JP7472026B2 - 選択的なタンパク質分解を誘導するための低分子およびその使用法 - Google Patents
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- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で2018年2月23日出願の米国特許仮出願第62/634,679号に対する優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
最近、ある特定の病的状態に関連するタンパク質を低減および/または排除するための新しい治療戦略である、PROTAC(キメラを標的とするタンパク質分解;例えば、2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号(特許文献1);2015年5月8日出願の米国特許出願第14/707,930号(特許文献2)を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる)が、E3ユビキチンリガーゼを標的タンパク質に動員し、これは続いて標的タンパク質のユビキチン化およびプロテアソームによる分解を誘導する、二官能性化合物を作製することによって開発された。E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、イソペプチド結合(例えば、タンパク質の主鎖上に存在しないアミド結合)を介して標的タンパク質のリジンへのユビキチンの連結を促進するタンパク質である。タンパク質のユビキチン化は、プロテアソームによる標的タンパク質の分解を引き起こす。
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中、A、Y、Z、L、およびJは本明細書において定義するとおりである。部分
は、ユビキチン受容体RPN13の結合物質である、RA190から誘導される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中、A、Y、Z、L、およびJは本明細書において定義するとおりである。
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中、A、Y、Z、L、およびJは本明細書において定義するとおりである。
のものであり、式中、RA12、RB41、X1、RA3、R2、RC、環C、c、n1、およびY1は本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式(II)の化合物上の任意の位置に連結されている。いくつかの態様において、リンカーLは、式(II)の化合物上のY1、RA12、RC、または環Cに連結されている。
のものであり、式中、RA12、RB41、X1、RA3、R1、R2、RC3、環C、およびcは本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式(III)の化合物上の任意の位置に連結されている。
のものであり、式中、RM、RB41、X1、RA3、R1、R2、RC3、環C、およびcは本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式(IV)の化合物上の任意の位置に連結されている。いくつかの態様において、リンカーLは、式(IV)の化合物上のR1またはRMに連結されている。
のものであり、式中、RA41、環A、RB41、X1、R2、R1、R2A、R、およびmは本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式(V)の化合物上の任意の位置に連結されている。いくつかの態様において、リンカーLは、式(V)の化合物上のRA41またはR1に連結されている。
のものであり、式中、RY1、RY2、RY3、RY、およびy1は本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式(IX)の化合物上の任意の位置に連結されている。
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
のもの、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグではない。
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素はPeriodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定し、特定の官能基は一般にその中に記載されるとおりに定義する。加えて、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的リストによっていかなる様式でも限定されることはない。
)は、(E)-二重結合または(Z)-二重結合であってもよい。
または、炭素原子上の2つのジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccで置き換えられており;
Raaのそれぞれの例は独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRaa基は一緒になって3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており;
Rbbのそれぞれの例は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRbb基は一緒になって3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており;ここでX-は対イオンであり;
Rccのそれぞれの例は独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRcc基は一緒になって3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており;
Rddのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており、または2つのジェミナルなRdd置換基は一緒になって=Oもしくは=Sを形成し得;ここでX-は対イオンであり;
Reeのそれぞれの例は独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、および3~10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており;
Rffのそれぞれの例は独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRff基は一緒になって3~10員ヘテロシクリルもしくは5~10員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており;かつ
Rggのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3-C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)(OC1~6アルキル)2、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであり;または2つのジェミナルなRgg置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;ここでX-は対イオンである。
はC3炭化水素鎖である。値の範囲を用いる場合、範囲の意味は本明細書に記載のとおりである。例えば、C3~10炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の2つのラジカルの直接の間の最も短い炭素原子鎖の鎖原子数が3、4、5、6、7、8、9、または10である炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は飽和(例えば、-(CH2)4-)であってもよい。炭化水素鎖は不飽和であってもよく、炭化水素鎖中のどこにでも1つまたは複数のC=Cおよび/またはC≡C結合を含む。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はすべて無置換および不飽和炭化水素鎖の例である。ある特定の態様において、炭化水素鎖は無置換(例えば、-C≡C-または-(CH2)4-)である。ある特定の態様において、炭化水素鎖は置換されている(例えば、-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上の任意の2つの置換基は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、
はすべて炭化水素鎖の例である。これに対して、ある特定の態様において、
は本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内ではない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられている場合、得られる基は、Cx-1炭化水素鎖に対して、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられているCx炭化水素鎖と呼ぶ。例えば、
は、1つの鎖原子が酸素原子で置き換えられているC3炭化水素鎖である。
以下の定義は、本出願の全体で使用される一般的な用語である。
[本発明1001]
式(I)、式(IA):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体:
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
(i)R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、8~10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり;
ここでYはO、S、NR 1 、およびCR 1 R 2 からなる群より選択され、かつここでR 1 およびR 2 は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル、C 1 ~C 14 アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C 1 ~C 14 アルキルアミノ、C 1 ~C 14 ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく;かつ
ここでZは、水素;C 1 ~C 14 直鎖、分岐、または環式アルキル;フェニル;ベンジル、1~5置換ベンジル、C 1 ~C 3 アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン;ペルハロまでの置換C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル;-(CH 2 ) q -Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0~4の範囲の整数であり;
Lはリンカーであり;かつ
Jは、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質である。
[本発明1002]
前記化合物が、式(I)もしくは式(IA):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
(i)R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、8~10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり;
ここでYはO、S、NR 1 、およびCR 1 R 2 からなる群より選択され、かつここでR 1 およびR 2 は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル、C 1 ~C 14 アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C 1 ~C 14 アルキルアミノ、C 1 ~C 14 ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく;かつ
ここでZは、水素;C 1 ~C 14 直鎖、分岐、または環式アルキル;フェニル;ベンジル、1~5置換ベンジル、C 1 ~C 3 アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン;ペルハロまでの置換C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル;-(CH 2 ) q -Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0~4の範囲の整数であり;
Lはリンカーであり;かつ
Jは、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質である、
本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Jがブロモドメインおよび/またはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質である、本発明1001もしくは1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1004]
Jが式(II):
のものであり、
式中、
Y1は式:
のものであり、
ここで、
R 4 は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり;
L 1a は置換されていてもよいアルキレンであり;
L 41 は無置換分岐アルキレンまたは置換アルキレンであり;
X 4 はハロゲン、-OR f 、-SR f 、または-N(R f ) 2 であり;
環Dは炭素環式環または複素環式環であり、ここで該複素環式環は1つのヘテロ原子を含み、かつ該ヘテロ原子はNであり;
環Gは二環式複素環式環または二環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの環はちょうど2つの原子を共有し;
EはO、S、NR E11 、またはCHR E11 であり、ここでR E11 は、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R D3 の各出現は独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、もしくは-CNであるか、または隣接原子に連結された2つのR D3 は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し;
