JP2018502097A - 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 - Google Patents
二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018502097A JP2018502097A JP2017534302A JP2017534302A JP2018502097A JP 2018502097 A JP2018502097 A JP 2018502097A JP 2017534302 A JP2017534302 A JP 2017534302A JP 2017534302 A JP2017534302 A JP 2017534302A JP 2018502097 A JP2018502097 A JP 2018502097A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- certain embodiments
- compound
- cancer
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 104
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 title claims abstract description 86
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 338
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 155
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 128
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 119
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 96
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 43
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims abstract description 40
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102100032783 Protein cereblon Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 153
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 130
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 87
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 57
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 claims description 30
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 84
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 33
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 205
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 122
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 111
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 97
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 96
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 81
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 77
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 72
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 70
- -1 i-pentyl Chemical group 0.000 description 68
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- LKEGXJXRNBALBV-PMCHYTPCSA-N 2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]-N-[4-[[2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetyl]amino]butyl]acetamide Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NCCCCNC(=O)COC(C=1C2=O)=CC=CC=1C(=O)N2C1CCC(=O)NC1=O LKEGXJXRNBALBV-PMCHYTPCSA-N 0.000 description 58
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N JQ1 Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 35
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 35
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 34
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 32
- 102000015367 CRBN Human genes 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 23
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 21
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 20
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 19
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 18
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 17
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- JGQPZPLJOBHHBK-UFXYQILXSA-N dBET6 Chemical compound Cc1sc-2c(c1C)C(=N[C@@H](CC(=O)NCCCCCCCCNC(=O)COc1cccc3C(=O)N(C4CCC(=O)NC4=O)C(=O)c13)c1nnc(C)n-21)c1ccc(Cl)cc1 JGQPZPLJOBHHBK-UFXYQILXSA-N 0.000 description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 102000003970 Vinculin Human genes 0.000 description 14
- 108090000384 Vinculin Proteins 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 13
- CRAUTELYXAAAPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(F)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O CRAUTELYXAAAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 12
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 11
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 11
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 11
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 11
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 11
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 11
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 11
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 10
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 10
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 10
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 10
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 9
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 8
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- MPQLCQKBYRSPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MPQLCQKBYRSPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 102000003984 Aryl Hydrocarbon Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000448 Aryl Hydrocarbon Receptors Proteins 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 7
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 6
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- MYPNWKPZEHVONN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MYPNWKPZEHVONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 5
- 102100037799 DNA-binding protein Ikaros Human genes 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000599038 Homo sapiens DNA-binding protein Ikaros Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 102000000717 Lysine methyltransferases Human genes 0.000 description 5
- 108050008120 Lysine methyltransferases Proteins 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 5
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMPJICVFSDYOEG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(O)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O XMPJICVFSDYOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPDNSBXGCLUYOK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WPDNSBXGCLUYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 4
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 4
- 101000606067 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase TXK Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010012271 Positive Transcriptional Elongation Factor B Proteins 0.000 description 4
- 102000019014 Positive Transcriptional Elongation Factor B Human genes 0.000 description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 102100031027 Transcription activator BRG1 Human genes 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039079 Tyrosine-protein kinase TXK Human genes 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- XCJLXFIGEMUOEE-UHFFFAOYSA-N acetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)C(F)(F)F XCJLXFIGEMUOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- YIBCNIAUDQMKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O YIBCNIAUDQMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBVMFCZPHRGQMH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-hydroxyethylamino)isoindole-1,3-dione Chemical compound OCCNC1=CC=CC2=C1C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O UBVMFCZPHRGQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVRCAGKHAZRSQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O KVRCAGKHAZRSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHEXQYOPAOPUQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-5-nitro-4-oxoquinazolin-3-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O KHEXQYOPAOPUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- CCTOEAMRIIXGDJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O CCTOEAMRIIXGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 3
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 101000927796 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000987310 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000987315 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000702545 Homo sapiens Transcription activator BRG1 Proteins 0.000 description 3
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108700012912 MYCN Proteins 0.000 description 3
- 101150022024 MYCN gene Proteins 0.000 description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 3
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 102100027939 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100027911 Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 3
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 3
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053842 human bromodomain and extra-terminal domain Human genes 0.000 description 3
- 108700009340 human bromodomain and extra-terminal domain Proteins 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 3
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040811 transporter activity Human genes 0.000 description 3
- 108091092194 transporter activity Proteins 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNMIAXOGBPRIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O VSNMIAXOGBPRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKGJVAMXZZNGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(furan-2-ylmethylamino)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)NCC=3OC=CC=3)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O YPKGJVAMXZZNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTODVRFBCGOZGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(propan-2-ylamino)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1=O)NC(C)C)=O)=O BTODVRFBCGOZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMZJIYXCTGTKJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-[2-(1H-imidazol-2-yl)ethylamino]isoindole-1,3-dione Chemical compound N1C(=NC=C1)CCNC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O UMZJIYXCTGTKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFKBLBXAALFBBI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-[2-(1H-indol-3-yl)ethylamino]isoindole-1,3-dione Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CCNC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O UFKBLBXAALFBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDJOIIQSBBZZLC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]isoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=C(CCNC2=CC=CC3=C2C(=O)N(C2CCC(=O)NC2=O)C3=O)C=C1 PDJOIIQSBBZZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUEJOCVNXNAMGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O PUEJOCVNXNAMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKACIIUNEUYDRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-phenylmethoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)OCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O RKACIIUNEUYDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUWJDBAJYMJUJR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(furan-2-ylmethylamino)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(NCC=3OC=CC=3)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O NUWJDBAJYMJUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTOYAGORZQZBCF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(propan-2-ylamino)isoindole-1,3-dione Chemical compound CC(C)NC1=CC2=C(C=C1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O ZTOYAGORZQZBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMEPAZUSFGASQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-4-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CC(=O)NC(=O)C1 GMEPAZUSFGASQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFCNZYVSWVECOW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O DFCNZYVSWVECOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPARWEMLKMICAT-MRXNPFEDSA-N 2-[2-[(3R)-3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C[C@]1(CCC(=O)NC1=O)N1C(=O)C2=C(C1=O)C(OCC(O)=O)=CC=C2 JPARWEMLKMICAT-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- JPARWEMLKMICAT-INIZCTEOSA-N 2-[2-[(3S)-3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C[C@]1(C(NC(CC1)=O)=O)N1C(C2=CC=CC(=C2C1=O)OCC(=O)O)=O JPARWEMLKMICAT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKAGXGJVJCKBPG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O RKAGXGJVJCKBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRVSMAKAVEALW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(N1C1C(NC(C1)=O)=O)=O PYRVSMAKAVEALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKAYAFBLGLCWSY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2CN1C1CCC(=O)NC1=O XKAYAFBLGLCWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSNPAKAFCAAMBH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O RSNPAKAFCAAMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYFVCWYXXHXOKP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-oxo-5-(propan-2-ylamino)quinazolin-3-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound C(C)(C)NC1=C2C(N(C(=NC2=CC=C1)C)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O CYFVCWYXXHXOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNQDALHXSNRCOW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(benzylamino)-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(NCC3=CC=CC=C3)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O LNQDALHXSNRCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQHCBUSTHUTKRU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrrolidine-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC(=O)NC1=O PQHCBUSTHUTKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGPWSBSAQIOXMP-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=CC=C(Cl)C=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O KGPWSBSAQIOXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUMJPYMYNBEMDD-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(CN)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O TUMJPYMYNBEMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYQCGLMICPOSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)NCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O JBYQCGLMICPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPMJJKZFJCCELH-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1N(C2CCC(=O)NC2=O)C(=O)C2=C1C=CC=C2NC1CC1 YPMJJKZFJCCELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNTYYHGBNSQNOR-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C(C)N(C1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O)CC CNTYYHGBNSQNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGJBWUDJFHIFAK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(1-benzyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)C1C(N(C(CC1)=O)CC1=CC=CC=C1)=O)=O FGJBWUDJFHIFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYMXHFHBGSGCP-CQSZACIVSA-N 4-hydroxy-2-[(3R)-3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)[C@]1(C(NC(CC1)=O)=O)C)=O BAYMXHFHBGSGCP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- BAYMXHFHBGSGCP-AWEZNQCLSA-N 4-hydroxy-2-[(3S)-3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C[C@@]1(CCC(=O)NC1=O)N1C(=O)C2=C(C1=O)C(O)=CC=C2 BAYMXHFHBGSGCP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSGBAYDSSVGFRF-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(NCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MSGBAYDSSVGFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHFSHUWOKKVDBF-UHFFFAOYSA-N 5-(diethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound CCN(CC)C1=CC2=C(C=C1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O GHFSHUWOKKVDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010068873 Adenosquamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPTRZPHVKVASLU-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC=1C=C2C(N(C(C2=CC1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O.NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=C2C(N(C(C2=CC1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O.NC1=CC=CC=C1 MPTRZPHVKVASLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010040163 CREB-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000321 Gardner Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001064870 Homo sapiens Lon protease homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000864831 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk3 Proteins 0.000 description 2
- 101000838578 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO2 Proteins 0.000 description 2
- 101000595531 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-1 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006029 Jeger synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 2
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 229940123379 Methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NEIBHOLGDPAEAE-UHFFFAOYSA-N N-(6-aminohexyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxamide Chemical compound NCCCCCCNC(=O)C=1C=C2C(N(C(C2=CC=1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O NEIBHOLGDPAEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYKCADIEZCVVTJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]prop-2-enamide Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=C(C=C2C1=O)NC(C=C)=O)=O)=O LYKCADIEZCVVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUJSAVPLRWRWOF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC2=C1CN(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O IUJSAVPLRWRWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZEAULBYAFENEX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)NC(=O)C1CC1)=O)=O DZEAULBYAFENEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYBDEHNQGFDEJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]prop-2-enamide Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)NC(C=C)=O)=O)=O NYYBDEHNQGFDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIHUTMFSSZFOJL-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxamide Chemical compound O=C(NCC1=CC=CC=C1)C1=CC2=C(C=C1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O ZIHUTMFSSZFOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100039614 Nuclear receptor ROR-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 2
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 102100030071 Serine/threonine-protein kinase Sgk3 Human genes 0.000 description 2
- 102100028949 Serine/threonine-protein kinase TAO2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007283 TRIM24 Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 102100022011 Transcription intermediary factor 1-alpha Human genes 0.000 description 2
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 101710132695 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000019493 atypical carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- BQGDDMMXPRJQHZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-hydroxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)OC BQGDDMMXPRJQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 201000008822 gestational choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008632 juvenile polyposis syndrome Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000022499 mismatch repair cancer syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZWXLEWVWKZSKRA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1C=2C(NC(=O)C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O ZWXLEWVWKZSKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYXZUBMCEWJOLA-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O XYXZUBMCEWJOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N sulfamic acid [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl ester Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](COS(=O)(=O)N)C[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3)=C2C=C1 MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N 0.000 description 2
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- SJLMGXDOGORKNK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-chloroacetyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC(=O)CCl SJLMGXDOGORKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XABIMORGEXTPEY-FYZOBXCZSA-N (3R)-3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@]1(N)CCC(=O)NC1=O XABIMORGEXTPEY-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- XABIMORGEXTPEY-RGMNGODLSA-N (3S)-3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@]1(N)CCC(=O)NC1=O XABIMORGEXTPEY-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCBBYTWJUPLNF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)N(C1CCC(=O)N(CC3=CC=CC=C3)C1=O)C2=O MKCBBYTWJUPLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKYLHNARFFORH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O GGKYLHNARFFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZVTDEEBSWIQAFJ-KHPPLWFESA-N 2-hydroxypropyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O ZVTDEEBSWIQAFJ-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- QXMIBFXPGQHNCP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2CN1C1CCC(=O)NC1=O QXMIBFXPGQHNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEGLMCPFDADCAQ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C2=C1C(=O)OC2=O HEGLMCPFDADCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXSMNKJVQUZNEJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1C=2C(NCCN)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O OXSMNKJVQUZNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTGTLFHQDPNGR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(bromomethyl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound BrCC1=CC=C(CN2CCOCC2)C=C1 IVTGTLFHQDPNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMYRXMKNMXTDZ-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC(=O)NC(=O)C1 VNMYRXMKNMXTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037068 Abnormal Karyotype Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036409 Activated CDC42 kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010014380 Autophagy-Related Protein-1 Homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006256 Breast hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100033640 Bromodomain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710126815 Bromodomain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029897 Bromodomain-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100029896 Bromodomain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100029893 Bromodomain-containing protein 9 Human genes 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009122 CCAAT-Enhancer-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048401 CCAAT-Enhancer-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052052 Casein Kinase II Human genes 0.000 description 1
