JP7394140B2 - 標的ユビキチン化分解ｂｒｄ４タンパク質化合物、その調製方法および応用 - Google Patents

標的ユビキチン化分解ｂｒｄ４タンパク質化合物、その調製方法および応用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的には、新しいタイプの標的ユビキチン化分解ＢＲＤ４タンパク質化合物およびその調製方法、薬物の調製におけるそれを含む医薬組成物および前記化合物または医薬組成物の用途に関する。
ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｅｘｔｒａ―ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ、ＢＥＴ）には、それぞれＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴの四つのメンバーを含まれる。ＢＥＴファミリータンパク質は、そのブロモドメイン（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ、ＢＤ）を介してアセチル化クロマチンを識別し、遺伝子発現の調節に関与する。ＢＥＴファミリーのメンバーとして、ＢＲＤ４には、それぞれＢＤ１およびＢＤ２の二つのブロモドメインが含まれる。ＢＤｓは、クロマチン「リーダー（ｒｅａｄｅｒｓ）」であり、ヒストンの尾部にあるアセチル化リジンと相互作用することにより、プロモーター領域にクロマチン調節タンパク質を動員して、遺伝子の発現および阻害を調節する。（Ｂａｌａｓｕｎｄａｒａｍ Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０１６、４１（２）：２９５）。ブロモドメインタンパク質４（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ―ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４、ＢＲＤ４）は、ヒストンのアセチル化リジン残基を識別および結合し、細胞分裂および転写調節を介したエピジェネティックな記憶伝達において重要な役割を果たすことができるクロマチンリーダータンパク質である。ＢＲＤ４に加えて、哺乳動物のＢＥＴファミリーには、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤＴの他の三つのメンバーがさらに含まれ、これらは、ブロモ構築ドメインの間の相互作用を通じて多くの細胞プロセス（ＣＮ１０６９０５３４７）を調節している可能性がある。ＢＲＤ４は、すでに様々な固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む様々なヒト悪性腫瘍の潜在的な治療標的になり、ＰＬＸ―２８５３およびＡＺＤ５１５３は、ＢＲＤ４の化学分子の阻害剤として、現在関連する悪性腫瘍の治療のための臨床試験（ＮＣＴ０３２９７４２４、ＮＣＴ０３２０５１７６）受けている。
哺乳動物の細胞において、タンパク質の分解は、主にタユビキチン―プロテアソームシステムを介して行われ、損傷または過剰なタンパク質を処理する。ユビキチンは、一連の酵素反応を介して基質タンパク質に付着し、ユビキチンのＣ末端グリシンおよび基質のリジン残基の間に共有結合をもたらす。ユビキチン標識のタンパク質は、最終的にプロテアソームによって識別および破壊される。ユビキチンシステムは非常に複雑であるが、当該システムのいくつかの成分またはプロセスは、様々な疾患（癌や神経変形を含み）の治療に有望な治療標的を提供する。最近、Ｅ３リガーゼに基づく標的タンパク質分解技術戦略であるタンパク質分解標的キメラ（Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｈｉｍｅｒａｓ、ＰＲＯＴＡＣｓ）は、Ｅ３リガーゼの近くに標的タンパク質を配置することにより、原則的に任意のタンパク質を選択的に分解する。ＰＲＯＴＡＣｓは、エストロゲン関連受容体α、細胞レチノイン酸結合タンパク質およびＢＲＤ４等のいわゆる「破壊不可能な」タンパク質を標的とする有望な戦略になりつつある。ＰＲＯＴＡＣｓの重要な技術は、二つの接続戦略を達成するために二機能性小分子を構築することであり、一つは、標的タンパク質と結合し、もう一つは、Ｅ３リガーゼを動員する。従って、細胞内のＰＲＯＴＡＣｓは、標的タンパク質とＥ３とに同時に結合して、Ｅ３に結合できない標的タンパク質をユビキチン化し、プロテアソームによって識別および分解される（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．、２０１６、５５：１９６６）。
臨床研究では、標的タンパク質を阻害するために高濃度の薬剤を長期間維持すると、薬剤耐性、薬効の低下、さらには深刻な副作用につながる可能性があり、ＰＲＯＴＡＣ分子が標的タンパク質を分解する場合、触媒プロセスと同様に、ＰＲＯＴＡＣ分子は、ユビキチン標識を完了するのに十分な時間、標的タンパク質に結合し、薬物は再利用可能であり、当モル量の薬剤は必要ないため、二機能性小分子薬剤の設計は、薬剤の投与量を減らし、副作用を減らすのに有益であることを示す。
ＡＲＶ―８２５、ＰＲＯＴＡＣｓ技術を使用して、ＢＲＤ４阻害剤ＯＴＸ０１５をフタルイミドファミリーと接続させて、フタルイミドファミリーとＥ３ユビキチンリガーゼ複合体成分の小脳タンパク質（ＣＲＢＮ）との結合作用を利用して、腫瘍タンパク質ＢＲＤ４を標的とし、ＢＲＤ４を分解するという目的を達成することに成功した。フタルイミドファミリーは、サリドマイドおよびその誘導体であるレナリドマイドならびにポマリドマイドを含み、両方とも小脳タンパク質（ＣＲＢＮ）に結合することができ、理論的には、Ｅ３リガーゼを標的タンパク質に結合して、標的タンパク質を分解する目的を達成することができる。ｄＢＥＴ１、ＡＲＶ―７７１およびＢＥＴｄ―２４６等の他のＢＲＤ４を標的としたＰＲＯＴＡＣｓ構造も報告されており、これは、ＢＲＤ４と標的としたＰＲＯＴＡＣｓ技術が医薬品の調製のための研究アプローチとして使用できることを示す。
本発明は、様々な固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む様々な腫瘍疾患の治療に使用できる、ＰＲＯＴＡＣ標的タンパク質分解技術に基づく新しい構造を有する標的ユビキチン化分解ＢＲＤ４タンパク質化合物を提供する。具体的には、本発明は、薬物の調製における式（Ｉ）の構造を有する化合物、およびその調製方法、それを含む医薬組成物および前記化合物または医薬組成物の用途に関する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグに関し、

ここで、
Ｒは、
または
であり、
Ｘは、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、または置換アミノ基から選択され、前記置換基は、Ｃ１―６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｙは、アミノ基、置換または非置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｍｏｎｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、飽和ヘテロ縮合シクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｆｕｓｅｄｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
前記飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基、そのヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、Ｎのヘテロ原子の数は、１、２または３であり、ＯまたはＳのヘテロ原子の数は、０、１または２であり、前記置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基とは、飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基、カルボニル基（ｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３―８シクロアルキル基、アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはＣ５―７ヘテロアリール基から選択される一つまたは複数のの置換基によって置換されることを指し、