zは0、1、または2であり;かつ
d1は0、1、2、3、または4であり;
R A12 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
R A3 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
X 1 はNまたはCR 5 であり、ここでR 5 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
R B41 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
R C3 の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
n1は0、1、2、3、または4であり;
R 2 は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;かつ
R f の各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのR f は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する、
本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Jが式(III):
のものであり、
式中、
R A12 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
R A3 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
X 1 はNまたはCR 5 であり、ここでR 5 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
R B41 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
R C3 の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
R 1 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH 2 ) n L 2 であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL 2 は、-C(=O)R 3 、-C(=O)OR 3 、-C(=O)NR 3 R 4 、-S(=O) 2 R 3 、-S(=O) 2 OR 3 、-S(=O) 2 NR 3 R 4 、-OR 3 、-NR 3 R 4 、-N(R 4 )C(=O)R 3 、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R 2 は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR 3 およびR 4 は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し;かつ
R f の各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのR f は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する、
本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Jが式(IV):
のものであり、
式中、
R M は-CN、-N(R f ) 2 、または-CH 2 N(R f ) 2 であり;
R A3 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
X 1 はNまたはCR 5 であり、ここでR 5 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
R B41 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
R C3 の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
R 1 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH 2 ) n L 2 であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL 2 は、-C(=O)R 3 、-C(=O)OR 3 、-C(=O)NR 3 R 4 、-S(=O) 2 R 3 、-S(=O) 2 OR 3 、-S(=O) 2 NR 3 R 4 、-OR 3 、-NR 3 R 4 、-N(R 4 )C(=O)R 3 、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R 2 は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR 3 およびR 4 は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し;かつ
R f の各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのR f は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する、
本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Jが式(V):
のものであり、
式中、
X 1 はNまたはCR 5 であり;
R 5 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-OR f 、-SR f 、-N(R f ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
R B41 は、H、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または-COO-R 3 であり、それらのそれぞれは置換されていてもよく;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
R A41 はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;または任意の2つのR A41 はそれぞれが連結されている原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し得;
Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよく;
R 1 は-(CH 2 ) n -L 2 であり、ここでnは0、1、2、または3であり、かつL 2 は、H、-C(=O)R 3 、-C(=O)OR 3 、-C(=O)NR 3 R 4 、-S(=O) 2 R 3 、-S(=O) 2 NR 3 R 4 -NR 3 R 4 、-N(R 4 )C(=O)R 3 、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;R 2 は、H、D(重水素)、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R 3 はそれぞれ独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNより選択される0、1、2、または3つのヘテロ原子をそれぞれが含む、-C 1 ~C 8 アルキル、-C 2 ~C 8 アルケニル、または-C 2 ~C 8 アルキニル;それぞれが置換されていてもよい、-C 3 ~C 12 シクロアルキル、置換-C 3 ~C 12 シクロアルキル、-C 3 ~C 12 シクロアルケニル、または置換-C 3 ~C 12 シクロアルケニル;
(iv)N=CR 4 R 6
からなる群より選択され;
R 4 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;
またはR 3 およびR 4 はそれらが連結されている窒素原子と一緒に4~10員環を形成し;
R 6 は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;またはR 4 およびR 6 はそれらが連結されている炭素原子と一緒に4~10員環を形成し;かつ
mは0、1、2、または3である、
本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1008]
JがFKBP12の結合物質である、本発明1001もしくは1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1009]
Jが、式(IX):
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
R Y1 のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC 1~6 アルキル、-OR f 、-SR f 、-N(R g ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
y1は0、1、2、3、4、または5であり;
R Y は、-OR f 、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R Y1 のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC 1~6 アルキル、-OR f 、-SR f 、-N(R g ) 2 、-NO 2 、または-CNであり;
R Y2 は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC 1~6 アルキルであり;
R Y3 は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC 1~6 アルキルであり;
R f は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子に連結されている場合は酸素保護基、または硫黄原子に連結されている場合は硫黄保護基であり;かつ
R g は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基である、
本発明1001、1002、または1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Jが、式:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001、1002、1008、または1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
式:
のものまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001~1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
式:
のものまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001~1010のいずれかの化合物。
[本発明1013]
式:
のものまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001~1010のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、R 1 で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001~1010のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
両方のYがOである、本発明1001~1010、1014、または1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Yの少なくとも2つの例がOである、本発明1001~1010、1014、または1015のいずれかの化合物。
[本発明1018]
Zがベンジルである、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Lが、Jにおよび
部分に共有結合する基である、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Lが、Jにおよび
部分に共有結合する基である、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Lが、Jにおよび
部分に共有結合する基である、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Lが、結合、任意で置換もしくは無置換C 1~12 炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NR b -、-N=、もしくは=N-で置き換えられている該炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンであり、
ここで、R b のそれぞれの例が独立して、水素、置換もしくは無置換C 1~6 アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でR b の2つの例がそれらの介在原子と一緒に置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する、
本発明1001~1021のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1023]
Lが無置換C 1~3 炭化水素鎖であり、任意で該炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NR b -で置き換えられている、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
前記炭化水素鎖の1つの鎖原子が独立して-O-で置き換えられている、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
Lが式:
のものであり、ここでl A がJへの連結点を示し、かつl R が
