TWI758832B - 抑制並誘導降解egfr和alk的化合物 - Google Patents

抑制並誘導降解egfr和alk的化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI758832B
TWI758832B TW109128661A TW109128661A TWI758832B TW I758832 B TWI758832 B TW I758832B TW 109128661 A TW109128661 A TW 109128661A TW 109128661 A TW109128661 A TW 109128661A TW I758832 B TWI758832 B TW I758832B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
general formula
haloalkyl
compound
halogen
Prior art date
Application number
TW109128661A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202115026A (zh
Inventor
趙焰平
王紅軍
王業明
范伏田
姜媛媛
王曉倩
梁會寧
謝勇
張衍豪
劉凱
馮澤旺
劉雪蓮
Original Assignee
中國商北京泰德製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中國商北京泰德製藥股份有限公司 filed Critical 中國商北京泰德製藥股份有限公司
Publication of TW202115026A publication Critical patent/TW202115026A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI758832B publication Critical patent/TWI758832B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明涉及通式(X)的新的抑制並誘導降解EGFR和ALK的化合物，以及含有所述化合物的藥物組合物，它們可用於治療與EGFR和ALK激酶相關的疾病，例如癌症。本發明還涉及上述化合物的製備和用途。

Description

抑制並誘導降解EGFR和ALK的化合物
本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明提供了能夠抑制EGFR和ALK或誘導降解EGFR和ALK的化合物及其製備方法和應用。
肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球新發肺癌210萬例，占所有新發腫瘤病例的11.6%；死亡180萬例，占所有腫瘤死亡病例的18.4%。其中，非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)占肺癌總數的80%-85%。表皮生長因子受體(Epithelial Growth Factor Receptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK)為常見的非小細胞肺癌的驅動基因。
在非小細胞肺癌中，約50%的中國患者和11-16%的西方國家患者存在EGFR基因突變，其最常見的突變類型是19號外顯子缺失突變(del E746-A750)和21號外顯子L858R點突變，約占所有EGFR突變人群的90%。EGFR小分子抑制劑是一線治療EGFR基因突變的非小細胞肺癌的標準療法，已經在肺癌治療領域廣泛使用，它們藉由與內源性的配體競爭性結合EGFR，抑制酪胺酸激酶的活化，進而阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細胞的增殖、轉移並促進腫瘤細胞發生凋亡等一系列生物學效應。
第一代EGFR小分子抑制劑Gefitinib和Erlotinib已經被用於治療攜帶啟動型EGFR突變(L858R,del E746-A750)晚期非小細胞肺癌。然而患者在使用Gefitinib和Erlotinib 10-12個月後會產生耐藥，其中，超過50%的耐藥患者是由 於EGFR發生了T790M二次突變導致耐藥。第二代EGFR不可逆性抑制劑Afatinib對攜帶啟動型EGFR突變(L858R，del E746-A750)的晚期非小細胞肺癌病人有效，但是無法解決EGFR T790M突變引起的臨床耐藥，並且Afatinib對野生型EGFR缺乏選擇性，具有較大毒性。第三代不可逆性抑制劑Osimertinib克服了EGFR T790M耐藥，臨床上能夠有效治療EGFR T790M突變耐藥的晚期非小細胞肺癌患者。儘管Osimertinib在臨床上治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌取得了較大的成功，但是部分受益患者在經過9-14個月治療後又出現了耐藥現象(Nature Medicine,2015,21(6),560-562)。研究表明，高達22%的耐藥患者由於EGFR C797S突變導致了Osimertinib耐藥(JAMA Oncol.2018；4(11)：1527-1534)。EGFR C797S突變使得797位的半胱胺酸突變為絲胺酸，Osimertinib不能與EGFR共價結合，最終引起耐藥。目前臨床上尚缺乏針對EGFR C797S單獨用藥的有效EGFR抑制劑。因此，開發新一代EGFR抑制劑，滿足臨床治療需求，是目前亟待解決的問題。
間變性淋巴瘤激酶(ALK)是一種受體酪胺酸蛋白激酶，ALK基因重排、點突變和基因擴增會導致機體產生癌變。ALK重排基因是一種強致癌驅動基因，其中棘皮動物微管相關類蛋白4(EML4-ALK)和核磷酸蛋白(NPM-ALK)為常見類型。ALK基因重排導致ALK在二聚體形成前可發生磷酸化過程，因此ALK融合蛋白將持續處於啟動狀態，並啟動其下游通路，進而造成細胞過度增殖，導致腫瘤的發生。在非小細胞肺癌中，3-7%的患者出現了ALK基因重排，以ALK為靶點的小分子抑制劑已經廣泛應用於臨床，它們藉由與內源性的配體競爭性結合ALK，抑制酪胺酸激酶的活化，進而阻斷ALK信號通路，抑制腫瘤細胞的增殖、轉移等一系列生物學效應。目前已上市的ALK抑制劑有crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib和lorlatinib，但是不可避免的是這些抑制劑會出現耐藥性，常見的ALK耐藥性突變有L1196M、G1269A、S1206Y、G1202R、 C1156Y、L1198F等。因此，開發新型ALK抑制劑以滿足臨床治療需求具有重要意義。
泛素-蛋白酶體系統(Ubiquitin-Proteasome System,UPS)是細胞內蛋白質降解的多組分系統，參與細胞的生長和分化、DNA複製與修復、細胞代謝、免疫反應等重要生理生化過程。泛素-蛋白酶體途徑介導的蛋白降解是有機體調節細胞內蛋白水準與功能的一個重要機制，在維持體內蛋白穩態中發揮著重要的作用。藉由細胞內的泛素-蛋白酶體途徑，誘導EGFR或ALK的降解，為治療癌症提供了一種新的思路。
本發明提供了能夠抑制EGFR和ALK，和/或誘導降解EGFR和ALK的化合物及其製備方法和應用。
在一個方面，本發明提供通式(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，它們可用於治療EGFR和/或ALK激酶介導的疾病，例如癌症。
Figure 109128661-A0305-02-0004-1
其中，環A選自任選取代的以下基團：C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述取代基選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、 C2-6烯基、C3-7環烷基、4-8元雜環基、-P(O)(C1-6烷基)2、-P(O)(C2-6烯基)2、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-O-C2-6烯基、-O-C3-7環烷基、-O-4-8元雜環基、-NH-C1-6烷基、-NH-C2-6烯基、-NH-C3-7環烷基、-NH-4-8元雜環基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)-C3-7環烷基、-C(O)-4-8元雜環基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)2-C3-7環烷基、-S(O)2-4-8元雜環基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C3-7環烷基、-NHC(O)-4-8元雜環基、-NHS(O)2-C1-6烷基、-NHS(O)2-C2-6烯基、-NHS(O)2-C3-7環烷基或-NHS(O)2-4-8元雜環基；環B選自以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0005-2
Figure 109128661-A0305-02-0005-168
表示單鍵或雙鍵；
Figure 109128661-A0305-02-0005-169
表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置；Z1為O、S、N或C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代；或者Z1不存在，因而Z4連接到Z2、Z3或與Z1相連的芳環上的C原子，並且與Z1相連的Z2和芳環上的C原子分別與RW相連；或者Z1、Z2和Z3都不存在，因而Z4連接到與Z1或Z3相連的芳環上的C原子之一，並且芳環上的另一個C原子與RW相連；Z2為O、S、N或C原子，其任選地被一個或兩個RZ2取代；Z3為O、S、N或C原子，其任選地被一個或兩個RZ3取代；條件是，當
Figure 109128661-A0305-02-0005-170
為雙鍵時，Z2為N或C原子，Z3為N或C原子；Z4為N或CRZ4；Z5為N或CRZ5；Ra、Rb和Rc獨立地為H、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或者Ra、Rb以及它們連接的C原子一起形成C=O、C3-7 環烷基或4-8元雜環基；或者Ra和Rc以及它們連接的C原子一起形成C3-7環烷基或4-8元雜環基；或者Ra和Rc形成化學鍵；RN1為H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，較佳為H；RZ1為不存在、H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基或-(CH2)0-5-4-8元雜環基；或者兩個RZ1與Z1一起形成C=O、C3-7環烷基或4-8元雜環基；RZ2為不存在、H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基或-(CH2)0-5-4-8元雜環基；或者兩個RZ2與Z2一起形成C=O、C3-7環烷基或4-8元雜環基；RZ3為不存在、H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基或-(CH2)0-5-4-8元雜環基；或者兩個RZ3與Z3一起形成C=O、C3-7環烷基或4-8元雜環基；RZ4為H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；RZ5為H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基或-(CH2)0-5-4-8元雜環基；或者Z4所在的環不存在；其中Rw為H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、-C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基、-(CH2)0-5-4-8元雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)0-5-C3-10鹵代環烷基、-(CH2)0-5-C6-10芳基或-(CH2)0-5-5-14元雜芳基；R”為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或-(CH2)0-5-C3-7環烷基；R’’’為H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；L1選自化學鍵、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-或-S(O)(R*)=N-； L2選自化學鍵、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-或-S(O)(R*)=N-；其中CaR#R#’或CbR#R#’中任一個可被O、S(O)p、S(O)(=NR*)或NR#替換，並且當CaR#R#’或CbR#R#’中任一個被O、S或NR#替換時，CaR#R#’或CbR#R#’中另一個還可被S(O)q替換； E獨立地選自：化學鍵、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’、
Figure 109128661-A0305-02-0007-3
、
Figure 109128661-A0305-02-0007-4
 其中CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個，或者CcR#R#’和CeR#R#’二者可被O、S(O)p、S(O)(=NR*)或NR#替換，並且當CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個被O、S或NR#替換時，與之相鄰的另一個或兩個CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’還可被S(O)q替換；或者兩個E單元可以形成-CH2CH2OCH2CH2-、 -OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
Figure 109128661-A0305-02-0007-6
、
Figure 109128661-A0305-02-0007-7
、
Figure 109128661-A0305-02-0007-8
、
Figure 109128661-A0305-02-0007-9
 其中，
Figure 109128661-A0305-02-0007-171
表示與L1或L2的連接點；H1和H2為N或C原子，H3為O、S、N或C原子，並且H1和H3、H2和H3不同時為雜原子；H4和H5為N或C原子；H6、H7、H8和H9為C或N原子；p為0、1或2；q為1或2；R*為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷 基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基；R#為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基；R#’為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基；或者，相鄰原子上的R#和R#可以形成化學鍵，相鄰原子上的R#’和R#’可以形成化學鍵；或者，相同或不同原子上的R#和R#’可以一起形成=O、或任選被Rx取代的C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-6元雜芳基，其中所述Rx為H、CN、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；Rs1選自H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-4-8元雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基、-(CH2)0-5-C3-10鹵代環烷基、-(CH2)0-5-C6-10芳基、-(CH2)0-5-5-14元雜芳基、-C(O)RW、-S(O)RW或-S(O)2RW；s1為0、1、2或3；L為化學鍵、-O-或-NR-；其中R為H或C1-6烷基；Z為-N=或-C(R4)=；T選自化學鍵、C2-6亞雜烷基、4-12元亞雜環基或5-6元亞雜環基取代的5-6元亞雜環基；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、4-8元雜環基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，當L為-NR-時，R1、R與它們連接的原子一起形成任選取 代的5-6元雜環基，其中所述取代基選自鹵素、氧代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素單取代或多取代的C6-10芳基；R2為H、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或者R1、R2與它們連接的原子一起形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基；R3選自H、-O-C1-6烷基或-O-C1-6鹵代烷基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；當上述各基團為H或含H的基團時，所述一個或多個H原子可以被D原子取代；上述烷基、亞烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或L1、E、L2、和T中含有OH、NH、NH2、CH、CH2、CH3的基團在每次出現時各自任選地被1、2、3或更多個Rs取代，其中所述Rs在每次出現時獨立地選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRa’Rb’、-S(O)nRa’、-S(O)nORa’、-S(O)nNRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’-C(O)ORb’、-NRa’-S(O)n-Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-C1-6亞烷基-Ra’、-C1-6亞烷基-ORa、-C1-6亞烷基-OC(O)Ra、-C1-6亞烷基-C(O)ORa、-C1-6亞烷基-S(O)nRa、-C1-6亞烷基-S(O)nORa’、-C1-6亞烷基-OC(O)NRa’Rb’、-C1-6亞烷基-C(O)NRa’Rb’、-C1-6亞烷基-NRa’-C(O)NRa’Rb’、-C1-6亞烷基-OS(O)nRa’、-C1-6亞烷基-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6亞烷基-NRa’-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6亞烷基-NRa’Rb’和-O-C1-6亞烷基-NRa’Rb’，並且其中關於取代基Rs所述的羥基、胺基、烷基、亞烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被1、2、3或更多個獨立地選自下列的取代基取代： 鹵素、OH、胺基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基羥基、C3-6環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基和C6-12芳烷基；n每次出現時各自獨立地為1或2；Ra’和Rb’在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基和C6-12芳烷基。
在另一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發明化合物，和任選地藥學上可接受的賦形劑。
在另一個方面，本發明提供了含有本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其還含有其它治療劑。
在另一個方面，本發明提供了包含本發明化合物，和其它治療劑以及藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑的試劑盒。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物在製備用於治療和/或預防EGFR和/或ALK激酶介導的疾病的藥物中的用途。
在另一個方面，本發明提供了在受試者中治療和/或預防EGFR和/或ALK激酶介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥本發明化合物或本發明組合物。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物或本發明組合物，其用於治療和/或預防EGFR和/或ALK激酶介導的疾病。
在具體實施方案中，本發明治療的疾病包括癌症，例如卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道基質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、間皮瘤。
由隨後的具體實施方案、實施例和申請專利範圍，本發明的其它目的和優點將對於所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見。
定義
化學定義
下面更詳細地描述具體官能團和化學術語的定義。
當列出數值範圍時，既定包括每個值和在所述範圍內的子範圍。例如「C1-6烷基」包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
「C1-6烷基」是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。在一些實施方案中，C1-4烷基是較佳的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、三級丁基(C4)、二級丁基(C4)、異丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、三級戊基(C5)和正己基(C6)。術語「C1-6烷基」還包括雜烷基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。常規烷基縮寫包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
「C2-6烯基」是指具有2至6個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C2-4烯基是較佳的。C2-6烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。術語「C2-6烯基」還包括雜烯基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烯基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C2-6炔基」是指具有2至6個碳原子、至少一個碳-碳三鍵以及任選地一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C2-4炔基是較佳的。C2-6炔基的例子包括但不限於：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。術語「C2-6炔基」還包括雜炔基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。炔基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基」指的是上述定義的「C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基」的二價基團。
「C1-6亞烷基」是指除去C1-6烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C1-4亞烷基是特佳的。未取代的所述亞烷基包括但不限於：亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亞戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亞己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亞乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亞丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
「C2-6亞烯基」是指除去C2-6烯基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C2-4亞烯基是特佳的。示例性的未取代的所述亞烯基包括但不限於：亞乙烯基(-CH=CH-)和亞丙烯基(例如，-CH=CHCH2-、-CH2-CH=CH-)。示例性的取代的所述亞烯基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的亞烯基，包括但不限於：取代的亞乙基(-C(CH3)=CH-、 -CH=C(CH3)-)、取代的亞丙烯基(-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH(CH3)-、-CH=CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH=CH-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH2-C(CH3)=CH-、-CH2-CH=C(CH3)-)，等等。
「C2-6亞炔基」是指除去C2-6炔基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C2-4亞炔基是特佳的。示例性的所述亞炔基包括但不限於：亞乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亞丙炔基(-C≡CCH2-)，等等。
「C1-6雜烷基」是指本文所定義的C1-6烷基，並且在母體鏈內，它進一步含有一或多個(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中，一個或多個雜原子在所述母體碳鏈內的相鄰碳原子之間，和/或，一個或多個雜原子在碳原子和母體分子之間，即，在連接點之間。C1-6雜烷基與母體分子的連接點可為碳原子，也可為雜原子。
「C2-6亞雜烷基」是指除去C1-6雜烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。C1-6亞雜烷基與母體分子其他部分的連接點可為兩個碳原子，也可為兩個雜原子，還可為一個碳原子和一個雜原子。
「鹵代」或「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，「C1-6鹵代烷基」是指上述「C1-6烷基」，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C1-4鹵代烷基是特佳的，更佳C1-2鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限於：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。
「C3-10環烷基」是指具有3至10個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C3-7環烷基和C3-6環烷基是特佳的，更佳C5-6環 烷基。環烷基還包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基體系中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C3)、環丙烯基(C3)、環丁基(C4)、環丁烯基(C4)、環戊基(C5)、環戊烯基(C5)、環己基(C6)、環己烯基(C6)、環已二烯基(C6)、環庚基(C7)、環庚烯基(C7)、環庚二烯基(C7)、環庚三烯基(C7)，等等。環烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C3-10鹵代環烷基」是指上述「C3-10環烷基」，其被一個或多個鹵素基團取代。
「3-12元雜環基」是指具有環碳原子和1至5個環雜原子的3至12元非芳香環系的基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽。在包含一個或多個氮原子的雜環基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。在一些實施方案中，較佳4-12元雜環基，其為具有環碳原子和1至5個環雜原子的4至12元非芳香環系；在一些實施方案中，較佳3-10元雜環基，其為具有環碳原子和1至5個環雜原子的3至10元非芳香環系；在一些實施方案中，較佳3-8元雜環基，其為具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至8元非芳香環系；較佳3-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的3至6元非芳香環系；較佳4-8元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的4至8元非芳香環系；更佳5-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的5至6元非芳香環系。雜環基還包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環基環體系中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3元雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜 原子的4元雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5元雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5元雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)和
Figure 109128661-A0305-02-0015-173
唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5元雜環基包括但不限於：三唑啉基、
Figure 109128661-A0305-02-0015-174
二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二
Figure 109128661-A0305-02-0015-175
烷基。示例性的包含三個雜原子的6元雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7元雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。示例性的與C6芳基環稠合的5元雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并
Figure 109128661-A0305-02-0015-176
唑啉酮基，等等。示例性的與C6芳基環稠合的6元雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「4-12元亞雜環基」和「5-6元亞雜環基」分別表示上述「4-12元雜環基」和「5-6元雜環基」，其中另一個氫被除去而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。
「C6-10芳基」是指具有6-10個環碳原子和零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環)4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(「C6芳基」；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(「C10芳基」；例如，萘基，例如， 1-萘基和2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C6-12芳烷基」表示基團-R-R’，其中R為烷基部分，R’為芳基部分，並且烷基和芳基總共具有6-12個碳原子。
「5-14元雜芳基」是指具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-14元單環或雙環的4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6、10或14個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述雜芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述雜芳基環系統中的碳原子數目。在一些實施方案中，5-10元雜芳基是較佳的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-10元單環或雙環的4n+2芳族環體系。在另一些實施方案中，5-6元雜芳基是特佳的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-6元單環或雙環的4n+2芳族環體系。示例性的含有一個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、
Figure 109128661-A0305-02-0016-177
唑基、異
Figure 109128661-A0305-02-0016-178
唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：三唑基、
Figure 109128661-A0305-02-0016-179
二唑基(例如，1,2,4-
Figure 109128661-A0305-02-0016-180
二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6元雜芳基分別包括但不限於：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7元 雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure 109128661-A0305-02-0017-181
唑基、苯并異
Figure 109128661-A0305-02-0017-182
唑基、苯并
Figure 109128661-A0305-02-0017-183
二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「氧代」表示=O。
本文定義的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基等為任選取代的基團。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限於：鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜 環基、芳基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代；或者在碳原子上的兩個偕氫被基團=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb或=NORcc取代；Raa的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個Raa基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代；Rbb的每個獨立地選自：氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個Rbb基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代；Rcc的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個Rcc基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代；Rdd的每個獨立地選自：鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、 -NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rgg基團取代，或者兩個偕Rdd取代基可結合以形成=O或=S；Ree的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rgg基團取代；Rff的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個Rff基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rgg基團取代；Rgg的每個獨立地是：鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、 -SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)2(C1-6烷基)、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、C3-C7雜環基、C5-C10雜芳基；或者兩個偕Rgg取代基可結合形成=O或=S；其中，X-為反離子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限於：氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者連接至氮原子的兩個Rcc基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定義
術語「癌症」包括但不限於下列癌症：乳腺、卵巢、子宮頸、前列腺、睾丸、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、胰腺、甲狀腺、膽道、頰腔與咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、腦與中樞神經系統的癌症、成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、腺癌、腺瘤、濾泡癌、未分化的癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓障礙、淋巴障礙、霍奇金氏病、毛細胞癌和白血病。
本文所用的術語「治療」涉及逆轉、減輕、抑制該術語適用的障礙或病症的進展或者預防之，或者這類障礙或病症的一種或多種症狀。本文所用的名詞「治療」涉及動詞治療的動作，後者是如剛才所定義的。
本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」表示本發明化合物的那些羧酸鹽、胺基酸加成鹽，它們在可靠的醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸，不會產生不恰當的毒性、刺激作用、變態反應等，與合理的益處/風險比相稱，就它們的預期應用而言是有效的，包括(可能的話)本發明化合物的兩性離子形式。
藥學上可接受的鹼加成鹽是與金屬或胺生成的，例如鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物或有機胺。用作陽離子的金屬的實例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。
酸性化合物的鹼加成鹽可以這樣製備，按照常規方式使游離酸形式與足量所需的鹼接觸，生成鹽。按照常規方式使鹽形式與酸接觸，再分離游離酸，可以使游離酸再生。游離酸形式在某些物理性質上多少不同於它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出於本發明的目的，鹽還是等價於它們各自的游離酸。
鹽可以是從無機酸製備的硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和羥乙磺酸鹽等。鹽也可以是從有機酸製備的，例如脂肪族一元與二元羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族與芳香族磺酸等。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、 琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。藥學上可接受的鹽可以包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、四級銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋胺基酸的鹽，例如精胺酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等(例如參見Berge S.M.et al.，"Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，引入此作為參考)。
給藥的「受試者」包括但不限於：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))和/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、齧齒動物、貓和/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。本文可互換使用術語「人」、「患者」和「受試者」。
「疾病」、「障礙」和「病症」在本文中可互換地使用。
除非另作說明，否則，本文使用的術語「治療」包括受試者患有具體疾病、障礙或病症時所發生的作用，它降低疾病、障礙或病症的嚴重程度，或延遲或減緩疾病、障礙或病症的發展(「治療性治療」)，還包括在受試者開始患有具體疾病、障礙或病症之前發生的作用(「預防性治療」)。
通常，化合物的「有效量」是指足以引起目標生物反應的數量。正如所屬技術領域中具有通常知識者所理解的那樣，本發明化合物的有效量可以根據下列因素而改變：例如，生物學目標、化合物的藥代動力學、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況和症狀。有效量包括治療有效量和預防有效量。
除非另作說明，否則，本文使用的化合物的「治療有效量」是在治療疾病、障礙或病症的過程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀延遲或最小化的量。化合物的治療有效量是指單獨使用或與其它療法聯用時，治療劑的量，它在治療疾病、障礙或病症的過程中提供治療益處。術語「治療有效量」可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病症的症狀或病因、或增強其它治療劑的治療效果的量。
除非另作說明，否則，本文使用的化合物的「預防有效量」是足以預防疾病、障礙或病症的量，或足以預防與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀的量，或防止疾病、障礙或病症復發的量。化合物的預防有效量是指單獨使用或與其它藥劑聯用時，治療劑的量，它在預防疾病、障礙或病症的過程中提供預防益處。術語「預防有效量」可以包括改善總體預防的量，或增強其它預防藥劑的預防效果的量。
「組合」以及相關術語是指同時或依次給藥本發明化合物和其它治療劑。例如，本發明化合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時給藥。
圖1為化合物C176對EGFRL858R/T790M/C797S蛋白水準的影響圖。
圖2為化合物C213對EGFRDel19/T790M/C797S蛋白水準的影響圖。
本文中，「本發明化合物」指的是以下的式(X)化合物(包括子通式，例如式(I)、(I-1)、(I-5-1)等)、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異 構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物。
本文中，化合物使用標準的命名法命名。具有非對稱中心的化合物，應該明白(除非另有說明)所有的光學異構體及其混合物均包含在內。此外，除非另有規定，本發明所包括的所有異構體化合物與碳碳雙鍵可能以Z和E的形式出現。在不同的互變異構形式存在的化合物，一個所述化合物並不局限於任何特定的互變異構體，而是旨在涵蓋所有的互變異構形式。
在一個實施方案中，本發明涉及通式(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0024-10
其中，環A選自任選取代的以下基團：C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述取代基選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、4-8元雜環基、-P(O)(C1-6烷基)2、-P(O)(C2-6烯基)2、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-O-C2-6烯基、-O-C3-7環烷基、-O-4-8元雜環基、-NH-C1-6烷基、-NH-C2-6烯基、-NH-C3-7環烷基、-NH-4-8元雜環基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)-C3-7環烷基、-C(O)-4-8元雜環基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)2-C3-7環烷基、-S(O)2-4-8元雜環基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C3-7環烷基、-NHC(O)-4-8元雜環基、-NHS(O)2-C1-6 烷基、-NHS(O)2-C2-6烯基、-NHS(O)2-C3-7環烷基或-NHS(O)2-4-8元雜環基；環B選自以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0025-11
Figure 109128661-A0305-02-0025-184
表示單鍵或雙鍵；
Figure 109128661-A0305-02-0025-164
表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置；Z1為O、S、N或C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代；或者Z1不存在，因而Z4連接到Z2、Z3或與Z1相連的芳環上的C原子，並且與Z1相連的Z2和芳環上的C原子分別與RW相連；或者Z1、Z2和Z3都不存在，因而Z4連接到與Z1或Z3相連的芳環上的C原子之一，並且芳環上的另一個C原子與RW相連；Z3為O、S、N或C原子，其任選地被一個或兩個RZ2取代；Z3為O、S、N或C原子，其任選地被一個或兩個RZ3取代；條件是，當
Figure 109128661-A0305-02-0025-185
為雙鍵時，Z2為N或C原子，Z3為N或C原子；Z4為N或CRZ4；Z5為N或CRZ5；Ra、Rb和Rc獨立地為H、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或者Ra、Rb以及它們連接的C原子一起形成C=O、C3-7環烷基或4-8元雜環基；或者Ra和Rc以及它們連接的C原子一起形成C3-7環烷基或4-8元雜環基；或者Ra和Rc形成化學鍵；RN1為H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，較佳為H；RZ1為不存在、H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基或-(CH2)0-5-4-8元雜環基；或者兩個RZ1與Z1一起形成C=O、C3-7環烷基或4-8元雜環基； RZ2為不存在、H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基或-(CH2)0-5-4-8元雜環基；或者兩個RZ2與Z2一起形成C=O、C3-7環烷基或4-8元雜環基；RZ3為不存在、H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基或-(CH2)0-5-4-8元雜環基；或者兩個RZ3與Z3一起形成C=O、C3-7環烷基或4-8元雜環基；RZ4為H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；RZ5為H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基或-(CH2)0-5-4-8元雜環基；或者Z4所在的環不存在；其中Rw為H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、-C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基、-(CH2)0-5-4-8元雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)0-5-C3-10鹵代環烷基、-(CH2)0-5-C6-10芳基或-(CH2)0-5-5-14元雜芳基；R”為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或-(CH2)0-5-C3-7環烷基；R’’’為H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；L1選自化學鍵、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-或-S(O)(R*)=N-；L2選自化學鍵、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-或-S(O)(R*)=N-；其中CaR#R#’或CbR#R#’中任一個可被O、S(O)p、S(O)(=NR*)或NR#替換，並且當CaR#R#’或CbR#R#’中任一個被O、S或NR#替換時，CaR#R#’或CbR#R#’中另一個還可被S(O)q替換； E獨立地選自：化學鍵、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’、
Figure 109128661-A0305-02-0027-12
、
Figure 109128661-A0305-02-0027-13
 其中CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個，或者CcR#R#’和CeR#R#’二者可被O、S(O)p、S(O)(=NR*)或NR#替換，並且當CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個被O、S或NR#替換時，與之相鄰的另一個或兩個CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’還可被S(O)q替換；或者兩個E單元可以形成-CH2CH2OCH2CH2-、 -OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
Figure 109128661-A0305-02-0027-14
、
Figure 109128661-A0305-02-0027-16
、
Figure 109128661-A0305-02-0027-19
、
Figure 109128661-A0305-02-0027-20
 其中，
Figure 109128661-A0305-02-0027-186