前記飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基、そのヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、Ｎのヘテロ原子の数は、１、２または３であり、ＯまたはＳのヘテロ原子の数は、０、１または２であり、飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基は、３員／５員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員和５員／６員の環から選択され、前記置換の飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基とは、飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボニル基、Ｃ１―６アルコキシ基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３―８シクロアルキル基、アリール基またはＣ５―７ヘテロアリール基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
前記飽和ヘテロ縮合シクロアルキル基は、炭素原子を含むことに加えて、独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子をさらに含み、飽和ヘテロ縮合シクロアルキル基は、５員／５員および５員／６員の二環式縮合複素環基から選択され、前記置換の飽和ヘテロ縮合シクロアルキル基とは、飽和ヘテロ縮合シクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボニル基、Ｃ１―４アルコキシ基、Ｃ１―４アルキル基、Ｃ３―８シクロアルキル基、アリール基またはＣ５―７ヘテロアリール基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
前記ヘテロアリール基は、炭素原子を含むことに加えて、独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子をさらに含み、前記置換のヘテロアリール基とは、ヘテロアリール基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボニル基、Ｃ１―６アルコキシ基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３―８シクロアルキル基、アリール基またはＣ５―７ヘテロアリール環基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｒｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｌは、―（ＣＨ２）ｎ―、―ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ―または―ＣＨ２Ｒ１―から選択され、
ｎは、１、２、３、４、５または６から選択され、
ｍは、１、２、３または４から選択され、
Ｒ１は、任意選択で置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、前記置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ１―６アルコキシ基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基の一つまたは複数から選択され、
Ｗは、―ＣＨ２―、―ＮＨ―、―Ｏ―、―ＣＯＮＨ―または―ＣＯＯ―から選択され、
Ｚは、―ＣＨ２―または―ＣＯ―から選択される。
いくつかの実施形態において、
Ｒは、
または、
であり、
Ｘは、アミノ基、または置換アミノ基から選択され、前記置換基は、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ１―６アルコキシ基から選択され、
Ｙは、アミノ基、置換または非置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基、飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基、飽和ヘテロ縮合シクロアルキル基またはヘテロアリール基から選択され、
前記置換または非置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、Ｎのヘテロ原子の数は、１、２または３であり、ＯまたはＳのヘテロ原子の数は、１または２であり、置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボニル基、Ｃ１―６アルコキシ基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３―８シクロアルキル基、アリール基またはＣ５―７ヘテロアリール環基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
前記置換または非置換の飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、Ｎのヘテロ原子の数は、１、２または３であり、ＯまたはＳのヘテロ原子の数は、１または２であり、飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基は、３員／５員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員和５員／６員の環から選択されかつ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボニル基、Ｃ１―６アルコキシ基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３―８シクロアルキル基、アリール基またはＣ５―７ヘテロアリール環基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
前記置換または非置換の飽和ヘテロ縮合シクロアルキル基は、炭素原子を含むことに加えて、独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子をさらに含み、飽和ヘテロモノスピロシクロアルキル基は、５員／５員および５員／６員の二環式縮合複素環基から選択されかつ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボニル基、Ｃ１―４アルコキシ基、Ｃ１―４アルキル基、Ｃ３―８シクロアルキル基、アリール基またはＣ５―７ヘテロアリール環基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
前記ヘテロアリール基は、炭素原子を含むことに加えて、独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子をさらに含み、前記ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボニル基、Ｃ１―６アルコキシ基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３―８シクロアルキル基、アリール基またはＣ５―７ヘテロアリール環基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｌは、―（ＣＨ２）ｎ―、―ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ―または―ＣＨ２Ｒ１―から選択され、