への連結点を示す、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Lが式:
のものである、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1027]
Lが式:
であり;
gが1~5であり;
pが2~5であり;かつ
sが1~5である、
本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1028]
Lが式:
のものであり;
x1が1~6であり;
x2が1~6であり;かつ
x3が1~8である、
本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Lが式:
のものであり;
x1が1~6であり;かつ
x3が1~8である、
本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Lが式:
のものであり;
x1が1~6であり;
x2が1~6であり;
x3が1~8であり;かつ
x4が1~3である、
本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1031]
Lが式:
のものであり;
x1が1~6であり;
x2が1~6であり;
x3が1~8であり;かつ
x4が1~3である、
本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1032]
Lが式:
のものであり;
x1が1~6であり;
x2が1~6であり;かつ
x3のそれぞれの例が独立して1~8である、
本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1033]
Lが式:
のものであり;
x1が1~6であり;かつ
x3が1~8である、
本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1034]
Lが式:
のものである、本発明1001~1033のいずれかの化合物。
[本発明1035]
Lが式:
のものであり;
x1が2または3であり;かつ
x3が6、7、または8である、
本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1036]
x1が2である、本発明1001~1024、1028~1031、または1033のいずれかの化合物。
[本発明1037]
x1が3である、本発明1001~1024、1028~1031、または1033のいずれかの化合物。
[本発明1038]
x2が3である、本発明1001~1024、1028~1031、1033、1036、または1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
x2が4である、本発明1001~1024、1028~1031、1033、1036、または1037のいずれかの化合物。
[本発明1040]
x3の少なくとも1つの例が2である、本発明1001~1024、1028~1031、または1033~1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
x3の両方の例が2である、本発明1001~1024、1028、1029、または1033~1039のいずれかの化合物。
[本発明1042]
x3の少なくとも1つの例が6である、本発明1001~1024、1028、1029、または1033~1039のいずれかの化合物。
[本発明1043]
x3が3である、本発明1001~1024、1030、1031、または1033~1040のいずれかの化合物。
[本発明1044]
x3が4である、本発明1001~1024、1030、1031、または1033~1040のいずれかの化合物。
[本発明1045]
x4が1である、本発明1001~1024、1030、1031、1033~1039、1043、または1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
Lが式:
のものである、本発明1001~1024または1027~1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Lが、全て炭素の置換または無置換C 1~12 炭化水素鎖である、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1048]
Lが、全て炭素の置換または無置換C 6~12 炭化水素鎖である、本発明1001~1024または1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
Lが、全て炭素の無置換C 6 炭化水素鎖である、本発明1001~1024、1047、または1048のいずれかの化合物。
[本発明1050]
式:
のものまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1049のいずれかの化合物。
[本発明1051]
式:
のものまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1049のいずれかの化合物。
[本発明1052]
本発明1001~1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体と、任意で、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1053]
それを必要としている対象における増殖性疾患を処置する際に使用するための前記化合物の治療的有効量を含む、本発明1052の薬学的組成物。
[本発明1054]
それを必要としている対象に、本発明1001~1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1052または1053の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における疾患を処置する方法。
[本発明1055]
前記疾患が増殖性疾患である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記増殖性疾患ががんである、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記がんが多発性骨髄腫である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記がんが白血病である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記がんがリンパ腫である、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記がんがプロテアソーム阻害物質に耐性である、本発明1057の方法。
[本発明1061]
前記がんがボルテゾミブに耐性である、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記がんがカルフィゾミブに耐性である、本発明1060の方法。
[本発明1063]
対象に、本発明1001~1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1052または1053の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、細胞、組織、生体試料、該対象におけるブロモドメインの分解を誘導する方法。
[本発明1064]
対象に、本発明1001~1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1052または1053の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、ブロモドメイン含有タンパク質の分解を誘導する方法。
[本発明1065]
対象に、本発明1001~1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1052または1053の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、FKBP12の分解を誘導する方法。
[本発明1066]
対象に、本発明1001~1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1052または1053の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における細胞を死滅させる方法。
[本発明1067]
それを必要としている対象に、本発明1001~1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1052または1053の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、該対象における疾患を処置および/あるいは予防するための化合物の使用。
[本発明1068]
本発明1001~1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいは本発明1052または1053の薬学的組成物;および
該化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは該薬学的組成物を、対象に投与するか、あるいは生体試料と接触させるための使用説明書
を含むキット。
(図2)モデルシステムにおける結合物質としてJQ1およびブロモドメインを用いた例示的化合物を示す。
(図3)MM.1S細胞をRAJQ1により表示の濃度および時間で処理したことを示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗αチューブリン、Rpn10、Rpn13、Brd4、c-Myc、Brd3、βアクチン、およびBrd2抗体を用いて免疫ブロットした。図3において、ブロットはMM.1S細胞株中、RAJQ1がBrd4を分解し、Brd2およびBrd3を分解しないことを示す。上のゲルにおいて、囲み領域で示されるとおり、8時間でブロモドメイン分解が観察された。
(図4)RAJQ1、RAJQ2、およびRAJQ3により、それぞれ0μM、0.8μM、1.6μM、および3.2μMで4時間;0.8μM、1.6μM、および3.2μMで8時間;0.8μM、1.6μM、および3.2μMで16時間;ならびに0.8μM、1.6μM、および3.2μMで24時間処理したMM.1S CRBN KO細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd2、c-Myc、Brd3、Rpn13、およびGAPDH抗体を用いて免疫ブロットした。図4において、CRBN KO MM細胞株中、RAJQ1はc-myc、Rpn13、Brd2、およびBrd3を減少させた(左のブロット)。CRBN KO MM細胞株中、RAJQ2はc-mycを減少させた(中央のブロット)。CRBN KO MM細胞株中、RAJQ3はc-myc、Rpn13、Brd2、およびBrd3を減少させなかった(右のブロット)。処理時間が長くなると、BRD2およびBRD3はすべて分解された。より重要なことに、c-Mycはダウンレギュレートされ、これがBRDに関連することを示した。
(図5)RAJQ1、RAJQ2、およびRAJQ3により、0.4μMおよび1.6μMで48時間および72時間処理したMM.1SおよびMM.1S-CRBN KO(多発性骨髄腫1S-セレブロンノックアウト)細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd2、c-Myc、Brd3、Rpn13、およびβアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。図5は、MM.1SおよびCRBN細胞株の両方におけるブロットを示す。ブロットは、RAJQ1、2、3がより長時間ではBrd2およびBrd3を分解しないことを示す。
(図6)FAJQ1、RAJQ2、およびRAJQ3により、0μM、0.3μM、0.6μM、1.2μM、2.5μM、および5.0μMで16時間処理した、プロテアソーム分解を構成的に標的とする、Ub標識GFPを発現するレポーター細胞株を示す。等量の細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GFP、および抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。図6のウェスタンブロットは、RAJQ1およびRAJQ2はプロテアソーム機能をブロックすることができるが、RAJQ3はできないことを示す。上のゲルは、細胞中で化合物がRPN13に結合することを示す。プロテアソーム機能は、化合物がRPN13に結合すると、それによりブロックされる。したがって、低分子阻害物質はプロテアソーム機能をブロックして、分解した標的タンパク質だけをもたらし、これははるかに特異的である。
(図7)図7は、MM.1S細胞をRA190またはRA190-JQ1により、0nM~800nMの間の表示の濃度で、24時間および48時間処理したことを示す。24時間または48時間で、wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図7Cおよび図7(続く)は、MM.1S細胞をRA1JQ2またはRAJQ3で、0nM~3200nMの間の表示の濃度で処理したことを示す。48時間で、wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図7は、化合物RAJQ1およびRAJQ2;ならびにRAJQ3は、選択した化合物の投与後の選択した時点(24時間、48時間)でMM細胞生存度、および生存細胞のパーセンテージを低下させることを示す。
(図8)MM.1S、MM.1S-Len耐性、およびMM.1S-CRBN KO細胞をRA1JQ1により、0nM~3200nMの間の表示の濃度で処理したことを示す。24時間で、wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図8は、RAJQ1はMM.1S-CRBN KO細胞生存度を低下させることを示す。C-はMM1S CRBNノックアウト細胞株である。図8は、分子の機能がCRBNまたはE3リガーゼを必要としないことを示す。
(図9)RA1JQ4により、0nM~1600nMの間の表示の濃度で処理した、MM.1S細胞を示す。24時間で、wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図9は、24時間でのRAJQ4の生存細胞パーセントを示すグラフを示す。