表示與L1或L2的連接點；H1和H2為N或C原子，H3為O、S、N或C原子，並且H1和H3、H2和H3不同時為雜原子；H4和H5為N或C原子；H6、H7、H8和H9為C或N原子；p為0、1或2；q為1或2；R*為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基；R#為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基；R#’為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基； 或者，相鄰原子上的R#和R#可以形成化學鍵，相鄰原子上的R#’和R#’可以形成化學鍵；或者，相同或不同原子上的R#和R#’可以一起形成=O、或任選被Rx取代的C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-6元雜芳基，其中所述Rx為H、CN、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；Rs1選自H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R’’’、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(CH2)0-5-4-8元雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)0-5-C3-7環烷基、-(CH2)0-5-C3-10鹵代環烷基、-(CH2)0-5-C6-10芳基、-(CH2)0-5-5-14元雜芳基、-C(O)RW、-S(O)RW或-S(O)2RW；s1為0、1、2或3；L為化學鍵、-O-或-NR-；其中R為H或C1-6烷基；Z為-N=或-C(R4)=；T選自化學鍵、C2-6亞雜烷基、4-12元亞雜環基或5-6元亞雜環基取代的5-6元亞雜環基；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、4-8元雜環基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，當L為-NR-時，R1、R與它們連接的原子一起形成任選取代的5-6元雜環基，其中所述取代基選自鹵素、氧代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素單取代或多取代的C6-10芳基；R2為H、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或者R1、R2與它們連接的原子一起形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基； R3選自H、-O-C1-6烷基或-O-C1-6鹵代烷基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；當上述各基團為H或含H的基團時，所述一個或多個H原子可以被D原子取代；上述烷基、亞烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或L1、E、L2、和T中含有OH、NH、NH2、CH、CH2、CH3的基團在每次出現時各自任選地被1、2、3或更多個Rs取代，其中所述Rs在每次出現時獨立地選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRa’Rb’、-S(O)nRa’、-S(O)nORa’、-S(O)nNRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’-C(O)ORb’、-NRa’-S(O)n-Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-C1-6亞烷基-Ra’、-C1-6亞烷基-ORa、-C1-6亞烷基-OC(O)Ra、-C1-6亞烷基-C(O)ORa、-C1-6亞烷基-S(O)nRa、-C1-6亞烷基-S(O)nORa’、-C1-6亞烷基-OC(O)NRa’Rb’、-C1-6亞烷基-C(O)NRa’Rb’、-C1-6亞烷基-NRa’-C(O)NRa’Rb’、-C1-6亞烷基-OS(O)nRa’、-C1-6亞烷基-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6亞烷基-NRa’-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6亞烷基-NRa’Rb’和-O-C1-6亞烷基-NRa’Rb’，並且其中關於取代基Rs所述的羥基、胺基、烷基、亞烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被1、2、3或更多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、OH、胺基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基羥基、C3-6環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基和C6-12芳烷基；n每次出現時各自獨立地為1或2；Ra’和Rb’在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14 元雜芳基和C6-12芳烷基。
在另一個實施方案中，本發明涉及通式(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0030-21
其中，環A選自任選取代的以下基團：C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述取代基選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、4-8元雜環基、-P(O)(C1-6烷基)2、-P(O)(C2-6烯基)2、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-O-C2-6烯基、-O-C3-7環烷基、-O-4-8元雜環基、-NH-C1-6烷基、-NH-C2-6烯基、-NH-C3-7環烷基、-NH-4-8元雜環基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)-C3-7環烷基、-C(O)-4-8元雜環基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)2-C3-7環烷基、-S(O)2-4-8元雜環基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C3-7環烷基、-NHC(O)-4-8元雜環基、-NHS(O)2-C1-6烷基、-NHS(O)2-C2-6烯基、-NHS(O)2-C3-7環烷基或-NHS(O)2-4-8元雜環基；環B選自以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0030-22
 其中Y為-CH2-或-C(O)-；
Figure 109128661-A0305-02-0030-196
表示與L1的連接點；L為化學鍵、-O-或-NR-； 其中R為H或C1-6烷基；Z為-N=或-C(R4)=；T選自化學鍵、C2-6亞雜烷基、4-12元亞雜環基或5-6元亞雜環基取代的5-6元亞雜環基；L1選自化學鍵、-O-、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；E獨立地選自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、
Figure 109128661-A0305-02-0031-23
 其中，
Figure 109128661-A0305-02-0031-187
表示與L1或L2的連接點；m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L2選自化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-NHCH2-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-CH2C(O)-或-C(O)CH2-；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、4-8元雜環基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，當L為-NR-時，R1、R與它們連接的原子一起形成任選取代的5-6元雜環基，其中所述取代基選自鹵素、氧代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、 鹵素單取代或多取代的C6-10芳基；R2為H、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或者R1、R2與它們連接的原子一起形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基；R3選自H、-O-C1-6烷基或-O-C1-6鹵代烷基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；上述烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或L1、E、L2、T中含有OH、NH、NH2、CH、CH2、CH3的基團在每次出現時各自任選地被1、2、3或更多個Rs取代，其中所述Rs在每次出現時獨立地選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)nRa、-S(O)nORa、-S(O)nNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRa-C(O)ORb、-NRa-S(O)n-Rb、-NRaC(O)NRaRb、-C1-6亞烷基-Ra、-C1-6亞烷基-ORa、-C1-6亞烷基-OC(O)Ra、-C1-6亞烷基-C(O)ORa、-C1-6亞烷基-S(O)nRa、-C1-6亞烷基-S(O)nORa、-C1-6亞烷基-OC(O)NRaRb、-C1-6亞烷基-C(O)NRaRb、-C1-6亞烷基-NRa-C(O)NRaRb、-C1-6亞烷基-OS(O)nRa、-C1-6亞烷基-S(O)nNRaRb、-C1-6亞烷基-NRa-S(O)nNRaRb、-C1-6亞烷基-NRaRb和-O-C1-6亞烷基-NRaRb，並且其中關於取代基Rs所述的鹵素、羥基、胺基、烷基、亞烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被1、2、3或更多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、OH、胺基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基羥基、C3-6環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基和C6-12芳烷基；n每次出現時各自獨立地為1或2； Ra和Rb在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C3-10環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基和C6-12芳烷基。
在更具體的實施方案中，本發明涉及式(I)或(I-G)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0033-24
 其中，各基團定義如上定義。
在更具體的實施方案中，本發明涉及通式(I)或(I-G)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：其中， 環A為以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0033-25
、
Figure 109128661-A0305-02-0033-26
或
Figure 109128661-A0305-02-0033-28
；其中，R7選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、-P(O)(C1-6烷基)2或-P(O)(C2-6烯基)2；R8選自H、-NH-C1-6烷基、-NH-C2-6烯基、-NH-C3-7環烷基、-NH-4-8元雜環基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C3-7環烷基、-NHC(O)-4-8元雜環基、-NHS(O)2-C1-6烷基或-NHS(O)2-C3-7環烷基；R9選自H、鹵素、-CN、C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、C3-7環烷基、-O-C3-7環烷基、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-NH-C2-6烯基、-NH-C3-7 環烷基、-NH-4-8元雜環基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C3-7環烷基、-NHC(O)-4-8元雜環基、-NHS(O)2-C1-6烷基或-NHS(O)2-C3-7環烷基；X為-C(Rx)=或-N=；其中，Rx為H，或者Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基；較佳地，Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成5-6元雜芳基，較佳吡嗪基；X1為-CH(RX1)-或-N(RX1)-；X2為-CH(RX2)-或-N(RX2)-；其中，RX1選自H、C1-6烷基、C3-7環烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7環烷基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-7環烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-7環烷基、-NHS(O)2-C1-6烷基、-NHS(O)2-C3-7環烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)-C3-7環烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C3-7環烷基或-C(O)-4-8元雜環基；RX2選自H、C1-6烷基、C3-7環烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7環烷基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-7環烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-7環烷基、-C(O)-4-8元雜環基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C3-7環烷基、-NHS(O)2-C1-6烷基、-NHS(O)2-C3-7環烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C3-7環烷基或-NHC(O)-4-8元雜環基；
Figure 109128661-A0305-02-0034-197
表示與L的連接點；其他各基團定義如上定義。
在更具體的實施方案中，本發明涉及通式(I)或(I-G)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：其中，T為 化學鍵、
Figure 109128661-A0305-02-0035-29
、
Figure 109128661-A0305-02-0035-30
、
Figure 109128661-A0305-02-0035-31
、
Figure 109128661-A0305-02-0035-32
、
Figure 109128661-A0305-02-0035-33
或
Figure 109128661-A0305-02-0035-34
；其中，R5為H或C1-6烷基；R6為H或C1-6烷基；或者R5和R6連接形成C1-6亞烷基；
Figure 109128661-A0305-02-0035-162
表示與母核或L2的連接點；其他各基團定義如上定義。
在更具體的實施方案中，本發明涉及通式(I)或(I-G)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：其中，當L為-NR-時，R1和R一起形成以下基團：-C(O)N(RN)C(O)-或-C(C1-6烷基)=C(RN)C(O)-；其中， RN選自C1-6烷基或
Figure 109128661-A0305-02-0035-35
；R11為H或鹵素；R12為H或鹵素；R13為H或鹵素；
Figure 109128661-A0305-02-0035-189
表示連接點；其他各基團定義如上定義。
在更具體的實施方案中，本發明涉及通式(I)或(I-G)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：其中，R1、R2與它們連接的原子一起形成5-6元雜芳基；較佳形成吡咯基；其他各基團定義如上定義。
環A
在一個具體實施方案中，環A為任選取代的C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，環A為任選取代的4-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，環A為任選取代的C6-10芳基；在另一個具體實施方案中，環A為任選取代的5-10 元雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為
Figure 109128661-A0305-02-0036-36
；在另一個具體實施方案中， 環A為
Figure 109128661-A0305-02-0036-37
；在另一個具體實施方案中，環A為
Figure 109128661-A0305-02-0036-39
。
在一個上述具體實施方案中，環A的取代基為鹵素；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-CN；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為C1-6烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為C1-6鹵代烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為C2-6烯基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為C3-7環烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為4-8元雜環基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-P(O)(C1-6烷基)2；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-P(O)(C2-6烯基)2；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-O-C1-6烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-O-C1-6鹵代烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-O-C2-6烯基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-O-C3-7環烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-O-4-8元雜 環基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NH-C1-6烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NH-C2-6烯基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NH-C3-7環烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NH-4-8元雜環基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-C(O)-C1-6烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-C(O)-C2-6烯基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-C(O)-C3-7環烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-C(O)-4-8元雜環基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-S(O)2-C1-6烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-S(O)2-C2-6烯基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-S(O)2-C3-7環烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-S(O)2-4-8元雜環基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NHC(O)-C1-6烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NHC(O)-C2-6烯基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NHC(O)-C3-7環烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NHC(O)-4-8元雜環基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NHS(O)2-C1-6烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NHS(O)2-C2-6烯基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NHS(O)2-C3-7環烷基；在另一個上述具體實施方案中，環A的取代基為-NHS(O)2-4-8元雜環基。
L
在一個具體實施方案中，L為化學鍵；在另一個具體實施方案中，L為-O-；在另一個具體實施方案中，L為-NR-。
Y
在一個具體實施方案中，Y為-CH2-；在另一個具體實施方案中，Y為-C(O)-。
Z
在一個具體實施方案中，Z為-N=；在另一個具體實施方案中，Z為-C(R4)=。
T
在一個具體實施方案中，T為C2-6亞雜烷基；在另一個具體實施方案中，T為4-12元亞雜環基；在另一個具體實施方案中，T為5-6元亞雜環基取代的5-6元 亞雜環基；在另一個具體實施方案中，T為
Figure 109128661-A0305-02-0038-40
；在另一個具體實施方案中，T 為
Figure 109128661-A0305-02-0038-41
；在另一個具體實施方案中，T為
Figure 109128661-A0305-02-0038-42
；在另一個具體實施方案中，T為
Figure 109128661-A0305-02-0038-44
；在另一個具體實施方案中，T為化學鍵。
Figure 109128661-A0305-02-0038-386
在一個具體實施方案中，
Figure 109128661-A0305-02-0038-190
表示單鍵；在另一個具體實施方案中，
Figure 109128661-A0305-02-0038-191
表示雙鍵。
Z1
在一個具體實施方案中，Z1為O原子；在另一個具體實施方案中，Z1為S原子；在另一個具體實施方案中，Z1為N原子；在另一個具體實施方案中，Z1為C原子；在另一個具體實施方案中，Z1被一個RZ1取代；在另一個具體實施方案中，Z1被兩個RZ1取代；在另一個具體實施方案中，Z1不存在。
Z2
在一個具體實施方案中，Z2為O原子；在另一個具體實施方案中，Z2為S原子；在另一個具體實施方案中，Z2為N原子；在另一個具體實施方案中，Z2為C原子；在另一個具體實施方案中，Z2被一個RZ2取代；在另一個具體實施方案中， Z2被兩個RZ2取代。
Z3
在一個具體實施方案中，Z3為O原子；在另一個具體實施方案中，Z3為S原子；在另一個具體實施方案中，Z3為N原子；在另一個具體實施方案中，Z3為C原子；在另一個具體實施方案中，Z3被一個RZ3取代；在另一個具體實施方案中，Z3被兩個RZ3取代。
在一個具體實施方案中，Z1、Z2和Z3都不存在。
Z4
在一個具體實施方案中，Z4為N；在另一個具體實施方案中，Z4為CRZ4。
Z5
在一個具體實施方案中，Z5為N；在另一個具體實施方案中，Z5為CRZ5。
Ra、Rb和Rc
在一個具體實施方案中，Ra為H；在另一個具體實施方案中，Ra為鹵素；在另一個具體實施方案中，Ra為OR’；在另一個具體實施方案中，Ra為NR’R”；在另一個具體實施方案中，Ra為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，Ra為C1-6鹵代烷基。
在一個具體實施方案中，Rb為H；在另一個具體實施方案中，Rb為鹵素；在另一個具體實施方案中，Rb為OR’；在另一個具體實施方案中，Rb為NR’R”；在另一個具體實施方案中，Rb為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，Rb為C1-6鹵代烷基。
在一個具體實施方案中，Rc為H；在另一個具體實施方案中，Rc為鹵素；在另一個具體實施方案中，Rc為OR’；在另一個具體實施方案中，Rc為NR’R”；在另一個具體實施方案中，Rc為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，Rc為C1-6鹵代烷基。
在一個具體實施方案中，Ra、Rb以及它們連接的C原子一起形成C=O；在另一個具體實施方案中，Ra、Rb以及它們連接的C原子一起形成C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，Ra、Rb以及它們連接的C原子一起形成4-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，Ra和Rc形成化學鍵；在另一個具體實施方案中，Ra和Rc以及它們連接的C原子一起形成C3-7環烷基或4-8元雜環基。
RZ1
在一個具體實施方案中，RZ1不存在；在另一個具體實施方案中，RZ1為H；在另一個具體實施方案中，RZ1為CN；在另一個具體實施方案中，RZ1為鹵素；在另一個具體實施方案中，RZ1為-(CH2)0-5-OR’；在另一個具體實施方案中，RZ1為-(CH2)0-5-NR’R”；在另一個具體實施方案中，RZ1為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，RZ1為C1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，RZ1為-(CH2)0-5-C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，RZ1為-(CH2)0-5-4-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，兩個RZ1與Z1一起形成C=O；在另一個具體實施方案中，兩個RZ1與Z1一起形成C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，兩個RZ1與Z1一起形成4-8元雜環基。
RZ2
在一個具體實施方案中，RZ2不存在；在另一個具體實施方案中，RZ2為H；在另一個具體實施方案中，RZ2為CN；在另一個具體實施方案中，RZ2為鹵素；在另一個具體實施方案中，RZ2為-(CH2)0-5-OR’；在另一個具體實施方案中，RZ2為-(CH2)0-5-NR’R”；在另一個具體實施方案中，RZ2為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，RZ2為C1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，RZ2為-(CH2)0-5-C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，RZ2為-(CH2)0-5-4-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，兩個RZ2與Z2一起形成C=O；在另一個具體實施方案中，兩個RZ2與Z2一起形成C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，兩個RZ2與Z2一起形成4-8 元雜環基。
RZ3
在一個具體實施方案中，RZ3不存在；在另一個具體實施方案中，RZ3為H；在另一個具體實施方案中，RZ3為CN；在另一個具體實施方案中，RZ3為鹵素；在另一個具體實施方案中，RZ3為-(CH2)0-5-OR’；在另一個具體實施方案中，RZ3為-(CH2)0-5-NR’R”；在另一個具體實施方案中，RZ3為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，RZ3為C1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，RZ3為-(CH2)0-5-C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，RZ3為-(CH2)0-5-4-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，兩個RZ3與Z3一起形成C=O；在另一個具體實施方案中，兩個RZ3與Z3一起形成C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，兩個RZ3與Z3一起形成4-8元雜環基。
RZ4
在一個具體實施方案中，RZ4為H；在另一個具體實施方案中，RZ4為CN；在另一個具體實施方案中，RZ4為鹵素；在另一個具體實施方案中，RZ4為-(CH2)0-5-OR’；在另一個具體實施方案中，RZ4為-(CH2)0-5-NR’R”；在另一個具體實施方案中，RZ4為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，RZ4為C1-6鹵代烷基。
RZ5
在一個具體實施方案中，RZ5為H；在另一個具體實施方案中，RZ5為CN；在另一個具體實施方案中，RZ5為鹵素；在另一個具體實施方案中，RZ5為-(CH2)0-5-OR’；在另一個具體實施方案中，RZ5為-(CH2)0-5-NR’R”；在另一個具體實施方案中，RZ5為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，RZ5為C1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，RZ5為-(CH2)0-5-C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，RZ5為-(CH2)0-5-4-8元雜環基。
在一個具體實施方案中，Z4所在的環不存在。
L1
在一個具體實施方案中，L1為化學鍵；在另一個具體實施方案中，L1為-O-；在另一個具體實施方案中，L1為-S(O)p-；在另一個具體實施方案中，L1為-S(O)(=NR*)-；在另一個具體實施方案中，L1為-NR#-；在另一個具體實施方案中，L1為-CR#R#’-；在另一個具體實施方案中，L1為-CaR#R#’-CbR#R#’-；在另一個具體實施方案中，L1為-N=S(O)(R*)-；在另一個具體實施方案中，L1為-S(O)(R*)=N-。
L2
在一個具體實施方案中，L2為化學鍵；在另一個具體實施方案中，L2為-O-；在另一個具體實施方案中，L2為-S(O)p-；在另一個具體實施方案中，L2為-S(O)(=NR*)-；在另一個具體實施方案中，L2為-NR#-；在另一個具體實施方案中，L2為-CR#R#’-；在另一個具體實施方案中，L2為-CaR#R#’-CbR#R#’-；在另一個具體實施方案中，L2為-N=S(O)(R*)-；在另一個具體實施方案中，L2為-S(O)(R*)=N-。
在另一個具體實施方案中，L1或L2中的CaR#R#’或CbR#R#’中任一個可被O、S(O)p、S(O)(=NR*)或NR#替換，並且當CaR#R#’或CbR#R#’中任一個被O、S或NR#替換時，CaR#R#’或CbR#R#’中另一個還可被S(O)q替換。
E
在一個具體實施方案中，E為化學鍵；在另一個具體實施方案中，E為 -CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’；在另一個具體實施方案中，E為
Figure 109128661-A0305-02-0042-45
；在另一個具體 實施方案中，E為
Figure 109128661-A0305-02-0042-46
；在另一個具體實施方案中，E為
Figure 109128661-A0305-02-0042-47
；在另一個 具體實施方案中，E為
Figure 109128661-A0305-02-0042-48
；在另一個具體實施方案中，E為
Figure 109128661-A0305-02-0042-49
。
在另一個具體實施方案中，CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個，或者CcR#R#’和CeR#R#’二者可被O、S(O)p、S(O)(=NR*)或NR#替換，並且當CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個被O、S或NR#替換時，與之相鄰的另一個或 兩個CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’還可被S(O)q替換；在另一個具體實施方案中，兩個E單元可以形成-CH2CH2OCH2CH2-；在另一個具體實施方案中，兩個E單元可以形成-OCH2CH2CH2CH2-；在另一個具體實施方案中，兩個E單元可以形成 -CH2CH2CH2CH2O-；在另一個具體實施方案中，兩個E單元可以形成
Figure 109128661-A0305-02-0043-51
； 在另一個具體實施方案中，兩個E單元可以形成
Figure 109128661-A0305-02-0043-52
；在另一個具體實施 方案中，兩個E單元可以形成
Figure 109128661-A0305-02-0043-53
；在另一個具體實施方案中，兩個E單 元可以形成
Figure 109128661-A0305-02-0043-54
；在另一個具體實施方案中，兩個E單元可以形成
Figure 109128661-A0305-02-0043-55
；在另一個具體實施方案中，兩個E單元可以形成
Figure 109128661-A0305-02-0043-57
。
在另一個具體實施方案中，在L1、L2或E的實施方案中，相鄰原子上的R#和R#可以形成化學鍵，相鄰原子上的R#’和R#’可以形成化學鍵；在另一個具體實施方案中，在L1、L2或E的實施方案中，相同原子上的R#和R#’可以一起形成=O、或任選被Rx取代的C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-6元雜芳基；在另一個具體實施方案中，在L1、L2或E的實施方案中，不同原子上的R#和R#’可以一起形成任選被Rx取代的C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-6元雜芳基。
m
在一個具體實施方案中，m為0；在另一個具體實施方案中，m為1；在另一個具體實施方案中，m為2；在另一個具體實施方案中，m為3；在另一個具體實施方案中，m為4；在另一個具體實施方案中，m為5；在另一個具體實施方案中，m為6；在另一個具體實施方案中，m為7；在另一個具體實施方案中，m為8；在另一個具體實施方案中，m為9；在另一個具體實施方案中，m為10。
R1
在一個具體實施方案中，R1為H；在另一個具體實施方案中，R1為鹵素；在另一個具體實施方案中，R1為氰基；在另一個具體實施方案中，R1為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R1為C3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R1為4-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，R1為C1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R1為C2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R1為C2-6炔基。在另一個具體實施方案中，當L為-NR-時，R1、R與它們連接的原子一起形成任選取代的5-6元雜環基，其中所述取代基選自鹵素、氧代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素單取代或多取代的C6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R1和R一起形成-C(O)N(RN)C(O)-；在另一個具體實施方案中，R1和R一起形成-C(C1-6烷基)=C(RN)C(O)-。
R2
在一個具體實施方案中，R2為H；在另一個具體實施方案中，R2為鹵素；在另一個具體實施方案中，R2為羥基；在另一個具體實施方案中，R2為胺基；在另一個具體實施方案中，R2為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R2為C1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R1、R2與它們連接的原子一起形成5-6元雜環基；在另一個具體實施方案中，R1、R2與它們連接的原子一起形成5-6元雜芳基；在另一個具體實施方案中，R1、R2與它們連接的原子一起形成吡咯基。
R3
在一個具體實施方案中，R3為H；在另一個具體實施方案中，R3為H-O-C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R3為-O-C1-6鹵代烷基。
R4
在一個具體實施方案中，R4為H；在另一個具體實施方案中，R4為鹵素；在另一個具體實施方案中，R4為C1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R4為C1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R4為-NHC(O)-C1-6烷基；在另一個具體實施 方案中，R4為-NHC(O)-C2-6烯基。
以上任一具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合，可以與其它具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合進行組合。例如，環A的任一技術方案或其任意組合，可以與L、Y、Z1-Z5、R’、T、L1、E、m、L2、R1-R4等的任一技術方案或其任意組合進行組合。本發明旨在包括所有這些技術方案的組合，限於篇幅，不再一一列出。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I)或(I-G)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，環A選自任選取代的以下基團：C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述取代基選自-F、-Cl、-Br、-Me、-OMe、-CF3、-OCF3、-CN、-NHMe、環丙基、-P(O)Me2、-NHC(O)CH2CH3、-C(O)CH=CH2、-NHS(O)2CH2CH3、-NH-環丙基、-NHC(O)CH=CH2或-C(O)CH2CH3；環A較佳為 以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0045-58
、
Figure 109128661-A0305-02-0045-59
或
Figure 109128661-A0305-02-0045-60
；其中，R7選自-Me、環丙基或-P(O)Me2；R8選自H、-NHMe、-NHC(O)CH2CH3或-NH-環丙基；R9選自H、-F、-Cl、-Br、-Me、-CF3、-OMe、-OCF3、-CN、-NHC(O)CH2CH3、-NHS(O)2CH2CH3、-NHC(O)CH=CH2或-NH-環丙基；X為-C(Rx)=或-N=；其中，Rx為H，或者Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基；較佳地為5-6元雜芳基(較佳吡嗪基)；X1為-CH2-或-N(RX1)-； X2為-CH(RX2)-或-N(RX2)-；其中，RX1為-C(O)CH2CH3或-C(O)CH=CH2；RX2為H、-Me、-OMe、-NHMe、-C(O)CH2CH3、-NHS(O)2CH2CH3或-NHC(O)CH2CH3；
Figure 109128661-A0305-02-0046-165
表示與L的連接點；T選自化學鍵、C2-6亞雜烷基、4-12元亞雜環基或5-6元亞雜環基取代的5-6元亞雜環基；較佳為以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0046-61
 其中，R5為-Me；R6為-Me；或者R5和R6連接形成-CH2CH2-；
Figure 109128661-A0305-02-0046-163
表示與母核或L2的連接點；R1選自H、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、環丙基或-CH=CH2；或者，當L為-NR-時，R1、R與它們連接的原子一起形成任選取代的5-6元雜環基，其中所述取代基選自鹵素、氧代、-iPr、-Et、鹵素單取代或多取代的苯基；R1和R較佳形成以下基團：-C(O)N(RN)C(O)-或-C(CH3)=C(RN)C(O)-；其中， RN選自-iPr、-Et或
Figure 109128661-A0305-02-0046-62
； R11為-Cl、-Br；R12為H或-F；R13為H或-F；
Figure 109128661-A0305-02-0047-193
表示連接點；R2為H；或者R1、R2與它們連接的原子一起形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基；較佳形成吡咯基；R3選自H或-OMe；R4選自H、-F、-Me、-CF3或-NHC(O)CH=CH2；其他各基團定義如上定義；在上述通式(I)或(I-G)化合物的一個方案中，L1選自化學鍵、-O-、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；E獨立地選自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、
Figure 109128661-A0305-02-0047-63
 m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L2選自化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-NHCH2-、-OC(O)-、 -NHC(O)-、-CH2C(O)-或-C(O)CH2-；其中
Figure 109128661-A0305-02-0048-194
表示與L1或L2的連接點。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物具有以下通式結構：
Figure 109128661-A0305-02-0048-65
Figure 109128661-A0305-02-0049-66
Figure 109128661-A0305-02-0050-67
Figure 109128661-A0305-02-0051-68
Figure 109128661-A0305-02-0052-69
Figure 109128661-A0305-02-0053-70
Figure 109128661-A0305-02-0054-71
Figure 109128661-A0305-02-0055-72
 其中各基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-1)、(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、(I-1-D)、(I-1-E)、(I-1-F)、(I-1-G)、(I-1-H)或(I-1-I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R1選自-Cl、-Br、-CF3或-CH=CH2；較佳地，R1選自-Cl或-Br；R4為H或-Me；R8為H、-NHMe、-NHC(O)CH2CH3或-NH-環丙基；R9為H、-F、-Cl、-Br、-Me、-CF3、-OMe、-OCF3、-CN、-NHC(O)CH2CH3、-NHS(O)2CH2CH3或-NHC(O)CH=CH2；X為-C(Rx)=或-N=；Rx為H，或Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成吡嗪基；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-G)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0056-73
 其中， 環A為以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0056-74
；其中，R7為-P(O)(C1-6烷基)2；R8為H；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；X為-C(Rx)=；其中，Rx為H，或者Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成5-6元雜芳基；較佳地為吡嗪基；Y為C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；較佳地，Y為CH2或C=O；較佳地，Y為CH2；L1為-CaR#R#’-CbR#R#’-；L2選自化學鍵、-CR#R#’-或-CaR#R#’-CbR#R#’-；其中CaR#R#’或CbR#R#’中任一個可被O、S(O)p或NR#替換；E獨立地選自：化學鍵或-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’；其中CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個，或者CcR#R#’和CeR#R#’二者可被O、S(O)p或NR#替換；p為0、1或2；R#為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基； R#’為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，相鄰原子上的R#和R#可以形成化學鍵，相鄰原子上的R#’和R#’可以形成化學鍵；或者，相同或不同原子上的R#和R#’可以一起形成=O；m為0、1、2、3、4或5；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；s1為0、1、2或3；L為-NR-；其中R為H或C1-6烷基；Z為-C(R4)=； T為
Figure 109128661-A0305-02-0057-75
或
Figure 109128661-A0305-02-0057-76
；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R2為H、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3選自H、-O-C1-6烷基或-O-C1-6鹵代烷基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；當上述各基團為H或含H的基團時，所述一個或多個H原子可以被D原子取代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0058-77
 其中，X為-CH=；Y為C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；較佳地，Y為CH2或C=O；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；較佳地，R1為H或鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，R4為H；R8為H；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；較佳地，R9為H；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-或-NHCH2-；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-C≡C-或-OCH2-； L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；較佳地，E為-CH2CH2CH2-；m為0、1、2或3；較佳地，-L1-(E)m-L2-的鏈長度較佳地為4-14個鍵長，更佳5、6、7、8、9或10個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，Rs1為H、CN或鹵素；s1為0、1或2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0059-78
 其中，X為-CH=；Y為C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；較佳地，Y為CH2；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；較佳地，R1為鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，R4為H；R8為H；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；較佳地，R9為H；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-或-NHCH2-；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-C≡C-、-OCH2-或-NHCH2-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；較佳地，E為-CH2CH2CH2-；m為0、1、2或3；較佳地，-L1-(E)m-L2-的鏈長度較佳地為4-14個鍵長，更佳5、6、7、8、9或10個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，Rs1 為H或鹵素；s1為0、1或2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0061-79
 其中，X為-CH=；Y為C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；較佳地，Y為CH2或C=O；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；較佳地，R1為鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，R4為H；R8為H；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；較佳地，R9為 H；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-或-NHCH2-；較佳地，L1選自-C≡C-、-OCH2-或-NHCH2-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；較佳地，E為-CH2CH2CH2-；m為1、2或3；較佳地，-L1-(E)m-L2-的鏈長度小於14個鍵長；較佳地，鏈長度為5-10個鍵長，較佳5、6、7、8、9或10個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，Rs1為H或鹵素；s1為0、1或2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-1-I)、(I-1-I’)、(I-1-I”)、(I-1-I’’’)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0063-80
 其中，Y為C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；較佳地，Y為CH2或C=O；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；較佳地，R1為鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，R4選自C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；較佳地，R9為H；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-或-OCH2-；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-C≡C-或-OCH2-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、 -CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-；較佳地，E為-CH2CH2CH2-；m為1或2；較佳地，-L1-(E)m-L2-的鏈長度為4-14個鍵長，更佳5、6、7、8、9或10個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，Rs1為H、鹵素或CN；s1為0、1或2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-1-I)、(I-1-I’)、(I-1-I”)、(I-1-I’’’)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0064-81
 其中，Y為C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；較佳地，Y為CH2；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6 炔基；較佳地，R1為鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，R4選自C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；較佳地，R9為H；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-或-OCH2-；較佳地，L1選自-C≡C-或-OCH2-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-；E為-CH2CH2CH2-；m為1或2；較佳地，-L1-(E)m-L2-的鏈長度小於14個鍵長；較佳地，更佳5、6、7、8、9或10個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，Rs1為H或鹵素；s1為0、1或2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-2-I)、(I-2-I’)、(I-2-I”)、(I-2-I’’’)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0066-82