ｎは、１、２、３、４、５または６から選択され、
ｍは、１、２、３または４から選択され、
Ｒ１は、任意選択で置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、前記置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ１―６アルコキシ基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基の一つまたは複数から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、アミノ基、酸素、―ＣＯＮＨ―または―ＣＯＯ―から選択され、
Ｚは、ＣＨ２またはＣＯから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘは、アミノ基から選択され、Ｙは、アミノ基または置換または非置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｘは、アミノ基から選択され、Ｙは、アミノ基またはピペラジニル基である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、―（ＣＨ２）ｎ―、―ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ―から選択され、ｎは、１、２、３、４、５または６から選択され、
ｍは、１、２、３または４から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の式（ＩＩ）に記載の化合物またはその互変異性体、重水素化物、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグからさらに選択されることができ、
ここで、Ｒ、Ｌ、ＷおよびＺは、上記で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の具体的な化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
別の態様において、本発明は、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、癌、腫瘍、ウイルス感染、憂鬱病、神経障害、外傷、年齢に関連する白内障、臓器移植拒絶または自己免疫疾患の予防および／または治療のための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグの用途を提供し、ここで、好ましくは、前記癌または腫瘍は、肺がん、骨がん、胃がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、ファロピウス管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、膵臓がん、脳がん、下垂体腺がん，黒色腫、類表皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、慢性および急性白血病から選択される。
別の態様において、本発明提は、式（Ｍ）の化合物と式（Ｃ）の化合物とを縮合反応させて式（Ｉ）の化合物を得る段階を含む、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグの調製方法を提供し、

ここで、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚは、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、前記反応は、有機溶媒中で行われ、前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ハロゲン化炭化水素（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）、ｎ－ヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）、ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）および酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）の一つまたは複数から選択され、好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジクロロエタン、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）またはテトラクロロメタン（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）。
式Ｍの化合物は、以下の調製方法によって得ることができる。
前記調製方法は、次のような段階を含む。
（１）ＪＱ１化合物をエステル加水分解反応させてコア化合物を得、
（２）コア化合物とＲ―Ｐ化合物とをアシル化反応させて、式ＪＹＳ―１に示される化合物を得、
（３）式ＪＹＳ―１の化合物を脱保護して式（Ｍ）の化合物を得る。
ここで、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚは、上記で定義されたとおりであり、
Ｐは、Ｎ―ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、メトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリメチルシリルエトキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、トリフルオロアセチル基（Ｔｆａ）、ｐ―トルエンスルホニル基（Ｔｏｓ）、トリチル基（Ｔｒｔ）、２，４―ジメトキシベンジル基（ＤＭｂ）およびｐ―メトキシベンジル基（ＰＭＢ）から選択される、アミノ基保護基であり、好ましくは、ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）であり、
好ましくは、前記段階（１）―（３）において、前記反応は、すべて有機溶媒中で行われ、前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、エチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの一つまたは複数から選択され、好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムまたはテトラクロロメタンであり、
好ましくは、前記段階（１）および（３）において、前記反応は、酸性条件下で行われ、前記酸は、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）または塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）に限定されず、好ましくは、前記酸は、トリフルオロ酢酸である。
好ましくは、前記段階（２）および（３）において、前記反応は、塩基性条件下で行われ、前記塩基は、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピロール（ｐｙｒｒｏｌｅ）、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）およびジメチルアミノピリジン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）の一つまたは複数から選択される。
本発明の用語の説明および詳細な説明
「任意選択」または「任意選択で」という用語は、後で説明するイベントまたは状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する桑ではないことを指し、当該説明には、前記イベントまたは状況が発生する状況および発生しない状況を含まれる。