(図10)プロテアソーム分解を構成的に標的とする、Ub標識GFPを発現するレポーター細胞株を示し、これをFAJQ4により、0μM、1.0μM、2.0μM、および4.0μMの表示の濃度で16時間処理した。等量の細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GFP、および抗αチューブリン抗体を用いて免疫ブロットした。図10のブロットは、RAJQ4はプロテアソーム機能をブロックすることを示す。
(図11)RAJQ4により、表示の濃度(0μM、0.8μM、1.6μM、および3.2μM)で表示の時間(4時間、8時間、および16時間)処理したMM.1SおよびMM.1S CRBN KO細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd2、Brd3、Brd4、およびβアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。図11のブロットは、MM.1SおよびMM.1S-CKO細胞株の両方におけるRAJQ4の分解を示す。分解が遅いのは、これらの化合物のRPN13との共有結合によると考えられる。図11は、RAJQ4がMM.1S細胞株においてBrd2、3、および4を分解する(上のブロット)が、CRBN KO細胞株では分解しない(下のブロット)ことを示す。このデータは、ここで誘導されるタンパク質分解のメカニズムは、CRNBと関連していないことを示し、追加のリガーゼを試験する予定である。
(図12)ブロモドメインの分解のための例示的部分の合成を示す。
(図13)ブロモドメインの分解のための例示的部分の合成を示す。
(図14)RPN13関連分解化合物を開発するための将来の計画を示す。強力なさらなるブロモドメインディグレーダーおよび他のタンパク質の新しいディグレーダーを開発することになる。
(図15)RPN13に基づくタンパク質分解の概略図を示し、ここでタンパク質はプロテアソームによって認識および動員される。タンパク質はプロテアソームに入り、次いで加水分解される。
(図16)標的タンパク質のCRBN誘導性分解を示し、ここでユビキチン化と、続いてプロテアソーム分解が起こる。
(図17)RPN13機能の概略図を示し、これはプロテアソームS19上に位置し、タンパク質をプロテアソーム中に入れる認識機構として機能する。
(図18)ユビキチン受容体RPN13の結合物質がRA190である例示的化合物を示し、化合物は標的タンパク質の分解を促進する。
(図19)ポリユビキチン化されたタンパク質の2つの異なる経路を示す概略図を示し、ここでプロテアソームによるタンパク質の分解は健常腫瘍細胞につながり、逆に、RA190を含む例示的化合物を用いたプロテアソームの阻害は腫瘍細胞の死滅につながる。
(図20)ブロモドメイン標的タンパク質およびBET阻害物質JQ1-(S)を示す。BET阻害物質JQ1-(S)はRA190に、標的タンパク質をプロテアソームに直接移動させるための設計原理としてのリンカーを介して連結されている。
(図21)RA190であるユビキチン受容体RPN13の結合物質を含む、例示的化合物を示す概略図を示し、化合物はプロテアソーム分解により標的タンパク質の分解を促進する。
(図22)リンカーを介してRA190に連結されたブロモドメイン阻害物質を含む例示的化合物(D-RAJQ1)を合成するための例示的合成スキームを示す。
(図23)RAJQ1、RAJQ4、RA(R)-JQ1、RA190、およびJQ1とそれぞれ相互作用するタンパク質Brd4およびBrdt、ならびに化合物のBRD4またはBRDTとの結合を判定するために示差走査型蛍光分析法(DSF)を用いて得た、DMSOに対するシグナルを示す。AlphaScreen生化学アッセイを用いて、化合物のBRD4との結合親和性も測定した。
(図24)二官能性分子のBRD4に対する結合を改善するための、より強力なブロモドメイン阻害物質化合物(例えば、JQ35)およびそれらのRA190へのそれぞれのリンカー連結の使用を示す。
(図25)難溶性を示す例示的化合物LW-9296-205の例示的合成を示し;この化合物はHPLC(0.1%TFA)による精製で失われた。
(図26)RA190へのリンカーの異なる連結点を有する、例示的化合物RA-JQ-9(RAJQ9)を示す。図26は、RAJQ9の例示的合成も示す。
(図27)RaJQ例示的化合物のBRD4タンパク質との結合の生化学アッセイを示し、タンパク質が列挙した各阻害物質化合物と相互作用したときに得られるDMSOに対する相対シグナルを示す。50%阻害濃度(IC50)を各化合物について示す。
(図28)RAJQ1により、表示の濃度および時間で処理した細胞のブロットを示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GAPDH、Rpn13、Brd3、Brd2、およびc-Myc抗体を用いて免疫ブロットした。図28は、RAJQ1が、化合物処理した細胞(MM1S)中で、BRD2およびBRD3タンパク質レベルを低下させることを示す。C-はCRBNノックアウトMM1S細胞株であり、これはこの分解がCRBN依存性ではないことを示した。RAJQ1の抗増殖効果をMM1S、CRBNノックアウトMM1Sおよびレナジミド(lenadimide)耐性細胞株で測定した。結果は、分解がCRBN依存性ではないことを示した。
(図29)RAJQ4により、表示の濃度および時間で処理した細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd4、Brd3、Brd2、c-Myc、およびβアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。C-はノックアウト細胞株である。
(図30)MM1S中、RA-R-JQ1により、表示の濃度および時間で処理した細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd4、Brd3、Brd2、c-Myc、およびβアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。C-はCRBNノックアウトMM1S細胞株である。
(図31)293T細胞におけるブロモドメイン分解を示すブロットを示す。細胞をRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、RAJQ11、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗BRD3およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットして、BRD3分解をチェックした。図31は、RAJQ8(左)およびRAJQ9(左)の構造も示す。
(図32)293T細胞におけるブロモドメイン分解を示す。細胞をRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、RAJQ11、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗BRD4およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。図32は、RAJQ8(左)およびRAJQ9(左)の構造も示す。
(図33)293T細胞におけるブロモドメイン分解を示す。細胞をRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、RAJQ11、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いでK-48連結ポリユビキチンおよびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
(図34)293T細胞におけるブロモドメイン分解を示す。細胞をRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、RAJQ11、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗RPN13およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
(図35)RAJQ8、RAJQ9、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した293T細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗BRD4およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
(図36)リンカーがFKBP阻害物質とRA190とを連結する、式(I)の例示的化合物を示す。図はRAFKBP-1およびRAFKBP-4の構造である。
(図37)FKBPのRPN13に基づく分解のための例示的化合物を示す。図はRAFKBP-1、RAFKBP-2、RAFKBP-3、およびRAFKBP-4の構造である。
(図38)293T細胞における例示的化合物での処理によるFKBP12分解を示す。図38は、HEK 293T WT細胞を例示的化合物RAFKBP2、RAFKBP3、RAFKBP4、およびdTAG48により、表示の濃度および時間で処理したことを示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗FKBP12およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
(図39)293T細胞における例示的化合物での処理によるFKBP12分解を示す。図39は、HEK 293T CRBN -/-細胞を例示的化合物RAFKBP2、RAFKBP3、RAFKBP4、およびdTAG48により、表示の濃度および時間で処理したことを示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗FKBP12およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
(図40A)例示的化合物RAJQ9によるRPN13およびBRD4二量体化を検出するための二量体化アッセイを示す。
(図40B)データは、例示的化合物RAJQ9(表示の濃度での)による処理がこれらの2つのタンパク質(RPN13およびBRD4)をまとめて一緒にし得ることを示唆している。
(図41)293T細胞における、例示的ブロモドメインディグレーダーRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10
、およびRAJQ11
、ならびに対照RA190の、表示の濃度および表示の期間での処理後の、ブロモドメイン(BRD3)分解のアッセイを示す。例示的ブロモドメイン(BRD3)およびRPN13の二量体化が再確認された。
(図42)293T細胞における、例示的ブロモドメインディグレーダーRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、およびRAJQ11、ならびに対照RA190による、表示の濃度および表示の期間での処理後の、ブロモドメイン(BRD4)分解のアッセイを示す。
(図43)例示的BRD4阻害物質RAJQ14を調製するための例示的合成スキームを示す。RAJQ9を調製するために用いた(図26参照)のと同じ条件を、RAJQ14の調製に用いた。
(図44)例示的BRD4ディグレーダー化合物(RAJQ14、RAJQ14-エステル)のBRD4への結合を示す、BRD4αアッセイを示す。
(図45)MCF7細胞株(乳がん)の例示的BRD4ディグレーダーRAJQ14による、表示の濃度(3μM)および表示の時点(2時間、6時間、16時間、および24時間)での処理のアッセイを示す。
(図46)MCF7細胞株(乳がん)の例示的FKBP12ディグレーダーによる、表示の濃度(3μM)および表示の時点(2時間、6時間、16時間、および24時間)での処理のアッセイを示す。
本明細書に記載の二官能性化合物は、標的(例えば、タンパク質)およびユビキチン受容体RPN13(ADRM1)(例えば、RA190)と相互作用する。本明細書に記載のとおり、いかなる特定の理論にも拘束されたくはないが、治療効果は、本明細書に記載の化合物による標的(例えば、標的タンパク質)の分解、調節、または結合の結果であり得る。治療効果は、標的タンパク質をプロテアソームに運び、それにより標的タンパク質の分解を誘導する、ユビキチン受容体RPN13の結合物質を含む二官能性化合物の結果であり得る。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を開示し、
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、8~10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり;
ここでYはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1~C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1~C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1~C14直鎖または分岐アルキル、C1~C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1~C14アルキルアミノ、C1~C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく;かつ
ここでZは、水素;C1~C14直鎖、分岐、または環式アルキル;フェニル;アルキル部分がペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよい、ベンジル、1~5置換ベンジル、C1~C3アルキル-フェニル;ペルハロまでの置換C1~C14直鎖または分岐アルキル;-(CH2)q-Kからなる群より選択され、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0~4の範囲の整数であり;
Lはリンカーであり;かつ
Jはブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を開示し、
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、8~10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり;