 其中，Y為C原子，其任選地被一個或兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；較佳地，Y為CH2；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；較佳地，R1為鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，R4選自C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；較佳地，R9為H；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-；較佳地，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-或-OCH2-；較佳地，L1選自-C≡C-或-OCH2-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、 -CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-；較佳地，E為-CH2CH2CH2-；m為1或2；較佳地，-L1-(E)m-L2-的鏈長度小於14個鍵長；較佳5、6、7、8、9或10個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；較佳地，Rs1為H或鹵素；s1為0、1或2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-2)、(I-2-A)、(I-2-B)、(I-2-C)、(I-2-D)、(I-2-E)、(I-2-F)、(I-2-G)、(I-2-H)或(I-2-I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R1為-Cl、-Br或-CH=CH2；R4為H或-Me；R8為H、-NHMe、-NHC(O)CH2CH3或-NH-環丙基；R9為H、-F、-Cl、-Br、-Me、-CF3、-OMe、-OCF3、-CN、-NHC(O)CH2CH3、-NHS(O)2CH2CH3或-NHC(O)CH=CH2；X為-C(Rx)=；Rx為H，或Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成吡嗪基；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-3)、(I-3-A)、(I-3-B)、(I-3-C)、(I-3-D)、(I-3-E)、(I-3-F)、(I-3-G)或(I-3-H)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R1為H、-Cl或-CH=CH2；R4為-NHC(O)CH=CH2； R5為-Me；R6為-Me；或者R5和R6連接形成-CH2CH2-；R7為-Me或環丙基；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-4)、(I-4-A)、(I-4-B)、(I-4-C)、(I-4-D)、(I-4-E)、(I-4-F)、(I-4-G)或(I-4-H)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R1為-CF3；R9為H、-F、-Cl、-Br、-Me、-CF3、-OMe、-OCF3、-CN、-NHC(O)CH=CH2或-NH-環丙基；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-5)、(I-5-A)、(I-5-B)、(I-5-C)、(I-5-D)、(I-5-E)、(I-5-F)、(I-5-G)或(I-5-H)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，環A為任選取代的以下基團：C3-7環烷基或C6-10芳基，其中所述取代基選自-F、-Cl、-Br、-Me、-OMe、-CF3、-OCF3、-CN、-NHMe、-P(O)Me2、-NHC(O)CH2CH3、-C(O)CH=CH2、-NHS(O)2CH2CH3、-NH-環丙基、-NHC(O)CH=CH2或-C(O)CH2CH3；環A較佳為以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0068-84
 其中， R9為H、-F、-Cl、-Br、-Me、-CF3、-OMe、-OCF3、-CN、-NHC(O)CH2CH3、-NHS(O)2CH2CH3或-NHC(O)CH=CH2；X1為-CH2-或-N(RX1)-；X2為-CH(RX2)-或-N(RX2)-；其中，RX1為-C(O)CH2CH3或-C(O)CH=CH2；RX2為H、-Me、-OMe、-NHMe、-NHS(O)2CH2CH3、-C(O)CH2CH3或-NHC(O)CH2CH3；
Figure 109128661-A0305-02-0069-166
表示連接點；R1、R與它們連接的原子一起形成任選取代的5-6元雜環基，其中所述取代基選自鹵素、氧代、-iPr、-Et、鹵素單取代或多取代的苯基；R1和R較佳形成以下基團：-C(O)N(RN)C(O)-或-C(CH3)=C(RN)C(O)-；其中， RN選自-iPr、-Et或
Figure 109128661-A0305-02-0069-85
；R11為-Cl、-Br；R12為H或-F；R13為H或-F；
Figure 109128661-A0305-02-0069-195
表示連接點；R3為H或-OMe；R4為H或-Me；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-5-1)或(I’-5-1)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合 物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0070-87
其中，R9為-NHC(O)CH2CH3或-NHC(O)CH=CH2；RN為-iPr或-Et；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-5-2)或(I’-5-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0070-88
其中，R3為H或-OMe；R4為H或-Me；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-5-3)或(I’-5-3)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
Figure 109128661-A0305-02-0071-89
其中，X1為-CH2-或-N(RX1)-；X2為-CH(RX2)-或-N(RX2)-；其中，RX1為-C(O)CH2CH3；RX2為H、-Me、-OMe、-NHMe、-C(O)CH2CH3、-NHS(O)2CH2CH3或-NHC(O)CH2CH3；R11為-Cl或-Br；R12為H或-F；R13為H或-F；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(I-6)、(I-6-A)、(I-6-B)、(I-6-C)、(I-6-D)、(I-6-E)、(I-6-F)、(I-6-G)或(I-6-H)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，L為-O-或-NH-；R3為H或-OMe；R4為H或-F；R9為-CF3、-OMe、-OCF3、-CN、-NHC(O)CH2CH3或 -NHC(O)CH=CH2；並且，其他基團如上所定義。
在更具體的實施方案中，本發明涉及以上所有的通式化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物， 其中，
Figure 109128661-A0305-02-0072-90
選自以下基團：
Figure 109128661-A0305-02-0072-92
Figure 109128661-A0305-02-0073-93
 並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代。
在更具體的實施方案中，本發明涉及以上所有的通式化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中L1和L2獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、 -S(O)(=NH)-、-S(O)(=NMe)-、
Figure 109128661-A0305-02-0073-94
、
Figure 109128661-A0305-02-0073-167
、-NH-、-N(Me)-、
Figure 109128661-A0305-02-0073-96
、-N(CF3)-、-CH2-、-CH(OMe)-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CF3)-、-C(O)-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-、-S(O)2CH2-、-CH2S(O)2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-CH2NH-、-CH2N(Me)-、 -C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CMe2-、-CMe2C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(Me)-、-S(O)=NH-、-NH=S(O)-、-N=S(O)Me-、-S(O)Me=N-、
Figure 109128661-A0305-02-0074-97
或
Figure 109128661-A0305-02-0074-98
；並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代。
在更具體的實施方案中，本發明涉及以上所有的通式化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中E選自化學鍵、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2-、-CH2S(O)2CH2-、-S(O)2CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-SCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2S-、-SCH2C(O)-、-CH2C(O)S-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-SC(O)CH2-、-C(O)SCH2-、-CH2SC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NMe-、-CH2NMeCH2-、-NMeCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、 -C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、
Figure 109128661-A0305-02-0074-99
、
Figure 109128661-A0305-02-0074-100
、
Figure 109128661-A0305-02-0074-101
、
Figure 109128661-A0305-02-0074-102
、
Figure 109128661-A0305-02-0074-103
、
Figure 109128661-A0305-02-0074-104
Figure 109128661-A0305-02-0075-105
 或者兩個E單元，或者兩個E’單元可以形成-CH2CH2OCH2CH2-、 -OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
Figure 109128661-A0305-02-0075-106
、
Figure 109128661-A0305-02-0075-107
、
Figure 109128661-A0305-02-0075-108
、
Figure 109128661-A0305-02-0075-110
 並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代。
在更具體的實施方案中，本發明涉及以上所有的通式化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中m為0、1、4、5、6、7、8、9或10；較佳地，m為0、1、4、5、6、7或8；較佳地，m為0、1、4、5或6；較佳地，m為0、1、4或5。
在更具體的實施方案中，本發明涉及以上所有的通式化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中-L1-(E)m-L2-的鏈長度為4至14個鍵長；較佳地，鏈長度為小於12個鍵長；較佳地，鏈長度為5-10個鍵長；較佳地，鏈長度為5、6、7、8、9或10個鍵長。
在更具體的實施方案中，本發明涉及一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，所述化合物選自以下：
Figure 109128661-A0305-02-0076-112
Figure 109128661-A0305-02-0077-113
Figure 109128661-A0305-02-0078-114
Figure 109128661-A0305-02-0079-115
Figure 109128661-A0305-02-0080-116
本發明化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體和/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可由所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：掌性高壓液相色譜法(HPLC)以及掌性鹽的形成和結晶；或者較佳的異構體可藉由不對稱合成來製備。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為「溶劑合物」。當溶劑是水時，複合物稱為「水合物」。本發明涵蓋了本發明化合物的所有溶劑合物。
術語「溶劑合物」是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物且進一步包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。在一些情況下，所述溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。「溶劑合物」包括溶液狀態的溶劑合物和可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合 物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
術語「水合物」是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式R．x H2O代表，其中R是該化合物，和x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R．0.5 H2O))和多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R．2 H2O)和六水合物(R．6 H2O))。
本發明化合物可以是無定形或結晶形式(多晶型)。此外，本發明化合物可以以一種或多種結晶形式存在。因此，本發明在其範圍內包括本發明化合物的所有無定形或結晶形式。術語「多晶型物」是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑合物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下藉由結晶製備。
本發明還包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於式(I)所述的那些，但一個或多個原子被原子質量或質量數不同於自然界常見的原子質量或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特佳的，因為它們容易製備和檢測。進而，被更重的同 位素取代，例如氘、即2H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是較佳的。同位素標記的本發明式(I)化合物及其前體藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所公開的製程時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
此外，前藥也包括在本發明的上下文內。本文所用的術語「前藥」是指在體內藉由例如在血液中水解轉變成其具有醫學效應的活性形式的化合物。藥學上可接受的前藥描述於T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作為參考。
前藥為任何共價鍵合的本發明化合物，當將這種前藥給予患者時，其在體內釋放母體化合物。通常藉由修飾官能團來製備前藥，修飾是以使得該修飾可以藉由常規操作或在體內裂解產生母體化合物的方式進行的。前藥包括，例如，其中羥基、胺基或巰基與任意基團鍵合的本發明化合物，當將其給予患者時，可以裂解形成羥基、胺基或巰基。因此，前藥的代表性實例包括(但不限於)式(I)化合物的羥基、巰基和胺基官能團的乙酸酯/醯胺、甲酸酯/醯胺和苯甲酸酯/醯胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人體體內條件下水解。合適的藥學上可接受的體內可水解的酯基包括容易在人體中分解而釋放母體酸或其鹽的那些基團。
本發明還提供藥物製劑，包含治療有效量的式(I)化合物或其治療 學上可接受的鹽和其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都屬於本發明。
藥物組合物和試劑盒
在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物(還稱為「活性組分」)和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含預防有效量的本發明化合物。
用於本發明的藥學上可接受的賦形劑是指不會破壞一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可以用於本發明組合物中的藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本發明還包括試劑盒(例如，藥物包裝)。所提供的試劑盒可以包括本發明化合物、其它治療劑，以及含有本發明化合物、其它治療劑的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包裝或其它合適的容器)。在一些實施方案中，提供的試劑盒還可以任選包括第三容器，其含有用於稀釋或懸浮本發明化合物和/或其它治療劑的藥用賦形劑。在一些實施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本發明化合物和其它治療劑組合形成一個單位劑型。
給藥
本發明提供的藥物組合物可以藉由許多途徑給藥，包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥、藉由植入劑給藥或其它給藥方式。例如，本文使用的腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、滑膜腔內給藥、胸骨內給藥、腦脊髓膜內給藥、病灶內給藥、和顱內的注射或輸液技術。
通常，給予有效量的本文所提供的化合物。按照有關情況，包括所治療的病症、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、個體患者的年齡、體重和響應、患者症狀的嚴重程度，等等，可以由醫生確定實際上給予的化合物的量。
當用於預防本發明所述病症時，給予處於形成所述病症危險之中的受試者本文所提供的化合物，典型地基於醫生的建議並在醫生監督下給藥，劑量水準如上所述。處於形成具體病症的危險之中的受試者，通常包括具有所述病症的家族史的受試者，或藉由遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病症敏感的那些受試者。
還可以長期給予本文所提供的藥物組合物(「長期給藥」)。長期給藥是指在長時間內給予化合物或其藥物組合物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等等，或者可無限期地持續給藥，例如，受試者的餘生。在一些實施方案中，長期給藥意欲在長時間內在血液中提供所述化合物的恒定水準，例如，在治療窗內。
可以使用各種給藥方法，進一步遞送本發明的藥物組合物。例如，在一些實施方案中，可以推注給藥藥物組合物，例如，為了使化合物在血液中的濃度提高至有效水準。推注劑量取決於藉由身體的活性組分的目標全身性水準，例如，肌內或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜 脈的推注(例如，藉由IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水準。在其它實施方案中，可以以持續輸液形式給予藥物組合物，例如，藉由IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩態濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先給予推注劑量的藥物組合物，而後持續輸液。
口服組合物可以採用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便於精確地劑量給藥，以單位劑量形式提供所述組合物。術語「單位劑型」是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位，每個單位包含預定數量的、適於產生所需要的治療效果的活性物質與合適藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預裝填的、預先測量的安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組合物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量%，或較佳約1至約40重量%)，剩餘部分為對於形成所需給藥形式有用的各種載體或賦形劑以及加工助劑。
對於口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20mg/kg的本發明化合物，較佳的劑量各自提供大約0.1至大約10mg/kg，尤其是大約1至大約5mg/kg。
為了提供與使用注射劑量類似的血液水準，或比使用注射劑量更低的血液水準，通常選擇透皮劑量，數量為大約0.01至大約20%重量，較佳大約0.1至大約20%重量，較佳大約0.1至大約10%重量，且更佳大約0.5至大約15%重量。
從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水準在大約0.1mg/kg/小時至至少10mg/kg/小時的範圍。為了獲得足夠的穩定狀態水準， 還可以給予大約0.1mg/kg至大約10mg/kg或更多的預載推注。對於40至80kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2g/天。
適於口服給藥的液體形式可包括合適的水性或非水載體以及緩衝劑、懸浮劑和分散劑、著色劑、調味劑，等等。固體形式可包括，例如，任何下列組份，或具有類似性質的化合物：黏合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖，崩解劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射的組合物典型地基於可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水，或本領域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組合物中，活性化合物典型地為較少的組分，經常為約0.05至10%重量，剩餘部分為可注射的賦形劑等。
典型地將透皮組合物配製為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質一起配製為乳膏劑。這種透皮製劑是本領域中習知的，且通常包括用於提升活性組分或製劑的穩定的皮膚滲透的其它組份。所有這種已知的透皮製劑和組份包括在本發明提供的範圍內。
本發明化合物還可藉由經皮裝置給予。因此，經皮給藥可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質的貼劑實現。
用於口服給予、注射或局部給予的組合物的上述組份僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術等闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻。
本發明化合物還可以以持續釋放形式給予，或從持續釋放給藥系 統中給予。代表性的持續釋放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本發明還涉及本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，所述製劑包含水。在另一個實施方案中，所述製劑包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7和8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限於：甲基化的、經基烷基化的、醯化的和磺烷基醚取代。在一些實施方案中，所述環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如，磺丁基醚β-環糊精，也稱作Captisol。參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述製劑包括六丙基-β-環糊精(例如，在水中，10-50%)。
治療
如本文中所述，已知EGFR激酶在腫瘤發生及許多其它疾病中起作用。我們已經發現本發明化合物具有強有力的抗腫瘤活性，所述抗腫瘤活性被認為藉由抑制EGFR激酶獲得。
從而，本發明化合物具有作為抗腫瘤藥劑的價值。尤其，本發明化合物具有在實體和/或液體腫瘤疾病的遏制和/或治療中作為抗增殖、凋亡和/或抗侵襲藥劑的價值。尤其，預期本發明化合物有用於預防或治療對抑制EGFR敏感的那些腫瘤。此外，預期本發明化合物有用於預防或治療單獨或部分由EGFR介導的那些腫瘤。因此，所述化合物可用於在需要此類治療溫血動物中產生EGFR酶抑制作用。
如本文中所述，EGFR激酶的抑制劑包括癌症，例如卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道基質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋 巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、間皮瘤。
有用於治療患者中的癌症的抗癌作用包括但不局限於抗腫瘤作用、回應率、疾病進展的時間及存活率。本發明治療方法的抗腫瘤作用包括但不局限於腫瘤生長的抑制、腫瘤生長的延遲、腫瘤的退化、腫瘤的收縮、治療停止後腫瘤再生長時間的延長及疾病進展的減慢。抗癌作用包括預防性治療以及現存在疾病的治療。
EGFR激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽還有用於治療癌症患者，所述癌症包括但不局限於血癌，如白血病、多發性骨髓瘤；淋巴瘤，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤)和骨髓增生異常綜合症，以及還有實體腫瘤及其轉移灶(metastases)，如乳腺癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCL)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌)、子宮內膜癌、中樞神經系統腫瘤(如膠質瘤、胚胎期發育不良性神經上皮腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、混合型膠質瘤、髓母細胞瘤、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、生殖細胞瘤和畸胎瘤、胃腸道癌(如胃癌)、食道癌、肝細胞(肝)癌、膽管癌、結腸和直腸癌、小腸癌、胰腺癌、皮膚癌如黑素瘤(尤其轉移性黑素瘤)、甲狀腺癌、頭及頸癌和唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌(包括腎細胞癌、明細胞和腎嗜酸細胞瘤)、鱗狀細胞癌、肉瘤如骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤因肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、卡波西肉瘤和兒科癌如橫紋肌肉瘤和成神經細胞瘤。
本發明化合物的有效量通常在平均日劑量為0.01mg至50mg化合物/千克患者體重，較佳0.1mg至25mg化合物/千克患者體重，以單次或多次給藥。通常，本發明化合物可向該有此治療需要的患者以每位元患者約1mg至約3500mg的日劑量範圍給藥，較佳10mg至1000mg。例如，每位患者的日劑量可為10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、 400、500、600、700、800、900或1000mg。可每天、每週(或間隔數天)或以間歇時間表，給藥一次或多次。例如，可在每週的基礎上(例如每週一)，每天給予所述化合物一次或多次，不定地或持續幾週，例如4-10週。或者，可每天給藥持續幾天(例如2-10天)，然後幾天(例如1-30天)不給藥所述化合物，不定地重複該迴圈或重複給定的次數，例如4-10個迴圈。例如，本發明化合物可每天給藥持續5天，然後間斷9天，然後再每天給藥持續5天，然後間斷9天，以此類推，不定地重複該迴圈或共重複4-10次。
組合治療
本文中定義的治療可作為單獨治療應用，或除本發明化合物之外，可包括常規外科手術或放療或化療。因此，本發明化合物還可與用於治療癌症的現有治療藥劑聯合使用。
除了使用本發明化合物治療以外，還涉及到常規的手術或放射療法或化學療法或免疫療法。這種化學療法與本發明化合物可以同時地、連續地、或分別地給藥，並且可包含以下類型的抗腫瘤劑的一種或多種：(i)醫學腫瘤學中所使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，例如烷化劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺、亞硝基脲類)；抗代謝藥(例如吉西他濱和抗葉酸劑，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲胺喋呤、阿糖胞苷、羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類，如阿黴素、博來黴素、多柔比星、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素C、放線菌素、光神黴素)；抗有絲分裂藥劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春瑞濱；以及紫杉烷類，如紫杉醇、泰索帝、polo激酶抑制劑)；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(如依託泊苷、替尼泊苷)，安吖啶、托泊替康、喜樹鹼)；(ii)細胞生長抑制劑，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、 雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬(iodoxyfene)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、醋酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林)、孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏羅唑(vorazole)、伊西美坦)、5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抗侵襲劑(anti-invasion)，例如c-Src激酶家族抑制劑，[如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉[AZD0530(塞卡替尼)]、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)呱嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼，BMS-354825)和波舒替尼(SKI-606)，以及金屬蛋白酶抑制劑(如馬立馬司他)、尿激酶纖溶酶原啟動物受體功能的抑制劑或者類肝素酶(heparanase)的抗體]；(iv)生長因子功能的抑制劑：例如這種抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗[赫賽汀]、抗EGFR抗體帕尼單抗、抗erbB1抗體西妥昔單抗[Erbitux，C225]；這種抑制劑還包括：酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)、6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪胺酸激酶抑制劑(例如拉帕替尼)；肝細胞生長因子家族的抑制劑；胰島素生長因子家族的抑制劑；血小板衍生的生長因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑，例如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006)、替匹法尼(R115777)、氯那法尼(SCH66336))、藉由mEK和/或AKT激酶的細胞信號傳導抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶(aurora kinase)抑制劑(例如 AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528、AX39459)，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑，例如CDK2和/或CDK4抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如抑制血管內皮生長因子作用的藥劑，[例如抗人血管內皮細胞生長因子抗體貝伐珠單抗(阿瓦斯丁)以及例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，例如凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)，以及藉由其它機制起作用的化合物(例如雷諾胺，整聯蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管抑素(angiostatin))]；(vi)血管損傷劑，例如康普瑞汀A4；(vii)內皮素受體拮抗劑，例如齊泊騰坦(ZD4054)或者阿曲生坦；(viii)反義治療劑，例如導向上面列出的靶點的那些，例如ISIS2503(一種anti-ras反義治療劑)；(ix)基因治療方法，包括例如替換異常基因(例如異常p53或者異常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因定向的酶前藥治療)法，例如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或者細菌硝基還原酶的那些；提高患者對化學治療或放射治療的耐受性的方法，例如多重耐藥基因治療；和(x)免疫治療方法，包括例如提高患者腫瘤細胞的免疫原性的體外和體內方法，例如用細胞因子(例如白細胞介素2、白細胞介素4或者粒細胞巨噬細胞集落刺激因子)進行轉染；降低T細胞無效能的方法；使用轉染的免疫細胞(例如細胞因子轉染的樹突狀細胞)的方法；使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法；使用抗獨特型抗體的方法；降低免疫抑制性細胞(例如調節性T細胞、髓源性(myeloid-derived)抑制細胞、或表達IDO(吲哚胺2,3-去氧酶)的樹突狀細胞)的功能的方法；以及使用衍生自腫瘤相關抗原(例如NY-ESO-1，mAGE-3、WT1或Her2/neu)的蛋白質類或肽類組成的癌症疫苗的方法。
實施例
本文所用的材料或試劑為可購買到的或由本領域通常已知的合成方法製備。
中間體的製備
2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(A2-1)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0092-117
將4-羥基異苯并呋喃-1,3-二酮(5.0g,30.5mmol)，3-胺基呱啶-2,6-二酮(6.85g,41.8mmol)和醋酸鈉(4.1g,50.0mmol)分散於100mL CH3COOH中，氮氣保護下，140℃攪拌回流8h。反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去CH3COOH後，殘渣中加入200mL水打漿攪拌2h。抽濾，固體產物用水淋洗兩遍，烘乾得灰白色固體產物7.4g，收率89.15%，LCMS：[M+H]+=275。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.164(s,1H),11.080(s,1H),7.675(dd,J=7.2Hz,8.4Hz,1H),7.329(dd,J=7.2Hz,26.4Hz,2H),5.094(dd,J=5.2Hz,12.8Hz,1H),2.919-2.840(m,1H),2.619-2.530(m,2H),2.048-1.989(m,1H)。
2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(A6-1)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0092-118
其製備方法同2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮的製備，以4-氟異苯并呋喃-1,3-二酮為原料，得到白色固體，LCMS：[M+H]+=277。
4-溴-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(A1-1)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0092-119
其製備方法同2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮的製備，以4-溴異苯并呋喃-1,3-二酮為原料，得到白色固體，LCMS：[M+H]+= 337，339。
2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙酸(A6-5)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0093-120
向一個100毫升裝有冷凝器的三口瓶中先後加入(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化磷(300mg,0.527mmol)，碳酸鉀(145mg,1.054mmol)和溴乙酸三級丁酯(113.04mg,0.527mmol)，溶於DMF(5mL)，加熱至60℃攪拌反應3小時。待反應液冷卻至室溫，加20毫升水稀釋，乙酸乙酯萃取3次(每次20毫升)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌三次，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮得到粗品，用矽膠柱層析分離，得到120mg黃色固體。將上述得到的固體溶於1,4-二氧六環(5mL)，加入2mL氯化氫/1,4-二氧六環溶液(4mol/L)室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應結果，反應液基本為目標產物，減壓濃縮得到黃色固體112mg，收率34%，LCMS：[M+H]+=628。
3-(4-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C1-1)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0093-124
將3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.14g,5.0mmol)溶於20.0mL CCl4中，氮氣保護下，加入NBS(1.34g,7.5mmol)和AIBN(164mg,1.0mmol)，升高溫度至85℃，回流反應20h。TLC檢測無原料剩餘。反應液冷卻至室溫後，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得淺黃色油狀產物1.35g。將此油狀化合物 (1.35g,4.41mmol)和3-胺基呱啶-2,6-二酮鹽酸鹽(941mg,5.74mmol)分散於25.0mL無水MeCN中，加入TEA(580mg,5.74mmol)，升高溫度至80℃，回流反應16h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，抽濾，濾餅用MeCN淋洗三次，烘乾固體得化合物C1-1(1.31g，收率92.3%)。LCMS：[M+H]+=323，325。
2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-N-(呱啶-4-基)乙醯胺(C88-4)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0094-125
將化合物A6-5(75mg,0.12mmol)，HATU(45mg,0.118mmol)，DIEA(77mg,0.60mmol)溶於2.5mL的DMF中，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入4-胺基呱啶-1-羧酸三級丁酯(26mg,0.13mmol)，繼續攪拌2.5小時。減壓除去溶劑，然後溶於二氯甲烷(4.0mL)，滴加入TFA(1.0mL)，室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑，薄層色譜分離，得到化合物C88-4，LCMS：[M+H]+=710。
3-(5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C192-1)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0094-126
將4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(300mg,0.974mmol)，3-胺基呱啶-2,6-二酮鹽酸鹽(208mg,1.266mmol)，三乙胺(128mg,1.266mmol)溶於5mL乙腈中，氮氣保護下80℃攪拌過夜。冷至室溫，減壓除去溶劑，粗品用Flash純化得到白色固體化合物C192-1(180mg，產率57.0%)。LCMS：[M+H]+=323，325。
4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-7-氧代庚基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異 吲哚啉-1,3-二酮(A1)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0095-127
第1步：
將A1-1(600mg,1.79mmol)，6-炔庚酸(450mg,3.58mmol)，CuI(69mg,0.36mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(501mg,0.71mmol)和三乙胺(903mg,8.94mmol)加入到DMF(15ml)中，氮氣保護下於70℃攪拌5小時。TLC檢測原料消耗，LCMS檢測有目標產物生成。減壓濃縮，粗品經柱色譜分離，得到固體A1-2(680mg，收率99.7%)，LCMS：[M+H]+=383。
第2步：
將A1-2(340mg,0.89mmol)和Pd/C(10%,74mg)加入到甲醇(8ml)中，3MPa下室溫加氫反應7小時。濾除固體，減壓除去溶劑，得到固體A1-3(300mg，收率87.5%)，LCMS：[M+H]+=387。
第3步：
將A1-3(85mg,0.22mmol)，DIEA(85mg,0.66mmol)和HATU(84mg,0.22mmol)溶於DMF中，氮氣保護下室溫攪拌半小時。然後把A1-4(175mg,0.31mmol)加入到反應液中，繼續攪拌3小時。TLC檢測原料消耗，LCMS檢測有目標產物生成。反應液直接經Flash色譜純化得到白色固體A1(50mg，收率24.3%)，LCMS：[M+H]+=938。
4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基) 胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-7-氧代庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(A2)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0096-129
第1步：
將A2-1(200mg,0.73mmol)，7-溴庚酸三級丁酯(232mg,0.87mmol)，KI(12mg,0.072mmol)和碳酸氫鉀(110mg)分散於DMF(5ml)中，氮氣保護下60℃攪拌過夜。過濾，減壓除去溶劑，Flash色譜純化，得到160mg白色固體A2-2。
第2步：
將A2-2(160mg)溶於2ml TFA中，室溫攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到粗品A2-3，直接用於下一步。
第3步：
將A2-3(140mg,0.348mmol)，DIEA(225mg,1.744mmol)，HATU(133mg,0.35mmol)溶於DMF(7ml)中，氮氣保護下室溫攪拌半小時。然後把A1-4(237mg,0.417mmol)加入到反應液中，繼續攪拌2小時。反應液直接用Flash色譜純化，得到A2(25mg,7.5%)，LCMS：[M+H]+=954。
N-(2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺(A3)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0097-130
第1步：
將A2-1(300mg,1.15mmol)，溴乙酸三級丁酯(467mg,1.79mmol)，KI(18mg,0.109mmol)，碳酸氫鉀(164mg,1.64mmol)分散於DMF中，氮氣保護下於60℃攪拌過夜。過濾，減壓除去溶劑，Flash製備色譜純化，得到116mg產物A3-1，收率26.9%。
第2步：
將A3-1(116mg)溶於TFA(1ml)中，室溫攪拌1小時。蒸除溶劑，得到粗品A3-2，直接用於下一步。
第3步：
氮氣保護下將A1-4(150mg,0.21mmol)，A3-3(94mg,0.26mmol)，K2CO3(73mg,0.53mg)加入到乙腈中，90℃下攪拌過夜。濾除固體，減壓蒸除溶劑，Flash色譜純化，得到化合物A3-4(110mg，收率49.5%)。
第4步：
將A3-4(110mg,0.13mmol)，TFA(1ml)溶於二氯甲烷中，室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，得粗品A3-5，直接用於下一步。
第5步：
將A3-2(99mg,0.31mmol)，DIEA(192mg,1.49mmol)，HATU(118mg,0.31mmol)溶於DMF中，氮氣保護下室溫攪拌半小時。然後把A3-5(222mg,0.30mmol)加入到反應液中，繼續攪拌3小時。反應液直接Flash色譜純化，得到白色 固體A3(25mg，收率：18.1%)，LCMS：[M+H]+=1059。
2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)乙醯胺(A6)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0098-132
第1步：
向一個裝有冷凝器的三口燒瓶中先後加入化合物A6-1(276.2mg,1.0mmol)，化合物A6-2(160.2mg,1.0mmol)，DIPEA(387mg,3.0mmol)以及N,N-二甲基乙醯胺(5mL)，在氮氣保護下加熱至90℃攪拌反應過夜。LCMS檢測原料基本消耗，有目標產物生成。反應液冷卻後用50毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次(每次25毫升)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌三次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾、減壓濃縮濾液得到粗品，粗品用矽膠柱色譜分離，得到黃色固體A6-3(200mg，收率48%)。
第2步：
向一個50毫升的單口燒瓶中加入化合物A6-3(100mg,0.24mmol)和1,4-二氧六環(5mL)，攪拌溶解，加入氯化氫/1,4-二氧六環溶液(2mL，4M)，室溫攪拌反應2小時。TLC檢測原料消耗，LCMS檢測有目標產物生成。減壓濃縮得到化合物A6-4的鹽酸鹽，為黃色固體(80mg，收率95%)，LCMS：[M+H]+=317。
第3步：
向一個50毫升三口燒瓶中加入化合物A6-5(31.4mg,0.05mmol)，HATU(23mg,0.06mmol)和二氯甲烷(3mL)，在氮氣保護下室溫攪拌溶解，然後加入DIPEA(64mg,0.5mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。隨後加入化合物A6-4(22mg,0.05mmol)的DMF(2.0mL)溶液，室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應有目標產物生成。反應液減壓濃縮除去二氯甲烷，用Flash製備柱色譜分離，得到淺黃色粉末即化合物A6(14mg，收率30.4%)，LCMS：[M+H]+=926。
2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙醯胺(A8)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0099-134
第1步：
向20毫升微波反應管中先後加入化合物A3-3(260.7mg,0.732mmol)，商業購買的化合物A8-1(200mg,0.732mmol)，碳酸氫鈉(232mg,2.196mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，在氮氣保護下用微波反應器加熱至90℃反應2小時(反應器：CEM，功率100W)。藉由薄層色譜檢測化合物A8-1基本消失，液質檢測有目標產物生成。反應液冷卻過濾去除無機鹽，加20毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次(每次用乙酸乙酯25毫升)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次(每次10 mL)，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮濾液得到粗品，粗品用矽膠柱層析分離，得到化合物A8-2(100mg，收率：24.9%)。
第2步：
向一個50毫升單口燒瓶中加入化合物A8-2(100mg,0.182mmol)和1,4-二氧六環(4mL)，攪拌溶解，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌反應2小時。TLC檢測反應完畢。減壓濃縮得到褐色油狀物，用20毫升二氯甲烷溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次(每次5毫升)，用10毫升水洗一次，無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮濾液得到A8-3黃綠色固體55mg，收率68%，LCMS：[M+H]+=449。
第3步：
向一個50毫升三口燒瓶中加入化合物A6-5(70mg,0.1mmol)，HATU(45.6mg,0.12mmol)和二氯甲烷(3mL)，在氮氣保護下室溫攪拌溶解，然後加入DIPEA(64.5mg,0.5mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。隨後加入化合物A8-3(45mg,0.1mmol)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應有目標產物生成。反應液用20毫升二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次(每次5毫升)，減壓濃縮得到粗品。粗品用矽膠製備板分離，得到淺黃色粉末A8(22mg，收率20.8%)，LCMS：[M+H]+=1058。
4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(A10)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0100-135
第1步：
將A2-1(274mg,1.0mmol)，NaHCO3(252mg,3.0mmol)和KI(83mg,0.5mmol)置於20mL反應瓶內，氮氣保護下加入5.5mL無水DMF，攪拌中滴加7-溴-1-庚醇(292.5mg,1.5mmol)，滴加完畢後，70℃反應20h。反應液用100mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和NH4Cl溶液(30mL x 1)，H2O(30mL x 3)和飽和食鹽水(30mL x 2)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物，Prep-TLC純化得A10-1白色固體產物300mg，產率77.3%，LCMS：[M+H]+=389。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.092(s,1H),7.827(dd,J=7.6Hz,8.8Hz,1H),7.523(dd,J=8.4Hz,29.6Hz,2H),5.098-5.052(m,1H),4.358(t,J=5.2Hz,1H),4.218(t,J=6.4Hz,2H),2.926-2.836(m,1H),2.045-1.995(m,1H),1.791-1.722(m,2H),1.492-1.237(m,12H)。