「アルキル基」という用語は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基を含み、好ましくは、Ｃ１―Ｃ４アルキル基であり、直鎖アルキル基であり得、分岐鎖アルキル基でもあり得、シクロアルキル基でもあり得、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基をさらに含むが、これらに限定されない。当該用語は、例えば、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基等のようなアルキル基に関するすべてのアルキル基をさらに含む。
「アリール基」という用語は、Ｃ６―Ｃ１４芳香環を含む、芳香族炭化水素分子の芳香族核炭素から水素原子を除去した後の残りの一価基を指し、フェニル基、ナフチル基をさらに含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール基」という用語は、ヘテロアリール基化合物分子の芳香族核炭素から水素原子を除去した後の残りの一価基を指し、ここで、ヘテロ原子は、５―１４員芳香族複素環を含む、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、前記芳香族複素環は、単環であり得、縮合環でもあり得、部分的不飽和であり得る。前記芳香族複素環は、五員または六員の窒素含有芳香族複素環をさらに含む。前記芳香族複素環は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フランを含むが、これらに限定されない。前記芳香環、芳香族複素環基は、置換基によって置換されることができる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。
「一つまたは複数の置換基によって置換される」という用語は、一つ、二つ、三つまたは四つの置換基によって置換されることを含むが、これらに限定されない。
本発明の前記化合物は、化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
本発明の化合物の塩は、好ましくは化合物の薬学的に許容される塩を含み、前記塩は、文献に提供される任意の適切な方法によって調製されることができ、例えば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸およびリン酸等の無機酸を使用するか、または例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸およびサリチル酸等の有機酸、例えば、グルクロン酸およびガラクツロン酸等のピラノン酸、例えば、クエン酸および酒石酸等のα―ヒドロキシ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸等のアミノ基酸等、例えば、安息香酸および桂皮産等の芳香族酸、例えば、ｐ―トルエンスルホン酸，エタンスルホン酸等のスルホン酸を使用する。
本発明において、溶媒和物は、固体または液体状態が溶媒分子との配位作用を通じて配位複合体を形成する、本発明の化合物のそれらの形態である。水和物は、溶媒和物の特定の形態であり、ここで、配位作用は、水と行われる。本発明において、好ましい溶媒和物は、水和物である。
「プロドラッグ」または「薬物前駆体」という用語は、インビボでの前記一般式または具体的な化合物によって示される化合物への化合物の変換を表す。このような変換は、血液中のプロドラッグの加水分解、または血液または組織中の母体構造へのプロドラッグの酵素的変換によって影響を受ける。本発明のプロドラッグは、エステルであり得、既存の発明において、プロドラッグとして使用できるエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１―２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバメートおよびアミノ酸エステルを含む。例えば、本発明の一つの化合物は、ヒドロキシル基／カルボキシル基を含み、即ち、それをアシル化してプロドラッグ形態の化合物を得ることができる。他のプロドラッグ形態は、リン酸エステルを含み、例えば、これらのリン酸エステル化合物は、母体上のヒドロキシル基のリン酸化によって得られる。
本発明において、必要とする患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために医薬組成物を使用することができる。本発明の目的として、患者は、具体的な状態または疾患を治療する必要があるヒトを含む哺乳動物である。
本発明において、薬学的に許容されるベクターは、有効成分の有効活性と一致する濃度で比較的無毒で患者に無害であるベクターであり得、前記ベクターによって引き起こされるいかなる副作用も、前記有効成分の有益な効果を破壊しない。化合物またはその薬学的に許容される塩の薬学的に有効な量は、好ましくは、治療される具体的な病況に対して結果または影響をもたらす量である。即時放出、徐放および定時放出製剤を含む任意の効果的な従来の投与単位形態を使用することができ、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼部、舌下、直腸、膣投与等の方法で、本発明の化合物を、当技術分野で知られている薬学的に許容されるベクターと一緒に投与される。
本発明の化合物を単剤として投与するか、または一つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで、前記組み合わせは、許容されない副作用を引き起こしない。
本発明は、良好な抗腫瘍活性を有し、優れたＢＲＤ４阻害効果を有し、ＪＱ１に比較して、より優れた阻害活性、抗増殖およびアポトーシス誘導能力を示す、一連のアミノピペラジンまたはヒドラジンリンカー（ｌｉｎｋｅｒ）構造の標的ＢＲＤ４タンパク質分解ＰＲＯＴＡＣ分子を設計および合成する。
ＰＲＯＴＡＣ技術の基本原理を示す。 本発明の化合物のＢＲＤ４―ＰＲＯＴＡＣタンパク質分解メカニズムを示す。
以下、具体的な実施例と併せて本発明の調製方法をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本発明の単なる例示的に本発明を説明および解釈であり、本発明の保護範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。本発明の前記内容に基づいて実施される技術は、図べ手本発明の保護しようとする範囲内によってカバーされる。次の実施例で特に明記しない限り、すべての温度は、摂氏度設定される。特に明記しない限り、原料化合物は、本明細書に記載の方法によって合成されるか、または市販され、また、百霊威、北京伊諾凱株式会社、アラジン剤、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、アクセラ（Ａｃｃｅｌａ）化学科学技術株式会社等のメーカーから購入される。
調製実施例、実施例および本明細書で使用される略語は、次のとおりである。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：２―（７―アゾベンゾトリアゾール）―Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
調製例１：（６Ｓ）―４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］チアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアゼピン―６―酢酸（コア）：
