JP2022546375A - Ｅｇｆｒおよびａｌｋを阻害してそれらの分解を阻害する化合物 - Google Patents

Ｅｇｆｒおよびａｌｋを阻害してそれらの分解を阻害する化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＥＧＦＲおよびＡＬＫを阻害したり、ＥＧＦＲおよびＡＬＫの分解を誘導したりすることができる新規の一般式（Ｘ）で表される化合物、前記の化合物を含む医薬組成物に関し、これらは、例えば癌のようなＥＧＦＲおよびＡＬＫキナーゼに関連する疾患の治療に用いられる。また、本発明は、前記の化合物の製造および使用に関する。TIFF2022546375000291.tif5574【選択図】なし

Description

本発明は、医薬分野に関し、より具体的には、本発明は、ＥＧＦＲおよびＡＬＫを阻害したり、ＥＧＦＲおよびＡＬＫの分解を誘導したりすることができる化合物、ならびにその製造方法および適用を提供する。
肺癌は、最も一般的な悪性腫瘍の１つである。２０１８年には、世界中で２１０万人の新しい肺癌の症例があり、すべての新しい腫瘍症例の１１．６％を占め、１８０万人が死亡し、全腫瘍死亡の１８．４％を占めた。そのうち、非小細胞肺癌（Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）は、肺癌の総数の８０％～８５％を占めた。上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）および未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ，ＡＬＫ）は、一般的な非小細胞肺癌のドライバー遺伝子である。
非小細胞肺癌では、中国人患者の約５０％と西洋諸国の患者の１１～１６％がＥＧＦＲ遺伝子変異を持っており、最も一般的な変異タイプは、エキソン１９の欠失変異（ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）およびエキソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異であり、すべてのＥＧＦＲ突然変異者の約９０％を占める。ＥＧＦＲ小分子阻害剤は、ＥＧＦＲ遺伝子変異を伴う非小細胞肺癌の標準的な一次治療であり、肺癌治療の分野で広く使用されてきた。それらは、内因性リガンドと競合的にＥＧＦＲに結合し、チロシンキナーゼの活性化を阻害し、さらにＥＧＦＲシグナル伝達経路を遮断し、腫瘍細胞の増殖や転移を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスなどの一連の生物学的効果を促進する。
第一世代のＥＧＦＲ小分子阻害剤であるゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）およびエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）は、活性型ＥＧＦＲ突然変異（Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）を伴う進行非小細胞肺癌の治療に使用されてきた。しかしながら、患者は、ゲフィチニブおよびエルロチニブを１０～１２ヶ月使用した後、薬剤耐性が発生することがある。このうち、薬剤耐性患者の５０％超は、ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍの二次変異によるものである。第２世代の不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤であるアファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）は、活性型ＥＧＦＲ突然変異（Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）を伴う進行非小細胞肺癌の患者に有効であるが、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異による臨床薬剤耐性を解決することはできない。また、アファチニブは、野生型ＥＧＦＲに対する選択性を欠いており、大きな毒性がある。第三世代の不可逆的阻害剤であるオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍによる薬剤耐性を克服し、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異による薬剤耐性を伴う進行非小細胞肺癌の患者を効果的に治療することができる。オシメルチニブは、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異を伴う非小細胞肺癌の臨床治療で大きな成功を収めたが、治療を受けた患者の一部は、治療の９～１４ヶ月後に、再び薬剤耐性を発症する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，２１（６），５６０－５６２）。研究によると、薬剤耐性を伴う患者の２２％では、ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異によってオシメルチニブの薬剤耐性を引き起こしたことが示されている（ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１８；４（１１）：１５２７－１５３４）。ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異により、７９７番のシステインをセリンに変異させ、オシメルチニブはＥＧＦＲに共有結合できず、最終的に薬剤耐性が生じる。現在、臨床現場ではＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓに対する効果的な単一のＥＧＦＲ阻害剤はまだない。したがって、臨床治療のニーズを満たすための新世代のＥＧＦＲ阻害剤の開発は、早急に解決すべき問題である。
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、受容体チロシンプロテインキナーゼの一種である。ＡＬＫ遺伝子の再配列、点突然変異および遺伝子増幅は、体内で発癌を引き起こす可能性がある。ＡＬＫ再配列遺伝子は強力な発癌ドライバー遺伝子であり、このうち、エキノダーム微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４－ＡＬＫ）およびヌクレオフォスミン（ＮＰＭ－ＡＬＫ）はよく見られるタイプである。ＡＬＫ遺伝子の再配列は、二量体形成の前にＡＬＫのリン酸化を引き起こすため、ＡＬＫ融合タンパク質はは引き続き活性化状態にあり、その下流経路を活性化し、過剰な細胞増殖および腫瘍の発生を引き起こす。非小細胞肺癌では、患者の３～７％にＡＬＫ遺伝子の再配列がある。ＡＬＫを標的とする小分子阻害剤は、臨床現場で広く使用されている。それらは、内因性リガンドと競合的にＡＬＫに結合し、チロシンキナーゼの活性化を阻害し、さらにＡＬＫシグナル伝達経路を遮断し、腫瘍細胞の増殖や転移などの一連の生物学的効果を阻害する。現在、市販されているＡＬＫ阻害剤としては、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、セリチニブ（ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）およびロルラチニブ（ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらの阻害剤が薬剤耐性を獲得することは避けられない。なお、一般的なＡＬＫ薬剤耐性変異は、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９８Ｆなどがある。したがって、臨床治療のニーズを満たすために、新しいＡＬＫ阻害剤の開発は非常に重要である。