第2步：
將A10-1(80mg,0.206mmol)溶於15mL無水DCM中，氮氣保護下加入Dess-Martin試劑(262mg，0.618mmol)，加畢後，55℃反應2h。反應液用30mL DCM稀釋後，加入15mL飽和NaHCO3溶液和15mL飽和Na2S2O3溶液，攪拌5min後，分出有機層並用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得A10-2粗產物(75mg)，LCMS：[M+H]+=387，該粗產物直接用於下一步反應。
第3步：
將A10-2(75mg,0.194mmol)和A1-4(110.3mg,0.194mmol)溶於12.0mL無水DCM中，氮氣保護下，滴加2滴CH3COOH後，室溫攪拌5min，然後加入NaBH4(73.7mg,1.94mmol)，室溫攪拌反應2h。反應液用30mL DCM稀釋後，加入15mL飽和NH4Cl溶液並攪拌5min，分出有機層先用15mL飽和食鹽水洗一次，再用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物。粗產物用RP-Flash色譜純化得純度約60%白色固體產物65mg。該產物繼續用Prep-TLC純化，得純 度90%的白色固體產物30mg。再次用RP-Flash色譜純化得白色固體純產物15mg，產率8.2%，LCMS：[M+H]+=940.5。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.164(s,1H),11.106(s,1H),8.480(s,1H),8.063-8.046(m,2H),7.827(t,J=8.0Hz,1H),7.555-7.502(m,2H),7.450-7.432(m,1H),7.391-7.336(m,2H),7.111(t,J=7.2Hz,1H),6.625(d,J=2.4Hz,1H),6.474(d,J=8.0Hz,1H),5.085(dd,J=5.6,12.8Hz,1H),4.204(t,J=6.4Hz,2H),3.757(s,3H),3.724-3.695(m,2H),2.884-2.851(m,1H),2.688-2.661(m,2H),2.630-2.566(m,3H),2.333-2.246(m,6H),2.227-1.990(m,2H),1.858-1.830(m,2H),1.779-1.745(m,9H),1.524-1.239(m,12H)。
4-((9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)壬基)氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(A11)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0102-136
第1步：
將A2-1(137mg,0.5mmol)，NaHCO3(126mg,1.5mmol)和KI(41.5mg,0.25mmol)置於20mL反應瓶內，氮氣保護下加入5.0mL無水DMF，攪拌中滴加9-溴-1-壬醇(167.3mg,0.75mmol)，滴加完畢後，70℃反應20h。反應液用80mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和NH4Cl溶液(20mL x 1)，H2O(20mL x 3)和飽和食鹽水(20mL x 2)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物，Prep-TLC純化得A11-1白色固體產物70mg，產率33.6%，LCMS：[M+H]+=417。
第2步：
將A11-1(60mg,0.144mmol)溶於12mL無水DCM中，氮氣保護下加入Dess-Martin試劑(305.8mg，0.721mmol)，加畢後，55℃反應3h。反應液用30mL DCM稀釋後，加入15mL飽和NaHCO3溶液和15mL飽和Na2S2O3溶液，攪拌5min後，分出有機層並用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得A11-2粗產物(55mg)，LCMS：[M+H]+=415，該粗產物直接用於下一步反應。
第3步：
將A11-2(50mg,0.121mmol)和A1-4(68.7mg,0.121mmol)溶於10.0mL無水DCM中，氮氣保護下，滴加2滴CH3COOH後，室溫攪拌5min，然後加入NaBH4(46mg,1.21mmol)，室溫攪拌反應2h。反應液用20mL DCM稀釋後，加入15mL飽和NH4Cl溶液並攪拌5min，分出有機層，先用15mL飽和食鹽水洗一次，再用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物，粗產物用RP-Flash色譜純化得白色固體產物20mg，產率17%，LCMS：[M+H]+=968.5。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.169(s,1H),11.114(s,1H),8.475(s,1H),8.047(d,J=6.4Hz,2H),7.825-7.860(m,1H),7.555-7.502(m,3H),7.448-7.317(m,2H),7.092(t,J=7.6Hz,1H),6.624-6.450(m,2H),5.085(dd,J=5.2,12.8Hz,1H),4.201(t,J=6.4Hz,2H),3.725(t,J=12.8Hz,6H),3.287(s,2H),2.688-2.540(m,6H),2.328-2.195(m,6H),2.029-1.991(m,2H),1.861-1.830(m,2H),1.779-1.746(m,10H),1.661-1.274(m,4H),1.275-1.237(m,8H)。
3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚基)胺基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(A12)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0104-137
第1步：
將7-溴-1-庚醇(200mg，1.03mmol)加入到氯鉻酸吡啶鎓鹽(333mg,1.54mmol)的THF(5ml)中，室溫攪拌反應過夜。減壓除去溶劑，加入20ml乙醚，使產品溶解，過濾，濃縮，得到粗品A12-2(160mg，收率80.8%)，LCMS：[M+H]+=193，195。
第2步：
將A12-2(200mg,1.04mmol)和3-(4-胺基-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(A12-3)(270mg,1.04mmol)溶於DCM(10ml)和MeOH(5ml)中，氮氣保護下50℃攪拌1小時。冷至室溫，加入氰基硼氫化鈉(98mg,1.56mmol)和2滴冰醋酸，升至50℃繼續攪拌1.5小時。冷至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，分層，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，靜置，過濾，濃縮，粗品Flash純化得到A12-4(100mg，收率22.1%)，LCMS：[M+H]+=436，438。
第3步：
將A12-4(10mg,0.023mmol)，A1-4(13mg,0.023mmol)和DIEA(16mg,0.124mmol)溶於DMF(0.5ml)中，氮氣保護下於80℃攪拌7小時。減壓除去溶劑，Flash純化得到A12(2.97mg，收率14.0%)，LCMS：[M+H]+=925。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),11.00(s,1H),8.48(s,1H),8.06(d,J=5.3Hz,1H),7.53(dd,J=13.9,7.4Hz,1H),7.43-7.24(m,4H),7.18(s,1H),7.09(t,J=7.4Hz,1H),6.92(d,J=7.4Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.5Hz,1H),6.47(d,J=8.3Hz,1H),5.55(s,1H),5.11(dd,J=13.1,5.1Hz,1H),4.23(d,J=17.0Hz,1H), 4.12(d,J=17.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(m,2H),3.52(m,1H),3.10(m,2H),2.93(m,1H),2.63(m,3H),2.33(m,3H),2.29-2.27(m,2H),2.03-1.98(m,4H),1.85(m,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.57-1.50(m,6H),1.42(m,2H),1.34(m,2H),1.26(m,2H)。
3-(4-((9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)壬基)胺基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(A13)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0105-139
第1步：
將9-溴-1-壬醇(222mg,1.03mmol)加入到重氯鉻酸吡啶鎓鹽(333mg,1.54mmol)的THF(5ml)中，室溫攪拌反應過夜。減壓除去溶劑，加入20ml乙醚，使產品溶解，過濾，濃縮，得到粗品A13-2(150mg，收率68.2%)，LCMS：[M+H]+=221，223。
第2步：
將A13-2(228mg,1.04mmol)和3-(4-胺基-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(A12-3)(270mg,1.04mmol)溶於DCM(10ml)和MeOH(5ml)中，氮氣保護下50℃攪拌1小時。冷至室溫，加入氰基硼氫化鈉(98mg,1.56mmol)和2滴冰醋酸，升至50℃繼續攪拌1.5小時。冷至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，分層，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，靜置，過濾，濃縮，粗品Flash純化得到A13-3(100mg，收率20.9%)，LCMS：[M+H]+=464，466。
第3步：
將A13-3(11mg,0.023mmol)，A1-4(13mg,0.023mmol)和DIEA(16mg,0.124 mmol)溶於DMF(0.5ml)中，氮氣保護下於80℃攪拌7小時。減壓除去溶劑，Flash純化得到A13(2.49mg，收率11.0%)，LCMS：[M+H]+=953。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),11.01(s,1H),8.48(s,1H),8.06(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.40-7.25(m,4H),7.18(s,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),6.90(dd,J=15.3,7.3Hz,1H),6.77-6.67(m,1H),6.62(d,J=2.6Hz,1H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),5.54(t,1H),5.11(dd,J=13.2,5.0Hz,1H),4.23(d,J=17.2Hz,1H),4.12(d,J=17.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(m,1H),3.70(m,1H),3.52(s,1H),3.11(d,J=6.1Hz,2H),2.99-2.86(m,1H),2.66(t,J=11.7Hz,3H),2.32(m,3H),2.26(m,2H),2.01(m,4H),1.85(d,J=12.2Hz,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.59-1.49(m,4H),1.44-1.38(m,4H),1.34(m,2H),1.30(m,2H),1.27(m,2H),1.26(m,2H),1.25(m,2H)。
2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)乙醯胺(A17)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0106-140
第1步：
將A17-1(或A12-3)(200mg,0.772mmol)和TEA(234mg,2.32mmol)溶於DCM(3ml)中，氮氣保護下0℃滴加氯乙醯氯(78mg,0.697mmol)，滴加完畢，0℃繼續攪拌2小時。LCMS監測反應完畢。加入1ml甲醇淬滅反應，40℃減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化得到白色固體A17-2(170mg，收率73.0%)，LCMS：[M+H]+=336。
第2步：
將A17-2(30mg,0.090mmol)，A1-4(51mg,0.090mmol)和DIEA(59mg,0.457mmol)加入到DMF(2ml)中，氮氣保護下於60℃攪拌反應2小時。LCMS監測反應完畢。反應液用Flash純化得到類白色固體A17(15mg，收率19.5%)，LCMS：[M+H]+=869。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),11.03(s,1H),8.49(s,1H),8.06(m,J=4.4Hz,2H),7.87-7.72(m,1H),7.58-7.49(m,3H),7.38(dd,J=15.7,8.0Hz,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),6.71-6.60(m,1H),6.56-6.45(m,1H),5.15(dd,J=13.3,5.2Hz,2H),4.45-4.33(m,3H),3.97-3.89(m,1H),3.80-3.69(m,4H),3.49(d,J=15.9Hz,1H),3.38(s,1H),3.19(s,1H),3.02(s,4H),2.65(q,J=17.0,15.0Hz,8H),2.42-2.22(m,2H),1.90(d,J=12.9Hz,3H),1.78(s,3H),1.75(s,2H),1.28(d,J=15.9Hz,2H)。
3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-2-氧代乙基)胺基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(A18)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0107-141
第1步：
將A18-1(或A12-3)(259.1mg,1mmol)，2-溴乙酸三級丁酯(232.8mg,1.2mmol)，KI(16.6mg,0.1mmol)和NaHCO3(126.0mg,1.5mmol)加入到DMF(7ml)中，氮氣保護下60℃攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，粗品柱層析分離得到白色固體A18-2(150mg，收率40.2%)。
第2步：
0℃下將A18-2(44mg,0.118mmol)溶於1ml TFA中，室溫攪拌1小時。40℃ 減壓除去溶劑，得到的粗品A18-3，LCMS：[M+H]+=318。
第3步：
室溫下將上述粗品A18-3分散於二氯甲烷(2ml)中，加入DIEA(81mg,0.628mmol)和HATU(44mg,0.116mmol)，氮氣保護下室溫攪拌0.5小時。然後加入A1-4(51mg,0.090mmol)繼續室溫攪拌3小時。LCMS監測反應完畢。40℃減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化得到類白色固體A18(25mg，收率32.1%)，LCMS：[M+H]+=869。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),8.48(s,1H),8.05(d,J=7.4Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.40-7.33(m,3H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.09(t,J=7.4Hz,1H),6.92(d,J=7.4Hz,1H),6.80(d,J=7.9Hz,1H),6.68-6.60(m,1H),6.52-6.44(m,1H),5.45(s,1H),5.27(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.51(d,J=6.1Hz,3H),4.24(d,J=16.9Hz,1H),4.02(d,J=16.8Hz,1H),3.75(s,4H),3.46(d,J=26.8Hz,3H),3.09(s,1H),2.84(d,J=17.2Hz,1H),2.66(t,J=12.1Hz,8H),2.30(d,J=13.6Hz,1H),2.15(s,1H),1.84(d,J=11.8Hz,1H),1.76(d,J=13.5Hz,6H),1.55(d,J=11.8Hz,1H),1.28(d,J=15.9Hz,2H),0.85(t,J=6.6Hz,1H)。
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C1)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0108-142
第1步：
將C1-1(322mg,1mmol)，庚-6-炔-1-醇(280mg,2.50mmol)，CuI(38mmol,0.2mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(280mg,0.4mmol)和TEA(303mg,3mmol)加入到DMF(10ml)中，氮氣保護下於70℃攪拌反應過夜。冷卻至室溫，加入30ml水，用乙 酸乙酯(20ml x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品Flash純化得到C1-2，200mg，收率56.5%，LCMS：[M+H]+=355。
第2步：
將C1-2(40mg,0.11mmol)和CBr4(75.5mg,0.22mmol)溶於DCM(15ml)中，室溫攪拌1小時。冷至0℃，氮氣保護下滴加PPh3(59.2mg,0.22mmol)的DCM(2ml)溶液，攪拌0.5小時。升至50℃繼續攪拌3小時。減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到C1-3，200mg，收率63.8%，LCMS：[M+H]+=417，419。
第3步：
將C1-3(10mg,0.024mmol),A1-4(15mg,0.026mmol)和DIEA(16mg,0.124mmol)溶於DMF(0.5ml)中，氮氣保護下於80℃攪拌7小時。減壓除去溶劑，Flash純化得到化合物C1，15mg，收率69.1%，LCMS：[M+H]+=906。
4-(2-(1-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙醯基)呱啶-4-基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C4)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0109-144
第1步：
將A6-5(66.3mg,0.1mmol)和4-(2-溴乙基)呱啶三氟乙酸鹽(30.5mg,0.1mmol)分散於5.0mL無水DCM中，依次加入T3P(159mg，0.25mmol)和DIPEA(64.5mg，0.5mmol)，加畢後，室溫反應2h。反應液用20mL DCM稀釋後，依次用飽和氯化銨溶液(10mL x 1)和飽和NaCl洗(10mL x 1)，有機層用無水MgSO4乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺 黃色固體產物C4-1，35mg，產率43.8%，LCMS：[M+H]+=801，803。
第2步：
將A2-1(11.3mg,0.041mmol)，C4-1(30.0mg,0.038mmol)，KI(3.1mg，0.019mmol)和NaHCO3(9.45mg,0.113mmol)分散於2.0mL無水DMF中，氮氣保護下，70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液直接用Prep-HPLC純化得淺黃色固體純產物C4，13mg，產率35.1%，LCMS：[M+H]+=995。
2-((2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基酯(C6)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0110-146
第1步：
將A1-4(56.9mg,0.1mmol)，3-羥基-2,2-二甲基丙酸(11.8mg,0.1mmol)和T3P(49.4mg,0.13mmol)分散於3.0mL無水DCM中，攪拌中加入DIPEA(51.6mg，0.4mmol)，加畢後，室溫反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液用30mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和NH4Cl溶液(20mL x 1)和飽和食鹽水(20mL x 1)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。Prep-TLC純化得白色固體產物C6-1，65mg，產率97.0%，LCMS：[M+H]+=670。
第2步：
將C6-1(80.0mg,0.1144mmol)，A3-2(57.0mg,0.1716mmol)，DCC(28.3mg，0.1373mmol)和DMAP(14.0mg,0.1144mmol)分散於6.0mL無水DMF中，氮氣保護下，室溫攪拌8h。向反應液中補加DCC(35.3mg，0.1716mmol)和 DMAP(14.0mg,0.1144mmol)，繼續室溫反應12h。LCMS檢測反應完全。反應液用50mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和NH4Cl溶液(20mL x 1)，H2O(20mL x 3)和飽和食鹽水(20mL x 2)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-HPLC純化得淺黃色固體純產物20mg，產率17.8%，LCMS：[M+H]+=984。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.168(s,1H),11.099(s,1H),8.477(s,1H),8.064(d,J=7.6Hz,2H),8.064(t,J=8.0Hz,1H),7.553-7.504(m,2H),7.499-7.321(m,3H),7.111(t,J=7.6Hz,1H),6.628(d,J=2.4Hz,1H),6.484(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),5.123(s,2H),4.164(s,2H),3.760-3.710(m,5H),3.504(s,4H),2.938-2.846(m,1H),2.665-2.455(m,8H),2.373-2.324(m,1H),2.054-1.989(m,1H),1.857-1.746(m,8H),1.565-1.475(m,3H),1.192(s,6H)。
4-((9-(4-(1-(4-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)壬基)氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C25)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0111-149
第1步：
將A11-1(120mg,0.288mmol)，PPh3(113.4mg,0.432mmol)和NBS(77.0mg，0.432mmol)溶於8.0mL無水DCM中，N2保護下，室溫反應2h。TLC檢測無原料剩餘。反應液用40mL乙酸乙酯稀釋後，依次用H2O(20mL x 1)和飽和食鹽水(20mL x 1)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。Prep-TLC純化得白色固體產物C25-1，100mg，產率72.6%。LCMS：[M+H]+=479，481。
第2步：
將C25-1(15mg,0.0314mmol)和C25-2(17.6mg,0.0314mmol)溶於2.0mL無水DMF中，N2保護下，加入DIPEA(20.3mg，0.157mmol)，加畢後，80℃反應8h。LCMS檢測無原料剩餘。反應液用20mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和NH4Cl(10mL x 1)，H2O(10mL x 3)和飽和食鹽水(10mL x 1)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。粗產物用Prep-HPLC純化得淺黃色固體產物C25，3.0mg，產率10.0%，LCMS：[M+1]+=960。
4-((7-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C47)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0112-150
A10-2(46.3mg，0.12mmol)和C47-1(66.4mg，0.1mmol)溶於10.0mL無水DCM中，氮氣保護下，加入CH3COOH(6.0mg，0.1mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌1h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(15.7mg，0.25mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液用20mL DCM稀釋後，依次用飽和NH4Cl(1 x 15mL)和飽和食鹽水(1 x 15mL)洗，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物40mg，產率38.7%。LCMS：[M+H]+=1035，1037。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.763(s,1H),11.102(s,1H),9.017(br s,1H),8.886(d,J=1.6Hz,1H),8.856(d,J=2.0Hz,1H),8.401(s,1H),8.292(s,1H),7.951(d,J=9.6Hz,1H),7.841(t,J=8.0Hz,1H),7.532(d,J=8.4Hz,1H),7.466(d,J=7.2Hz,1H),7.380(s,1H),6.868(s,1H),5.102(dd,J=5.6,12.8Hz,1H),4.834(s,4H),4.238(t,J=6.0Hz,2H),3.797(s,3H),3.398-3.369(m,2H),3.097-2.857(m,8H),2.575-2.542 (m,1H),2.110(s,3H),2.048-2.012(m,7H),1.804-1.678(m,6H),1.572-1.371(m,10H)。
2-((1-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙醯基呱啶-4-基)氧基)-N-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)乙醯胺(C78)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0113-151
第1步：
C78-1(560mg,2.78mmol)溶於5.0mL無水THF中，0℃加入NaH(222.4mg,5.56mmol)，室溫攪拌反應2h。反應液冷卻至0℃，向反應液中滴加溴乙酸(386mg,2.78mmol溶解於5.0mL無水THF中)，滴加完畢後，恢復室溫反應20h。0℃下，反應液用水(10mL)淬滅，然後用1M NaOH調節混合液pH=11-12後，用乙醚萃取混合液兩次，殘餘水相用2N HCl調節pH=3-4，再用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合併乙酸乙酯層後，用飽和食鹽水(50mL x 1)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物C78-2(520mg，產率72.2%)，該粗產物直接用於下一步反應。
第2步：
C78-2(104mg,0.4mmol)和C78-3(或A12-3)(104mg,0.4mmol)分散於8.0mL無水DCM和1.6mL無水DMF的混合溶劑中，氮氣保護下依次加入T3P(508.8mg，0.8mmol)和DIPEA(258mg，2.0mmol)，室溫反應2h。反應液 用30mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和NH4Cl(20mL x 1)，H2O(20mL x 2)和飽和NaCl(20mL x 2)洗滌，有機層用無水MgSO4乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，該粗產物用Flash純化得淺黃色油狀產物C78-4(120mg，產率60%)。
第3步：
C78-4(120mg,0.24mmol)溶於3.0mL無水DCM中，攪拌中加入1.0mL TFA，室溫反應2.0h。LCMS檢測反應完全。反應液減壓濃縮得粗產物，該粗產物RP-Flash純化得白色固體產物C78-5(39mg，產率52.1%)，LCMS：[M+H]+=401。
第4步：
C78-5(50mg,0.125mmol)和A6-5(78.4mg,0.125mmol)分散於5.0mL無水DCM和1.0mL無水DMF的混合溶劑中，氮氣保護下，加入T3P(159mg，0.25mmol)和DIPEA(80.6mg,0.625mmol)，室溫攪拌2h。反應液減壓濃縮得粗產物，該粗產物用RP-Flash純化得黃色固體純產物C78(20mg，產率15.9%)，LCMS：[M+H]+=1010。
2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-N-(1-(2-((2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)胺基)-2-氧代乙基)呱啶-4-基)乙醯胺(C88)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0114-152
第1步：
將化合物C88-1(或A12-3)(259.1mg,1mmol)，溴乙酸三級丁酯(232.8mg,1.2mmol)，碘化鉀(16.6mg,0.1mmol)和碳酸氫鈉(126.0mg,1.5mmol)加入到乾燥的DMF(7ml)中，氮氣保護下於60℃攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，粗品柱層析分離 得到白色固體化合物C88-2(150mg，產率40.2%)。
第2步：
0℃下將化合物C88-2(44mg,0.118mmol)溶於1ml TFA中，室溫攪拌1小時。40℃減壓除去溶劑，再加入3ml甲苯，蒸除溶劑，得到的粗品C88-3，直接用於下一步，LCMS：[M+H]+=318。
第3步：
室溫下將上述粗品C88-3分散於二氯甲烷(2ml)中，加入HATU(9.2mg,0.024mmol)，氮氣保護下室溫攪拌0.5小時。然後加入DIEA(15mg,0.116mmol)和化合物C88-4(51mg,0.072mmol)繼續室溫攪拌4.5小時。反應完畢，40℃減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化得到類白色固體C88(5mg，產率19.7%)，LCMS：[M+H]+=1009。
4-((1-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C93)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0115-153
第1步：
向一個50mL單口瓶中加入化合物C93-1(或A2-1)(116mg,0.42mmol)，化合物C93-2(100mg,0.42mmol)和碳酸氫鈉(106mg,1.26mmol)，再加入DMF(3mL)，加熱至60℃，反應12小時。待反應液冷卻後，加入水(30mL)用乙 酸乙酯萃取三次(每次20mL)，合併有機相用食鹽水洗滌(15mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品。粗品用柱層析分離，得到淺白色固體C93-3，110mg，產率61%。
第2步：
向一個25mL單口燒瓶中加入化合物C93-3(110mg,0.256mmol)和氯化氫/1,4-二氧六環溶液(5mL,4mol/L)，室溫攪拌反應2小時。TLC監測反應情況。反應結束後，減壓濃縮溶劑，用二氯甲烷溶解(20mL)後，加入碳酸氫鈉溶液調節pH=8-9，萃取分液後的二氯甲烷溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到淺黃色固體C93-4，51mg，產率60.7%，LCMS：[M+H]+=330。
第3步：
向一個25mL單口燒瓶中加入化合物C93-4(20mg,0.06mmol)，化合物A6-5(38mg,0.06mmol)，HATU(27.3mg,0.072mmol)和DIPEA(38.7mg,0.03mmol)，再加入二氯甲烷(2mL)攪拌反應3小時。反應結束後，向反應液加入二氯甲烷(10mL)，用水洗滌(5mL x 2)，合併有機相用食鹽水洗滌(5mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品，用prep-HPLC分離得到淺白色固體C93，5.6mg，產率10%，LCMS：[M+H]+=939。
4-((1-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C94)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0116-154
第1步：
將化合物C94-1(或A2-1)(100mg,0.365mmol)，化合物C94-2(109mg, 0.438mmol)，碘化鉀(6mg,0.036mmol)和碳酸氫鈉(61mg,0.726mmol)加入到乾燥的DMF(3ml)中，氮氣保護下於60℃攪拌24小時。減壓蒸除溶劑，粗品柱層析分離得到白色固體化合物C94-3(50mg，產率31.6%)。
第2步：
將化合物C94-3(50mg,0.113mmol)溶於三氟乙酸的二氯甲烷溶液(1ml)中，室溫攪拌2小時。40℃減壓除去溶劑，得到的粗品C94-4，直接用於下一步。LCMS：[M+H]+=344。
第3步：
室溫下將上述粗品C94-4分散於DMF(2ml)中，加入DIEA(53mg,0.411mmol)和HATU(24mg,0.063mmol)中，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入化合物A6-5(40mg,0.064mmol)，繼續室溫攪拌2.5小時。反應完畢後，40℃減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化得到類白色固體C94(20mg，產率36.0%)，LCMS：[M+H]+=953。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),11.08(s,1H),8.47(d,1H),8.04(d,2H),7.87-7.81(m,1H),7.57-7.47(m,3H),7.43-7.30(m,2H),7.09(t,1H),6.62(t,1H),6.47(d,1H),5.08(m,1H),4.37(d,2H),4.32(t,1H),4.14(m,1H),3.98(t,1H),3.76(s,4H),3.71(d,2H),3.10-3.04(m,1H),2.97(s,2H),2.95-2.83(m,2H),2.70-2.60(m,4H),2.57(s,1H),2.44(s,3H),2.08-1.94(m,2H),1.83(d,2H),1.78(s,3H),1.74(s,3H),1.51(d,2H),1.25(m,3H)。
4-(2-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-2-氧代乙基)呱嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C99)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0118-155
第1步：
A3-2(223mg,0.5mmol)和C99-1(93mg,0.5mmol)分散於10.0mL無水DCM中，氮氣保護下依次加入T3P(636mg，1.0mmol)和DIPEA(322.5mg，2.5mmol)，室溫反應2h。反應液用30mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和NH4Cl(20mL x 1)和飽和NaCl(20mL x 2)洗，有機層用無水MgSO4乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物。該粗產物用Flash純化得白色固體產物C99-2(230mg，產率92%)。
第2步：
C99-2(230mg,0.46mmol)溶於6.0mL無水DCM中，攪拌中加入2.0mL HCl/二氧六環(4.0M)，室溫反應2.0h。LCMS檢測反應完全。反應液減壓濃縮得白色固體產物C99-3(250mg，產率100%)，LCMS：[M+H]+=401。
第3步：
C99-3(109mg,0.25mmol)，KI(20.8mg，0.125mmol)和NaHCO3(84mg,1.0mmol)分散於5.0mL無水DMF中，氮氣保護下，加入溴乙酸三級丁酯(48.8mg,0.25mmol)，60℃反應20h。TLC檢測反應完全。反應液用30mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和NH4Cl(10mL x 1)，H2O(10mL x 2)和飽和NaCl(10mL x 2)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C99-4(95mg，產率74.2%)，LCMS：[M+H]+=515。
第4步：
C99-4(95mg,0.185mmol)溶於3.0mL無水DCM中，攪拌中加入1.5mL HCl/二氧六環(4.0M)，室溫反應2.0h，抽濾，得淺黃色固體產物C99-5(70mg，產率82.6%)，LCMS：[M+H]+=459。
第5步：
C99-5(70mg,0.142mmol)和A1-4(64.6mg,0.114mmol)分散於5.0mL無水DCM和1.0mL無水DMF中，氮氣保護下，加入T3P(180.6mg，0.284mmol)和DIPEA(91.6mg,0.71mmol)，室溫攪拌2h。反應液減壓濃縮得粗產物，該粗產物用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C99(25mg，產率17.5%)，LCMS：[M+H]+=1010。
4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C101)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0119-156
A3-2(16.6mg,0.05mmol),A1-4(28.5mg,0.05mmol)和HATU(28.5mg,0.075mmol)分散於2.0mL無水DCM和0.2mL無水DMF的混合溶劑中，氮氣保護下，滴加DIPEA(32.3mg,0.25mmol)，室溫攪拌2h。反應液減壓濃縮得粗產物，該粗產物用RP-Flash純化得30mg粗產物，該粗產物繼續用Prep-HPLC純化得淺黃色固體純產物C101(15mg，產率34.1%)，LCMS：[M+H]+=884。
2-(((1-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-2-氧代乙基)環丙基)甲基)硫基)-N-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)乙醯胺(C103)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0120-157
第1步：
氮氣保護下0℃將化合物C103-2(或A8-1)(226mg,2.02mmol)緩慢滴加到化合物C103-1(500mg,1.83mmol)的乾燥THF(10ml)中，然後升溫回流4小時。降至室溫，減壓蒸除溶劑，粗品柱層析分離得到白色固體化合物C103-3(300mg,產率46.9%)，LCMS：[M+H]+=350。
第2步：
將化合物C103-3(250mg,0.716mmol)，化合物C103-4(105mg，0.716mmol)和醋酸鈉(70mg，0.854mmol)加入到無水乙醇(5ml)中，攪拌回流3小時。40℃減壓除去溶劑，粗品柱層析分離得到化合物C103-5(100mg，30.4%)，LCMS：[M+H]+=460。
第3步：
室溫下將化合物C103-5(40mg，0.087mmol)，化合物A1-4(50mg，0.088mmol)，DIEA(34mg,0.264mmol)和HATU(33mg,0.087mmol)溶於2ml DMF中，氮氣保護下室溫攪拌7小時。LCMS監測反應完畢。40℃減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化得到類白色固體C103(28mg，產率31.8%)，LCMS：[M+H]+=1011，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),10.45(s,1H),8.63(d,1H),8.48(s,1H),8.05(d,2H),7.86(t,1H),7.63(d,1H),7.53(dd,1H),7.42-7.31(m,2H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.47(d,1H),5.75(s,1H),5.17(dd,1H),3.76(s,3H),3.71(d,2H),3.57(s,2H),3.38(s,4H),2.79(d,2H),2.65(s,4H),2.43(s,5H),2.32(s,1H),2.13-2.05(m,1H),2.00(d,1H),1.82(s,1H),1.76(d,7H),1.48(s,3H),0.43(d,4H)。
1-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺 基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-羰基)環丙烷-1-羧酸2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基酯(C104)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0121-158
第1步：
將化合物C104-1(或A2-1)(100mg，0.365mmol)，化合物C104-2(119mg，0.915mmol)，DCC(90mg，0.436mmol)和DMAP(45mg，0.368mmol)溶於DMF(4ml)中，氮氣保護下室溫攪拌5小時。減壓蒸除溶劑，粗品柱層析分離得到白色固體化合物C104-3(70mg，產率49.6%)。
第2步：
將化合物C104-3(40mg,0.104mmol)，化合物A1-4(56mg，0.098mmol)HATU(40mg，0.105mmol)和DIEA(40mg，0.310mmol)加入到DMF(2ml)中，氮氣保護下室溫攪拌3小時。40℃減壓除去溶劑，粗品用Flash純化得到類白色固體C104(50mg，產率51.5%)，LCMS：[M+H]+=938。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.14(d,2H),8.48(s,1H),8.06(d,2H),7.96(t,1H),7.87(d,1H),7.70(d,1H),7.56-7.49(m,1H),7.39(d,1H),7.34(t,1H),7.09(t,1H),6.63(d,1H),6.47(dd,1H),5.14(dd,1H),3.76(s,3H),3.72(d,4H),3.51(s,2H),2.89(dt,1H),2.66(t,3H),2.39(s,1H),2.10-1.96(m,2H),1.83(d,2H),1.79-1.73(m,9H),1.55-1.50(m,3H),1.24(m,3H)。
4-((1-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C106)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0122-159
第1步：
向一個50mL三口瓶中加入化合物C106-1(或A2-1)(274mg,1mmol)，化合物C106-2(102mg,1mmol)，三苯基膦(393mg,1.5mmol)，再加入無水四氫呋喃(5mL)，用氮氣置換除氧，在氮氣保護下攪拌並降溫至0℃，逐滴加入DIAD(303mg,1.5mmol)，加完後，升至室溫攪拌反應3小時。液質監測反應，原料基本轉化為產物。減壓濃縮反應液得到粗品，用柱層析分離，得到目標產物C106-3，210mg，產率58.6%，LCMS：[M+H]+=359。
第2步：
向一個50mL的單口瓶中加入化合物C106-3(100mg,0.28mmol)，溶於二氯甲烷中(15mL)，再加入Dess-Martin試劑(305mg，0.72mmol)，室溫攪拌反應過夜。液質監測反應情況，原料基本消耗且有目標產物生成。先後向反應液加入碳酸氫鈉飽和溶液和硫代硫酸鈉飽和溶液各5mL，攪拌10分鐘，體系澄清後，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到類白色固體，再用Prep-TLC分離得到淺白色固體C106-4，45mg，產率45%。LCMS：[M+H]+=357。
第3步：
向50mL單口瓶中加入化合物C106-4(41mg,0.115mmol)，化合物A1-4(66mg,0.115mmol)，用二氯甲烷溶解(3mL)，再加入醋酸(0.05mL)， 室溫攪拌反應0.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(22mg,0.345mmol)反應過夜。液質監測反應情況，原料基本消耗完畢，有目標產物生成。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(3mL)，攪拌5分鐘，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品，再用prep-HPLC分離，得到白色粉末C106，10mg，產率9.6%。LCMS：[M+H]+=910。
2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙酸(1-(((2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)環丙基)甲基酯(C107)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0123-160
向50mL單口燒瓶中加入化合物C106-3(28.5mg,0.08mmol)和化合物A6-5(50mg,0.08mmol)，DCC(20mg,0.096mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)，再溶於DMF中(3mL)，室溫攪拌反應過夜。液質監測反應情況，待原料基本轉化停止反應。反應液減壓濃縮得到粗品，用prep-TLC分離，得到淺黃色固體，再用prep-HPLC分離，得到白色粉末C107，10mg產率12.98%。LCMS：[M+H]+=968。
4-(((S)-1-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙醯基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C109)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0124-161
第1步：
C109-1(或A2-1)(82.2mg,0.3mmol)，C109-2(66.3mg，0.33mmol)和PPh3(94.3mg,0.36mmol)分散於7.0mL無水THF中，氮氣保護下，滴加DIAD(78.8mg,0.39mmol)，滴加完畢後，室溫反應5.0h。反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物用Prep-HPLC純化得白色固體產物C109-3，85mg，產率70.0%。LCMS：[M+H]+=408。
第2步：
C109-3(85mg,0.186mmol)溶於4.0mL無水DCM中，加入2.0mL 4.0M的HCl/二氧六環溶液，室溫密封反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液減壓濃縮得白色固體粗產物C109-4，100mg，產率100%，粗產物直接用於下一步反應。LCMS：[M+H]+=358。
第3步：
C109-4(42.8mg,0.12mmol)和A6-5(62.7mg,0.1mmol)分散於4.0mL無水DCM中，依次加入T3P(127.2mg，0.2mmol)和DIPEA(64.5mg，0.5mmol)，室溫反應2h。LCMS檢測無原料剩餘。反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物用Prep-HPLC純化，得淺黃色固體純產物C109，18mg，產率18.6%。LCMS：[M+H]+=967。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.160(s,1H),11.093(d,J=3.6Hz,1H),8.476(s,1H),8.062(d,J=13.2Hz,2H),7.861-7.788(m,1H),7.577-7.320(m,5H),7.112(t,J=7.2Hz,1H),6.622(d,J=2.8Hz,1H),6.476(t,J=2.0,1H),5.135-5.079 (m,1H),4.411-4.238(m,3H),3.761(s,3H),3.707(d,J=12.0Hz,3H),3.550(d,J=5.2Hz,1H),3.179-3.122(m,1H),3.005-2.858(m,2H),2.674-2.615(m,3H),2.424-2.202(m,9H),1.997(s,4H),1.813-1.745(m,10H),1.509-1.453(m,2H)。
(2S)-1-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙醯基)-N-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧醯胺(C110)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0125-162
第1步：
C110-1(或A12-3)(130mg,0.5mmol)，C110-2(125.5mg,0.5mmol)分散於6.0mL無水DCM和1.2mL無水DMF的混合溶劑中，N2保護下，依次加入T3P(636mg，1.0mmol)和DIPEA(258mg，2.0mmol)，室溫反應2h。LCMS檢測無原料剩餘。反應液減壓濃縮除去DCM後，殘餘物用50mL乙酸乙酯稀釋，依次用飽和NH4Cl溶液(20mL x 1)，H2O(20mL x 3)和飽和食鹽水(20mL x 1)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物，Prep-TLC純化得淺黃色油狀產物C110-3，100mg，產率40.7%。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.021(s,1H),10.080(s,1H),7.781-7.726(m,1H),7.575-7.523(m,2H),5.182-5.136(m,1H),4.574-4.255(m,2H),3.853(m,2H),2.962-2.890(m,2H),2.639-2.585(m,1H),2.341-2.253(m,1H),2.051-2.028(m,1H),1.416(s,3H),1.344(s,6H)。
第2步：
C110-3(100mg,0.203mmol)溶於4.0mL無水DCM，2.0mL無水THF和1.0mL無水1,4-二氧六環的混合溶劑中，加入3.0mL 4.0M的HCl/二氧六環溶液，室溫密封反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液減壓濃縮得白色固體粗產物C110-4，130mg，產率100%，粗產物直接用於下一步反應。LCMS：[M+H]+=393。
第3步：