５００ｍｌの反応フラスコにおいて、（Ｓ）―２―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアゼピン―６―イル）酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（（＋）―ＪＱ１）（２．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を１００ｍｌジクロロメタンに溶解させ、２０ｍｌのＴＦＡを加え、室温下で４ｈ攪拌した後、減圧下で蒸留して、２．００ｇの（６Ｓ）―４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］チアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアゼピン―６―酢酸を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例２：（Ｓ）―２―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）―Ｎ―（ピペラジン―１―イル）アセトアミド（化合物（Ｍ―１））の調製
段階１：（ｓ）―４―（２―（４―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）アセトアミド）ピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルエステルの調製
１００ｍｌの反応フラスコにおいて、コア１（０．４０ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５２２μｌ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６．０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および４―アミノピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチル（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）を順番に加え、室温下で２ｈ攪拌し、反応完了後、酢酸エチルおよび水を加え、有機相を分離し、有機相を減圧下で蒸留して、粗生成物（ｓ）―４―（２―（４―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）アセトアミド）ピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルエステルを得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
段階２：（Ｓ）―２―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）―Ｎ―（ピペラジン―１―イル）アセトアミドの調製
１００ｍｌの反応フラスコにおいて、（ｓ）―４―（２―（４―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）アセトアミド）ピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルエステル（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌジクロロメタンに溶解させ、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温下で４ｈ攪拌した後、減圧下で蒸留して、０．４０ｇの（Ｓ）―２―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）―Ｎ―（ピペラジン―１―イル）アセトアミド（化合物（Ｍ―１））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例３：（Ｓ）―１―（４―アミノピペラジン―１―イル）―２―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾール［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）エタノン（化合物（Ｍ―２））の調製
合成方法は、調製例２と同じであり、ピペラジン―１―カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチルで４―アミノピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルを置き換えるだけで、０．４０ｇの（Ｓ）―１―（４―アミノピペラジン―１―イル）―２―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾール［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）エタノン（化合物（Ｍ―２））を得る。
調製例４：（Ｓ）―２―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チオフェン［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾール［４，３―ａ］［１，４］ジアザピン―６―イル）アセトヒドラジン（化合物（Ｍ―３））の調製
合成方法は、調製例３と同じであり、カルバジン酸ｔｅｒｔ―ブチルで４―アミノピペラジン―１―カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルを置き換えるだけで、０．３５ｇの（Ｓ）―２―（４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チオフェン［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾール［４，３―ａ］［１，４］ジアザピン―６―イル）アセトヒドラジン（化合物（Ｍ―３））を得る。
調製例５：４―（２―（２，６―ジオキサピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドリン―４―イル）アミノ）―４―オキソブタン酸（化合物（Ｃ―１））の調製
２５０ｍｌの反応フラスコにおいて、レナリドマイド（１．２８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（０．６４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に順番に加え、１２５℃に昇温して、５．０ｈ反応させ、室温に冷却し、吸引ろ過し、乾燥して、１．７０ｇの４―（２―（２，６―ジオキサピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドリン―４―イル）アミノ）―４―オキソブタン酸（化合物（Ｃ―１））を得る。
調製例６：５―（２―（２，６―ジオキサピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドリン―４―イル）アミノ）―５―オキソペンタン酸（化合物（Ｃ―２））の調製
調製例５を参照して、無水コハク酸を無水グルタル酸に置き換えるだけで、１．６５ｇの５―（２―（２，６―ジオキサピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドリン―４―イル）アミノ）―５―オキソペンタン酸（化合物（Ｃ―２））を得る。
調製例７：６―（２―（２，６―ジオキサピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドリン―４―イル）アミノ）―６―オキソヘキサン酸（化合物（Ｃ―３））の調製
調製例５を参照して、無水コハク酸を無水アジピン酸に置き換えるだけで、１．２１ｇの６―（２―（２，６―ジオキサピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドリン―４―イル）アミノ）―６―オキソヘキサン酸（化合物（Ｃ―３））を得る。
調製例８：２―（（２―（２，６―ジオキサピペラジン―３―イル）―１，３―ジオキサインドール―４―イル）アミノ）酢酸（化合物（Ｃ―４））の調製

段階１：２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソインドリン―４―イル）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチルの調製