ここでYはO、S、NR1およびCR1R2からなる群より選択され、かつここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1~C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1~C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1~C14直鎖または分岐アルキル、C1~C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1~C14アルキルアミノ、C1~C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく;かつ
ここでZは、水素;C1~C14直鎖、分岐、または環式アルキル;フェニル;アルキル部分がペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよい、ベンジル、1~5置換ベンジル、C1~C3アルキル-フェニル;ペルハロまでの置換C1~C14直鎖または分岐アルキル;-(CH2)q-Kからなる群より選択され、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0~4の範囲の整数であり;
Lはリンカーであり;かつ
Jはブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質である。
ある特定の態様において、Jは標的(例えば、標的タンパク質)の結合物質である。
式(I)、(IA)、および(IB)の化合物は、一方の末端でユビキチン受容体RPN13に結合しかつ他方の末端で標的タンパク質に結合する、二官能性化合物である。式(I)、(IA)、および(IB)の化合物は、置換基A、Y、Z、R1、およびR2を含む。
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、8~10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つである。
の他の例は
である。ある特定の態様において、部分
の少なくとも2つの例はそれぞれ
である。
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、式:
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
部分との間の最短経路として、水素原子を除く、50個までの原子を含む。ある特定の態様において、リンカーLの鎖は、Jと
部分との間の最短経路として、水素原子を除く、50個までの原子を含む。
部分(RPN13結合部分)に共有結合する基である。ある特定の態様において、Lは、基Jにおよび
部分(RPN13結合部分)に共有結合する基である。ある特定の態様において、Lは、基Jにおよび
部分(RPN13結合部分)に共有結合する基である。
のものであり、ここでaは0、1、2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、aは0である。ある特定の態様において、Lは結合である。ある特定の態様において、aは1である。ある特定の態様において、aは2である。ある特定の態様において、aは3である。ある特定の態様において、aは4である。ある特定の態様において、aは5である。ある特定の態様において、aは6である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでlAはJへの連結点を示し、かつlRは式:
の部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでlAはJへの連結点を示し、かつlRは式:
の部分への連結点を示す。
のものであり、ここでlAはJへの連結点を示し、かつlRは
部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでlAはJへの連結点を示し、かつlRは
部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは、置換C1~6炭化水素鎖の1つの鎖原子が-N-で置き換えられている、置換C1~6炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-C(=O)-で置き換えられている、無置換C1~3炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-S-で置き換えられている、無置換C1~3炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-NRb-で置き換えられている、無置換C1~3炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-N=で置き換えられている、無置換C1~3炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が=N-で置き換えられている、無置換C1~3炭化水素鎖である。
であり;gは1~5であり;pは2~5であり;かつsは1~5である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、pは2である。ある特定の態様において、pは3である。ある特定の態様において、pは4である。ある特定の態様において、pは5である。ある特定の態様において、sは1である。ある特定の態様において、sは2である。ある特定の態様において、sは3である。ある特定の態様において、sは4である。ある特定の態様において、sは5である。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。
のものであり、ここで:x1は1~6であり;x2は1~6であり;x3は1~8であり;かつx4は1~3である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここで:x1は1~6であり;x2は1~6であり;x3は1~8であり;かつx4は1~3である。ある特定の態様において、x1は2~5である。ある特定の態様において、x1は2~4である。ある特定の態様において、x1は1である。ある特定の態様において、x1は2である。ある特定の態様において、x1は3である。ある特定の態様において、x1は4である。ある特定の態様において、x1は5である。ある特定の態様において、x1は6である。ある特定の態様において、x2は3~6である。ある特定の態様において、x2は3~5である。ある特定の態様において、x2は3~4である。ある特定の態様において、x2は2~4である。ある特定の態様において、x2は1である。ある特定の態様において、x2は2である。ある特定の態様において、x2は3である。ある特定の態様において、x2は4である。ある特定の態様において、x2は5である。ある特定の態様において、x2は6である。ある特定の態様において、x3は3~6である。ある特定の態様において、x3は3~5である。ある特定の態様において、x3は3~4である。ある特定の態様において、x3は2~4である。ある特定の態様において、x3は1である。ある特定の態様において、x3は2である。ある特定の態様において、x3は3である。ある特定の態様において、x3は4である。ある特定の態様において、x3は5である。ある特定の態様において、x4は1~3である。ある特定の態様において、x4は1~2である。ある特定の態様において、x4は1である。ある特定の態様において、x4は2である。ある特定の態様において、x4は3である。ある特定の態様において、x1は2~4であり;x2は3~6であり;x3は3~6であり;かつx4は1~2である。ある特定の態様において、x1は2~3であり;x2は2~4であり;x3は3~4であり;かつx4は1~2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここで:x1は2~4であり;x2は3~6であり;x3は3~6であり;かつx4は1~2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここで:x1は2~3であり;x2は2~4であり;x3は3~4であり;かつx4は1~2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここで:x1は2~4であり;x2は3~6であり;x3は3~6であり;かつx4は1~2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここで:x1は2~3であり;x2は2~4であり;x3は3~4であり;かつx4は1~2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここで:x1は2~3であり;x2は2~4であり;x3は3~4であり;かつx4は1~2である。
のものであり、ここで:x1は1~6であり;x2は1~6であり;かつx3は1~8である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここで:x1は1~6であり;かつx3は1~8である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、x1は1~6であり;x2は1~6であり;かつx3のそれぞれの例は独立して1~8である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、x1は1~6であり;かつx3は1~8である。ある特定の態様において、x1は2~3であり、かつx3は7~8である。ある特定の態様において、x1は1である。ある特定の態様において、x1は2である。ある特定の態様において、x1は3である。ある特定の態様において、x1は4である。ある特定の態様において、x1は5である。ある特定の態様において、x1は6である。ある特定の態様において、x2は1である。ある特定の態様において、x2は2である。ある特定の態様において、x2は3である。ある特定の態様において、x2は4である。ある特定の態様において、x2は5である。ある特定の態様において、x2は6である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は1である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は2である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は3である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は4である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は5である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は6である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は7である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は8である。ある特定の態様において、x1は2~3であり;x2は2~4であり;かつx3は6~8である。ある特定の態様において、x1は2または3であり;x2は2、3、または4であり;かつx3の少なくとも1つの例は6、7、または8である。ある特定の態様において、x1は2~3であり;かつx3は6~8である。ある特定の態様において、x1は2または3であり;かつx3は6、7、または8である。ある特定の態様において、x1は2~3であり;x2は2~4であり;かつx3は2~3である。ある特定の態様において、x1は2または3であり;x2は2、3、または4であり;かつx3の少なくとも1つの例は2、3、または4である。ある特定の態様において、x1は2または3であり;x2は2、3、または4であり;かつx3のそれぞれの例は2、3、または4である。
のものであり、ここでx1は2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx1は2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx1は3である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx1は3である。
のものであり、ここでx1は2または3であり;かつx2は3または4である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx1は2または3であり;かつx2は3である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx1は2または3であり;かつx2は4である。
のものであり、ここでx3の少なくとも1つの例は2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx3の少なくとも1つの例は2または3である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx3の少なくとも1つの例は3である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx3の少なくとも1つの例は6である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx3の両方の例は2である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx1は2、3、または4であり;x2は3、4、または5であり;かつx3の両方の例は2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでx1は2または3であり;x2は3または4であり;かつx3の少なくとも1つの例は2、3、4、5、または6である。
ある特定の態様において、Jはブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質である。ある特定の態様において、Jは、式(II)、(III)、(IV)、または(V)の化合物である、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質である。ある特定の態様において、Jが結合するBETブロモドメイン含有タンパク質には、BRD1、BRD2、BRD3、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、およびBRDTが含まれるが、それらに限定されない。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD2である。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD2ではない。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD3である。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD3ではない。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD2でもBRD3でもない。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD4である。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD1、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、および/またはBRDTである。いくつかの態様において、リンカーLは、式(II)、(III)、(IV)、または(V)の化合物上の任意の位置に連結されている。