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 description 1
- 101150014287 Cdk11b gene Proteins 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 206010061764 Chromosomal deletion Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035865 Chronic mast cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061045 Colon neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010031042 Death-Associated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100038587 Death-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038605 Death-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038606 Death-associated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100102624 Drosophila melanogaster Vinc gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029638 Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100040862 Dual specificity protein kinase CLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040844 Dual specificity protein kinase CLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040856 Dual specificity protein kinase CLK3 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055211 EphA1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055323 EphB4 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150078651 Epha4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150025643 Epha5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021600 Ephrin type-A receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021616 Ephrin type-A receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021605 Ephrin type-A receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021604 Ephrin type-A receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100021606 Ephrin type-A receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021601 Ephrin type-A receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100030779 Ephrin type-B receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031984 Ephrin type-B receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026130 Extracellular tyrosine-protein kinase PKDCC Human genes 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000009095 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Human genes 0.000 description 1
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Human genes 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Proteins 0.000 description 1
- 102000010634 Fanconi Anemia Complementation Group E protein Human genes 0.000 description 1
- 108010077898 Fanconi Anemia Complementation Group E protein Proteins 0.000 description 1
- 102000012216 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Human genes 0.000 description 1
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229910001200 Ferrotitanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 101710155270 Glycerate 2-kinase Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100022191 Hemogen Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010049606 Hepatocyte Nuclear Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000008088 Hepatocyte Nuclear Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102000018802 High Mobility Group Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710176246 High mobility group protein Proteins 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000928956 Homo sapiens Activated CDC42 kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000799189 Homo sapiens Activin receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000961044 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100326315 Homo sapiens BRD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 1
- 101000871846 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000794019 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000794020 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000794032 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000956145 Homo sapiens Death-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000956149 Homo sapiens Death-associated protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000865739 Homo sapiens Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000749294 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000749291 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000749304 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000898673 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000898696 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000898708 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000898676 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001064150 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001064458 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001064451 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001045553 Homo sapiens Hemogen Proteins 0.000 description 1
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101000889893 Homo sapiens Inactive serine/threonine-protein kinase TEX14 Proteins 0.000 description 1
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001002695 Homo sapiens Integrin-linked protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001137642 Homo sapiens Kinase suppressor of Ras 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001059535 Homo sapiens Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000950687 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001059982 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000663003 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TNK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001109137 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000733257 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 28 Proteins 0.000 description 1
- 101000944909 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000945090 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000826079 Homo sapiens SRSF protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000648174 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000701393 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000880439 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000701396 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 33 Proteins 0.000 description 1
- 101000701401 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 38 Proteins 0.000 description 1
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101001038337 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LMTK1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038335 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LMTK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001038341 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LMTK3 Proteins 0.000 description 1
- 101001123812 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek11 Proteins 0.000 description 1
- 101000601441 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek2 Proteins 0.000 description 1
- 101000601456 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek3 Proteins 0.000 description 1
- 101000588540 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek6 Proteins 0.000 description 1
- 101000588545 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek7 Proteins 0.000 description 1
- 101000588553 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek9 Proteins 0.000 description 1
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 1
- 101000709238 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864806 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000838579 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO1 Proteins 0.000 description 1
- 101000662993 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TNNI3K Proteins 0.000 description 1
- 101000607332 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ULK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000989953 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase haspin Proteins 0.000 description 1
- 101000637847 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase tousled-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000772231 Homo sapiens Testis-specific serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000772239 Homo sapiens Testis-specific serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 101000823271 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL2 Proteins 0.000 description 1
- 101000892986 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase FRK Proteins 0.000 description 1
- 101000912503 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fgr Proteins 0.000 description 1
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 description 1
- 101001009087 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase HCK Proteins 0.000 description 1
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 1
- 101001054878 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lyn Proteins 0.000 description 1
- 101000727826 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase RYK Proteins 0.000 description 1
- 101000661459 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase STYK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000587313 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Srms Proteins 0.000 description 1
- 101000820294 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Yes Proteins 0.000 description 1
- 101000606129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Proteins 0.000 description 1
- 101000753253 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001103033 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599042 Homo sapiens Zinc finger protein Aiolos Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 102100040173 Inactive serine/threonine-protein kinase TEX14 Human genes 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039137 Insulin receptor-related protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100020944 Integrin-linked protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- 102000037862 Ion Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108091006671 Ion Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 102100021001 Kinase suppressor of Ras 1 Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710139011 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010041955 MAP-kinase-activated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010066373 MLK-like mitogen-activated protein triple kinase Proteins 0.000 description 1
- 101150078127 MUSK gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025537 Malignant anorectal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100028905 Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000551546 Minerva Species 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037805 Mitogen-activated protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033116 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710144533 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028195 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100038168 Muscle, skeletal receptor tyrosine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037669 Non-receptor tyrosine-protein kinase TNK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 102000011244 Nuclear receptor coactivator Human genes 0.000 description 1
- 108050001461 Nuclear receptor coactivator Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 101700056750 PAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101150001863 PKDCC gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 102000012425 Polycomb-Group Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010022429 Polycomb-Group Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 108010068086 Polyubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010001859 Proto-Oncogene Proteins c-rel Proteins 0.000 description 1
- 102000000850 Proto-Oncogene Proteins c-rel Human genes 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022502 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 1
- 102100039120 Retinoblastoma-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050002592 Retinoblastoma-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022828 Retinoblastoma-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002651 Retinoblastoma-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033536 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033643 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102100023017 SRSF protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028900 Serine/threonine-protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100030617 Serine/threonine-protein kinase 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100037628 Serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030515 Serine/threonine-protein kinase 33 Human genes 0.000 description 1
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040293 Serine/threonine-protein kinase LMTK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040292 Serine/threonine-protein kinase LMTK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040291 Serine/threonine-protein kinase LMTK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028775 Serine/threonine-protein kinase Nek11 Human genes 0.000 description 1
- 102100037703 Serine/threonine-protein kinase Nek2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037706 Serine/threonine-protein kinase Nek3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031401 Serine/threonine-protein kinase Nek6 Human genes 0.000 description 1
- 102100031400 Serine/threonine-protein kinase Nek7 Human genes 0.000 description 1
- 102100031398 Serine/threonine-protein kinase Nek9 Human genes 0.000 description 1
- 102100027910 Serine/threonine-protein kinase PAK 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032771 Serine/threonine-protein kinase SIK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 description 1
- 101710181599 Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 description 1
- 102100037670 Serine/threonine-protein kinase TNNI3K Human genes 0.000 description 1
- 102100039988 Serine/threonine-protein kinase ULK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039987 Serine/threonine-protein kinase ULK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029332 Serine/threonine-protein kinase haspin Human genes 0.000 description 1
- 102100032014 Serine/threonine-protein kinase tousled-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010823 Telomere-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010038599 Telomere-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 102100029350 Testis-specific serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029355 Testis-specific serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000035199 Tetraploidy Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101710122029 Transcription activator BRG1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 208000026487 Triploidy Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022651 Tyrosine-protein kinase ABL2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040959 Tyrosine-protein kinase FRK Human genes 0.000 description 1
- 102100026150 Tyrosine-protein kinase Fgr Human genes 0.000 description 1
- 102100035221 Tyrosine-protein kinase Fyn Human genes 0.000 description 1
- 102100027389 Tyrosine-protein kinase HCK Human genes 0.000 description 1
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 1
- 102100026857 Tyrosine-protein kinase Lyn Human genes 0.000 description 1
- 102100022356 Tyrosine-protein kinase Mer Human genes 0.000 description 1
- 102100029759 Tyrosine-protein kinase RYK Human genes 0.000 description 1
- 102100037781 Tyrosine-protein kinase STYK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029654 Tyrosine-protein kinase Srms Human genes 0.000 description 1
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 description 1
- 102100039127 Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022007 Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 102100037798 Zinc finger protein Aiolos Human genes 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ni] Chemical compound [Ti].[Ni] HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000071 abnormal chromosome number Toxicity 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000021096 adenomatous colon polyp Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127079 antineoplastic immunimodulatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 108010018804 c-Mer Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 201000004677 childhood cerebellar astrocytic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008522 childhood cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 102000022604 damaged DNA binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091013406 damaged DNA binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- HAUYZZPXWIYXJY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethylamino]-2-oxoethoxy]benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCNC(COC1=C(C(C(=O)OC)=CC=C1)C(=O)OC)=O HAUYZZPXWIYXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003107 drug analog Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010054372 insulin receptor-related receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000014899 intrahepatic bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004707 mucinous cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 108091005763 multidomain proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108700024542 myc Genes Proteins 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSLALYXYSRPGW-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-cyanophenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NC(C1=C2)=CNC1=NC=C2C1=CC=C(C#N)C=C1 JTSLALYXYSRPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXHNCURDISBRO-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NCC(C=1C2=O)=CC=CC=1C(=O)N2C1CCC(=O)NC1=O ZBXHNCURDISBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010302 ovarian serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 201000009612 pediatric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 102000046051 protein folding chaperone Human genes 0.000 description 1
- 108700014501 protein folding chaperone Proteins 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000015909 regulation of biological process Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030859 renal pelvis/ureter urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 1
- 208000005893 serous cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229940043263 traditional drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- SRPWOOOHEPICQU-UHFFFAOYSA-N trimellitic anhydride Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 SRPWOOOHEPICQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007423 tubular adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004799 α-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本出願は2014年12月23日に出願の米国仮出願第62/096,318号、2015年3月4日に出願の米国仮出願第62/128,457号、2015年4月17日に出願された米国仮出願第62/149,170号、2015年5月8日に出願された米国仮出願第62/159,048号及び2015年7月7日に出願の米国仮出願第62/189,502号の恩典及び優先権を主張し、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
デグロン−リンカー−標的指向性リガンド
を有する二官能性化合物であって、リンカーが少なくとも1つのデグロン及び少なくとも1つの標的指向性リガンドに共有結合し、デグロンがE3ユビキチンリガーゼ(例えばセレブロン)等のユビキチンリガーゼに結合することが可能な化合物であり、標的指向性リガンドが標的タンパク質(複数の場合もある)に結合することが可能である、二官能性化合物にも関する。
本願は標的タンパク質、特にポリペプチドの阻害剤、又は本願の二官能性化合物によって分解される及び/又は別の形で阻害されるタンパク質を含む化合物のユビキチン化及びプロテアソーム分解の調節因子として有用な二官能性化合物に関する。特に、本願はセレブロン等のユビキチンリガーゼに結合することが可能なリガンド、例えば小分子リガンド(すなわち2000ダルトン、1000ダルトン、500ダルトン又は200ダルトン未満の分子量を有する)、例えばサリドマイド様リガンドと、標的タンパク質が該タンパク質の分解(及び/又は阻害)を達成するためにユビキチンリガーゼに近接して位置するように標的タンパク質に結合することが可能な部分とを含有する化合物に関する。
デグロン−リンカー−標的指向性リガンド
を有する化合物を提供し、ここでリンカーは少なくとも1つのデグロン及び少なくとも1つの標的指向性リガンドに共有結合し、デグロンはE3ユビキチンリガーゼ(例えばセレブロン)等のユビキチンリガーゼに結合することが可能な化合物であり、標的指向性リガンドは標的タンパク質(複数の場合もある)に結合することが可能である。
リンカーは標的指向性リガンド及びYに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
リンカーは標的指向性リガンド及びYに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
リンカーは標的指向性リガンド及びYに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
リンカーは標的指向性リガンド及びYに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
X、Y、R1、R3、R3’、R4、R5、m及びnは各々本明細書で規定される通りである)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
リンカーは標的指向性リガンド及びYに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
X1、X2、Y、R1、R3、R3’、R4、R5、m及びnは各々本明細書で規定される通りである)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
デグロンは、プロテアソーム分解のために標的タンパク質をリンカー及び標的指向性リガンドを介してユビキチンリガーゼに連結する働きをする化合物である。或る特定の実施形態では、デグロンはユビキチンリガーゼに結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、デグロンはE3ユビキチンリガーゼに結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、デグロンはセレブロンに結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、デグロンはサリドマイド又はその誘導体若しくは類似体である。
Yは結合、Y1、O、NH、NR2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2’、NR2’C(O)、Y1−O、Y1−NH、Y1−NR2、Y1−C(O)、Y1−C(O)O、Y1−OC(O)、Y1−C(O)NR2’又はY1−NR2’C(O)であり、ここでY1はC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレンであり、
XはC(O)又はC(R3)2であり、
X1−X2はC(R3)=N又はC(R3)2−C(R3)2であり、
R1は各々独立してハロゲン、ニトロ、NH2、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシであり、
R2はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C(O)−C1〜C6アルキル、C(O)−C2〜C6アルケニル、C(O)−C3〜C8シクロアルキル又はC(O)−3員〜8員のヘテロシクロアルキルであり、R2はハロゲン、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール又は5員〜10員のヘテロアリールの1つ以上で任意に置換され、ここで前記C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール又は5員〜10員のヘテロアリールは各々ハロゲン、NH2、CN、ニトロ、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシの1つ以上で任意に更に置換され、
R2’はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル又は3員〜8員のヘテロシクロアルキルであり、R2’はHでない場合、ハロゲン、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール又は5員〜10員のヘテロアリールの1つ以上で任意に置換され、ここで前記C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール又は5員〜10員のヘテロアリールは各々ハロゲン、NH2、CN、ニトロ、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシの1つ以上で任意に更に置換され、
