,2 61,2 XT-213 25,8 13,3 24,5 17,7 38,5 XT-214 18,7 11,8 37,7 14,1 52,9 XT-215 20,7 12,7 19,6 22,1 65,6 XT-216 20,8 11,3 17,1 10,6 31,5 XT-217 12,6 10,2 9,7 9,2 14,1

EXEMPLO 5

[00294] Modelo de lesão por constrição crônica em ratos - Oral e subcutâneo (+)- NTX e XT-203: Um estudo de eficácia foi conduzido no modelo de lesão por constrição crônica em ratos (ICC) (Estudo R042). O desenho do estudo compreendeu duas fases. Um período de cinco dias de dosagem oral (PO) e teste comportamental foi seguido por um período de cinco dias de dosagem subcutânea (SC), com um período de lavagem de dois dias entre esses períodos. A dosagem em cada dia foi realizada três vezes ao dia (TID). O teste comportamental da alodinia mecânica foi realizado no primeiro e quinto dias da dosagem, três vezes nesses dias: antes da primeira dose do dia, 30 minutos após a primeira dose do dia e 30 minutos após a segunda dose do dia. Desse modo, o teste do dia 5 é designado como pre5.1 (antes da primeira dose do dia), 5,1 (quinto dia, após a primeira dose) ou 5,2 (quinto dia, após a segunda dose). No dia 5 da fase de dosagem subcutânea, foi introduzido um segundo período de teste 60 minutos após a segunda dose. (+)-NTX (6, 18 e 60 mg / kg) e XT-203. A alodinia mecânica foi testada manualmente, usando o método de teste up-down de Chaplan. Os resultados são mostrados nas Figuras 10A e 10B, com a fase oral (PO) apresentada como o primeiro par de gráficos. Após a lavagem de dois dias, a fase subcutânea (SC) foi realizada com os resultados mostrados nos gráficos das Figuras 10C e 10D.

[00295] O modelo CCI foi bem estabelecido neste estudo, com limiares de resposta alodínica entre 2 e 3 gramas (limiares basais pré- cirúrgicos de 15 g, não mostrados). Os controles do veículo e da gabapentina funcionaram adequadamente, com reversões de alodinia em 200 mg / kg de gabapentina. (+)-NTX, em doses médias e altas, foi capaz de demonstrar alguma eficácia em vários pontos durante este estudo de modelo de dor neuropática (veja PO d1, SC d1 e SC d5 em particular). Isso é especialmente notável, dado o metabolismo e a farmacocinética extremamente rápidos de (+)-NTX (veja a Figura 9). Aqui, o amortecimento da eficácia devido à falta de quantidades significativas de composto parental é particularmente evidente. Desse modo, as condições apropriadas de variação da dose em modelos animais devem refletir os níveis de soro de (+)-NTX durante o teste de eficácia, para combinar farmacocinética com farmacodinâmica. XT-203 a 18 mg/kg mostra alguma eficácia significativa quando administrado subcutaneamente (veja painel SC d5). Este não é um efeito cumulativo, pois o período de teste pré-5.1 não mostra reversão da alodinia no grupo XT-203. A eficácia é observada somente após a primeira dose no dia 5. Desse modo, as alterações projetadas para melhorar a estabilidade do composto fornecem eficácia aumentada. EXEMPLO 6

[00296] Modelo de incisão da pata de rato - Subcutâneo (+)-NTX e XT-203: O segundo estudo de eficácia, R049, examinou a eficácia de ambos (+)-NTX e XT-203 em um modelo de dor nociceptiva aguda, o modelo de incisão da pata de rato. As Figuras 11A e 11B mostram os resultados do efeito de cinco dias da dosagem subcutânea de TID dos compostos (6 ou 30 mg / kg) foram comparados com os grupos veículo e controle positivo (morfina a 3 mg / kg). Mais uma vez, a farmacocinética de (+)-NTX no rato enfraquece qualquer eficácia que possa ser observada aqui, especialmente dada a clara eficácia de (+)- NTX obtida em outros estudos com liberação mais alvejada.

[00297] XT-203 exibiu eficácia significativa neste modelo na dose alta. Essa eficácia estava nos níveis de morfina ou próximo a eles, demonstrando que o XT-203 é um composto eficaz nesse modelo, mesmo após a primeira dose. Esta classe de compostos antagonistas de TLR4 não-opiáceos produz efeitos analgésicos significativos, particularmente quando o metabolismo rápido pode ser atenuado, e é a primeira demonstração de que o uso sistêmico pretendido de antagonistas de TLR4, é apropriado em situações pós-trauma ou pós- cirúrgicas imediatas. Sem a interferência opioide e a ativação glial, compostos como XT-203 e (+)-NTX são transformadores no tratamento da dor pós-cirúrgica/pós-trauma, eliminando a necessidade de administração de compostos altamente viciantes, tal como a morfina.

[00298] Modelo de incisão de pata de rato - Intraperitoneal (+)-NTX e XT-203: A variação da dose-resposta foi realizada neste modelo, comparando morfina (controle), (+)-NTX e XT-203. Neste modelo, camundongos machos C57 Bl6 de 8 a 10 semanas de idade receberam uma incisão de 0,5 cm feita na superfície plantar, incisão longitudinal do músculo e tendão subjacente, seguido do fechamento da ferida, sob cirurgia asséptica com anestesia com isoflurano. Uma dose única de antibiótico (Amoxipen 100 mg / kg, IP) foi administrada para prevenção de infecção após a cirurgia. Os artigos de teste foram administrados nas doses fornecidas com um volume de administração de 5 mL / kg intraperitonealmente.

[00299] O teste manual com cabelos de von Frey foi realizado nos horários indicados nos gráficos. Os animais foram colocados em caixas individuais de Perspex em uma malha de metal elevada por pelo menos 40 minutos antes do teste. Uma série de cabelos de von Frey graduados (0,07, 0,16, 0,4, 0,6 e 1,0 g) foram aplicados na superfície plantar da pata esquerda, em sequência. Cada cabelo de von Frey foi aplicado 10 vezes em um protocolo de um em um segundo, com cada cabelo ligeiramente dobrado. Uma retirada da pata após este estímulo da pata traseira para um determinado cabelo de von Frey registrando 5 respostas em 10 ensaios foi registrado o limiar de retirada da pata (PWT). Um PWT de linha de referência foi determinado todos os dias durante 3 dias antes da cirurgia. O PWT foi avaliado 5 a 10 dias após a cirurgia para demonstrar a resposta à dor como resultado da cirurgia. Além disso, o PWT foi determinado antes da administração e 1, 2 e 4 horas após a administração.

[00300] As razões para o intervalo dose-resposta são duas vezes. Primeiro, a eficácia de cada composto em uma determinada dose ajuda a atingir os níveis de dose para estudos toxicológicos subsequentes e o dimensionamento de doses para doses humanas. Segundo, a dose baixa de cada composto, com eficácia mínima, pode ser usada para determinar se (+)-NTX ou XT-203 podem funcionar sinergicamente com a morfina.

[00301] Para os gráficos das Figuras 12A, 12B, e 12C, *, **, ***: p <0,05, 0,01 e 0,001, respectivamente, em comparação com o grupo veículo, ANOVA de sentido único. Cada grupo teve n = 10 camundongos.

[00302] Todos os três compostos apresentaram eficácia evidente na primeira dose, com eficácia significativa acima do controle, com níveis semelhantes de eficácia em 18 mg/kg (+)-NTX e 10 mg/kg XT-203. Esses efeitos foram mantidos em altas doses por pelo menos duas horas. Esse perfil é razoavelmente consistente com a eliminação in vitro do composto original observada anteriormente (meia-vida de 27 minutos para ambos os compostos, veja a Figura 9 e Tabela 4). EXEMPLO 7

[00303] Modelo de incisão de pata de camundongo - Potencialização de morfina - Intraperitoneal (+)-NTX e XT-203: Morfina é conhecida por se opor à sua própria eficácia da dor ao se ligar ao TLR4 e ativar a ativação glial. A administração concomitante de morfina com um antagonista de TLR4 como (+)-NTX ou XT-203 produz um efeito sinérgico, de modo que menos morfina seja para atingir o mesmo nível de alívio da dor. Essa sinergia tem o benefício adicional de reduzir a quantidade total de morfina necessária, o que reduz a incidência de efeitos colaterais adversos dos opioides e diminui a probabilidade de tolerância e dependência.

[00304] Desse modo, foram realizados estudos para determinar se (+)-NTX ou XT-203, ou ambos, poderiam sinergizar com morfina em doses baixas para produzir um efeito analgésico mais que aditivo.

[00305] Uma dose baixa de cada composto, com eficácia mínima, foi usada para determinar se (+)-NTX ou XT-203 podem funcionar em sinergia com a morfina. Nos dois casos, a morfina foi dosada em 1 mg/kg IP. Em um grupo de animais, a morfina foi combinada com XT- 203 a 10 mg/kg, e no segundo grupo, a morfina foi combinada com (+)- NTX a 18 mg/kg. Cada uma dessas doses, independentemente, produziu respostas mínimas ou sublimiares em comparação com o grupo veículo.

[00306] Para os gráficos das Figuras 13A e 13B, *, **, ***: p <0,05, 0,01 e 0,001, respectivamente, em comparação com o grupo veículo, ANOVA de sentido único. Cada grupo teve n=10 camundongos.

[00307] O gráfico da Figura 13A mostra (+)-NTX, a 18 mg/kg, administrado em conjunto com morfina a 1 mg/kg, uma dose 'sub-eficaz, produziu um efeito que foi amplificado e prolongado em comparação com o induzido por (+)-NTX ou morfina sozinha. O efeito do tratamento combinado foi da mesma forma maior que a soma dos efeitos induzidos por (+)-NTX e morfina isoladamente, nas patas traseiras ipsilaterais. (+)- NTX, dosado em 18 mg/kg, aumentou um pouco, porém significativamente, o limiar de retirada da pata (PWT) da pata traseira ipsilateral do nível basal de 0,11 ± 0,015 g a 0,31 ± 0,056 g, 0,22 ± 0,050 ge 0,14 ± 0,32 g nos pontos de 1, 2 e 4 horas após a administração, respectivamente. A morfina, em 1 mg/kg, produziu um ligeiro aumento de curta duração no PWT. Após a dosagem, o PWT atingiu 0,20 ± 0,046 g, 0,11 ± 0,033 g e 0,10 ± 0,014 g, em pontos de tempo de 1, 2 e 4 horas após a dosagem. Entretanto, quando (+)-NTX a 18 mg/kg foi administrado juntamente com morfina a 1 mg/kg, a alteração no PWT foi maior do que a induzida por (+)-NTX ou morfina isoladamente. O

PWT aumentou de 0,11 ± 0,015 g antes da dosagem para 0,68 ± 0,074 g, 0,41 ± 0,051 g e 0,16 ± 0,030 g em 1, 2 e 4 horas após a administração, respectivamente.

[00308] O gráfico da Figura 13B mostra XT-203 a 10 mg/kg, quando administrado com morfina a 1 mg/kg, uma dose 'subeficaz' nas patas traseiras ipsilaterais produziu um efeito que foi amplificado e prolongado comparado ao induzido pela morfina XT-203 e administrada isoladamente. O efeito foi da mesma forma aumentado em magnitude em comparação com a soma dos efeitos induzidos pelo XT-203 e pela morfina. No grupo XT-203 de 10 mg / kg, o PWT aumentou de 0,11 ± 0,015 g antes da administração para 0,32 ± 0,058 g, 0,25 ± 0,059 g e 0,09 ± 0,012 g nos pontos de 1, 2 e 4 horas após a administração, respectivamente. A morfina, a 1 mg/kg, aumentou apenas ligeiramente o PWT do nível basal de 0,11 ± 0,015 g para 0,20 ± 0,046 g no período de 1 hora após a administração. O PWT (0,11 ± 0,033 ge 0,10 ± 0,014 g) nos períodos de 2 e 4 horas após a administração de morfina (1 mg / kg), não foi significativamente diferente do nível basal nem do veículo ao mesmo tempo pontos. Entretanto, após a administração de XT-203, juntamente com a morfina, o PWT aumentou do nível basal de 0,11 ± 0,015g para 0,88 ± 0,061 g, 0,51 ± 0,114 g e 0,40 ± 0,083 em 1, 2 e 4 horas após a administração, respectivamente. Em todos os momentos, o PWT após a dosagem foi da mesma forma significativamente maior que o do veículo nos mesmos momentos. Além disso, PWT produzido pela combinação de XT-203 e morfina foi superior à soma dos efeitos da administração de XT-203 e morfina isoladamente (0,52, 0,36 e 0,19 g em 1, 2 e 4 horas após a administração, respectivamente). Nenhum efeito adverso significante foi observado em qualquer grupo de dose de morfina durante o período de observação. A combinação XT- 203/morfina apresentou reversão da dor superior neste modelo do que a combinação (+)-NTX/morfina, ambas em nível absoluto de reversão e duração do efeito. EXEMPLO 8

[00309] Modelo de fratura óssea de camundongo - Intraperitoneal (+)-NTX e XT-203: Camundongos machos adultos C57BL6, com 8 a 10 semanas de idade, foram anestesiados com isoflurano misturado com oxigênio durante o procedimento cirúrgico. Os animais foram colocados em um sistema de controle de temperatura com manta térmica. A área do joelho esquerdo foi desinfetada com algodão embebido em povidona/iodo. Uma incisão de 0,5 cm no joelho foi realizada, expondo a área frontal do joelho. Uma agulha estéril de calibre 27 foi inserida no canal medular do osso tibial para prender o osso fraturado. O osso da tíbia esquerda foi delicadamente quebrado usando um par de alicate almofadado. Uma dose única de antibiótico (Amoxipen 100mg / kg, IP) foi administrada para prevenção de infecção após a cirurgia. O animal foi colocado em uma câmara de recuperação com temperatura controlada até que estivesse totalmente acordado antes de ser colocado em uma gaiola de plástico, coberta com serragem limpa e macia, com comida e água de fácil acesso. A condição dos animais foi monitorada de perto e registrada. Todos os compostos dissolvidos em solução salina normal foram dosados intraperitonealmente em um volume de 5 ml/kg. Teste de PWT, como descrito acima, foi realizado em 1, 2 e 4 horas.

[00310] Para os dados fornecidos nos três gráficos das Figuras 14A, 14B e 14C: *, **, ***: p <0,05, 0,01 e 0,001, respectivamente, em comparação com o grupo veículo, ANOVA de sentido único. Cada grupo teve n = 10 camundongos.

[00311] Resumo dos Resultados: 1) A morfina, em 1, 2, 3 e 5 mg/kg, aumentou o PWT na pata traseira neste modelo de camundongo com dor por fratura óssea de maneira dependente da dose. Os resultados estão alinhados com os dados históricos do laboratório. 2.) XT-203, a 6,

10, 18 e 30 mg/kg, aumentou o PWT neste modelo de dor por fratura de camundongo de uma maneira dependente da dose. 3.) (+)-NTX, em 6, 18, 30 e 60 mg/kg, aumentou o PWT neste modelo de dor por fratura de camundongo de maneira dependente da dose. 4.) Não foram observados efeitos adversos significativos em nenhum dos grupos de doses XT-203 ou (+)-NTX durante o período de observação. Entretanto, a 5 mg/kg, alguns camundongos mostraram andar no sentido anti- horário 1 hora após a administração. A partir de duas horas, esse fenômeno desapareceu. EXEMPLO 9

[00312] Modelo de fratura óssea de camundongo - Potencialização de morfina - Intraperitoneal (+)-NTX e XT-203: Como acima no modelo de incisão de pata, uma dose baixa de cada composto, com eficácia mínima, foi usada para determinar se (+)-NTX ou XT-203 poderia funcionar em sinergia com a morfina. Nos dois casos, a morfina foi dosada em 2 mg/kg IP. Em um grupo de animais, a morfina foi combinada com XT-203 a 6 mg/kg, e no segundo grupo, a morfina foi combinada com (+)-NTX a 18 mg/kg. Cada uma dessas doses, independentemente, produziu respostas mínimas ou sublimiares em comparação com o grupo veículo. Os resultados são mostrados nas Figuras 15A e 15B.

[00313] Resumo dos resultados: 1.) (+)-Naltrexona, em 18 mg/kg, em combinação com a morfina em 2 mg/kg, produziu um efeito maior do que qualquer composto administrado isoladamente. Os efeitos sinérgicos apareceram em torno do período de 2 horas. 2.) XT-203, a 6 mg/kg, em combinação com morfina a 2 mg/kg, uma dose 'marginalmente eficaz', produziu um efeito maior no PWT ipsilateral do que qualquer um dos compostos administrados isoladamente no modelo de dor por fratura de camundongo. Estes dados sugerem um efeito analgésico sinérgico dos dois compostos. 3.) Não foram observados efeitos adversos significativos em nenhum dos grupos de doses XT-203 ou (+)-NTX durante o período de observação. 4.) Para ambos os modelos, foi necessária uma dose mais baixa de XT-203 para demonstrar sinergia com morfina em comparação com (+)-NTX. Isto pode ser devido em parte à glucuronidação significativamente maior do composto parental (+)-NTX nos hepatócitos de camundongo, apesar de uma meia-vida de eliminação parental semelhante para ambos os compostos. EXEMPLO 10

[00314] Além dos estudos em animais apresentados acima nos Exemplos 1-9, os resultados de testes in vitro de vários dos compostos (isto é, XT-203, XT-204 e XT-206 a XT-217) são mostrados na Tabela 5 e na Tabela 6. O composto XT-202 é (+)-naltrexona. Observe que nenhum desses compostos exibiu atividade significativa no canal hERG, um sinal inicial de desenvolvimento de efeitos cardiovasculares desqualificantes a jusante. XT-203 exibiu atividade em dois alvos nos resultados da triagem na concentração de teste de 10 μM, porém essas atividades foram reduzidas abaixo do nível de 50% na concentração de teste de 1 μM. Nove compostos adicionais tiveram dois ou menos acertos fora do alvo na avaliação. Desses, cinco não tiveram acertos fora do alvo (XT-204, -206, -207, -211 e -212), dois tiveram um acerto fora do alvo (XT-209 e -214) e dois tiveram dois acertos fora do alvo (XT-208 e -217). Esses compostos abrangem todas as classes de modificação N testadas. Duas sulfonamidas exibiram os mesmos padrões de acerto fora do alvo (XT-208 e -217), sem melhorias significativas nos valores de meia-vida de eliminação do composto parental entre as espécies. Em alguns casos, é observada uma variabilidade significativa entre espécies durante a meia-vida (por exemplo, os valores de XT-206 variam de 14,4 a 120,4 minutos, os valores de XT-209 variam de 15,3 a 296,2 minutos) e, em outros casos,

a variabilidade da meia-vida é suprimida entre as espécies em comparação com XT-203 (por exemplo, os valores do XT-208 variam de 8,7 a 19,7 minutos e os valores do XT-217 variam de 9,2 a 14,1 minutos, em comparação com 13,15 a 54,27 minutos para XT-203). Com relação à meia-vida de eliminação do composto original nos hepatócitos humanos, três dos compostos com baixo índice de acerto fora do alvo exibiram maior duração original do que (+)-naltrexona: XT-206, -207, - 209, -212 e -214 . Três desses compostos (XT-206, -209 e -212) exibiram maior duração parental do que o XT-203 neste ensaio, com melhorias realmente significativas para XT-206 e XT-209 (120,4 e 296,2 minutos, respectivamente, em comparação com 32,43 minutos para (+)- naltrexona e 54,27 minutos para XT-203). Desse modo, a abordagem química medicinal adotada nesta série de compostos fluorados pode produzir baixa atividade fora do alvo e maior vida útil metabólica, preservando o antagonismo do TLR4. Entende-se que o desenvolvimento adicional de compostos nesta classe, utilizando técnicas conhecidas dos especialistas na técnica, pode produzir compostos adicionais com características farmacológicas e toxicológicas desejáveis.

Table 5: Inibição fora do alvo e inibição de hERG Composto % de Inibição em 10 µM Inibição de hERG IC50 µM) (+)- nenhum N/O >100 naltrexona XT-203 α2A adrenérgico (reteste em 1 μM) 64 >100 Sítio de canal de sódio 2 (reteste em 1 54 μM) XT-206 Nenhum N/O >10

XT-207 Nenhum N/O >10 XT-208 Adenosina A2A Canabinoide CB1 64 >10 54 XT-209 Proteína tirosina cinase LCK 61 >10 α1A Adrenérgico 87 α1B Adrenérgico 97 α1D Adrenérgico 82 α2A Adrenérgico 97 XT-210 α2B Adrenérgico 104 >10 fenilalquilamina tipo L de Canal de 51 cálcio 75 Dopamina D2L 77 Dopamina D2S 70 Sítio de canal de sódio 2 XT-211 nenhum N/O N/A XT-212 nenhum N/O N/A α1B Adrenérgico 72 α1D Adrenérgico 79 α2A Adrenérgico 83 XT-213 fenilalquilamina tipo L de canal de 59 N/A cálcio 52 Opiate κ (OP2, KOP) 90 Serotonina (5-hidroxitriptamina) 5- 100 HT2B Sítio de canal de sódio 2 XT-214 α2A Adrenérgico 51 N/A α1A Adrenérgico 85 α1B Adrenérgico 99 α1D Adrenérgico 92 α2A Adrenérgico 96 α2B Adrenérgico 105 Canal de cálcio tipo L, benzotiazepina 51 Canal de cálcio Tipo L, fenilalquilamina 73 XT-215 Canabinoide CB1 57 10 (51%) Dopamina D2L 65 Dopamina D2S 81 Histamina H2 82 Opiáceo κ (OP2, KOP) 79 Opiáceo μ (OP3, MOP) 79 Sítio de canal de sódio 2 101 Taciquinina NK1 55 Transportador, Norepinefrina (NET) 61 Adenosina A2A 57 Canabinoide CB1 82 XT-216 GABA A, canal de cloreto, TBOB 54 N/A Opiáceo κ (OP2, KOP) 69 Progesterone, PR-B 50 Transportador, Adenosina 60

Transportador, Dopamina (DAT) 52 Transportador, Norepinefrina (NET) 59 Vasopressin V1A 69 XT-217 Adenosina A2A 61 N/A Canabinoide CB1 56

Table 6: Dados compilados

Table 6: continuação

Legenda da tabela: Composto; Ensaio; % de inibição; Enzima; Camundongo; Rato; Cão; Humano; Inibição de hERG; NENHUM; Adrenérgico; Sítio de canal de Na; Canabnoide; Proteína cinase; canal de Ca tipo L; Dopamina; Opiáceo; Histamina; Ensaio; canal de cloreto; Progesterona; Transportador, adenosina; Transportador, dopamina;

Transportador, norepinefrina; vasopressina; eliminação de hepatócito meia-vida; ** Indicador de antagonismo de TL4 *** canal de ca tipo L, fenilalquilamina **** canal de ca tipo L, benzotiazepina EXEMPLO 11

[00315] O Modelo de Encefalomielite Auto-Imune Experimental (EAE) foi desenvolvido como um modelo de rato de esclerose múltipla (Sloane, E. e outro Brain Behav. Immun. 2009, 23, 92-100). O modelo abrange a injeção de glicoproteína de oligodendrócitos de mielina (MOG) ou glicoproteína semelhante para estabelecer uma reação de anticorpo que danifica as fibras do nervo espinhal, levando a uma progressão dos déficits motores e sensoriais. A rápida progressão dos déficits pode ser retardada pela redução da dose de MOG, permitindo testar as respostas à dor antes do desenvolvimento da paresia dos membros posteriores.

[00316] MOG de dose reduzida ou solução salina (sham) foi administrada intradermicamente na base da cauda. O teste da dor da alodinia mecânico foi realizado nas patas traseiras esquerda e direita pela aplicação dos monofilamentos de Semmes-Weinstein ("von Frey") calibrados para diferentes forças de flexão por 8 segundos para determinar o limiar de retirada da pata. No dia 15 após a indução de EAE, após redução no limiar de retirada da pata (estabelecimento de dor mecânica por alodinia), injeção subcutânea de 15 mg/kg de XT-203 ou solução salina foi administrada três vezes/dia por 15 dias. Os dados comportamentais foram analisados com ANOVA de sentido único. Para todos os testes, a significância estatística foi ajustada para p<0,05 (*).

[00317] Para ambas as patas, XT-203 subcutâneo não teve efeito na resposta à dor em ratos não-MOG flasos (Figuras 16A e 16B). A solução salina não teve efeito na progressão das respostas à dor em ratos tratados com MOG. XT-203 subcutâneo reverteu as respostas à dor em ratos tratados com MOG, retornando suas respostas à dor para aquelas observadas nos ratos falsos.

[00318] Será apreciado que os versados na técnica serão capazes de conceber várias disposições que, embora não explicitamente descritas ou mostradas aqui, incorporam os princípios da invenção e estão incluídas em seu espírito e escopo. Além disso, todos os exemplos e a linguagem condicional citados aqui destinam-se principalmente a ajudar o leitor a entender os princípios da invenção e os conceitos contribuídos pelos inventores para promover a técnica, e devem ser interpretados como sendo sem limitação a exemplos especificamente citados e condições. Além disso, todas as declarações aqui contidas que recitam princípios, aspectos e modalidades da invenção, bem como exemplos específicos da mesma, pretendem abranger os equivalentes estruturais e funcionais da mesma. Além disso, pretende-se que esses equivalentes incluam os equivalentes atualmente conhecidos e equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que executem a mesma função, independentemente da estrutura. O escopo da presente invenção, portanto, não se destina a ser limitado às modalidades exemplares mostradas e descritas aqui. Em vez disso, o escopo e o espírito da presente invenção são incorporados pelas reivindicações anexas. Nas reivindicações a seguir, a menos que o termo "significa" seja usado, nenhum dos recursos ou elementos nele recitados deve ser interpretado como limitações de meios-mais-função de acordo com 35 U.S.C. §112, § 6.

EQUIVALENTES E ESCOPO

[00319] Nas reivindicações, artigos como "um", "uma" e "o" podem significar um ou mais de um, a menos que indicado ao contrário ou de outra maneira evidente do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um um grupo são considerados satisfatórios se um, mais do que um ou todos os membros do grupo estiverem presentes, empregados em, ou de outra maneira relevantes para um determinado produto ou processo, a menos que indicado ao contrário ou de outra maneira evidente a partir do contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente mais do que um membro do grupo está presente, empregado ou de outra maneira relevante a um determinado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais do que um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados ou são relevantes para um determinado produto ou processo.

[00320] Além disso, a invenção abrange todas as variações, combinações e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que depende de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação base. Onde os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato de grupo Markush, cada subgrupo dos elementos é da mesma forma descrito, e qualquer(quaisquer) elemento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo. Deverá ser entendido que, em geral, onde a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem ou consistem essencialmente, naqueles elementos e/ou recursos. Para propósitos de simplicidade, essas modalidades não foram especificamente mencionadas aqui. É da mesma forma notado que os termos "compreendendo" e "contendo" são pretendidos ser abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Onde faixas são determinadas, os pontos finais são incluídos. Além disso, a menos que de outra maneira indicado ou de outra maneira evidente a partir do contexto e entendimento de alguém versado na técnica, os valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou sub-faixa específica dentro das faixas indicadas nas diferentes modalidades da invenção, para o décimo da unidade do limite inferior do intervalo, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[00321] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patentes publicados, artigos de jornal e outras publicações, todos aqui incorporados por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e a presente especificação, a especificação prevalecerá. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre na técnica anterior pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Como tais modalidades são consideradas conhecidas por um especialista na técnica, elas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja aqui explicitamente estabelecida. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer motivo, independentemente de estar ou não relacionada à existência da técnica anterior.

[00322] Os especialistas na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas aqui descritas. O escopo das presentes modalidades descritas aqui não se destina a ser limitado à Descrição acima, porém é como estabelecido nas reivindicações anexas. Os especialistas na técnica compreenderão que várias alterações e modificações a esta descrição podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção, como definido nas reivindicações a seguir.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição de matéria, caracterizada pelo fato de que compreende o (+)-isômeros da Fórmula I ou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxila, alcóxi, ou arilóxi; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquinila, alquenila, alcóxi, alquilamida, alquilsulfamida, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, cicloalquila, alquilarila, ou alquilarila substituída; Y é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio ou hidróxi; X é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo ou iodo; Z é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor; cloro, bromo ou iodo; e cada ligação entre carbonos 1 e 2, 3 e 4, 7 e 8, e 11 e 15 é selecionada a partir do grupo consistindo em uma ligação simples e uma ligação dupla, contanto que quando R1 for hidroxila, R2 não seja ciclopropilmetila.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o (+)-isômero da Fórmula I é da fórmula:

Fórmula IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o (+)-isômero da Fórmula I é da fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o (+)-isômero da Fórmula I é da fórmula: Fórmula IC, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que X é flúor, e Z é hidrogênio.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que X é flúor, e Z é flúor.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que X é flúor, Z é hidrogênio, e Y é hidrogênio.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que X é flúor, Z é flúor, e Y é hidrogênio.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que X é flúor, Z é hidrogênio, e Y é hidróxi.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que X é flúor, Z é flúor, e Y é hidróxi.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que R1 é hidroxila.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que R1 é metóxi.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que R2 é ciclopropilmetila.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que R2 é 2-propenila.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que R2 é fenetila.

16. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1 é metóxi, R2 é ciclopropilmetila, Y é hidrogênio, X é flúor, e Z é hidrogênio, na qual o (+)-isômero da Fórmula I é da fórmula:

Fórmula VII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1 é metóxi, R2 é ciclopropilmetila, Y é hidróxi, X é flúor, e Z é hidrogênio, na qual o (+)-isômero da Fórmula I é da fórmula: Fórmula IX, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1 é metóxi, R2 é ciclopropila, Y é hidrogênio, X é flúor, e Z é hidrogênio (Fórmula X).

19. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o (+)-isômero da Fórmula I é da fórmula: Fórmula XXXIII,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é selecionada a partir do grupo de: Fórmula XXII, Fórmula XXIII, Fórmula XXIV, Fórmula XXV,

Fórmula XXVI,

Fórmula XXVII,

Fórmula XXVIII,

Fórmula XXIX,

Fórmula XXX,

Fórmula XXXI,

Fórmula XXXII,

Fórmula XXXIII,

Fórmula XXXV, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que também compreende uma ligação dupla insaturada entre carbonos 7 e 8 ou Fórmula I.

22. Método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1.

23. Método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 34 mg/dia a cerca de 510 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

24. Método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 68 a cerca de 408 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

25. Método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,5 a cerca de 7,2 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

26. Método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 1,0 a cerca de 6 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

27. Método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de até cerca de 1500 mg / dose e é administrada de uma a quatro doses separadas por dia.

28. Método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

29. Método para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um profármaco de Fórmula I.

30. Método para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao indivíduo que está em terapia com opioides uma quantidade eficaz do composto como deifnido a reivindicação 1.

31. Método para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 34 mg/dia a cerca de 510 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

32. Método para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 68 a cerca de 408 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

33. Método que reduz o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,5 a cerca de 7,2 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses.

34. Método para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 1,0 a cerca de 6 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

35. Método para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante o tratamento com opioides de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de até cerca de 1500 mg / dose e é administrada de uma a quatro doses separadas por dia.

36. Método para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

37. Método para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um profármaco de Fórmula I.

38. Método para tratar um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor de Toll-like (TLR), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1.

39. Método para tratar um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR) de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 34 mg/dia a cerca de 510 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

40. Método para tratar um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor de Toll-like (TLR) de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 68 a cerca de 408 mg/dia e é administrada de uma a várias doses.

41. Método para tratar um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR) de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,5 a cerca de 7,2 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

42. Método para o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR) de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 1,0 a cerca de 6 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

43. Método para tratar um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR) de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de até cerca de 1500 mg / dose e é administrada de uma a quatro doses separadas por dia.

44. Método para tratar um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR) de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

45. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o receptor do Toll-like é TLR-4.

46. Método para o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR) de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um profármaco do composto de acordo com a reivindicação 1.

47. Método para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível à dor neuropática, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é devido a uma condição selecionada na lista que consiste em lesão medular, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, diabetes, ciática, infecção por herpes zoster, HIV, neuralgia, deficiências nutricionais, toxinas, tumores , distúrbios imunomediados, trauma físico em um tronco nervoso, câncer, quimioterapia, lesão por radiação, procedimentos médicos invasivos, cirurgia, dor lombar inespecífica, síndrome do túnel do carpo, fibromialgia, e uma condição inflamatória crônica.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 48, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é devido à esclerose múltipla.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 48, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é devido ao câncer.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 48, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é devida à quimioterapia.

52. Método para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível a dor nociceptiva, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1.

53. Uso de uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo.

54. Uso, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 34 mg/dia a cerca de 510 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

55. Uso, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 68 a cerca de 408 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

56. Uso, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,5 a cerca de 7,2 mg/kg de peso corporal por dia e são administrados de uma a várias doses separadas.

57. Uso, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 1,0 a cerca de 6 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

58. Uso, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de até cerca de 1500 mg / dose e é administrada de uma a quatro doses separadas por dia.

59. Uso, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

60. Uso de uma quantidade eficaz de um profármaco da Fórmula I, caracterizado pelo fato de que é para potencializar os efeitos analgésicos de um opioide em um indivíduo.

61. Uso de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides.

62. Uso, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 34 mg/dia a cerca de 510 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

63. Uso, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 68 a cerca de 408 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

64. Uso, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,5 a cerca de 7,2 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

65. Uso, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 1,0 a cerca de 6 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

66. Uso, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de até cerca de 1500 mg / dose e é administrada de uma a quatro doses separadas por dia.

67. Uso, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

68. Uso de uma quantidade eficaz de um profármaco da

Fórmula I, caracterizado pelo fato de que é para reduzir o risco de desenvolver uma dependência de opioides em um indivíduo durante a terapia com opioides.

69. Uso de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor de toll-like (TLR).

70. Uso, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 34 mg/dia a cerca de 510 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

71. Uso, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 68 a cerca de 408 mg/dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

72. Uso, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,5 a cerca de 7,2 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

73. Uso, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 1,0 a cerca de 6 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

74. Uso, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de até cerca de 1500 mg / dose e é administrada de uma a várias doses separadas por dia.

75. Uso, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e é administrada de uma a várias doses separadas.

76. Uso, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o receptor do Toll-like é TLR-4.

77. Uso de uma quantidade eficaz de um profármaco da Fórmula I, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um indivíduo com uma condição clínica associada à ativação glial do receptor Toll-like (TLR).

78. Uso de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um indivíduo que sofre de ou esteja suscetível à dor neuropática.

79. Uso, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é devido a uma condição selecionada na lista que consiste em lesão medular, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, diabetes, ciática, infecção por herpes zoster, HIV, neuralgia, deficiências nutricionais, toxinas, tumores, distúrbios imunomediados, trauma físico no tronco nervoso, câncer, quimioterapia, lesão por radiação, procedimentos médicos invasivos, cirurgia, dor lombar inespecífica, síndrome do túnel do carpo, fibromialgia e uma condição inflamatória crônica.

80. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 79, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é devida à esclerose múltipla.

81. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 79, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é devido ao câncer.

82. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 79, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é devida à quimioterapia.

83. Uso de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível a dor nociceptiva.

84. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende:

um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21; e instruções para administrar a um indivíduo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.