の部分であり、
式中、
Y1は式:
のものであり、
ここで、
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり;
L1aは置換されていてもよいアルキレンであり;
L41は無置換分岐アルキレンまたは置換アルキレンであり;
X4はハロゲン、-ORf、-SRf、または-N(Rf)2であり;
環Dは炭素環式環または複素環式環であり、ここで複素環式環は1つのヘテロ原子を含み、かつヘテロ原子はNであり;
環Gは二環式複素環式環または二環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの環はちょうど2つの原子を共有し;
EはO、S、NRE11、またはCHRE11であり、ここでRE11は、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RD3の各出現は独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、もしくは-CNであるか、または隣接原子に連結された2つのRD3は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し;
zは0、1、または2であり;かつ
d1は0、1、2、3、または4であり;
RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
n1は0、1、2、3、または4であり;
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
の部分であり、
式中、
RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH2)nL2であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL2は、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し;かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
の部分であり、
式中、
RMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2であり;
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH2)nL2であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL2は、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し;かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
の部分であり、
式中、
X1はNまたはCR5であり;
R5は水、素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RB41は、H、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または-COO-R3であり、それらのそれぞれは置換されていてもよく;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
RA41はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;または任意の2つのRA41はそれぞれが連結されている原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し得;
Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよく;
R1は-(CH2)n-L2であり、ここでnは0、1、2、または3であり、かつL2は、H、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2NR3R4-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;R2は、H、D(重水素)、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)それぞれO、S、またはNより選択される0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む、-C1~C8アルキル、-C2~C8アルケニルまたは-C2~C8アルキニル;それぞれが置換されていてもよい、-C3~C12シクロアルキル、置換-C3~C12シクロアルキル、-C3~C12シクロアルケニル、または置換-C3~C12シクロアルケニル;
(iv)N=CR4R6
からなる群より選択され;
R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;
またはR3およびR4はそれらが連結されている窒素原子と一緒に4~10員環を形成し;
R6は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;またはR4およびR6はそれらが連結されている炭素原子と一緒に4~10員環を形成し;かつ
mは0、1、2、または3である。
のものであり、ここで環G1は単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、環G2はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ
は一重または二重結合である。いくつかの態様において、
は一重結合である。いくつかの態様において、
は二重結合である。環G1および環G2は共に、0、1、2、3、または4つのRD3で置換されていてもよい。
式(II)、(III)、(IV)、および(V)は置換基R2を含む。本明細書において一般に定義されるとおりR2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R2が連結されている炭素は(S)-配置である。ある特定の態様において、R2が連結されている炭素は(R)-配置である。ある特定の態様において、R2は水素であり、かつR2が連結されている炭素は(S)-配置である。ある特定の態様において、R2は水素であり、かつR2が連結されている炭素は(R)-配置である。ある特定の態様において、R2は水素である。ある特定の態様において、R2は非水素基である。ある特定の態様において、R2は重水素(D)である。ある特定の態様において、R2はハロゲンである。ある特定の態様において、R2は-Fである。ある特定の態様において、R2は-Cl、-Br、または-Iである。
式(II)、(III)、および(IV)は置換基RA12およびRA3を含む。
式(II)、(III)、(IV)、および(V)は置換基RB41およびX1を含む。式(V)は置換基X1を含む。本明細書において一般に定義されるとおり、RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNである。ある特定の態様において、RB41は-CH2RMであり、ここでRMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2である。
式(II)、(III)、および(IV)は置換基環CおよびRC3を含む。本明細書において一般に定義されるとおり、環Cはアリールまたはヘテロアリールである。環Cは1、2、3、または4つのRC3で置換されていてもよい。本明細書において一般に定義されるとおり、cは0、1、2、3、または4である。ある特定の態様において、cは0である。ある特定の態様において、cは1である。ある特定の態様において、cは2である。ある特定の態様において、cは3である。ある特定の態様において、cは4である。ある特定の態様において、cは0、1、2、または3である。ある特定の態様において、cは0、1、または2である。ある特定の態様において、cは0または1である。ある特定の態様において、cは1、2、3、または4である。ある特定の態様において、cは2、3、または4である。ある特定の態様において、cは3または4である。
式(III)、(IV)、および(V)は置換基R1を含む。式(II)、(III)、および(IV)は置換基R2を含む。R2は前述している。いくつかの態様において、R1およびR2が連結されている炭素は(R)-配置である。いくつかの態様において、R1およびR2が連結されている炭素は(S)-配置である。いくつかの態様において、R2は水素であり、かつR1が連結されている炭素は(R)-配置である。いくつかの態様において、R2は水素であり、かつR1が連結されている炭素は(S)-配置である。いくつかの態様において、R1およびR2は同じである。いくつかの態様において、R1およびR2は異なる。
式(III)、(IV)、および(V)は置換基R3およびR4を含む。式(V)は置換基R6を含む。本明細書において一般に定義されるとおり、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNより選択される0、1、2、または3つのヘテロ原子をそれぞれが含む、-C1~C8アルキル、-C2~C8アルケニル、または-C2~C8アルキニル;それぞれが置換されていてもよい、-C3~C12シクロアルキル、置換-C3~C12シクロアルキル、-C3~C12シクロアルケニル、または置換-C3~C12シクロアルケニル;および
(iv)N=CR4R6
からなる群より選択される。
のものであり、ここでR3aはハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、または-NO2であり;Rgは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり;nは0、1、2、3、または4であり;かつAは0、1、2、3、4、または5である。ある特定の態様において、R3aはハロゲン(例えば、F、Cl、Br、またはI)である。ある特定の態様において、少なくとも1つのRA1は置換または無置換アルキル(例えば、置換または無置換C1~6アルキル)である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換メチルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換エチルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換プロピルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換アルケニル(例えば、置換または無置換C2~6アルケニル)である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換アルキニル(例えば、置換または無置換C2~6アルキニル)である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換カルボシクリル(例えば、炭素環式環系中に0、1、または2つの二重結合を含む、置換または無置換、3~7員、単環式カルボシクリル)である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換ヘテロシクリル(例えば、複素環式環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5~10員単環式または二環式複素環式環)である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換アリール(例えば、置換または無置換、6~10員アリール)である。ある特定の態様において、R3aはベンジルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換フェニルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換ヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、5~6員、単環式ヘテロアリール;またはヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、9~10員、二環式ヘテロアリール)である。ある特定の態様において、R3aは-ORf(例えば、-OHまたは-OMe)である。ある特定の態様において、R3aは置換されていてもよいアシル(例えば、-C(=O)Rf)(例えば、-C(=O)Me)である。ある特定の態様において、R3aは-SRf、-N(Rg)2、または-NO2である。ある特定の態様において、Rgは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基である。ある特定の態様において、nは0である。ある特定の態様において、nは1である。ある特定の態様において、nは2である。ある特定の態様において、nは3である。ある特定の態様において、nは4である。ある特定の態様において、Aは0である。ある特定の態様において、Aは1である。ある特定の態様において、Aは2である。ある特定の態様において、Aは3である。ある特定の態様において、Aは4である。ある特定の態様において、Aは5である。ある特定の態様において、Rfは水素である。ある特定の態様において、Rfは置換されていてもよいアルキル(例えば、置換または無置換C1~6アルキル)である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換メチルである。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換エチルである。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換プロピルである。