R3は各々独立してH、又はC6〜C10アリール若しくは5員〜10員のヘテロアリールで任意に置換されたC1〜C3アルキルであり、
R3’は各々独立してC1〜C3アルキルであり、
R4は各々独立してH若しくはC1〜C3アルキルであるか、又は2つのR4が、それらが付着する炭素原子とともにC(O)、C3〜C6炭素環、若しくはN及びOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む4員、5員若しくは6員の複素環を形成し、
R5はH、C1〜C3アルキル、F又はClであり、
Raは各々独立してH又はC1〜C6アルキルであり、
RbはH又はトシルであり、
tは0又は1であり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1又は2である)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記化合物が、
リンカーは、標的指向性リガンドとデグロンとを連結する働きをする結合又は炭素鎖である。或る特定の実施形態では、炭素鎖は任意にN、O及びSから選択される1つ、2つ、3つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む。或る特定の実施形態では、炭素鎖は飽和鎖炭素原子のみを含む。或る特定の実施形態では、炭素鎖は任意に2つ以上の不飽和鎖炭素原子(例えば、
p1は0〜12から選択される整数であり、
p2は0〜12から選択される整数であり、
p3は0〜6から選択される整数であり、
Wは各々独立して存在しないか、CH2、O、S、NH又はNR5であり、
Zは存在しないか、CH2、O、NH又はNR5であり、
R5は各々独立してC1〜C3アルキルであり、
Qはp3が1〜6から選択される整数である場合に存在しないか、−C(O)NH−、−C(O)O−、−CH2C(O)NH−若しくは−CH2C(O)O−であり、又はQはp3が0〜6から選択される整数である場合にQ1、−C1〜C4アルキレン−Q2又はQ1−C1〜C4アルキレン−Q2であり、ここでQ1及びQ2は各々独立してC3〜C8シクロアルキレン、3員〜8員のヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン又は5員〜10員のヘテロアリーレンであり、それらは各々ハロゲン、NH2、CN、ニトロ、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシの1つ以上で任意に置換される)のリンカー又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記リンカーがQの隣の、
p1は0〜12から選択される整数であり、
p2は0〜12から選択される整数であり、
p3は1〜6から選択される整数であり、
Wは各々独立して存在しないか、CH2、O、S、NH又はNR5であり、
Zは存在しないか、CH2、O、NH又はNR5であり、
R5は各々独立してC1〜C3アルキルであり、
Q1及びQ2は各々独立してC3〜C8シクロアルキレン、3員〜8員のヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン又は5員〜10員のヘテロアリーレンであり、それらは各々ハロゲン、NH2、CN、ニトロ、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシの1つ以上で任意に置換され、
TLは標的指向性リガンドであり、
ここでリンカーは、
標的指向性リガンド(TL)(又は標的タンパク質部分若しくは標的タンパク質リガンド若しくはリガンド)は、対象の標的タンパク質に結合することが可能な又は結合する小分子である。
A1はS又はC=Cであり、
A2はNRa5又はOであり、
nn1は0、1又は2であり、
Ra1は各々独立してC1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN、(CH2)0〜3−ハロゲン、(CH2)0〜3−OH、(CH2)0〜3−C1〜C3アルコキシ、C(O)NRa5L、OL、NRa5L又はLであり、
Ra2はH、C1〜C6アルキル、(CH2)0〜3−ヘテロシクリル、(CH2)0〜3−フェニル又はLであり、ここで前記ヘテロシクリルは1つの飽和した5員又は6員の環並びにN、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含み、C1〜C3アルキル、L又はC(O)Lで任意に置換され、ここで前記フェニルはC1〜C3アルキル、CN、ハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシ又はLで任意に置換され、
nn2は0、1、2又は3であり、
Ra3は各々独立してC1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN、(CH2)0〜3−ハロゲン、L又はC(O)NRa5Lであり、
Ra4はC1〜C3アルキルであり、
Ra5はH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式TL−Iの化合物は1つのLでのみ置換される。
Ra6は各々独立してC1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN、(CH2)0〜3−ハロゲン、(CH2)0〜3−OH又は(CH2)0〜3−C1〜C3アルコキシであり、
Ra7は(CH2)0〜3−ヘテロシクリル、(CH2)0〜3−フェニル又はLであり、ここでヘテロシクリルは1つの飽和した5員又は6員の環、並びにN、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含み、L又はC(O)Lで置換され、フェニルはLで置換され、
Ra8はH、C1〜C6アルキル、(CH2)0〜3−ヘテロシクリル又は(CH2)0〜3−フェニルであり、ここでヘテロシクリルは1つの飽和した5員又は6員の環、並びにN、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含み、C1〜C3アルキルで任意に置換され、フェニルはC1〜C3アルキル、CN、ハロゲン、OH又はC1〜C3アルコキシで任意に置換され、
Ra10はC1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN又は(CH2)0〜3−ハロゲンであり、
A2、Ra4、Ra5、nn1及びLは各々上記の式TL−Iにおいて規定される通りである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
Ra9はC(O)NRa5L、OL、NRa5L又はLであり、
A2、Ra4、Ra5、nn1及びLは各々上記の式TL−Iにおいて規定される通りであり、
Ra6、Ra7、Ra8及びRa10は各々上記の式TL−I1a〜TL−I1dにおいて規定される通りである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
T6はCRb4又はNであり、
Rb1、Rb2及びRb5は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
Rb3はC3〜C6シクロアルキルであり、
Rb4は各々独立してH、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
nn3は0、1、2又は3であり、
Rb6は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Rb7はC(O)NRb8L、OL、NRb8L又はLであり、
Rb8はH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
nn4は0又は1であり、
Rc1はC(O)NRc6L、OL、NRc6L又はLであり、
Rc2はH、C1〜C3アルキル、C(O)NRc6L、OL、NRc6L又はLであり、
Rc3はH、C1〜C3アルキル、C(O)L又はLであり、
nn5は0、1又は2であり、
Rc4は各々独立してC1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシであり、
Rc5は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
Rc6は独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式TL−IIIの化合物は1つのLでのみ置換される。
Rd1は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
nn6は0、1、2又は3であり、
nn7は0、1、2又は3であり、
Rd2は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Rd3はC(O)NRd4L、OL、NRd4L又はLであり、
Rd4はH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
Re1は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
nn8は0、1、2又は3であり、
nn9は0、1、2又は3であり、
Re2は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Re3はNH−(CH2)1〜3−C(O)NRe4L、C(O)NRe4L、OL、NRe4L又はLであり、
Re4はH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
Rf1はC(O)NRf2L、OL、NRf2L又はLであり、
Rf2は独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
T7はCH2又はCH2CH2であり、
Rg1はC(O)Rg5、又はRg6で置換されたC1〜C3アルキルであり、
nn10は0、1、2又は3であり、
nn11は0、1、2又は3であり、
Rg2は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Rg3はC(O)NRg4L、OL、NRg4L、L、O−(CH2)1〜3−C(O)NRg4L又はNHC(O)−(CH2)1〜3−C(O)NRg4Lであり、
Rg4はH又はC1〜C3アルキルであり、
Rg5はC1〜C6アルキルであり、
Rg6はC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンで任意に置換されたフェニルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
Rh1は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
nn12は0、1、2又は3であり、
Rh2は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Rh3はC(O)L又はC(O)−(CH2)1〜3−C(O)NRh6Lであり、
Rh6はH又はC1〜C3アルキルであり、
Rh4はH又はC1〜C3アルキルであり、
Rh5はC1〜C6アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
本願の二官能性化合物を調製する例示的な合成スキームを下記に示す。
a)tert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート又はその類似体(例えばn=1〜20)(1)又はその類似体(例えばn=1〜20)と塩化クロロアセチルとを好適な条件下で反応させ、tert−ブチル(2−(2−クロロアセトアミド)エチル)カルバメート又はその類似体(例えばn=1〜20)(2)を生成する工程と、
b)tert−ブチル(2−(2−クロロアセトアミド)エチル)カルバメート又はその類似体(2)とジメチル3−ヒドロキシフタレートとを好適な条件下で反応させ、ジメチル3−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)フタレート又はその類似体(3)を得る工程と、
c)ジメチル3−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)フタレート又はその類似体(3)と強塩基、続いて3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩とを反応させ、tert−ブチル(2−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)エチル)カルバメート又はその類似体(4)を生成する工程と、
d)化合物(4)を脱保護し、ジアミノエチル−アセチル−O−サリドマイドトリフルオロアセテート又はその類似体(5)を得る工程と、
を含む、方法を提供する。
DL5:
dBET1:
dGR1:
dFKBP−1:
したがって、本願の別の態様では、本明細書に記載される化合物のいずれか(又はそのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩若しくは他の薬学的に許容可能な誘導体)を含み、任意に薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。或る特定の実施形態では、これらの組成物は任意に1つ以上の付加的な治療剤を更に含む。代替的には、本願の化合物は、それを必要とする患者に1つ以上の他の治療剤の投与と組み合わせて投与することができる。例えば、共同投与(conjoint administration)又は本願の化合物とともに医薬組成物に加えるための付加的な治療剤は、例えば承認済みの化学療法剤であっても、又は最終的に細胞過剰増殖と関連する任意の障害の治療についての認可が得られる、アメリカ食品医薬品局において認可を受けようとしている多数の作用物質のいずれか1つであってもよい。或る特定の他の実施形態では、付加的な治療剤は本明細書でより詳細に論考されるように抗癌剤である。
概して、本願の化合物を使用する方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の本願の化合物を投与することを含む。本願の化合物は概して標的タンパク質分解の誘導物質である。
本願の或る特定の化合物及び特定の官能基の定義も下記により詳細に記載する。
本明細書で引用される様々な参照文献は、対象となり得る本明細書に記載される本発明の化合物と同様の化合物又は関連中間体の調製に関する有益な背景情報、並びにかかる化合物の配合、使用及び投与に関する情報を与える。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(D−1)
20mL容のガラスバイアル内で、酢酸(10.2mL、0.3M)中の3−ヒドロキシフタル酸無水物(500mg、3.05mmol、1当量)、酢酸カリウム(927mg、9.44mmol、3.1当量)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(552mg、3.35mmol、1.1当量)の混合物を90℃に一晩加熱した。黒色の反応混合物を室温まで冷却し、水で20mLに希釈し、続いて氷上で30分間冷却した。得られるスラリーを50mL容のファルコンチューブに移し、これを3500rpmで5分間遠心分離した。上清を捨て、黒色の固体をメタノールの入った250mL容のRBFに移し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))によって精製し、表題化合物を白色の固体(619mg、74%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.07(s,1H)、7.65(dd,J=8.4、6.8Hz,1H)、7.31(d,J=6.8Hz,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,1H)、5.06(dd,J=12.8、5.4Hz,1H)、2.94〜2.82(m,1H)、2.64〜2.43(m,2H)、2.08〜1.97(m,1H);C13H11N2O5[M+H]+のMS(ESI)算出値275.07、実測値275.26。
3−ニトロフタル酸無水物(300mg、1.55mmol、1当量)、酢酸カリウム(473mg、4.82mmol、3.1当量)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(281mg、1.71mmol、1.1当量)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))による精製後に表題化合物を淡黄色の固体(280mg、59%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.17(s,1H)、8.35(d,J=8.1Hz,1H)、8.24(d,J=7.5Hz,1H)、8.14〜8.10(m,1H)、5.20(dd,J=12.9、5.5Hz,1H)、2.93〜2.84(m,1H)、2.64〜2.45(m,2H)、2.11〜2.04(m,1H);C13H10N3O6[M+H]+のMS(ESI)算出値304.06、実測値304.19。
4−ニトロフタル酸無水物(300mg、1.55mmol)、酢酸カリウム(473mg、4.82mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(281mg、1.71mmol)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(30:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(409mg、87%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.18(s,1H)、8.68(dd,J=8.1、1.9Hz,1H)、8.56(d,J=1.9Hz,1H)、8.19(d,J=8.1Hz,1H)、5.24(dd,J=12.9、5.4Hz,1H)、2.90(ddd,J=17.2、13.9、5.5Hz,1H)、2.69〜2.48(m,2H)、2.14〜2.05(m,1H);C13H10N3O6[M+H]+のMS(ESI)算出値304.06、実測値304.19。
無水フタル酸(155mg、1.05mmol)、酢酸カリウム(318mg、3.24mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(189mg、1.15mmol)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(15:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(235mg、87%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.13(s,1H)、8.00〜7.76(m,4H)、5.16(dd,J=12.8、5.4Hz,1H)、2.89(ddd,J=16.8、13.7、5.4Hz,1H)、2.65〜2.42(m,2H)、2.12〜1.99(m,1H);C13H11N2O4[M+H]+のMS(ESI)算出値259.07、実測値259.23。
無水フタル酸(90mg、0.608mmol)、酢酸カリウム(185mg、1.88mmol)及び3−アミノピロリジン−2,5−ジオン塩酸塩(101mg、0.668mmol)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(14:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(95mg、64%)として得た。C12H9N2O4[M+H]+のMS(ESI)算出値245.06、実測値245.26。
1,2,4−ベンゼントリカルボン酸無水物(200mg、1.04mmol)、酢酸カリウム(317mg、3.23mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(188mg、1.15mmol)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(178mg、57%)として得た。C14H11N2O6[M+H]+のMS(ESI)算出値303.06、実測値303.24。
3−フルオロフタル酸無水物(200mg、1.20mmol)、酢酸カリウム(366mg、3.73mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(218mg、1.32mmol)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(50:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(288mg、86%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H)、7.96(ddd,J=8.3、7.3、4.5Hz,1H)、7.82〜7.71(m,2H)、5.17(dd,J=13.0、5.4Hz,1H)、2.90(ddd,J=17.1、13.9、5.4Hz,1H)、2.65〜2.47(m,2H)、2.10〜2.04(m,1H)、C13H10FN2O4[M+H]+のMS(ESI)算出値277.06、実測値277.25。
3−メチルフタル酸無水物(150mg、0.925mmol)、酢酸カリウム(281mg、2.87mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(167mg、1.02mmol)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(15:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(168mg、67%)として得た。C14H13N2O4[M+H]+のMS(ESI)算出値273.09、実測値273.24。
4−フルオロフタル酸無水物(200mg、1.20mmol)、酢酸カリウム(366mg、3.73mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(218mg、1.32mmol)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(15:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(254mg、76%)として得た。C13H10FN2O4[M+H]+のMS(ESI)算出値277.06、実測値277.24。
無水フタル酸(60mg、0.311mmol)、酢酸カリウム(95mg、0.963mmol)及び4−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(56mg、0.342mmol)を用いて基本手順Iに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(40mg、43%)として得た。C13H11N2O4[M+H]+のMS(ESI)算出値259.07、実測値259.18。
4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(D−4)
THF:水(8:1)(5.7mL、0.1M)中の2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ニトロイソインドリン−1,3−ジオン(173mg、0.854mmol)、Pd(OAc)2(12.8mg、0.0854mmol、10mol%)及びフッ化カリウム(66mg、1.71mmol、2当量)の溶液を室温で撹拌した。トリエチルシラン(365μL、3.41mmol、4当量)をゆっくりと添加し、得られる黒色の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで過剰に洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(7:1))によって精製して、表題化合物を黄色の粉末(72mg、46%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H)、7.47(dd,J=8.5、7.0Hz,1H)、7.06〜6.95(m,1H)、6.59〜6.44(m,1H)、5.04(dd,J=12.7、5.4Hz,1H)、2.93〜2.82(m,1H)、2.64〜2.45(m,2H)、2.05〜1.98(m,1H);C13H11N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値274.08、実測値274.23。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−ニトロイソインドリン−1,3−ジオン(100mg、0.330mmol)、Pd(OAc)2(7.4mg、0.033mmol)、フッ化カリウム(38mg、0.660mmol)及びトリエチルシラン(211μL、1.32mmol)を用いて基本手順IIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))による精製後に表題化合物を黄色の固体(33mg、37%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.05(s,1H)、7.52(d,J=8.2Hz,1H)、6.94(d,J=2.0Hz,1H)、6.83(dd,J=8.2、2.0Hz,1H)、6.55(s,2H)、5.01(dd,J=12.8、5.4Hz,1H)、2.86(ddd,J=16.9、13.9、5.5Hz,1H)、2.68〜2.43(m,2H)、2.03〜1.93(m,1H);C13H12N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値274.08、実測値274.59。
2−(1−ベンジル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ニトロイソインドリン−1,3−ジオン(48mg、0.122mmol)、Pd(OAc)2(2.7mg、0.0122mmol)、フッ化カリウム(14mg、0.244mmol)及びトリエチルシラン(78μL、0.488mmol)を用いて基本手順IIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%→100%のEtOAc)による精製後に表題化合物を黄色の固体(7mg、16%)として得た。C20H18N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値364.13、実測値364.34。
3−(2−メチル−5−ニトロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(21mg、0.0664mmol)、Pd(OAc)2(1.5mg、0.0066mmol)、フッ化カリウム(7.7mg、0.133mmol)及びトリエチルシラン(42μL、0.266mmol)を用いて基本手順IIに従い、分取HPLCによる精製後に表題化合物を白色の固体(7mg、37%)として得た。C14H15N4O3[M+H]+のMS(ESI)算出値287.11、実測値287.30。
3−(7−ニトロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(11mg、0.038mmol)、Pd(OAc)2(0.9mg、0.0038mmol)、フッ化カリウム(4.4mg、0.076mmol)及びトリエチルシラン(24μL、0.152mmol)を用いて基本手順IIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の固体(2mg、21%)として得た。C13H14N3O3[M+H]+のMS(ESI)算出値260.10、実測値260.52。
N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)アセトアミド(D−5)
4mL容のガラスバイアル内で、THF(1.8mL、0.1M)中の5−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.110mmol、1当量)及び塩化アセチル(26μL、0.220mmol、2当量)の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEt2Oで洗浄し、表題化合物を白色の固体(27mg、47%)として得て、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.11(s,1H)、10.63(s,1H)、8.24(d,J=1.5Hz,1H)、7.91〜7.83(m,2H)、5.11(dd,J=12.8、5.4Hz,1H)、2.88(ddd,J=17.0、13.8、5.4Hz,1H)、2.63〜2.46(m,2H)、2.13(s,3H)、2.09〜2.00(m,1H);C15H14N3O5[M+H]+のMS(ESI)算出値316.09、実測値316.23。
4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(50mg、0.183mmol)及び塩化アセチル(26μL、0.366mmol)を用いて基本手順IIIに従い、表題化合物を白色の固体(10mg、17%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.14(s,1H)、9.73(s,1H)、8.44(d,J=8.4Hz,1H)、7.83(dd,J=8.4、7.3Hz,1H)、7.62(d,J=7.2Hz,1H)、5.14(dd,J=12.9、5.4Hz,1H)、2.90(ddd,J=17.1、13.9、5.4Hz,1H)、2.66〜2.45(m,2H)、2.19(s,3H)、2.14〜2.00(m,1H);C15H14N3O5[M+H]+のMS(ESI)算出値316.09、実測値316.27。
5−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(10mg、0.0366mmol)及び塩化アセチル(6μL、0.0732mmol)を用いて基本手順IIIに従い、表題化合物を白色の固体(7.1mg、55%)として得た。C15H13ClN3O5[M+H]+のMS(ESI)算出値350.05、実測値350.23。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(20mg、0.0771mmol)及び塩化クロロアセチル(12μL、0.154mmol)を用いて基本手順IIIに従い、表題化合物を白色の固体(14.9mg、56%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.02(s,1H)、10.20(s,1H)、7.81(dd,J=7.7、1.3Hz,1H)、7.65〜7.47(m,2H)、5.16(dd,J=13.3、5.1Hz,1H)、4.45〜4.34(m,2H)、4.33(s,2H)、3.00〜2.85(m,1H)、2.68〜2.56(m,1H)、2.41〜2.28(m,1H)、2.09〜1.97(m,1H);C15H15ClN3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値336.07、実測値336.31。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(20mg、0.0771mmol)及び塩化アクリロイル(13μL、0.154mmol)を用いて基本手順IIIに従い、表題化合物を白色の固体(18mg、76%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ15.77(s,1H)、14.81(s,1H)、12.65(dd,J=7.4、1.6Hz,1H)、12.37〜12.18(m,2H)、11.28(dd,J=17.0、10.2Hz,1H)、11.06(dd,J=17.0、1.9Hz,1H)、10.57(dd,J=10.2、1.9Hz,1H)、9.91(dd,J=13.3、5.1Hz,1H)、9.24〜9.05(m,2H)、7.67(ddd,J=17.2、13.7、5.5Hz,1H)、7.36(dt,J=17.3、3.8Hz,1H)、7.20〜7.03(m,1H)、6.83〜6.72(m,1H);C16H16N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値314.11、実測値314.24。
5−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(10mg、0.0366mmol)及び塩化アクリロイル(6μL、0.0732mmol)を用いて基本手順IIIに従い、表題化合物を白色の固体(8.8mg、73%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.12(s,1H)、10.83(s,1H)、8.33(d,J=1.8Hz,1H)、7.99(dd,J=8.2、1.9Hz,1H)、7.90(d,J=8.2Hz,1H)、6.48(dd,J=17.0、10.1Hz,1H)、6.36(dd,J=17.0、1.9Hz,1H)、5.88(dd,J=10.0、1.9Hz,1H)、5.13(dd,J=12.8、5.5Hz,1H)、2.95〜2.84(m,1H)、2.67〜2.46(m,2H)、2.09〜2.01(m,1H);C16H14N3O5[M+H]+のMS(ESI)算出値328.09、実測値328.23。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(20mg、0.0771mmol)及び塩化アセチル(11μL、0.154mmol)を用いて基本手順IIIに従い、表題化合物を白色の固体(17mg、71%)として得た。C15H16N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値302.11、実測値301.99。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(20mg、0.0771mmol)及び塩化シクロプロパンカルボニル(14μL、0.154mmol)を用いて基本手順IIIに従い、表題化合物を白色の固体(19mg、75%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.01(s,1H)、10.06(s,1H)、7.84(dd,J=7.2、1.9Hz,1H)、7.66〜7.38(m,2H)、5.14(dd,J=13.3、5.1Hz,1H)、4.52〜4.30(m,2H)、2.92(ddd,J=17.3、13.6、5.4Hz,1H)、2.64〜2.54(m,1H)、2.45〜2.27(m,1H)、2.08〜1.95(m,1H)、1.93〜1.83(m,1H)、0.90〜0.75(m,4H);C17H18N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値328.13、実測値328.00。
3−(2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(D−9)
20mL容のガラスバイアル内で、ピリジン(1.0uL、0.7M)中のアントラニル酸(100mg、0.729mmol、1当量)、酢酸(42μL、0.729mmol、1当量)及びP(OPh)3(479μL、1.82mmol、2.5当量)を90℃に加熱した。4時間後に反応混合物を室温に冷却し、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(144mg、0.875mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を90℃に1.5時間再加熱し、その後すぐに室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)及び水(15mL)中に取った。有機層をブライン(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→5%のMeOH)によって精製して、表題化合物を白色の固体(79mg、40%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.03(s,1H)、8.03(dd,J=7.9、1.5Hz,1H)、7.82(ddd,J=8.5、7.1、1.6Hz,1H)、7.62(dd,J=8.3、1.1Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.1、7.1、1.1Hz,1H)、5.27(dd,J=11.5、5.7Hz,1H)、2.92〜2.78(m,1H)、2.73〜2.56(m,5H)、2.26〜2.06(m,1H);C14H14N3O3[M+H]+のMS(ESI)算出値272.10、実測値272.33。
アントラニル酸(200mg、1.46mmol)、酢酸(84μL、1.46mmol)、P(OPh)3(959μL、3.65mmol)及び3−アミノピロリジン−2,5−ジオン塩酸塩(263mg、1.75mmol)を用いて基本手順IVに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(15:1))による精製後に表題化合物を白色の固体(25mg、7%)として得た。C13H12N3O3[M+H]+のMS(ESI)算出値258.09、実測値258.22。
6−フルオロアントラニル酸(100mg、0.645mmol)、酢酸(37μL、0.644mmol)、P(OPh)3(424μL、1.61mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(127mg、0.774mmol)を用いて基本手順IVに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を白色の固体(70mg、38%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.03(s,1H)、7.84〜7.76(m,1H)、7.44(dd,J=8.2、1.0Hz,1H)、7.25(ddd,J=11.1、8.2、1.0Hz,1H)、5.24(dd,J=11.3、5.7Hz,1H)、2.90〜2.75(m,1H)、2.62(s,3H)、2.61〜2.56(m,2H)、2.20〜2.12(m,1H);C14H13FN3O3[M+H]+のMS(ESI)算出値290.09、実測値290.27。
6−ニトロアントラニル酸(100mg、0.549mmol)、酢酸(31μL、0.549mmol)、P(OPh)3(361μL、1.37mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(108mg、0.659mmol)を用いて基本手順IVに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を白色の固体(29mg、17%)として得た。C14H13N4O5[M+H]+のMS(ESI)算出値317.09、実測値317.58。
N−ベンジル−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−カルボキサミド(D−15)
4mL容のガラスバイアル内で、DMF(331μL、0.1M)中の2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−カルボン酸(10mg、0.033mmol、1当量)、HATU(13mg、0.033mmol、1当量)、DIPEA(17μL、0.099mmol、3当量)及びベンジルアミン(4μL、0.036mmol、1.1当量)を室温で一晩撹拌した。反応混合物をMeOHで4mLに希釈し、濾過した後、分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(6mg、46%)として得た。C21H18N3O5[M+H]+のMS(ESI)算出値392.12、実測値392.33。
4−(ベンジルアミノ)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(D−16)
4mL容のガラスバイアル内で、NMP(362μL、0.1M)中の2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(10mg、0.036mmol、1当量)、ベンジルアミン(4.4μL、0.040mmol、1.1当量)及びDIPEA(13μL、0.072mmol、2当量)を90℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(15mL)中に取った。有機層をNaHCO3(水溶液)(15mL)、水(15mL)及びブライン(3×15mL)で洗浄し、続いてNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%→100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を黄色の膜(5mg、38%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.10(s,1H)、7.44(dd,J=8.5、7.1Hz,1H)、7.40〜7.25(m,5H)、7.12(d,J=7.1Hz,1H)、6.84(d,J=8.5Hz,1H)、6.71(t,J=5.9Hz,1H)、4.93(dd,J=12.3、5.3Hz,1H)、4.51(d,J=5.9Hz,2H)、2.93〜2.66(m,3H)、2.21〜2.07(m,1H);C20H18N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値364.13、実測値364.31。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、イソプロピルアミン(10μL、0.119mmol)及びDIPEA(21μL、0.119mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%→100%のEtOAc)による精製後に表題化合物を黄色の膜(11mg、32%)として得た。C16H18N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値316.13、実測値316.65。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、ジエチルアミン(11μL、0.130mmol)及びDIPEA(32μL、0.181mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%→100%のEtOAc)による精製後に表題化合物を黄色の膜(28mg、97%)として得た。C17H20N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値330.14、実測値330.62。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、ベンジルアミン(13μL、0.119mmol)及びDIPEA(38μL、0.217mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%→100%のEtOAc)による精製後に表題化合物を黄色の膜(6mg、15%)として得た。C20H18N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値364.13、実測値364.34。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、イソプロピルアミン(11μL、0.130mmol)及びDIPEA(38μL、0.217mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%→100%のEtOAc)による精製後に表題化合物を黄色の膜(6mg、17%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.00(s,1H)、7.53(d,J=8.3Hz,1H)、6.87(d,J=2.1Hz,1H)、6.64(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、4.86(dd,J=12.3、5.4Hz,1H)、4.30(d,J=7.8Hz,1H)、2.86〜2.58(m,3H)、2.12〜2.01(m,1H)、1.26〜1.15(m,6H);C16H18N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値316.13、実測値316.30。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、ジエチルアミン(14μL、0.130mmol)及びDIPEA(38μL、0.217mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%→100%のEtOAc)による精製後に表題化合物を黄色の膜(6mg、31%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.08(s,1H)、7.57(d,J=8.6Hz,1H)、6.98(d,J=2.4Hz,1H)、6.72(dd,J=8.7、2.4Hz,1H)、4.90〜4.80(m,1H)、3.40(q,J=7.1Hz,4H)、2.89〜2.61(m,3H)、2.11〜2.01(m,1H)、1.16(t,J=7.1Hz,6H);C17H20N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値330.14、実測値330.69。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(50mg、0.181mmol)、フルフリルアミン(18μL、0.199mmol)及びDIPEA(63μL、0.362mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→5%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(8mg、13%)として得た。C18H16N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値354.11、実測値354.25。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(50mg、0.181mmol)、1−Boc−エチレンジアミン(32mg、0.199mmol)及びDIPEA(63μL、0.362mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(31mg、41%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(bs,1H)、7.50(dd,J=8.5、7.1Hz,1H)、7.12(d,J=7.1Hz,1H)、6.98(d,J=8.5Hz,1H)、6.39(t,J=6.1Hz,1H)、4.96〜4.87(m,1H)、4.83(bs,1H)、3.50〜3.41(m,2H)、3.41〜3.35(m,2H)、2.92〜2.66(m,3H)、2.16〜2.09(m,1H)、1.45(s,9H);C20H25N4O6[M+H]+のMS(ESI)算出値417.18、実測値417.58。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(50mg、0.181mmol)、1−Boc−エチレンジアミン(32mg、0.199mmol)及びDIPEA(63μL、0.362mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(22mg、29%)として得た。C20H25N4O6[M+H]+のMS(ESI)算出値417.18、実測値417.32。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(19.5mg、0.0706mmol)、フルフリルアミン(7μL、0.078mmol)及びDIPEA(25μL、0.141mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→2.5%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(19mg、76%)として得た。C18H16N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値354.11、実測値354.27。