ユビキチン－プロテアソームシステム（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ，ＵＰＳ）は、細胞の成長および分化、ＤＮＡの複製および修復、細胞代謝、免疫応答などの重要な生理学的・生化学的プロセスに関与する、細胞内タンパク質分解の多成分システムである。ユビキチン－プロテアソーム経路によって媒介されるタンパク質分解は、細胞内タンパク質のレベルと機能を調節するための重要なメカニズムであり、ｉｎ ｖｉｖｏでタンパク質の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。細胞内のユビキチン－プロテアソーム経路を介してＥＧＦＲまたはＡＬＫの分解を誘導することは、癌の治療に新しい構想を提供する。
本発明は、ＥＧＦＲおよびＡＬＫを阻害、および／またはＥＧＦＲおよびＡＬＫの分解を誘導することができる化合物、ならびにそれらの製造方法および適用を提供する。
一態様において、本発明は、ＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫキナーゼによって媒介される癌などの疾患の治療に用いられる一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000002
 ただし、
環Ａは、置換されていてもよい以下の基：Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 2022546375000003
 からなる群から選択され；
Figure 2022546375000004
 は、単結合または二重結合を表し；
Figure 2022546375000005
 は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；或いは、Ｚ１が存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１が結合している芳香環のＣ原子、Ｚ２またはＺ３に接続され、且つＺ１に結合しているＺ２と芳香環のＣ原子がそれぞれＲＷに接続され；或いは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がすべて存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１またはＺ３が結合している芳香環のＣ原子の１つに接続され、且つ芳香環のもう１つのＣ原子がＲＷに接続され；
Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；ここで、
Figure 2022546375000006
 が二重結合を表す場合、Ｚ２はＮまたはＣ原子であり、Ｚ３はＮまたはＣ原子であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；或いは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、Ｒａ、Ｒｃおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、ＲａおよびＲｃは化学結合を形成し；
ＲＮ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、好ましくはＨであり；
ＲＺ１は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ２は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ３は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
或いは、Ｚ４が位置する環は存在しなく；
ここで、Ｒｗは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、または－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
Ｅは独立して、化学結合、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’、
Figure 2022546375000007
Figure 2022546375000008
 からなる群から選択され；
ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、或いはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
或いは、２つのＥユニットは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
Figure 2022546375000009
 を形成することができ；
ここで、
Figure 2022546375000010
 は、Ｌ１またはＬ２への接続部位を表し；
Ｈ１およびＨ２はＮまたはＣ原子であり、Ｈ３はＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり、且つＨ１とＨ３、Ｈ２とＨ３は同時にヘテロ原子ではなく；
Ｈ４およびＨ５はＮまたはＣ原子であり；
Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８およびＨ９はＣまたはＮ原子であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールがＲｘで置換されていてもよく、前記のＲｘは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（Ｏ）ＲＷまたは－Ｓ（Ｏ）２ＲＷからなる群から選択され；
ｓ１は０、１、２または３であり；
Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択され；
Ｌは化学結合、－Ｏ－または－ＮＲ－であり；
ここで、ＲはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｚは－Ｎ＝または－Ｃ（Ｒ４）＝であり；
Ｔは、化学結合、Ｃ２－６ヘテロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、または５～６員ヘテロシクリレンで置換された５～６員ヘテロシクリレンからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；
或いは、Ｌが－ＮＲ－である場合、Ｒ１、Ｒはそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲンで一置換または多置換されているＣ６－１０アリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
或いは、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルからなる群から選択され；
前記の各基がＨまたはＨ含有基である場合、前記の１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されることができ；
前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＬ１、Ｅ、Ｌ２およびＴにおけるＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３を含む基は、それぞれ１個、２個、３個またはそれ以上のＲｓで置換されていてもよく、前記のＲｓは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－ＯＲａ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＳ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選択され、ここで、置換基Ｒｓに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
ｎは、それぞれ独立して１または２であり；
Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される。