A6-5(51.3mg,0.0818mmol)，C110-4(35mg,0.0818mmol)分散於5.0mL無水DCM和1.0mL無水DMF的混合溶劑中，N2保護下，依次加入T3P(104mg，0.1636mmol)和DIPEA(63.3mg，0.4908mmol)，室溫反應2h.LCMS檢測無原料剩餘。反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C110，25mg，產率30.6%。LCMS：[M+H]+=1002。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.164(s,1H),11.037(s,1H),10.052(s,1H),8.477(s,1H),8.155-8.043(m,2H),7.776(t,J=6.8Hz,1H),7.566-7.499(m,3H),7.391-7.318(m,2H),7.112-7.075(m,2H),6.627-6.373(m,2H),5.201-5.130(m,1H),4.505-4.059(m,5H),3.773-3.703(m,5H),3.530(s,1H),3.286-3.275(m,2H),3.095-2.810(m,10H),2.640-2.598(m,1H),2.291-2.180(m,4H),2.008-1.838(m,3H),1.782-1.748(m,1H),1.741(d,J=12.0Hz,6H),1.538-1.445(m,3H)。
2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)-N-(((2S)-1-((2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-3,3-二甲基丁-2-基)乙醯胺(C112)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0127-163
第1步：
向一個50mL三口瓶中加入化合物C112-1(或A2-1)(274mg,1mmol)，化合物C112-2(217mg,1mmol)，三苯基膦(393mg,1.5mmol)，再加入無水四氫呋喃(5mL)，用氮氣置換除氧，在氮氣保護下攪拌並降溫至0℃。逐滴加入DIAD(303mg,1.5mmol)，加完後，升至室溫攪拌反應3小時。液質監測反應，反應結束後，減壓濃縮反應液得到粗品，用柱層析分離，得到目標產物C112-3，240mg，產率50.7%，LCMS：[M+H]+=475。
第2步：
向一個25mL單口燒瓶中加入化合物C112-3(100mg,0.21mmol)和氯化氫/1,4-二氧六環溶液(5mL,4mol/L)，室溫攪拌反應2小時。TLC監測反應情況，反應結束後，減壓濃縮除去氯化氫和大部分1,4-二氧六環，用二氯甲烷溶解(20mL)後加入碳酸氫鈉溶液調節pH=8-9，分液後二氯甲烷溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到淺黃色固體C112-4，40mg，產率51%。LCMS：[M+H]+=374。
第3步：
向50mL單口燒瓶中加入化合物C112-4(40mg,0.107mmol)和A6-5(67mg,0.107mmol)，溶於二氯甲烷中(3mL)，再加入T3P(136mg,0.214mmol)， 室溫攪拌反應3小時。液質監測反應情況。反應結束後，向反應液加入二氯甲烷(10mL)，加水(5mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品，用prep-TLC純化，得到淺黃色固體，再用prep-HPLC分離，得到淺白色粉末C112，34mg。產率32.3%。LCMS：[M+H]+=983。
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C116)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0128-164
第1步：
C116-1(或C1-1)(500mg，1.553mmol)，CuI(59mg，0.3106mmol)和Pd(dppf)Cl2(454mg，0.6212mmol)分散於25mL無水DMF中，N2保護下，依次加入5-炔基-1-己醇(380mg，3.883mmol)和TEA(470mg，4.659mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，用150mL乙酸乙酯稀釋反應液後，依次用飽和氯化銨(2 x 50mL)，H2O(2 x 50mL)和飽和食鹽水(2 x 50mL)洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，RP-Flash純化得淺黃色固體產物C116-2(255mg，48.3%)。LCMS：[M+H]+=341。
第2步：
C116-2(90mg，0.265mmol)分散於18.0mL無水DCM中，升高溫度至40℃使反應液澄清，N2保護下加入Dess-Martin試劑(168.5mg，0.3975mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反 應液中加入10mL飽和NaHCO3溶液和10mL飽和Na2S2O3溶液，室溫劇烈攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C116-3(35mg，39.1%)。LCMS：[M+H]+=339。
第3步：
C116-3(30mg，0.0888mmol)和A1-4(45.5mg，0.0799mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(5.3mg，0.0888mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(8.36mg，0.1332mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得白色固體產物C116，25mg，產率31.6%。LCMS：[M+H]+=892。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 12.683(s,1H),11.119(s,1H),8.869(dd,J=2.0Hz,9.2Hz,3H),8.281(s,1H),8.263(s,1H),7.721(d,J=6.8Hz,1H),7.646(d,J=0.8Hz,1H),7.643(d,J=6.8Hz,1H),7.539(d,J=7.6Hz,1H),7.321(s,1H),6.809(s,1H),5.188(dd,J=5.2Hz,13.6Hz,1H),4.477(d,J=17.6Hz,1H),4.325(d,J=17.6Hz,1H),3.784(s,3H),2.513-2.495(m,10H),2.494-2.103(m,6H),2.075(s,3H),2.040(s,3H),2.004(s,3H),1.557-1.429(m,18H)。
3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C126)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0130-165
第1步：
C126-1(或C1-1)(322mg，1.0mmol)，CuI(19mg，0.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.1mmol)分散於10.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入4-炔基-1-戊醇(210mg，2.5mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，RP-Flash純化得白色固體粗產物C126-2(410mg，產率94.1%)。LCMS：[M+H]+=327。
第2步：
C126-2(400mg，0.920mmol)溶解於150mL無水DCM和10mL無水THF的混合溶劑中，N2保護下加入Dess-Martin試劑(1.04g，2.454mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL飽和NaHCO3溶液和20mL飽和Na2S2O3溶液，室溫劇烈攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Flash純化得淺黃色固體產物C126-3(280mg，93.3%)。LCMS：[M+H]+=325。
第3步：
C126-3(48.6mg，0.15mmol)和A1-4(76.8mg，0.135mmol)溶於5.0mL無水DCM和0.5mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(13.5mg，0.225mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(14.1mg，0.225mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純 化得白色固體純產物C126(35mg，產率26.7%)。LCMS：[M+H]+=878。
4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C148)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0131-167
第1步：
將化合物C148-1(或A1-1)(330mg，0.98mmol)，化合物C148-2(220mg，1.96mmol)，碘化亞銅(38mg，0.20mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(274mg，0.39mmol)和三乙胺(297mg，2.94mmol)溶於乾燥的DMF(10ml)中，氮氣保護下於70℃攪拌過夜，降至室溫，減壓蒸除溶劑，粗品柱層析分離得到化合物C148-3(90mg，產率24.9%)。LCMS：[M+H]+=369。
第2步：
將化合物C148-3(60mg,0.163mmol)和四溴化碳(108mg，0.326mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中，室溫攪拌2小時。降至0℃，滴加三苯基膦(86mg，0.326mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，自然升至室溫，然後於55℃攪拌反應2小時。減壓除去溶劑，粗品柱層析分離得到化合物C148-4(40mg，57.1%)。LCMS：[M+H]+=431，433。
第3步：
將化合物C148-4(40mg，0.093mmol)，化合物A1-4(58mg，0.102mmol)， DIEA(60mg,0.465mmol)溶於2ml DMF中，氮氣保護下80℃攪拌5小時。LCMS監測反應完畢。40℃減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化得到C148(22mg，產率25.9%)。LCMS：[M+H]+=920。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(d,2H),8.47(s,1H),8.04(d,2H),7.87(dd,3H),7.52(dd,1H),7.36(dd,2H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.46(dd,1H),5.75(s,1H),5.14(dd,1H),3.76(s,3H),3.71(d,2H),3.26(s,1H),2.92-2.83(m,1H),2.69-2.60(m,4H),2.55(d,4H),2.34(d,5H),2.03(m,2H),1.84(d,2H),1.76(d,6H),1.60(m,3H),1.47(s,6H)。
4-(3-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C150)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0132-169
第1步：
向100mL三口燒瓶中加入化合物C150-1(470mg,2.72mmol)，溶於無水四氫呋喃中(6mL)，在氮氣保護下降溫至0℃，再加入鈉氫(120mg,2.98mmol)，然後升至室溫攪拌反應30分鐘。再降溫至0℃，加入化合物C150-2(842mg,3.26mmol)，室溫反應3小時。TLC監測反應情況，待原料基本轉化後停止反應。向反應液加入冰水(3g)，再用乙酸乙酯萃取2次(每次10mL)，合併有機相用飽和食鹽水洗滌(5mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品，用柱層析分離，得到淺黃色固體C150-3，100mg，產率10.6%。
第2步：
向50mL單口燒瓶中加入化合物C150-3(35mg,0.1mmol)和化合物A1-4(57mg,0.1mmol)DIPEA(38.7mg,0.3mmol)溶於DMF中(2mL)加熱至70℃反應2小時，液質監測反應，反應結束後，冷卻，向反應液加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)分液後，再用乙酸乙酯萃取1次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(5mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品，用Prep-TLC分離，得到淺白色固體C150-4，35mg，產率41.7%。
第3步：
向一個25mL單口燒瓶中加入化合物C150-4(30mg,0.035mmol)和氯化氫/1,4-二氧六環溶液(5mL,4mol/L)，室溫攪拌反應2小時。TLC監測反應情況。反應結束後，減壓濃縮溶劑，用二氯甲烷溶解(20mL)後加入碳酸氫鈉溶液調節pH=8-9，分液後二氯甲烷溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到淺黃色固體C150-5，25mg，產率99%。LCMS：[M+H]+=739。
第4步：
向一個25mL單口瓶中加入化合物C150-5(20mg,0.027mmol)，C150-6(或A6-1)(8.8mg，0.032mmol)，DIPEA(10.4mg,0.081mmol)和NMP(2mL)，在氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。液質監測有少量產品生成，反應液直接用prep-HPLC分離得到淺白色粉末C150，0.7mg，產率2.6%，LCMS：[M+H]+=995。
3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C153)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0134-170
第1步：
C153-1(或A12-3)(2.59g，10.0mmol)和聯硼酸頻那醇酯(2.794g,11.0mmol)分散於80.0mL無水MeCN中，氮氣保護下滴加亞硝酸三級丁酯(1.545g,15.0mmol)，滴加完畢後，室溫反應4.0h。反應液用80mL乙酸乙酯稀釋後，攪拌五分鐘，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物，Flash純化得淺黃色固體產物C153-2(2.1g，56.7%)。LCMS：[M+H]+=371。
第2步：
C153-2(2.1g,5.68mmol)分散於63.0 H2O2(30%)中，攪拌中加入TBAB(548mg，1.70mmol)，空氣中反應1h。LCMS檢測反應完全。反應液用150mL乙酸乙酯稀釋後，攪拌五分鐘，分出有機層，水相反萃一次，合併有機層後，用飽和食鹽水(50mL x 2)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物，Flash純化得淺黃色固體產物C153-3(0.71g，48.2%)。LCMS：[M+H]+=261。
第3步：
C153-3(130mg,0.5mmol)，K2CO3(103.5mg，0.75mmol)和KI(41.5mg， 0.25mmol)分散於13.0mL無水MeCN中，加入7-溴-1-庚醇(195mg，1.0mmol)，85℃反應1.5h。反應液冷卻至室溫後，抽濾除去固體殘渣，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C153-4(115mg，61.5%)。LCMS：[M+H]+=375。
第4步：
C153-4(75mg,0.2mmol)溶於10.0mL無水DCM中，加入Dess-Martin試劑(127.5mg,0.3mmol)，50℃回流反應2h。反應液冷卻至室溫，用10mL DCM稀釋後，加入5mL飽和NaHCO3溶液和5mL飽和Na2S2O3溶液，攪拌5min，分出有機層用飽和NaCl溶液(10mL x 1)洗，再用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物，用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C153-5(40mg，53%)。LCMS：[M+H]+=373。
第5步：
C153-5(40mg，0.1075mmol)和A1-4(55.1mg,0.0968mmol)溶於8.0mL無水DCM中，氮氣保護下，滴加CH3COOH(6.45mg，0.1075mmol)後，室溫攪拌30min。然後加入NaBH3CN(62.8mg，0.1613mmol)，室溫攪拌反應2h。反應液用30mL DCM稀釋後，依次用飽和NH4Cl溶液(15mL x 1)和飽和NaCl溶液(10mL x 1)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物，用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C153(16mg，產率16.2%)。LCMS：[M+H]+=926。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.163(s,1H),10.962(s,1H),8.480(brs,1H),8.061(d,J=13.2Hz,1H),7.534-7.492(m,2H),7.473-7.292(m,3H),7.241-7.221(m,1H),7.110(t,J=7.2Hz,1H),6.623(d,J=2.4Hz,1H),6.477(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),5.127(dd,J=5.2,13.6Hz,1H),4.390(d,J=17.6Hz,1H),4.244(d,J=17.2Hz,1H),4.128(t,J=6.4Hz,2H),3.758(s,3H),3.720-3.690(m,2H),3.300-3.277(m,1H),2.954-2.864(m,1H),2.690-2.558(m,4H), 2.328-2.204(m,7H),2.010-1.974(m,2H),1.855-1.745(m,10H),1.549-1.237(m,12H)。
4-((7-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C158)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0136-171
A10-2(46.3mg，0.12mmol)和C158-1(67.9mg，0.1mmol)溶於10.0mL無水DCM中，氮氣保護下，加入CH3COOH(6.0mg，0.1mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌1h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(15.7mg，0.25mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液用20mL DCM稀釋後，依次用飽和NH4Cl(1 x 15mL)和飽和食鹽水(1 x 15mL)洗，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C158，36mg，產率34.3%。LCMS：[M+H]+=1050。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.749(s,1H),11.096(s,1H),8.887-8.849(m,3H),8.341(s,1H),8.288(s,1H),7.948(d,J=9.6Hz,1H),7.841(t,J=7.2Hz,1H),7.531(d,J=8.8Hz,1H),7.467(d,J=7.2Hz,1H),7.406(s,1H),6.767(s,1H),5.102(dd,J=5.2,12.8Hz,1H),4.583(s,6H),4.236(t,J=6.4Hz,3H),3.789(s,3H),3.198-2.700(m,9H),2.625-32.532(m,3H),2.111(s,3H),2.049(s,4H),2.013(s,3H),1.800-1.647(m,5H),1.495-1.376(m,6H),1.238(s,2H)。
3-(4-(1-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)戊基)-1H-吡唑-4-基)-1-氧代異吲哚 啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C162)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0137-172
第1步：
向50mL單口瓶中加入化合物C162-1(或C1-1)(300mg,1mmol)，化合物C162-2(440mg,1.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(73.1mg,0.1mmol)和無水碳酸鈉(414mg,3mmol)，再加入DMF(10mL)和水(2mL)，用氮氣脫氣除氧並在氮氣保護下加熱至90℃用微波反應器反應1小時。待反應液冷卻後，加入水(30ml)用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)，合併有機相用食鹽水洗滌(25mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品。粗品用柱層析分離，得到淺白色固體C162-3，140mg，產率34%。
第2步：
向25mL單口燒瓶中加入化合物C162-3(70mg,0.17mmol)和二氯甲烷(3mL)，攪拌溶解後再加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌反應1小時。TLC監測反應情況，反應結束後，減壓濃縮除去二氯甲烷和大部分三氟乙酸，用二氯甲烷溶解(10mL)後加入碳酸氫鈉溶液調節pH=8-9，分液後二氯甲烷溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到淺黃色固體C162-4，51mg，產率96%。LCMS：[M+H]+=311。
第3步：
向25mL單口燒瓶中加入化合物C162-4(50mg,0.16mmol)和化合物C162-5(36.8mg,0.16mmol)以及碳酸鉀(66.24mg,0.48mmol)，再加入DMF(3mL)，攪拌並加熱至45℃反應過夜。液質監測反應，反應完成後，反應液冷卻，向其中加入水(10mL)用乙酸乙酯萃取三次(每次5mL)，合併有機相用食鹽水洗滌(5mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品。粗品用薄層製備色譜分離，得到淺黃色蠟狀固體C162-6，22mg，產率30.1%，LCMS：[M+H]+=459，461。
第4步：
向25mL單口瓶中加入化合物C162-6(20mg,0.053mmol)，化合物A1-4(30.5mg,0.053mmol)和二異丙基乙基胺(20.5mg,0.159mmol)，再加入DMF(2mL)，攪拌溶解並加熱至70℃反應2小時。液質監測反應情況，反應結束後，反應液冷卻後，減壓濃縮得到粗品。粗品用高效製備液相分離得到白色固體C162，9mg，產率：17.9%。LCMS：[M+H]+=948。
3-(5-(7-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C163)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0138-173
第1步：
將化合物C163-1(5g,16.35mmol)，化合物C163-2(3.49g,21.25mmol)，三乙胺(2.15g，21.25mmol)溶於80mL乙腈中，氮氣保護下80℃攪拌過夜。冷至室溫，過濾，固體用乙腈淋洗，母液濃縮，用少量乙腈洗，合併固體，乾燥，得到白色固體化合物C163-3，直接用於下一步(7.03g，產率84.4%)。LCMS：[M+H]+=323，325。
第2步：
將化合物C163-3(322mg，1mmol)，化合物C163-4(280mg,2.5mmol)，碘化亞銅(38mg，0.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(280mg，0.4mmol)和三乙胺(30.3mg，3mmol)溶於10mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應過夜。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C163-5(135mg，產率38.1%)，LCMS：[M+H]+=355。
第3步：
將化合物C163-5(45mg,0.127mmol)，Dess-Martin試劑(162mg,mmol)溶於20mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C163-6(26.7mg，產率60.7%)，LCMS：[M+H]+=353。
第4步：
將化合物C163-6(26.7mg，0.076mmol)和C163-7(或C158-1)(51.5mg，0.076mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(4.8mg，0.076mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C163(15mg，產率19.5%)，LCMS：[M+H]+=1016，1018。
4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基) 胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚基-7,7-二氘)氧基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C164)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0140-174
第1步：
A1-4(100mg,0.176mmol)和C164-1(30.8mg,0.211mmol)分散於10.0mL無水DCM中，氮氣保護下依次加入T3P(224mg，0.352mmol)和DIPEA(90.8mg，0.704mmol)，室溫反應2h。反應液用20mL二氯甲烷稀釋後，依次用飽和NH4Cl(10mL x 1)和飽和NaCl(10mL x 1)洗，有機層用無水MgSO4乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得黃色固體產物C164-2(45mg，36.7%)。LCMS：[M+H]+=698。
第2步：
C164-2(45mg,0.065mmol)溶於10.0mL無水THF中，氮氣保護下，加入LiAlD4(27.1mg,0.65mmol)，70℃反應2.0h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至0℃，用1.0mL H2O淬滅反應，然後向反應液中加入5滴1mol/L NaOH溶液，攪拌5min，分出有機層後減壓濃縮得粗產物C164-3(35mg，77.7%)，該粗產物直接用於下一步反應。LCMS：[M+H]+=686。
第3步：
C164-3(35mg,0.051mmol)，C164-4(或A2-1)(15.4mg，0.056mmol)和PPh3(20mg,0.077mmol)溶於6.0mL無水THF中，氮氣保護下，加入DIAD(15.4mg，0.077mmol)，室溫反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液減壓濃縮得粗產物，該粗產物用Prep-HPLC純化得淺黃色固體產物C164(10mg，產率20.8%)。 LCMS：[M+H]+=942。
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-5-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C166)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0141-176
第1步：
向一個500mL單口瓶中加入化合物C166-1(10g,64.87mmol)，再加入硫酸(200mL)，攪拌溶解後再加入NBS(10.4g,58.44mmol)，室溫攪拌反應5小時。液質監測反應情況，反應結束後，把反應液加入冰水中(1000g)淬滅反應，析出白色固體，過濾收集，濾餅用水洗滌三次，每次200mL得到含水的白色固體，50℃真空乾燥得到白色粉末C166-2混合物12g，直接用於下一步反應。
第2步：
向一個250mL的單口瓶中加入化合物C166-2混合物(6g,25.75mmol)，溶於甲醇中(100mL)，降溫至0℃，再滴加二氯亞碸(7.67g,64.37mmol)，滴加完畢，升溫至回流反應2小時。TLC監測反應情況，待原料基本轉化停止反應。將反應液減壓濃縮除去大部分溶劑和二氯亞碸，再向濃縮後的溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合併有機相，先後用碳酸氫鈉飽和溶液，水和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到淺黃色油狀物5.2g，產率：81.7%。直接用於下一步反應。
第3步：
向250mL單口瓶中加入化合物C166-3的混合物(3g,12.1mmol)，用氯仿溶解(100mL)，再先後加入NBS(2.16g,12.1mmol)和AIBN(196.8mg,1.21mmol)，攪拌並加熱至回流反應5小時。TLC監測反應情況，待原料基本反應轉化為產物。停止反應，反應液冷卻後，過濾除去不溶物，母液用水洗滌三次(每次20mL)，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品，粗品用柱層析分離，得到C166-4無色油狀物2.2g。
第4步：
向250mL單口瓶中先後加入化合物C166-4(2g，12.24mmol)，化合物C166-5(4g，12.24mmol)，然後加入乙腈(100mL)，最後加入三乙胺(2.56mL，36.72mmol)，加熱至回流溫度，反應過夜。待反應液冷卻後析出固體，繼續析晶5小時。然後過濾得到淺白色固體，用乙腈洗滌(20mL x 2)，於40℃真空乾燥得到C166-6淺白色粉末700mg，產率：16.8%。LCMS：[M+H]+=341，343。
第5步：
向100mL三口燒瓶中加入化合物C166-6(700mg，2.05mmol)和庚-6-炔-1-醇(392mg，3.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(490mg，0.35mmol)，碘化亞銅(66.8mg，0.35mmol)以及三乙胺(530mg，5.25mmol)，再加入DMF(20mL)溶解後在氮氣保護下加熱至70℃反應5小時。液質監測反應情況，反應結束後，反應液冷卻後減壓濃縮得到粗品，用柱層析分離，得到C166-7淺黃色固體170mg，產率22.3%。LCMS：[M+H]+=373.2。
第6步：
向50mL裝有冷凝器的三口瓶中加入化合物C166-7(170mg，0.46mmol)溶於THF中(3mL)再加入三溴氧膦(170mg，0.59mmol)加熱至70℃反應2小時，液質監測反應情況，反應結束後，冷卻，向反應液加入乙酸乙酯(10mL)然後 用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌兩次，每次5mL，再用食鹽水洗滌(5mL x 2)，最後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品，粗品用薄層色譜製備色譜分離，得到C166-8淺白色固體39mg，產率19.5%，LCMS：[M+H]+=435，437。
第7步：
向一個裝有冷凝管的25mL單口瓶中加入化合物C166-8(40mg，0.11mmol)，A1-4(61.2mg,0.11mmol)，二異丙基乙基胺(41.7mg,0.33mmol)和DMF(2mL)，加熱至70℃反應3小時。液質監測反應情況，待原料基本轉化成目標產物，停止反應。反應液冷卻後，減壓濃縮得到粗品，用prep-HPLC分離，得到C166白色粉末10mg，產率10%。LCMS：[M+H]+=924。
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-6-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C167)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0143-177
第1步：
C167-1(1.0g，4.06mmol)溶於10.0mL CCl4中，氮氣保護下，加入NBS(1.1g，6.1mmol)和AIBN(266.5mg，1.624mmol)，升高溫度至90℃，回流反應20h。LCMS檢測無原料剩餘。反應液冷卻至室溫後，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得淺黃色油狀產物C167-2(靜置變為固體)1.2g。
第2步：
C167-2(1.2g，3.69mmol)和3-胺基呱啶-2,6-二酮鹽酸鹽(787mg，4.80mmol)分散於25.0mL無水MeCN中，加入TEA(485mg，4.80mmol)，升高溫度至80℃，回流反應16h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，抽濾，濾餅用MeCN淋洗三次，烘乾固體得產物C167-3(1.0g，產率80%)。LCMS：[M+H]+=341，343。
第3步：
C167-3(340mg，1.0mmol)，CuI(38mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(292.4mg，0.4mmol)分散於17.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入庚-6-炔-1-醇(281mg，2.5mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)，升高溫度至70℃反應16h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，用80mL乙酸乙酯稀釋反應液後，依次用飽和氯化銨(2 x 40mL)，H2O(2 x 40mL)和飽和食鹽水(2 x 40mL)洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，RP-Flash純化得淺黃色固體產物C167-4(95mg，25.5%)。LCMS：[M+H]+=373。
第4步：
C167-4(90mg，0.242mmol)分散於25.0mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(154mg，0.363mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL飽和NaHCO3溶液和10mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C167-5(55mg，60%)。LCMS：[M+H]+=371。
第5步：
C167-5(30.0mg，0.081mmol)和A1-4(46.1mg，0.081mmol)溶於5.5mL無水DCM中，氮氣保護下，加入CH3COOH(4.86mg，0.081mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(10.2mg，0.162 mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。反應液用20mL DCM稀釋後，依次用飽和NH4Cl(1 x 15mL)和飽和食鹽水(1 x 15mL)洗，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物，用Prep-HPLC純化得白色固體純產物25mg，產率33.5%。LCMS：[M+H]+=924。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.190(s,1H),11.051(s,1H),8.490(br s,1H),8.098(s,1H),8.066(s,1H),7.563-7.507(m,3H),7.397-7.315(m,2H),7.110(t,J=6.4Hz,1H),6.628(d,J=2.4Hz,1H),6.479(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),5.182(dd,J=5.2Hz,13.2Hz,1H),4.462(dd,J=17.2Hz,60.0Hz,2H),3.758(s,3H),3.725(d,J=12.8Hz,2H),2.967-2.876(m,2H),2.672-2.503(m,3H),2.501-2.397(m,6H),2.398-2.247(m,3H),2.032-1.974(m,1H),1.832-1.748(m,12H),1.5615-1.527(m,2H),1.498-1.436(m,6H)。
3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C169)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0145-178
第1步：
向100mL單口燒瓶中加入化合物C169-1(或C1-1)(309mg，1mmol)，化合物C169-2(200mg，2mmol)，Pd(dppf)Cl2(280mg，0.4mmol)，碘化亞銅(38.2mg，0.2mmol)以及三乙胺(303mg，3mmol)，再加入DMF(20mL)，溶解後用氮氣置換三次除氧，在氮氣保護下加熱至70℃反應5小時。液質監測反應情況。反應結束後，冷卻，減壓濃縮得到粗品，用柱層析分離，得到C169-3淺黃色固體70mg，產率20.3%。LCMS：[M+H]+=343。
第2步：
向50mL裝有冷凝器的三口瓶中加入化合物C169-3(70mg，0.2mmol)，溶於THF中(2mL)，再加入三溴氧膦(170mg，0.59mmol)，加熱至70℃反應2小時。液質監測反應情況。反應完成後，冷卻，向反應液加入乙酸乙酯(10mL)，然後用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌(5mL x 2)，再用食鹽水洗滌(5mL x 2)，最後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液得到粗品。粗品用薄層製備色譜分離，得到C169-4淺白色固體24mg，產率29.7%，LCMS：[M+H]+=405，407。
第3步：
向一個裝有冷凝管的25mL單口瓶中加入化合物C169-4(12mg，0.029mmol)，化合物C169-5(或C158-1)(19.3mg，0.029mmol)，二異丙基乙基胺(11.2mg，0.087mmol)和DMF(1mL)，加熱至70℃反應3小時。液質監測反應情況。反應結束後，冷卻，減壓濃縮得到粗品，用prep-HPLC分離，得到C169白色粉末10mg，產率34.5%。LCMS：[M+H]+=1004。
4-(7-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(C171)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0146-179
第1步：
將化合物C171-1(或C148-3)(56.6mg,0.154mmol)，Dess-Martin試劑(196mg,0.461mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中，50℃攪拌反應2h。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，分層，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，飽和 食鹽水洗滌(15mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，粗品柱層析分離得到化合物C171-2(45mg，產率80.4%)。LCMS：[M+H]+=367。
第2步：
將化合物C171-2(45mg，0.12mmol)和化合物C47-1(82mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷和甲醇(2/1)(3ml)中，加入1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(7.8mg,0.12mmol)，繼續攪拌1小時。濃縮除去溶劑，粗品Flash純化得到化合物C171(15mg，產率14.7%)，LCMS：[M+H]+=1015，1017。
3-(4-(8-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C172)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0147-180
第1步：
向100mL單口燒瓶中加入化合物C172-1(或C1-1)(309mg，1mmol)，化合物C172-2(252mg，2mmol)，雙三苯基膦二氯化鈀(280mg，0.4mmol)，碘化亞銅(38.4mg，0.2mmol)以及三乙胺(303mg，3mmol)，再加入DMF(20mL)，溶解後用氮氣置換三次除氧，在氮氣保護下加熱至70℃反應5小時。液質監測反應情況。反應結束後，反應液冷卻，減壓濃縮得到粗品，用柱層析分離，得到C172-3淺黃色固體200mg，產率54.3%。LCMS：[M+H]+=369.4。
第2步：
向100mL單口燒瓶中加入化合物C172-3(200mg，0.543mmol)和二氯甲烷 (40mmol)，攪拌溶解後再加入Dess-Martin試劑(345mg，0.814mmol)，加熱至40℃反應2小時。液質監測反應情況。待原料基本轉化為產物，停止反應，反應液用冰浴冷卻至0-5℃，先後加入碳酸氫鈉飽和溶液(10mL)和硫代硫酸鈉溶液(10mL)攪拌約10分鐘，分液後再用二氯甲烷萃取兩次(每次20mL)，合併有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮得到C172-4白色黏稠狀固體180mg，直接用於下一步反應。LCMS：[M+H]+=367.2。
第3步：
向25mL單口燒瓶中加入化合物C172-4(40mg,0.11mmol)和化合物C47-1(59.7mg,0.09mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，再加入醋酸(10mg,0.16mmol)室溫攪拌反應30分鐘，再加入氰基硼氫化鈉(9.5mg，0.15mmol)室溫反應3小時，液質監測反應情況，待原料基本轉化為產品，停止反應，向反應加入飽和氯化銨(5mL)攪拌5分鐘，分液，再用二氯甲烷萃取兩次，每次10mL，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(5mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，用Prep-HPLC分離，得到C172黃色粉末20mg，產率18%。LCMS：[M+H]+=1001。
3-(4-(9-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C173)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0148-181
第1步：
C173-1(或C1-1)(644mg，2.0mmol)，CuI(76mg，0.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(585mg，0.8mmol)分散於34mL無水DMF中，N2保護下，依次加入8-炔基-1- 壬醇(700mg，5.0mmol)和TEA(606mg，6.0mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，用150mL EA稀釋反應液後，依次用飽和氯化銨(2 x 50mL)，H2O(2 x 50mL)和飽和食鹽水(2 x 50mL)洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，RP-Flash純化得淺黃色固體產物C173-2(210mg，27.5%)。LCMS：[M+H]+=383。
第2步：
C173-2(200mg，0.524mmol)分散於30.0mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(333mg，0.785mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL飽和NaHCO3溶液和10mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物，該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C173-3(150mg，75%)。LCMS：[M+H]+=381。
第3步：
C173-3(45mg，0.1184mmol)和C47-1(70.8mg，0.1066mmol)溶於8.0mL無水DCM和0.8mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(7.1mg，0.1184mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(11.2mg，0.1776mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。反應液用20mL DCM稀釋後，依次用飽和NH4Cl(1 x 15mL)和飽和食鹽水(1 x 15mL)洗，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物，用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物45mg，產率40.0%。LCMS：[M+H]+=1029，1031。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.683(s,1H),11.119(s,1H),8.869(dd,J=2.0Hz,9.2Hz,3H),8.281(s,1H),8.263(s,1H),7.721(d,J=6.8Hz,1H),7.646(d,J=0.8Hz,1H),7.643(d,J=6.8Hz,1H),7.539(d,J=7.6Hz,1H), 7.321(s,1H),6.809(s,1H),5.188(dd,J=5.2Hz,13.6Hz,1H),4.477(d,J=17.6Hz,1H),4.325(d,J=17.6Hz,1H),3.784(s,3H),2.513-2.495(m,10H),2.494-2.103(m,6H),2.075(s,3H),2.040(s,3H),2.004(s,3H),1.557-1.429(m,18H)。
3-(4-(3-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺并[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C174)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0150-182
向一個裝有冷凝管的25mL單口瓶中加入化合物C169-4(2mg，0.029mmol)，化合物C47-1(1mg，0.029mmol)，二異丙基乙基胺(11.2mg,0.087mmol)和DMF(1mL)，加熱至70度反應3小時。液質監測反應情況，反應結束後，冷卻，減壓濃縮得到粗品，用prep-HPLC分離，得到C174白色粉末9mg，產率31.2%。LCMS：[M+H]+=989，991。
3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C176)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0150-183
第1步：
將化合物C176-1(或C1-1)(322mg，1.00mmol)，化合物C176-2(200mg，2.00mmol)，碘化亞銅(38mg，0.20mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(280mg，0.40mmol)和三乙胺(303mg，3.00mmol)溶於乾燥的DMF(10ml)中，氮氣保護下於70℃攪拌過夜。降至室溫，減壓蒸除溶劑，粗品柱層析分離得到化合物C176-3(80mg，產率23.4%)。LCMS：[M+H]+=343。
第2步：
將化合物C176-3(52mg,0.152mmol)和四溴化碳(101mg，0.305mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中，室溫攪拌2小時。降至0℃，滴加PPh3(80mg，0.305mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，自然升溫至室溫，然後於55℃攪拌反應2小時。減壓除去溶劑，粗品柱層析分離得到化合物C176-4(20mg，產率32.8%)。LCMS：[M+H]+=405，407。
第3步：
將化合物C176-4(20mg，0.050mmol)，化合物A1-4(31mg，0.054mmol)，DIEA(32mg,0.248mmol)溶於1ml DMF中，氮氣保護下80℃攪拌5小時。LCMS監測反應完畢。40℃減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化得到C176(18mg，產率40.9%)。LCMS：[M+H]+=894。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),11.01(s,1H),8.48(s,1H),8.05(d,2H),7.75(dd,2H),7.54(dt,2H),7.36(dd,2H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.47(dd,1H),5.75(s,1H),5.16(dd,1H),4.50(d,1H),4.35(d,1H),3.76(s,3H),3.71(d,2H),3.65(t,2H),3.28(s,1H),3.00-2.87(m,2H),2.66(d,4H),2.57(s,1H),2.44(d,4H),2.29(s,2H),2.01(p,3H),1.84(d,2H),1.76(d,6H),1.57-1.42(m,3H)。
3-(4-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C177)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0152-185
向25mL單口燒瓶中加入化合物C172-4(40mg,0.11mmol)和A1-4(51.2mg，0.09mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，再加入醋酸(10mg，0.16mmol)室溫攪拌反應30分鐘。再加入氰基硼氫化鈉(9.5mg，0.15mmol)，室溫反應3小時。液質監測反應情況。反應結束後，向反應液中加入飽和氯化銨(5mL)攪拌5分鐘，分液，再用二氯甲烷萃取(10mL x 2)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(5mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，用Prep-HPLC分離，得到黃色粉末18mg，產率19.5%。LCMS：[M+H]+=920。
3-(4-(9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C178)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0152-187
C173-3(48mg，0.1263mmol)和A1-4(64.7mg，0.1137mmol)溶於8.0mL無水DCM和0.8mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(7.6mg，0.1263mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(11.9mg，0.1895mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。反應液用20mL DCM稀釋後，依次用飽和NH4Cl(1 x 15mL)和飽和食鹽水(1 x 15mL)洗，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾 液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得粗產物55mg，粗產物繼續用Prep-HPLC純化得白色固體純產物35mg，產率29.7%。LCMS：[M+H]+=934。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.190(s,1H),11.089(s,1H),8.481(brs,1H),8.092(d,J=10.0Hz,2H),7.721(d,J=7.6Hz,1H),7.644(d,J=7.6Hz,1H),7.539-7.502(m,2H),7.340(dd,J=8.4Hz,17.2Hz,2H),7.070(t,J=14.4Hz,1H),6.621(s,1H),6.476(d,J=8.8Hz,1H),5.184(dd,J=4.8Hz,13.2Hz,1H),4.474(d,J=17.6Hz,1H),4.321(d,J=17.6Hz,1H),3.757-3.694(m,5H),2.932-2.842(m,2H),2.636-2.530(m,3H),2.444-2.380(m,4H),2.357-2.160(m,7H),1.989-1.933(m,2H),1.809-780(m,2H),1.743(s,3H),1.709(s,3H),1.566-1.355(m,8H),1.319-1.157(m,5H)。
3-(4-(10-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)癸-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C179)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0153-189
第1步：
C179-1(或C1-1)(322mg，1.0mmol)，CuI(38mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(292.4mg，0.4mmol)分散於15mL無水DMF中，N2保護下，依次加入9-炔基-1-癸醇(385mg，2.5mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，用80mL EA稀釋反應液後， 依次用飽和氯化銨(2 x 50mL)，H2O(2 x 50mL)和飽和食鹽水(2 x 50mL)洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，RP-Flash純化得淺黃色固體產物C179-2(105mg，26.5%)。LCMS：[M+H]+=397。
第2步：
C179-2(35mg，0.088mmol)溶解於10.0mL無水DCM中，N2保護下加入Dess-Martin試劑(75mg，0.176mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL飽和NaHCO3溶液和10mL飽和Na2S2O3溶液，室溫劇烈攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物，該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C179-3(15mg，42.8%)。LCMS：[M+H]+=395。
第3步：
C179-3(15mg，0.0381mmol)和A1-4(19.5mg，0.0343mmol)溶於3.0mL無水DCM中，氮氣保護下，加入CH3COOH(2.3mg，0.0381mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(3.59mg，0.0572mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。反應液直接用Prep-TLC純化得粗產物15mg，該粗產物繼續用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C179(7.0mg，產率19.5%)。LCMS：[M+H]+=948。
3-(4-(3-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)丙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基呱啶-2,6-二酮(C181)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0155-190
第1步：
0℃下將氫氧化鉀(3.75g,66.8mmol)，分批加入到化合物C181-1(3.68g，25.0mmol)和化合物C181-2(1.99g，26.2mmol)的混合物的甲苯溶液中，劇烈攪拌，然後升溫至室溫，繼續攪拌1小時。反應液加水稀釋，用100mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，粗品柱層析分離得到1.2g液體，產率42.9%。
第2步：
將化合物C181-4(或C1-1)(200mg，0.62mmol)，化合物C181-3(566mg，4.97mmol)，碘化亞銅(24mg，0.12mmol)，Pd(dppf)Cl2(174mg，0.25mmol)和三乙胺(188mg，1.86mmol)溶於5mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C181-4(60mg，產率27.1%)，LCMS：[M+H]+=357。
第3步：
將化合物C181-4(20mg，0.056mmol)，Dess-Martin試劑(36mg，0.084mmol)溶於20mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時.降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C181-5(18mg，產率90.0%)， LCMS：[M+H]+=355。
第4步：
將化合物C181-5(18mg，0.051mmol)和化合物A1-4(32mg，0.056mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時.然後加入氰基硼氫化鈉(3.2mg，0.051mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C181(15mg，產率32.6%)，LCMS：[M+H]+=908。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.15(s,1H),11.00(s,1H),8.50(dr,1H),8.04(d,2H),7.71(dd,1H),7.63(d,1H),7.57-7.44(m,2H),7.36(m,2H),7.06(d,1H),6.64(s,1H),6.43(d,1H),5.29(t,1H),5.13(dd,1H),4.46(d,1H),4.38(s,2H),4.31(d,1H),3.72(s,3H),3.67(d,2H),3.53(t,2H),2.98(m,1H)，2.67(m,4H),2.59(m,3H),2.25(m,4H),2.02(m,2H),1.96(q,2H),1.69(s,3H),1.68(s,3H),1.45(s,2H),1.21(d,4H)。
3-(4-(3-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)丁氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C182)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0156-191
第1步：
0℃下將氫氧化鉀(3.75g，66.8mmol)，分批加入到化合物C182-1(3.68g，25.0mmol)和化合物C182-2(2.36g，26.2mmol)的混合物的甲苯溶液中，劇烈攪拌，然後升至室溫，繼續攪拌1小時。反應液加水稀釋，用100mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，粗品柱層析分離得到1.4g液體C182-3，產率45.2%。
第2步：
將化合物C182-4(或C1-1)(200mg，0.62mmol)，化合物C182-3(6366mg，4.97mmol)，碘化亞銅(24mg，0.12mmol)，Pd(dppf)Cl2(174mg，0.25mmol)和三乙胺(188mg，1.86mmol)溶於5mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C182-5(60mg，產率26.1%)，LCMS：[M+H]+=371。
第3步：
將化合物C182-5(30mg,0.081mmol)，Dess-Martin試劑(52mg，0.1224mmol)溶於20mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C182-6(28mg，產率93.3%)，LCMS：[M+H]+=369。
第4步：
將化合物C182-6(20mg，0.051mmol)和化合物A1-4(32mg，0.056mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(3.2mg，0.051mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C182(10mg，產率20.8%)，LCMS：[M+H]+=948。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),11.05(s,1H),8.50(dr,1H),8.08(d,2H),7.78(dd,1H),7.72(d,1H),7.56-7.44(m,2H),7.36(m,2H), 7.09(d,1H),6.62(s,1H),6.48(d,1H),5.32(t,1H),5.15(dd,1H),4.53(d,1H),4.37(s,2H),4.32(d,1H),3.75(s,3H),3.69(d,2H),3.54(t,2H),2.97(m,1H)，2.66(m,4H),2.56(m,3H),2.49(m,4H),2.02(m,2H),1.96(q,2H),1.69(s,3H),1.68(s,3H),1.45(s,3H),1.23(d,5H)。
3-(4-(9-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C183)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0158-192
C173-3(30mg，0.079mmol)和C183-1(或C158-1)(48.2mg，0.071mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(4.74mg，0.079mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(7.44mg，0.1185mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。反應液用20mL DCM稀釋後，依次用飽和NH4Cl(1 x 15mL)和飽和食鹽水(1 x 15mL)洗，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物，用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物25mg，產率30.4%。LCMS：[M+H]+=1044，1046。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.696(s,1H),11.089(s,1H),8.876(dd,J=2.0Hz,7.6Hz,3H),8.272(d,J=1.6Hz,2H),7.722(d,J=7.6Hz,1H),7.646(d,J=6.8Hz,1H),7.629(t,J=0.8Hz,1H),7.347(s,1H),6.748(s,1H),5.187(dd,J=5.2Hz,13.2Hz,1H),4.478(d,J=17.6Hz,1H),4.325(d,J=17.6Hz,1H),3.775(s,3H),3.345-2.831(m,4H),2.522-2.469(m, 4H),2.468-2.185(m,9H),2.087(s,3H),2.043(s,3H),2.007(s,3H),1.574-1.560(m,2H),1.432-1.230(m,16H)。
3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-6-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C184)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0159-193
第1步：
C167-3(340mg，1.0mmol)，CuI(19.0mg，0.10mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.10mmol)分散於17.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入C184-1(200.2mg，2.0mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，用100mL乙酸乙酯稀釋後，依次用飽和氯化銨(2 x 50mL)，H2O(2 x 50mL)和飽和食鹽水(2 x 50mL)洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，RP-Flash純化得白色固體產物C184-2(175mg，48.6%)。LCMS：[M+H]+=361。
第2步：
C184-2(70mg，0.195mmol)溶於14.0mL無水DCM中，N2保護下加入Dess-Martin試劑(124mg，0.293mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL飽和NaHCO3 溶液和10mL飽和Na2S2O3溶液，室溫劇烈攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C184-3(40mg，57.2%)。LCMS：[M+H]+=359。
第3步：
C184-3(40mg，0.112mmol)和A1-4(51mg，0.0896mmol)溶於5.0mL無水DCM和0.5mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(10.08mg，0.168mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(14.1mg，0.224mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C184(20mg，產率19.6%)。LCMS：[M+H]+=912。
3-(4-(7-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)庚-1-炔-1-基)-6-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C185)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0160-194
第1步：
C167-5(18.0mg，0.0486mmol)和C47-1(32.3mg，0.0486mmol)溶於4.0mL無水DCM中，氮氣保護下，加入CH3COOH(2.9mg，0.0486mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(6.1mg，0.0972mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。反應液用20mL DCM稀釋後，依次用飽和NH4Cl(1 x 15mL)和飽和食鹽水(1 x 15mL)洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物，用Prep-HPLC純化得 黃色固體純產物13mg，產率26.3%。LCMS：[M+H]+=1019，1021。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.688(s,1H),11.051(s,1H),8.877(dd,J=2.0Hz,11.2Hz,3H),8.307(s,1H),8.272(d,J=2.0Hz,1H),7.936(d,J=7.6Hz,1H),7.586-7.541(m,2H),7.328(s,1H),6.820(s,1H),5.191(dd,J=5.2Hz,13.2Hz,1H),4.474(dd,J=18.8Hz,60.0Hz,2H),3.787(s,3H),3.505(s,1H),3.347(s,3H),2.942-2.619(m,6H),2.570(s,4H),2.081-2.004(m,9H),1.639-1.432(m,11H),1.232(s,5H)。
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C186)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0161-195
C116-3(25mg，0.0740mmol)和C183-1(或C158-1)(50.2mg，0.0740mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(4.44mg，0.0740mmol，溶於0.5 DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(6.97mg，0.1110mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得黃色固體產物C186，23mg，產率31.0%。LCMS：[M+H]+=1002，1004。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.027(s,1H),8.874-8.850(m,4H),8.271-8.255(m,2H),7.937(d,J=9.6Hz,1H),7.728(d,J=1.2Hz,1H),7.709(d,J=1.2Hz,1H),7.655-7.634(m,1H),7.357(s,1H),6.752(s,1H),5.181(dd,J=4.0Hz,13.6Hz,1H),4.484(d,J=17.6Hz,1H),4.335(d,J=17.6Hz,1H),3.776(s,3H),3.328-3.107(m,2H),2.967-2.892(m,1H), 2.682-2.334(m,13H),2.091-2.007(m,12H),1.884-1.855(m,2H),1.600-1.567(m,6H),1.236(s,2H)。
3-(4-(6-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)己-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C187)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0162-196
C116-3(25mg，0.0740mmol)和C47-1(49.1mg，0.0740mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(4.44mg，0.0740mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(6.97mg，0.1110mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C187，30mg，產率41.1%。LCMS：[M+H]+=987，989。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.026(s,1H),8.864(dd,J=2.0Hz,9.6Hz,4H),8.265(s,2H),7.940(d,J=11.2Hz,1H),7.723(dd,J=1.2Hz,7.6Hz,1H),7.653(dd,J=1.2Hz,7.6Hz,1H),7.544(t,J=7.6Hz,1H),7.327(s,1H),6.815(s,1H),5.181-5.135(m,1H),4.483(d,J=16.8Hz,1H),4.334(d,J=17.2Hz,1H),3.783(s,3H),2.933-2.821(m,1H),2.807-2.797(m,4H),2.621-2.577(m,3H),2.503-2.335(m,6H),2.081(s,3H),2.040(s,4H),2.004(s,4H),1.600-1.528(m,12H)。
3-(4-(10-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)癸-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C188)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0163-197
C179-3(30mg，0.076mmol)和C183-1(或C158-1)(43.9mg，0.0647mmol)溶於8.0mL無水DCM中，氮氣保護下，加入CH3COOH(4.56mg，0.076mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(7.16mg，0.114mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。反應液直接用20mL DCM稀釋後，依次用飽和氯化銨(1 x 10mL)和飽和食鹽水(1 x 10mL)洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C188(19.5mg，產率24.4%)。LCMS：[M+H]+=1058，1060。
3-(4-(10-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)癸-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C189)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0163-198
C179-3(30mg，0.076mmol)和C47-1(40.4mg，0.0608mmol)溶於5.0mL無水DCM中，氮氣保護下，加入CH3COOH(4.56mg，0.076mmol，溶於0.5mL DCM中)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(7.16mg，0.114mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C189(25mg，產率31.5%)。LCMS：[M+H]+=1043，1045。
3-(5-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C190)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0164-202
將化合物C163-6(35mg，0.099mmol)和化合物A1-4(62mg，0.109mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(6.2mg，0.099mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C190(15mg，產率16.7%)，LCMS：[M+H]+=906。
3-(5-(7-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C191)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0164-203
將化合物C163-6(35mg，0.099mmol)和化合物C47-1(73mg，0.109mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(6.2mg，0.099mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到黃色固體化合物C191(20mg，產率 20.2%)，LCMS：[M+H]+=1001，1003。
3-(5-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C192)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0165-204
第1步：
將化合物C192-1(100mg，0.31mmol)，化合物C192-2(76mg,0.78mmol)，碘化亞銅(12mg，0.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(87mg，0.12mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)溶於4mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C192-3(78mg，產率72.2%)，LCMS：[M+H]+=341。
第2步：
將化合物C192-3(39mg，0.115mmol)，Dess-Martin試劑(73mg，0.172mmol)溶於15mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C192-4(30mg，產率77.5%)，LCMS：[M+H]+=339。
第3步：
將化合物C192-4(26.6mg，0.079mmol)和化合物A1-4(49mg，0.087mmol) 溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(5mg，0.079mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C192(10mg，產率14.3%)，LCMS：[M+H]+=892。
3-(5-(3-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-((二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C193)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0166-205
第1步：
將化合物C193-1(或C192-1)(100mg，0.31mmol)，化合物C193-2(78mg，0.78mmol)，碘化亞銅(12mg，0.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(87mg，0.12mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)溶於4mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C193-3(70mg，產率66.0%)，LCMS：[M+H]+=343。
第2步：
將化合物C193-3(23.2mg，0.068mmol)，Dess-Martin試劑(43.1mg，0.102mmol)溶於15mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C193-4(20mg，產率 87.0%)，LCMS：[M+H]+=341。
第3步：
將化合物C193-4(20mg，0.059mmol)和化合物A1-4(37mg，0.065mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(3.7mg，0.059mmol)繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C193(15mg，產率28.8%)，LCMS：[M+H]+=894。
3-(5-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C194)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0167-206
第1步：
將化合物C194-1(或C192-1)(100mg，0.31mmol)，化合物C194-2(98mg，0.78mmol)，碘化亞銅(12mg，0.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(87mg，0.12mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)溶於4mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時.減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C194-3(68mg，產率59.6%)，LCMS：[M+H]+=369。
第2步：
將化合物C194-3(27mg,0.073mmol)，Dess-Martin試劑(46.7mg，0.110mmol)溶於16mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬 滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C194-4(20.6mg，產率76.6%)，LCMS：[M+H]+=367。
第3步：
將化合物C194-4(20.6mg，0.056mmol)和化合物A1-4(35mg，0.062mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(3.5mg，0.056mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C194(15mg，產率29.0%)，LCMS：[M+H]+=920。
3-(5-(9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C195)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0168-207
第1步：
將化合物C195-1(或C192-1)(100mg，0.31mmol)，化合物C195-2(109mg，0.78mmol)，碘化亞銅(12mg，0.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(87mg，0.12mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)溶於4mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C195-3(72mg，產率61.0%)，LCMS：[M+H]+=383。
第2步：
將化合物C195-3(23mg，0.060mmol)，Dess-Martin試劑(38.3mg，0.090mmol)溶於16mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C195-4(20mg，產率87.0%)，LCMS：[M+H]+=381。
第3步：
將化合物C195-4(20mg，0.053mmol)和A1-4(33mg，0.058mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(3.5mg，0.053mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C195(15mg，產率30.6%)，LCMS：[M+H]+=934。
3-(5-(10-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)癸-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C196)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0169-208
第1步：
將化合物C196-1(或C192-1)(100mg，0.31mmol)，化合物C196-2(120mg，0.78mmol)，碘化亞銅(12mg，0.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(87mg，0.12mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)溶於4mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反 應5小時.減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C196-3(65mg，產率52.8%)，LCMS：[M+H]+-397。
第2步：
將化合物C195-3(23.9mg，0.060mmol)，Dess-Martin試劑(38.4mg，0.090mmol)溶於15mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C196-4(20mg，產率84.0%)，LCMS：[M+H]+=395。
第3步：
將化合物C196-4(20mg，0.051mmol)和化合物A1-4(32mg，0.056mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(3.2mg，0.051mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C196(10mg，產率20.8%)，LCMS：[M+H]+=948。
3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C200)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0171-209
第1步：
0℃攪拌下向濃硫酸(20mL)中分批加入化合物C200-1(2g，9.8mmol)，NBS(1.63g，9.16mmol)氮氣保護下保持該溫度攪拌反應3小時。升至室溫攪拌過夜。將反應液緩慢倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用0.5M鹽酸、飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品Flash純化得到化合物C200-2(1.3g，產率47.1%)。LCMS：[M+H]+=283，285。
第2步：
0℃下向化合物C200-2(1.3g，4.61mmol)的20mL甲醇溶液中滴加氯化亞碸(2mL，25.57mmol)，然後70℃加熱攪拌過夜。降至室溫，減壓濃縮，粗品Flash純化得到化合物C200-3(1.25g，產率91.9%)。
第3步：
將化合物C200-3(1.25g，4.22mmol)，NBS(857mg，4.81mmol)，AIBN(69mg，0.42mmol)溶於20mL氯仿中，氮氣保護下95℃回流過夜。減壓除去溶劑，粗品用Flash純化，得到白色固體化合物C200-4(1.3g，產率82.3%)。
第4步：
將化合物C200-4(1.33g，3.56mmol)，3-胺基呱啶-2,6-二酮鹽酸鹽(759mg，4.62mmol)，三乙胺(467mg，4.62mmol)溶於15mL乙腈中，氮氣保護下80℃攪拌過夜。冷至室溫，減壓除去溶劑，粗品用Flash純化得到白色固體化合物C200-5(790mg，產率56.9%)。LCMS：[M+H]+=391，393。
第5步：
將化合物C200-5(100mg，0.256mmol)，化合物C169-2(64mg，0.641mmol)，碘化亞銅(4.9mg，0.026mmol)，Pd(dppf)Cl2(18.8mg，0.026mmol)和三乙胺(77.7mg，0.769mmol)溶於3mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到化合物C200-6(100mg，產率95.2%)，LCMS：[M+H]+=411。
第6步：
將化合物C200-6(126mg,0.307mmol)，Dess-Martin試劑(261mg，0.615mmol)溶於10mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，順序加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液各攪拌5分鐘使反應淬滅。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C200-7(44mg，產率35.2%)，LCMS：[M+H]+=409。
第7步：
將化合物C200-7(22mg，0.054mmol)和化合物A1-4(21.5mg，0.038mmol)溶於1.5mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加冰醋酸(3.2mg，0.054mmol)，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(2.4mg，0.038mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C200(18mg，產率34.7%)，LCMS：[M+H]+=962。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),11.04(s,1H),8.47(s,1H),8.11(d,1H),8.06(s,1H),8.05(d,2H),7.57-7.49(m,1H),7.38(d,1H),7.33(d,1H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.47(dd,1H), 5.34-5.30(m,1H),5.19(dd,1H),4.62(d,1H),4.48(s,3H),3.76(s,3H),3.73(s,1H),3.67(t,3H),3.29(m,3H),2.93(m,1H),2.70-2.61(m,4H),2.52(d,3H),2.01(m,4H),1.84(d,2H),1.76(d,6H),1.55-1.45(m,3H)。
3-(6-氯-4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C202)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0173-210
第1步：
將化合物C202-1(1g，3.82mmol)，NBS(679mg，4.35mmol)，AIBN(62mg，0.38mmol)溶於20mL氯仿中，氮氣保護下95℃回流反應5小時。減壓除去溶劑，粗品用Flash純化，得到白色固體化合物C202-2(600mg，產率46.2%)。
第2步：
將化合物C202-2(1.31g，3.85mmol)，化合物C202-3(822mg，5.01mmol)，三乙胺(506mg，5.01mmol)溶於10mL乙腈中，氮氣保護下80℃攪拌過夜。冷至室溫，減壓除去溶劑，粗品用Flash純化得到白色固體化合物C202-4(1.0g，產率73.0%)。LCMS：[M+H]+=357，359。
第3步：
將化合物C202-4(100mg，0.281mmol)，化合物C202-5(79mg，0.702mmol)，碘化亞銅(5.4mg，0.028mmol)，Pd(dppf)Cl2(21mg，0.028mmol)和三乙胺(85mg， 0.843mmol)溶於2mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜色譜製備得到類白色固體化合物C202-6(94mg，產率87.9%)，LCMS：[M+H]+=389。
第4步：
將化合物C202-6(50mg，0.129mmol)，Dess-Martin試劑(82mg，0.193mmol)溶於10mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C202-7(34mg，產率68.0%)，LCMS：[M+H]+=387。
第5步：
將化合物C202-7(34mg，0.0881mmol)和化合物A1-4(35mg，0.062mmol)溶於1.5mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(3.9mg，0.062mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C202(10mg，產率12.1%)，LCMS：[M+H]+=940。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),11.03(s,1H),8.48(s,1H),8.06(s,2H),7.72(dd,2H),7.57-7.49(m,1H),7.35(dd,2H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.47(dd,1H),5.32(m,1H),5.15(dd,1H),4.46(d,1H),4.31(d,1H),3.76(s,3H),3.71(d,2H),2.97-2.87(m,1H),2.65(t,3H),2.59(d,3H),2.34-2.32(m,4H),2.27(m,3H),2.03-1.97(m,2H),1.82(d,2H),1.76(d,7H),1.59(t,2H),1.48(d,7H)。
7-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-3-氧代異吲哚啉-5-腈(C204)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0175-211
第1步：
C204-1(532.5mg，1.5mmol)溶於10.0mL CCl4中，氮氣保護下，加入NBS(351mg，1.95mmol)和AIBN(73.8mg，0.45mmol)，升高溫度至90℃，回流反應20h。TLC監測還有三分之一的原料剩餘。向反應液中補加NBS(405mg，2.55mmol)和AIBN(123mg，0.75mmol)，補加完畢後，繼續回流反應20h。TLC檢測無原料剩餘。反應液冷卻至室溫後，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得淺黃色油狀產物，靜置變為固體，C204-2(690mg，100%)。
第2步：
C204-2(690mg，1.6mmol)和C204-3(341mg，2.08mmol)分散於12.0mL無水MeCN中，加入TEA(210mg，2.08mmol)，升高溫度至80℃，回流反應16h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，抽濾，濾餅用MeCN淋洗三次，烘乾固體得目標產物C204-4(450mg，產率62.8%)。LCMS：[M+H]+=449，451。
第3步：
C204-4(380mg，0.848mmol)和Pd(PPh3)4(98mg，0.0848mmol)分散於 20.0mL無水DMF中，N2保護下，加入Zn(CN)2(109.5mg，0.933mmol)，升高溫度至80℃反應2h。LCMS檢測有原料剩餘。向反應液中補加Zn(CN)2(149.3mg，1.272mmol)和Pd(PPh3)4(284mg，0.2544mmol)，補加完畢後，80℃繼續反應18h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，直接RP-Flash純化得褐色固體產物C204-5(170mg，57.8%)。LCMS：[M+H]+=348，350。
第4步：
C204-5(160mg，0.461mmol)，CuI(17.5mg，0.092mmol)和Pd(dppf)Cl2(67.4mg，0.092mmol)分散於20.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入6-炔基-1-庚醇(129.1mg，1.153mmol)和TEA(140mg，1.383mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，直接RP-Flash純化得棕黃色固體產物C204-6(140mg，91.4%)。LCMS：[M+H]+=380。
第5步：
C204-6(140mg，0.369mmol)溶解於28.0mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(313mg，0.738mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL飽和NaHCO3溶液和20mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C204-7(80mg，產率57.1%)。LCMS：[M+H]+=378。
第6步：
C204-7(45mg，0.119mmol)和A1-4(61mg，0.107mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(10.7mg，0.179mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(15.0mg，0.238mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C204(35mg，產率31.8%)。LCMS：[M+H]+=931。
3-(4-((7-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)庚基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C211)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0177-212
C153-5(35mg，0.094mmol)和C47-1(56.2mg,0.0846mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，滴加CH3COOH(8.46mg，0.1410mmol)後，室溫攪拌30min。然後加入NaBH3CN(8.8mg，0.1410mmol)，室溫攪拌反應2h。反應結束後，用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C211(25mg，產率26.1%)。LCMS：[M+H]+=1021，1023。
3-(4-((6-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺并[5.5]十一烷-3-基)己基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C212)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0177-213
第1步：
C153-3(100mg,0.3846mmol)，K2CO3(79.6mg，0.5769mmol)和KI(31.9 mg，0.1923mmol)分散於15.0mL無水MeCN中，加入6-溴己-1-醇(125mg，0.6923mmol)，80℃反應3.0h。反應液冷卻至室溫後，抽濾除去固體殘渣，濾液減壓濃縮得粗產物，粗產物Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C212-1(40mg，32.0%)。LCMS：[M+H]+=361。
第2步：
C212-1(40mg，0.111mmol)溶於15.0mL無水DCM中，加入Dess-Martin試劑(94.1mg，0.222mmol)，50℃回流反應2h。反應液冷卻至室溫，用10mL DCM稀釋後，加入8.0mL飽和NaHCO3溶液和8.0mL飽和Na2S2O3溶液，攪拌5min，分出有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物，繼續用Prep-TLC純化得淺黃色油狀產物C212-2(20mg，產率50.4%)。LCMS：[M+H]+=359。
第3步：
C212-2(20mg，0.056mmol)和C47-1(31.5mg,0.048mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，滴加CH3COOH(5.03mg，0.084mmol，溶於0.5mL DCM中)後，室溫攪拌30min。然後加入NaBH3CN(7.02mg，0.112mmol)，室溫攪拌反應2h。反應液直接用Prep-TLC純化得粗產物，該粗產物繼續用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C212(20mg，產率35.7%)。LCMS：[M+H]+=1007，1009。
3-(4-((5-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺并[5.5]十一烷-3-基)戊基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C213)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0179-214
第1步：
C153-3(130mg,0.5mmol)，K2CO3(103.5mg，0.75mmol)和KI(41.5mg，0.25mmol)分散於15.0mL無水MeCN中，加入5-溴戊-1-醇(125.3mg，0.75mmol)，80℃反應3.0h。反應液冷卻至室溫後，抽濾除去固體殘渣，濾液減壓濃縮得粗產物，粗產物Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C213-1(65mg，37.6%)。LCMS：[M+H]+=347。
第2步：
C213-1(65mg,0.188mmol)溶於15.0mL無水DCM中，加入Dess-Martin試劑(159.4mg,0.376mmol)，50℃回流反應2h。反應液冷卻至室溫，用20mL DCM稀釋後，加入10.0mL飽和NaHCO3溶液和10.0mL飽和Na2S2O3溶液，攪拌5min，分出有機層用無水Na2SO4乾燥，抽濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗產物C213-2(57mg，87.7%)，該粗產物直接用於下一步反應。LCMS：[M+H]+=345。
第3步：
C213-2(34.4mg，0.1mmol)和C47-1(39.8mg,0.06mmol)溶於4.0mL無水DCM中，氮氣保護下，滴加CH3COOH(9.0mg，0.15mmol，溶於0.5mL DCM中)後，室溫攪拌30min。然後加入NaBH3CN(12.6mg，0.2mmol)，室溫攪拌反應2h。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C213(13.0mg，產率13.1%)。LCMS：[M+H]+=993，995。
3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C214)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0180-215
C153-5(30mg，0.081mmol)和C183-1(或C158-1)(49.3mg,0.073mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，滴加CH3COOH(7.29mg，0.1215mmol)後，室溫攪拌30min。然後加入NaBH3CN(7.6mg，0.1215mmol)，室溫攪拌反應2h後。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C214(25mg，產率29.9%)。LCMS：[M+H]+=1036，1038。
3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C215)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0180-216
第1步：
C215-1(或C1-1)(322mg，1.0mmol)，CuI(19.0mg，0.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.1mmol)分散於10.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入3-炔基-1-丁醇(140.2mg，2.0mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)，升高溫度至70℃ 反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，直接RP-Flash純化得淺黃色固體產物C215-2(210mg，67.3%)。LCMS：[M+H]+=313。
第2步：
C215-2(112mg，0.359mmol)和PPh3(103.5mg，0.395mmol)溶解於33.0mL無水THF中，N2保護下，加入NBS(127.8mg，0.718mmol)，室溫反應5.0h。反應液減壓濃縮得粗產物，該粗產物用Prep-TLC純化得白色固體產物C215-3(105mg，78.3%)。LCMS：[M+H]+=375，377。
第3步：
C215-3(45mg，0.12mmol)和A1-4(54.8mg，0.096mmol)溶於4.5mL無水DMF中，氮氣保護下，加入DIPEA(75.8mg，0.6mmol)，70℃反應12h。用RP-Flash純化得白色固體產物C215(12mg，產率9.2%)。LCMS：[M+H]+=864。
3-(5-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C218)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0181-217
第1步：
將化合物C218-1(300mg，0.974mmol)，C218-2(208mg，1.266mmol)， 三乙胺(128mg，1.266mmol)溶於5mL乙腈中，氮氣保護下80℃攪拌過夜。冷至室溫，減壓除去溶劑，粗品用Flash純化得到白色固體化合物C218-3(180mg，產率57.0%)。LCMS：[M+H]+=323，325。
第2步：
將化合物C218-3(90mg，0.281mmol)，化合物C218-4(59mg，0.699mmol)，碘化亞銅(5.3mg，0.028mmol)，Pd(dppf)Cl2(20.5mg，0.028mmol)和三乙胺(85mg，0.839mmol)溶於3mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物C218-5(83mg，產率91.2%)，LCMS：[M+H]+=327。
第3步：
將化合物C218-5(50mg,0.153mmol)，Dess-Martin試劑(98mg，0.230mmol)溶於10mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C218-6(38mg，產率76.0%)，LCMS：[M+H]+=325。
第4步：
將化合物C218-6(38mg，0.119mmol)和化合物A1-4(40mg，0.095mmol)溶於3mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加1滴冰醋酸，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(6.0mg，0.095mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C218(25mg，產率24.3%)，LCMS：[M+H]+=878。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),10.99(s,1H),8.48(dr,1H),8.06(d,2H),7.69(dd,1H),7.63(t,1H),7.56-7.49(m,2H),7.35(dd,2H),7.13-7.06(m,1H),6.63(d,1H),6.47(dd,1H),5.32(m,1H),5.11(dd,1H),4.48-4.28(m,2H),3.76(s,3H),3.72(d,2H),2.91(m,1H),2.72-2.60(m, 4H),2.57(m,2H),2.40(m,7H),2.03-1.98(m,3H),1.86(d,2H),1.78(s,3H),1.74(s,3H),1.72m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.50-1.43(m,1H)。
3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C227)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0183-218
C126-3(32.4mg，0.1mmol)和C183-1(或C158-1)(61.1mg，0.09mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(9.0mg，0.15mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(12.6mg，0.2mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C227(20mg，產率20.3%)。LCMS：[M+H]+=988，990。
3-(4-(5-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C228)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0183-219
C126-3(32.4mg，0.1mmol)和C47-1(59.8mg，0.09mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(9.0mg，0.15mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(12.6mg，0.2mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C228(30mg，產率30.9%)。LCMS：[M +H]+=973，975。
7-(7-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-3-氧代異吲哚啉-5-腈(C229)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0184-220
C204-7(35mg，0.093mmol)和C183-1(或C158-1)(56.7mg，0.0837mmol)溶於4.0mL無水DCM和0.4mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(8.36mg，0.1395mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(11.7mg，0.1860mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C229(25mg，產率25.8%)。LCMS：[M+H]+=1041，1043。
3-(5-(4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)丙基)苯基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C235)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0184-222
第1步：
將化合物C235-1(600mg，2.84mmol)，聯硼酸頻那醇酯(805mg，3.17mmol)，醋酸鉀(825mg，8.41mmol)，Pd(dppf)Cl2(62mg，0.08mmol)溶於10mL 1,4-二氧六環中，氮氣保護下於100℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到化合物C235-2(550mg，產率74.9%)。
第2步：
將C218-3(或C1-1)(80mg，0.248mmol)，化合物C235-2(85mg，0.323mmol)，磷酸鉀(65mg，0.298mmol)，Pd(dppf)Cl2(18mg，0.025mmol)溶於1.5mL DMF中，氮氣保護下於90℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到化合物C235-3(52mg，產率45.2%)。LCMS：[M+H]+=379。
第3步：
將化合物C235-3(78mg,0.206mmol)，Dess-Martin試劑(175mg，0.413mmol)溶於10mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，順序加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液各攪拌5分鐘使反應淬滅。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C235-4(44mg，產率57.1%)，LCMS：[M+H]+=377。
第4步：
將化合物C235-4(22mg，0.058mmol)和化合物A1-4(27mg，0.047mmol)溶於2mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加冰醋酸(3.5mg，0.058mmol)，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(2.9mg，0.047mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C235(12mg，產率22.2%)，LCMS：[M+H]+=930。
3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)丁基)苯基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C236)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0186-223
第1步：
將化合物C236-1(1g，4.13mmol)溶於10mL乾燥的四氫呋喃中，降至-10℃氮氣保護下滴加硼烷的四氫呋喃絡合物(1mol/L，8.3mL，8.26mmol)，滴加完畢，升至室溫攪拌2小時。將反應液傾倒10mL冷水中，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品Flash純化得到化合物C236-2(600mg，產率63.7%)。
第2步：
將化合物C236-2(635mg，2.78mmol)，聯硼酸頻那醇酯(800mg，3.15mmol)，醋酸鉀(820mg，8.35mmol)，Pd(dppf)Cl2(61mg，0.08mmol)溶於10mL 1,4-二氧六環中，氮氣保護下於100℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到化合物C236-3(500mg，產率65.1%)。
第3步：
將C218-3(或C1-1)(100mg，0.311mmol)，化合物C236-3(112mg，0.404mmol)，磷酸鉀(81mg，0.373mmol)，Pd(dppl)Cl2(23mg，0.031mmol)溶於2mL DMF中，氮氣保護下於90℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到化合物C236-4(60mg，產率49.6%)。LCMS：[M+H]+=393。
第4步：
將化合物C236-4(42mg,0.107mmol)，Dess-Martin試劑(91mg，0.214mmol)溶於10mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，順序加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液各攪拌5分鐘使反應淬滅。分出有機相，水相用二 氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C236-5(39mg，產率93.3%)，LCMS：[M+H]+=391。
第5步：
將化合物C236-5(39mg，0.1mmol)和化合物A1-4(40mg，0.07mmol)溶於2mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加冰醋酸(6.0mg，0.1mmol)，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(4.4mg，0.07mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C236(2.6mg，產率2.8%)，LCMS：[M+H]+=944。
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)己基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C238)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0187-224
將C116(100mg，0.112mmol)溶於甲醇中(10mL)，加入鈀/碳(30mg，10% Pd)，用氮氣置換三次，再用氫氣置換3次，用氫氣加壓至60Psi，室溫攪拌反應1小時。液質監測反應，原料基本轉化為目標產物。氮氣置換脫去氫氣，過濾除去鈀/碳，濾液濃縮得到粗品，用Flash分離，得到白色固體C238(49mg，產率48.8%)。LCMS：[M+H]+=896。
3-(4-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)辛基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C240)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0188-225
將C177(50mg,0.051mmol)溶於甲醇中(10mL)，加入鈀/碳(20mg,10% Pd)，用氮氣置換三次，再用氫氣置換3次，用氫氣加壓至60Psi，室溫攪拌反應1小時。液質監測反應，原料基本轉化為目標產物。氮氣置換脫去氫氣，過濾除去鈀/碳，濾液濃縮得到粗品，用Flash分離，得到白色固體C240，19mg，產率40.4%。LCMS：[M+H]+=924。
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-7-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C243)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0188-226
第1步：
C243-1(1.0g，4.05mmol)溶於20.0mL CCl4中，氮氣保護下，加入NBS(1.09g，6.08mmol)和AIBN(265.7mg，1.62mmol)，升高溫度至90℃，回流反應20h。TLC監測還有五分之一的原料剩餘。向反應液中補加NBS(1.09g，6.08mmol)和AIBN(265.7mg，1.62mmol)，補加完畢後，繼續回流反應20h。TLC檢測無原料剩餘。反應液冷卻至室溫後，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物， Flash純化得淺黃色油狀產物C243-2(1.35g，100%)。
第2步：
C243-2(1.35g，4.18mmol)和C243-3(891mg，5.43mmol)分散於25.0mL無水MeCN中，加入TEA(548.8mg，5.43mmol)，升高溫度至80℃，回流反應16h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，抽濾，濾餅用MeCN淋洗三次，烘乾固體得目標產物C243-4(1.25g，產率88.0%)。LCMS：[M+H]+=341，343。
第3步：
C243-4(200mg，0.588mmol)，CuI(22.3mg，0.118mmol)和Pd(dppf)Cl2(86.2mg，0.118mmol)分散於10.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入C243-5(131.8mg，1.176mmol)和TEA(178.2mg，1.764mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，直接RP-Flash純化得淺黃色固體產物C243-6(160mg，73.1%)。LCMS：[M+H]+=373。
第4步：
C243-6(160mg，0.43mmol)溶解於80.0mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(365mg，0.86mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL飽和NaHCO3溶液和20mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Flash純化得淺黃色固體產物C243-7(75mg，46.9%)。LCMS：[M+H]+=371。
第5步：
C243-7(72mg，0.195mmol)和A1-4(99.9mg，0.176mmol)溶於7.0mL無水DCM和0.7mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(17.6mg，0.293mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(24.5mg， 0.390mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C243(45mg，產率25.0%)。LCMS：[M+H]+=924。
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-7-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C244)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0190-227
第1步：
C243-4(170mg，0.5mmol)，CuI(19.0mg，0.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.1mmol)分散於8.5mL無水DMF中，N2保護下，依次加入C244-1(122.5mg，1.25mmol)和TEA(151.5mg，1.5mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，直接RP-Flash純化得淺黃色固體粗產物C244-2(210mg，產率93.8%)，該粗產物直接用於下一步反應。LCMS：[M+H]+=359。
第2步：
C244-2(90mg，0.251mmol)溶解於45.0mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(159.6mg，0.377mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入15mL飽和NaHCO3溶液和15mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C244-3(75mg，83.3%)。LCMS：[M+H]+=357。
第3步：
C244-3(71.2mg，0.2mmol)和A1-4(102.4mg，0.18mmol)溶於7.0mL無水DCM和0.7mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(18.0mg，0.3mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(25.1mg，0.4mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C244(50mg，產率27.5%)。LCMS：[M+H]+=910。
3-(4-(7-(4-(1-(4-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C245)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0191-230
將化合物C1(45mg,0.05mmol)溶於甲醇中(10mL)，加入鈀/碳(20mg,10% Pd)，用氮氣置換三次，再用氫氣置換3次，用氫氣加壓至60Psi，室溫攪拌反應1小時。液質監測反應，原料基本轉化為目標產物。氮氣置換脫去氫氣，過濾除去鈀/碳，濾液濃縮得到粗品，用Flash分離，得到白色固體7mg，產率16%。LCMS：[M+H]+=876。
3-(4-((5-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)戊基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C246)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0191-231
C213-2(22mg，0.064mmol)和C183-1(或C158-1)(30.4mg，0.045mmol)溶於3.0mL無水DCM中，氮氣保護下，滴加CH3COOH(5.8mg，0.096mmol，溶於0.5mL無水DCM中)後，室溫攪拌30min。然後加入NaBH3CN(8.03mg，0.128mmol)，室溫攪拌反應2h。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C246(8.0mg，產率12.5%)。LCMS：[M+H]+=1008，1010。
7-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-3-氧代異吲哚啉-5-腈(C258)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0192-233
第1步：
C204-5(173.5mg，0.5mmol)，CuI(19.0mg，0.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.1mmol)分散於10.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入C258-1(105mg，2.5mmol)和TEA(151.5mg，1.5mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，直接RP-Flash純化得淺黃色固體產物C258-2(180mg，100%)。LCMS：[M+H]+=352。
第2步：
C258-2(180mg，0.513mmol)溶解於90.0mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(435mg，1.026mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL飽和NaHCO3 溶液和20mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C258-3(105mg，58.3%)。LCMS：[M+H]+=350。
第3步：
C258-3(93mg，0.266mmol)和A1-4(129mg，0.226mmol)溶於7.0mL無水DCM和0.7mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(24mg，0.399mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(33.5mg，0.532mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C258(30mg，產率12.5%)。LCMS：[M+H]+=903。
7-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-3-氧代異吲哚啉-5-腈(C259)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0193-235
第1步：
C204-5(173.5mg，0.5mmol)，CuI(19.0mg，0.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.1mmol)分散於10.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入C259-1(122.5mg，2.5mmol)和TEA(151.5mg，1.5mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，直接RP-Flash純化得淺黃色固體粗產物C259-2(210mg，100%)。LCMS：[M+H]+=366。
第2步：
C259-2(210mg，0.575mmol)溶解於105mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(439mg，1.035mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL飽和NaHCO3溶液和20mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Prep-TLC純化得淺黃色固體產物C259-3(130mg，62.5%)。LCMS：[M+H]+=364。
第3步：
C259-3(120mg，0.33mmol)和A1-4(160mg，0.28mmol)溶於8.0mL無水DCM和0.8mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(29.8mg，0.495mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(41.5mg，0.66mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得白色固體純產物C259(30mg，產率9.93%)。LCMS：[M+H]+=917。
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C267)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0194-237
第1步：
將化合物C267-1(或C200-5)(60mg，0.154mmol)，化合物C200-4(43mg，0.384mmol)，碘化亞銅(2.9mg，0.015mmol)，Pd(dppf)Cl2(11.3mg，0.015mmol)和三乙胺(46.6mg，0.461mmol)，溶於2mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗品用薄層色譜純化得到化合物C267-2(61mg，產率94.0%)，LCMS：[M+H]+=423。
第2步：
將化合物C267-2(81mg，0.192mmol)，Dess-Martin試劑(163mg，0.384mmol)溶於10mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，順序加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液各攪拌5分鐘使反應淬滅。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C267-3(60mg，產率74.4%)，LCMS：[M+H]+=421。
第3步：
將化合物267-3(20mg，0.048mmol)和化合物A1-4(22mg，0.038mmol)溶於2mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加冰醋酸(2.9mg，0.038mmol)，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(2.4mg，0.038mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C267(12mg，產率46.3%)，LCMS：[M+H]+=974。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),11.04(s,1H),8.48(s,1H),8.06(d,2H),7.99-7.98(m,2H),7.57-7.49(m,1H),7.38(d,1H),7.33(d,1H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.46(dd,1H),5.32(dd,1H),5.18(dd,1H),4.58(d,1H),4.43(d,1H),3.76(s,3H),3.70(d,2H),2.93(m,1H),2.69-2.60(m,4H),2.52(d,2H),2.46(m,3H),2.44-2.26(m,8H),1.99(m,4H),1.82(s,1H),1.78(m,3H),1.75(s,3H),1.60(d,2H),1.46(m,3H)。
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-1-氧代-6-(三氟甲基) 異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C268)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0196-239
第1步：
將化合物C268-1(或C200-5)(100mg，0.256mmol)，5-炔基-1-己醇(62.9mg，0.641mmol)，碘化亞銅(4.9mg，0.026mmol)，Pd(dppf)Cl2(18.8mg，0.026mmol)和三乙胺(77.7mg，0.769mmol)溶於3mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌過夜.減壓除去溶劑，粗品用薄層色譜純化得到化合物C268-2(80mg，產率76.5%)，LCMS：[M+H]+=409。
第2步：
將化合物C268-2(126mg,0.309mmol)，Dess-Martin試劑(262mg，0.618mmol)溶於10mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，順序加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液各攪拌5分鐘使反應淬滅。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C268-3(40mg，產率32.0%)，LCMS：[M+H]+=407。
第3步：
將化合物C268-3(39mg，0.096mmol)和化合物A1-4(38.3mg，0.067mmol)溶於2mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加冰醋酸(5.8mg，0.096mmol)，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(4.2mg，0.067mmol)，繼續 攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C268(30mg，產率92.1%)，LCMS：[M+H]+=960。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),11.04(s,1H),8.48(s,1H),8.06(d,2H),8.01-7.98(m,2H),7.53(m,1H),7.38(d,1H),7.33(d,1H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.47(dd,1H),5.32(m,1H),5.18(dd,1H),4.57(d,1H),4.42(d,1H),3.76(s,3H),3.71(d,2H),2.93(m,1H),2.70-2.62(m,3H),2.53(d,3H),2.38(m,3H),2.30(s,4H),2.05-1.96(m,4H),1.85(d,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.63-1.58(m,4H),1.53-1.46(m,2H)。
3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C269)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0197-240
第1步：
將化合物C269-1(或C200-5)(60mg，0.154mmol)，4-炔基-1-戊醇(32.3mg，0.384mmol)，碘化亞銅(2.9mg，0.015mmol)，Pd(dppf)Cl2(11.3mg，0.015mmol)和三乙胺(46.6mg，0.461mmol)溶於2mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到化合物C269-2(58mg，產率95.8%)，LCMS：[M+H]+=395。
第2步：
將化合物C269-2(81mg,0.206mmol)，Dess-Martin試劑(174mg，0.410mmol) 溶於10mL二氯甲烷中，於50℃攪拌2小時。降至室溫，順序加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液各攪拌5分鐘使反應淬滅。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品TLC純化得到白色固體化合物C269-3(60mg，產率74.4%)，LCMS：[M+H]+=393。
第3步：
將C269-3(31mg，0.079mmol)和A1-4(36mg，0.063mmol)溶於2mL二氯甲烷/甲醇(2/1，v/v)中，滴加冰醋酸(4.7mg，0.079mmol)，氮氣保護下室溫攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(4.0mg，0.063mmol)，繼續攪拌1小時。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物C269(13mg，產率17.4%)，LCMS：[M+H]+=946。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),11.04(s,1H),8.48(s,1H),8.06(d,2H),8.01-7.98(m,2H),7.53(dd,1H),7.38(d,1H),7.33(d,1H),7.09(t,1H),6.63(d,1H),6.47(dd,1H),5.32(t,1H),5.19(dd,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),3.76(s,3H),3.72(d,2H),2.93(m,1H),2.70-2.62(m,4H),2.54(m,2H),2.52(d,3H),2.41(m,4H),1.99(dt,5H),1.86(d,2H),1.78(s,3H),1.74(s,3H),1.55-1.45(m,3H)。
3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)戊基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C285)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0199-241
第1步：
C126-2(250mg，0.767mmol)溶於100.0mL無水MeOH中，向混合液中加入10% Pd/C(125mg)，向反應液內充入H2(0.4atm)，室溫反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液抽濾除去固體催化劑，濾液減壓除去溶劑得白色固體粗產物C285-1(230mg，92%)。LCMS：[M+H]+=331。
第2步：
C285-1(230mg，0.697mmol)溶解於150mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(591mg，1.394mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入30mL飽和NaHCO3溶液和30mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Flash純化得白色固體產物C285-2(210mg，91.3%)。LCMS：[M+H]+=329。
第3步：
C285-2(49.2mg，0.15mmol)和C158-1(81.5mg，0.12mmol)溶於5.0mL無水DCM和0.5mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(13.5mg，0.225mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(18.8mg，0.3mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化 得黃色固體純產物C285(38mg，產率25.6%)。LCMS：[M+H]+=992，994。
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)己基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C286)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0200-242
第1步：
C116-2(150mg，0.441mmol)溶於60.0mL無水MeOH中，向混合液中加入10% Pd/C(150mg)，向反應液內充入H2(0.4atm)，室溫反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液抽濾除去固體催化劑，濾液減壓除去溶劑得白色固體粗產物C286-1(150mg，98.5%)，直接用於下一步反應。LCMS：[M+H]+=345。
第2步：
C286-1(150mg，0.436mmol)溶解於100mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(370mg，0.872mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL飽和NaHCO3溶液和20mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Flash純化得白色固體產物C286-2(100mg，66.7%)。LCMS：[M+H]+=343。
第3步：
C286-2(41mg，0.12mmol)和C158-1(65.2mg，0.096mmol)溶於4.0mL 無水DCM和0.4mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(10.8mg，0.18mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(15.1mg，0.24mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C286(20mg，產率16.6%)。LCMS：[M+H]+=1006，1008。
3-(4-(6-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)己基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C299)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0201-243
C187(20mg，0.02mmol)溶於20.0mL MeOH中，加入10% Pd/C(10mg)，向反應體系內充入0.4atm H2，並室溫反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液過濾除去固體催化劑，濾液濃縮後得粗產物，直接RP-Flash純化得淺黃色固體粗產物，該粗產物繼續用Prep-HPLC純化得白色固體產物C299(2.5mg，產率12.6%)。LCMS：[M+H]+=991，993。
3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)呱啶-4-基)呱嗪-1-基)丁基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C301)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0201-244
第1步：
C301-1(644mg，2.0mmol)，CuI(38mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(146.2mg，0.2mmol)分散於20.0mL無水DMF中，N2保護下，依次加入C301-2(280.4mg，4.0mmol)和TEA(606mg，6.0mmol)，升高溫度至70℃反應20h。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，RP-Flash純化得淺黃色固體粗產物C301-3(450mg，72.1%)。LCMS：[M+H]+=313。
第2步：
C301-3(450mg，1.44mmol)溶於90.0mL無水MeOH中，向混合液中加入10% Pd/C(225mg)，向反應液內充入H2(0.4atm)，室溫反應2h。LCMS檢測反應完全。反應液抽濾除去固體催化劑，濾液減壓除去溶劑得白色固體粗產物C301-4(450mg，98.9%)，該粗產物直接用於下一步反應。LCMS：[M+H]+=317。
第3步：
C301-4(420mg，1.33mmol)溶解於150mL無水DCM中，N2保護下，加入Dess-Martin試劑(1010mg，2.39mmol)，升高溫度至50℃，回流反應2.0h。TLC檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入30mL飽和NaHCO3溶液和30mL飽和Na2S2O3溶液，室溫攪拌5min，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Flash純化得白色固體產物C301-5(350mg，83.3%)。LCMS：[M+H]+=315。
第4步：
C301-5(47.1mg，0.15mmol)和C158-1(81.5mg，0.12mmol)溶於5.0mL無水DCM和0.5mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(13.5mg，0.225mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(18.8mg，0.3mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用RP-Flash純化得 黃色固體純產物C301(35mg，產率23.8%)。LCMS：[M+H]+=978，980。
3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺并[5.5]十一烷-3-基)丁基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C302)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0203-245
C301-5(47.1mg，0.15mmol)和C47-1(79.7mg，0.12mmol)溶於5.0mL無水DCM和0.5mL無水MeOH的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(13.5mg，0.225mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(18.8mg，0.3mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。反應液直接用Prep-TLC純化得粗產物，該粗產物繼續用RP-Flash純化得黃色固體純產物C302(35mg，產率24.3%)。LCMS：[M+H]+=963，965。
3-(4-(3-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺并[5.5]十一烷-3-基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-6-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)呱啶-2,6-二酮(C310)的製備
Figure 109128661-A0305-02-0203-246
C184-3(40mg，0.112mmol)和C47-1(55.6mg，0.084mmol)溶於5.0mL無水DCM和0.5mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH3COOH(10.08mg，0.168mmol)，室溫攪拌0.5h。然後向反應液中加入固體NaBH3CN(14.1mg，0.224mmol)，室溫繼續反應2h。LCMS和TLC檢測反應完全。用Prep-HPLC純化得黃色固體純產物C310(21mg，產率18.8%)。LCMS： [M+H]+=1007，1009。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.026(s,1H),8.865(dd,J=2.0Hz,9.6Hz,3H),8.265(s,2H),7.938(d,J=9.6Hz,1H),7.676-7.611(m,3H),7.324(s,1H),6.810(s,1H),5.187(dd,J=5.2Hz,13.2Hz,1H),4.470(s,3H),4.360(d,J=17.6Hz,1H),3.782(s,3H),3.677(t,J=5.6Hz,2H),2.991-2.913(m,1H),2.8891-2.784(m,4H),2.681-2.503(m,4H),2.460-2.426(m,5H),2.076(s,3H),2.040(s,3H),2.004(s,3H),1.561-1.521(m,8H)。
EGFR抑制活性測試
1.實驗方法
Figure 109128661-A0305-02-0204-339
配製化合物儲備液，然後進行3x稀釋得到化合物稀釋液；用Echo 550取10nl化合物稀釋液轉移到384孔板(784075，Greiner)內；
Figure 109128661-A0305-02-0204-340
封閉板子，1,000g離心1min；
Figure 109128661-A0305-02-0204-341
用1x Kinase buffer分別製備2x EGFRDel19/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S蛋白工作液；
Figure 109128661-A0305-02-0204-342
將5μl 2x EGFR蛋白工作液加入步驟
Figure 109128661-A0305-02-0204-343
的384孔板中，1,000g離心30s，室溫靜置(充分混合)10min；
Figure 109128661-A0305-02-0204-344
用1x Kinase buffer製備2x TK-substrate-biotin(2μM)和ATP混合液；
Figure 109128661-A0305-02-0204-345
加入5μl TK-substrate-biotin和ATP(步驟
Figure 109128661-A0305-02-0204-346
製備的混合液)至步驟
Figure 109128661-A0305-02-0204-347
的384孔板中，起始反應；
Figure 109128661-A0305-02-0204-348
1,000g離心30s，封閉板子，室溫靜置(反應)40min；
Figure 109128661-A0305-02-0204-349
用detection buffer製備4X Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate；
Figure 109128661-A0305-02-0204-350
依次加入5μl Sa-XL 665和5μl TK-antibody-Cryptate至步驟
Figure 109128661-A0305-02-0204-351
的384孔板中；
Figure 109128661-A0305-02-0204-352
1,000g離心30s，室溫靜置(反應)1h；
Figure 109128661-A0305-02-0204-353
酶標儀(PerkinElmer,74785)讀取615nm和665nm的螢光。
2.數據分析
計算每個孔的Ratio(665/615)。
抑制率(Inhibition)(%)公式：
Figure 109128661-A0305-02-0205-247
Ratiocmpd：測試化合物的Ratio(665/615)值。
Figure 109128661-A0305-02-0205-248
：陽性對照的平均Ratio(665/615)值。
Figure 109128661-A0305-02-0205-249
：陰性對照的平均Ratio(665/615)值。
用GraphPad Prism 8.0擬合抑制率(%)數值和化合物濃度的對數的非線性回歸曲線(劑量回應-可變斜率)，繪製化合物的效應-劑量曲線，計算IC50值。
3.實驗結果
本發明的化合物對突變型EGFRDel19/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S的抑制活性IC50值如下表所示。
Figure 109128661-A0305-02-0205-387
Figure 109128661-A0305-02-0206-251
#注：A表示IC50數值範圍為1-100nM，B表示IC50數值範圍為101-200nM，C表示IC50數值範圍為201-300nM，D表示IC50數值範圍為>300nM。
結論：本發明的化合物對突變型EGFRDel19/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S具有較強的抑制活性。
Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)和Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)細胞活性測試
1.實驗方法
Figure 109128661-A0305-02-0206-354
Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)和Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)細胞分別按照ATCC的要求培養，37℃，5% CO2條件下用孵箱孵育，細胞按照指數進行分析；細胞活力>90%可以用於實驗，細胞以700個細胞/孔，30μl/孔接種在384孔板(PerkinElmer，6007680)上。
Figure 109128661-A0305-02-0207-355
配製化合物儲備液，然後進行3x稀釋得到化合物稀釋液，用Echo(Labcyte,Echo550)取30nl化合物稀釋液加入384孔板，細胞在37℃，5% CO2條件下用孵箱孵育72小時。
Figure 109128661-A0305-02-0207-357
每孔加30μl CTG，在Plate shaker(QILINBEIER，QB-9002)上震盪384孔板，384孔板避光，37℃，5% CO2條件下孵育30min，用Envision(PerkinElmer,EnVision 2104)讀取化學發光數值。
2.數據分析
百分抑制率(% inhibition)用下面的公式計算
Figure 109128661-A0305-02-0207-252
LUMcmpd：測試化合物的發光值。
Figure 109128661-A0305-02-0207-253
：濃度為10μM的陽性藥平均LUM值。
Figure 109128661-A0305-02-0207-254
：未加藥物處理的陰性對照組平均LUM值。
用GraphPad Prism 8.0擬合抑制率(%)數值和化合物濃度的對數的非線性回歸曲線(劑量回應-可變斜率)，繪製化合物的效應-劑量曲線，計算IC50值。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X軸：化合物濃度的log對數；Y軸：抑制率(% inhibition)。
3.實驗結果
本發明的化合物對Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)和Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)細胞的抑制活性IC50值如下表所示。
Figure 109128661-A0305-02-0207-388
Figure 109128661-A0305-02-0208-256
Figure 109128661-A0305-02-0209-257
Figure 109128661-A0305-02-0210-258
#注：A表示IC50數值範圍為1-100nM，B表示IC50數值範圍為101-200nM，C表示IC50數值範圍為201-300nM，D表示IC50數值範圍為>300nM。
結論：本發明的化合物對突變型Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)和Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)細胞具有較強的抑制活性。
化合物誘導EGFRL858R/T790M/C797S和EGFRDel19/T790M/C797S蛋白降解活性測試
為了進一步解釋本發明的化合物對Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)和Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)細胞產生抑制活性的原因，選取代表性的化合物C176和C213，對化合物的作用機制進行研究，觀察其對EGFRL858R/T790M/C797S和EGFRDel19/T790M/C797S蛋白水準的影響。
(1)細胞培養：
Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)和Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)細胞分別按照ATCC推薦的培養條件培養，並以指數分析。
完全培養基：1640培養基，10% FBS，1x穀胺醯胺，1x青黴素-鏈黴素。
培養條件：37℃，95%空氣，5% CO2孵箱中孵育。
(2)化合物儲備液：10mM DMSO儲備液，-20℃儲存。
(3)細胞懸液製備：
收集細胞培養瓶中的細胞，細胞活力>90%可以用於實驗。40μL細胞，1*105細胞/孔種在96孔板中。
(4)化合物處理：
用DMSO稀釋化合物，化合物起始濃度分別為1.0mM(EGFRL858R/T790M/C797S實驗)和5mM(EGFRDel19/T790M/C797S實驗)，3x稀釋，10個濃度梯度，製備工作液。
(5)移取化合物加入96孔板處理細胞，在37℃，95%空氣，5% CO2孵箱中處理24小時。
(6)檢測：
1)1μg/ml EGF激動細胞，處理10min；2)化合物處理完成後，加lysis buffer裂解細胞；轉移10μL細胞裂解液到384孔板，同時添加control lysate、negative control加5μL acceptor mix至384孔板，搖床上振搖1-2min；3)每孔分別加5μL donor mix，封閉384孔板，搖床上振搖1-2min，室溫避光過夜，用酶標儀讀數。
(7)數據分析：
用Graphpad Prism 8.0，藉由將化合物濃度對數處理、擬合Alpha Counts。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度的log對數；Y：α計數(Alpha Counts)
(8)實驗結果：
本發明的化合物對突變型EGFRL858R/T790M/C797S和EGFRDel19/T790M/C797S蛋白水準的影響如圖1和2所示。
如圖1所示，實驗結果表明，在0.01nM至1000nM範圍內，隨著化合物C176濃度的增加，EGFRL858R/T790M/C797S蛋白的水準隨之降低，化合物C176顯著地降低了EGFRL858R/T790M/C797S蛋白的水準，其DC50為31.37nM，證明本發明的化合物對EGFRL858R/T790M/C797S蛋白具有顯著的降解作用，並且具有劑量依賴性。