反応混合物を90℃の代わりに170℃に加熱したことを除いて、3−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(30mg、0.104mmol)、ベンジルアミン(13μL、0.114mmol)及びDIPEA(36μL、0.207mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を白色の固体(15mg、38%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.73(t,J=5.7Hz,1H)、8.39(s,1H)、7.41(t,J=8.1Hz,1H)、7.39〜7.19(m,5H)、6.77(d,J=7.7Hz,1H)、6.41(d,J=8.3Hz,1H)、4.67(dd,J=11.5、5.9Hz,1H)、4.43(d,J=5.7Hz,2H)、3.03〜2.79(m,2H)、2.72〜2.61(m,1H)、2.60(s,3H)、2.15〜2.07(m,1H);C21H21N4O3[M+H]+のMS(ESI)算出値377.16、実測値377.02。
反応混合物を90℃の代わりに170℃に加熱したことを除いて、3−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(30mg、0.104mmol)、イソプロピルアミン(10μL、0.114mmol)及びDIPEA(36μL、0.207mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を白色の固体(5mg、15%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.31(s,1H)、8.21(d,J=7.2Hz,1H)、7.50〜7.37(m,1H)、6.70(dd,J=7.9、0.9Hz,1H)、6.47(d,J=8.4Hz,1H)、4.65(dd,J=11.4、5.9Hz,1H)、3.69〜3.56(m,1H)、3.03〜2.80(m,3H)、2.58(s,3H)、2.14〜2.03(m,1H)、1.27(d,J=2.7Hz,3H)、1.26(d,J=2.7Hz,3H);C17H21N4O3[M+H]+のMS(ESI)算出値329.16、実測値329.97。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、アミノエタノール(7μL、0.119mmol)及びDIPEA(38μL、0.217mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→5%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(6mg、18%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.26(s,1H)、7.50(dd,J=8.5、7.1Hz,1H)、7.12(d,J=7.0Hz,1H)、6.95(d,J=8.5Hz,1H)、6.50(t,J=5.9Hz,1H)、4.97〜4.85(m,1H)、3.94〜3.79(m,2H)、3.47(q,J=5.5Hz,2H)、3.03〜2.68(m,3H)、2.19〜2.04(m,1H);C15H16N3O5[M+H]+318.11、実測値318.22のMS(ESI)算出値。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(20mg、0.0724mmol)、シクロプロピルアミン(6μL、0.080mmol)及びDIPEA(25μL、0.141mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→5%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(16mg、70%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.05(s,1H)、7.53(dd,J=8.5、7.1Hz,1H)、7.33〜7.21(m,1H)、7.15(dd,J=7.1、0.7Hz,1H)、6.44(bs,1H)、4.95〜4.85(m,1H)、2.98〜2.66(m,3H)、2.62〜2.50(m,1H)、2.19〜2.06(m,1H)、0.92〜0.78(m,2H)、0.67〜0.56(m,2H);C16H16N3O4[M+H]+のMS(ESI)算出値314.11、実測値314.54。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(20mg、0.0724mmol)、トリプタミン(13mg、0.080mmol)及びDIPEA(25μL、0.144mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(10mg、33%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.14(s,1H)、8.11(s,1H)、7.65〜7.55(m,1H)、7.45(dd,J=8.6、7.1Hz,1H)、7.37(dt,J=8.2、0.9Hz,1H)、7.21(ddd,J=8.2、7.0、1.2Hz,1H)、7.16〜7.04(m,3H)、6.88(d,J=8.5Hz,1H)、6.34(t,J=5.6Hz,1H)、4.89(dd,J=12.4、5.4Hz,1H)、3.59(td,J=6.8、5.5Hz,2H)、3.19〜3.03(m,2H)、2.93〜2.64(m,3H)、2.14〜2.04(m,1H);C23H21N4O4[M+H]+のMS(ESI)算出値417.16、実測値417.26。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(20mg、0.0724mmol)、チラミン(11mg、0.080mmol)及びDIPEA(25μL、0.144mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→5%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(15mg、54%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.20(s,1H)、7.51(dd,J=8.5、7.1Hz,1H)、7.17〜7.08(m,2H)、6.90(d,J=8.5Hz,1H)、6.85〜6.72(m,2H)、4.95〜4.90(m,1H)、3.52〜3.46(m,2H)、2.97〜2.87(m,2H)、2.86〜2.72(m,2H)、2.21〜2.09(m,1H);C21H20N3O5[M+H]+のMS(ESI)算出値394.14、実測値394.25。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(20mg、0.0724mmol)、ヒスタミン(15mg、0.080mmol)及びDIPEA(25μL、0.144mmol)を用いて基本手順VIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を黄色の膜(5mg、19%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.19(s,1H)、7.61(d,J=1.2Hz,1H)、7.47(dd,J=8.5、7.1Hz,1H)、7.07(d,J=6.9Hz,1H)、6.96〜6.83(m,2H)、6.39(t,J=5.7Hz,1H)、4.97〜4.79(m,1H)、3.59(q,J=6.5Hz,2H)、2.95(t,J=6.6Hz,2H)、2.92〜2.62(m,2H)、2.16〜2.04(m,1H);C18H18N5O4[M+H]+のMS(ESI)算出値368.14、実測値368.47。
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド(D−22)
4mL容のガラスバイアル内で、MeCN(250μL、0.35M)中の4−(アミノメチル)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(25mg、0.087mmol、1当量)及びDIPEA(30μL、0.174mmol、2当量)を0℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド(8.7μL、0.096mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過によって単離し、表題化合物を白色の固体(4.8mg、15%)として得て、これを更に精製することなく使用した。C18H18N3O5[M+H]+のMS(ESI)算出値356.12、実測値356.32。
4−(アミノメチル)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(25mg、0.087mmol)、DIPEA(30μL、0.174mmol)及び塩化アセチル(7μL、0.096mmol)を用いて基本手順VIIに従い、表題化合物を白色の固体(4.5mg、16%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.13(s,1H)、8.47(t,J=6.0Hz,1H)、7.88〜7.76(m,2H)、7.70(dt,J=7.3、1.1Hz,1H)、5.15(dd,J=12.7、5.4Hz,1H)、4.69(d,J=6.0Hz,2H)、2.90(ddd,J=16.8、13.8、5.4Hz,1H)、2.64〜2.44(m,2H)、2.15〜2.01(m,1H)、1.92(s,3H);C16H16N3O5[M+H]+のMS(ESI)算出値330.11、実測値330.05。
ジクロロメタン(2.25mL)中のtert−ブチル(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)エチル)カルバメート(205mg、0.492mmol、1当量)の撹拌溶液をトリフルオロ酢酸(0.250mL)に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後すぐに揮発性物質を真空で除去した。表題化合物を黄色の固体(226mg、95%超)として得て、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.64(d,J=1.4Hz,1H)、7.27〜7.05(m,2H)、5.10(dd,J=12.5、5.5Hz,1H)、3.70(t,J=6.0Hz,2H)、3.50〜3.42(m,2H)、3.22(t,J=6.0Hz,1H)、2.93〜2.85(m,1H)、2.80〜2.69(m,2H)、2.17〜2.10(m,1H);C15H17N4O4[M+H]+のMS(ESI)算出値317.12、実測値317.53。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−((4−(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン−1,3−ジオン(D−45)
4mL容のガラスバイアル内で、DMF(365μL、0.3M)中の2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol、1当量)及びK2CO3(15mg、0.109mmol、1当量)を室温で撹拌した。DMF(200μL)中の4−(4−(ブロモメチル)ベンジル)モルホリン(30mg、0.109mmol、1当量)を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物を水(15mL)及びEtOAc(15mL)中に取り、有機層をブライン(3×15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)によって精製して、表題化合物を白色の固体(20mg、40%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.10(s,1H)、7.82(dd,J=8.5、7.2Hz,1H)、7.60(d,J=8.5Hz,1H)、7.50〜7.42(m,3H)、7.35(d,J=8.1Hz,2H)、5.35(s,2H)、5.09(dd,J=12.8、5.5Hz,1H)、3.64〜3.51(m,4H)、3.46(s,2H)、2.88(ddd,J=17.0、14.1、5.4Hz,1H)、2.63〜2.47(m,2H)、2.38〜2.31(m,4H)、2.07〜1.99(m,1H);C25H26N3O6[M+H]+のMS(ESI)算出値464.18、実測値464.00。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、K2CO3(15mg、0.109mmol)及び臭化ベンジル(8μL、0109mmol)を用いて基本手順VIIIに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)による精製後に表題化合物を白色の固体(8mg、20%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.10(s,1H)、7.83(dd,J=8.5、7.3Hz,1H)、7.60(d,J=8.5Hz,1H)、7.53〜7.50(m,2H)、7.47(d,J=7.2Hz,1H)、7.45〜7.39(m,2H)、7.38〜7.32(m,1H)、5.38(s,2H)、5.09(dd,J=12.8、5.5Hz,1H)、2.88(ddd,J=16.9、13.8、5.5Hz,1H)、2.64〜2.46(m,2H)、2.07〜1.99(m,1H);C20H17N2O5[M+H]+のMS(ESI)算出値365.11、実測値365.21。
4mL容のガラスバイアル内で、CH2Cl2(200μL)中の2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)イソインドリン−1,3−ジオン(7mg、0.0221mmol、1当量)及びEt3N(3μL、0.033mmol、1.5当量)を室温で撹拌した。CH2Cl2(100μL)中の塩化トシル(6mg、0.026mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→10%のMeOH)によって精製して、表題化合物を白色の固体(4mg、40%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.13(s,1H)、7.64〜7.59(m,2H)、7.46(dd,J=8.6、7.1Hz,1H)、7.33〜7.27(m,2H)、7.04〜6.93(m,2H)、6.58(t,J=6.4Hz,1H)、5.09(dd,J=12.7、5.4Hz,1H)、4.15(t,J=5.1Hz,2H)、3.65〜3.52(m,2H)、2.97〜2.83(m,1H)、2.67〜2.46(m,2H)、2.27(s,3H)、2.12〜2.02(m,1H);C22H22N3O7S[M+H]+のMS(ESI)算出値472.12、実測値472.39。
ヒドロキシイソベンゾフラン−1,3−ジオン(147.08mg、0.896mmol、1当量)を(R)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−2,6−ジオン塩酸(127.32mg、0.896mmol、1当量)に添加した。次いで、ピリジン(3.584ml、0.25M)を混合物に添加し、これを110℃で17時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0%→10%のMeOH/DCM、25分間の勾配)によって精製して、白色の油(110.9mg、収率42.63%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.95(s,1H)、7.61(dd,J=8.4、7.2Hz,1H)、7.27〜7.14(m,2H)、2.73〜2.63(m,1H)、2.57〜2.51(m,1H)、2.04〜1.97(m,1H)、1.86(s,3H)。LCMS289(M+H)。
4−ヒドロキシイソベンゾフラン−1,3−ジオン(148.99mg、0.907mmol、1当量)を(S)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−2,6−ジオン塩酸(128.97mg、0.907mmol、1当量)に添加した。次いで、ピリジン(3.628ml、0.25M)を混合物に添加し、これを110℃で17時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0%→10%のMeOH/DCM、25分間の勾配)によって精製して、白色の油(150mg、収率57.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.95(s,1H)、7.62(dd,J=8.4、7.2Hz,1H)、7.27〜7.16(m,2H)、2.75〜2.62(m,1H)、2.55(dd,J=14.0、4.3Hz,1H)、2.05〜1.96(m,1H)、1.86(s,3H)。LCMS289(M+H)。
TFA(0.63ml、0.1M)をtert−ブチル(S)−2−((2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセテート(25.4mg、0.063mmol、1当量)に添加し、混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、白色の粉末(20.5mg、収率93.9%)を得て、これを更に精製することなく繰り越した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ7.81〜7.75(m,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,2H)、7.43〜7.37(m,3H)、5.09(dd,J=12.8、5.5Hz,1H)、4.76(s,2H)、4.63(dd,J=9.1、5.2Hz,1H)、3.66〜3.55(m,30H)、3.51〜3.41(m,5H)、2.90〜2.83(m,1H)、2.79〜2.71(m,2H)、2.69(s,3H)、2.43(s,3H)、2.14(ddt,J=10.5、5.5、3.2Hz,1H)、1.69(s,3H)。LCMS347(M+H)。
TFA(1.78ml、0.1M)をtert−ブチル(R)−2−((2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセテート(71.3mg、0.178mmol、1当量)に添加し、混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、白色の粉末(47.2mg、収率76.63%)を得て、これを更に精製することなく繰り越した。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.72(ddd,J=8.5、7.3、5.0Hz,1H)、7.46〜7.42(m,1H)、7.30(dd,J=8.6、4.5Hz,1H)、4.94(d,J=5.3Hz,2H)、2.81〜2.56(m,2H)、2.24〜2.07(m,1H)、2.00(s,2H)、0.90(t,J=6.5Hz,2H)。LCMS347(M+H)。
4,7−ジクロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(434.6mg、2.002mmol、1当量)を3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸(362.6mg、2.203mmol、1.1当量)に添加した。次いで、酢酸カリウム(609.07mg、6.206mmol、3.1当量)及び酢酸(6.67ml、0.3M)を混合物に添加し、これを90℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DI水で希釈し、5分間遠心分離した。沈殿をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0%→10%のMeOH/DCM、25分間の勾配)によって精製して、白色の粉末(160.4mg、収率24.5%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H)、7.91(s,2H)、5.17(dd,J=12.9、5.4Hz,1H)、2.88(ddd,J=17.2、13.9、5.4Hz,1H)、2.68〜2.54(m,1H)、2.05(ddd,J=10.5、5.4、2.7Hz,1H)。LCMS328(M+H)。
他に指定のない限り、出発物質は市販されているか、又は当該技術分野に適度に精通している者によって研究室合成により容易に利用可能である。概説される本明細書のサブクラス及び種の化合物の合成の手順及び一般的な指針が下記に概説される。
JQ1(1.0g、2.19mmol、1当量)をギ酸(11mL、0.2M)に室温で溶解し、75時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体(0.99g、定量的収率)を得て、これを精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.50〜7.36(m,4H)、4.59(t,J=7.1Hz,1H)、3.51(d,J=7.1Hz,2H)、2.70(s,3H)、2.45(s,3H)、1.71(s,3H)。LCMS401.33(M+H)。
JQ−酸(11.3mg、0.0281mmol、1当量)及びN−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(14.5mg、0.0281mmol、1当量)をDMF(0.28mL、0.1M)に室温で溶解した。次いで、DIPEA(14.7マイクロリットル、0.0843mmol、3当量)及びHATU(10.7mg、0.0281mmol、1当量)を添加し、混合物を19時間撹拌した。次いで、混合物を分取HPLCによって精製して、dBET1を黄色の固体(15.90mg、0.0202mmol、72%)として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.77(dd,J=8.3、7.5Hz,1H)、7.49(d,J=7.3Hz,1H)、7.47〜7.37(m,5H)、5.07(dd,J=12.5、5.4Hz,1H)、4.74(s,2H)、4.69(dd,J=8.7、5.5Hz,1H)、3.43〜3.32(m,3H)、3.29〜3.25(m,2H)、2.87〜2.62(m,7H)、2.43(s,3H)、2.13〜2.04(m,1H)、1.72〜1.58(m,7H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.41、172.33、171.27、171.25、169.87、168.22、167.76、166.73、166.70、156.26、138.40、138.23、137.44、134.83、133.92、133.40、132.30、132.28、131.97、131.50、129.87、121.85、119.31、118.00、69.53、54.90、50.54、40.09、39.83、38.40、32.12、27.74、27.65、23.61、14.42、12.97、11.57。LCMS785.44(M+H)。
工程1:2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオンの合成
3−ヒドロキシフタル酸無水物(1.641g、10mmol、1当量)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(1.646g、10mmol、1当量)をピリジン(40mL、0.25M)に溶解し、110℃に加熱した。14時間後に混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0%→10%のMeOH/DCM)による精製によって、所望の生成物を黄褐色の固体(2.424g、8.84mmol、88%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,2H)、7.65(dd,J=8.4、7.2Hz,1H)、7.36〜7.28(m,1H)、7.25(dd,J=8.4、0.6Hz,1H)、5.07(dd,J=12.8、5.4Hz,1H)、2.88(ddd,J=17.3、14.0、5.4Hz,1H)、2.63〜2.50(m,2H)、2.08〜1.95(m,1H)。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(1.568g、5.71mmol、1当量)を、DMF(57mL、0.1M)に室温で溶解した。次いで、炭酸カリウム(1.19g、8.58mmol、1.5当量)及びtert−ブチルブロモアセテート(0.843mL、5.71mmol、1当量)を添加した。2時間後に混合物をEtOAcで希釈し、水で1回、次いでブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0%→100%のEtOAc/ヘキサン、21分間の勾配)による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体(2.06g、5.30mmol、93%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ7.94(s,1H)、7.67(dd,J=8.4、7.3Hz,1H)、7.52(d,J=6.8Hz,1H)、7.11(d,J=8.3Hz,1H)、4.97(dd,J=12.3、5.3Hz,1H)、4.79(s,2H)、2.95〜2.89(m,1H)、2.85〜2.71(m,2H)、2.14(dtd,J=10.2、5.0、2.7Hz,1H)、1.48(s,9H)。LCMS389.33(M+H)。
tert−ブチル2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセテート(2.06g、5.30mmol、1当量)を、TFA(53mL、0.1M)に室温で溶解した。4時間後に溶液をDCMで希釈し、減圧下で濃縮した。得られたクリーム色の固体(1.484g、4.47mmol、84%)は十分に純粋であるとみなされ、更に精製することなく次の工程に続行した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.11(s,1H)、7.79(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.48(d,J=7.2Hz,1H)、7.39(d,J=8.6Hz,1H)、5.10(dd,J=12.8、5.4Hz,1H)、4.99(s,2H)、2.93〜2.89(m,1H)、2.63〜2.51(m,2H)、2.04(ddd,J=10.5、5.4、3.1Hz,1H)。LCMS333.25(M+H)。
Boc−1,8−ジアミノオクタン(2.10g、8.59mmol、1.1当量)をDMF(86mL)に溶解した。別のフラスコ内で、2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(2.60g、7.81mmol、1当量)をDMF(78mL)に溶解した。次いで、DMF中のBoc−1,8−ジアミノオクタンの溶液、続いてDIPEA(4.08mL、23.4mmol、3当量)及びHATU(2.97g、7.81mmol、1当量)を添加した。混合物を室温で19時間撹拌した後、EtOAc(600mL)で希釈した。有機層を200mLの半飽和塩化ナトリウム、200mLの10%クエン酸(水溶液)、200mLの半飽和塩化ナトリウム、200mLの飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)、200mLの水で順次、更に200mLのブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、40gカラム、0%→5%のMeOH/DCM、35分間の勾配)による精製によって、所望の生成物を白色の固体(3.53g、6.32mmol、81%)として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ8.49(s,1H)、7.74(dd,J=8.3、7.4Hz,1H)、7.55(d,J=7.2Hz,1H)、7.39(t,J=5.3Hz,1H)、7.19(d,J=8.4Hz,1H)、4.97(dd,J=12.4、5.3Hz,1H)、4.63(d,J=2.2Hz,2H)、4.59(d,J=10.0Hz,1H)、3.36(q,J=6.9Hz,2H)、3.12〜3.03(m,2H)、2.95〜2.72(m,3H)、2.16(ddt,J=10.3、5.2、2.7Hz,1H)、1.59(p,J=7.1Hz,2H)、1.37(d,J=67.6Hz,19H)。LCMS559.47(M+H)。
tert−ブチル(8−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)オクチル)カルバメート(3.53g、6.32mmol、1当量)をTFA(63mL、0.1M)に溶解し、50℃に加熱した。1時間後に混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートし(triturated)、真空下で乾燥させて、白色の固体(2.93g、5.12mmol、81%)を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ7.82(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.55(d,J=7.2Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,1H)、5.14(dd,J=12.5、5.5Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.33(dd,J=6.8、1.8Hz,1H)、3.30(s,1H)、2.94〜2.85(m,3H)、2.80〜2.69(m,2H)、2.19〜2.11(m,1H)、1.60(dq,J=24.8、7.0Hz,4H)、1.37(s,8H)。LCMS459.45(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.79(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.52(d,J=7.2Hz,1H)、7.49〜7.36(m,5H)、5.10(dd,J=12.5、5.5Hz,1H)、4.78〜4.67(m,3H)、3.64〜3.52(m,11H)、3.48〜3.32(m,6H)、2.94〜2.64(m,7H)、2.52〜2.43(m,3H)、2.18〜2.08(m,1H)、1.81(p,J=6.3Hz,4H)、1.73〜1.67(m,3H)。LCMS918.45(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.82〜7.72(m,3H)、7.61(dd,J=8.5、2.0Hz,2H)、7.51(d,J=7.9Hz,1H)、7.44〜7.40(m,1H)、5.11〜5.05(m,1H)、4.76(s,2H)、4.66(dd,J=9.0、5.1Hz,1H)、3.48〜3.32(m,4H)、3.30〜3.23(m,1H)、2.87〜2.61(m,7H)、2.43(s,3H)、2.10(dt,J=10.7、5.2Hz,1H)、1.70〜1.59(m,7H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.42、172.65、171.27、169.92、168.25、167.80、165.88、156.31、143.55、138.24、134.88、133.92、133.50、133.39、131.72、131.46、130.55、121.93、119.39、119.21、118.02、115.17、69.59、55.50、50.55、40.10、39.83、38.86、32.11、27.78、27.67、23.62、14.41、12.91、11.64。LCMS776.39(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.29〜8.23(m,2H)、7.93(dd,J=8.1、4.2Hz,1H)、7.50〜7.34(m,4H)、5.17〜5.11(m,1H)、4.75〜4.69(m,1H)、3.53〜3.32(m,6H)、3.25(dd,J=13.8、6.7Hz,1H)、2.90〜2.67(m,6H)、2.49〜2.38(m,3H)、2.18〜2.10(m,1H)、1.64(d,J=22.4Hz,6H)、1.47(s,4H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.48、171.17、168.05、168.03、167.99、167.70、166.63、141.81、138.40、137.47、135.09、134.77、134.74、133.96、133.94、133.38、132.24、132.05、131.44、129.85、124.57、123.12、123.09、54.98、50.78、40.88、40.08、38.37、32.13、30.40、30.23、27.34、27.26、23.58、14.40、12.96、11.54。LCMS783.43(M+H)。
DMF(0.183mL、0.0183mmol、1.2当量)中のN−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテートの0.1M溶液を、(R)−4−((8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ安息香酸(6.48mg、0.0152mmol、1当量)に室温で添加した。DIPEA(7.9マイクロリットル、0.0456mmol、3当量)及びHATU(6.4mg、0.0168mmol、1.1当量)を添加し、混合物を23時間撹拌した後、分取HPLCによって精製して、黄色の固体(9.44mg、0.0102mmol、67%)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.84〜7.77(m,2H)、7.58(d,J=1.8Hz,2H)、7.53〜7.46(m,2H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、5.11〜5.05(m,1H)、4.76(s,2H)、4.48(dd,J=6.5、3.1Hz,1H)、4.33〜4.24(m,1H)、3.95(s,3H)、3.49〜3.35(m,4H)、2.97(d,J=10.5Hz,3H)、2.89〜2.65(m,5H)、2.17〜1.99(m,4H)、1.89(dd,J=14.5、7.3Hz,2H)、1.69〜1.54(m,6H)、1.36(dt,J=7.6、3.9Hz,1H)、0.85(t,J=7.5Hz,3H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ176.52、174.48、173.05、171.34、169.99、168.91、168.25、167.80、164.58、156.34、154.48、153.10、150.63、138.22、134.89、133.96、129.53、123.93、121.87、120.78、119.36、117.99、111.54、69.55、63.29、63.10、56.68、50.55、40.71、39.86、32.15、29.43、29.26、28.73、28.63、27.81、27.77、24.25、23.63、8.47。LCMS810.58(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.80(t,J=8.3Hz,2H)、7.61〜7.57(m,2H)、7.55〜7.49(m,2H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、5.13(dd,J=12.6、5.5Hz,1H)、4.75(s,2H)、4.48(dd,J=6.5、3.2Hz,1H)、4.33〜4.24(m,1H)、3.97(s,3H)、3.40(t,J=7.1Hz,2H)、3.34(d,J=6.7Hz,2H)、3.30(s,3H)、2.98(d,J=8.5Hz,1H)、2.89〜2.82(m,1H)、2.79〜2.63(m,3H)、2.17〜2.00(m,4H)、1.91(dt,J=14.4、7.1Hz,3H)、1.61(dt,J=13.4、6.6Hz,7H)、1.47〜1.41(m,3H)、0.86(t,J=7.5Hz,3H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.54、171.37、169.84、168.84、168.27、167.74、164.59、156.26、154.47、153.18、150.69、138.19、134.91、134.05、129.47、124.78、124.01、121.65、120.77、119.29、117.92、117.86、111.55、69.34、63.31、63.13、56.67、50.53、40.97、39.96、32.16、30.42、30.19、29.42、29.26、28.72、28.62、27.65、27.46、24.26、23.65、8.47。LCMS838.60(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.83〜7.77(m,2H)、7.61〜7.56(m,2H)、7.55〜7.50(m,2H)、7.42(d,J=8.5Hz,1H)、5.13(dd,J=12.6、5.5Hz,1H)、4.75(s,2H)、4.49(dd,J=6.6、3.3Hz,1H)、4.33〜4.24(m,1H)、3.97(s,3H)、3.39(t,J=7.1Hz,2H)、3.34〜3.32(m,2H)、3.30(s,3H)、3.01〜2.83(m,2H)、2.82〜2.65(m,3H)、2.17〜2.01(m,4H)、1.91(dt,J=14.2、7.4Hz,1H)、1.68〜1.54(m,7H)、1.37(s,7H)、0.86(t,J=7.5Hz,3H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.52、171.35、169.81、168.85、168.28、167.74、164.58、156.27、154.47、153.89、150.64、138.19、134.93、134.18、129.52、129.41、124.91、123.83、121.67、120.76、119.31、117.95、117.89、111.57、69.37、63.37、63.17、56.67、50.58、41.12、40.12、32.19、30.43、30.28、30.22、30.19、29.40、29.25、28.71、28.62、27.94、27.75、24.29、23.65、8.46。LCMS866.56(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.78(d,J=8.3Hz,1H)、7.75(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.56〜7.51(m,2H)、7.49〜7.44(m,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,1H)、5.08(dd,J=12.4、5.4Hz,1H)、4.69(s,2H)、4.44(dd,J=6.7、3.2Hz,1H)、4.30〜4.21(m,1H)、3.92(s,3H)、3.59〜3.42(m,12H)、3.35(t,J=6.7Hz,2H)、3.25(s,3H)、2.95〜2.64(m,5H)、2.13〜1.95(m,4H)、1.91〜1.71(m,7H)、1.65〜1.48(m,4H)、0.81(t,J=7.5Hz,3H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.50、171.35、169.83、168.77、168.25、167.68、164.57、156.26、154.47、153.05、150.59、138.19、134.92、133.89、129.53、124.57、123.98、121.72、120.75、119.26、117.95、117.86、111.54、71.51、71.46、71.28、71.20、70.18、69.65、69.41、63.27、63.07、56.71、50.57、38.84、37.59、32.17、30.41、30.32、29.46、29.26、28.73、28.64、24.27、23.65、8.49。LCMS942.62(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.22(d,J=8.4Hz,1H)、7.78(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.73〜7.68(m,1H)、7.49(d,J=7.4Hz,2H)、7.46〜7.39(m,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,1H)、5.97〜5.87(m,1H)、5.06(dd,J=12.6、5.4Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.98(s,3H)、3.61(s,2H)、3.44〜3.36(m,4H)、2.92(s,1H)、2.78(dd,J=14.3、5.2Hz,1H)、2.68(ddd,J=17.7、8.2、4.5Hz,2H)、2.36〜2.26(m,2H)、2.10〜1.90(m,5H)、1.76〜1.62(m,6H)、1.31(d,J=16.0Hz,4H)。LCMS795.38(M+H)。
2−クロロ−5,11−ジメチル−5H−ベンゾ[e]ピリミド[5,4−b][1,4]ジアゼピン−6(11H)−オン(82.4mg、0.30mmol、1当量)、エチル4−アミノ−3−メトキシベンゾエート(70.3mg、0.36mmol、1.2当量)、Pd2dba3(13.7mg、0.015mmol、5mol%)、XPhos(21.5mg、0.045mmol、15mol%)及び炭酸カリウム(166mg、1.2mmol、4当量)をtBuOH(3.0mL)に溶解し、100℃に加熱した。17時間後に混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0%→100%のEtOAc/ヘキサン、19分間の勾配)によって精製して、オフホワイト色の固体(64.3mg、0.148mmol、49%)を得た。
1H NMR(400MHz,50%cd3od/cdcl3)δ8.51(d,J=8.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.73(ddd,J=18.7、8.1、1.7Hz,2H)、7.52(d,J=1.8Hz,1H)、7.46〜7.41(m,1H)、7.15〜7.10(m,2H)、4.34(q,J=7.1Hz,4H)、3.95(s,3H)、3.47(s,3H)、3.43(s,3H)、1.38(t,J=7.1Hz,3H)。13C NMR(100MHz,50%cd3od/cdcl3)δ169.28、167.39、164.29、155.64、151.75、149.73、147.45、146.22、133.88、133.18、132.37、126.44、124.29、123.70、123.36、122.26、120.58、118.05、116.83、110.82、61.34、56.20、38.62、36.25、14.51。LCMS434.33(M+H)。
エチル4−((5,11−ジメチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリミド[5,4−b][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾエート(108.9mg、0.251mmol、1当量)及びLiOH(18mg)を、THF(2.5mL)及び水(1.25mL)に溶解した。24時間後にMeOH(0.63mL)を溶解性の改善のために添加し、更に24時間撹拌した後、MeOHで希釈し、分取HPLCによって精製して、淡黄色の固体(41.31mg)を得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.51(d,J=8.5Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.73(ddd,J=11.8、8.1、1.7Hz,2H)、7.57(d,J=1.8Hz,1H)、7.49〜7.44(m,1H)、7.19〜7.11(m,2H)、3.97(s,3H)、3.48(s,3H)、3.45(s,3H)。LCMS406.32(M+H)。
DMF(0.190mL、0.0190mmol、1当量)中のN−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテートの0.1M溶液を、4−((5,11−ジメチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリミド[5,4−b][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ安息香酸(7.71mg、0.0190mmol、1当量)に室温で添加した。DIPEA(9.9マイクロリットル、0.0571mmol、3当量)及びHATU(7.2mg、0.0190mmol、1当量)を添加し、混合物を22時間撹拌した後、分取HPLCによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩をクリーム色の固体(6.72mg、0.00744mmol、39%)として得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.46(d,J=8.3Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.79〜7.73(m,2H)、7.52(d,J=7.1Hz,1H)、7.50〜7.43(m,3H)、7.33(d,J=8.2Hz,1H)、7.15(dd,J=7.7、5.9Hz,2H)、4.98(dd,J=12.0、5.5Hz,1H)、4.69(s,2H)、3.97(s,3H)、3.49(s,3H)、3.46〜3.34(m,7H)、2.81〜2.67(m,3H)、2.13〜2.08(m,1H)、1.69(dt,J=6.6、3.5Hz,4H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ173.40、170.10、169.68、169.00、168.85、167.60、167.15、164.77、156.01、155.42、151.83、150.03、148.21、137.82、134.12、133.48、132.58、132.52、128.11、126.72、124.54、122.33、121.06、120.63、118.77、118.38、117.94、117.62、109.67、68.90、56.33、49.96、40.16、39.48、38.72、36.34、31.82、27.24、23.16。LCMS790.48(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.46(d,J=8.9Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.73(dd,J=15.2、7.8Hz,2H)、7.50〜7.42(m,3H)、7.28(d,J=8.5Hz,1H)、7.15(t,J=7.7Hz,2H)、5.01(dd,J=11.8、5.8Hz,1H)、4.68(s,2H)、3.97(s,3H)、3.67〜3.58(m,7H)、3.58〜3.43(m,10H)、3.39(t,J=6.8Hz,2H)、3.35(s,2H)、2.97(s,1H)、2.84〜2.70(m,3H)、2.16〜2.07(m,1H)、1.93〜1.76(m,4H)。LCMS922.57(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ9.09(s,1H)、8.66(d,J=5.4Hz,1H)、8.17〜8.08(m,2H)、7.92(d,J=5.6Hz,1H)、7.77(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.60〜7.47(m,3H)、7.39(d,J=8.4Hz,1H)、5.09(dd,J=12.4、5.5Hz,1H)、4.71(s,2H)、3.91(s,2H)、3.62〜3.46(m,10H)、3.38(dt,J=16.0、6.4Hz,3H)、3.18(t,J=6.8Hz,2H)、2.97(s,1H)、2.89〜2.81(m,1H)、2.78〜2.66(m,2H)、2.47(s,3H)、2.31(s,3H)、2.16〜2.08(m,1H)、1.79(dt,J=12.8、6.5Hz,2H)、1.64(t,J=6.3Hz,2H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.48、171.88、171.34、169.80、168.22、167.69、167.42、159.87、156.24、141.87、138.21、135.89、134.88、133.13、132.04、130.76、129.67、122.08、121.69、119.20、117.94、117.23、71.44、71.22、71.10、69.92、69.62、69.38、50.57、49.64、38.11、37.55、32.16、30.30、30.20、23.63、11.67、10.88。LCMS880.46(M+H)。