１００ｍｌの反応フラスコにおいて、２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―４―フルオロイソインドリン―１，３―ジオン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３８２μｌ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチルグリシン（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して２ｈ反応させ、室温に冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、有機相を減圧下で蒸留して、０．３８ｇの２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチルを得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
段階２：２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）酢酸（化合物（Ｃ―４））の調製
１００ｍｌの反応フラスコにおいて、２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（０．３８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌジクロロメタンに溶解させ、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温下で４ｈ磁気攪拌した後、減圧下で蒸留して、０．３０ｇの２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）酢酸（化合物（Ｃ―４））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例９：３―（（２―（２，６―ジオキサピペラジン―３―イル）―１，３―ジオキサインドール―４―イル）アミノ）プロピオン酸（化合物（Ｃ―５））の調製
調製例８の調製方法を参照して、ｔｅｒｔ―ブチルグリシンをｔｅｒｔ―ブチルアラニンに置き換えるだけで、０．４２ｇの３―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）プロピオン酸（化合物（Ｃ―５））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例１０：４―（（２―（２，６―ジオキサピペラジン―３―イル）―１，３―ジオキサインドール―４―イル）アミノ）ブタン酸（化合物（Ｃ―６））の調製
調製例８の調製方法を参照して、ｔｅｒｔ―ブチルグリシンをｔｅｒｔ―ブチルブチルに置き換えるだけで、０．２５ｇの４―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）ブタン酸（化合物（Ｃ―６））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例１１：５―（（２―（２，６―ジオキサピペラジン―３―イル）―１，３―ジオキサインドール―４―イル）アミノ）ペンタン酸（化合物（Ｃ―７））の調製
調製例８の調製方法を参照して、ｔｅｒｔ―ブチルグリシンをｔｅｒｔ―ブチルグルタミン酸に置き換えるだけで、０．１２ｇの５―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）ペンタン酸（化合物（Ｃ―７））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例１２：３―（２―（２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸（化合物（Ｃ―８））の調製
合成方法は、調製例８と同じであり、３―［２―（２―アミノエトキシ）エトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ―ブチルでｔｅｒｔ―ブチルグリシンを置き換えるだけで、０．３０ｇの３―（２―（２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸（化合物（Ｃ―８））を得る。
調製例１３：３―（２―（２―（２―（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシプロピオン酸（化合物（Ｃ―９））の調製
調製例１２の調製方法を参照して、３―［２―（２―アミノエトキシ）エトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ―ブチルを３―［２―［２―（２―アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ―ブチルに置き換えるだけで、０．３７ｇの３―（２―（２―（２―（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシプロピオン酸（化合物（Ｃ―９））を得る。
調製例１４：１―（（２―（２，６―ジオキサピペラジン―３―イル）―１，３―ジオキサインドール―４―イル）アミノ）―３，６，９，１２―テトラオキサペンタデカン―１５―酸（化合物（Ｃ―１０））の調製
調製例１２の調製方法を参照して、３―［２―（２―アミノエトキシ）エトキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ―ブチルを２―［２―［２―［２―（２―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミンに置き換えるだけで、０．２６ｇの１―（（２―（２，６―ジオキサピペラジン―３―イル）―１，３―ジオキサインドール―４―イル）アミノ）―３，６，９，１２―テトラオキサペンタデカン―１５―酸（化合物（Ｃ―１０））を得る。
調製例１５：２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）酢酸（化合物（Ｃ―１１））の調製

段階１：２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチルの調製
レナリドマイド（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて８０℃下で攪拌し、反応完了後、酢酸エチルおよび水を加え、有機相を水で２回洗浄し、有機相を分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１５０ｍｇの２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチルを得る。
段階２：２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）酢酸（化合物（Ｃ―１１））の調製
２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、７ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温下で攪拌し、反応完了後、減圧下で蒸留して、０．１０ｇの油状生成物２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）酢酸（化合物（Ｃ―１１））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例１６：３―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）プロピオン酸（化合物（Ｃ―１２））の調製
調製例１５の調製方法を参照して、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ―ブチルをブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ―ブチルに置き換えるだけで、０．０５ｇの油状生成物３―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）プロピオン酸（化合物（Ｃ―１２））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例１７：４―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）ブタン酸（化合物（Ｃ―１３））の調製