如圖2所示，實驗結果表明，在0.1nM至10000nM範圍內，隨著化合物C213濃度的增加，EGFRDel19/T790M/C797S蛋白的水準隨之降低，化合物C213顯著地降低了EGFRDel19/T790M/C797S蛋白的水準，其DC50為11.28nM，證明本發明的化合物對EGFRDel19/T790M/C797S蛋白具有顯著的降解作用，並且具有劑量依賴性。
結論：本發明的化合物在細胞內能夠顯著地誘導EGFRDel19/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S蛋白的降解，並且具有劑量依賴性。
ALK激酶活性測試
1.實驗方法
Figure 109128661-A0305-02-0212-358
配製化合物儲備液；
Figure 109128661-A0305-02-0212-359
將化合物儲備液進行3x稀釋得化合物稀釋液；
Figure 109128661-A0305-02-0212-360
用Echo 550轉移100nl化合物稀釋液至ProxiPlate-384 Plus(Perkin Elmer，Perkin Elmer)，雙複孔；
Figure 109128661-A0305-02-0212-361
用1x Kinase buffer分別製備2x ALK和ALKG1202R激酶工作液；
Figure 109128661-A0305-02-0212-362
將5μl 2x激酶工作液加入反應板中，1,000rpm離心1min，25℃孵育15min；
Figure 109128661-A0305-02-0212-363
用1x Kinase buffer製備2x TK-substrate-biotin(2μM)和ATP混合液；
Figure 109128661-A0305-02-0212-365
加入5μl STK-substrate-biotin和ATP(步驟
Figure 109128661-A0305-02-0212-364
製備的混合液)起始反應；
Figure 109128661-A0305-02-0212-366
1,000g離心30S，封閉板子，25℃孵育60min；
Figure 109128661-A0305-02-0212-367
用detection buffer製備4X Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate；
Figure 109128661-A0305-02-0212-377
依次加入5μl Sa-XL 665和5μl TK-antibody-Cryptate；
Figure 109128661-A0305-02-0212-368
1,000g離心1min，25℃孵育60min；
Figure 109128661-A0305-02-0212-369
酶標儀(PerkinElmer,74785)讀取615nm和665nm的螢光。
2.數據分析
計算每個孔Ratio(665/615)值。
抑制率(Inhibition)(%)公式：
Figure 109128661-A0305-02-0213-259
Ratiocmpd：測試化合物的Ratio(665/615)值。
Figure 109128661-A0305-02-0213-260
：陽性對照的平均Ratio(665/615)值。
Figure 109128661-A0305-02-0213-261
：陰性對照的平均Ratio(665/615)值。
用GraphPad Prism 8.0擬合抑制率(%)數值和化合物濃度的對數做非線性回歸曲線(劑量回應-可變斜率)，繪製化合物的效應-劑量曲線，計算IC50值。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X軸：化合物濃度的對數；Y軸：抑制率(% inhibition)。
(2)實驗結果
本發明的化合物對ALK和ALKG1202R抑制活性IC50值如下表所示。
Figure 109128661-A0305-02-0213-389
Figure 109128661-A0305-02-0214-264
#注：A表示IC50數值範圍為1-100nM，B表示IC50數值範圍為101-200nM，C表示IC50數值範圍為201-300nM，D表示IC50數值範圍為>300nM。
結論：本發明的化合物對ALK和ALKG1202R具有較強的抑制活性。
Ba/F3(EML4-ALK)細胞活性測試
1.實驗方法
Figure 109128661-A0305-02-0214-370
Ba/F3(EML4-ALK)細胞按照ATCC的要求培養，37℃，5% CO2條件下用孵箱孵育，細胞按照指數進行分析；細胞活力>90%可以用於實驗，細胞以700個細胞/孔，30μl/孔接種在384孔板(PerkinElmer，6007680)上。
Figure 109128661-A0305-02-0214-371
配製化合物儲備液，進行3x稀釋得到化合物稀釋液，用Echo(Labcyte,Echo550)將30nl梯度稀釋液加入384孔板，細胞在37℃，5% CO2條件下用孵箱孵育72小時。
Figure 109128661-A0305-02-0214-372
每孔加30μl CTG，在Plate shaker(QILINBEIER，QB-9002)上震盪384孔板，384孔板避光，37℃，5% CO2條件下孵育30min，用Envision(PerkinElmer,EnVision 2104)讀取化學發光數值。
2.數據分析
百分抑制率(% inhibition)用下面的公式計算
Figure 109128661-A0305-02-0214-265
LUMcmpd：測試化合物的發光值。
Figure 109128661-A0305-02-0214-266
：濃度為10μM的陽性藥平均LUM值。
Figure 109128661-A0305-02-0215-267
：未加藥物處理的陰性對照組平均LUM值。
用GraphPad Prism 8.0擬合抑制率(%)數值和化合物濃度的對數的非線性回歸曲線(劑量回應-可變斜率)，繪製化合物的效應-劑量曲線，計算IC50值。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X軸：化合物濃度的log對數；Y軸：抑制率(% inhibition)。
3.實驗結果
本發明的化合物對Ba/F3(EML4-ALK)細胞的抑制活性IC50值如下表所示。
Figure 109128661-A0305-02-0215-390
Figure 109128661-A0305-02-0216-269
#注：A表示IC50數值範圍為1-100nM，B表示IC50數值範圍為101-200nM，C表示IC50數值範圍為201-300nM，D表示IC50數值範圍為>300nM。
結論：本發明的化合物對Ba/F3(EML4-ALK)細胞具有較強的抑制活性。
以上內容是結合具體的較佳實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限於這些說明。對於本發明所屬技術領域具有通常知識者來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬於本發明的保護範圍。
Figure 109128661-A0101-11-0001-2

Claims (38)

  1. 一種通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物：
    Figure 109128661-A0305-02-0217-270
     其中，
    Figure 109128661-A0305-02-0217-385
    表示單鍵或雙鍵；
    Figure 109128661-A0305-02-0217-382
    表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置；環A選自任選取代的以下基團：C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述取代基選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、-P(O)(C1-6烷基)2、-P(O)(C2-6烯基)2、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-O-C2-6烯基、-NH-C1-6烷基、-NH-C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、S(O)2-C1-6烷基、或-S(O)2-C2-6烯基；Z1為C原子，其被兩個RZ1取代；Z2為O、S、N或C原子，其任選地被一個或兩個RZ2取代；Z3為C原子，其被兩個RZ3取代；條件是，當
    Figure 109128661-A0305-02-0217-383
    為雙鍵時，Z2為N或C原子；Z4為CRZ4；Z5為CRZ5；Ra、Rb和Rc獨立地為H、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R'''、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或者Ra、Rb以及它們連接的C原子一起形成C=O、C3-7環烷基；RN1為H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；RZ1為不存在、H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R'''、C1-6烷基 或C1-6鹵代烷基；或者兩個RZ1與Z1一起形成C=O；RZ2為不存在、H、CN或鹵素-；或者兩個RZ2與Z2一起形成C=O；RZ3為不存在、H、CN或鹵素；或者兩個RZ3與Z3一起形成C=O；RZ4為H、CN或鹵素；RZ5為H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R'''、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R”為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或-(CH2)0-5-C3-7環烷基；R'''為H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；L1選自化學鍵、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-或-S(O)(R*)=N-；L2選自化學鍵、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-或-S(O)(R*)=N-；其中CaR#R#’或CbR#R#’中任一個可被O、S(O)p、S(O)(=NR*)或NR#替換，並且當CaR#R#’或CbR#R#’中任一個被O、S或NR#替換時，CaR#R#’或CbR#R#’中另一個還可被S(O)q替換； E獨立地選自：化學鍵、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’、
    Figure 109128661-A0305-02-0218-271
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0218-272
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0218-273
     其中CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個，或者CcR#R#’和CeR#R#’二者可被O、S(O)p、S(O)(=NR*)或NR#替換，並且當CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個被O、S或NR#替換時，與之相鄰的另一個或兩個CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’還可被S(O)q替換；或者兩個E單元可以形成-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2O-、
    Figure 109128661-A0305-02-0219-274
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0219-275
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0219-276
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0219-277
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0219-278
    Figure 109128661-A0305-02-0219-391
     其中，
    Figure 109128661-A0305-02-0219-375
    表示與L1或L2的連接點；H1和H2為N或C原子，H3為O、S、N或C原子，並且H1和H3、H2和H3不同時為雜原子；H4和H5為N或C原子；H6、H7、H8和H9為C或N原子；p為0、1或2；q為1或2；R*為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基；R#為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基；R#’為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-14元雜芳基；或者，相鄰原子上的R#和R#可以形成化學鍵，相鄰原子上的R#’和R#’可以形成化學鍵；或者，相同或不同原子上的R#和R#’可以一起形成=O、或任選被Rx取代的C3-7環烷基、4-8元雜環基、C6-10芳基或5-6元雜芳基，其中所述Rx為H、CN、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；Rs1選自H、CN、鹵素、-(CH2)0-5-OR”、-(CH2)0-5-NR”R'''、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基； s1為0、1、2或3；L為-NH-；Z為-C(R4)=； T選自
    Figure 109128661-A0305-02-0220-280
    或5-6元亞雜環基取代的5-6元亞雜環基；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R2為H、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3選自H、-O-C1-6烷基或-O-C1-6鹵代烷基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；當上述各基團為H或含H的基團時，所述一個或多個H原子可以被D原子取代；R4中的烷基、鹵代烷基或烯基中含有CH、CH2、CH3的基團在每次出現時各自任選地被1、2、3或更多個Rs及其同位素變體取代，其中所述Rs在每次出現時獨立地選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10鹵代環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-14元雜芳基、-ORa’或-NRa’Rb’，並且其中關於取代基Rs所述的環烷基、雜環基、芳基、雜芳基進一步任選地被1、2、3或更多個獨立地選自下列的取代基及其同位素變體取代：鹵素、OH、胺基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；Ra’和Rb’在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
  2. 如請求項1的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物， 其中，兩個E單元形成
    Figure 109128661-A0305-02-0221-281
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0221-282
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0221-283
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0221-284
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0221-285
  3. 如請求項1的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A為以下基團：
    Figure 109128661-A0305-02-0221-286
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0221-288
    或
    Figure 109128661-A0305-02-0221-289
    ；其中，R7選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、-P(O)(C1-6烷基)2或-P(O)(C2-6烯基)2；R8選自H、-NH-C1-6烷基或-NH-C2-6烯基；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN、C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基或-NH-C2-6烯基；X為-C(Rx)=或-N=；其中，Rx為H，或者Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基；X1為-CH(RX1)-或-N(RX1)-；X2為-CH(RX2)-或-N(RX2)-；其中，RX1選自H、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C2-6烯基；RX2選自H、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基；
    Figure 109128661-A0305-02-0221-379
    表示與L的連接點。
  4. 如請求項1的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物， 其中，T為
    Figure 109128661-A0305-02-0222-290
    Figure 109128661-A0305-02-0222-376
    表示與母核或L2的連接點。
  5. 如請求項1的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，環A選自任選取代的以下基團：C6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述取代基選自-F、-Cl、-Br、-Me、-OMe、-CF3、-OCF3、-CN、-NHMe、-P(O)Me2、-C(O)CH=CH2或-C(O)CH2CH3； T選自
    Figure 109128661-A0305-02-0222-291
    或5-6元亞雜環基取代的5-6元亞雜環基；R1選自H、-Cl、-Br、-CH3、CF3或-CH=CH2；R2為H；R3選自H或-OMe；R4選自H、-F、-Me、-CF3、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；其他基團如請求項1所定義。
  6. 如請求項1的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A為以下基團：
    Figure 109128661-A0305-02-0223-292
    或
    Figure 109128661-A0305-02-0223-293
    ；其中，R7選自-Me或-P(O)Me2；R8選自H或-NHMe；R9選自H、-F、-Cl、-Br、-Me、-CF3、-OMe、-OCF3或-CN；X為-C(Rx)=或-N=；其中，Rx為H，或者Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基；
    Figure 109128661-A0305-02-0223-380
    表示與L的連接點； T選自
    Figure 109128661-A0305-02-0223-294
    或5-6元亞雜環基取代的5-6元亞雜環基；R1選自H、-Cl、-Br、-CH3、CF3或-CH=CH2；R2為H；R3選自H或-OMe；R4選自H、-F、-Me、-CF3或-NHC(O)CH=CH2；其他基團如請求項1所定義。
  7. 如請求項1的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物具有以下通式結構：
    Figure 109128661-A0305-02-0223-295
    Figure 109128661-A0305-02-0224-296
    Figure 109128661-A0305-02-0225-297
    Figure 109128661-A0305-02-0226-298
     其中Y的定義與Z1相同，並且其他基團如請求項1-6所定義。
  8. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1)、(I-1-A)、(I-1-C)、(I-1-G)、(I-1-H)或(I-1-I)的化合物：其中，R1選自-Cl、-Br、-CF3或-CH=CH2；R4為H、-Me或-NHC(O)CH=CH2；R8為H或-NHMe；R9為H、-F、-Cl、-Br、-Me、-CF3、-OMe、-OCF3或-CN；X為-C(Rx)=或-N=；Rx為H，或Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成吡嗪基；並且，其他基團如請求項1-6所定義。
  9. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物， 其中，所述通式(I)化合物為通式(I-G)的化合物：
    Figure 109128661-A0305-02-0227-299
     其中， 環A為以下基團：
    Figure 109128661-A0305-02-0227-300
    ；其中，R7為-P(O)(C1-6烷基)2；R8為H；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；X為-C(Rx)=；其中，Rx為H，或者Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成吡嗪基；Y為C原子，其被兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；L1為-CaR#R#’-CbR#R#’-；L2選自化學鍵、-CR#R#’-或-CaR#R#’-CbR#R#’-；其中CaR#R#’或CbR#R#’中任一個可被O、S(O)p或NR#替換；E獨立地選自：化學鍵或-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’；其中CcR#R#’、CdR#R#’或CeR#R#’中任一個，或者CcR#R#’和CeR#R#’二者可被O、S(O)p或NR#替換；p為0、1或2；R#為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R#’為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基； 或者，相鄰原子上的R#和R#可以形成化學鍵，相鄰原子上的R#’和R#’可以形成化學鍵；或者，相同或不同原子上的R#和R#’可以一起形成=O；m為0、1、2、3、4或5；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；s1為0、1、2或3；L為-NH-；Z為-C(R4)=； T為
    Figure 109128661-A0305-02-0228-301
    或
    Figure 109128661-A0305-02-0228-302
    ；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R2為H、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3選自H、-O-C1-6烷基或-O-C1-6鹵代烷基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；當上述各基團為H或含H的基團時，所述一個或多個H原子可以被D原子取代。
  10. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物：
    Figure 109128661-A0305-02-0229-303
     其中，X為-CH=；Y為C原子，其被兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；R8為H；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代； E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；m為0、1、2或3；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；s1為0、1或2。
  11. 如請求項10的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物：其中，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-或-NHCH2-。
  12. 如請求項10的通式(1)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物：其中，L1選自-CH2CH2-、-C≡C-或-OCH2-。
  13. 如請求項10的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物：其中，-L1-(E)m-L2-的鏈長度為4-12個鍵長。
  14. 如請求項10的通式(1)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物：其中，-L1-(E)m-L2-的鏈長度為5、6、7、8、9或10個鍵長。
  15. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映 異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物：
    Figure 109128661-A0305-02-0231-304
     其中，X為-CH=；Y為C原子，其被兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；R1為鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R8為H；R9為H；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-或-NHCH2-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取 代；m為0、1、2或3並且，-L1-(E)m-L2-的鏈長度為5、6、7、8、9或10個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；s1為0、1或2。
  16. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-G)、(I-1-H)、(I-1-H’)、(I-1-H”)的化合物：
    Figure 109128661-A0305-02-0232-305
     其中，X為-CH=；Y為CH2或C=O；R1為鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R8為H；R9為H； L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、或-NHCH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-，並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代；m為1、2或3；並且，-L1-(E)m-L2-的鏈長度為5-10個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；s1為0、1或2。
  17. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-I)、(I-1-I’)、(I-1-I”)、(I-1-I''')的化合物：
    Figure 109128661-A0305-02-0233-306
     其中， Y為C原子，其被兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-；m為1或2；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；s1為0、1或2。
  18. 如請求項17的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-I)、(I-1-I’)、(I-1-I”)、(I-1-I''')的化合物：其中，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-或-OCH2-。
  19. 如請求項17的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-I)、(I-1-I’)、(I-1-I”)、(I-1-I''')的化合物：其中，L1選自-CH2CH2-、-C≡C-或-OCH2-。
  20. 如請求項17的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-I)、(I-1-I’)、(I-1-I”)、(I-1-I''')的化合物：其中，-L1-(E)m-L2-的鏈長度為4-14個鍵長。
  21. 如請求項17的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-I)、(I-1-I’)、(I-1-I”)、(I-1-I''')的化合物：其中，-L1-(E)m-L2-的鏈長度為5、6、7、8、9或10個鍵長。
  22. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-1-I)、(I-1-I’)、(I-1-I”)、(I-1-I''')的化合物：
    Figure 109128661-A0305-02-0235-307
     其中，Y為C原子，其被兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；R1為鹵素； R4選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；R9為H；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-；E為-CH2CH2CH2-；m為1或2；並且-L1-(E)m-L2-的鏈長度為6、7、8或9個鍵長；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；s1為0、1或2。
  23. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-2-I)、(I-2-I’)、(I-2-I”)、(I-2-I''')的化合物：
    Figure 109128661-A0305-02-0236-308
     其中， Y為C原子，其被兩個RZ1取代，其中RZ1為H、CN或鹵素；或者兩個RZ1與Y一起形成C=O；R1選自H、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NHC(O)-C1-6烷基或-NHC(O)-C2-6烯基；R9選自H、鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6鹵代烷基；L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-NHC(O)-或-N(Me)C(O)-；L2選自化學鍵、-CH2-或-CH2CH2-；E為-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-或-SCH2CH2-；m為1或2；Rs1選自H、CN、鹵素、OH、NH2、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；s1為0、1或2。
  24. 如請求項23的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-2-I)、(I-2-I’)、(I-2-I”)、(I-2-I''')的化合物：其中，L1選自-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-或-OCH2-。
  25. 如請求項23的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-2-I)、(I-2-I’)、(I-2-I”)、(I-2-I''')的化合物：其中，L1選自-C≡C-或-OCH2-。
  26. 如請求項23的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-2-I)、(I-2-I’)、(I-2-I”)、(I-2-I''')的化合物：其中，-L1-(E)m-L2-的鏈長度小於10個鍵長。
  27. 如請求項23的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-2-I)、(I-2-I’)、(I-2-I”)、(I-2-I''')的化合物：其中，-L1-(E)m-L2-的鏈長度為6、7、8或9個鍵長。
  28. 如請求項7的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述通式(I)化合物為通式(I-2)、(I-2-A)、(I-2-C)、(I-2-G)、(I-2-H)或(I-2-I)的化合物：其中，R1為-Cl、-Br或-CH=CH2；R4為H或-Me；R8為H或-NHMe；R9為H、-F、-Cl、-Br、-Me、-CF3、-OMe、-OCF3或-CN；X為-C(Rx)=；Rx為H，或Rx連同R8以及它們所連接的C原子一起形成吡嗪基；並且，其他基團如請求項1-6所定義。
  29. 如請求項1-6中任一項的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物， 其中，
    Figure 109128661-A0305-02-0239-309
    選自以下基團：
    Figure 109128661-A0305-02-0239-310
     並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代。
  30. 如請求項1-6中任一項的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物， 其中L1和L2獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(=NH)-、 -S(O)(=NMe)-、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-311
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-312
    、-NH-、-N(Me)-、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-313
    、-N(CF3)-、-CH2-、-CH(OMe)-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CF3)-、-C(O)-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-、-S(O)2CH2-、-CH2S(O)2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-CH2NH-、-CH2N(Me)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CMe2-、-CMe2C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(Me)-、-S(O)=NH-、-NH=S(O)-、-N=S(O)Me-、-S(O)Me=N-、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-314
    或
    Figure 109128661-A0305-02-0240-316
    ；並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代。
  31. 如請求項1-6中任一項的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，其中E選自化學鍵、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2-、-CH2S(O)2CH2-、-S(O)2CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-SCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2S-、-SCH2C(O)-、-CH2C(O)S-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-SC(O)CH2-、-C(O)SCH2-、-CH2SC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NMe-、-CH2NMeCH2-、-NMeCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、 -CH2NHC(O)-、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-317
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-318
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-319
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-320
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-322
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-323
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-325
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0240-326
    Figure 109128661-A0305-02-0241-327
     或者兩個E單元，或者兩個E’單元可以形成-CH2CH2OCH2CH2-、 -OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
    Figure 109128661-A0305-02-0241-329
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0241-331
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0241-332
    、
    Figure 109128661-A0305-02-0241-333
     並且上述基團中的一個或多個H原子可以被D原子取代。
  32. 如請求項1的通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，以及它們的混合物，所述化合物選自以下：
    Figure 109128661-A0305-02-0241-334
    Figure 109128661-A0305-02-0242-335
    Figure 109128661-A0305-02-0243-336
    Figure 109128661-A0305-02-0244-337
    Figure 109128661-A0305-02-0245-338
  33. 一種藥物組合物，其含有如請求項1-32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體，和藥學上可接受的賦形劑。
  34. 如請求項33的藥物組合物，其還含有其它治療劑。
  35. 一種如請求項1-32中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、水合物或同位素變體在製備用於治療和/或預防EGFR和/或ALK激酶介導的疾病的藥物中的用途。
  36. 如請求項35的用途，其中所述EGFR和/或ALK激酶介導的疾 病為癌症。
  37. 如請求項35的用途，其中所述EGFR和/或ALK激酶介導的疾病選自卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃腸道基質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、多發性骨髓瘤、間皮瘤。
  38. 如請求項35的用途，其中所述EGFR和/或ALK激酶介導的疾病選自膠質母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)。
TW109128661A 2019-08-23 2020-08-21 抑制並誘導降解egfr和alk的化合物 TWI758832B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910785651 2019-08-23
CN201910785651.9 2019-08-23
CN202010072446.0 2020-01-21
CN202010072446 2020-01-21
CN202010840485 2020-08-20
CN202010840485.0 2020-08-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202115026A TW202115026A (zh) 2021-04-16
TWI758832B true TWI758832B (zh) 2022-03-21

Family

ID=74684046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109128661A TWI758832B (zh) 2019-08-23 2020-08-21 抑制並誘導降解egfr和alk的化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220306659A1 (zh)
EP (1) EP4019021A4 (zh)
JP (1) JP2022546375A (zh)
KR (1) KR20220051244A (zh)
CN (1) CN114286678A (zh)
TW (1) TWI758832B (zh)
WO (1) WO2021036922A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7426124B2 (ja) * 2019-06-12 2024-02-01 シャンハイテック ユニバーシティ Ａｌｋタンパク質レギュレーター、及びその抗腫瘍における使用
CN116323580A (zh) * 2020-07-16 2023-06-23 百济神州有限公司 通过egfr抑制剂与e3连接酶配体的缀合降解(egfr)和使用方法
US20230248834A1 (en) * 2020-07-16 2023-08-10 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022171123A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Beigene, Ltd. Egfr degraders and methods of use
CN117222637A (zh) * 2021-04-30 2023-12-12 百济神州有限公司 Egfr降解剂和相关使用方法
US20240269298A1 (en) * 2021-04-30 2024-08-15 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphonyl derivative, and composition and pharmaceutical application thereof
CN116940581A (zh) * 2021-05-19 2023-10-24 和径医药科技（上海）有限公司 一类新型蛋白降解剂及其应用
CA3224739A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Beigene Switzerland Gmbh (r)-glutarimide crbn ligands and methods of use
EP4361163A1 (en) * 2021-06-25 2024-05-01 Jing Medicine Technology (Shanghai) Ltd. Protein inhibitor or degrading agent, pharmaceutical composition containing same and pharmaceutical use
CN116239566A (zh) * 2021-12-08 2023-06-09 标新生物医药科技(上海)有限公司 E3泛素连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
WO2023198180A1 (zh) * 2022-04-15 2023-10-19 北京泰德制药股份有限公司 Egfr降解剂
WO2024032600A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 西藏海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
KR20240076746A (ko) * 2022-11-22 2024-05-30 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 Brd 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2024155112A1 (en) * 2023-01-18 2024-07-25 Uppthera, Inc. 2,4-dianilinopyrimidine-based aurora-a kinase selective degradation inducing compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019113071A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating alk-mediated cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US9273077B2 (en) * 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CN107257800B (zh) * 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
CN105985342B (zh) * 2015-02-06 2018-07-24 华东理工大学 作为egfr抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用
GB201614134D0 (en) * 2016-08-18 2016-10-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
BR112019012682A2 (pt) * 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
PL3656769T3 (pl) * 2017-07-19 2023-03-27 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Związek arylo-fosforowo-tlenowy jako inhibitor kinazy egfr
WO2019015593A1 (zh) * 2017-07-19 2019-01-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 嘧啶并吡啶酮或者吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
CN109422733A (zh) * 2017-09-03 2019-03-05 上海美志医药科技有限公司 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
KR102538307B1 (ko) * 2017-12-13 2023-05-31 상하이테크 유니버시티 Alk 단백질 분해제 및 암 치료에서의 이의 용도
WO2019196812A1 (zh) * 2018-04-09 2019-10-17 上海科技大学 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用
CN110684015A (zh) * 2018-07-06 2020-01-14 四川大学 靶向alk的protac及其应用
CN111285849A (zh) * 2018-12-07 2020-06-16 上海青东生物科技有限公司 一种靶向降解ALK，c-Met和ROS1蛋白的化合物及其制备方法
CN109928956B (zh) * 2019-02-27 2020-10-13 杭州偶联医药科技有限公司 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用
CN110204532B (zh) * 2019-05-15 2022-03-08 浙江工业大学 一种靶向egfr蛋白降解的化合物及其制备方法和应用
JP7426124B2 (ja) * 2019-06-12 2024-02-01 シャンハイテック ユニバーシティ Ａｌｋタンパク質レギュレーター、及びその抗腫瘍における使用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019113071A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating alk-mediated cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN114286678A (zh) 2022-04-05
US20220306659A1 (en) 2022-09-29
KR20220051244A (ko) 2022-04-26
TW202115026A (zh) 2021-04-16
WO2021036922A1 (zh) 2021-03-04
JP2022546375A (ja) 2022-11-04
EP4019021A1 (en) 2022-06-29
EP4019021A4 (en) 2022-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI758832B (zh) 抑制並誘導降解egfr和alk的化合物
CN111647000B (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
WO2021121261A1 (zh) 抑制并诱导降解egfr激酶的化合物
WO2021219091A2 (zh) 喹喔啉酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂
CN112047938B (zh) 作为atr激酶抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物
CN113912589B (zh) 抑制并诱导蛋白降解的化合物
WO2023134266A1 (zh) 2-哌啶基或2-吡唑基取代的嘧啶化合物作为egfr抑制剂
WO2020244539A1 (zh) 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022012484A1 (zh) 作为atr激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
WO2023198180A1 (zh) Egfr降解剂
WO2021160087A1 (zh) 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
TW202334157A (zh) 一種Ｗｎｔ通路抑制劑化合物
WO2021233376A1 (zh) 作为atr激酶抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物
WO2024140597A1 (zh) Wrn解旋酶抑制剂
WO2024140714A1 (zh) Wrn抑制剂
WO2022022630A1 (zh) 氧杂氮杂螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024067463A1 (zh) 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途
WO2024140923A1 (zh) Prmt5-mta抑制剂
WO2020125391A1 (zh) 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物