JQ−酸(176.6mg、0.441mmol、1当量)をDMF(4.4mL)に室温で溶解した。HATU(176mg、0.463mmol、1.05当量)、続いてDIPEA(0.23mL)、1.32mmol、3当量)を添加した。10分後にtert−ブチル4−(3−アミノプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(118mg、0.485mmol、1.1当量)をDMF溶液(0.44mL)として添加した。24時間後に混合物を半飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで2回及びEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0%→15%のMeOH/DCM、23分間の勾配)による精製によって、黄色の油(325.5mg、定量的収率)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.67(t,J=5.3Hz,1H)、7.41〜7.28(m,4H)、4.58(dd,J=7.5、5.9Hz,1H)、3.52〜3.23(m,8H)、2.63(s,9H)、2.37(s,3H)、1.80〜1.69(m,2H)、1.64(s,3H)、1.42(s,9H)。13C NMR(100MHz,cdcl3)δ171.41、164.35、155.62、154.45、150.20、136.92、136.64、132.19、131.14、130.98、130.42、129.98、128.80、80.24、56.11、54.32、52.70、38.96、37.85、28.42、25.17、14.43、13.16、11.82。LCMS626.36(M+H)。
(S)−tert−ブチル4−(3−(2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(325.5mg)を、DCM(5mL)及びMeOH(0.5mL)に溶解した。ジオキサン(1mL)中の4M HClの溶液を添加し、混合物を16時間撹拌した後、窒素流下で濃縮し、黄色の固体(231.8mg)を得て、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.64〜7.53(m,4H)、5.05(t,J=7.1Hz,1H)、3.81〜3.66(m,6H)、3.62〜3.33(m,9H)、3.30(p,J=1.6Hz,1H)、2.94(s,3H)、2.51(s,3H)、2.09(dq,J=11.8、6.1Hz,2H)、1.72(s,3H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ171.78、169.38、155.83、154.03、152.14、140.55、136.33、134.58、134.53、133.33、132.73、130.89、130.38、56.07、53.54、41.96、37.22、36.23、25.11、14.48、13.14、11.68。LCMS526.29(M+H)。
(S)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)アセトアミド(62.1mg)及び6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(24.0mg、0.1037mmol、1当量)をDMF(1mL)に溶解した。DIPEA(72.2マイクロリットル、0.4147mmol、4当量)、続いてHATU(39.4mg、0.1037mmol、1当量)を添加し、混合物を25時間撹拌した。混合物を半飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカカラム、0%→15%のMeOH/DCM、15分間の勾配)による精製によって、黄色の油(71.75mg、0.0970mmol、94%)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.61(s,1H)、7.43〜7.28(m,4H)、4.63(s,1H)、4.61〜4.56(m,1H)、3.82〜3.21(m,10H)、3.11〜3.01(m,2H)、2.61(d,J=24.3Hz,9H)、2.38(s,3H)、2.28(t,J=7.4Hz,2H)、1.73(dq,J=13.8、7.4Hz,2H)、1.63〜1.55(m,2H)、1.53〜1.24(m,14H)。13C NMR(100MHz,cdcl3)δ171.63、171.11、164.34、156.17、155.66、150.21、136.96、136.72、132.25、131.14、131.01、130.47、130.00、128.85、79.11、56.42、54.46、53.06、52.82、45.04、41.02、40.47、39.29、38.33、33.00、29.90、28.54、26.60、25.29、24.86、14.47、13.20、11.86。LCMS739.37(M+H)。
(S)−tert−ブチル(6−(4−(3−(2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)プロピル)ピペラジン−1−イル)−6−オキソヘキシル)カルバメート(71.75mg、0.0970mmol、1当量)を、DCM(2mL)及びMeOH(0.2mL)に溶解した。ジオキサン(0.49mL)中の4M HClの溶液を添加し、混合物を2時間撹拌した後、窒素流下、続いて真空で濃縮し、黄色の発泡体(59.8mg、0.0840mmol、87%)を得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.68〜7.53(m,4H)、5.04(d,J=6.6Hz,1H)、4.66(d,J=13.6Hz,1H)、4.23(d,J=13.6Hz,1H)、3.63〜3.34(m,7H)、3.29〜3.00(m,5H)、2.95(d,J=6.0Hz,5H)、2.51(d,J=9.2Hz,5H)、2.08(s,2H)、1.77〜1.62(m,7H)、1.45(dt,J=15.3、8.6Hz,2H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ173.77、171.84、169.35、155.85、153.99、140.56、136.40、134.58、133.35、132.70、130.39、55.83、53.57、52.92、52.70、43.57、40.55、39.67、37.33、36.25、33.17、28.26、26.94、25.33、25.26、14.49、13.15、11.65。LCMS639.35(M+H)。
(S)−N−(3−(4−(6−アミノヘキサノイル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド二塩酸塩(20.0mg、0.0281mmol、1当量)及び2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(9.32mg、0.0281mmol、1当量)をDMF(0.281mL)に溶解した。DIPEA(19.6マイクロリットル、0.1124mmol、4当量)、続いてHATU(10.7mg、0.0281mmol、1当量)を添加した。24時間後に混合物をMeOHで希釈し、分取HPLCによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.83〜7.79(m,1H)、7.54(d,J=7.1Hz,1H)、7.45(q,J=8.8Hz,5H)、5.12(dd,J=12.5、5.4Hz,1H)、4.76(s,2H)、4.68(t,J=7.3Hz,1H)、3.59〜3.32(m,8H)、3.28〜3.18(m,4H)、2.87(ddd,J=19.0、14.7、5.3Hz,2H)、2.80〜2.65(m,6H)、2.44(d,J=6.8Hz,5H)、2.33〜2.25(m,1H)、2.14(dd,J=9.8、4.9Hz,1H)、2.06〜1.89(m,3H)、1.70(s,3H)、1.61(dq,J=14.4、7.3、6.9Hz,4H)、1.45〜1.37(m,2H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.52、173.97、173.69、171.44、169.88、168.26、167.83、166.72、156.36、138.28、137.84、134.89、133.52、132.12、131.83、131.38、129.89、121.87、119.32、118.01、69.52、55.64、55.03、52.79、50.58、43.69、39.77、38.57、36.89、33.47、32.16、29.93、27.34、25.76、25.45、23.63、14.39、12.94、11.66。LCMS953.43(M+H)。
工程1:tert−ブチル(2−(2−(2−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメートの合成
2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(200mg、0.602mmol、1当量)をDMF(6.0mL、0.1M)に溶解した。HATU(228.9mg、0.602mmol、1当量)、DIPEA(0.315mL、1.81mmol、3当量)及びN−Boc−2,2’−(エチレンジオキシ)ジエチルアミン(0.143mL、0.602mmol、1当量)を順次添加した。6時間後に付加的なHATU(114mg、0.30mmol、0.5当量)を添加して、反応の完全性を確保した。更に24時間後に混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、更にブラインで2回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0%→15%のMeOH/DCM、15分間の勾配)による精製によって、所望の生成物を黄色の油(0.25g、0.44mmol、74%)として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.82〜7.75(m,1H)、7.51(d,J=7.4Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、5.13(dd,J=12.4、5.5Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.66〜3.58(m,6H)、3.53〜3.45(m,4H)、3.19(t,J=5.6Hz,2H)、2.95〜2.83(m,1H)、2.80〜2.67(m,2H)、2.19〜2.12(m,1H)、1.41(s,9H)。LCMS563.34(M+H)。
tert−ブチル(2−(2−(2−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(0.25g、0.44mmol、1当量)をTFA(4.5mL)に溶解し、50℃に加熱した。3時間後に混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製によって、所望の生成物を黄褐色の固体(0.197g、0.342mmol、77%)として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.81(ddd,J=8.4、7.4、1.1Hz,1H)、7.55〜7.50(m,1H)、7.43(d,J=8.5Hz,1H)、5.13(dd,J=12.7、5.5Hz,1H)、4.78(s,2H)、3.74〜3.66(m,6H)、3.64(t,J=5.4Hz,2H)、3.52(t,J=5.3Hz,2H)、3.14〜3.08(m,2H)、2.89(ddd,J=17.5、13.9、5.2Hz,1H)、2.80〜2.66(m,2H)、2.16(dtd,J=13.0、5.7、2.7Hz,1H)。LCMS463.36(M+H)。
DMF(0.324mL、0.0324mmol、1当量)中のN−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテートの0.1M溶液を、JQ−酸(13.0mg、0.324mmol、1当量)に添加した。次いでDIPEA(16.9マイクロリットル、0.0972mmol、3当量)及びHATU(12.3mg、0.0324mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカカラム、0%→10%のMeOH/DCM、25分間の勾配)による精製によって、所望の生成物をオフホワイト色の固体(20.0mg、0.0236mmol、73%)として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.77〜7.72(m,1H)、7.49(d,J=7.4Hz,1H)、7.45〜7.35(m,5H)、5.09(ddd,J=12.3、5.4、3.7Hz,1H)、4.76(s,2H)、4.60(dd,J=8.9、5.3Hz,1H)、3.68〜3.62(m,6H)、3.59(t,J=5.6Hz,2H)、3.54〜3.48(m,2H)、3.47〜3.35(m,4H)、2.84(ddd,J=19.4、9.9、4.6Hz,1H)、2.77〜2.69(m,2H)、2.68(d,J=1.8Hz,3H)、2.43(s,3H)、2.12(dt,J=9.8、5.3Hz,1H)、1.68(s,3H)。LCMS845.39(M+H)。
DMF(180マイクロリットル、0.0180mmol、1当量)中のN−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテートの0.1M溶液を、4−(4−(4−((4−((3−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(10.7mg、0.0180mmol、1当量)に室温で添加した。DIPEA(9.4マイクロリットル、0.0539mmol、3当量)及びHATU(6.8mg、0.0180mmol、1当量)を添加し、混合物を19時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を褐色の油(4.40mg、0.00449mmol、25%)として得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ8.08(d,J=13.6Hz,1H)、7.84〜7.76(m,3H)、7.63(s,1H)、7.57〜7.51(m,2H)、7.41(d,J=8.4Hz,1H)、7.22(td,J=6.7、2.2Hz,2H)、7.03〜6.97(m,2H)、5.14(dd,J=12.5、5.5Hz,1H)、4.76(d,J=16.8Hz,2H)、3.72(dt,J=10.0、5.2Hz,4H)、3.34〜3.33(m,1H)、3.23〜3.12(m,5H)、2.97(dd,J=8.8、4.0Hz,3H)、2.80〜2.69(m,4H)、2.64(dd,J=7.6、5.5Hz,1H)、2.50(t,J=6.8Hz,1H)、2.22(dd,J=2.4、0.9Hz,3H)、2.17〜2.11(m,1H)、1.67〜1.52(m,4H)、1.18(d,J=0.8Hz,9H)。LCMS980.64(M+H)。
工程1:tert−ブチル(3−(3−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)プロポキシ)プロピル)カルバメートの合成
tert−ブチル(3−(3−アミノプロポキシ)プロピル)カルバメート(134.5mg、0.579mmol、1当量)をDMF(5.79ml、0.05M)に溶解した後、2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(192.38mg、0.579mmol、1当量)に添加した。DIPEA(0.28ml、1.74mmol、3当量)及びHATU(153.61mg、0.579mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油(157.1mg)を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0%→15%のMeOH/DCM、25分間の勾配)によって精製して、黄色の油(121.3mg、0.222mmol、38.27%)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.78(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、5.13(dd,J=12.4、5.5Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.53〜3.37(m,6H)、3.14〜3.07(m,2H)、2.94〜2.88(m,1H)、2.79〜2.68(m,2H)、2.16(ddd,J=12.8、6.6、2.7Hz,1H)、1.81(p,J=6.4Hz,2H)、1.73〜1.65(m,2H)、1.40(s,9H)。LCMS547.6(M+H)。
TFA(2.22ml、0.1M)をtert−ブチル(3−(3−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)プロポキシ)プロピル)カルバメート(121.3mg、0.222mmol、1当量)に添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで、混合物をMeOHに溶解し、減圧下で濃縮し、褐色の油(114.1mg)を得て、これを更に精製することなく繰り越した。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.81〜7.74(m,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、5.12(dd,J=12.7、5.5Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.57〜3.52(m,2H)、3.48(t,J=5.9Hz,2H)、3.40(t,J=6.6Hz,2H)、3.06(t,J=6.5Hz,2H)、2.87(ddd,J=14.1、10.1、7.0Hz,1H)、2.79〜2.65(m,2H)、2.15(dtd,J=12.8、5.5、2.6Hz,1H)、1.92(dt,J=11.7、5.9Hz,2H)、1.81(p,J=6.3Hz,2H)。LCMS447.2(M+H)。
工程1:tert−ブチル(4−((2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)メチル)ベンジル)カルバメートの合成
tert−ブチル(4−(アミノメチル)ベンジル)カルバメート(183.14mg、0.755mmol、1当量)をDMF(15.1ml、0.05M)に溶解し、2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(250.90mg、0.755mmol、1当量)に添加した。DIPEA(0.374ml、2.265mmol、3当量)及びHATU(296.67mg、0.755mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の油を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0%→15%のMeOH/DCM、25分間の勾配)によって精製して、淡褐色の油(373.1mg、0.678mmol、89.8%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.10(s,2H)、8.48(t,J=5.8Hz,1H)、7.80(dd,J=8.4、7.3Hz,1H)、7.49(d,J=7.2Hz,1H)、7.40(d,J=8.6Hz,1H)、7.26〜7.08(m,4H)、5.11(dd,J=12.9、5.4Hz,1H)、4.86(s,2H)、4.33(d,J=3.9Hz,2H)、4.09(d,J=5.3Hz,2H)、2.65〜2.51(m,3H)、2.07〜1.99(m,1H)、1.38(s,9H)。LCMS551.5(M+H)。
TFA(6.77ml、0.1M)をtert−ブチル(4−((2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)メチル)ベンジル)カルバメート(373.1mg、0.677mmol、1当量)に添加し、混合物を50℃で1.5時間撹拌した。次いで、混合物をMeOHに溶解し、減圧下で濃縮し、褐色の油(270.29mg)を得て、これを更に精製することなく繰り越した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.11(s,1H)、8.55(t,J=6.2Hz,1H)、8.07(s,3H)、7.81(dd,J=8.5、7.3Hz,1H)、7.51(d,J=7.2Hz,1H)、7.40(dd,J=14.9、8.3Hz,3H)、7.31(d,J=8.2Hz,2H)、5.11(dd,J=12.9、5.4Hz,1H)、4.87(s,2H)、4.37(d,J=6.1Hz,2H)、4.01(q,J=5.8Hz,2H)、2.66〜2.51(m,3H)、2.07〜1.99(m,1H)。LCMS451.3(M+H)。
工程1:2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオンの合成
SLF(25mg、2.5mLの10mg/mL MeOAc溶液、0.0477mmol、1当量)をDMF(0.48mL、0.1M)及び無水コハク酸(7.2mg、0.0715mmol、1.5当量)と合わせ、室温で24時間撹拌した。低変換が観察され、混合物をN2流下に置き、MeOAcを除去した。更に0.48mLのDMFを、付加的な7.2mgの無水コハク酸及びDMAP(5.8mg、0.0477mmol、1当量)と共に添加した。次いで、混合物を更に24時間撹拌した後、分取HPLCによって精製して、SLF−スクシネートを黄色の油(24.06mg、0.0385mmol、81%)として得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.62(d,J=10.7Hz,1H)、7.44(d,J=8.0Hz,1H)、7.26(td,J=7.9、2.7Hz,1H)、7.07〜6.97(m,1H)、6.80(dd,J=8.1、2.1Hz,1H)、6.74〜6.66(m,2H)、5.73(dd,J=8.1、5.5Hz,1H)、5.23(d,J=4.8Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.81(s,3H)、3.39〜3.29(m,4H)、3.21(td,J=13.2、3.0Hz,1H)、2.68〜2.50(m,5H)、2.37〜2.19(m,2H)、2.12〜2.02(m,1H)、1.79〜1.61(m,4H)、1.49〜1.30(m,2H)、1.27〜1.05(m,6H)、0.82(dt,J=41.2、7.5Hz,3H)。LCMS624.72(M+H)。
N−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(9.9mg、0.0192mmol、1当量)を、SLFスクシネート(11.98mg、0.0192mmol、1当量)に0.192mLのDMF溶液(0.1M)として添加した。DIPEA(10.0マイクロリットル、0.0575mmol、3当量)、続いてHATU(7.3mg、0.0192mmol、1当量)を添加した。混合物を17時間撹拌した後、MeOHで希釈し、分取HPLCによって精製して、dFKBP−1(7.7mg、0.00763mmol、40%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.81(s,1H)、7.77〜7.70(m,1H)、7.55〜7.49(m,2H)、7.26(dd,J=8.0、5.3Hz,2H)、7.05〜6.99(m,1H)、6.77(d,J=8.8Hz,1H)、6.66(d,J=6.8Hz,2H)、5.77〜5.72(m,1H)、5.24(d,J=4.8Hz,1H)、4.99(dd,J=12.3、5.7Hz,1H)、4.68〜4.59(m,2H)、3.82(s,3H)、3.81(s,3H)、3.32(dt,J=3.3、1.6Hz,4H)、3.26〜3.14(m,3H)、2.79(dd,J=18.9、10.2Hz,3H)、2.64〜2.48(m,5H)、2.34(d,J=14.4Hz,1H)、2.22(d,J=9.2Hz,1H)、2.14〜2.02(m,2H)、1.78〜1.49(m,9H)、1.43〜1.30(m,2H)、1.20〜1.04(m,6H)、0.90〜0.76(m,3H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ208.51、173.27、172.64、171.63、169.93、169.51、168.04、167.69、167.09、166.71、154.92、149.05、147.48、140.76、138.89、137.48、133.91、133.67、129.36、122.19、120.61、120.54、119.82、118.41、118.12、117.79、112.12、111.76、68.54、56.10、55.98、51.67、46.94、44.57、39.32、39.01、38.23、32.64、31.55、31.43、26.68、26.64、25.08、23.52、23.21、22.85、21.27、8.76。LCMS1009.66(M+H)。
tert−ブチル(3−(2−(2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバメート(1.0g、3.12mmol、1当量)をTHF(31mL、0.1M)に溶解した。DIPEA(0.543mL、3.12mmol、1当量)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。塩化クロロアセチル(0.273mL、3.43mmol、1.1当量)を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温めた。24時間後に混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油(1.416g)を得て、これを更に精製することなく繰り越した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.24(s,1H)、5.00(s,1H)、3.98〜3.89(m,2H)、3.54(dddt,J=17.0、11.2、5.9、2.2Hz,10H)、3.47〜3.40(m,2H)、3.37〜3.31(m,2H)、3.17〜3.07(m,2H)、1.79〜1.70(m,2H)、1.67(p,J=6.1Hz,2H)、1.35(s,9H)。13C NMR(100MHz,cdcl3)δ165.83、155.97、78.75、70.49、70.47、70.38、70.30、70.14、69.48、42.61、38.62、38.44、29.62、28.59、28.40。LCMS397.37(M+H)。
tert−ブチル(1−クロロ−2−オキソ−7,10,13−トリオキサ−3−アザヘキサデカン−16−イル)カルバメート(1.41g、3.12mmol、1当量)をMeCN(32mL、0.1M)に溶解した。ジメチル3−ヒドロキシフタレート(0.721g、3.43mmol、1.1当量)及び炭酸セシウム(2.80g、8.58mmol、2.75当量)を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、80℃に19時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムで1回及びEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0%→15%のMeOH/DCM、22分間の勾配)によって精製して、黄色の油(1.5892g、2.78mmol、2工程で89%)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.52(d,J=7.8Hz,1H)、7.35(t,J=8.1Hz,1H)、7.04(d,J=8.3Hz,1H)、7.00(t,J=5.3Hz,1H)、5.06(s,1H)、4.46(s,2H)、3.83(s,3H)、3.78(s,3H)、3.47(ddd,J=14.9、5.5、2.8Hz,8H)、3.39(dt,J=9.4、6.0Hz,4H)、3.29(q,J=6.5Hz,2H)、3.09(d,J=6.0Hz,2H)、1.70(p,J=6.5Hz,2H)、1.63(p,J=6.3Hz,2H)、1.31(s,9H)。13C NMR(100MHz,cdcl3)δ167.68、167.36、165.45、155.93、154.41、130.87、129.60、125.01、123.20、117.06、78.60、70.40、70.17、70.06、69.39、68.67、68.25、52.77、52.57、38.38、36.58、29.55、29.20、28.34。LCMS571.47(M+H)。
ジメチル3−((2,2−ジメチル−4,20−ジオキソ−3,9,12,15−テトラオキサ−5,19−ジアザヘニコサン−21−イル)オキシ)フタレート(1.589g、2.78mmol、1当量)をEtOH(14mL、0.2M)に溶解した。3M NaOH水溶液(2.8mL、8.34mmol、3当量)を添加し、混合物を80℃に22時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、50mLのDCM及び20mLの0.5M HClで希釈した。層を分離し、有機層を25mLの水で洗浄した。水層を合わせ、50mLのクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、1.53gの物質を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS553.44。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.77(dd,J=8.3、7.5Hz,1H)、7.49(d,J=7.3Hz,1H)、7.40(d,J=8.5Hz,1H)、5.12(dd,J=12.8、5.5Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.68〜3.51(m,12H)、3.40(t,J=6.8Hz,2H)、3.10(t,J=6.4Hz,2H)、2.94〜2.68(m,3H)、2.16(dtd,J=12.6、5.4、2.5Hz,1H)、1.92(p,J=6.1Hz,2H)、1.86〜1.77(m,2H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ173.17、169.97、168.48、166.87、166.30、154.82、136.89、133.41、120.29、117.67、116.58、69.96、69.68、69.60、68.87、68.12、67.92、49.19、38.62、36.14、30.80、28.92、26.63、22.22。LCMS536.41(M+H)。
N−(3−(2−(2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(12.5mg、0.0193mmol、1当量)を、SLF−スクシネート(12.08mg、0.0193mmol、1当量)に0.193mLのDMF溶液(0.1M)として添加した。DIPEA(10.1マイクロリットル、0.0580mmol、3当量)及びHATU(7.3mg、0.0193mmol、1当量)を添加し、混合物を19時間撹拌した。次いで、混合物をMeOHで希釈し、分取HPLCによって精製して、dFKBP−2(9.34mg、0.00818mmol、42%)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,50%MeOD/クロロホルム−d)δ7.76〜7.70(m,1H)、7.58〜7.45(m,3H)、7.26(t,J=8.2Hz,2H)、7.05〜6.98(m,1H)、6.77(d,J=7.9Hz,1H)、6.71〜6.63(m,2H)、5.73(dd,J=8.1、5.6Hz,1H)、5.23(d,J=5.4Hz,1H)、5.03〜4.95(m,1H)、4.64(s,2H)、3.82(s,3H)、3.80(s,3H)、3.62〜3.52(m,8H)、3.47(t,J=6.1Hz,2H)、3.44〜3.33(m,3H)、3.27〜3.14(m,3H)、2.84〜2.70(m,3H)、2.64〜2.47(m,6H)、2.34(d,J=14.1Hz,1H)、2.24(dd,J=14.3、9.3Hz,2H)、2.13〜2.00(m,2H)、1.83(p,J=6.3Hz,2H)、1.67(dtd,J=38.4、16.8、14.8、7.0Hz,7H)、1.51〜1.26(m,3H)、1.22〜1.05(m,6H)、0.80(dt,J=39.8、7.5Hz,3H)。13C NMR(100MHz,cdcl3)δ208.64、173.39、173.01、171.76、170.11、169.62、168.24、167.92、167.36、166.69、155.02、149.23、147.66、140.94、139.18、137.57、134.09、133.91、129.49、122.32、120.75、120.52、119.93、118.42、117.75、112.33、111.98、70.77、70.51、70.40、69.45、69.04、68.48、56.20、56.10、51.88、47.09、44.78、38.40、37.48、36.91、32.80、32.71、31.70、31.59、31.55、29.53、29.30、26.77、25.22、23.63、23.33、22.98、21.43。LCMS1141.71(M+H)。
SLF−スクシネートをdFKBP−1の合成の工程(1)に従って調製した。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.79〜7.74(m,1H)、7.52(d,J=7.4Hz,1H)、7.33(d,J=8.4Hz,1H)、7.26(t,J=8.1Hz,1H)、6.97〜6.90(m,2H)、6.89〜6.84(m,1H)、6.79(dd,J=8.2、1.9Hz,1H)、6.73〜6.64(m,2H)、5.73〜5.65(m,1H)、5.07〜4.99(m,1H)、4.67(s,2H)、4.57〜4.51(m,1H)、4.48(dd,J=5.7、2.5Hz,2H)、3.82(d,J=1.9Hz,3H)、3.80(s,3H)、3.66〜3.39(m,3H)、2.88〜2.48(m,6H)、2.42〜1.87(m,9H)、1.73〜1.51(m,6H)、1.19〜0.92(m,6H)、0.75(dt,J=56.7、7.5Hz,3H)。LCMS954.52(M+H)。
SLF−スクシネートをdFKBP−1の合成の工程(1)に従って調製した。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.75(dd,J=8.3、7.4Hz,1H)、7.53(d,J=2.3Hz,1H)、7.33〜7.25(m,2H)、7.00〜6.84(m,3H)、6.79(dd,J=8.1、2.5Hz,1H)、6.72〜6.65(m,2H)、5.75〜5.70(m,1H)、5.23(d,J=4.9Hz,1H)、5.05〜4.96(m,1H)、4.66(s,2H)、4.46(s,2H)、3.82(s,3H)、3.81(s,3H)、3.39〜3.32(m,4H)、3.20〜3.12(m,1H)、2.82〜2.69(m,3H)、2.62〜2.49(m,2H)、2.37〜2.00(m,5H)、1.78〜1.30(m,11H)、1.24〜1.08(m,6H)、0.81(dt,J=32.9、7.5Hz,3H)。LCMS968.55(M+H)。
SLF−スクシネートをdFKBP−1の合成の工程(1)に従って調製した。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.77〜7.72(m,1H)、7.52(s,1H)、7.31〜7.11(m,7H)、6.92〜6.77(m,4H)、6.68〜6.62(m,2H)、5.70〜5.64(m,1H)、5.38(d,J=3.8Hz,1H)、4.99(d,J=4.6Hz,1H)、4.65(s,2H)、4.45〜4.39(m,2H)、3.80(dd,J=6.7、2.4Hz,8H)、3.13〜3.03(m,1H)、2.83〜2.68(m,3H)、2.63〜2.45(m,3H)、2.34〜1.93(m,6H)、1.71〜1.52(m,7H)、1.34〜1.20(m,3H)。LCMS960.54(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.78(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.51(d,J=7.3Hz,1H)、7.39(dd,J=8.3、2.1Hz,1H)、7.26〜7.17(m,1H)、6.91〜6.83(m,2H)、6.80(dd,J=8.1、4.8Hz,1H)、6.77〜6.69(m,2H)、6.63(d,J=8.2Hz,2H)、6.13(dd,J=8.3、5.8Hz,1H)、5.40(s,1H)、5.12(td,J=12.6、5.4Hz,1H)、4.71(d,J=3.0Hz,2H)、4.56(dd,J=14.9、1.6Hz,1H)、4.41(dd,J=14.9、1.4Hz,1H)、4.12(d,J=13.9Hz,1H)、3.90〜3.64(m,14H)、3.22(dd,J=17.7、5.7Hz,3H)、2.92〜2.79(m,2H)、2.74(dd,J=12.6、4.0Hz,2H)、2.68〜2.53(m,2H)、2.53〜2.40(m,2H)、2.24(d,J=12.4Hz,1H)、2.16〜2.08(m,1H)、2.08〜1.97(m,2H)、1.95〜1.86(m,1H)、1.73(dd,J=13.8、7.0Hz,1H)、1.69〜1.61(m,2H)、1.56(s,2H)、1.48(s,4H)、1.37〜1.12(m,3H)、0.93〜0.79(m,3H)。LCMS1078.50(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.81〜7.76(m,1H)、7.52(d,J=7.4Hz,1H)、7.40(d,J=8.5Hz,1H)、6.87(q,J=6.2、5.5Hz,2H)、6.84〜6.81(m,1H)、6.78〜6.73(m,2H)、6.67〜6.62(m,2H)、6.12(dd,J=8.1、5.8Hz,1H)、5.41(d,J=3.9Hz,1H)、5.11(dd,J=12.6、5.5Hz,1H)、4.73(s,2H)、4.54(d,J=15.0Hz,1H)、4.41(d,J=15.0Hz,1H)、4.12(d,J=13.6Hz,1H)、3.86(t,J=7.3Hz,1H)、3.83〜3.64(m,13H)、3.59〜3.45(m,9H)、3.44〜3.33(m,4H)、3.25(dq,J=13.3、6.8Hz,2H)、2.88〜2.80(m,1H)、2.77〜2.59(m,3H)、2.56〜2.40(m,2H)、2.30〜2.22(m,1H)、2.17〜1.88(m,5H)、1.87〜1.53(m,8H)、1.41〜1.14(m,6H)、0.91〜0.84(m,3H)。LCMS1210.72(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.84〜7.77(m,1H)、7.53(d,J=7.2Hz,1H)、7.42(d,J=8.5Hz,1H)、7.26〜7.19(m,1H)、6.88(t,J=7.2Hz,1H)、6.81(d,J=8.2Hz,1H)、6.78〜6.71(m,2H)、6.64(d,J=14.8Hz,2H)、6.14〜6.09(m,1H)、5.41(s,1H)、5.12(d,J=5.2Hz,1H)、4.74(s,2H)、4.55(d,J=4.4Hz,1H)、4.42(d,J=17.2Hz,1H)、4.11(s,1H)、3.91〜3.60(m,12H)、3.27(d,J=7.0Hz,2H)、3.15(s,1H)、2.89〜2.42(m,7H)、2.23(s,1H)、2.16〜1.88(m,5H)、1.78〜1.16(m,14H)、0.91〜0.78(m,3H)。LCMS1106.69(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.80(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.53(d,J=7.3Hz,1H)、7.42(dd,J=8.4、4.1Hz,1H)、7.26〜7.20(m,1H)、6.89(t,J=7.5Hz,2H)、6.82(d,J=8.2Hz,1H)、6.79〜6.71(m,2H)、6.68〜6.60(m,2H)、6.12(dd,J=8.0、6.0Hz,1H)、5.41(s,1H)、5.15〜5.08(m,1H)、4.74(d,J=4.2Hz,2H)、4.61〜4.54(m,1H)、4.42(d,J=15.0Hz,1H)、4.12(d,J=13.3Hz,1H)、3.90〜3.58(m,14H)、3.30(d,J=2.8Hz,2H)、3.14(t,J=5.9Hz,2H)、2.91〜2.68(m,4H)、2.68〜2.40(m,4H)、2.25(d,J=13.8Hz,1H)、2.17〜2.08(m,1H)、2.08〜1.87(m,3H)、1.78〜1.43(m,8H)、1.42〜1.13(m,11H)、0.87(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS1134.62(M+H)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.66〜7.58(m,1H)、7.44(td,J=8.2、1.6Hz,1H)、7.15〜7.08(m,1H)、6.96(s,1H)、4.56(s,2H)、3.92(t,J=1.6Hz,3H)、3.88(t,J=1.6Hz,3H)、3.27(q,J=6.9Hz,2H)、3.10〜3.00(m,2H)、1.41(s,13H)、1.33〜1.22(m,4H)。13C NMR(100MHz,cdcl3)δ167.97、167.37、165.58、155.95、154.37、130.97、129.74、124.94、123.26、116.81、78.96、68.04、52.89、52.87、52.69、52.67、40.41、38.96、29.88、29.13、28.39、26.33、26.30。LCMS467.49。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.79(dd,J=8.4、7.4Hz,1H)、7.52(d,J=7.2Hz,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、5.13(dd,J=12.6、5.5Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.32(t,J=7.6Hz,2H)、2.96〜2.89(m,2H)、2.89〜2.65(m,3H)、2.16(ddt,J=10.4、5.4、2.9Hz,1H)、1.63(dp,J=20.6、7.1Hz,4H)、1.51〜1.34(m,4H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.57、171.42、169.90、168.24、167.79、156.23、138.23、134.87、121.69、119.22、117.98、69.36、50.53、40.64、39.91、32.14、30.01、28.44、27.23、26.96、23.63。LCMS431.37(M+H)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ6.55(s,1H)、4.48(s,1H)、4.05(s,2H)、3.30(q,J=6.9Hz,2H)、3.10(d,J=6.2Hz,2H)、1.44(s,12H)、1.31(s,9H)。13C NMR(100MHz,cdcl3)δ165.86、156.14、77.36、42.86、40.73、40.00、30.18、29.44、29.26、28.59、26.86、26.82。LCMS321.34(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.84〜7.78(m,1H)、7.54(d,J=7.3Hz,1H)、7.43(d,J=8.5Hz,1H)、5.13(dd,J=12.5、5.5Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.32(d,J=4.1Hz,1H)、3.30(d,J=3.3Hz,1H)、2.94〜2.84(m,3H)、2.80〜2.70(m,2H)、2.19〜2.12(m,1H)、1.67〜1.55(m,4H)、1.40〜1.34(m,8H)。13C NMR(100MHz,cd3od)δ174.57、171.37、169.85、168.26、167.78、156.26、138.22、134.91、121.70、119.28、117.97、69.37、50.57、40.76、40.08、32.17、30.19、30.05、30.01、28.52、27.68、27.33、23.63。LCMS459.41(M+H)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.24(s,1H)、5.00(s,1H)、3.98〜3.89(m,2H)、3.54(dddt,J=17.0、11.2、5.9、2.2Hz,10H)、3.47〜3.40(m,2H)、3.37〜3.31(m,2H)、3.17〜3.07(m,2H)、1.79〜1.70(m,2H)、1.67(p,J=6.1Hz,2H)、1.35(s,9H)。13C NMR(100MHz,cdcl3)δ165.83、155.97、78.75、70.49、70.47、70.38、70.30、70.14、69.48、42.61、38.62、38.44、29.62、28.59、28.40。LCMS397.37(M+H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.27(dd,J=9.3、1.3Hz,2H)、7.99(d,J=7.6Hz,1H)、5.18(dd,J=12.5、5.4Hz,1H)、3.48〜3.40(m,2H)、2.96〜2.84(m,3H)、2.76(ddd,J=17.7、8.1、3.7Hz,2H)、2.20〜2.12(m,1H)、1.75〜1.63(m,4H)、1.53〜1.43(m,4H)。LCMS401.31(M+H)。
dBET1はBRD4の第1のブロモドメインに対して強力な結合を示したが(BRD4(1);IC50=20nM)、エピマーdBET1(R)は比較的不活性であった(IC50=6.9μM)(図1C)。比較すると、IC50 JQ1及びJQ1−Rはそれぞれ20nM及び8.8μMである(図1C)。選択性プロファイリングにより、ファージディスプレイ及び置換によって研究した32個のブロモドメインにおいて強力かつBET特異的な標的エンゲージメントが確認された(図11A)(表2)。