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換アルケニル(例えば、置換または無置換C2~6アルケニル)である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換アルキニル(例えば、置換または無置換C2~6アルキニル)である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換カルボシクリル(例えば、炭素環式環系中に0、1、または2つの二重結合を含む、置換または無置換、3~7員、単環式カルボシクリル)である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換ヘテロシクリル(例えば、複素環式環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5~10員単環式または二環式複素環式環)である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換アリール(例えば、置換または無置換、6~10員アリール)である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換ヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、5~6員、単環式ヘテロアリール;またはヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、9~10員、二環式ヘテロアリール)である。ある特定の態様において、2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環(例えば、複素環式環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5~10員単環式または二環式複素環式環)、または置換されていてもよいヘテロアリール環(例えば、ヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、5~6員、単環式ヘテロアリール;またはヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、9~10員、二環式ヘテロアリール)を形成する。ある特定の態様において、Rfは窒素保護基(例えば、ベンジル(Bn)、t-ブチルカーボネート(BOCまたはBoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、9-フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはp-トルエンスルホンアミド(Ts))である。ある特定の態様において、Rfは置換されていてもよいアシルまたは置換されていてもよいスルホニルである。ある特定の態様において、L2は-NHR3であり、かつR3は無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、L2は-NHR3であり、かつR3は置換されていてもよいアシルであり、例えば、L2は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、L2は-NR3R4であり、かつR3およびR4のうちの少なくとも1つは窒素保護基である。ある特定の態様において、L2は-NR3R4であり、かつR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、L2は-NR3R4であり、かつR3およびR4は一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
式(V)は置換基RA41を含む。ある特定の態様において、RA41は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよい。ある特定の態様において、任意の2つのRA41はそれぞれが連結されている原子と共に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得る。ある特定の態様において、mは0である。ある特定の態様において、mは1である。ある特定の態様において、mは2である。ある特定の態様において、mは3である。
式(V)は基Rを含む。Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;それらのそれぞれは置換されていてもよい。
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
は
であり;
A1はSまたはC=Cであり;
A2はNRa5またはOであり;
nn1は0、1、または2であり;
Ra1はそれぞれ独立して、C1~C3アルキル、(CH2)0~3-CN、(CH2)0~3-ハロゲン、(CH2)0~3-OH、(CH2)0~3-C1~C3アルコキシ、-C(O)NRa5、-O-、NRa5-であり;
Ra2は、H、C1~C6アルキル、(CH2)0~3-ヘテロシクリル、(CH2)0~3-フェニルであり、ここでヘテロシクリルは、1つの飽和5または6員環ならびにN、O、およびSより選択される1~2つのヘテロ原子を含み、かつC1~C3アルキル、またはC(O)で置換されていてもよく、かつここでフェニルはC1~C3アルキル、CN、ハロゲン、OH、C1~C3アルコキシで置換されていてもよく;
nn2は0、1、2、または3であり;
Ra3はそれぞれ独立してC1~C3アルキル、(CH2)0~3-CN、(CH2)0~3-ハロゲン、またはC(O)NRa5-であり;
Ra4はC1~C3アルキルであり;かつ
Ra5はHまたはC1~C3アルキルである。
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2はそれぞれ式(TL-I)における前述の定義のとおりである。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ra6はそれぞれ独立して、C1~C3アルキル、-(CH2)0~3-CN、-(CH2)0~3-ハロゲン、-(CH2)0~3-OH、または-(CH2)0~3-C1~C3アルコキシであり;
Ra7は-(CH2)0~3-ヘテロシクリル、-(CH2)0~3-フェニルであるか、またはLに連結されており、ここでヘテロシクリルは、1つの飽和5または6員環ならびにN、O、およびSより選択される1~2つのヘテロ原子を含み、かつLまたは-C(O)-に連結されており、かつここでフェニルはLに連結されており;
Ra8はH、C1~C6アルキル、-(CH2)0~3-ヘテロシクリル、または-(CH2)0~3-フェニルであり、ここでヘテロシクリルは、1つの飽和5または6員環ならびにN、O、およびSより選択される1~2つのヘテロ原子を含み、かつC1~C3アルキルで置換されていてもよく、かつここでフェニルは、C1~C3アルキル、CN、ハロゲン、OH、またはC1~C3アルコキシで置換されていてもよく;
Ra10はC1~C3アルキル、-(CH2)0~3-CN、または-(CH2)0~3-ハロゲンであり;かつ
A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式(TL-I)において前述するとおりである。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2はそれぞれ式(TL-I)における前述の定義のとおりである。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式(TL-I)における前述の定義のとおりであり、かつRa6、Ra7、Ra8、およびRa10はそれぞれ式(TL-I1a)~(TL-I1d)における前述の定義のとおりである。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ra9はC(O)NRa5L、O-、または-NRa5-であり;
A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式(TL-I)における前述の定義のとおりであり;かつ
Ra6、Ra7、Ra8、およびRa10はそれぞれ式(TL-I1a)~(TL-I1d)における前述の定義のとおりである。
ある特定の態様において、JはFKBPの結合物質である。ある特定の態様において、JはFKBP12の結合物質である。ある特定の態様において、JはFKBPの結合物質であり、これは式(IX)の化合物である。いくつかの態様において、リンカーLは式(IX)の化合物上の任意の位置に連結されている。
の部分、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1~6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり;
y1は0、1、2、3、4、または5であり;
RYは、-ORf、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1~6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり;
RY2は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1~6アルキルであり;
RY3は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1~6アルキルであり;
Rfは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子に連結されている場合は酸素保護基、または硫黄原子に連結されている場合は硫黄保護基であり;かつ
Rgは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基である。
である。いくつかの態様において、RYの少なくとも1つの例は-ORf、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1~6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり;
y1は0、1、2、3、4、または5であり;かつ
RY4はハロゲン、置換されていてもよいC1~6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNである。
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
Rfは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。
本開示は、式(I)、(IA)、もしくは(IB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグと、任意で、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、式(I)、(IA)、もしくは(IB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む。
)、タンパク質安定性のモジュレーター(例えば、プロテアソーム阻害物質)、Hsp90阻害物質、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進する他の作用物質からなる群より選択される。ある特定の態様において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、手術、放射線療法、移植(例えば、幹細胞移植、骨髄移植)、免疫療法、および化学療法を含むが、それらに限定されない、抗がん療法と組み合わせて投与することができる。
本明細書に記載の化合物は、標的タンパク質に結合(例えば、可逆的に結合または不可逆的に結合)し、標的タンパク質(例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12)の分解を誘導することができる。したがって、本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるブロモドメインの分解を誘導する方法も提供する。したがって、本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の分解を誘導する方法も提供する。本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるFKBP12の分解を誘導する方法を提供する。本開示はさらに、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの広範な疾患の処置するための方法を提供する。
RPN13関連ディグレーダーの合成のための実験手法
例示的合成において、LW-RPN13-3をスキーム1に示す段階を用いて合成した。
スキーム1. 本明細書に記載のLW-RPN13-3の例示的合成
RPN誘導性分解
二量体化アッセイを用いて、RAJQ9によるRPN13およびBRD4二量体化を検出した(図40A)。データは、分子RAJQ9がこれら2つのタンパク質を共に二量体化し得ることを示唆している(図40B)。293T細胞でブロモドメイン分解が観察され、ブロモドメインを有するRPN13(BRD3またはBRD4)の二量体化が再確認された(図41~42)。新しい化合物を、RAJQ9合成と同じ条件を用いてシリーズで合成した(図26参照)。例えば、例示的BRD4阻害物質RAJQ14の合成を図43に示す。BRD4アッセイにおいて、例示的BRD4ディグレーダー化合物(RAJQ14、RAJQ14エステル)がBRD4に結合することが確認された(図44)。MCF7乳がん細胞株中でMycがBRD4ディグレーダーにより失われたことが観察された(図45)。図45に示す結果について、使用した細胞はMCF7 WTであり、例示的BRD4ディグレーダー化合物はRAJQ14(3μM濃度)であり、かつアッセイで示す時点は2時間、6時間、16時間、および24時間であった。MCF7乳がん株中でFKBP12分解が再確認された(図46)。図46に示す結果について、使用した細胞はMCF7 WTであり、薬物は例示的FKBP12ディグレーダーRAFKBP4(3μM濃度)であり、かつアッセイで示す時点は2時間、6時間、16時間、および24時間であった。