他の一態様において、本発明は、本発明化合物と、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の一態様において、本発明は、本発明化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、さらに他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の一態様において、本発明は、本発明化合物、他の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
他の一態様において、本発明は、ＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における本発明化合物の使用を提供する。
他の一態様において、本発明は、被験者に本発明化合物または本発明組成物を投与することを含む、被験者におけるＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
他の一態様において、本発明は、ＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するために用いられる、本発明化合物または本発明組成物を提供する
特定の実施形態において、本発明によって治療される疾患には、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、メラノーマ、中皮腫などの癌が含まれる。
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－６アルキル基を含む。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルキル基は好ましい。Ｃ１－６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。また、「Ｃ１－６アルキル基」という用語は、１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキルを含む。アルキル基は、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。アルキルの通常の略語として、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルケニル基は好ましい。Ｃ２－６アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。また、「Ｃ２－６アルケニル基」という用語は、１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルケニルを含む。アルケニル基は、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子、少なくとも１個の１個以上の炭素－炭素三重結合、および必要に応じて１個以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルキニル基は好ましい。Ｃ２－６アルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。また、「Ｃ２－６アルキニル基」という用語は、１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキニルを含む。アルキニルは、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。
「Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンまたはＣ２－６アルキニレン」とは、上記の通りに定義された「Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニル」の２価の基を指す。
「Ｃ１－６アルキレン」は、Ｃ１－６アルキル基から他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のものであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ１－４アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレンとして、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な置換アルキレンとして、例えば、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などの１つ以上のアルキル（メチル）で置換されたアルキレンが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ２－６アルケニレン」は、Ｃ２－６アルケニルから他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のものであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ２－４アルケニレンが特に好ましい。例示的な非置換アルケニレン基として、エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）およびプロペニレン（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基として、例えば、１つまたは複数のアルキル基で置換されたアルケニレンであり、置換エテニレン（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）、置換プロペニレン（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ２－６アルキニレン」は、Ｃ２－６アルキニルから他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のものであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ２－４アルキニレンが特に好ましい。例示的なアルキニレン基として、エチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、置換または非置換プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１－６ヘテロアルキル」とは、本明細書で定義されるＣ１－６アルキルを指し、また、母体炭素鎖中、それは、１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む。ここで、１つまたは複数のヘテロ原子は、前記の母体炭素鎖における隣接する炭素原子の間にあり、および／または１つまたは複数のヘテロ原子は、炭素原子と母体分子の間、即ち、接続部位の間にある。Ｃ１－６ヘテロアルキルと母体分子の間の接続部位は、炭素原子でもヘテロ原子でもよい。
「Ｃ２－６ヘテロアルキレン」とは、Ｃ１－６ヘテロアルキルから他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のものであってもよい。親分子の残りの部分へのＣ１－６ヘテロアルキレンの接続部位は、２つの炭素原子であっても、２つのヘテロ原子であっても、１つの炭素原子と１つのヘテロ原子であってもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。
したがって、「Ｃ１－６ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１－６アルキル」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルキルは特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルキルがより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、任意の利用可能な結合部位で、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基によって置換されていてもよい。