MV4−11細胞をDMSO又は100nM dBET1で1時間〜24時間の様々な時点について処理した。細胞をRIPAバッファーに溶解させた。イムノブロッティングを行った。BRD3及びBRD4は同等の動態を示したが、BRD2レベルはより遅い時点でより急速に平衡化した。結果を図2Kに示す。
dBET1誘導性BRD4分解の機構を批判的に判断するために、プロテアソーム機能、BRD4結合及びCRBN結合に対する要件を化学的遺伝及び遺伝子編集アプローチを用いて検討した。JQ1又はサリドマイドのいずれか単独による処理は、MV4−11細胞においてBRD4分解を誘導するのに不十分であった(図3A及び図3E)。BRD4安定性は不可逆的プロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブ(0.4μM)での前処理によって救済され、プロテアソーム機能がdBET1媒介性BRD4分解において必要とされることが示された(図3B及び図3F)。過剰なJQ1又はサリドマイドによる前処理はdBET1誘導性BRD4分解を無効にし、BRD4及びCRBNの両方に対する要件が更に確認された(図3B及び図3F)。カリンベースのユビキチンリガーゼは、前進型E3リガーゼ活性及び標的ポリユビキチン化のためにカリンサブユニットのNEDD化を必要とする(G. Lu, et al., Science 343, 305-309 (2014)、R. I. Sufan, M. Ohh, Neoplasia 8, 956-963 (2006))。選択的NAE1阻害剤MLN4924(29)による前処理はdBET1曝露からBRD4安定性を救済し、活性RING E3リガーゼ活性に対する依存性が更に支持された(図3C)。さらに、CRISPR/Cas9技術によるCRBNの改変ノックアウトを特徴とする近年公表されているヒトMM細胞株(MM1.S−CRBN−/−)を用いて(G. Lu, et al., Science 343, 305-309 (2014))、CRBNの細胞要件が確認された(図3D)。これらのデータから、dBET1によるBRD4のCRBN依存性プロテアソーム分解が示された。
不偏性プロテオームワイドアプローチを、タンパク質安定性に対するdBET1処理の細胞結果を判断するために選択した。MV4−11細胞におけるタンパク質安定性に対するdBET1処理(250nM)による急性的影響を、JQ1(250nM)及びビヒクル(DMSO 0.0025%)対照と比較した。2時間のインキュベーションを、小分子作用の主要な即時の結果を捕捉し、BRD4標的遺伝子のトランス活性化の抑制に対して予想される交絡効果を緩和するために選択した。3つの生体サンプル反復試験片を各処理条件について、1タンパク質当たり少なくとも2つの同定スペクトルのより低いカットオフを用いた7429種のタンパク質の検出を可能にするアイソバリックタギング(isobaric tagging)を用いて調製した。JQ1によるBETブロモドメイン阻害に続いて、僅かなプロテオーム変化が観察される(図4A)。MYCのみが2時間のJQ1処理後に2倍を超えて顕著に減少し、AMLにおいてMYC発現に対して報告されているBETブロモドメイン阻害の急速かつ選択的な効果が示された(図4A及び図4C)(J. Zuber et al., Nature 478, 524-528 (2011))。JQ1処理により癌タンパク質PIM1も下方調節された(図4A及び図4C)。
MV4−11細胞をDMSO、dBET1(100nM)又はRIPAバッファーに溶解した指定の濃度のJQ1−REV(JQ−II−079)のいずれかで24時間処理し、BRD4及びローディング対照としてのビンキュリンについてイムノブロットした。BRD4レベルはdBET1処理により顕著に減少したが、JQ1−Rev処理は任意の測定可能な効果を生じなかった。結果を図5に示す。
MV4−11細胞を各々100nM又は1uMのdBET1又はJQ1で2時間及び4時間処理した。RNAをQiagenのRNAeasyキットを用いて単離し、VILO Superscript逆転写酵素を用いてcDNAに変換した。BRD4転写レベルをqRT−PCRによってアッセイした。結果を図6に示す。
CBRN発現の高い野生型MM1S(MM1S WT)並びにCRBN発現を欠損するMM1S(MM1S CRBN−/−)をdBET1で8時間処理した。CRBN欠損同系細胞株は他に報告されている(Lu et al. Science 2014)。細胞をRIPAバッファーで溶解させ、BRD4及びローディング対照としてのチューブリンについてイムノブロットした。結果を図7に示す。
MV4−11細胞をDMSO又は漸増濃度のdBET2で8時間処理し、RIPAバッファーに溶解させ、イムノブロッティングをBRD4及びローディング対照としてのチューブリンに対して行った。結果を図8に示す。
(A)MV4−11細胞をDMSO又は漸増濃度のdBET2で8時間処理し、RIPAバッファーに溶解させ、イムノブロッティングをPLK1及びローディング対照としてのチューブリンに対して行った。(B)(A)の定量化。PLK1バンドの強度を、それぞれのチューブリンローディング対照バンドに対して定量化した。結果を図9に示す。
短期治療研究を、担腫瘍マウスによりヒトMV4−11白血病ネズミ異種移植片モデルを用いて行った。定着腫瘍を有するマウスにdBET1(50mg/kg)、JQ1(50mg/kg)又はビヒクル対照を2日間にわたって1日1回投与した。BRD4安定性に対する薬力学的効果を、2回目の薬物曝露の4時間後にイムノブロットによって決定した。dBET1による処理は、JQ1及びビヒクル対照と比較してBRD4の明らかな抑制と関連していた(図2O)。細胞株及び初代患者細胞において観察される薬理学的利点を立証するように、PARP及びカスパーゼ切断についてのイムノブロッティングによって測定されるin vivoでのdBET1処理に続くアポトーシス応答の増大が観察された(図2O)。
細胞質シグナル伝達タンパク質FKBP12に対するフタルイミドコンジュゲートリガンドを合成した。FKBP12は心臓発生、リアノジン受容体機能、発癌性シグナル伝達及び他の生物学的表現型において役割を果たすことが特定されている。FKBP12指向性リガンドAP1497上の既知の許容可能な部位に、2つの化学的スペーサーを位置させ、コンジュゲートフタルイミドdFKBP−1及びdFKBP−2を作製した(図10A)。どちらもMV4−11細胞においてFKBP12存在度を強力に減少させ(図10B)、0.1μMで80%を超えるFKBP12の低減及び0.01μMで50%の低減、25μMで活性を示すコンジュゲートPROTACリガンドと比較して1000倍の効力の改善をもたらした。dBET1のように、dFKBP−1によるFKBP12の不安定化はカルフィルゾミブ、MLN4924、遊離AP1497又は遊離サリドマイドによる前処理によって救済された(図10C)。CRBN依存性分解は、CRBNについて野生型(293FT−WT)又は欠損(293FT−CRBN−/−)である既に公表されている同系293FT細胞株を用いて確立された(G. Lu, et al., Science 343, 305-309 (2014))。dFKBP−1による293FT−WT細胞の処理は、FKBP12の強力な用量依存的分解を誘導したが、293FT−CRBN−/−は影響を受けなかった(図10D)。
1ウェル当たり10000細胞(293T WT又は293 CRBN−/−)を、384ウェルプレートを用いて播種した。翌日、dBET化合物を様々な濃度で添加した。dBET化合物で4時間処理した後、細胞をホルムアルデヒドで固定し、0.1%tritonを用いて透過処理し、LiCorのブロッキングバッファーでブロッキングし、一次抗体(BRD4、1:1000)とともに一晩インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し(5×TBST)、Odysee Cell Stain(1:500)を用いて染色した。ウサギBRD4抗体を認識する二次抗体を同時に添加した(1:800)。画像をLiCORの撮像装置を用いて定量化した。dBET処理後の細胞におけるBRD4レベルを図14A〜図14BBに示した。
293T WT又は293 CRBN−/−を1μMのdBET2、dBET7、dBET8又はdBET10で16時間処理した。次いで、細胞を溶解させ、溶解物をイムノブロットしてBRD4及びPLK1のレベルを測定した。結果を図16Aに示す。
様々な細胞株(T−ALL(MOLT4、DND41、CUTLL1)、LOUCY、MV4−11及びRS4−11)を384ウェルプレートに1000細胞/ウェルでプレーティングした。次いで、dBET化合物を細胞に添加し、48時間インキュベートした。細胞生存能力の代わりとしてATP含量をATPlite(Promega)を用いて測定した。結果を図17A〜図17E及び図18A〜図18Cに示した。
DND41細胞を培養プレートにおいて成長させた。dGR3を様々な濃度で添加し、16時間インキュベートした。次いで、細胞を溶解させ、溶解物をイムノブロットしてGRレベルを測定した。結果を図19に示す。
様々な細胞株を1ウェル当たり2000細胞の密度、50μL/ウェルの容量で384ウェル組織培養物処理プレートに播種した。JQ1又はdBET6を、JANUSワークステーション(PerkinElmer)により384ウェルピンヘッドツールを用いて1ウェル当たり100nLの薬物で添加した。72時間のインキュベーション後に細胞を生細胞数の代わりとしてATP含量を用いて、ATPlite(PerkinElmer) Luminescence Assay Kitを使用し、製造業者の取扱説明書に従って細胞生存能力について分析した。発光をEnVision 2104 Multilabel Plate Reader(PerkinElmer)で読み取った。非線形用量応答曲線をGraphpad Prismソフトウェアを用いてデータに適合し、図20〜図24に示す。dBET6のIC50及びEmaxを表3中にJQ1と比較して示す。
NGP細胞を様々な濃度のJQ1又はdBET6とともに4時間インキュベートした。BRD4、MYCN及びビンキュリン(ローディング対照として)のタンパク質レベルをBRD4(Bethyl antibodies、A301−985)、MYCN(Santa Cruz、sc−56729)及びビンキュリン(Santa Cruz、sc−25336)についてイムノブロッティングを用いて判断した。MYCNレベルをImageStudioソフトウェア(LiCor BioSciences)を用いて定量化した。パーセンテージレベルをビンキュリンレベル及びDMSOに対して正規化した。図25A及び図25Bに示されるように、JQ1ではなくdBET6がNGP細胞においてBRD4を効果的に分解する。
NGP細胞を250nM dBET6とともに0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、16時間又は24時間インキュベートした。BRD2、BRD3、BRD4、MYCN及びビンキュリン(ローディング対照として)のタンパク質レベルをBRD4(Bethyl、A301−985)、BRD3(abcam、ab56342)、BRD2(Bethyl、A302−582A)、(MYCN(Santa Cruz、sc−56729)及びビンキュリン(Santa Cruz、sc−25336)についてイムノブロッティングを用いて判断した。パーセンテージレベルをビンキュリンレベル及びDMSOに対して正規化した。図25C及び図25Dに示されるように、dBET6はNGP細胞においてBRD2、BRD3、BRD4及びCMYNを効果的に分解する。
(1)dFKBP13
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.77〜7.70(m,1H)、7.42〜7.36(m,2H)、7.23(ddd,J=8.9、7.5、1.7Hz,1H)、6.88(dd,J=8.6、6.0Hz,2H)、6.81〜6.78(m,2H)、6.72(d,J=2.0Hz,1H)、6.63〜6.60(m,3H)、6.11(dd,J=8.3、5.9Hz,1H)、5.39(d,J=5.4Hz,1H)、5.07(ddd,J=12.3、5.4、3.3Hz,1H)、4.41(dt,J=14.9、2.0Hz,1H)、4.21〜4.05(m,3H)、3.88〜3.74(m,9H)、3.71〜3.64(m,10H)、3.23〜3.09(m,2H)、2.80(s,2H)、2.76〜2.66(m,1H)、2.48(td,J=13.8、7.4Hz,1H)、2.11〜1.89(m,3H)、1.80〜1.54(m,2H)、1.45〜1.35(m,3H)、1.32〜1.22(m,4H)、0.86(dtd,J=9.2、7.3、2.2Hz,4H)、LCMS1050(M+H)
N−(23−アミノ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコシル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド(16.71mg、0.021mmol、1当量)を210μlのDMF溶液(0.1M)としてFKBP酸(14.46mg、0.021mmol、1当量)に添加した。DIPEA(10.33μl、0.062mmol、3当量)、続いてHATU(7.98mg、0.021mmol、1当量)を添加した。混合物を室温で17時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油(13.5mg、収率47.3%)を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカカラム、0%→10%のMeOH/DCM、25分間の勾配)によって精製して、白色の油(11.96mg、収率41.9%)を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ7.81(t,J=7.7Hz,1H)、7.53(d,J=7.1Hz,1H)、7.43(d,J=8.3Hz,1H)、7.28〜7.21(m,1H)、6.94〜6.83(m,3H)、6.76(td,J=6.4、5.4、3.3Hz,2H)、6.71〜6.57(m,4H)、5.44(d,J=5.5Hz,1H)、5.13(dt,J=11.7、5.8Hz,1H)、4.77(d,J=6.0Hz,2H)、4.61〜4.53(m,3H)、4.53〜4.41(m,1H)、4.14(d,J=13.8Hz,1H)、3.89(t,J=7.2Hz,1H)、3.84〜3.78(m,9H)、3.71〜3.67(m,10H)、3.65〜3.61(m,6H)、3.60〜3.56(m,14H)、3.55〜3.48(m,6H)、3.39(dq,J=14.1、7.1、6.3Hz,1H)、2.93〜2.63(m,5H)、2.51(ddt,J=47.5、14.4、6.5Hz,2H)、2.34〜2.24(m,1H)、2.15(dd,J=12.1、5.8Hz,1H)、2.09〜1.87(m,3H)、1.80〜1.57(m,6H)、1.50(dtd,J=14.3、10.2、9.4、4.8Hz,1H)、1.30(d,J=6.2Hz,1H)、0.90(t,J=7.3Hz,4H)。LCMS1358(M+H)
(1)
実施例94に記載の手順のような本願に開示の生物学的アッセイを用いることで、本願の化合物が、例えば下記表に示されるようなタンパク質標的への結合、タンパク質分解の媒介等の強力な生物活性を有することが実証された。
タンパク質精製及び結晶構造
pNIC28Bsa4ベクター(Addgene)中の残基44〜168を含むヒトBRD4の構築物をLB培地中、50mg/mlのカナマイシンの存在下で大腸菌(E. coli)BL21(DE3)において過剰発現させた。細胞を37℃でOD 0.8まで成長させ、500μMイソプロピル−1−チオ−D−ガラクトピラノシドにより誘導し、17℃で一晩インキュベートし、遠心分離によって収集し、−80℃で保管した。細胞ペレットをバッファーA(50mM hepes 7.5+300mM NaCl+10%グリセロール+10mM イミダゾール+3mM BME)中で超音波処理し、得られる溶解物を35000×gで40分間遠心分離した。Ni−NTAビーズ(Qiagen)を溶解物上清と30分間混合し、バッファーAで洗浄した。ビーズをFPLC−適合カラムに移し、結合タンパク質を15%バッファーB(50mM hepes 7.5+300mM NaCl+10%グリセロール+300mM イミダゾール+3mM BME)で洗浄し、100%バッファーBで溶出させた。TEVを溶出タンパク質に添加し、4℃で一晩インキュベートした。次いで、サンプルをバッファーA(イミダゾールを含まない)で平衡化した脱塩カラム(26/10カラム)に通し、溶出タンパク質を第2のNi−NTA工程に供して、His−タグ及びTEVを除去した。溶離液を濃縮し、20mM hepes 7.5+150mM NaCl+1mM DTT中でSuperdex−200 10/300カラムに通した。画分をプールし、14mg/mlまで濃縮し、−80℃で凍結した。
1.5倍過剰の10mM dBET1(DMSO中)を500μMタンパク質と混合し、以下の結晶化バッファー:15%PEG3350、0.1Mスクシネート中20℃でシッティングドロップ蒸気拡散によって結晶化させた。結晶を25%グリセロールを含有する結晶化バッファーに簡単に移した後、液体窒素中で急速凍結した。複合結晶からの回折データをAdvanced Photon Source(Argonne National Laboratory)のNE−CATのビームライン24ID−Cで収集し、データセットをXDSを用いて統合及びスケーリングした(Kabsch, W. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2010, 66, 133)。構造をプログラムPhaserを用いた分子置換(Mccoy et al., Journal of Applied Crystallography 2007, 40, 658)及び検索モデルPDBエントリXXXXによって解明した。Busterを用いてリガンドを自動的に位置付け及び詳細化した(Smart et al. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2012, 68, 368)。Phenix(Adams et al. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2010, 66, 213)及びCoot(Emsley, P.; Cowtan, K. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2004, 60, 2126)を用いた繰り返しモデル構築及び詳細化により、表4に示される統計値を有するモデルが得られた。
製造業者のプロトコル(PerkinElmer,USA)を僅かに変更してアッセイを行った。全ての試薬を50mM HEPES、150mM NaCl、0.1%(w/v) BSA、0.01%(w/v) Tween20(pH7.5)で希釈し、プレートへの添加前に室温に平衡化した。マスター溶液へのAlphaビーズの添加後に、その後の全工程を微光条件下で行った。BRD4の最終濃度が40nMの構成成分の2倍溶液、10μg/mLのNiコーティングAcceptor Bead及び20nM ビオチン化JQ1(Anders et al. Nature Biotechnology 2013, 32, 92)を384ウェルプレート(AlphaPlate−384、PerkinElmer,USA)に10μL添加した。プレートを150×gで遠沈し、ストックプレートからDMSO中100nLの化合物を、Janus Workstation(PerkinElmer,USA)を用いてピン転写(pin transfer)によって添加した。ストレプトアビジンコーティングドナービーズ(最終10μg/mL)を、これまでと同様に2倍の10μL容量の溶液として添加した。この添加に続いて、光への曝露及び蒸発を防ぐためにプレートをホイルで密閉した。プレートを再度150×gで遠沈した。プレートを室温で1時間インキュベートした後、Envision 2104(PerkinElmer,USA)で製造業者のプロトコルを用いて読み取った。PRISM Graphpad v6を用いてデータを分析し、IC50値を得た。
ナノルシフェラーゼ(Nluc)及び別個のホタルルシフェラーゼ(Fluc)に隣接した融合BRD4を含有するレンチウイルス構築物を293FT細胞において作製し、293FT細胞の形質導入に使用した。形質導入細胞をピューロマイシンによって選択し、増殖させた。アッセイのために、細胞を白色384ウェル培養プレートに1000細胞/ウェルで20μL分注した。細胞をプレートに一晩付着させた後、JANUSワークステーション(PerkinElmer)を用いてDMSO中100nLの化合物をピンで添加した(pinned)。細胞を化合物とともに37℃、5%CO2で4時間インキュベートした後、室温まで冷却した。各プレートに25μLのFlucバッファー(200mM Tris、15mM MgSO4、100uM EDTA、1mM DTT、1mM ATP、200uM補酵素A、400uM D−ルシフェリン、0.1%Trition X−100)を添加した。プレートを室温で15分間インキュベートした後、Envision 2104(PerkinElmer)で発光を読み取った。次いで、25μLのNlucバッファー(25mM Na4PPi、10mM NaOAc、15mM EDTA、500mM NaSO4、500mM NaCl、16uMセレンテラジン、50μM 4−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アニリン(Santa Cruz Biotechnology、sc−276812))を各ウェルに添加し、プレートを室温で15分間インキュベートした後、発光を読み取った。各プレートについての各々の読取りの発光値をDMSO対照に対して正規化した後、Nluc/Flucシグナルの比率を各ウェルについて取得した。これらのデータをPRISM Graphpad v6を用いて更に分析し、IC50及び最大分解値を得た(例えば、表4−3の「Emaxでの濃度(uM)」、「最大分解(デュアルルシフェラーゼ)」及び「pDC50(デュアルルシフェラーゼ)」を参照されたい)。
ナノルシフェラーゼ(Nluc)及び別個のホタルルシフェラーゼ(Fluc)に隣接した融合IKZF1を含有するレンチウイルス構築物を293FT細胞において作製し、293FT細胞の形質導入に使用した。形質導入細胞を2μg/mLのピューロマイシンにより選択し、増殖させた。アッセイのために、細胞を白色384ウェル培養プレートに1000細胞/ウェルで20μL分注した。細胞をプレートに一晩付着させた後、JANUSワークステーション(PerkinElmer)を用いてDMSO中100nLの化合物をピンで添加した。細胞を化合物とともに37℃、5%CO2で4時間インキュベートした後、室温まで冷却した。各プレートに25μLのFlucバッファー(200mM Tris、15mM MgSO4、100uM EDTA、1mM DTT、1mM ATP、200uM補酵素A、400uM D−ルシフェリン、0.1%Trition X−100)を添加した。プレートを室温で15分間インキュベートした後、Envision 2104(PerkinElmer)で発光を読み取った。次いで、25μLのNlucバッファー(25mM Na4PPi、10mM NaOAc、15mM EDTA、500mM NaSO4、500mM NaCl、16uMセレンテラジン、50μM 4−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アニリン(Santa Cruz Biotechnology,sc−276812))を各ウェルに添加し、プレートを室温で15分間インキュベートした後、発光を読み取った。各プレートについての各々の読取りの発光値をDMSO対照に対して正規化した後、Nluc/Flucシグナルの比率を各ウェルについて取得した。これらのデータをPRISM Graphpad v6を用いて更に分析し、IC50及び最大分解値を得た(例えば表6を参照されたい)。
野生型293FT細胞又はセレブロン突然変異293FT細胞(CRBN−/−)に、FKBP12と同じ多シストロン性転写産物に由来するナノルシフェラーゼ(NLuc;HAタグ付き)及びホタルルシフェラーゼ(FLuc)との融合を発現するレンチウイルスベクター、又は突然変異FKBP12と同じ多シストロン性転写産物に由来するナノルシフェラーゼ(NLuc;HAタグ付き)及びホタルルシフェラーゼ(FLuc)との融合を発現するレンチウイルスベクターを形質導入した。細胞を漸増濃度の様々なdFKBPで4時間処理した。NLuc及びFLucの量を測定し、FKBP12−HA−NLucの存在度を、NLuc/FLucのシグナル比を算出することによって定量化した。
384ウェルAlphaPlate(Perkin Elmer)において、90nM GST−FKBP12(WT又は36V)及び62.5nMビオチン−SLFを、競合化合物又はDMSOを含有する20uLのアッセイバッファー(0.1%BSA及び0.01%Triton X−100を含有するPBS)に希釈した。30分間のインキュベーションに続いて、アッセイバッファーで20ng/uLに希釈したストレプトアビジンドナービーズ及びグルタチオンアクセプタビーズを含有する20uLの検出溶液を各ウェルに添加した。室温で1時間のインキュベーションの後、発光をEnvision 2104プレートリーダーで測定した。パーセント活性値を、平均バックグラウンド(タンパク質を含まないウェル)を0%、平均DMSOウェルを100%活性と設定することによって算出した。標準偏差を少なくとも4回の反復測定から化合物濃度について決定した。GraphPad PRISM v6を用いてデータを分析及びプロットし、IC50値を「log(阻害剤)対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した(例えば表5を参照されたい)。
CRBN−DDB1の発現及び精製を、Sf9細胞(Invitrogen)を用いてFischer, E. S. et al., Nature 512, 49 (2014)に記載のように行った。ヒトCRBN及びDDB1をコードするpFastBacベクターをタンパク質の発現に使用した。
AlphaScreen技術を用いて、dBET分子によって誘導されるCRBN−DDB1/BRD4二量化を検出した。簡潔に述べると、GST−BRD4[49−170](Sigma Aldrich)及びCRBN−DDB1(6×HISタグ付き)を、それぞれアッセイバッファー(50mM HEPES(pH7.4)、200mM NaCl、1mM TCEP及び0.1%BSA)で125nM及び250nMに希釈し、20uLのタンパク質混合物を384ウェルAlphaPlate(PerkinElmer)の各ウェルに添加した。次いで、化合物をDMSOストックプレートからJanus Workstation(PerkinElmer)を用いて1ウェル当たり100nLで添加した。室温で1時間のインキュベーション後に、Nickel Chelate AlphaLISA(商標) Acceptor及びGlutathione AlphaLISA(商標) Donorビーズ(PerkinElmer)をアッセイバッファーで2倍濃度(20ng/ul)に希釈し、1ウェル当たり20uLで添加した。Envision 2104プレートリーダー(PerkinElmer)での発光検出の前に、プレートを室温で1時間インキュベートした。競合アッセイのために、GST−BRD4[49−170]及びCRBN−DDB1を上記のように111nM dBET1の存在下で希釈した。化合物の添加及びその後の検出を上記のように行った。
サリドマイド競合AlphaScreenアッセイを用いて、CRBN−DDB1に対するサリドマイドコンジュゲート及び新規のIMiDの結合親和性(IC50)を測定した。384ウェルAlphaPlate(Perkin Elmer)において、50nM CRBN−DDB1及び125nMビオチン−サリドマイドを、競合化合物又はDMSOを含有する20uLのアッセイバッファー(50mM HEPES(pH7.4)、200mM NaCl、1mM TCEP及び0.1%BSA)に希釈した。30分間のインキュベーションに続いて、アッセイバッファーで20ng/uLに希釈したストレプトアビジンドナービーズ及びNickel Chelate AlphaLISA(商標) Acceptor Beadsを含有する20uLの検出溶液を各ウェルに添加した。室温で1時間のインキュベーションの後、発光をEnvision 2104プレートリーダーで測定した。パーセント活性値を、平均バックグラウンド(タンパク質を含まないウェル)を0%、平均DMSOウェルを100%活性と設定することによって算出した。標準偏差を少なくとも4回の反復測定から化合物濃度について決定した。GraphPad PRISM v6及びCRBN Alphaを用いてデータを分析及びプロットし、IC50値を「log(阻害剤)対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した(例えば、表4−3の「THAL ALPHA(IC50)」及び表6を参照されたい)。
ナノルシフェラーゼ(Nluc)及び別個のホタルルシフェラーゼ(Fluc)に隣接した融合FKBP(36V)を含有するレンチウイルス構築物を293FT細胞において作製し、293FT細胞の形質導入に使用した。アッセイのために、細胞を白色384ウェル培養プレートに4000細胞/ウェルで20μL分注した。細胞をプレートに一晩付着させた後、JANUSワークステーション(PerkinElmer)を用いてDMSO中100nLの競合化合物をピンで添加し、続いて80nM dFKBP7を添加した。細胞を化合物とともに37℃、5%CO2で3時間インキュベートした後、30分間室温まで冷却した。各プレートに25μLのFlucバッファー(200mM Tris、15mM MgSO4、100uM EDTA、1mM DTT、1mM ATP、200uM補酵素A、400uM D−ルシフェリン、0.1%Trition X−100)を添加し、プレートを室温で15分間インキュベートした後、Envision 2104(PerkinElmer)で発光を読み取った。次いで、25μLのNlucバッファー(25mM Na4PPi、10mM NaOAc、15mM EDTA、500mM NaSO4、500mM NaCl、16uM セレンテラジン、50uM 4−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アニリン(sc−276812))を各ウェルに添加し、プレートを室温で15分間インキュベートした後、発光を読み取った。Nluc/Flucシグナルの比率を各ウェルについて取得し、これらの値をdFKBP7のみのウェルを0%、DMSOのみのウェルを100%に設定することによって正規化した。GraphPad PRISM v6を用いてデータを更に分析及びプロットし、IC50値を「log(アゴニスト)対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した(例えば、表4−3「FKBP7救済(EC50)」及び表5を参照されたい)。
293FT及び293FTCRBN−/−は、10%FCS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したDMEM中で培養した。MV4−11、MOLM13、MM1S及びMM1SCRBN−/−は、10%FCS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI中で培養した。SUM149細胞は、1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM F12(corning cellgro、10−090−CV)(1:1)及び最終5%FCSを添加したHUMEC培地(cell application、815−500)中で培養した。
細胞を新たに融解し、IL−3(20)、IL−6(20)、FLT3L(100)、SCF(100)及びGSCF(20)(全てng/ml最終濃度)を添加したStemSpan SFEM培地(Stemcell)中で24時間成長させた。その後、細胞を新たなサイトカインを含む指定の濃度のdBET1又はJQ1で24時間処理した。続いて、細胞をイムノブロット分析又はFACS分析のいずれかに使用した。
各々のサンプルについて、細胞を500μLのPBSで洗浄し、400×gで5分間遠沈し、培地を吸引除去した。次いで、細胞をアネキシンV結合バッファー:140mM NaCl、10mM HEPES、2.5mM CaCl2(pH7.4)に再懸濁し、500μLの各サンプルを5mLのポリスチレンFACSチューブ(Falconカタログ番号352054)に移した。細胞を400×gで5分間遠沈し、バッファーを吸引除去した。各サンプルに、250ng/mL FITC−アネキシンV及び500ng/mLヨウ化プロピジウムを含む400μLのアネキシンV結合バッファーを染色のために添加した。次いで、細胞をBD LSRFortessaで選別し、FlowJo V10ソフトウェア(Tree Star, Inc)を用いて分析した。
Caspasegloアッセイ(Promega)を製造業者の推奨に従って行った。細胞を5000細胞/ウェルの密度で、それぞれの化合物又はビヒクル対照処理を含む白色384ウェルプレート(Thermo Scientific Nunc、#164610)に40ulの総容量で播種した。24時間のインキュベーションの後、1ウェル当たり30ulのCaspaseglo基質を添加した。プレートを暗所で90分間インキュベートし、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取った。
SUM149細胞を、96ウェルプレートの内側の60ウェルを使用して3×105細胞/ウェルの密度でプレーティングした。24時間後に化合物をそれぞれの濃度で添加した。製造業者のプロトコル(LICORのIn−Cell Western Assay Kit)を僅かに変更してアッセイを行った。簡潔に述べると、細胞をPBS中の3.7%ホルムアルデヒドにおいて室温で20分間固定し(1ウェル当たり200ul)、続いて0.1%Triton X−100を含む1×PBSを用いて透過処理した(1ウェル当たり5×200ul)。次いで、細胞を100ulの1:1希釈Odyssey Blocking Buffer(LICOR)を用いて室温で90分間ブロッキングした。次に、細胞をOdyssey Blocking Buffer(LICOR)で1:1000希釈したBRD4抗体(1ウェル当たり50ul)とともに4℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートをTBST(1ウェル当たり200ul)で5回洗浄した。次いで、プレートを細胞正規化のために1:800希釈のIRDye 800CWヤギ抗ウサギ抗体(LICOR)及び同時にCellTag 700 Stain(1:500、LICOR)で染色する。プレートを暗所、室温で1時間インキュベートし、TBST(1ウェル当たり200ul)で5回洗浄し、Odyssey CLx Imager(LI-COR)で撮像した。
RNAをRNeasy Plus Mini Kit(Qiagen)を用いて単離し、1サンプル当たり500ngの総RNAをSuperScript Reverse Transcriptase(Life Technologies)を用いる逆転写に使用した。cDNAを1:9希釈し、2ulをSYBR Selectマスターミックスを用いるqRT−PCRに鋳型として使用した。以下のプライマーを使用した:
GAPDH(F):CCACTCCTCCACCTTTGAC 配列番号1
GAPDH(R):ACCCTGTTGCTGTAGCCA 配列番号2
BRD2(F):GTGGTTCTCGGCGGTAAG 配列番号3
BRD2(R):GGTTGACACCCCGGATTAC 配列番号4
BRD3(F):TTGGCAAACCTCATCTCAAA 配列番号5
BRD3(R):GATGTCCGGCTGATGTTCTC 配列番号6
BRD4(F):CTCCGCAGACATGCTAGTGA 配列番号7
BRD4(R):GTAGGATGACTGGGCCTCTG 配列番号8
c−MYC(F):CACCGAGTCGTAGTCGAGGT 配列番号9
c−MYC(R):GCTGCTTAGACGCTGGATTT 配列番号10
PIM1(F):TCATACAGCAGGATCCCCA 配列番号11
PIM1(R):CCGTCTACACGGACTTCGAT 配列番号12
サンプルを以前に記載のように以下の変更を加えて調製した(Weekes, M. P. et al., Cell 157, 1460 (2014))。全ての溶液は最終濃度として報告する。溶解バッファー(8M尿素、1%SDS、50mM Tris(pH8.5)、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤、Roche製)を細胞ペレットに添加し、タンパク質濃度が2mg/mL〜8mg/mLの細胞溶解物を得た。micro−BCAアッセイ(Pierce)を用いて細胞溶解物における最終タンパク質濃度を決定した。タンパク質を以前に記載のように還元及びアルキル化した。メタノール/クロロホルムを用いてタンパク質を沈殿させた。簡潔に述べると、4容量のメタノール、続いて1容量のクロロホルム、最後に3容量の水を細胞溶解物に添加した。混合物をボルテックスし、遠心分離してクロロホルム相を水相から分離した。沈殿タンパク質を1容量の氷冷メタノールで洗浄した。洗浄した沈殿タンパク質を風乾させた。沈殿タンパク質を4M尿素、50mM Tris(pH8.5)に再懸濁した。タンパク質を初めにLysC(1:50;酵素:タンパク質)により25℃で12時間消化した。LysC消化物(digestion)を1M尿素、50mM Tris(pH8.5)で希釈した後、トリプシン(1:100;酵素:タンパク質)により25℃で更に8時間消化した。ペプチドをC18固相抽出カートリッジを用いて脱塩した。乾燥ペプチドを200mM EPPS(pH8.0)に再懸濁した。micro−BCAアッセイ(Pierce)を用いてペプチド定量化を行った。各条件の同量のペプチドをタンデム質量タグ(TMT)試薬(1:4;ペプチド:TMT標識)(Pierce)で標識した。10連標識化反応を25℃で2時間行った。TMTによるチロシン残基の修飾を25℃で15分間の5%ヒドロキシルアミンの添加によって逆転させた。反応を0.5%TFAでクエンチし、サンプルを1:1:1:1:1:1:1:1:1:1の比率で合わせた。合わせたサンプルを脱塩し、以前に記載されるように24個の画分にオフライン分画した。
基本逆相工程(その他全ての画分)からの24個のペプチド画分のうち12個を、オンラインサンプル処理及びペプチド分離のためのProxeon Easy nLC 1000を備えるOrbitrap Fusion質量分析計(Thermo Fisher Scientific)でLC−MS3データ収集戦略によって分析した(McAlister, G. C. et al., Anal. Chem. 86, 7150 (2014))。5%ギ酸+5%アセトニトリルに再懸濁したおよそ5μgのペプチドを、5μm未満の内径に引かれるニードルチップを有する内径100μmの融合シリカミクロキャピラリーにロードした。カラムは35cmの長さまでC18逆相樹脂(GP118樹脂1.8μm、120Å、Sepax Technologies)により社内で充填した。ペプチドを、カラムにわたる流速600nL/分でのバッファーA(3%ACN+0.125%ギ酸)で平衡化した3%→25%のバッファーB(100%ACN+0.125%ギ酸)の120分間の線形勾配を用いて分離した。Fusion Orbitrapのスキャン配列はMS1スペクトルで開始した(Orbitrap分析、分解能120000、400m/z〜1400m/zのスキャン範囲、AGC標的2×105、最大射出時間100ms、75秒間の動的排除)。「Top N」(上位10個の前駆体)を、CID(0.5Daに設定した四重極単離及びイオントラップ分析、AGC4×103、NCE 35、最大射出時間150ms)からなるMS2分析について選択した。各々のMS2スキャンからの上位10個の前駆体をMS3分析のために選択し(同期的前駆体選択)、前駆体をHCDによって断片化した後、Orbitrap分析を行った(NCE 55、最大AGC5×104、最大射出時間150ms、単離窓2.5Da、分解能60000)。
社内ソフトウェアツールのスイートを、以前に記載のようにRAWファイル処理、並びにペプチド及びタンパク質レベル偽発見率の制御、ペプチドからのタンパク質の組立て、並びにペプチドからのタンパク質の定量化に使用した。MS/MSスペクトルを、フォワード及びリバース配列の両方を用いてUniprotヒトデータベース(2014年2月)に対して検索した。データベース検索基準は以下の通りである:2つの切断の失敗を有するトリプシン性、50ppmの前駆体質量許容差、1.0Daのフラグメントイオン質量許容差、システインの静的アルキル化(57.02146Da)、リシン残基及びペプチドのN末端の静的TMT標識化(229.162932Da)、並びにメチオニンの可変酸化(15.99491Da)。TMTレポーターイオン強度を、MS3スキャンにおける各レポーターイオンの理論m/z前後の0.003Da窓を用いて測定した。低品質MS3スペクトルのペプチドスペクトルマッチを定量化から除外した(10チャネルにわたる200未満の積算シグナル対ノイズ及び0.5未満の前駆体単離特異性)。
1マウス(NSG)当たり1×107 MV4−11細胞を200ul容量のPBS中で皮下注射した。生着の成功を生物発光及びキャリパー測定によってモニタリングした。MV4−11細胞の注射の11日後に腫瘍は触知可能であり、マウスを対照(ビヒクル)群又はdBET1処理群のいずれかに割り当てた。マウスを50mg/kgのdBET1又はビヒクル(captisol)で腹腔内注射によって1日1回処理した。腫瘍体積をキャリパー測定によって記録した。ビヒクル処理マウスの腫瘍サイズが制度的限界に達した処理開始から14日後に研究を終了した。
5×106細胞をDMSO、250nM dBET1又は250nM JQ1により三連で2時間処理し、氷冷PBSで3回洗浄し、液体N2中で急速凍結した。次に、サンプルを溶解バッファー(8M尿素、1%SDS、50mM Tris(pH8.5)、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤)中で機械的にホモジナイズし、タンパク質定量化をmicro−BCAキット(Pierce)を用いて行った。タンパク質定量化の後、溶解物を即座にDTTで還元し、ヨードアセトアミドでアルキル化した。600μgのタンパク質をメタノール/クロロホルムによって沈殿させ、LysC及びトリプシンを用いて消化を行った。50μgの各サンプルをタンデム質量タグ(TMT、Thermo Scientific)試薬で標識し、全プロテオーム分析のために分画した。
細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)及び0.1%ベンゾナーゼ(Novagen)を添加したRIPAバッファーを用いて氷上で15分間溶解した。溶解物を4℃、16000×gで15分間遠心し、タンパク質濃度をBCAアッセイ(Pierce)を用いて決定した。以下の一次抗体をこの研究に使用した:BRD2(Bethyl labs)、BRD3(abcam)、BRD4(Bethyl labs)、MYC、チューブリン及びビンキュリン(全てSanta Cruz)、並びにPIM1(Cell Signaling Technology)及びIKZF3(Novus Biologicals)。ブロットを蛍光標識二次抗体(LI-COR)を用いてOdysseyCLxImager(LI-COR)で撮像した。バンド強度の定量化をOdysseyCLxソフトウェア(LI-COR)を用いて行った。
BRD4染色をA301−985A抗体(Bethyl labs)を用い、濃度1:2000での推奨パラメーターに従って行った。MYC及びKi67染色を以前に記載のように行った。陽性染色核の定量化をaperioソフトウェア(Leica Biosystems)を用いて行った。
当業者は単なる日常実験を用いて、具体的な実施形態及び本明細書に記載される方法の多くの均等物を認識するか又は確認することが可能である。かかる均等物は本願の範囲に包含されることを意図するものである。
Claims (25)
- 構造:
デグロン−リンカー−標的指向性リガンド
を有する二官能性化合物であって、前記リンカーが少なくとも1つのデグロン及び少なくとも1つの標的指向性リガンドに共有結合し、前記デグロンがユビキチンリガーゼに結合可能な化合物であり、前記標的指向性リガンドが標的タンパク質に結合することが可能である、二官能性化合物。 - 前記デグロンがE3ユビキチンリガーゼに結合することが可能な化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記デグロンがセレブロンに結合することが可能な化合物である、請求項2に記載の化合物。
- 前記デグロンが式D0:
Yは結合、Y1、O、NH、NR2、C(O)O、C(O)NR2’、Y1−O、Y1−NH、Y1−NR2、Y1−C(O)、Y1−C(O)O、Y1−OC(O)、Y1−C(O)NR2’又はY1−NR2’C(O)であり、ここでY1はC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレンであり、
XはC(O)又はC(R3)2であり、
X1−X2はC(R3)=N又はC(R3)2−C(R3)2であり、
R1は各々独立してハロゲン、ニトロ、NH2、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシであり、
R2はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C(O)−C1〜C6アルキル、C(O)−C2〜C6アルケニル、C(O)−C3〜C8シクロアルキル又はC(O)−3員〜8員のヘテロシクロアルキルであり、R2はハロゲン、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール又は5員〜10員のヘテロアリールの1つ以上で任意に置換され、ここで前記C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール又は5員〜10員のヘテロアリールは各々ハロゲン、NH2、CN、ニトロ、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシの1つ以上で任意に更に置換され、
R2’はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル又は3員〜8員のヘテロシクロアルキルであり、R2’はHでない場合、ハロゲン、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール又は5員〜10員のヘテロアリールの1つ以上で任意に置換され、ここで前記C3〜C8シクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール又は5員〜10員のヘテロアリールは各々ハロゲン、NH2、CN、ニトロ、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシの1つ以上で任意に更に置換され、
R3は各々独立してH、又はC6〜C10アリール若しくは5員〜10員のヘテロアリールで任意に置換されたC1〜C3アルキルであり、
R3’は各々独立してC1〜C3アルキルであり、
R4は各々独立してH若しくはC1〜C3アルキルであるか、又は2つのR4が、それらが付着する炭素原子とともにC(O)、C3〜C6炭素環、若しくはN及びOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む4員、5員若しくは6員の複素環を形成し、
R5はH、C1〜C3アルキル、F又はClであり、
Raは各々独立してH又はC1〜C6アルキルであり、
RbはH又はトシルであり、
tは0又は1であり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1又は2である)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記化合物が、
- 前記デグロンが式D1:
- 前記デグロンが表D、D1、D2、D3又はD4から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 前記デグロンが、
- 前記デグロンが、
- 前記デグロンが、
- 前記リンカーが結合、又はC、O、N及びSから選択される少なくとも5つの鎖原子を含む炭素鎖である、請求項1に記載の化合物。
- 前記リンカーが式L0:
p1は0〜12から選択される整数であり、
p2は0〜12から選択される整数であり、
p3は0〜6から選択される整数であり、