特許請求の範囲において、「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」などの冠詞は、反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限り、1つまたは複数を意味してもよい。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または(or)」を含む、特許請求の範囲または記載は、反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限り、群のメンバーの1つ、複数、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する場合、満たされると考えられる。本発明は、群のちょうど1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する態様を含む。本発明は、群のメンバーの複数、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する態様を含む。
Claims (14)
- 式(I)、式(IA)、もしくは式(IB):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体:
式中、
同一の炭素に結合しているAの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、8~10員二環式ヘテロアリール基
のうちの1つであり;
ここでYはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1~C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、該C 1~C14直鎖または分岐アルキル基は、C1~C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1~C14直鎖または分岐アルキル、C1~C14アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1~C14アルキルアミノ、C1~C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく;かつ
ここで前記化合物が式(I)または式(IB)のものである場合、Zは、水素;C1~C14直鎖、分岐、または環式アルキル;フェニル;アルキル部分がペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよい、ベンジル、1~5置換ベンジル、C1~C3アルキル-フェニル;ペルハロまでのハロゲンで置換されているC1~C14直鎖または分岐アルキル;および-(CH2)q-K(ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み、飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールであり、かつ変数qは0~4の範囲の整数である)からなる群より選択され、
前記化合物が式(IA)のものである場合、Zは、C1~C14直鎖、分岐、または環式アルキレン;フェニレン;ペルハロまでのハロゲンで置換されているC1~C14直鎖または分岐アルキレン;および-(CH2)q-K-(ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み、飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリーレンであり、かつ変数qは0~4の範囲の整数である)からなる群より選択されるか、あるいは式(IA)の部分構造:
は、
であり、
但し、AがS(O)qR1で置換されている場合、qは0~2の範囲の整数であり;
Lは、結合、任意で炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、もしくは=N-で置き換えられている置換もしくは無置換C1~12炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである、リンカーであり、
ここで、Rbのそれぞれの例が独立して、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でRbの2つの例がそれらの介在原子と一緒に置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換芳香族複素環を形成し;かつ
Jは、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質であり、
Jは式(II):
(式中、
Y1は式:
のものであり、
ここで、
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり;
L1aは置換されていてもよいアルキレンであり;
L41は無置換分岐アルキレンまたは置換アルキレンであり;
X4はハロゲン、-ORf、-SRf、または-N(Rf)2であり;
環Dは炭素環式環または複素環式環であり、ここで該複素環式環は1つのヘテロ原子を含み、かつ該ヘテロ原子はNであり;
環Gは二環式複素環式環または二環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの環はちょうど2つの原子を共有し;
EはO、S、NRE11、またはCHRE11であり、ここでRE11は、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RD3の各出現は独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、もしくは-CNであるか、または隣接原子に連結された2つのRD3は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し;
zは0、1、または2であり;かつ
d1は0、1、2、3、または4であり;
RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
RCの各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
n1は0、1、2、3、または4であり;
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
リンカーLは、Y1、RA12、RC、または環Cに結合する)のものであるか、または
Jは式(III):
(式中、
RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
R1は、結合、置換されていてもよいアルキレン、または-(CH2)nL2-であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL2は、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリレン、置換されていてもよいヘテロシクリレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンであり;
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R3は、結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいカルボシクリレン、置換されていてもよいヘテロシクリレン、置換されていてもよいアリーレン、もしくは置換されていてもよいヘテロアリーレンであり;かつ
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または
R3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよい芳香族複素環を形成し;
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する)のものであるか、または
Jは式(IV):
(式中、
RMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2であり;
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり;
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH2)nL2であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL2は、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し;
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
リンカーLは、R1またはRMに結合する)のものであるか、または
Jは式(V):
(式中、
X1はNまたはCR5であり;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり;
RB41は、H、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、または-COO-R3であり、それらのそれぞれは置換されていてもよく;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
RA41はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;または任意の2つのRA41はそれぞれが連結されている原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し得;
Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよく;
R1は-(CH2)n-L2であり、ここでnは0、1、2、または3であり、かつL2は、H、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2NR3R4-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2は、H、D(重水素)、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNより選択される0、1、2、または3つのヘテロ原子をそれぞれが含む、-C1~C8アルキル、-C2~C8アルケニル、または-C2~C8アルキニル;それぞれが置換されていてもよい、-C3~C12シクロアルキル、置換-C3~C12シクロアルキル、-C3~C12シクロアルケニル、または置換-C3~C12シクロアルケニル;
(iv)N=CR4R6
からなる群より選択され;
R4はそれぞれ独立して、水素、もしくはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;
またはR3およびR4はそれらが連結されている窒素原子と一緒に4~10員環を形成し;
R6は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか;またはR4およびR6はそれらが連結されている炭素原子と一緒に4~10員環を形成し;かつ
mは0、1、2、または3であり、
リンカーLは、RA41またはR1に結合する)のものであるか、または
Jは式(IX):
(式中、
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1~6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり;
y1は0、1、2、3、4、または5であり;
RYは、-ORf、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RY3は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1~6アルキルであり;
Rfは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子に連結されている場合は酸素保護基、または硫黄原子に連結されている場合は硫黄保護基であり;かつ
Rgは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基である)のものである。 - Jがブロモドメインおよび/またはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質であり、かつ式(II)、(III)、(IV)、または(V)のものである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
- JがFKBP12の結合物質であり、かつ式(IX)のものである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
- 同一の炭素に結合しているAの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、ハロゲンで置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Yの少なくとも2つの例がOである、請求項1に記載の化合物。
- Zがベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- Lが式:
(式中、gが1~5であり;
pが2~5であり;かつ
sが1~5である);
(式中、x1が1~6であり;
x2が1~6であり;かつ
x3が1~8である);
(式中、x1が1~6であり;かつ
x3が1~8である);
(式中、x1が1~6であり;
x2が1~6であり;
x3が1~8であり;かつ
x4が1~3である);
(式中、x1が1~6であり;
x2が1~6であり;
x3が1~8であり;かつ
x4が1~3である);
(式中、x1が1~6であり;
x2が1~6であり;かつ
x3のそれぞれの例が独立して1~8である);
(式中、x1が1~6であり;かつ
x3が1~8である);
(x1が2または3であり;かつ
x3が6、7、または8である);
のものであり、
ここで、lAはJへの連結点を示し、lRは、式
への連結点を示す、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の治療的有効量と、任意で、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の治療的有効量を含む、対象におけるブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12によって媒介されるがんを処置するための薬学的組成物。
- 前記がんが多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項13に記載の薬学的組成物。
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