調製例１５の調製方法を参照して、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ―ブチルをブロモブタン酸ｔｅｒｔ―ブチルに置き換えるだけで、０．１３ｇの油状生成物４―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）ブタン酸（化合物（Ｃ―１３））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例１８：５―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）ペンタン酸（化合物（Ｃ―１４））の調製
調製例１５の調製方法を参照して、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ―ブチルをブロモ吉草酸ｔｅｒｔ―ブチルに置き換えるだけで、０．１３ｇの油状生成物５―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１―オキソイソインドール―４―イル）アミノ）ペンタン酸（化合物（Ｃ―１４））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
調製例１９：２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）オキシ）酢酸（化合物（Ｃ―１５））の調製
段階１：２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチルの調製
２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―４―ヒドロキシイソインドリン―１，３―ジオン（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて８０℃下で攪拌し、反応完了後、酢酸エチルおよび水を加え、有機相を水で２回洗浄し、有機相を分離し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１５０ｍｇの２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチルを得る。
段階２：２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）オキシ）酢酸（化合物（Ｃ―６））の調製
２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（０． １５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、７ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温下で攪拌し、反応完了後、減圧下で蒸留して、０．１０ｇの油状生成物２―（（２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）―１，３―ジオキソイソインドリン―４―イル）オキシ）酢酸（化合物（Ｃ―１５））を得、製品は、精製せずに直接次の段階の反応に使用される。
実施例１：４―（４―（２―（（Ｓ）―４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）アセトアミド）ピペラジン―１―イル）―Ｎ―（２―（２，６―ジオキソピペラジン―３―イル）―１―オキソイソインドリン―４―イル）―４―オキソブタンアミドの調製
１００ｍｌの反応フラスコにおいて、Ｍ―１（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍｌ）に溶解させ、次にＨＡＴＵ（４０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣ―１（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順番に加え、室温下で２．０ｈ攪拌する。ＴＬＣモニタリングによって原材料の反応完了を発見する。反応溶液を水（１００．０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取液相分離（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって精製して、最終的に、３０ｍｇの４―（４―（２―（（Ｓ）―４―（４―クロロフェニル）―２，３，９―トリメチル―６Ｈ―チエノ［３，２―ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３―ａ］［１，４］ジアザ―６―イル）アセトアミド）ピペラジン―１―イル）―Ｎ―（２―（２，６ ―ジオキソピペラジン―３―イル）―１―オキソイソインドリン―４―イル）―４―オキソブタンアミドを得、收率は、３３％である。
実施例２―４５：実施例２―４５化合物の調製
実施例１の調製方法を参照して、Ｍ１とＣ１とを、それぞれ対応するＭ―１～Ｍ―３とＣ―１～Ｃ―１５とに置き換えるだけで、具体的な内容は、次のとおりである。
具体的な化合物の物理的特性評価の結果：
生物学的実施例１：ＲＳ４、１１およびＭＭ．１Ｓ細胞の増殖に対する化合物の影響
試験細胞株：急性白血病細胞株ＲＳ４、１１および多発性骨髄腫細胞株ＭＭ．１Ｓ。
試験方法：ＭＴＴ（チアゾールブルー）法は、ＭＴＴ比色法とも呼ばれ、細胞の生存および成長を検出する方法である。その検出原理は、生細胞ミトコンドリア中のコハク酸デヒドロゲナーゼが外因性ＭＴＴを水不溶性青紫色結晶ホルマザン（Ｆｏｒｍａｚａｎ）に還元して細胞内に沈着されることができるが、死んだ細胞には、そのような機能がないというものである。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、細胞内のホルマザンを溶解することができ、酵素免疫測定法を使用して、波長５５０ｎｍでの光吸収値を測定して、間接的に生細胞の数を反映することができる。特定の細胞の数の範囲内で、ＭＴＴ結晶形成の量は、細胞の数に正比例する。当該方法は、いくつかの生物学的活性因子の活性検出、大規模な抗腫瘍薬のスクリーニング、細胞毒性試験および腫瘍の放射線感受性の決定等に広く使用される。
試験段階：
■投与量の設計
化合物の濃度の勾配は、０―２５．６ｐＭ―１２８ｐＭ―６４０ｐＭ―３．２Ｎｍ―１６ｎＭ―８０ｎＭ―４００ｎＭ―２μＭ―１０μＭ（ｎ＝３）である。
■検出および計算
薬物作用の７２時間後、ＭＴＴ作業溶液（５ｍｇ／ｍｌ）、ウェルあたり２０μｌを加え、３７℃下で４時間作用し、プレート遠心分離機で１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで５分間遠心分離し、ＲＳ４、１１グループで１８０μｌの培地を吸引し、１５０μｌのＤＭＳＯを加え、ＭＭ．１Ｓグループで２００μｌの培地を吸引し、１５０μｌのＤＭＳＯを加え、マイクロウェルシェーカーで振動させて混合し、プレートの底をきれいに拭き、マイクロプレートリーダーで５５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）を検出する。ＬＯＧＩＴ法を使用して、阻害濃度の半分のＩＣ５０を計算する。
実験結果：
ＩＣ５０≧１００ｎＭは、Ｃであり、２０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１００ｎＭは、Ｂであり、ＩＣ５０＜２０ｎＭは、Ａである。
実験結果によると、本発明の化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、ＪＱ１、ｄＢＥＴ１、ＡＲＶ―８２５と比較して、より優れた阻害活性、抗増殖およびアポトーシス誘導能を表すことを示す。
生物学的実施例２：ＢＲＤ４―ＰＲＯＴＡＣタンパク質の分解メカニズムに関する研究