Wは各々独立して存在しないか、CH2、O、S、NH又はNR5であり、
Zは存在しないか、CH2、O、NH又はNR5であり、
R5は各々独立してC1〜C3アルキルであり、
Qはp3が1〜6から選択される整数である場合に存在しないか、−C(O)NH−、−C(O)O−、−CH2C(O)NH−若しくは−CH2C(O)O−であり、又はQはp3が0〜6から選択される整数である場合にQ1、−C1〜C4アルキレン−Q2又はQ1−C1〜C4アルキレン−Q2であり、ここでQ1及びQ2は各々独立してC3〜C8シクロアルキレン、3員〜8員のヘテロシクロアルキレン、C6〜C10アリーレン又は5員〜10員のヘテロアリーレンであり、それらは各々ハロゲン、NH2、CN、ニトロ、OH、C(O)OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシの1つ以上で任意に置換される)のリンカー又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記リンカーがQの隣の、
- 前記標的指向性リガンドが式TL−I:
A1はS又はC=Cであり、
A2はNRa5又はOであり、
nn1は0、1又は2であり、
Ra1は各々独立してC1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN、(CH2)0〜3−ハロゲン、(CH2)0〜3−OH、(CH2)0〜3−C1〜C3アルコキシ、C(O)NRa5L、OL、NRa5L又はLであり、
Ra2はH、C1〜C6アルキル、(CH2)0〜3−ヘテロシクリル、(CH2)0〜3−フェニル又はLであり、ここで前記ヘテロシクリルは1つの飽和した5員又は6員の環並びにN、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含み、C1〜C3アルキル、L又はC(O)Lで任意に置換され、ここで前記フェニルはC1〜C3アルキル、CN、ハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシ又はLで任意に置換され、
nn2は0、1、2又は3であり、
Ra3は各々独立してC1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN、(CH2)0〜3−ハロゲン、L又はC(O)NRa5Lであり、
Ra4はC1〜C3アルキルであり、
Ra5はH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式TL−Iの化合物は1つのLでのみ置換される、請求項1に記載の化合物。 - 前記標的指向性リガンドが式TL−I1、TL−I2又はTL−I3:
- 前記標的指向性リガンドが式TL−II:
T6はCRb4又はNであり、
Rb1、Rb2及びRb5は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
Rb3はC3〜C6シクロアルキルであり、
Rb4は各々独立してH、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
nn3は0、1、2又は3であり、
Rb6は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Rb7はC(O)NRb8L、OL、NRb8L又はLであり、
Rb8はH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記標的指向性リガンドが式TL−III:
nn4は0又は1であり、
Rc1はC(O)NRc6L、OL、NRc6L又はLであり、
Rc2はH、C1〜C3アルキル、C(O)NRc6L、OL、NRc6L又はLであり、
Rc3はH、C1〜C3アルキル、C(O)L又はLであり、
nn5は0、1又は2であり、
Rc4は各々独立してC1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシであり、
Rc5は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
Rc6は独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式TL−IIIの化合物は1つのLでのみ置換される、請求項1に記載の化合物。 - 前記標的指向性リガンドが式TL−IV:
Rd1は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
nn6は0、1、2又は3であり、
nn7は0、1、2又は3であり、
Rd2は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Rd3はC(O)NRd4L、OL、NRd4L又はLであり、
Rd4はH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記標的指向性リガンドが式TL−V:
Re1は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
nn8は0、1、2又は3であり、
nn9は0、1、2又は3であり、
Re2は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Re3はNH−(CH2)1〜3−C(O)NRe4L、C(O)NRe4L、OL、NRe4L又はLであり、
Re4はH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記標的指向性リガンドが式TL−VI:
Rf1はC(O)NRf2L、OL、NRf2L又はLであり、
Rf2は独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記標的指向性リガンドが式TL−VII:
T7はCH2又はCH2CH2であり、
Rg1はC(O)Rg5、又はRg6で置換されたC1〜C3アルキルであり、
nn10は0、1、2又は3であり、
nn11は0、1、2又は3であり、
Rg2は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Rg3はC(O)NRg4L、OL、NRg4L、L、O−(CH2)1〜3−C(O)NRg4L又はNHC(O)−(CH2)1〜3−C(O)NRg4Lであり、
Rg4はH又はC1〜C3アルキルであり、
Rg5はC1〜C6アルキルであり、
Rg6はC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンで任意に置換されたフェニルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記標的指向性リガンドが式TL−VIII:
Rh1は各々独立してH又はC1〜C3アルキルであり、
nn12は0、1、2又は3であり、
Rh2は各々独立してC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN又はハロゲンであり、
Rh3はC(O)L又はC(O)−(CH2)1〜3−C(O)NRh6Lであり、
Rh6はH又はC1〜C3アルキルであり、
Rh4はH又はC1〜C3アルキルであり、
Rh5はC1〜C6アルキルであり、
Lはリンカーである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記二官能性化合物が、
- 前記二官能性化合物が表Iから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 疾患又は病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の二官能性化合物を投与することを含む、方法。
- 疾患又は病態を治療するための薬剤の製造における請求項1〜22のいずれか一項に記載の二官能性化合物の使用。
- 疾患又は病態の治療に使用される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020181254A JP6970802B2 (ja) | 2014-12-23 | 2020-10-29 | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462096318P | 2014-12-23 | 2014-12-23 | |
US62/096,318 | 2014-12-23 | ||
US201562128457P | 2015-03-04 | 2015-03-04 | |
US62/128,457 | 2015-03-04 | ||
US201562149170P | 2015-04-17 | 2015-04-17 | |
US62/149,170 | 2015-04-17 | ||
US201562159048P | 2015-05-08 | 2015-05-08 | |
US62/159,048 | 2015-05-08 | ||
US201562189502P | 2015-07-07 | 2015-07-07 | |
US62/189,502 | 2015-07-07 | ||
PCT/US2015/000274 WO2016105518A1 (en) | 2014-12-23 | 2015-12-23 | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020181254A Division JP6970802B2 (ja) | 2014-12-23 | 2020-10-29 | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018502097A true JP2018502097A (ja) | 2018-01-25 |
JP2018502097A5 JP2018502097A5 (ja) | 2019-02-14 |
JP6815318B2 JP6815318B2 (ja) | 2021-01-20 |
Family
ID=55168339
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017534302A Active JP6815318B2 (ja) | 2014-12-23 | 2015-12-23 | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
JP2020181254A Active JP6970802B2 (ja) | 2014-12-23 | 2020-10-29 | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020181254A Active JP6970802B2 (ja) | 2014-12-23 | 2020-10-29 | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10125114B2 (ja) |
EP (1) | EP3256470B1 (ja) |
JP (2) | JP6815318B2 (ja) |
CN (1) | CN107257800B (ja) |
WO (1) | WO2016105518A1 (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019513746A (ja) * | 2016-04-06 | 2019-05-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | リガンド依存性の標的タンパク質分解のための単官能性中間体 |
JP2019514883A (ja) * | 2016-04-22 | 2019-06-06 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ4/6(cdk4/6)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるcdk4/6の分解および使用法 |
JP2021512059A (ja) * | 2018-01-29 | 2021-05-13 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるbtkの分解および使用方法 |
JP2021514958A (ja) * | 2018-02-23 | 2021-06-17 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 選択的なタンパク質分解を誘導するための低分子およびその使用法 |
JP2021519337A (ja) * | 2018-03-26 | 2021-08-10 | シー4 セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ikarosの分解のためのセレブロン結合剤 |
JP2021520350A (ja) * | 2018-04-01 | 2021-08-19 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | Brm標的化化合物および関連使用方法 |
JP2021529807A (ja) * | 2018-07-05 | 2021-11-04 | アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ | タンパク質チロシンキナーゼ6(ptk6)分解/破壊化合物および使用方法 |
JP2022504762A (ja) * | 2018-10-16 | 2022-01-13 | ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | Lrrk2の野生型および変異型の分解誘導剤 |
JP2022513360A (ja) * | 2018-10-09 | 2022-02-07 | ユーブラス バイオセラピューティクス インコーポレーテッド | 標的プロテアーゼ分解プラットフォーム(ted) |
JP2022523738A (ja) * | 2019-02-02 | 2022-04-26 | シーエスピーシー ゾンチー ファーマシューティカル テクノロジー(シージアチュアン)カンパニー,リミテッド | 標的ユビキチン化分解brd4タンパク質化合物、その調製方法および応用 |
JP2023517393A (ja) * | 2020-03-17 | 2023-04-25 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | タンパク質分解調整剤およびその使用方法 |
JP2023520940A (ja) * | 2020-04-09 | 2023-05-22 | ユーブラス バイオセラピューティクス インコーポレーテッド | 標的プロテアーゼ分解(ted)プラットフォーム |
JP7512306B2 (ja) | 2019-04-09 | 2024-07-08 | ラノック セラピューティクス (ハンジョウ) カンパニー リミテッド | 標的タンパク質分解のための方法および組成物 |
Families Citing this family (175)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE035308T2 (en) | 2006-09-26 | 2018-05-02 | Celgene Corp | 5-substituted quinazoline derivatives as anticancer agents |
DK2683708T3 (da) | 2011-03-11 | 2018-01-29 | Celgene Corp | Faste former af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidin-2,6-dion og farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf |
CN104755472A (zh) | 2012-09-04 | 2015-07-01 | 细胞基因公司 | 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮的同位素体及其制备方法 |
KR102053484B1 (ko) | 2012-12-21 | 2019-12-06 | 국립연구개발법인 양자과학기술연구개발기구 | 뇌 안에 축적된 타우 단백질을 이미징하기 위한 신규한 화합물 |
KR20160115953A (ko) | 2014-01-31 | 2016-10-06 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도 |
JP2017504651A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体の使用 |
US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
CN107257800B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-30 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法 |
US20170327469A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-11-16 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
JP6817962B2 (ja) * | 2015-01-20 | 2021-01-20 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法 |
CN108601764A (zh) | 2015-03-18 | 2018-09-28 | 阿尔维纳斯股份有限公司 | 用于靶蛋白的增强降解的化合物和方法 |
WO2017007612A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
CA2995036A1 (en) * | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tunable endogenous protein degradation |
US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
WO2017030814A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
SG10202007099TA (en) | 2015-09-11 | 2020-08-28 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof |
JP2018526421A (ja) * | 2015-09-11 | 2018-09-13 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | シアノチエノトリアゾロジアゼピンおよびこれらの使用 |
EP3380100A4 (en) | 2015-11-25 | 2019-10-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | BIVALENT BROMODOMAIN INHIBITORS AND USES THEREOF |
US11001566B2 (en) | 2016-01-14 | 2021-05-11 | Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. | Quinazolinone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications |
MX2018011216A (es) | 2016-03-16 | 2019-08-29 | H Lee Moffitt Cancer Ct & Res | Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t. |
EP3443001A4 (en) | 2016-04-11 | 2020-04-29 | Obsidian Therapeutics, Inc. | REGULATED BIOCIRCUIT SYSTEMS |
EP3892272B1 (en) | 2016-04-22 | 2024-07-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use |
CN109153675B (zh) * | 2016-04-22 | 2023-05-02 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶9通过cdk9抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 |
CN109790143A (zh) | 2016-05-10 | 2019-05-21 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体 |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
CN109562107A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体 |
CN109641874A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-16 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体 |
US10702504B2 (en) | 2016-06-23 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (TRIM24) by conjugation of TRIM24 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use |
CN107586315B (zh) * | 2016-07-08 | 2020-03-31 | 成都海创药业有限公司 | 一种嵌合分子 |
WO2018010142A1 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Shanghai Meton Pharmaceutical Co., Ltd | Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor |
US20180072711A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-15 | Arvinas, Inc. | Indole derivatives as estrogen receptor degraders |
WO2018064589A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase |
PL3660004T3 (pl) | 2016-10-11 | 2023-10-02 | Arvinas Operations, Inc. | Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego |
AU2017346845B2 (en) * | 2016-10-18 | 2021-12-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating DCLK1/2-mediated disorders |
KR20190084063A (ko) | 2016-10-28 | 2019-07-15 | 이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이 | Ezh2-매개성 암 치료용 조성물 및 방법 |
AU2017361156A1 (en) * | 2016-11-15 | 2019-06-06 | Tokyo University Of Science Foundation | Molecular kinetics evaluation method and screening method |
AU2017363257B2 (en) | 2016-11-22 | 2021-08-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use |
JP7038712B2 (ja) * | 2016-11-22 | 2022-03-18 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるbtkの分解および使用法 |
US10647698B2 (en) | 2016-12-01 | 2020-05-12 | Arvinas Operations, Inc. | Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders |
CN110267659A (zh) * | 2016-12-08 | 2019-09-20 | 西奈山伊坎医学院 | 用于治疗cdk4/6介导的癌症的组合物和方法 |
US11173211B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-16 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides |
EP3558994A4 (en) | 2016-12-23 | 2021-05-12 | Arvinas Operations, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF RAPIDLY ACCELERATED FIBROSARCOMA POLYPEPTIDES |
JP2020505327A (ja) * | 2016-12-23 | 2020-02-20 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | Egfrタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法 |
US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11654157B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-05-23 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cancer therapies that include delivery of halogenated thymidines and thymidine phosphorylase inhibitors in combination with radiation |
AU2018211975B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-05-26 | Arvinas Operations, Inc. | Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use |
KR20190116315A (ko) * | 2017-01-31 | 2019-10-14 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 세레블론 리간드 및 이를 포함하는 이작용성 화합물 |
CN111386263A (zh) * | 2017-02-08 | 2020-07-07 | 达纳-法伯癌症研究所有限公司 | 调节嵌合抗原受体 |
JP7273713B2 (ja) * | 2017-02-08 | 2023-05-15 | ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | ヘテロ二官能性化合物を用いた調整可能な内因性タンパク質分解 |
US10357493B2 (en) | 2017-03-10 | 2019-07-23 | Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US11261179B2 (en) | 2017-04-14 | 2022-03-01 | University Of Dundee | Small molecules |
US10787443B2 (en) | 2017-04-28 | 2020-09-29 | Zamboni Chem Solutions Inc. | RAF-degrading conjugate compounds |
WO2018237026A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | C4 Therapeutics, Inc. | N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS |
CA3069181A1 (en) * | 2017-07-12 | 2019-01-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds for tau protein degradation |
CN118108706A (zh) | 2017-09-04 | 2024-05-31 | C4医药公司 | 戊二酰亚胺 |
EP3679028A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Dihydroquinolinones |
EP3679027A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Dihydrobenzimidazolones |
IL295603B2 (en) | 2017-09-22 | 2024-03-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
WO2019079701A1 (en) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS HAVING IMPROVED SPECIFICITY FOR BRD4 BROMODOMAINE |
WO2019099868A2 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | C4 Therapeutics, Inc. | Degraders and degrons for targeted protein degradation |
EP3724180B1 (en) | 2017-12-13 | 2023-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds for the degradation of stk4 and treatment of hematologic malignancies |
EP3724216A1 (en) * | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized peptide-mediated targeted protein degradation |
CN111491933A (zh) | 2017-12-18 | 2020-08-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有e3泛素连接酶部分的egfr双功能抑制剂 |
AU2018396142A1 (en) * | 2017-12-26 | 2020-07-16 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
EP3737675A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND THEIR USES |
EP3737666A4 (en) * | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
TW201945357A (zh) | 2018-02-05 | 2019-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 化合物 |
AU2019220632B2 (en) | 2018-02-14 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
US20200377477A1 (en) * | 2018-02-20 | 2020-12-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degraders of egfr and methods of use thereof |
AU2019225811A1 (en) * | 2018-02-20 | 2020-07-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degraders of EGFR and methods of use thereof |
US11472799B2 (en) | 2018-03-06 | 2022-10-18 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use |
KR20240095318A (ko) * | 2018-04-04 | 2024-06-25 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법 |
CN118480030A (zh) * | 2018-04-13 | 2024-08-13 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物 |
WO2019204354A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic compounds |
EP3556760A1 (en) | 2018-04-19 | 2019-10-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
PL3784663T3 (pl) | 2018-04-23 | 2023-12-27 | Celgene Corporation | Podstawione związki 4-aminoizoindolino-1,3-dionowe i ich zastosowanie do leczenia chłoniaka |
EP3578561A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
WO2020014489A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms |
JP7515175B2 (ja) | 2018-07-31 | 2024-07-12 | ファイメクス株式会社 | 複素環化合物 |
JP7297053B2 (ja) | 2018-08-20 | 2023-06-23 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | 神経変性疾患を治療するためのe3ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ(protac)化合物を標的とし、アルファ-シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解 |
WO2020051235A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
WO2020064002A1 (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
EP3867263B1 (en) | 2018-10-16 | 2023-03-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Proteolysis targeting chimera (protacs) as degraders of smarca2 and/or smarca4 |
US10844039B2 (en) | 2018-11-13 | 2020-11-24 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
CA3119773A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
JP7494181B2 (ja) | 2018-12-19 | 2024-06-03 | セルジーン コーポレイション | 置換3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法 |
AU2019404022A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-07-08 | Celgene Corporation | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
WO2020132561A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | C4 Therapeutics, Inc. | Targeted protein degradation |
US11098025B2 (en) | 2019-01-30 | 2021-08-24 | Montelino Therapeutics, Inc. | Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor |
US11547759B2 (en) | 2019-01-30 | 2023-01-10 | Montelino Therapeutics, Inc. | Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor |
US11493519B2 (en) | 2019-02-08 | 2022-11-08 | Dewpoint Therapeutics, Inc. | Methods of characterizing condensate-associated characteristics of compounds and uses thereof |
CN109879877B (zh) * | 2019-03-04 | 2021-08-10 | 吉林大学 | 一种可降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用 |
CN113557235A (zh) | 2019-03-06 | 2021-10-26 | C4医药公司 | 用于药物治疗的杂环化合物 |
EP3941528A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Codiak BioSciences, Inc. | Extracellular vesicle conjugates and uses thereof |
US20220153722A1 (en) | 2019-04-04 | 2022-05-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cdk2/5 degraders and uses thereof |
CA3135802A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Kymera Therapeutics, Inc. | Stat degraders and uses thereof |
CA3132348A1 (en) * | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degraders of fibroblast growth factor receptor 2 (fgfr2) |
CN110028439B (zh) * | 2019-04-25 | 2020-11-13 | 四川大学 | 邻苯二甲酰亚胺类衍生物及其制备方法和用途 |
WO2020233512A1 (zh) * | 2019-05-17 | 2020-11-26 | 成都海创药业有限公司 | 一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途 |
CA3144062A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds, compositions, and methods for protein degradation |
WO2020264499A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
JP7548992B2 (ja) | 2019-07-17 | 2024-09-10 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法 |
WO2021011871A1 (en) * | 2019-07-17 | 2021-01-21 | Kymera Therapeutics, Inc. | Mertk degraders and uses thereof |
CN115246821A (zh) * | 2019-07-31 | 2022-10-28 | 休斯敦大学系统 | 多激酶降解剂 |
US10947253B2 (en) | 2019-08-05 | 2021-03-16 | Ankh Life Sciences Limited | Fused polycyclic dimers |
CN114222588A (zh) | 2019-08-12 | 2022-03-22 | 雷杰纳荣制药公司 | 巨噬细胞刺激1受体(mst1r)变体及其用途 |
CN112409376A (zh) * | 2019-08-20 | 2021-02-26 | 华东师范大学 | 一种基于dcaf15的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 |
TWI758832B (zh) * | 2019-08-23 | 2022-03-21 | 中國商北京泰德製藥股份有限公司 | 抑制並誘導降解egfr和alk的化合物 |
CN114729941A (zh) | 2019-09-18 | 2022-07-08 | 露点治疗公司 | 筛选凝聚物相关特异性的方法及其用途 |
CN112574174B (zh) * | 2019-09-27 | 2021-12-07 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途 |
US20220378919A1 (en) * | 2019-09-27 | 2022-12-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Erk5 degraders as therapeutics in cancer and inflammatory diseases |
US20220378923A1 (en) * | 2019-09-30 | 2022-12-01 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Bet degrader |
JP2023511472A (ja) * | 2019-10-29 | 2023-03-20 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二官能性化合物 |
WO2021092153A1 (en) * | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Selective dual histone deacetylase 6/8 (hdac6/8) degraders and methods of use thereof |
CA3161455A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Aprinoia Therapeutics Limited | Compounds for degrading tau protein aggregates and uses thereof |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
JP2023509366A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
TW202136240A (zh) | 2019-12-19 | 2021-10-01 | 美商亞文納營運公司 | 用於靶向降解雄激素受體之化合物及方法 |
BR112022011827A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-08-30 | C4 Therapeutics Inc | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, métodos para tratamento ou profilaxia de câncer e para tratar um paciente com um distúrbio mediado por receptor do fator de crescimento epidérmico, e, invenção |
CA3162502A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Yi Zhang | Smarca degraders and uses thereof |
IL295709A (en) | 2020-03-05 | 2022-10-01 | C4 Therapeutics Inc | Compounds for targeted knockdown of brd9 |
CN113387932B (zh) * | 2020-03-14 | 2023-05-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种诱导brd4蛋白降解的双功能化合物 |
BR112022018678A2 (pt) | 2020-03-19 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos |
CA3181782A1 (en) | 2020-05-09 | 2021-11-18 | Arvinas Operations, Inc. | Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
WO2021262693A1 (en) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methotrexate analogs and methods of use |
US11839659B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-12-12 | Northwestern University | Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein |
CA3186944A1 (en) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Francis Barany | Therapeutic composition of cure-pro compounds for targeted degradation of bet domain proteins, and methods of making and usage |
WO2022033548A1 (zh) * | 2020-08-14 | 2022-02-17 | 上海科技大学 | 免疫调节化合物及其抗肿瘤应用 |
WO2022065962A1 (ko) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 한국화학연구원 | Mlkl 결합 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도 |
US20240025902A1 (en) * | 2020-09-30 | 2024-01-25 | Beigene, Ltd. | Bifunctional compounds for degradation of egfr and related methods of use |
WO2022072538A1 (en) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Biotheryx, Inc. | Antibody-drug conjugates, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications |
WO2022078350A1 (en) * | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. | Methods and compositions for targeted protein degradation |
CA3194351A1 (en) * | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Christopher G. Nasveschuk | Tricyclic compounds to degrade neosubstrates for medical therapy |
IL302669A (en) * | 2020-11-06 | 2023-07-01 | Prelude Therapeutics Inc | BRM-targeted compounds and related methods of use |
CA3201418A1 (en) * | 2020-11-09 | 2022-05-12 | The General Hospital Corporation | Bifunctional compounds and methods of using the same |
WO2022120355A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead degraders and uses thereof |
TW202237095A (zh) | 2020-12-03 | 2022-10-01 | 德商艾斯巴赫生物有限公司 | Alc1抑制劑及與parpi之協同性 |
MX2023008296A (es) | 2021-01-13 | 2023-09-29 | Monte Rosa Therapeutics Inc | Compuestos de isoindolinona. |
EP4288434A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-12-13 | Les Laboratoires Servier | Selective bcl-xl protac compounds and methods of use |
EP4317146A1 (en) | 2021-03-29 | 2024-02-07 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Tetrahydronaphthalene compound, and preparation method therefor and use thereof in medicine |
EP4323340A2 (en) | 2021-04-13 | 2024-02-21 | President and Fellows of Harvard College | E3 ligase binders and uses thereof |
CN117279910A (zh) | 2021-04-16 | 2023-12-22 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | Bcl6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法 |
US20240261417A1 (en) * | 2021-04-23 | 2024-08-08 | Shanghai Leadingtac Pharmaceutical Co. Ltd. | Sos1 degrading agent and preparation method therefor and application thereof |
US11981678B2 (en) | 2021-04-29 | 2024-05-14 | Northwestern University | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amines and proteolysis-targeting chimeric derivatives thereof (PROTACs) that induce degradation of embryonic ectoderm development (EED) protein |
US12042543B2 (en) | 2021-04-30 | 2024-07-23 | Northwestern University | Substituted 3-amino-5-phenylbenzamide compounds as covalent inhibitors of enhancer zeste homolog 2 (EZH2) and proteolysis-targeting chimeric derivatives thereof (PROTACs) that induce degradation of EZH2 |
CA3216280A1 (en) * | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Eric S. FISCHER | Class iia histone deacetylase (hdac) degrader ligands and methods of use thereof |
AU2022268977A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-11-30 | Biogen Ma Inc. | Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase |
WO2023283130A1 (en) | 2021-07-04 | 2023-01-12 | Newave Pharmaceutical Inc. | Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof |
WO2023283372A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Biogen Ma Inc. | Compounds for targeting degradation of irak4 proteins |
TW202321236A (zh) | 2021-07-07 | 2023-06-01 | 美商百健Ma公司 | 用於靶向irak4蛋白降解之化合物 |
IL309666A (en) | 2021-07-09 | 2024-02-01 | Plexium Inc | Aryl compounds and pharmaceutical preparations that modulate IKZF2 |
CR20240080A (es) | 2021-08-18 | 2024-04-09 | Gilead Sciences Inc | Degradadores bifuncionales de quinasas asociadas al receptor de interleucina 1 y usos terapéuticos de los mismos |
CN113735824B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-06-20 | 中国科学院成都生物研究所 | 靶向降解酪氨酸酶的protac及其应用 |
US11981672B2 (en) | 2021-09-13 | 2024-05-14 | Montelino Therapeutics Inc. | Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor |
CA3236262A1 (en) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Isaac Marx | Tyk2 degraders and uses thereof |
WO2023133260A2 (en) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Chemical targeting swi/snf related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4 (smarca4) and use in diffuse intrinsic pontine glioma (dipg) |
WO2023138607A1 (en) * | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Beigene , Ltd. | Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
IL314437A (en) | 2022-01-31 | 2024-09-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK joints and their uses |
CN114656451A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-06-24 | 海南医学院 | 一类苯甲酰胺衍生物及制备方法、应用 |
WO2023213833A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Eisbach Bio Gmbh | Use of alc1 inhibitors and synergy with parpi |
WO2023220577A1 (en) * | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Prelude Therapeutics, Incorporated | 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-5h-pyrazino[1',2':4,5]pyrazino[2,3-c]pyridazine derivatives as smarca4 protein degraders for the treatment of cancer |
WO2023220722A2 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center | Pak1 degraders and methods of use thereof |
CN114890989B (zh) * | 2022-05-25 | 2024-03-22 | 广东晨康生物科技有限公司 | 一种含氮衍生物为Linker的HDAC8降解剂其制备方法和应用 |
WO2024006776A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Relay Therapeutics, Inc. | Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof |
WO2024006781A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Relay Therapeutics, Inc. | Estrogen receptor alpha degraders and use thereof |
WO2024050016A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Oerth Bio Llc | Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell |
US11957759B1 (en) | 2022-09-07 | 2024-04-16 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use |
WO2024064358A1 (en) | 2022-09-23 | 2024-03-28 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
WO2024072178A1 (ko) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | (주)사이러스테라퓨틱스 | 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도 |
WO2024081913A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | 76Bio, Inc. | Dual-specific bifunctional fusion proteins for ubiquitin-mediated degradation |
CN116585322B (zh) * | 2023-01-16 | 2023-10-13 | 中山大学中山眼科中心 | Bet蛋白降解剂在预防和治疗视网膜退行性改变相关疾病中的应用 |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1336602A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
JP2004525889A (ja) * | 2000-12-27 | 2004-08-26 | セルジーン・コーポレーション | イソインドール−イミド化合物、組成物、およびそれらの使用 |
WO2005016326A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
JP2006520741A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-09-14 | ティーエス ファルマ | 生物医学的及び医学的使用のための新規な両親媒性(ampiphilic)フッ素化炭化水素分子ベクター |
JP2008546797A (ja) * | 2005-06-22 | 2008-12-25 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物および方法,およびその適応症 |
JP2010502627A (ja) * | 2006-08-30 | 2010-01-28 | セルジーン・コーポレーション | 5−置換イソインドリン化合物 |
JP2011522803A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-08-04 | セルジーン コーポレイション | 5−置換イソインドリン化合物 |
WO2012082436A2 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-21 | Epizyme, Inc. | Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof |
WO2013106646A2 (en) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Yale University | Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase |
WO2014004990A2 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
WO2014026198A1 (en) * | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Epizyme, Inc. | Inhibitors of protein methyltransferase dot1l and methods of use thereof |
WO2014106643A2 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Danmarks Tekniske Universitet - Dtu | Inlet stratification device |
JP2017513862A (ja) * | 2014-04-14 | 2017-06-01 | アルビナス インコーポレイテッド | イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法 |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5886026A (en) | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6231600B1 (en) | 1995-02-22 | 2001-05-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Stents with hybrid coating for medical devices |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US5837313A (en) | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
CN1109037C (zh) | 1996-09-13 | 2003-05-21 | 三菱制药株式会社 | 噻吩并-三唑并二氮杂䓬化合物及其医药用途 |
ZA9710342B (en) | 1996-11-25 | 1998-06-10 | Alza Corp | Directional drug delivery stent and method of use. |
US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
US5891507A (en) | 1997-07-28 | 1999-04-06 | Iowa-India Investments Company Limited | Process for coating a surface of a metallic stent |
TR200101501T2 (tr) | 1998-03-16 | 2002-06-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı. |
US6153252A (en) | 1998-06-30 | 2000-11-28 | Ethicon, Inc. | Process for coating stents |
US6248127B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-06-19 | Medtronic Ave, Inc. | Thromboresistant coated medical device |
US6306663B1 (en) | 1999-02-12 | 2001-10-23 | Proteinex, Inc. | Controlling protein levels in eucaryotic organisms |
US6258121B1 (en) | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
US6203551B1 (en) | 1999-10-04 | 2001-03-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Chamber for applying therapeutic substances to an implant device |
US6251136B1 (en) | 1999-12-08 | 2001-06-26 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents |
WO2002020740A2 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | California Institute Of Technology | Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical |
US7208157B2 (en) | 2000-09-08 | 2007-04-24 | California Institute Of Technology | Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical |
WO2003020722A1 (de) * | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US6517889B1 (en) | 2001-11-26 | 2003-02-11 | Swaminathan Jayaraman | Process for coating a surface of a stent |
US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
US6861422B2 (en) * | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
EP2491926B1 (en) | 2005-03-22 | 2018-05-09 | President and Fellows of Harvard College | Treatment of protein degradation disorders |
CA2642273C (en) | 2006-02-14 | 2016-09-20 | President And Fellows Of Harvard College | Bifunctional histone deacetylase inhibitors |
WO2008122038A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | President And Fellows Of Harvard College | Regulating autophagy |
CA2710740C (en) | 2007-12-28 | 2016-07-19 | Shinji Miyoshi | Thienotriazolodiazepine compound as antitumor agent |
GB0807451D0 (en) * | 2008-04-24 | 2008-05-28 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of PLK |
US20120329803A1 (en) * | 2010-02-17 | 2012-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones, method for production and use thereof |
PT2571503E (pt) | 2010-05-14 | 2015-04-29 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Composições e a sua utilização no tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios |
US9765019B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-09-19 | Brandeis University | Small-molecule-targeted protein degradation |
WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
CN103502275A (zh) | 2010-12-07 | 2014-01-08 | 耶鲁大学 | 融合蛋白的小分子疏水性标记和引起的其降解 |
WO2012079022A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
BRPI1100318A2 (pt) | 2011-02-18 | 2013-05-21 | Univ Estadual Paulista Jelio De Mesquita Filho | processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio. |
US20150197497A1 (en) | 2011-06-24 | 2015-07-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof |
EP3608317A1 (en) * | 2012-01-12 | 2020-02-12 | Yale University | Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase |
US20150119435A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-04-30 | Yale University | Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same |
USRE48175E1 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
BR112015021222A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Dana Farber Cancer Inst Inc | inibidores de ras e usos dos mesmos |
KR20150128842A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-18 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 | 브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘 |
CN103421061A (zh) * | 2013-08-14 | 2013-12-04 | 中国药科大学 | 来那度胺衍生物、其制法及其医药用途 |
US20160058872A1 (en) | 2014-04-14 | 2016-03-03 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
US20160022642A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Yale University | Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same |
US10071164B2 (en) | 2014-08-11 | 2018-09-11 | Yale University | Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use |
WO2016065139A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Fl Therapeutics Llc | 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin |
US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
CN107257800B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-30 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法 |
WO2017007612A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
WO2017024317A2 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
CA2995036A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tunable endogenous protein degradation |
WO2017117474A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use |
EP3892272B1 (en) | 2016-04-22 | 2024-07-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use |
WO2017197056A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation |
CN109562107A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体 |
CN109790143A (zh) | 2016-05-10 | 2019-05-21 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体 |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
CN109641874A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-16 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体 |
WO2018064589A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase |
-
2015
- 2015-12-23 CN CN201580076773.0A patent/CN107257800B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-23 JP JP2017534302A patent/JP6815318B2/ja active Active
- 2015-12-23 EP EP15825649.5A patent/EP3256470B1/en active Active
- 2015-12-23 WO PCT/US2015/000274 patent/WO2016105518A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-06-23 US US15/632,023 patent/US10125114B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-22 US US16/167,091 patent/US10669253B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-02 US US16/838,656 patent/US11059801B2/en active Active
- 2020-10-29 JP JP2020181254A patent/JP6970802B2/ja active Active
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004525889A (ja) * | 2000-12-27 | 2004-08-26 | セルジーン・コーポレーション | イソインドール−イミド化合物、組成物、およびそれらの使用 |
EP1336602A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
JP2006520741A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-09-14 | ティーエス ファルマ | 生物医学的及び医学的使用のための新規な両親媒性(ampiphilic)フッ素化炭化水素分子ベクター |
WO2005016326A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
JP2008546797A (ja) * | 2005-06-22 | 2008-12-25 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物および方法,およびその適応症 |
JP2010502627A (ja) * | 2006-08-30 | 2010-01-28 | セルジーン・コーポレーション | 5−置換イソインドリン化合物 |
JP2011522803A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-08-04 | セルジーン コーポレイション | 5−置換イソインドリン化合物 |
WO2012082436A2 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-21 | Epizyme, Inc. | Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof |
WO2013106646A2 (en) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Yale University | Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase |
WO2014004990A2 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
WO2014026198A1 (en) * | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Epizyme, Inc. | Inhibitors of protein methyltransferase dot1l and methods of use thereof |
WO2014106643A2 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Danmarks Tekniske Universitet - Dtu | Inlet stratification device |
JP2017513862A (ja) * | 2014-04-14 | 2017-06-01 | アルビナス インコーポレイテッド | イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
BR PI1100318−9 A2(BR 2011000318 A2), JPN7019003720, ISSN: 0004157542 * |
CONTINO-PEPIN, CHRISTIANE; PARAT, AUDREY; PERINO, SANDRINE; LENOIR, CHRISTINE; VIDAL, MICHEL; GALONS: "Preliminary biological evaluations of new thalidomide analogues for multiple sclerosis application", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19(3), JPN6019044883, 2009, pages 878 - 881, ISSN: 0004294126 * |
ERIC S. FISCHER: "Srructure of the DDB1-CRBN N3 ubiquitin ligase in complex with thalidmaid", NATURE, vol. 512(7512), JPN6019044881, 2014, pages 49 - 53, ISSN: 0004294123 * |
LIU, KAI; ZHANG, DATONG; CHOJNACKI, JEREMY; DU, YUHONG; FU, HAIAN; GRANT, STEVEN; ZHANG, SHIJUN: "Design and biological characterization of hybrid compounds of curcumin and thalidomide for multiple", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 11(29), JPN6019044888, 2013, pages 4757 - 4763, ISSN: 0004294125 * |
PERINO, SANDRINE; CONTINO-PEPIN, CHRISTIANE; SATCHI-FAINARO, RONIT; BUTTERFIELD, CATHERINE; PUCCI, B: "Inhibition of angiogenesis by THAM-derived cotelomers endowed with thalidomide moieties", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14(2), JPN6019044890, 2004, pages 421 - 425, ISSN: 0004294124 * |
SHOJI, ATSUSHI; KUWAHARA, MASAYASU; OZAKI, HIROAKI; SAWAI, HIROAKI: "Modified DNA Aptamer That Binds the (R)-Isomer of a Thalidomide Derivative with High Enantioselectiv", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 129(5), JPN6019044885, 2007, pages 1456 - 1464, ISSN: 0004294127 * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7001614B2 (ja) | 2016-04-06 | 2022-02-03 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | リガンド依存性の標的タンパク質分解のための単官能性中間体 |
JP2019513746A (ja) * | 2016-04-06 | 2019-05-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | リガンド依存性の標的タンパク質分解のための単官能性中間体 |
JP2019514883A (ja) * | 2016-04-22 | 2019-06-06 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ4/6(cdk4/6)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるcdk4/6の分解および使用法 |
JP2021512059A (ja) * | 2018-01-29 | 2021-05-13 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるbtkの分解および使用方法 |
US11712458B2 (en) | 2018-01-29 | 2023-08-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use |
JP2021514958A (ja) * | 2018-02-23 | 2021-06-17 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 選択的なタンパク質分解を誘導するための低分子およびその使用法 |
JP7472026B2 (ja) | 2018-02-23 | 2024-04-22 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 選択的なタンパク質分解を誘導するための低分子およびその使用法 |
US11802132B2 (en) | 2018-02-23 | 2023-10-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecules for inducing selective protein degradation and uses thereof |
JP2021519337A (ja) * | 2018-03-26 | 2021-08-10 | シー4 セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ikarosの分解のためのセレブロン結合剤 |
JP2021520350A (ja) * | 2018-04-01 | 2021-08-19 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | Brm標的化化合物および関連使用方法 |
JP2021529807A (ja) * | 2018-07-05 | 2021-11-04 | アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ | タンパク質チロシンキナーゼ6(ptk6)分解/破壊化合物および使用方法 |
JP2022513360A (ja) * | 2018-10-09 | 2022-02-07 | ユーブラス バイオセラピューティクス インコーポレーテッド | 標的プロテアーゼ分解プラットフォーム(ted) |
JP2022504762A (ja) * | 2018-10-16 | 2022-01-13 | ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | Lrrk2の野生型および変異型の分解誘導剤 |
JP2022523738A (ja) * | 2019-02-02 | 2022-04-26 | シーエスピーシー ゾンチー ファーマシューティカル テクノロジー(シージアチュアン)カンパニー,リミテッド | 標的ユビキチン化分解brd4タンパク質化合物、その調製方法および応用 |
JP7394140B2 (ja) | 2019-02-02 | 2023-12-07 | シーエスピーシー ゾンチー ファーマシューティカル テクノロジー(シージアチュアン)カンパニー,リミテッド | 標的ユビキチン化分解brd4タンパク質化合物、その調製方法および応用 |
JP7512306B2 (ja) | 2019-04-09 | 2024-07-08 | ラノック セラピューティクス (ハンジョウ) カンパニー リミテッド | 標的タンパク質分解のための方法および組成物 |
JP2023517393A (ja) * | 2020-03-17 | 2023-04-25 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | タンパク質分解調整剤およびその使用方法 |
JP2023520940A (ja) * | 2020-04-09 | 2023-05-22 | ユーブラス バイオセラピューティクス インコーポレーテッド | 標的プロテアーゼ分解(ted)プラットフォーム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016105518A1 (en) | 2016-06-30 |
US20180009779A1 (en) | 2018-01-11 |
US10125114B2 (en) | 2018-11-13 |
CN107257800A (zh) | 2017-10-17 |
US11059801B2 (en) | 2021-07-13 |
EP3256470B1 (en) | 2023-07-26 |
JP2021020957A (ja) | 2021-02-18 |
US20200317635A1 (en) | 2020-10-08 |
CN107257800B (zh) | 2020-06-30 |
US10669253B2 (en) | 2020-06-02 |
JP6970802B2 (ja) | 2021-11-24 |
US20190071415A1 (en) | 2019-03-07 |
JP6815318B2 (ja) | 2021-01-20 |
EP3256470A1 (en) | 2017-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6970802B2 (ja) | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 | |
US10464925B2 (en) | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules | |
US11583586B2 (en) | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules | |
WO2017024317A2 (en) | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules | |
KR101528688B1 (ko) | 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 | |
JP5635396B2 (ja) | 抗がん活性を有する化合物 | |
JP7320263B2 (ja) | Ezh2阻害剤及びその使用 | |
JP2011526295A (ja) | 5員および6員複素環化合物 | |
US20230391765A1 (en) | Heterobifunctional compounds as degraders of enl | |
Jiang et al. | Discovery of potent glycogen synthase kinase 3/cholinesterase inhibitors with neuroprotection as potential therapeutic agent for Alzheimer’s disease | |
EP3242661B1 (en) | Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use | |
JP4794445B2 (ja) | キノリンカリウムチャネル阻害剤 | |
Peng et al. | Discovery of novel benzohydroxamate-based histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitors with the ability to potentiate anti-PD-L1 immunotherapy in melanoma | |
JP2008517065A (ja) | Brca2−rad51相互作用の破壊のための組成物及び方法 | |
WO2016067012A1 (en) | Compounds as sirt2 inhibitors | |
CN109134433B (zh) | 一种抑制rock的化合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20181019 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181225 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191010 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200526 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200528 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201029 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20201029 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20201109 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20201110 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201208 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201222 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6815318 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |