KR20200097309A - 모르피난의 할로겐화 유도체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2017년 12월 12일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/597,815에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 미국 국방부에 의해 부여된 계약 W81XWH-14-C-0097 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
기술분야
본 발명의 분야는 모르피난의 할로겐화 유도체의 조성물 및 용도를 포괄한다.
하기 논의에서, 특정 논문 및 방법이 배경 및 소개 목적을 위해 기재될 것이다. 본원에 함유된 어떠한 것도 선행 기술의 "승인"으로 해석되어서는 안된다. 출원인은, 적절한 경우에, 본원에 언급된 논문 및 방법이 적용가능한 법정 규정 하에서 선행 기술을 구성하지 않는다는 것을 입증할 권리를 명백하게 보유한다.
통상적으로, 신경교 (성상세포 및 소교세포)는 뉴런의 구조적 지지체로서 고찰되었고, 중추 신경계 항상성을 유지하는데 중요하였다. 신경교는 그의 축삭의 결여 및 세포-대-세포 소통에서의 그의 아직 확인되지 않은 역할로 인해 통증 연구에서 오랫동안 간과되었다. 그러나, 만성 및 중등도 내지 중증 급성 통증을 포함한 다양한 통증 상태에서 신경교의 수반 가능성이 최근 연구되고 있다. 활성화시에, 소교세포 및 성상세포의 기능은 그들이 반응성 산소 종, 산화질소 프로스타글란딘, 흥분성 아미노산, 성장 인자, 및 염증유발 시토카인, 예컨대 IL-1, IL-6, 및 종양 괴사 인자를 비롯한 다양한 신경흥분성 물질을 생산하고 방출하기 시작한다는 점에서 변화한다. 전통적인 통증 요법은 전형적으로, 뉴런 사이의 통증 신호의 전달을 표적화하는 것이었고, 제한된 성공을 거두었다. 따라서, 전통적인 통증 요법을 변형시키고 신경교 활성화를 조정 또는 약화시킴으로써, 이러한 활성화의 하류 결과를 차단하는 것이 관련 기술분야의 관심사이다.
본 발명은 이들 관심사를 해결하는 조성물 및 이러한 조성물의 사용 방법을 제공한다.
발명의 내용은 하기 상세한 설명에서 추가로 기재되는 선택된 개념을 단순화된 형태로 소개하기 위해 제공된다. 발명의 내용은 청구된 대상의 주요 특색 또는 본질적 특색을 확인하기 위한 것으로 의도되지 않고, 청구된 대상의 범주를 제한하기 위해 사용되는 것으로도 의도되지 않는다. 청구된 대상의 다른 특색, 세부사항, 유용성 및 이점은, 첨부 도면에 예시되고 첨부된 청구범위에서 정의된 측면을 포함하여, 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 (+)-이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물을 포괄하며:
여기서:
R1은 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 알킬아미드, 알킬술파미드, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 시클로알킬, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 수소 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 수소, 플루오린; 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실인 경우, R2는 시클로프로필메틸이 아니다.
특정 실시양태에서, 탄소 1과 2, 3과 4, 7과 8, 및 11과 15 사이의 각각의 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 탄소 1과 2, 3과 4, 및 11과 15 사이의 각각의 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 7과 8 사이에 불포화 이중 결합을 추가로 포함한다.
특정 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 측면에서, R2는 시클로프로필메틸, 프로필(2)엔, 부틸, 펜틸, 헥실, 또는 페네틸이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II-XXXVI 중 하나 이상이다. 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II-XXXVI 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나 이상이다.
본 발명의 측면은 화학식 VII의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IX의 화합물이다. 본 발명의 다른 측면은 화합물 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV, 화학식 XXV, 화학식 XXVI, 화학식 XXVII, 화학식 XXVIII, 화학식 XXIX, 화학식 XXX, 화학식 XXXI, 화학식 XXXIII, 화학식 XXXIV, 및 화학식 XXXV (본원의 표 1 및 도 1 및 2a 내지 2g에서 제시됨)를 포함한다.
본 발명의 한 측면은 화합물 화학식 VII 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 또 다른 측면은 화합물 화학식 IX 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 다른 측면은 화합물 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV, 화학식 XXV, 화학식 XXVI, 화학식 XXVII, 화학식 XXVIII, 화학식 XXIX, 화학식 XXX, 화학식 XXXI, 화학식 XXXIII, 화학식 XXXIV, 및 화학식 XXXV (본원의 표 1 및 도 1 및 2a 내지 2g에서 제시됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 측면에서, 화학식 I의 탄소 1과 2, 3과 4, 및 11과 15는 교대 이중 결합을 가져, 방향족 고리를 형성한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 탄소 7과 8 사이에 불포화 이중 결합이 존재한다.
본 발명의 한 실시양태는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 및 중등도 내지 중증 급성 통증을 포함한 통증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시양태는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태의 일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물과 함께 대상체에게 투여되고; 이러한 실시양태의 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물이 대상체에게 투여된 후에 대상체에게 투여되고; 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물이 대상체에게 투여되기 전에 대상체에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 오피오이드 요법 중인 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태의 일부 측면에서, 톨-유사 수용체 (TLR)는 TLR-4이다. 또한, 이러한 실시양태의 일부 측면에서, 임상 상태는 급성 침해수용성 동통; 신경병증성 통증; 다른 동통 하위유형/혼합 통증 상태, 예를 들어, 화상, 골관절염, 화학요법, 외상에 의해 유발된 동통; 급성 및 반복성 오피오이드 무통각; 약물 남용의 보상 효과, 만성 통증, 또는 오피오이드 의존성과 연관된 다른 동통을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태의 세부사항은 하기 기재된 바와 같이 특정 실시양태의 상세한 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특색, 목적, 및 이점은 정의, 실시예, 도면, 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1은 화학식 I을 나타낸다.
도 2a 내지 2g는 화학식 I의 다수의 예시적인 종을 나타낸다.
도 3a는 (+)-6,6-디플루오로-데스히드록시-날트렉손의 합성 경로를 보여준다. 도 3b는 도 2의 화학식 II, III, V, 및 VI를 합성하는데 사용될 수 있는 합성 경로를 보여준다.
도 4는 도 2a의 화학식 VII (XT-203)을 합성하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 5a 및 5b는 투여 1일 후 (도 5a) 및 투여 5일 후 (도 5b) CCI 신경병증성 통증 모델 수술에 적용된 래트에 대한 비히클 및 가바펜틴 (200 mg/kg) 대비 XT-203 (19 mg/kg)의 효과의 결과를 보여주며, 여기서 투여는 1일 3회 피하로 수행되었다.
도 6a 및 6b는 투여 1일 후 (도 6a) 및 투여 5일 후 (도 6b) 뒷발 절개 모델 수술에 적용된 래트에 대한 비히클 및 양성 대조군 (모르핀, 3 mg/kg) 대비 XT-203 (28 또는 30 mg/kg)의 효과의 결과를 보여주며, 여기서 투여는 1일 3회 피하로 수행되었다.
도 7은 페네틸 쇄에 더하여 4-, 5-, 6-, 7-, 및 8-탄소 쇄를 포함하는 다양한 시험된 화합물에 대하여, N-알킬 쇄의 길이에 대해 그래프화한 용량-억제 곡선을 보여준다.
도 8a는 세포 생존율 및 NO 생산의 억제에 대해 시험된 3종의 화합물 ((+)-NTX, AK17, 및 XT-203)의 구조를 보여준다. 도 8b는 (+)-NTX의 경우의 세포 생존율 및 NO 생산의 억제를 보여준다. 도 8c는 AK-17의 경우의 세포 생존율 및 NO 생산의 억제를 보여준다. 도 8d는 XT-203의 경우의 세포 생존율 및 NO 생산의 억제를 보여준다.
도 9는 래트, 원숭이, 개, 마우스, 및 인간을 포함한 다양한 종에서의 (+)-NTX, AK17, 및 XT-203의 반감기를 결정하기 위한, 이들 종에서의 연구의 결과를 보여준다.
도 10a 내지 10d는 경구 단계 투여 1일 후 (도 10a), 경구 단계 투여 5일 후 (도 10b), 피하 투여 1일 후 (도 10c), 및 피하 투여 5일 후 (도 10d) CCI 신경병증성 통증 모델 수술에 적용된 래트에 대한 비히클 및 가바펜틴 (200 mg/kg) 군 대비 (+)-날트렉손 (6, 18, 및 60 mg/kg) 및 XT-203 (18 mg/kg)의 효과의 결과를 보여주며, 여기서 투여는 1일 3회 수행되었다.
도 11a 및 11b는 투여 1일 후 (도 11a) 및 투여 5일 후 (도 11b) 뒷발 절개 수술에 적용된 래트에 대한 비히클 및 양성 대조군 (모르핀, 3 mg/kg) 대비 모르핀, (+)-날트렉손, 및 XT-203 (6 또는 30 mg/kg)의 효과의 결과를 보여주며, 여기서 투여는 1일 3회 피하로 수행되었다.
도 12a 내지 12c는 외과적 통증의 마우스 모델에서 발 회피 역치에 대한 모르핀 (도 12a), (+)-날트렉손 (도 12b), 및 XT-203 (화학식 VII, 도 12c)의 효과를 보여주는 그래프로 이루어진다.
도 13a는 외과적 통증의 마우스 모델에서 발 회피 역치에 대한, 모르핀과 조합된 (+)-날트렉손의 효과를 보여주는 그래프로 이루어지고, 도 13b는 모르핀과 조합된 XT-203 (화학식 VII)의 효과를 보여주는 그래프로 이루어진다.
도 14a 내지 14c는 골절 통증의 마우스 모델에서 모르핀 (도 14a), (+)-날트렉손 (도 14b), 및 XT-203 (화학식 VII, 도 14c)의 효과를 보여주는 그래프로 이루어진다.
도 15a는 골절 통증의 마우스 모델에서 발 회피 역치에 대한, 모르핀과 조합된 (+)-날트렉손의 효과를 보여주는 그래프로 이루어지고, 도 15b는 모르핀과 조합된 XT-203 (화학식 VII)의 효과를 보여주는 그래프로 이루어진다.
도 16a는 래트의 좌측 발로부터의 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델의 그래프를 보여주고, 도 16b는 래트의 우측 발로부터의 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델의 그래프를 보여준다.
도 17은 CDCl3 중 XT-203의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 18은 CDCl3 중 XT-206의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 19는 CDCl3 중 XT-207의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 20은 CDCl3 중 XT-208의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 21은 CDCl3 중 XT-209의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 22는 CDCl3 중 XT-210의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 23은 CDCl3 중 XT-211의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 24는 CDCl3 중 XT-212의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 25는 CDCl3 중 XT-213의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 26은 CDCl3 중 XT-214의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 27은 CDCl3 중 XT-215의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 28은 CDCl3 중 XT-216의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 29는 CDCl3 중 XT-217의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 2a 내지 2g는 화학식 I의 다수의 예시적인 종을 나타낸다.
도 3a는 (+)-6,6-디플루오로-데스히드록시-날트렉손의 합성 경로를 보여준다. 도 3b는 도 2의 화학식 II, III, V, 및 VI를 합성하는데 사용될 수 있는 합성 경로를 보여준다.
도 4는 도 2a의 화학식 VII (XT-203)을 합성하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 5a 및 5b는 투여 1일 후 (도 5a) 및 투여 5일 후 (도 5b) CCI 신경병증성 통증 모델 수술에 적용된 래트에 대한 비히클 및 가바펜틴 (200 mg/kg) 대비 XT-203 (19 mg/kg)의 효과의 결과를 보여주며, 여기서 투여는 1일 3회 피하로 수행되었다.
도 6a 및 6b는 투여 1일 후 (도 6a) 및 투여 5일 후 (도 6b) 뒷발 절개 모델 수술에 적용된 래트에 대한 비히클 및 양성 대조군 (모르핀, 3 mg/kg) 대비 XT-203 (28 또는 30 mg/kg)의 효과의 결과를 보여주며, 여기서 투여는 1일 3회 피하로 수행되었다.
도 7은 페네틸 쇄에 더하여 4-, 5-, 6-, 7-, 및 8-탄소 쇄를 포함하는 다양한 시험된 화합물에 대하여, N-알킬 쇄의 길이에 대해 그래프화한 용량-억제 곡선을 보여준다.
도 8a는 세포 생존율 및 NO 생산의 억제에 대해 시험된 3종의 화합물 ((+)-NTX, AK17, 및 XT-203)의 구조를 보여준다. 도 8b는 (+)-NTX의 경우의 세포 생존율 및 NO 생산의 억제를 보여준다. 도 8c는 AK-17의 경우의 세포 생존율 및 NO 생산의 억제를 보여준다. 도 8d는 XT-203의 경우의 세포 생존율 및 NO 생산의 억제를 보여준다.
도 9는 래트, 원숭이, 개, 마우스, 및 인간을 포함한 다양한 종에서의 (+)-NTX, AK17, 및 XT-203의 반감기를 결정하기 위한, 이들 종에서의 연구의 결과를 보여준다.
도 10a 내지 10d는 경구 단계 투여 1일 후 (도 10a), 경구 단계 투여 5일 후 (도 10b), 피하 투여 1일 후 (도 10c), 및 피하 투여 5일 후 (도 10d) CCI 신경병증성 통증 모델 수술에 적용된 래트에 대한 비히클 및 가바펜틴 (200 mg/kg) 군 대비 (+)-날트렉손 (6, 18, 및 60 mg/kg) 및 XT-203 (18 mg/kg)의 효과의 결과를 보여주며, 여기서 투여는 1일 3회 수행되었다.
도 11a 및 11b는 투여 1일 후 (도 11a) 및 투여 5일 후 (도 11b) 뒷발 절개 수술에 적용된 래트에 대한 비히클 및 양성 대조군 (모르핀, 3 mg/kg) 대비 모르핀, (+)-날트렉손, 및 XT-203 (6 또는 30 mg/kg)의 효과의 결과를 보여주며, 여기서 투여는 1일 3회 피하로 수행되었다.
도 12a 내지 12c는 외과적 통증의 마우스 모델에서 발 회피 역치에 대한 모르핀 (도 12a), (+)-날트렉손 (도 12b), 및 XT-203 (화학식 VII, 도 12c)의 효과를 보여주는 그래프로 이루어진다.
도 13a는 외과적 통증의 마우스 모델에서 발 회피 역치에 대한, 모르핀과 조합된 (+)-날트렉손의 효과를 보여주는 그래프로 이루어지고, 도 13b는 모르핀과 조합된 XT-203 (화학식 VII)의 효과를 보여주는 그래프로 이루어진다.