実験目的：ＭＧ１３２前処理により、ＢＲＤ４―ＰＲＯＴＡＣが標的タンパク質の分解に及ぼす影響を観察し、試験化合物がプロテアーゼ分解経路を介して標的タンパク質を分解するかどうかを調べる。
試験方法：
インビトロでＲＳ４、１１およびＭＭ．１Ｓ細胞を培養し、６ウェルプレートに細胞を接種し、細胞が約８０％に成長したら、最終濃度が５０ｕＭになるまでＭＧ１３２を加え、２時間後、実施例１の化合物および実施例１６の化合物を１００ｎＭに加え、４時間作用後に細胞を収集し、タンパク質を抽出し、ウェスティングブロッティング（Ｗｅｓｔｉｎｇ Ｂｌｏｔｉｎｇ）を実行してＢＲＤ４タンパク質のレベルを検出する。
実験結果は、図２に示す。
実験結果によると、本発明の化合物は、様々な腫瘍細胞内の標的タンパク質であるＢＲＤ４を効果的に分解することができ、そのようなタンパク質の分解は、ＭＧ―１３２によって遮断されることができ、本発明の化合物のタンパク質の分解は、ユビキチン化―プロテアソーム経路に依存していることを示す。
以上、本発明の実施形態を説明した。しかし、本発明は、前記実施形態に限定されるものではない。本発明の精神および原理の範囲内で行われた修正、同等の交換、改良などは、すべて本発明の保護範囲内に含まれるべきである。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩であって、
    ここで、
    Ｒは、
    または
    であり、
    Ｘは、アミノ基、または置換アミノ基から選択され、前記置換基は、Ｃ１―６アルキル基であり、
    Ｙは、アミノ基、または置換または非置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記置換または非置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、Ｎであり、ここで、Ｎのヘテロ原子の数は、１、２または３であり、前記置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基とは、飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１―６アルキル基、またはＣ３―８シクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    Ｌは、―（ＣＨ２）ｎ―、―ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ―または―ＣＨ２Ｒ１―から選択され、
    ｎは、１、２、３、４、５または６から選択され、
    ｍは、１、２、３または４から選択され、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、前記置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ１―６アルコキシ基、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基の一つまたは複数から選択され、
    Ｗは、―ＣＨ２―、―ＮＨ―、―Ｏ―、―ＣＯＮＨ―または―ＣＯＯ―から選択され、
    Ｚは、―ＣＨ２―または―ＣＯ―から選択されることを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩であって、
    ここで、
    または
    であり、
    Ｘは、アミノ基であり、
    Ｙは、アミノ基、または置換または非置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記置換または非置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、Ｎであり、ここで、Ｎのヘテロ原子の数は、１、２または３であり、前記置換の飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基とは、飽和５―７員ヘテロシクロアルキル基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１―６アルキル基、またはＣ３―８シクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    Ｌは、―（ＣＨ２）ｎ―、または―ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ―から選択され、
    ｎは、１、２、３、４、５または６から選択され、
    ｍは、１、２、３または４から選択され、
    Ｗは、ＣＨ２、アミノ基、酸素、―ＣＯＮＨ―または―ＣＯＯ―から選択され、
    Ｚは、ＣＨ２またはＣＯから選択されることを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
  3. Ｘは、アミノ基から選択され、Ｙは、アミノ基または置換または非置換の５―７員ヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
  4. Ｘは、アミノ基から選択され、Ｙは、アミノ基またはピペラジニル基であることを特徴とする
    請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
  5. Ｌは、―（ＣＨ２）ｎ―、―ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ―から選択され、
    ｎは、１、２、３、４、５または６から選択され、
    ｍは、１、２、３または４から選択されることを特徴とする
    請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
  6. 前記式（Ｉ）の化合物＊の位置配置は、Ｓ配置であることを特徴とする
    請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
  7. 以下の化合物、その互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩である。
  8. 医薬組成物であって、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  9. 癌、腫瘍、ウイルス感染、憂鬱病、神経障害、外傷、年齢に関連する白内障、臓器移植拒絶または自己免疫疾患の予防および／または治療のための薬物の調製における、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩の使用。
  10. 前記癌または腫瘍は、肺がん、骨がん、胃がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、ファロピウス管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、膵臓がん、脳がん、下垂体腺がん、黒色腫、類表皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、慢性および急性白血病から選択されることを特徴とする
    請求項９に記載の使用。
  11. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩の調製方法であって、
    式（Ｍ）の化合物と式（Ｃ）の化合物とを縮合反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階を含み、
    ここで、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚは、請求項１または２に定義されているとおりであることを特徴とする、前記請求項１―２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、光学異性体、重水素化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩の調製方法。
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