도 14a 내지 14c는 골절 통증의 마우스 모델에서 모르핀 (도 14a), (+)-날트렉손 (도 14b), 및 XT-203 (화학식 VII, 도 14c)의 효과를 보여주는 그래프로 이루어진다.
도 15a는 골절 통증의 마우스 모델에서 발 회피 역치에 대한, 모르핀과 조합된 (+)-날트렉손의 효과를 보여주는 그래프로 이루어지고, 도 15b는 모르핀과 조합된 XT-203 (화학식 VII)의 효과를 보여주는 그래프로 이루어진다.
도 16a는 래트의 좌측 발로부터의 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델의 그래프를 보여주고, 도 16b는 래트의 우측 발로부터의 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델의 그래프를 보여준다.
도 17은 CDCl3 중 XT-203의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 18은 CDCl3 중 XT-206의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 19는 CDCl3 중 XT-207의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 20은 CDCl3 중 XT-208의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 21은 CDCl3 중 XT-209의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 22는 CDCl3 중 XT-210의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 23은 CDCl3 중 XT-211의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 24는 CDCl3 중 XT-212의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 25는 CDCl3 중 XT-213의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 26은 CDCl3 중 XT-214의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 27은 CDCl3 중 XT-215의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 28은 CDCl3 중 XT-216의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 29는 CDCl3 중 XT-217의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
본원에 기재된 방법은, 달리 나타내지 않는 한, 통상적인 기술 및 유기 화학/소분자 합성의 설명 및 통증 및 오피오이드 내성의 치료를 위한 다양한 방법론을 이용할 수 있고, 이들 모두는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내에 있다. 적합한 기술의 구체적인 예시는 본원의 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 물론 등가의 통상적인 절차가 또한 사용될 수 있다. 이러한 통상적인 기술 및 설명은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌 [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2005), Springer; Nicolaou and Sorenson, Classics in Total Synthesis I and II (1996, 2003), Wiley-VCH; Mahrwald, Enantioselective Organocatalyzed Reactions (2011), Springer; Harwood, Moody and Percy, Experimental Organic Chemistry-Standard and Microscale (1999), Blackwell; Zweifel and Nantz, Modern Organic Synthesis (2007), WH Freeman; Hoppenfeld, Fundamentals of Pain Medicine: How to Diagnose and Treat your Patients (2014), Lippincott Williams & Williams; Kim, Pain Medicine Pocketpedia (2012), Lippincott Williams & Williams]에서 찾아볼 수 있고; 이들 모두는 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 조성물, 연구 도구 및 방법의 기재 이전에, 본 발명은 기재된 구체적 방법, 조성물, 표적, 및 용도로 제한되지 않고, 따라서 물론 달라질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정한 측면만을 기재하기 위한 목적의 것으로, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 이는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것임이 이해되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"에 대한 언급은 하나의 조성물, 하나 초과의 조성물, 또는 조성물의 혼합물을 지칭하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 등가의 단계 및 방법에 대한 언급 등을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 간행물은, 간행물에 기재되어 있고 본원에 기재된 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 제제 및 방법론을 기재하고 개시하기 위한 목적으로 참조로 포함된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그러한 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 개재 값 및 그러한 언급된 범위의 임의의 다른 언급된 값 또는 개재 값이 본 발명 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 이들 보다 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로, 언급된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 한계를 조건으로 본 발명 내에 또한 포괄되는 보다 작은 범위에 포함될 수 있다. 언급된 범위가 양쪽 한계를 포함하는 경우, 그러한 포함된 한계 중 어느 하나를 배제하는 범위도 또한 본 발명에 포함된다.
하기 설명에서, 본 발명의 보다 충분한 이해를 제공하기 위해 많은 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 본 명세서를 읽으면서 이들 구체적 세부사항 중 하나 이상의 부재 하에 본 발명이 실시될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 다른 경우에, 널리 공지된 특색 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 절차는 본 발명을 불명료하게 하는 것을 피하기 위해 기재되지 않았다.
정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.], 표지 안면에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 비롯한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 개시내용은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 화합물을 추가적으로 포괄한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 단지 1종 이상의 동위원소 농축 원자가 존재하는 것만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체, 19F의 18F에 의한 대체, 또는 12C의 13C 또는 14C에 의한 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
값의 범위가 열거된 경우에, 이는 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같은 분명명하고 통상적인 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하기 정의는 독자가 본 발명을 이해하는 것을 돕기 위해 의도되지만, 구체적으로 나타내지 않는 한 이러한 용어의 의미를 다르게 하거나 달리 제한하기 위해 의도되는 것은 아니다.
용어 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 카르보시클릭 기를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "헤테로지방족"은 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 및 헤테로시클릭 기를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), 프로필 (C3) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (C4) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸 (C5) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3급 아밀), 및 헥실 (C6) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 할로겐, 예컨대 F)로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예컨대, 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CH3 (Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어, 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어, 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu))이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬 (예컨대 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 -CF3, Bn)이다. 일부 실시양태에서, "알킬"은 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 1가 탄화수소 모이어티 또는 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화 분지형 1가 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, tert-부틸, 펜틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "알킬아릴"은 R1이 알킬 기이고, R2가 아릴 기인 화학식 -R1-R2의 모이어티를 지칭한다. 용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 독립적으로 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도로 대체된 치환된 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 할로알킬"). 할로알킬기의 예는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들) 내에 (즉, 이러한 위치의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 있고/있거나 상기 위치에 놓여 있는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C2-6 알킬"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐 내) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐 내)의 것일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH3 또는)은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 10개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 모이어티 또는 3 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 지칭한다.
용어 "헤테로알케닐"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들) 내에 (즉, 이러한 위치의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 있고/거나 상기 위치에 놓여 있는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알케닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알케닐이다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐 내) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐 내)의 것일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 비제한적으로 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
용어 "헤테로알키닐"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들) 내에 (즉, 이러한 위치의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 있고/있거나 상기 위치에 놓여 있는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알키닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알키닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알키닐이다.
"알콕시"는 Rn이 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기인 화학식 -ORn의 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용된 "알킬아미드"는 R 및 R'가 H 또는 유기 기인 관능기 RONR'2를 갖는 화합물을 지칭한다. "알킬술파미드"는 R이 유기 기인 관능기 RHNSO2NH2를 갖는 화합물을 지칭한다.
"길항제"는 효능제의 효과를 약화시키는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 길항제는 효능제와 공통의 수용체의 영역에 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있다. 길항제는 또한 수용체 상의 상이한 부위에 결합할 수 있다. 용어 "길항제"는 또한 기능적 또는 생리학적 길항제를 포함한다. "기능적 길항제"는 2종의 효능제가 상이한 수용체와 상호작용하고 반대 효과를 생성하는 상황을 지칭한다. "생리학적 효능제"는 동일한 수용체에 대한 결합을 수반하지 않는 메카니즘을 사용하여 또 다른 물질의 효과를 상쇄시키는 효과를 생성하는 물질의 거동을 기재한다.
용어 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, "아릴"은 고리 구조 내에서 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된, 6 내지 15개의 고리 원자의 1가 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 아릴 기에 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우에, 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
"아릴옥시"는 Ar1이 아릴인 화학식 -OAr1의 모이어티를 지칭한다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C3-14 카르보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 비제한적으로 포함한다. 상기 예가 예시된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴") 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계를 함유하거나 ("비시클릭 카르보시클릴") 또는 트리시클릭계를 함유함 ("트리시클릭 카르보시클릴"))이고, 포화될 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카르보시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-14 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-14 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴" 또는 "시클로알킬"은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-14 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-14 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-14 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, "시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소의 비-방향족, 바람직하게는 포화, 1가 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 시클로알킬은 고리 구조 내에서 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기에 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우에, 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
용어 "그의 유도체 또는 유사체"는 유사한 코어 구조로부터 유래되거나 또는 이를 갖고, 언급된 화합물의 모든 생물학적 활성을 보유하는 화합물을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응, 즉, 상태의 치료를 도출하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 본원에 기재된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 상태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방적 치료이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 단일 용량의 본원에 기재된 화합물의 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 다중 용량의 본원에 기재된 화합물의 합한 양이다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 또는 아이오도-기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 3- 내지 14-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-14원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계 ("비시클릭 헤테로시클릴") 또는 트리시클릭계 ("트리시클릭 헤테로시클릴"))일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 폴리시클릭 고리계는 1개의 고리 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있음), 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-14원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-14원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는 아지리디닐, 옥시라닐 및 티이라닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 비제한적으로 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 트리아지나닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클릴 기는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로이소크로메닐, 데카히드로나프티리디닐, 데카히드로-1,8-나프티리디닐, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈리미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디히드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리디닐 등을 비제한적으로 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리계 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭, 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다 ("5-14원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 폴리시클릭 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 하나의 고리, 즉 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 비제한적으로 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 비제한적으로 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 테트라졸릴을 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리디닐을 비제한적으로 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 비제한적으로 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 트리아지닐 및 테트라지닐을 각각 비제한적으로 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 페나지닐을 비제한적으로 포함한다.
"히드로카르빌"은 탄화수소로부터 유래된 임의의 1가 라디칼을 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 기를 지칭한다. "데스히드록시"는 전형적으로 히드록실 기를 갖는 위치에 히드록시 기가 결여된 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "이탈기" (LG)는, 불균일 결합 절단으로 한 쌍의 전자와 함께 이탈되는 분자 단편을 지칭하는 관련 기술분야에서 이해되는 용어이며, 여기서 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 본원에 사용된 이탈기는 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 예시적인 이탈기는 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도), -ORaa (O 원자가 카르보닐 기에 부착된 경우, 여기서 Raa는 본원에 정의된 바와 같음), -O(C=O)RLG, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시 (예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 또는 -O(SO)2RLG (예를 들어, 토실, 메실, 베실)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 RLG는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 경우에, 이탈기는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 I이다. 일부 실시양태에서, "이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖고, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기이고, 할로 (예컨대 클로로, 브로모, 및 아이오도), 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시 (예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등을 포함한다.
"신경병증성 통증"은 체성감각 신경계에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 유발되는 통증을 지칭한다 (즉, 신경에 대한 손상으로 인한 통증을 지칭함). 신경병증성 통증의 비제한적 예는 척수 손상, 다발성 경화증, 졸중, 당뇨병 (예를 들어, 말초 당뇨병성 신경병증), 좌골신경통, 대상 포진 감염, HIV, 신경통 (예를 들어, 포진후 신경통, 삼차 신경통), 영양 결핍, 독소, 종양, 면역 매개 장애, 신경 줄기에 대한 물리적 외상, 암, 화학요법 (예를 들어, 화학요법-유도된 통증, 예컨대 화학요법-유도된 말초 신경병증), 방사선 손상, 침습적 의료 절차, 수술, 비-특이적 요통, 손목 터널 증후군, 섬유근육통, 및 염증성 상태 (예를 들어, 만성 염증성 상태)와 연관되거나 또는 그로부터 유래된 통증을 포함한다. 신경병증성 통증은 전형적으로 장기간 지속되거나 만성이고, 종종 수일 또는 수개월 발생한다. 신경병증성 통증은 지속적, 자발성 통증 뿐만 아니라 정상적으로는 통증성이 아닌 자극에 대한 통증성 반응인 이질통을 수반할 수 있다. 신경병증성 통증은 또한 통상적으로는 사소한 통증성 자극, 예컨대 한번 찌르기에 대해 강화된 반응이 존재하는 통각과민을 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 통증 상태는 뉴런 손상 후에 발생할 수 있고, 생성되는 통증은 수개월 또는 수년 동안 지속될 수 있다. 뉴런 손상은 말초 신경, 후근, 척수, 또는 뇌의 특정 영역에서 발생할 수 있다. 신경병증성 통증은 말초 신경 장애, 예컨대 신경종; 신경 압박; 신경 압궤, 신경 신전 또는 불완전한 신경 절단; 단일신경병증 또는 다발신경병증으로부터 초래될 수 있다. 신경병증성 통증은 또한 후근 신경절 압박; 척수의 염증; 척수의 좌상, 종양 또는 반절단; 뇌간, 시상 또는 피질의 종양; 또는 뇌간, 시상 또는 피질에 대한 외상과 같은 장애로부터 초래될 수 있다.
"침해수용성 통증"은 체내 침해수용체에 의해 검출되는 자극에 의해 유발되는 통증 (즉, 작은 피부 신경 또는 근육 또는 결합 조직 내의 작은 신경을 수반하는 급성 조직 손상에 의해 유발되는 통증)을 지칭한다. 침해수용체는 주로 피부, 관절 및 기관의 벽에서 발견된다. 침해수용성 통증의 비제한적 예는 타박상, 화상, 골절, 과사용 또는 관절 손상 (예를 들어, 관절염, 염좌), 신경근병증, 신경 조임, 종양, 두통, 열상, 수술, 및 암과 연관되거나 또는 그로부터 유래된 통증을 포함한다.
용어 "신경계 질환"은 중추 신경계 (뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계 (두개 신경 포함), 및 자율 신경계 (중추 및 말초 신경계 둘 다에 위치하는 부분)를 수반하는 질환을 포함한, 신경계의 임의의 질환을 지칭한다. 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 타우병증 (전두측두엽 치매 포함) 및 헌팅톤병을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 신경 세포의 손실을 특징으로 하는 신경계 질환의 유형을 지칭한다. 신경계 질환의 예는 두통, 혼미 및 혼수, 치매, 발작, 수면 장애, 외상, 감염, 신생물, 신경-안과학, 운동 장애, 탈수초성 질환, 척수 장애, 및 말초 신경, 근육 및 신경근 접합부의 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 중독 및 정신병은 양극성 장애 및 정신분열증을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 또한 신경계 질환의 정의에 포함된다. 신경계 질환의 추가의 예는 후천성 간질양 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 뇌량의 무발생증; 실인증; 에카르디 증후군; 알렉산더병; 알퍼병; 교대 편마비; 알츠하이머병; 근위축성 측삭 경화증; 무뇌증; 안젤만 증후근; 혈관종증; 무산소증; 실어증; 실행증; 거미막 낭; 지주막염; 아놀드-키아리 기형; 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군; 모세혈관확장성 운동실조; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 자폐증; 자율신경성 기능장애; 요통; 배튼병; 베체트병; 벨 마비; 양성 본태성 안검연축; 양성 국소; 근위축; 양성 두개내 고혈압; 빈스방거병; 안검연축; 블로흐 슐츠베르거 증후군; 상완 신경총 손상; 뇌 농양; 뇌 손상; 뇌 종양 (다형성 교모세포종 포함); 척추 종양; 브라운-세카르 증후군; 카나반병; 손목 터널 증후군 (CTS); 작열통; 중추성 통증 증후군; 중심 뇌교 수초용해; 두부 장애; 뇌 동맥류; 뇌 동맥경화증; 뇌 위축; 뇌 거대증; 뇌성 마비; 샤르코-마리-치아 질환; 화학요법-유도된 신경병증 및 신경병증성 통증; 키아리 기형; 무도병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP); 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; 코핀 로우리 증후군; 지속성 식물 상태를 포함한 혼수; 선천성 안면 양측마비; 피질기저 변성; 두개 동맥염; 두개골유합증; 크로이츠펠트-야콥병; 누적 외상 장애; 쿠싱 증후군; 거대세포 봉입체 질환 (CIBD); 시토메갈로바이러스 감염; 춤추는 눈-춤추는 발 증후군; 댄디-워커 증후군; 도슨병; 드 모르시어 증후군; 데제린-클룸프케 마비; 치매; 피부근염; 당뇨병성 신경병증; 미만성 경화증; 자율신경실조증; 쓰기장애; 난독증; 이상긴장증; 조기 영아 간질성 뇌병증; 빈 안장 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 뇌삼차신경 혈관종증; 간질; 에르브 마비; 본태성 진전; 파브리병; 파르 증후군; 기절; 가족성 경직성 마비; 열성 발작; 피셔 증후군; 프리드라이히 운동실조; 전두측두엽 치매 및 다른 "타우병증"; 고셔병; 게르스트만 증후군; 거대 세포 동맥염; 거대 세포 함유물 질환; 구상 세포 백질이영양증; 길랑-바레 증후군; HTLV-1 연관 척수병증; 할러보르덴-스파츠병; 두부 손상; 두통; 편측안면 연축; 유전성 경직성 하반신마비; 유전성 다발신경염성 실조; 이성 대상 포진; 대상 포진; 히라야마 증후군; HIV-연관 치매 및 신경병증 (또한 AIDS의 신경계 징후 참조); 완전전뇌증; 헌팅톤병 및 다른 폴리글루타민 반복 질환; 무뇌수두증; 수두증; 고코르티솔증; 저산소증; 면역-매개 뇌척수염; 봉입체 근염; 색소실조증; 영아; 피탄산 축적 질환; 영아 레프숨병; 영아 연축; 염증성 근병증; 두개내 낭; 두개내 고혈압; 주버트 증후군; 컨스-세이어 증후군; 케네디병; 킨스번 증후군; 클리펠 파일 증후군; 크라베병; 쿠겔베르그-벨란더 질환; 쿠루병; 라포라병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 란다우-클레프너 증후군; 외측 연수 (발렌버그) 증후군; 학습 불능; 라이병; 레녹스-가스토 증후군; 레쉬-니한 증후군; 백질이영양증; 루이 소체 치매; 활택뇌증; 잠금 증후군; 루게릭병 (일명 운동 뉴런 질환 또는 근위축성 측삭 경화증); 요추 디스크 질환; 라임병-신경계 후유증; 마차도-요셉 질환; 대뇌증; 거대뇌증; 멜커슨-로젠탈 증후군; 메니에르병; 수막염; 멘케스병; 이염성 백질이영양증; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군; 미니-졸중; 미토콘드리아 근병증; 뫼비우스 증후군; 단일사지 근위축; 운동 뉴런 질환; 모야모야병; 뮤코폴리사카라이드증; 다발경색 치매; 다초점성 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 장애; 체위성 저혈압을 동반한 다계통 위축; 근육 이영양증; 중증 근무력증; 수초탈락성 미만성 경화증; 영아 근간대성 뇌병증; 근간대성경련; 근병증; 선천성 근긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 신경이완제 악성 증후군; AIDS의 신경계 징후; 루푸스의 신경계 후유증; 신경근긴장증; 뉴런 세로이드 리포푸신증; 뉴런 이동 장애; 니만-픽병; 오설리번-맥레오드 증후군; 후두 신경통; 잠재성 척수 유합부전 순서; 오타하라 증후군; 올리브교뇌소뇌 위축; 안진전 근간대성경련; 시신경염; 기립성 저혈압; 과사용 증후군; 감각이상; 파킨슨병; 선천성 이상근긴장증; 부신생물성 질환; 발작성 공격; 패리 롬버그 증후군; 펠리제우스-메르츠바허 질환; 주기성 마비; 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속성 식물 상태; 전반적 발달 장애; 광 재채기 반사; 피탄산 축적 질환; 픽병; 신경 조임; 뇌하수체 종양; 다발근염; 공뇌증; 소아마비후 증후군; 포진후 신경통 (PHN); 감염후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프라더-윌리 증후군; 원발성 측삭 경화증; 프리온 질환; 진행성; 편측안면 위축; 진행성 다초점성 백질뇌병증; 진행성 경화성 회백질위축증; 진행성 핵상 마비; 가성 뇌종양; 람세이-헌트 증후군 (유형 I 및 유형 II); 라스무센 뇌염; 반사 교감신경 이영양증 증후군; 레프숨병; 반복 운동 장애; 반복 스트레스 손상; 하지 불안 증후군; 레트로바이러스-연관 척수병증; 레트 증후군; 라이 증후군; 세인트 비투스 댄스; 샌드호프병; 쉴더병; 분열뇌증; 중격-시신경 이형성증; 흔들린 아기 증후군; 대상포진; 샤이-드래거 증후군; 쇼그렌 증후군; 수면 무호흡; 소토 증후군; 경직; 이분 척추; 척수 손상; 척수 종양; 척수성 근육 위축; 강직-인간 증후군; 졸중; 스터지-웨버 증후군; 아급성 경화성 범뇌염; 지주막하 출혈; 피질하 동맥경화성 뇌병증; 시데남 무도병; 실신; 척수공동증; 지연성 이상운동증; 테이-삭스병; 측두 동맥염; 테더링 척수 증후군; 톰센병; 흉곽 출구 증후군; 동통성 틱; 토드 마비; 투렛 증후군; 일과성 허혈 발작; 전염성 해면상 뇌병증; 횡단성 척수염; 외상성 뇌 손상; 진전; 삼차 신경통; 열대성 경직성 하반신부전마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매 (다발-경색 치매); 측두 동맥염을 포함한 혈관염; 폰 히펠-린다우병 (VHL); 발렌버그 증후군; 베르드니히-호프만병; 웨스트 증후군; 편타증; 윌리암스 증후군; 윌슨병; 및 젤베거 증후군을 포함한다.
"오피오이드" 또는 "오피오이드 화합물"은 상호교환가능하게 사용되고, 오피오이드 수용체에 결합하는 물질을 지칭한다. 오피오이드 수용체는 주로 중추 및 말초 신경계 및 위장관에서 발견된다. 오피오이드 수용체는 뇌, 척수, 말초 뉴런 상, 및 소화관에 광범위하게 분포되어 있다. 일부 실시양태에서, 오피오이드 수용체는 μ-, δ-, 또는 κ-오피오이드 수용체이다. 특정 실시양태에서, 오피오이드 수용체는 μ-오피오이드 수용체이다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성인, 제약 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 지칭하며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 제약 용도로도 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 그러한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는, 문헌 [Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]. 본 개시내용의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 등에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위된 경우에 형성되는 염을 포함한다.
용어 "전구약물"은 절단가능한 기를 가지며, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체내에서 제약상 활성인 본원에 기재된 화합물이 되는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 둘 다로 활성을 갖지만, 산 감수성 형태로 종종 포유동물 유기체에 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 관련 기술분야의 실무자에게 널리 공지된 산 유도체, 예컨대, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환 또는 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합 무수물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 상에 달린 산성 기로부터 유래된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 특정한 전구약물이다. 일부 경우에 이중 에스테르 유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다. 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되었을 때, 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 생체내 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 1개 이상의 관능기(들)를 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 변형(들) 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물 내의 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 또는 술프히드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물 내의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"보호기"는 분자 내 반응성 기에 부착되는 경우에 그의 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 또는 막는, 알킬 기를 제외한 모이어티를 지칭한다. 보호기의 예는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999), 및 Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, John Wiley and Sons (1971-1996)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 대표적인 히드록시 보호기는 아실 기, 벤질 및 트리틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등을 포함한다. "상응하는 보호기"는 그것이 부착된 헤테로원자 (즉, N, O, P 또는 S)에 상응하는 적절한 보호기를 의미한다.
용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 포유동물, 및 일부 실시양태에서, 인간을 의미한다. 투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아 또는 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 레서스 원숭이), 상업적으로 관련된 포유동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 또는 개) 또는 조류 (예를 들어, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위 또는 칠면조)이다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 어류, 파충류 또는 양서류이다. 비-인간 동물은 임의의 발달 단계에 있는 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다. "질환", "장애" 및 "상태"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여되었을 때, 질환에 대하여 그러한 치료를 발생시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 또는 질환 또는 상태의 진행을 지연시키거나 느리게 하는, 대상체가 명시된 질환 또는 상태를 앓고 있는 동안 이루어지는 작용을 고려하며 (즉, "치유적 치료"), 또한 대상체가 명시된 질환 또는 상태를 앓기 시작하기 전에 이루어지는 작용을 고려한다 (즉, "예방적 치료"). 질환을 "치료하는 것" 또는 질환의 "치료"는 (1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 노출될 수 있거나 질환에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 질환을 경험하지 않았거나 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것; (2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발달을 정지 또는 감소시키는 것; 또는 (3) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 화학 반응을 기재할 때, 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 지시되고/거나 목적하는 생성물을 생성하기 위해 2종 이상의 시약을 적절한 조건 하에 첨가 또는 혼합하는 것을 지칭한다. 지시되고/거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접 이루어지는 것이 아닐 수 있다는 것, 즉 지시되고/거나 목적하는 생성물의 형성에 궁극적으로 이르게 하는 혼합물 중에 생성되는 1종 이상의 중간체가 존재할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 갖지 않고 질환을 갖지 않았었지만 질환이 발생할 위험이 있는 대상체, 또는 질환을 가졌었다가 질환을 갖지 않지만 질환이 퇴행할 위험이 있는 대상체의 예방적 치료를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 질환이 발생할 위험이 더 높거나, 또는 평균적인 건강한 집단 구성원보다 질환이 퇴행할 위험이 더 높다.
접미어 "-엔"을 기에 붙이는 것은 이러한 기가 2가 모이어티라는 것을 표시하며, 예를 들어 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 모이어티이고, 알키닐렌은 알키닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 모이어티이고, 카르보시클릴렌은 카르보시클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로시클릴렌은 헤테로시클릴의 2가 모이어티이고, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 기는 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환될 수 있는 기 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기)를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 기 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어 치환시 안정한 화합물, 예를 들어 예컨대 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환된 경우에, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려되고, 안정한 화합물의 형성을 발생시키는 본원에 기재된 치환기 중 어느 하나를 포함한다. 본 개시내용은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티를 형성시키는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 개시내용은 본원에 기재된 예시적인 치환기에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐,
C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며; 여기서 X-는 반대이온임); 또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc에 의해 대체되고;
각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10알케닐, 헤테로C2-10알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10알킬, 헤테로C2-10알케닐, 헤테로C2-10알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기가 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-10원 헤테로시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 함께 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 용어 "치환된 아미노"는 더 나아가, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 삼치환된 아미노를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치환된 아미노"는 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노 기이다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10알킬, 헤테로C2-10알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 N 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (또한 본원에서 "아미노 보호기"로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc, 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
예를 들어, 질소 보호기 예컨대 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기 예컨대 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기 예컨대 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기 (또한 본원에서 "히드록실 보호기"로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는
를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 X-, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4''-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4''-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 에틸 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 이소부틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트 (BOC 또는 Boc), p-니트로페닐 카르보네이트, 벤질 카르보네이트, p-메톡시벤질 카르보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, o-니트로벤질 카르보네이트, p-니트로벤질 카르보네이트, S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 어구 "적어도 1개 경우"의 사용은 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과의 경우를 지칭하지만, 또한 소정의 범위, 예를 들어, 예를 들면 포괄적으로 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 또는 3 내지 4개의 경우를 포괄한다.
"비-수소 기"는 수소가 아닌 특정한 가변기에 대해 정의되는 임의의 기를 지칭한다.
이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에서 보다 상세하게 기재된다. 본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "염"은 임의의 및 모든 염을 지칭하고, 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 불린다는 것이 이해되어야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 불린다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 불리고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 것은 "거울상이성질체"로 불린다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸 및 프렐로그의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
본 발명의 이들 및 다른 측면 및 용도가 상세한 설명에 기재될 것이다.
본 발명은 모르피난의 할로겐화 유도체; 구체적으로, 화학식 I의 (+)-이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조성물 및 용도를 포괄하며:
여기서:
R1은 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 알킬아미드, 알킬술파미드, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 시클로알킬, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 수소 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실인 경우, R2는 시클로프로필메틸이 아니다.
일부 측면에서, 화학식 I에서, 탄소 1과 2, 3과 4, 7과 8, 및 11과 15 사이의 각각의 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 화학식 I은 또한 화학식 I의 탄소 7과 8 사이에 불포화 이중 결합을 포함한다. 일부 측면에서, 화학식 I은 또한 화학식 I의 탄소 1과 2, 3과 4, 11과 5 사이에 불포화 이중 결합을 포함하여, 방향족 고리를 형성한다.
뉴런이 통증을 전달하는 능력으로 인해, 뉴런은 지금까지 개발된 통증을 치료하기 위한 대다수의 약물요법의 주요 의도적인 표적이었다. 일반적으로, 오피오이드는 단지 뉴런 오피오이드 수용체에서 작용함으로써 통증을 조정하고, 오피오이드 길항제는 마찬가지로 오직 뉴런에만 그의 효과를 발휘하는 것으로 여겨졌다. 추가로, 통상적으로, 오피오이드의 유해한 (예를 들어, 내성, 통각과민, 의존성, 및 보상 등) 및 유익한 (예를 들어, 무통각, 기침 억제 등) 작용은, 뉴런 오피오이드 수용체에 의존하는 매우 유사하고 잠재적으로 분리불가능한 메카니즘을 통해 매개된다고 여겨졌다. 그러나, 이와 대조적으로, 중추 신경계의 면역적격 세포, 신경교, 그의 수용체, 및 그의 분비 신호전달 인자가 통증 프로세싱 및 오피오이드 약역학에 수반되는 것으로 밝혀졌다. 특히, 신경교는 말초 신경 손상에 반응하여 증가된 통증을 개시하고 유지시키는데 소정의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 최근, 신경교가 또한 만성적으로 투여된 오피오이드의 진통 작용을 조정할 수 있다는 것이 시사되었다. 따라서, 본 발명의 측면은 통증을 조정하고 (예를 들어, 감소시키거나 제거하고) 오피오이드의 효능을 증진시키기 위해 신경교를 약리학적으로 표적화 (예를 들어, 조정)하는 것을 제공한다.
또한, 오피오이드는 톨-유사 수용체 (TLR)로 불리는 패턴 인식 수용체의 부류의 오피오이드-유도된 활성화를 통해, 비-전통적 오피오이드 수용체 방식으로 직접 신경교 활성화를 유발하는 것으로 밝혀졌다. (예를 들어, 문헌 [Hutchinson, et al., Eur. J. Neurosci., 28(1):20-29 (2008); Hutchinson, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 24:83-95 (2009); Ellis, et al., J. Pain, 15(4):407-21 (2014)]; 및 WO2009/059050 (Watkins 및 Hutchinson) 참조). TLR은 신경병증성 통증, 오피오이드 내성, 오피오이드 의존성, 및 오피오이드 보상의 유의한 매개자이다. 따라서, 일부 경우에 TLR을 길항작용하는 것은 신경병증성 통증을 역전시키고, 오피오이드 및 비-오피오이드 무통각을 강화시킨다. 따라서, 본 발명의 일부 측면은 오피오이드 진통제, 비-오피오이드 진통제, 또는 TLR 효능제인 것으로 공지된 내인성 위험 신호, 또는 그의 조합에 결합할 수 있는 TLR (예를 들어, TLR2, TLR4, 다른 TLR)을 길항작용하거나 차단함으로써, 또는 일반적으로 신경교 활성화를 감소시킴으로써 신경교 활성화를 약화시키는 것에 관한 것이다. 즉, 신경교 활성화의 감소는 과도한 통증 상태를 감소시키고, 오피오이드 무통각을 증진시키고, 오피오이드 내성, 의존성 및 보상의 발생을 감소시킨다.
그러나, 관련 기술분야에 현재 공지된 오피오이드 화합물은 약동학적 문제를 갖고; 즉, 이들 화합물의 대사 파괴를 늦추고 생체이용률을 개선시키기 위해 관련 기술분야에서 관심이 있다. 본 발명의 오피오이드 화합물-즉, 화학식 I의 화합물-은 2가지 방식으로 약동학적 문제를 다룬다. 먼저, 모든 화학식 I의 화합물에서, 적어도 1개의 할로겐 분자 (예를 들어, 플루오린)를 화학식 I의 화합물의 C6에 위치시킨다 (도 1, 표 1 참조). 두번째로, 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 C9에 위치하는 보다 긴 또는 보다 입체-장애적인 N-유도체 쇄를 사용한다 (예를 들어, 도 1 및 도 2a 내지 2g, 특히 화학식 XVI-XX, 표 1 참조). 따라서, 본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여함으로써, 관련 기술분야에 현재 공지되어 있는 것을 넘어 신경병증성 통증, 오피오이드-유도된 신경교 활성화, 또는 그의 조합을 조정하기 위해 생체이용률을 개선시키는 방법을 제공한다.
표 1: 예시적인 화학식 및 화합물
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (+)-이성질체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (-)-이성질체이다.
특정 실시양태에서, R1은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1은 히드록실이다. 특정 실시양태에서, R1은 에톡시이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-6-알콕시 (예를 들어, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 이소프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, R1은 페녹시이다. 일부 실시양태에서, R1은 나프톡시이다.
일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, sec-이소펜틸, n-헥실, 또는 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 시클로프로필메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 디시클로프로필메틸 또는 1-시클로프로필에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 2-프로페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, R2는 1-페닐에틸 또는 1-메틸-2-페닐-에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 벤질이다. 일부 실시양태에서, R2는 이다. 특정 실시양태에서, R2는 이다. 일부 실시양태에서, R2는 이다. 특정 실시양태에서, R2는 이다. 일부 실시양태에서, R2는 이다. 특정 실시양태에서, R2는 이다.
일부 실시양태에서, Y는 수소이다. 특정 실시양태에서, Y는 히드록실이다.
특정 실시양태에서, X는 플루오린이다. 일부 실시양태에서, X는 염소이다. 특정 실시양태에서, X는 브로민이다. 일부 실시양태에서, X는 아이오딘이다.
일부 실시양태에서, Z는 수소이다. 특정 실시양태에서, Z는 플루오린이다. 일부 실시양태에서, Z는 염소이다. 특정 실시양태에서, Z는 브로민이다. 일부 실시양태에서, Z는 아이오딘이다.
일부 실시양태에서, X는 플루오린이고, Z는 수소이다. 특정 실시양태에서, X는 플루오린이고, Z는 플루오린이다. 일부 실시양태에서, X는 염소이고, Z는 수소이다. 특정 실시양태에서, X는 염소이고, Z는 염소이다. 특정 실시양태에서, X는 플루오린이고, Z는 염소이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 시클로프로필메틸이고, Y는 수소이고, X는 플루오린이고, Z는 수소이다. 특정 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 시클로프로필메틸이고, Y는 히드록시이고, X는 플루오린이고, Z는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 시클로프로필이고, Y는 수소이고, X는 플루오린이고, Z는 수소이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 7과 8 사이에 단일 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 7과 8 사이에 이중 결합을 함유한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 1과 2 사이에 단일 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 3과 4 사이에 단일 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 11과 15 사이에 단일 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 1과 2, 3과 4, 및 11과 15 사이에 단일 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 1과 2 사이에 이중 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 3과 4 사이에 이중 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 11과 15 사이에 이중 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 1과 2, 3과 4, 및 11과 15 사이에 이중 결합을 함유한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 1과 2, 3과 4, 및 11과 15 사이에 이중 결합, 및 탄소 7과 8 사이에 단일 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I은 탄소 1과 2, 3과 4, 및 11과 15 사이에 이중 결합, 및 탄소 7과 8 사이에 이중 결합을 함유한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 각각의 는 독립적으로 단일 결합이다. 특정 실시양태에서, 각각의 는 독립적으로 이중 결합이다. 특정 실시양태에서, 각각의 는 단일 결합이다. 일부 실시양태에서, 각각의 는 이중 결합이다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 탄소 1과 2, 3과 4, 및 11과 15 사이의 각각의 는 이중 결합이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2, 3, 4, 또는 5이다.
특정 실시양태에서, X1은 NH이다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다. 특정 실시양태에서, X1은 S이다. 특정 실시양태에서, X1은 C(Ra)2이며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 페닐, 히드록실, 및 C1-C4-알콕실이다.
특정 실시양태에서, R은 수소이다. 특정 실시양태에서, R은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R은 -F이다. 특정 실시양태에서, R은 -Cl, -Br, 또는 -F이다. 특정 실시양태에서, R은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R은 -CN이다. 특정 실시양태에서, R은 -OR4이다. 특정 실시양태에서 R은 -OR5이다. 특정 실시양태에서, R은 -ORe (예를 들어, -OH, -OMe, -O(C1-6 알킬))이다. 특정 실시양태에서, R은 -OH이다. 특정 실시양태에서, R은 -ORe이고, Re는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R은 -N(Re)2 (예를 들어, -NH2, -NMe2, -NH(C1-6 알킬))이다. 특정 실시양태에서, R은 -NHRe이고, Re는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 아실 (예를 들어, -C(=O)(Re), -C(=O)O(Re), -C(=O)NH(Re), -C(=O)N(Re)2)이다. 일부 실시양태에서, R은 -C(=O)OMe이다. 일부 실시양태에서, R은 -C(=O)OH이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 알킬, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-2 알킬, 임의로 치환된 C2-3 알킬, 임의로 치환된 C3-4 알킬, 임의로 치환된 C4-5 알킬, 또는 임의로 치환된 C5-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R은 치환된 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R은 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R은 비치환된 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 알케닐, 예를 들어, 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R은 비닐, 알릴, 또는 프레닐이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 알키닐, 예를 들어, C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 카르보시클릴, 예를 들어, 임의로 치환된 C3-6 카르보시클릴, 임의로 치환된 C3-4 카르보시클릴, 임의로 치환된 C4-5 카르보시클릴, 또는 임의로 치환된 C5-6 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어, 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 3-4원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4-5원 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 아릴, 예를 들어, 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 아르알킬, 예를 들어, 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 예를 들어, 5-6-원 헤테로아릴 고리로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 페나지닐로부터 선택된 군으로부터 선택되고, 일부 실시양태에서 헤테로아릴은 피리디닐 또는 피리미디닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 테트라졸릴 또는 트리아올릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 퀴놀리닐 또는 인돌릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXVIII의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXXIII의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
합성
오피움은 의료용 마약류의 제조에 유용한 (-)-오피오이드, 예컨대 (-)-모르핀, (-)-코데인, 및 (-)-테바인을 제공한다. 지금까지 공개된 대다수의 오피에이트 화학은 오피움 양귀비 및 그의 형질전환 생성물로부터, 또는 오피움 유래-생성물에 대해 대척되는 탄소-질소 골격을 갖는 시노메닌으로부터, 모르핀, 코데인, 및 테바인의 (-)-이성질체를 사용하여 개발되었다. 오피움 생성물로부터 유래된 절차는, 요구되는 중간체가 현재 전체 합성에 의해 또는 시노메닌으로부터 독립적으로 이용가능하기 때문에, 상응하는 (+)-이성질체의 합성에 적용가능하다 (하기 참조). 반대로, 시노메닌을 사용한 작업으로부터 개발된 절차는 천연 오피에이트 절대 배위를 갖는 약물의 합성에 적용가능하다.
예시적인 오피에이트 합성 및 중간체는 미국 특허 번호 4,368,326, 4,410,700, 4,556,712, 4,521,601, 4,613,668, 5,008,449 및 5,668,285 및 유럽 특허 EPO418591A2에 기재되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 이들 특허에 개시된 절차는 비천연 (+)-거울상이성질체의 합성에 적용가능하다. 이들 비천연 거울상이성질체는 일반적으로 (+)-광회전을 갖지만, 시모네닌과 같은 일부 예외가 공지되어 있다. 간략하게, 이들 절차는 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 예컨대 3-메톡시페네틸아민 및 3-히드록시-4-메톡시페닐아세트산을 사용하고, 1-브로모-노르디히드로테바이논, 디히드로테바이논, 노르디히드로코데이논 및 디히드로코데이논 중 어느 하나의 거울상이성질체를 약 40% 전체 수율로 제공한다. 오피에이트 화학 분야에 기재된 화합물의 전체 스펙트럼의 어느 하나의 거울상이성질체는 공개된 절차를 적용함으로써 후자의 4종의 화합물 중 어느 하나의 적절한 거울상이성질체로부터 합성될 수 있다.
대안적으로, (+)-디히드로코데이논은 비천연 오피에이트와 동일한 절대 배위를 갖는 상업적으로 입수가능한 식물 알칼로이드인 (-)-시노메닌으로부터 제조될 수 있다. 총 합성에 의한 또는 (-)-시노메닌으로부터의 (+)-디히드로코데이논의 이용가능성은 따라서, (-)-시리즈 및 (+)-시리즈 둘 다의 화합물에 대해 공개된 절차를 사용한 이러한 중간체로의 및 비천연 오피에이트의 전체 스펙트럼으로의 2개의 독립적인 경로를 제공한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 (+)-오피오이드에 대해 공지된 절차를 사용하여 이용가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 상의 다양한 치환기는 출발 화합물에 존재할 수 있거나, 중간체 중 어느 하나에 부가될 수 있거나, 또는 공지된 치환 또는 전환 반응 방법에 의해 최종 생성물을 형성한 후에 부가될 수 있다. 예를 들어, 니트로 기는 니트로화에 의해 부가될 수 있고, 니트로 기는 이어서 다른 기로, 예컨대 환원에 의해 아미노로, 또는 아미노 기의 디아조화 및 디아조 기의 할로겐에 의한 대체에 의해 또는 단순히 할로겐화 반응에 의해 할로겐으로 전환될 수 있다. 아실 기는 프리델-크라프트 아실화에 의해 부가될 수 있다. 이어서, 아실 기는 볼프-키쉬너 환원 및 클레멘슨 환원을 비롯한 다양한 방법에 의해 상응하는 알킬 기로 변환될 수 있다. 아미노 기는 알킬화되어 모노- 및 디-알킬아미노 기를 형성할 수 있고; 메르캅토 및 히드록시 기는 알킬화되어 상응하는 에테르를 형성할 수 있다. 1급 알콜은 관련 기술분야에 공지된 산화제에 의해 산화되어 카르복실산 또는 알데히드를 형성할 수 있고, 2급 알콜은 산화되어 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 단리된 생성물을 비롯하여 출발 물질, 중간체, 또는 최종 생성물의 분자 전체에 걸쳐 다양한 치환기를 제공하기 위해 치환 또는 변경 반응이 사용될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪지 않도록 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정한 관능기에 적합한 보호기뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 그의 도입 및 제거가 문헌 [Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 1999] 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기재되어 있고, 이들은 모두 그 전문이 참조로 포함된다.
다양한 (+)-오피오이드 화합물을 생성하는 방법 중 일부는 유럽 특허 출원 번호 90116248.7에 개시되어 있다. 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (-)-오피오이드 화합물의 합성에 대해 기재된 방법을 사용할 수 있고; 예를 들어, 거울상이성질체를 사용하여 (+)-오피오이드 화합물을 생성하는 방법에 대한 절차를 제공하는 다수의 미국 특허 (예컨대 본원에 기재된 바와 같음)가 존재한다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용 최적화 절차에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 반드시 존재하는 특정 치환기를 가질 수 있기 때문에, 각각의 치환기의 도입은, 당연히, 수반되는 특정 치환기 및 그의 형성에 필요한 화학에 좌우된다. 따라서, 하나의 치환기가 제2 치환기를 형성할 때의 화학 반응에 의해 어떻게 영향을 받을 지 고려하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 기술을 수반할 것이다. 이는 추가로 수반되는 고리에 좌우될 것이다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물이 제조될 수 있고, 목적하는 (+)-이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 키랄 분해 방법 중 임의의 것을 사용하여 분해 또는 분리될 수 있다(즉, 거울상이성질체적으로 풍부화될 수 있음). 이러한 분해 방법은, 예를 들어, 문헌 [the four volume compendium Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds: Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, N.Y.; 및 Jacques, Collet and Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc., New York (1981)]에 기재되어 있고, 이는 둘 다 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물은 염기성 아미노 관능기가 존재하는 경우 산과 염을 형성하고, 산 관능기, 예를 들어 카르복실산 또는 포스폰산이 존재하는 경우 염기와 염을 형성한다. 이러한 모든 염은 새로운 생성물의 단리 및/또는 정제에 유용하다. 산 및 염기 둘 다와의 제약상 허용되는 염이 특히 가치있다. 적합한 산은, 예를 들어, 제약상 허용되는 염산, 옥살산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 말레산, 타르타르산 등을 포함한다. 제약 용도를 위한 염기성 염은 Na, K, Ca 및 Mg 염을 포함한다.
도 3a 및 3b는 화학식 I의 선택된 할로겐화 모르피안을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법론을 보여준다. 이들 실시예에서 할로겐은 플루오린이고, 화학은 (+)-모르피안의 6-케토 관능기의 플루오린화를 수반한다. 도 4는 XT-203 (도 2a에 화학식 VII로서 제시됨)에 대한 합성 반응식을 보여준다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 목적하는 생리학적 효과를 달성하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 전형적으로 환자는 포유동물이다. 화합물은 선택된 투여 경로에 적합화된 다양한 형태로, 즉 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥내; 근육내; 피하; 안내; 활막내; 경피, 안부, 설하 및 협측을 포함한 경상피로; 안부, 피부, 안구, 직장 및 취입 및 에어로졸을 통한 비강 또는 폐 흡입을 포함한 국소로; 복강내; 및 중앙 (예를 들어, 척수강내, 예컨대 척수 주위의 뇌척수액 내로, 및 뇌내, 예컨대 뇌 또는 뇌의 뇌척수액 내로).
활성 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있거나, 또는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 25%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 달라질 수 있고, 이는 편리하게는 단위의 중량의 약 25 내지 약 85%일 수 있다. 치료상 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 약 68 내지 약 136 mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 약 48 내지 약 300 mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
활성 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학상 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 물 중에서 적합하게는 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 혼합되어 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물 중에서, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 보존제를 함유한다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며, 화합물이 시린지를 통해 전달될 수 있는 정도로 유체이어야 한다. 화합물은 바람직하게는 제조 및 저장 조건 하에 안정하도록 제제화되고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 분산 매질의 용매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다.
멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입시키고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이는 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성한다.
본 발명의 치료 화합물은 상기 언급된 바와 같이 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합되어 투여될 수 있고, 그의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 의해 결정된다.
의사는 예방 또는 치료에 가장 적합한 본 발명의 치료제의 투여량을 결정할 것이고, 이는 투여 형태 및 선택된 특정한 화합물에 따라 달라질 것이고, 투여량은 치료 하의 특정한 환자에 따라 달라질 것이다. 의사는 일반적으로 상황 하에 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분으로, 작은 투여량을 사용하여 치료를 개시하고자 할 것이다. 투여되는 실제 용량은 독성학 및 효능 연구 둘 다의 결과, 뿐만 아니라 특정 치료 조건 또는 패러다임에 적절한 투여 경로에 좌우된다. 피하 투여의 경우, 치료 투여량은 일반적으로 약 5 내지 1500 mg/용량일 수 있고, 이는 여러 상이한 투여 단위로 및 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 피하 투여의 경우, 치료 투여량은 일반적으로 약 48 내지 300 mg/용량일 수 있고, 이는 여러 상이한 투여 단위로 및 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 피하 투여의 경우, 치료 투여량은 일반적으로 1일에 약 0.8 내지 100 mg/kg 또는 약 10 내지 30 mg/kg 체중일 수 있고, 이는 여러 상이한 투여 단위로 및 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 피하 투여의 경우, 치료 투여량은 일반적으로 용량당 약 0.8 내지 25 mg/kg 체중일 수 있고, 이는 여러 상이한 투여 단위로 및 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 피하 투여의 경우, 치료 투여량은 일반적으로 약 34 내지 약 677 mg/용량, 및 바람직하게는 약 113 내지 약 508 mg/용량, 또는 용량당 약 0.5 내지 약 9.7 mg/Kg 체중 및 바람직하게는 용량당 약 1.6 내지 약 7.3 mg/Kg 체중일 수 있고, 이는 여러 상이한 투여 단위로 및 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 복강내 투여의 경우, 치료 투여량은 일반적으로 약 17 내지 약 341 mg/용량, 바람직하게는 약 57 내지 약 256 mg/용량, 또는 용량당 약 0.24 내지 약 4.88 mg/Kg 체중 및 바람직하게는 용량당 약 0.81 내지 약 3.66 mg/Kg 체중일 수 있고, 이는 여러 상이한 투여 단위로 및 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 상기 기재된 투여량의 약 2x 내지 약 5x 정도의 더 높은 투여량이 경구 투여를 위해 필요할 수 있다. 상기 값은 동물 연구를 기초로 한 예상치를 나타내고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 임상 요건에 대한 독성학 및 효능 연구의 결과에 기초하여 용이하게 조정될 수 있다.
피하 투여의 경우, 치료 투여량은 일반적으로 약 5 내지 1500 mg/용량 또는 34 내지 약 677 mg/용량일 수 있다. 바람직하게는, 치료 투여량은 일반적으로 약 113 내지 약 508 mg/용량 또는 48 내지 300 mg/용량일 수 있다. 치료 투여량은 일반적으로 용량당 약 0.8 내지 약 25 mg/kg, 0.5 내지 약 9.7 mg/kg, 약 1.6 내지 약 7.3 mg/Kg, 또는 약 10 내지 30 mg/kg 체중일 수 있고, 이는 여러 상이한 투여 단위로 및 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 복강내 투여의 경우, 치료 투여량은 일반적으로 약 17 내지 약 341 mg/용량, 및 바람직하게는 약 57 내지 약 256 mg/용량, 또는 용량당 약 0.24 내지 약 4.88 mg/Kg 체중 및 바람직하게는 용량당 약 0.81 내지 약 3.66 mg/Kg 체중일 수 있고, 이는 여러 상이한 투여 단위로 및 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 상기 기재된 투여량의 약 2x 내지 약 5x 정도의 더 높은 투여량이 경구 투여를 위해 필요할 수 있다. 상기 값은 동물 연구를 기초로 한 예상치를 나타내고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 임상 요건에 대한 독성학 및 효능 연구의 결과에 기초하여 용이하게 조정될 수 있다.
사용 및 치료 방법
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물을 오피오이드와 조합하여 사용하는 방법 및 본원에 기재된 화합물을 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 한 측면에서, 개시내용은 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 개시내용은 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 톨-유사 수용체 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 신경병증성 통증 및/또는 침해수용성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
개시내용의 한 측면에서, 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물과 공동으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물이 대상체에게 투여된 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물이 대상체에게 투여되기 전에 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드가 대상체에게 투여되기 전에 및 또한 오피오이드 화합물이 투여된 후에 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드와 공동으로 대상체에게 투여되고, 이어서 오피오이드 화합물이 투여된 후에 화학식 1의 화합물이 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물과 전에 및 그와 공동으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 전구약물이 대상체에게 투여된다.
개시내용의 또 다른 측면에서, 개시내용은 오피오이드 요법 중인 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물과 공동으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오피오이드 화합물과 순차적으로 (예를 들어, 전 또는 후에) 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 전구약물이 대상체에게 투여된다.
예시적인 오피오이드 화합물 (예를 들어, 강화될 오피오이드, 오피오이드 요법 동안 투여될 오피오이드, 또는 대상체에서 그에 대한 의존성이 발생할 위험이 있는 오피오이드)은 코데인, 모르핀, 테바인, 오리파빈, 디아세틸모르핀 (모르핀 디아세테이트; 헤로인), 니코모르핀 (모르핀 디니코티네이트), 디프로파노일모르핀 (모르핀 디프로피오네이트), 디아세틸디히드로모르핀, 아세틸프로피오닐모르핀, 데소모르핀, 메틸데소르핀, 디벤조일모르핀, 디히드로코데인, 에틸모르핀, 헤테로코데인, 부프레노르핀, 에토르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 알파메틸펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐, 옴펜타닐, 페티딘 (메페리딘), 케토베미돈, MPPP, 알릴프로딘, 프로딘, PEPAP, 프로메돌, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 베지트라미드, 피리트라미드, 메타돈, 디피파논, 레보메타딜 아세테이트 (LAAM), 디페녹신, 디페녹실레이트, 로페라미드, 데조신, 펜타조신, 페나조, 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 부토르파놀, 날부핀, 레보르파놀, 레보메토르판, 라세메토르판, 레페타민, 멘톨, 메프타지놀, 미트라기닌, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 엘룩사돌린, AP-237, 및 7-히드록시미트라기닌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
개시내용의 한 측면에서, 개시내용은 유효량의 본원에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 전구약물이 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, 및 TLR10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 톨-유사 수용체는 TLR-4이다. 일부 실시양태에서, 임상 상태는 급성 침해수용성 통증, 신경병증성 통증, 신경계 질환과 연관된 통증, 뉴런 손상과 연관된 통증, 다른 통증 하위유형/혼합 통증 상태 (예를 들어, 화상, 골관절염, 화학요법, 외상에 의해 유발된 통증) 급성 및 반복 오피오이드 무통각, 약물 남용의 보상 효과, 만성 통증, 또는 오피오이드 의존성과 연관된 다른 통증을 포함한다. 특정 실시양태에서, 임상 상태는 신경계 질환과 연관된 통증을 포함한다. 특정 실시양태에서, 신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 타우병증, 헌팅턴병, 두통, 혼미 및 혼수, 치매, 발작, 수면 장애, 외상, 감염, 신생물, 신경-안과학, 운동 장애, 탈수초성 질환, 척수 장애, 및 말초 신경, 근육 및 신경근 접합부의 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 임상 상태는 뉴런 손상과 연관된 통증을 포함한다.
개시내용의 한 측면에서, 개시내용은 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 신경병증성 통증은 다발성 경화증으로 인한 것이다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 하기 척수 손상, 다발성 경화증, 졸중, 당뇨병 (예를 들어, 말초 당뇨병성 신경병증), 좌골신경통, 대상 포진 감염, HIV, 신경통 (예를 들어, 포진후 신경통, 삼차 신경통), 영양 결핍, 독소, 종양, 면역 매개 장애, 신경 줄기에 대한 물리적 외상, 암, 화학요법 (예를 들어, 화학요법-유도된 통증, 예컨대 화학요법-유도된 말초 신경병증), 방사선 손상, 침습적 의료 절차, 수술, 비-특이적 요통, 손목 터널 증후군, 섬유근육통, 및 염증성 상태 (예를 들어, 만성 염증성 상태)로 인한 통증을 포함한 것 중 1종 이상으로 인한 것이다. 특정 실시양태에서, 신경병증성 통증은 암으로 인한 것이다. 특정 실시양태에서, 신경병증성 통증은 신경계 질환으로 인한 것이다. 특정 실시양태에서, 신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 타우병증, 헌팅턴병, 두통, 혼미 및 혼수, 치매, 발작, 수면 장애, 외상, 감염, 신생물, 신경-안과학, 운동 장애, 탈수초성 질환, 척수 장애, 및 말초 신경, 근육 및 신경근 접합부의 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 뉴런 손상으로 인한 것이다.
개시내용의 또 다른 측면에서, 개시내용은 침해수용성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 침해수용성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 침해수용성 통증은 하기 타박상, 화상, 골절, 과사용 또는 관절 손상 (예를 들어, 관절염, 염좌), 신경근병증, 신경 조임, 종양, 두통, 열상, 수술, 및 암을 포함한 것 중 1종 이상과 연관되거나 또는 그로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 침해수용성 통증은 관절 손상, 종양, 수술, 또는 암과 연관되거나 또는 그로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 유효량은 약 1500 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 약 1500 mg이고, 1회 용량/일로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 1500 mg/용량이고, 1일에 2회, 3회, 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량은 1일에 6000 mg이다.
일부 실시양태에서, 유효량은 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 0 내지 6000, 2.4 내지 3000, 3 내지 1000, 5 내지 900, 10 내지 800, 15 내지 700, 20 내지 600, 또는 25 내지 550 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량은 약 34 mg/일 내지 약 510 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 68 내지 약 408 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 75 내지 350 mg/일, 90 내지 300 mg/일, 또는 120 내지 200 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/일 내지 약 300 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/일 내지 약 300 mg/일이고, 1회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/일 내지 약 300 mg/일이고, 2회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/일 내지 약 300 mg/일이고, 3회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/일 내지 약 300 mg/일이고, 4회 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/용량 내지 약 300 mg/용량이고, 1일 1회 내지 수회 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/용량 내지 약 300 mg/용량이고, 1일에 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/용량 내지 약 300 mg/용량이고, 1일에 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/용량 내지 약 300 mg/용량이고, 1일에 3회 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 48 mg/용량 내지 약 300 mg/용량이고, 1일에 4회 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 100 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 100 mg/kg 체중이고, 1회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 100 mg/kg 체중이고, 2회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 100 mg/kg 체중이고, 3회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 100 mg/kg 체중이고, 4회 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 25 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 25 mg/kg 체중이고, 1회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 25 mg/kg 체중이고, 2회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 25 mg/kg 체중이고, 3회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 25 mg/kg 체중이고, 4회 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.5 내지 약 7.2 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 1.0 내지 약 6 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 1.5 내지 5.5, 2.0 내지 5.0, 또는 2.5 내지 4.5 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 10 내지 약 30 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 10 내지 약 30 mg/kg 체중이고, 1회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 10 내지 약 30 mg/kg 체중이고, 2회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 10 내지 약 30 mg/kg 체중이고, 3회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 10 내지 약 30 mg/kg 체중이고, 4회 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량은 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 1일에 1회 내지 수회 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 1일에 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 1일에 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 1일에 3회 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 1일에 4회 투여된다.
특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 1회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 10.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 2회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 3회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.8 내지 약 5 mg/kg 체중이고, 4회 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 유효량은 1일에 1회 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 2회 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량은 1일에 3회 또는 4회 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 용량은 동일하다. 다른 실시양태에서, 각각의 용량은 상이하다. 특정 실시양태에서, 각각의 순차적인 용량은 증가한다. 특정 실시양태에서, 각각의 순차적인 용량은 감소한다. 특정 실시양태에서, 투여는 매일 이루어지고, 수일 동안 계속된다. 특정 실시양태에서, 투여는 매일 이루어지고, 수개월 동안 계속된다. 특정 실시양태에서, 투여는 매일 수년 동안 이루어진다. 특정 실시양태에서, 투여는 거의 매일 이루어지고, 수일 동안 계속된다. 특정 실시양태에서, 투여는 거의 매일 이루어지고, 수개월 동안 계속된다. 특정 실시양태에서, 투여는 거의 매일 수년 동안 이루어진다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 전구약물이 대상체에게 투여된다.
키트
또한, 키트 (예를 들어, 제약 팩)가 개시내용에 포괄된다. 제공된 키트는 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지, 및/또는 분배기 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로, 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 1개의 단위 투여 형태를 형성한다.
따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 톨-유사 수용체 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 척수 손상, 다발성 경화증, 졸중, 당뇨병, 좌골신경통, 대상 포진 감염, HIV, 신경통, 영양 결핍, 독소, 종양, 면역 매개 장애, 신경 줄기에 대한 물리적 외상, 암, 화학요법, 방사선 손상, 침습적 의료 절차, 수술, 비-특이적 요통, 손목 터널 증후군, 섬유근육통, 및 만성 염증성 상태에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 다발성 경화증에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 암에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 화학요법에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 침해수용성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 규제 기관 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)이 요구하는 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다.
특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 톨-유사 수용체 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 척수 손상, 다발성 경화증, 졸중, 당뇨병, 좌골신경통, 대상 포진 감염, HIV, 신경통, 영양 결핍, 독소, 종양, 면역 매개 장애, 신경 줄기에 대한 물리적 외상, 암, 화학요법, 방사선 손상, 침습적 의료 절차, 수술, 비-특이적 요통, 손목 터널 증후군, 섬유근육통, 및 만성 염증성 상태에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 다발성 경화증에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 암에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 화학요법에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 침해수용성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 개별 조성물로서 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명을 어떻게 제조하고 사용하는지에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 제공하기 위해 제시되고, 본 발명자들이 그의 발명으로 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않을 뿐만 아니라 하기 실험이 수행되는 실험의 전부 또는 유일한 것임을 나타내거나 암시하는 것으로 의도되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 광범위하게 기재된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 구체적 실시양태에 제시된 바와 같은 수많은 변경 및/또는 변형이 본 발명에 대해 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 모든 면에서 예시적인 것이고, 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험 오차 및 편차를 고려해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다.
합성
본원에 개시된 화합물의 합성을 상세한 설명 (상기 참조)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도 3a 및 3b는 화학식 I의 선택된 할로겐화 모르피안을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법론을 보여준다. 이들 실시예에서 할로겐은 플루오린이고, 주요 화학은 (+)-모르피안의 6-케토 관능기의 플루오린화를 수반한다. 도 4는 XT-203에 대한 합성 반응식을 보여준다. 표 2에 개시된 화합물을 유사한 경로를 사용하여 합성하였다. 상응하는 특징화 데이터를 하기 표 2에 나타낸다.
표 2: 합성 경로 및 특징화
일반적 물질 및 방법
병원체-무함유 성체 수컷 스프라그-돌리 래트 (300-375 g; 하를란 랩스(Harlan Labs), 위스콘신주 매디슨)를 모든 실험에서 사용하였다. 래트를 온도 (23 +/- 3℃) 및 광 (12시간:12시간, 명:암 주기; 0700에서 점등) 제어실에 수용하였고, 표준 설치류 사료 및 물은 자유롭게 이용가능하게 하였다.
실시예 1
만성 압박 손상 (CCI) 모델: 부분 좌골 신경 손상의 CCI 모델을 사용하여 신경병증성 통증을 유도하였다 (예를 들어, 문헌 [Bennett and Xie, Pain, 132:273-80 (2007)] 참조). CCI는, 문헌 [Milligan, et al., Eur. J. Neuroscience, 20:2294-2302 (2004)]에 이전에 기재된 바와 같이, 좌측 뒷다리의 중간-넓적다리 수준에서 수행하였다. 간략하게, 4개의 멸균 크롬 장 봉합사 (각피 4-0 크롬 장, FS-2; 에티콘(Ethicon), 미국 뉴저지주 소머빌))로 조심스럽게 단리한 좌골 신경 주위를 느슨하게 묶었다. 약물 전달을 개시하기 전에 신경병증성 통증이 잘 확립되도록 보장하기 위해 수술 후 10-14일까지 약물 시험을 지연시켰다.
XT-203 CCI SC: 래트 (10마리/군)를 CCI 신경병증성 통증 모델 수술에 적용하였다. 통증 상태가 확립된 후에, 이들에게 XT-203 또는 양성 대조군 (가바펜틴) 용량을 5일 동안 1일에 3x 투여하였다. 이환된 뒷발에서 통증 역치를 확립하기 위해 폰 프라이 시험에 의해 통증 반응에 대한 행동 시험을 사용하였다. 투여량이 3x/일이었기 때문에, 행동 시험은 제1일 투여의 제1 및 제2 용량 (1.1, 1.2) 후 및 제5일 투여의 제1 및 제2 용량 (5.1, 5.2) 후에 수행하였다. 제5일의 제2 용량 후에 제2 용량의 30분 후 및 60분 후 (각각 5.2 30분 및 5.2 60분)에 시험을 수행한 경우를 제외하고, 용량을 투여하고 30분 후에 시험 세션을 수행하였다. 도 5a 및 5b는 제1일 투여에 의한 XT-203의 최소 효과를 보여주고, 그러나 제5일 시험 동안의 실질적 효과를 보여준다. (+)-NTX는 효과적이지 않았다 (데이터는 제시되지 않음).
실시예 2
기계적 이질통에 대한 폰 프라이 시험: 래트가 행동 시험 전에 시험 환경에 적어도 3회 60분간 익숙해지도록 하였다. 발의 족저 표면에 적용된 보정된 가벼운 압력 자극에 대한 반응 역치를 폰 프라이 시험을 사용하여 측정하였다. 이전에 상세하게 기재된 바와 같이 (Milligan, et al., Brain Research, 861:105-116 (2000)) 0.406-15.136 gm 보정된 셈메스-바인스타인(Semmes-Weinstein) 모노필라멘트 (폰 프라이 헤어(von Frey hairs); 스토엘팅(Stoelting), 미국 일리노이주 우드 데일)를 사용하여 시험을 수행하였다. 간략하게, 래트에서 먼저 각각의 발로부터의 기준선 반응 역치를 15분 간격으로 평가하고 (3회의 연속 회피 평가의 평균), 양쪽 발로부터의 평균 반응 역치를 계산하였다. 모든 시험은 군 배정과 관련하여 맹검으로 수행하였다. 이전에 상세하게 기재된 바와 같이 (Id.) 최대-가능도 피팅 방법을 사용하여 가우스 적분 정신측정 함수를 피팅함으로써, 행동 반응을 사용하여 역치를 계산하였다. 약물 전달 전 및 후에 이질통을 평가하였다.
XT-203 절개 SC: 래트 (8마리/군)를 뒷발 절개 통증 모델 수술에 적용하였다. 통증 상태가 확립된 후에, 이들에게 표시된 날트렉손 또는 양성 대조군 (모르핀) 용량을 5일 동안 1일에 3x 투여하였다. 이환된 뒷발에서 통증 역치를 확립하기 위해 폰 프라이 시험에 의해 통증 반응에 대한 행동 시험을 사용하였다. 투여량이 3x/일이었기 때문에, 행동 시험은 제1일 투여의 제1 및 제2 용량 (1.1, 1.2) 후 및 제5일 투여의 제1 및 제2 용량 (5.1, 5.2) 후에 수행하였다. 용량을 투여하고 30분 후에 시험 세션을 수행하였다. 도 6a 및 6b는 제1일 및 제5일 투여에 의한 XT-203의 실질적 효과를 보여주고, 제5일 시험 동안의 효과는 모르핀에 대한 반응과 매칭된다. (+)-NTX는 효과적이지 않았다 (데이터는 제시되지 않음).
실시예 3
NO 검정: 소교세포는 중추 신경계의 선천성 면역계의 상주 세포이고, TLR4는 CNS의 성상세포 또는 뉴런보다 소교세포에 의해 주로 발현된다. 이러한 발현 프로파일을 고려하여, BV-2 마우스 소교세포 세포주를 소교세포 모델 시스템으로서 사용하였고, 이는 이들 세포가 1차 소교세포의 많은 반응을 높은 충실도로 재현하기 때문이다. TLR4 활성화는 염증성 인자 NO의 하류 생산을 유도하며, 이는 신경병증성 통증 및 약물 중독의 발생에 기여한다. BV-2 뮤린 소교세포를 보충된 DMEM (10% FBS, 50 단위 mL-1 페니실린, 50 μg.mL-1 스트렙토마이신 포함)에서 성장시켰다. ~80% 전면성장률에 도달했을 때 트립신 소화에 의해 BV-2 세포를 플라스크로부터 탈착시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 4x104 세포의 밀도로 시딩하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 배지를 흡인하고, FBS가 없는 DMEM 배지로 바꾸었다. 이어서, 세포를 LPS (200 ng/ml) 및 상이한 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 24시간 처리 후에, 세포를 24시간 동안 처리한 후 100 μL의 상청액 배지를 제거하고, 편평한 흑색 96-웰 마이크로플루오르 플레이트 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 미국 매사추세츠주)에 첨가하였다. 후속적으로, 10 μL의 2,3-디아미노나프탈렌 (0.62 M HCl 중 0.05 mg.mL-1)을 각각의 웰에 첨가하고, 15분 동안 인큐베이션하였다. 5 μL의 3 M NaOH를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 플레이트를 베크만 쿨터 DTX880 판독기 (미국 캘리포니아주 풀러톤) 상에서 여기 360 nm 및 방출 430 nm에서 판독하였다.
N 쇄 NTX: 이 실험은 시험관내 검정을 수반하였으며, 여기서 마우스 BV2 세포를 LPS로 처리하였고, 이는 산화질소 (NO)의 방출을 발생시켰다. TLR4 활성의 차단은 감소된 NO 생산을 발생시켰다. 따라서, TLR4 활성을 길항작용하는 시험 화합물에 대해 IC50 값을 결정하였다. 날트렉손에서 발견되는 시클로프로필 메틸을 대체한 상이한 N-알킬 쇄를 갖는 일련의 시험 화합물을 제조하였다. 세포 생존율을 또한 표준 검정에 의해 측정하였고, 예를 들어 세포 손실/용해/파열을 검출하기 위해 조직 배양 상청액 또는 배지 중의 세포질-상주 효소의 방출을 측정하였다. LPS-자극된 iNO 유도를 차단하는 능력에 대해 TLR4 길항제 화합물을 시험함으로써 용량-억제 곡선을 생성하였다. 도 7에서, 용량 범위에 걸친 억제 수준을 회귀 곡선과 함께 그래프화하였다. IC50 값-50% 억제 수준-이 또한 제공되며, 알킬 쇄의 길이에 대해 그래프화하였다. 보다 긴 N-알킬 쇄를 가질 수록 IC50이 감소되었지만, 세포 생존율은 문제가 되었음에 주목한다. 그러나, 페닐에틸 N-알킬 종은 개선된 세포 생존율과 함께 최저 평균 IC50을 나타내었다.
(+)-날트렉손, AK17 및 XT-203의 효능: 도 8a는 관련 기술분야에 공지된 2종의 화합물 ((+)-NTX ((+)-날트렉손) 및 AK-17) 및 예시적인 화학식 I의 화합물 (화학식 VII, XT-203)의 구조를 보여준다. 도 8b 내지 8d는 상기 기재된 검정을 사용한 LPS-자극된 BV2 세포로부터의 NO 생산의 억제 결과를 보여준다. (+)-NTX는 우수한 생존율 및 억제 둘 다를 입증하였고 (도 8b); AK-17은 우수한 억제, 그러나 불량한 생존율을 입증하였고 (도 8c); XT-203, 예컨대 (+)-NTX는 우수한 생존율 및 억제를 입증하였음 (도 8d)에 주목한다. 화합물 XT-206 내지 XT-217에 의한 NO 생산의 억제 결과를 하기 표 3에 제시한다.
표 3: NO의 세포 및 효소 억제
실시예 4
간세포 제거: (+)-NTX, AK-17 및 XT-203을 도 9 및 표 4에 열거된 종으로부터의 배양된 간세포와 함께 인큐베이션하고, 시간의 경과에 따라 배양물 상청액 샘플을 수집하였다. 샘플을 질소 건조에 의해 농축시키고, 이어서 LC/MS 분석을 위해 40% 메탄올로 재구성하였다. 윈논린 약동학 소프트웨어 패키지를 사용하여 데이터 포인트를 분석하고, 모 제거 속도를 설명하는 반감기를 결정하였다. XT-203은 인간 대상체에서 (+)-NTX 및 AK-17 둘 다와 비교하여 증진된 반감기를 나타내었음에 주목한다. 따라서 (+)-NTX의 케톤 기를 플루오린으로 대체하는 것 (화학식 VII, XT-203)은 관찰되는 효능을 유의하게 변화시키지 않으면서 시험관내 반감기를 증가시킨다. 화합물 XT-206 내지 XT-214에 대한 상응하는 간세포 제거 반감기 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
표 4: 모 화합물 간세포 제거 반감기, t1/2 (분)
실시예 5
래트 만성 압박 손상 모델- 경구 및 피하 (+)-NTX 및 XT-203: 래트 만성 압박 손상 (CCI) 모델에서 효능 연구를 수행하였다 (연구 R042). 연구 설계는 2개의 단계를 포함하였다. 5-일 기간 경구 (PO) 투여 및 행동 시험에 이어서, 5-일 기간 피하 (SC) 투여하고, 이들 기간 사이에 2-일의 휴약 기간을 두었다. 각각의 날에 투여를 1일 3회 (TID) 수행하였다. 기계적 이질통에 대한 행동 시험을 투여의 제1일 및 제5일에 해당일에 3회: 해당일의 제1 용량 전, 해당일의 제1 용량 30분 후, 및 해당일의 제2 용량 30분 후에 수행하였다. 이에 따라, 제5일 시험은 pre5.1 (해당일의 제1 용량 전), 5.1 (제5일, 제1 용량 후) 또는 5.2 (제5일, 제2 용량 후)로 지정되었다. 피하 투여 단계의 제5일에, 제2 시험 기간을 제2 용량 60분 후에 도입하였다. (+)-NTX (6, 18, 및 60 mg/kg) 및 XT-203. 기계적 이질통을 차플란(Chaplan) 업-다운 시험 방법을 사용하여 수동으로 시험하였다. 결과를 도 10a 및 10b에 제시하며, 경구 (PO) 단계는 그래프의 제1 쌍으로서 제시된다. 2-일 휴약 후, 피하 (SC) 단계를 수행하였고, 결과를 도 10c 및 10d의 그래프에 제시한다.
CCI 모델은 이 연구에서 잘 확립되었고, 이질통 반응 역치는 2 내지 3 그램이었다 (수술전 기준선 역치 15 g, 제시되지 않음)). 비히클 및 가바펜틴 대조군은 둘 다 적절하게 작용하였고, 200 mg/kg 가바펜틴에서 이질통이 반전되었다. (+)-NTX는, 중간 및 고용량에서, 이러한 신경병증성 통증 모델 연구 동안 다양한 지점에서 일부 효능을 입증할 수 있었다 (특히 PO d1, SC d1, 및 SC d5 패널 참조). 이는 (+)-NTX의 매우 신속한 대사 및 약동학을 고려하면 특히 주목할 만하다 (도 9 참조). 여기서, 유의한 양의 모 화합물의 결여로 인한 효능의 약화가 특히 명백하였다. 따라서, 동물 모델에서의 적절한 용량-범위 조건은 약동학을 약역학과 매칭시키기 위해 효능 시험 동안 (+)-NTX 혈청 수준을 반영해야 한다. XT-203 18 mg/kg은 피하로 투여한 경우 일부 유의한 효능을 나타내었다 (SC d5 패널 참조). 이는 XT-203 군의 경우 pre5.1 시험 기간이 이질통의 반전을 나타내지 않았기 때문에 누적 효과가 아니다. 효능은 단지 제5일의 제1 용량 후에만 관찰되었다. 따라서, 화합물 안정성을 개선하기 위해 설계된 변화는 개선된 효능을 제공한다.
실시예 6
래트 발 절개 모델- 피하 (+)-NTX 및 XT-203: 급성 침해수용성 통증 모델, 래트 발 절개 모델에서 제2 효능 연구, R049로 (+)-NTX 및 XT-203 둘 다의 효능을 조사하였다. 도 11a 및 11b는 화합물 (6 또는 30 mg/kg)의 5일의 TID 피하 투여 효과의 결과를 비히클 및 양성 대조군 (모르핀 3 mg/kg)과 비교하여 보여준다. 다시 한번, 래트에서의 (+)-NTX의 약동학은, 특히 보다 표적화된 전달에 의한 다른 연구에서 수득된 (+)-NTX의 명백한 효능을 고려하면, 여기서 관찰될 수 있는 임의의 효능을 약화시킨다.
XT-203은 이 모델에서 고용량에서 유의한 효능을 나타내었다. 이러한 효능은 모르핀 수준이거나 모르핀 수준에 가까웠고, 이는 XT-203이 이러한 모델에서 제1 용량 후에도 효과적인 화합물이라는 것을 입증한다. 이러한 부류의 비-오피에이트 TLR4 길항제 화합물은, 특히 신속한 대사가 약화될 수 있는 경우에 유의한 진통 효과를 생성하고, 즉각적인 외상후 또는 수술후 상황에서 TLR4 길항제의 의도된 전신 사용이 적절하다는 최초의 증거이다. 오피오이드 간섭 및 신경교 활성화 없이, XT-203 및 (+)-NTX와 같은 화합물은 수술후/외상후 통증의 치료에서 변환되어, 고도로 중독성인 화합물, 예컨대 모르핀의 투여에 대한 필요를 제거한다.
마우스 발 절개 모델- 복강내 (+)-NTX 및 XT-203: 이러한 모델에서, 모르핀 (대조군), (+)-NTX, 및 XT-203과 비교하여 용량- 반응 범위설정을 수행하였다. 이러한 모델에서, 8-10주령 C57 Bl6 수컷 마우스에서 족저 표면 상에 기저 근육 및 건을 세로로 절개하여 0.5 cm 절개를 만든 후, 이소플루란 마취에 의한 무균 수술 하에 상처 봉합을 수행하였다. 수술 후 감염의 예방을 위해 단일 용량의 항생제 (아목시펜 100 mg/kg, IP)를 투여하였다. 시험 물품을 복강내로 5 mL/kg의 투여 부피로 제공되는 용량으로 투여하였다.
그래프에 표시된 시간에 폰 프라이 헤어를 사용하여 수동 시험을 수행하였다. 동물을 시험 전 적어도 40분 동안 세워진 금속 메쉬 상의 개별 퍼스펙스 박스 안에 두었다. 일련의 눈금 폰 프라이 헤어 (0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 및 1.0 g)를 좌측 발의 족저 표면에 순서대로 적용하였다. 각각의 폰 프라이 헤어를 1-초-온-1-초-오프 프로토콜에 10회 적용하였고, 각각의 모발은 약간 구부러졌다. 10회 시험 중 5회 반응을 기록한 주어진 폰 프라이 헤어에 대한 이러한 뒷발 자극 시의 발 회피를 발 회피 역치 (PWT)로 기록하였다. 기준선 PWT를 수술 전 3일 동안 매일 결정하였다. 수술 5-10일 후에 PWT를 평가하여 수술의 결과로서의 통증 반응을 입증하였다. 또한, PWT를 투여 전 및 투여 1, 2 및 4시간 후에 결정하였다.
용량-반응 범위설정에 대한 이유는 2가지이다. 첫번째는, 주어진 용량에서의 각각의 화합물의 효능은 후속 독성학 연구 및 인간 용량으로의 용량 척도화를 위한 용량 수준을 표적화하는 것을 돕는다. 두번째는, 최소 효능을 갖는 저용량의 각각의 화합물은 (+)-NTX 또는 XT-203이 모르핀과 상승작용적으로 작용할 수 있는지 결정하는데 사용될 수 있다.
도 12a, 12b, 및 12c의 그래프의 경우, *, **, ***: 비히클 군과 비교하여 각각 p < 0.05, 0.01 및 0.001, 일원 ANOVA. 각각의 군은 n=10마리의 마우스를 가졌다.
모든 3종의 화합물은 제1 용량에서 명백한 효능을 가졌고, 대조군을 초과한 유의한 효능을 가졌고, 18 mg/kg (+)-NTX 및 10 mg/kg XT-203에서의 효능과 유사한 수준이었다. 이들 효과는 고용량에서 적어도 2시간 동안 지속되었다. 이러한 프로파일은 이전에 관찰된 시험관내 모 화합물 제거와 합리적으로 일치하였다 (둘 다의 화합물의 경우 ~27분 반감기, 도 9 및 표 4 참조).
실시예 7
마우스 발 절개 모델 - 모르핀 강화 - 복강내 (+)-NTX 및 XT-203: 모르핀은 TLR4에 결합하여 신경교 활성화를 구동함으로써 그 자체의 통증 효능에 대항하는 것으로 공지되어 있다. 모르핀과 TLR4 길항제 예컨대 (+)-NTX 또는 XT-203의 공투여는 상승작용적 효과를 생성하여, 보다 적은 모르핀이 동일한 수준의 통증 완화를 달성하게 할 것이다. 이러한 상승작용은 필요한 모르핀의 총량을 감소시키는 추가의 이점을 갖고, 이는 유해한 오피오이드 부작용의 발생을 감소시키고, 내성 및 의존성의 가능성을 낮춘다.
따라서, (+)-NTX 또는 XT-203, 또는 이들 둘 다가 저-용량의 모르핀과 상승작용하여 더 많은 상가적 진통 효과를 발생시킬 수 있는지 결정하기 위한 연구를 수행하였다.
최소 효능을 갖는 저용량의 각각의 화합물을 사용하여 (+)-NTX 또는 XT-203이 모르핀과 상승작용적으로 작용할 수 있는지 결정하였다. 둘 다의 경우에, 모르핀은 1 mg/kg IP로 투여하였다. 동물의 하나의 군에서는 모르핀을 XT-203 10 mg/kg과 조합하고, 제2 군에서는 모르핀을 (+)-NTX 18 mg/kg과 조합하였다. 각각의 이들 용량은 독립적으로 비히클 군과 비교하여 최소 또는 역치 미만의 반응을 생성하였다.
도 13a 및 13b의 그래프의 경우, *, **, ***: 비히클 군과 비교하여 각각 p < 0.05, 0.01 및 0.001, 일원 ANOVA. 각각의 군은 n=10마리의 마우스를 가졌다.
도 13a의 그래프는 '유효 용량-미만'인 모르핀 1 mg/kg과 함께 투여된 (+)-NTX가 18 mg/kg에서 (+)-NTX 또는 모르핀 단독에 의해 유도된 것과 비교하여 증폭되고 연장된 효과를 생성하였음을 보여준다. 조합 치료의 효과는 또한 동측 뒷발에서 (+)-NTX 및 모르핀 단독에 의해 유도된 효과의 합계보다 더 컸다. 18 mg/kg으로 투여된 (+)-NTX는 동측 뒷발의 발 회피 역치 (PWT)를 0.11 ± 0.015 g의 기준선 수준으로부터, 각각 투여-후 1, 2 및 4시간 시점에 0.31 ± 0.056 g, 0.22 ± 0.050 g 및 0.14 ± 0.32 g으로, 약간 그러나 유의하게 증가시켰다. 모르핀은 1 mg/kg에서 PWT의 약간의 짧게 지속되는 증가를 생성하였다. 투여 후, PWT는 투여 후 1, 2 및 4시간 시점에 0.20 ± 0.046 g, 0.11 ± 0.033 g 및 0.10 ± _0.014 g에 달하였다. 그러나, (+)-NTX 18 mg/kg이 모르핀 1 mg/kg과 함께 투여된 경우, PWT 변화는 (+)-NTX 또는 모르핀 단독에 의해 유도된 것보다 더 컸다. PWT는 투여 전 0.11 ± 0.015 g으로부터 투여 1, 2 및 4시간 후에 각각 0.68 ± 0.074 g, 0.41 ± 0.051 g 및 0.16 ± 0.030 g으로 증가하였다.
도 13b의 그래프는 XT-203 10 mg/kg이 동측 뒷발에 '유효 용량-미만'인 모르핀 1 mg/kg과 함께 투여된 경우에, 단독으로 투여된 XT-203 및 모르핀에 의해 유도된 것과 비교하여 증폭되고 연장된 효과를 생성하였음을 보여준다. 효과는 또한 XT-203에 의해 유도된 효과 및 모르핀에 의해 유도된 효과의 합과 비교하여 규모면에서 증가하였다. 10 mg/kg XT-203 군에서, PWT는 투여 전 0.11 ± 0.015 g으로부터 투여 후 1, 2 및 4시간 시점에 각각 0.32 ± 0.058 g, 0.25 ± 0.059 g 및 0.09 ± 0.012 g으로 증가하였다. 모르핀은 1 mg/kg에서 PWT를 0.11 ± 0.015 g의 기준선 수준으로부터 투여 후 1시간 시점에 0.20 ± 0.046 g으로 단지 약간 증가시켰다. 모르핀 (1 mg/kg)을 투여한 후 2 및 4시간 시점의 PWT (0.11 ± 0.033 g 및 0.10 ± 0.014 g)는 기준선 수준의 것과 유의하게 상이하지 않았고, 동일한 시점의 비히클의 것과도 유의하게 상이하지 않았다. 그러나, XT-203을 모르핀과 함께 투여한 후, PWT는 기준선 수준 0.11 ± 0.015g으로부터 투여 1, 2 및 4시간 후에 각각 0.88 ± 0.061 g, 0.51 ± 0.114 g 및 0.40 ± 0.083으로 증가하였다. 모든 시점에서, 투여 후의 PWT는 또한 동일한 시점의 비히클의 것보다 유의하게 더 높았다. 또한, XT-203 및 모르핀의 조합물에 의해 생성된 PWT는 XT-203 및 모르핀 단독을 투여한 효과의 합보다 더 높았다 (투여 1, 2 및 4시간 후에 각각 0.52, 0.36 및 0.19 g). 관찰 기간 전반에 걸쳐 임의의 모르핀 용량 군에서 어떠한 유의한 유해 효과도 관찰되지 않았다. XT-203/모르핀 조합물은 이 모델에서 반전의 절대 수준 및 효과의 지속기간 둘 다에서 (+)-NTX/모르핀 조합물보다 뛰어난 통증 반전을 나타내었다.
실시예 8
마우스 골절 모델 - 복강내 (+)-NTX 및 XT-203: 8-10주령의 수컷 성체 C57BL6 마우스를 외과적 절차 전반에 걸쳐 산소와 혼합된 이소플루란으로 마취시켰다. 동물을 열-블랭킷 온도 제어 시스템에 두었다. 좌측 무릎 영역을 포비돈/아이오딘-침지된 면으로 소독하였다. 무릎에 0.5 cm 절개를 만들어 무릎의 앞쪽 영역을 노출시켰다. 27-게이지 멸균 바늘을 경골 골수관 내로 삽입하여 골절된 골을 확보하였다. 왼쪽 경골을 한 쌍의 쿠션 플라이어를 사용하여 조심스럽게 부러뜨렸다. 수술 후 감염의 예방을 위해 단일 용량의 항생제 (아목시펜 100mg/kg, IP)를 투여하였다. 완전히 깨어날 때까지 동물을 온도-제어 회복 챔버에 둔 후, 사료 및 물에 쉽게 접근가능한, 깨끗하고 부드러운 톱밥이 깔린 플라스틱 케이지에 두었다. 동물의 상태를 밀접하게 모니터링하고 기록하였다. 생리 염수 중에 용해시킨 모든 화합물을 5 ml/kg의 부피로 복강내로 투여하였다. 상기 기재된 바와 같은 PWT 시험을 1, 2, 및 4시간에 수행하였다.
도 14a, 14b, 및 14c에서 3개의 그래프에 제공된 데이터의 경우, *, **, ***: 비히클 군과 비교하여 각각 p < 0.05, 0.01 및 0.001, 일원 ANOVA. 각각의 군은 n=10마리의 마우스를 가졌다.
결과의 요약: 1) 모르핀은 1, 2, 3 및 5 mg/kg에서 이러한 골절 통증의 마우스 모델에서 뒷발의 PWT를 용량-의존성 방식으로 증가시켰다. 결과는 실험실로부터의 과거 데이터와 일치하였다. 2) XT-203은 6, 10, 18 및 30 mg/kg에서 이러한 마우스 골절 통증 모델에서 PWT를 용량-의존성 방식으로 증가시켰다. 3) (+)-NTX는 6, 18, 30 및 60 mg/kg에서 이러한 마우스 골절 통증 모델에서 PWT를 용량-의존성 방식으로 증가시켰다. 4) 관찰 기간 전반에 걸쳐 임의의 XT-203 또는 (+)-NTX 용량 군에서 어떠한 유의한 유해 효과도 관찰되지 않았다. 그러나, 5mg/kg에서, 투여 1시간 후에 반시계방향으로의 보행을 나타낸 일부 마우스가 존재하였다. 2시간 후부터, 이 현상은 사라졌다.
실시예 9
마우스 골절 모델 - 모르핀 강화 - 복강내 (+)-NTX 및 XT-203: 상기 발 절개 모델에서와 같이, 최소 효능을 갖는 저용량의 각각의 화합물을 사용하여 (+)-NTX 또는 XT-203이 모르핀과 상승작용적으로 작용할 수 있는지 결정하였다. 둘 다의 경우에, 모르핀은 2 mg/kg IP로 투여하였다. 동물의 하나의 군에서는 모르핀을 XT-203 6 mg/kg과 조합하고, 제2 군에서는 모르핀을 (+)-NTX 18 mg/kg과 조합하였다. 각각의 이들 용량은 독립적으로 비히클 군과 비교하여 최소 또는 역치미만의 반응을 생성하였다. 결과를 도 15a 및 15b에 제시한다.
결과의 요약: 1) 모르핀 2 mg/kg과 조합된 (+)-날트렉손은 18 mg/kg에서 단독으로 투여된 어느 하나의 화합물보다 더 큰 효과를 생성하였다. 상승 효과는 약 2시간 시점에 나타났다. 2) '미미한-유효' 용량인 모르핀 2 mg/kg과 조합된 XT-203은 6 mg/kg에서, 마우스 골절 통증 모델에서 단독으로 투여된 어느 하나의 화합물보다 동측 PWT에 대해 더 큰 효과를 생성하였다. 이러한 데이터는 2종의 화합물의 상승작용적 진통 효과를 시사한다. 3) 관찰 기간 전반에 걸쳐 임의의 XT-203 또는 (+)-NTX 용량 군에서 어떠한 유의한 유해 효과도 관찰되지 않았다. 4) 둘 다의 모델에 대해, (+)-NTX와 비교하여 모르핀 상승작용을 입증하기 위해 더 적은 용량의 XT-203이 필요하였다. 이는 부분적으로, 둘 다의 화합물에 대한 유사한 모 제거 반감기에도 불구하고, 마우스 간세포에서 (+)-NTX 모 화합물의 유의하게 더 높은 글루쿠로니드화가 관찰되었기 때문일 수 있다.
실시예 10
상기 실시예 1-9에서 제시된 동물 연구에 더하여, 여러 화합물 (즉, XT-203, XT-204, 및 XT-206 내지 XT-217)의 시험관내 시험 결과를 표 5 및 표 6에 제시한다. 화합물 XT-202는 (+)-날트렉손이다. 이들 화합물 중 어떠한 것도 hERG 채널에서 유의한 활성, 하류 실격 심혈관 효과의 초기 발생 신호를 나타내지 않았음에 주목한다. XT-203은 10 μM 시험 농도에서의 스크리닝 결과에서 2개의 표적에서 활성을 나타내었으나, 그러한 활성은 1 μM 시험 농도에서 50% 수준 미만으로 감소하였다. 9개의 추가의 화합물은 스크리닝에서 2개 이하의 오프-타겟 히트를 가졌다. 이들 중, 5개는 어떠한 오프-타겟 히트도 갖지 않았고 (XT-204, -206, -207, -211, 및 -212), 2개는 1개의 오프-타겟 히트를 가졌고 (XT-209 및 -214), 2개는 2개의 오프-타겟 히트 (XT-208 및 -217)를 가졌다. 이들 화합물은 모든 시험된 N-변형 부류에 걸쳐 있었다. 2개의 술폰아미드는 종에 걸쳐 모 화합물 제거 반감기 값의 유의한 개선 없이 동일한 오프-타겟 히트 패턴을 나타내었다 (XT-208 및 -217). 일부 경우에 종에 걸쳐 반감기에 대해 유의한 가변성이 관찰되었고 (예를 들어, XT-206 값은 14.4 내지 120.4분 범위, XT-209 값은 15.3 내지 296.2분 범위), 다른 경우에 반감기 가변성은 XT-203과 비교하여 종에 걸쳐 억제되었다 (예를 들어, XT-203의 경우 13.15 내지 54.27분인 것과 비교하여, XT-208 값은 8.7 내지 19.7분 범위, 및 XT-217 값은 9.2 내지 14.1분 범위). 인간 간세포에서의 모 화합물 제거 반감기와 관련하여, 낮은 오프-타겟 히트 화합물 중 3개는 (+)-날트렉손보다 더 긴 모 지속기간을 나타내었다: XT-206, -207, -209, -212, 및 -214. 이들 화합물 중 3개 (XT-206, -209, 및 -212)는 이 검정에서 XT-203보다 더 긴 모 지속기간을 나타내었고, XT-206 및 XT-209의 경우 실제로 유의하게 개선되었다 ((+)-날트렉손의 경우 32.43분 및 XT-203의 경우 54.27분과 비교하여 각각 120.4 및 296.2분). 따라서, 이러한 일련의 플루오린화 화합물에서 취한 의약 화학 접근법은 TLR4 길항작용은 보존하면서 낮은 오프-타겟 활성 및 보다 긴 대사 수명을 제공할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 이러한 부류의 화합물을 추가로 개발하는 것은 바람직한 약리학적 및 독성학적 특징을 갖는 추가의 화합물을 제공할 수 있을 것으로 인지된다.
표 5: 오프-타겟 억제 및 hERG 억제
표 6: 컴파일링 데이터
표 6: 계속
표 6: 계속
실시예 11
다발성 경화증의 래트 모델로서 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델을 개발하였다 (Sloane, E. et al. Brain Behav. Immun. 2009, 23, 92-100). 모델은 확립을 위한 미엘린 핍지교세포 당단백질 (MOG) 또는 유사한 당단백질의 주사 및 척수 신경 섬유를 손상시켜 운동 및 감각 결핍을 진행시키는 항체 반응을 포괄한다. 신속한 결핍의 진행은 MOG 용량의 감소에 의해 늦춰질 수 있고, 이는 뒷다리 부전마비의 발생 전에 통증 반응에 대한 시험을 가능하게 한다.
감소된 용량의 MOG 또는 염수 (모의)를 꼬리의 저부에서 피내로 투여하였다. 좌측 및 우측 뒷발에 8초 동안 상이한 굽힘력에 대해 보정된 셈메스-바인스타인 ("폰 프라이") 모노필라멘트를 적용하여 기계적 이질통 통증 시험을 수행하여 발 회피 역치를 결정하였다. EAE 유도 후 제15일에, 발 회피 역치가 감소된 후 (기계적 이질통 통증의 확립), 15 mg/kg XT-203 또는 염수의 피하 주사를 15일 동안 3회/일로 투여하였다. 행동 데이터를 이원 ANOVA로 분석하였다. 모든 시험에 대해, 통계적 유의성을 p < 0.05 (*)로 설정하였다.
양쪽 발에 대해, XT-203 피하는 모의 비-MOG 래트에서 통증 반응에 효과가 없었다 (도 16a 및 16b). 염수는 MOG-처리된 래트에서 통증 반응의 진행에 효과가 없었다. XT-203 피하는 MOG-처리된 래트에서 통증 반응을 역전시켰고, 그의 통증 반응을 모의 래트에서 관찰된 것으로 되돌렸다.
본원에서 명백하게 기재되거나 제시되지 않았더라도 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 원리를 구현하고 그의 취지 및 범주에 포함되는 다양한 배열을 고안할 수 있을 것임이 인지될 것이다. 또한, 본원에 열거된 모든 예 및 조건부 언어는 주로 독자가 본 발명의 원리 및 발명자에 의해 제시된 개념을 이해하여 기술을 발전시키는 것을 돕기 위해 의도되고, 이러한 구체적으로 열거된 예 및 조건은 비제한적으로 해석되어야 한다. 또한, 본원에서 본 발명의 원리, 측면 및 실시양태를 열거하는 모든 언급 뿐만 아니라 그의 구체적인 예는 그의 구조적 및 기능적 등가물 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 이러한 등가물은 현재 공지되어 있는 등가물 및 미래에 개발될 등가물 둘 다, 즉 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하는 개발된 임의의 요소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범주는 본원에 제시되고 기재된 예시적인 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 그보다는, 본 발명의 범주 및 취지는 첨부된 청구범위에 의해 구현된다. 하기 청구범위에서, 용어 "수단"이 사용되지 않는 한, 본원에 열거된 특색 또는 요소 중 어떠한 것도 35 U.S.C. §112, ¶6에 따른 기능식 제한으로서 해석되어서는 안된다.
등가물 및 범주
청구범위에서, 단수 표현은, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합, 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또다른 청구항에 종속하는 임의의 청구항은 동일한 기초 청구항에 종속하는 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이, 목록, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷으로 제시되는 경우, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명, 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 실시양태 또는 본 발명의 측면은 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나, 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 편의상, 그러한 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도된다는 것에 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 게다가, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 범위의 하한치의 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문, 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 어느 하나와 본 명세서 사이에 상충하는 것이 있으면, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
Claims (84)
- 화학식 I의 (+)-이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 물질의 조성물.
여기서:
R1은 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 알킬아미드, 알킬술파미드, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 시클로알킬, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 수소 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 수소, 플루오린; 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
탄소 1과 2, 3과 4, 7과 8, 및 11과 15 사이의 각각의 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, R1이 히드록실인 경우, R2는 시클로프로필메틸이 아니다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 플루오린이고, Z가 수소인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 플루오린이고, Z가 플루오린인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 플루오린이고, Z가 수소이고, Y가 수소인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 플루오린이고, Z가 플루오린이고, Y가 수소인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 플루오린이고, Z가 수소이고, Y가 히드록시인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 플루오린이고, Z가 플루오린이고, Y가 히드록시인 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 히드록실인 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메톡시인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시클로프로필메틸인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 2-프로페닐인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페네틸인 조성물.
- 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 시클로프로필이고, Y가 수소이고, X가 플루오린이고, Z가 수소인 (화학식 X) 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 탄소 7과 8 사이에 불포화 이중 결합을 추가로 포함하는 조성물.
- 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법.
- 제22항에 있어서, 유효량이 약 34 mg/일 내지 약 510 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법.
- 제23항에 있어서, 유효량이 약 68 내지 약 408 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법.
- 제24항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.5 내지 약 7.2 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법.
- 제25항에 있어서, 유효량이 1일에 약 1.0 내지 약 6 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법.
- 제22항에 있어서, 유효량이 최대 약 1500 mg/용량이고, 1일에 1회 내지 4회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법.
- 제22항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.8 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법.
- 제22항에 있어서, 대상체에게 유효량의 화학식 I의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키는 방법.
- 오피오이드 요법 중인 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법.
- 제30항에 있어서, 유효량이 약 34 mg/일 내지 약 510 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법.
- 제31항에 있어서, 유효량이 약 68 내지 약 408 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법.
- 제32항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.5 내지 약 7.2 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법.
- 제33항에 있어서, 유효량이 1일에 약 1.0 내지 약 6 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법.
- 제30항에 있어서, 유효량이 최대 약 1500 mg/용량이고, 1일에 1회 내지 4회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법.
- 제30항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.8 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법.
- 제30항에 있어서, 대상체에게 유효량의 화학식 I의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키는 방법.
- 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제38항에 있어서, 유효량이 약 34 mg/일 내지 약 510 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제39항에 있어서, 유효량이 약 68 내지 약 408 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제38항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.5 내지 약 7.2 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제40항에 있어서, 유효량이 1일에 약 1.0 내지 약 6 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제38항에 있어서, 유효량이 최대 약 1500 mg/용량이고, 1일에 1회 내지 4회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제38항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.8 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제38항에 있어서, 톨-유사 수용체가 TLR-4인 방법.
- 제38항에 있어서, 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물의 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법.
- 제47항에 있어서, 신경병증성 통증이 척수 손상, 다발성 경화증, 졸중, 당뇨병, 좌골신경통, 대상 포진 감염, HIV, 신경통, 영양 결핍, 독소, 종양, 면역 매개 장애, 신경 줄기에 대한 물리적 외상, 암, 화학요법, 방사선 손상, 침습적 의료 절차, 수술, 비-특이적 요통, 손목 터널 증후군, 섬유근육통, 및 만성 염증성 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 상태로 인한 것인 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 신경병증성 통증이 다발성 경화증으로 인한 것인 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 신경병증성 통증이 암으로 인한 것인 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 신경병증성 통증이 화학요법으로 인한 것인 방법.
- 침해수용성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 침해수용성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법.
- 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키기 위한 유효량의 제1항의 화합물의 용도.
- 제53항에 있어서, 유효량이 약 34 mg/일 내지 약 510 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제54항에 있어서, 유효량이 약 68 내지 약 408 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제55항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.5 내지 약 7.2 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제56항에 있어서, 유효량이 1일에 약 1.0 내지 약 6 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제53항에 있어서, 유효량이 최대 약 1500 mg/용량이고, 1일에 1회 내지 4회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제53항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.8 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 대상체에서 오피오이드의 진통 효과를 강화시키기 위한 유효량의 화학식 I의 전구약물의 용도.
- 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키기 위한 유효량의 제1항의 화합물의 용도.
- 제61항에 있어서, 유효량이 약 34 mg/일 내지 약 510 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제62항에 있어서, 유효량이 약 68 내지 약 408 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제63항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.5 내지 약 7.2 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제64항에 있어서, 유효량이 1일에 약 1.0 내지 약 6 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제61항에 있어서, 유효량이 최대 약 1500 mg/용량이고, 1일에 1회 내지 4회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제61항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.8 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 오피오이드 요법 동안 대상체에서 오피오이드 의존성의 발생 위험을 감소시키기 위한 유효량의 화학식 I의 전구약물의 용도.
- 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 유효량의 제1항의 화합물의 용도.
- 제69항에 있어서, 유효량이 약 34 mg/일 내지 약 510 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제70항에 있어서, 유효량이 약 68 내지 약 408 mg/일이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제71항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.5 내지 약 7.2 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제71항에 있어서, 유효량이 1일에 약 1.0 내지 약 6 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제69항에 있어서, 유효량이 최대 약 1500 mg/용량이고, 1일에 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제69항에 있어서, 유효량이 1일에 약 0.8 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 1회 내지 수회의 개별 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제69항에 있어서, 톨-유사 수용체가 TLR-4인 용도.
- 톨-유사 수용체 (TLR) 신경교 활성화와 연관된 임상 상태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 유효량의 화학식 I의 전구약물의 용도.
- 신경병증성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하기 위한 유효량의 제1항의 화합물의 용도.
- 제78항에 있어서, 신경병증성 통증이 척수 손상, 다발성 경화증, 졸중, 당뇨병, 좌골신경통, 대상 포진 감염, HIV, 신경통, 영양 결핍, 독소, 종양, 면역 매개 장애, 신경 줄기에 대한 물리적 외상, 암, 화학요법, 방사선 손상, 침습적 의료 절차, 수술, 비-특이적 요통, 손목 터널 증후군, 섬유근육통, 및 만성 염증성 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 상태로 인한 것인 용도.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 신경병증성 통증이 다발성 경화증으로 인한 것인 용도.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 신경병증성 통증이 암으로 인한 것인 용도.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 신경병증성 통증이 화학요법으로 인한 것인 용도.
- 침해수용성 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하기 위한 유효량의 제1항의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물;
및 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서
를 포함하는 키트.
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