「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは、３～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３－７シクロアルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基は特に好ましく、Ｃ５－６シクロアルキル基はより好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「Ｃ３－１０ハロシクロアルキル」とは、１つまたは複数のハロゲンで置換された前記の「Ｃ３－１０シクロアルキル」を指す。
「３～１２員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有する３～１２員の非芳香環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１～５個の環ヘテロ原子を有する４～１２員非芳香環系である４～１２員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～５個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香環系である３～１０員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～４個の環ヘテロ原子を有する３～８員非芳香環系である３～８員ヘテロシクリルが好ましく；環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する３～６員非芳香環系である３～６員ヘテロシクリルは好ましく；環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員非芳香環系である４～８員ヘテロシクリルが好ましく；環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系である５～６員ヘテロシクリルがより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、連結点がシクロアルキル環上に位置する前記ヘテロシクリル環と１つ以上のシクロアルキル基と縮合した環系、或いは連結点はヘテロシクリル環上に位置する前記ヘテロシクリル環と１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルの例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリルの例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル（本明細書では、５，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル（本明細書では、６，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「４～１２員ヘテロシクリレン」および「５～６員ヘテロシクリレン」とは、それぞれ、前記の「４～１２員のヘテロシクリル」および「５～６員ヘテロシクリル」から他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のものであってもよい。
「Ｃ６－１０アリール基」とは、６～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。アリール基は、上記のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、且つ結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、依然として上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。アリール基は、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「Ｃ６－１２アラルキル」とは、－Ｒ－Ｒ’基を指し、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアリールであり、且つアルキルとアリールは合計６～１２個の炭素原子を持つ。
「５～１４員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１４員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリルと縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系である５～１０員ヘテロアリール基は好ましい。別の一部の実施形態において、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系である５～６員ヘテロアリール基は特に好ましい。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル）、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換されていてもよい。
「オキソ」は＝Ｏを表す。
本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、置換されていてもよいものである。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されてもよく、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、アリール、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯＣ１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；、ここで、Ｘ－は、対イオンである。
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
他の定義
「癌」という用語は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「治療」という用語は、この用語が適用される障害または病状、或いはこのような障害または病状の１つ以上の症状の進行または予防の逆転、緩和、抑制に関する。本明細書で使用される名詞「治療」は、動詞である治療の行為に関連し、後者は前記定義の通りである。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物のカルボン酸塩やアミノ酸付加塩は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、患者の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合って、それらの所望の応用に有効であり、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例として、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。好ましいアミンの例として、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる。
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸の形態と十分な量の必要な塩基とを接触させて塩を形成することにより調製することができる。遊離酸は、通常の方法で塩の形態を酸と接触させ、さらに遊離酸を単離することで、再生される。遊離酸の形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの物理的特性がそれぞれの塩の形態とは多少異なる。しかし、本発明の目的で、塩はそれぞれの遊離酸と同等である。
塩は、無機酸から調製される、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物およびヨウ化物であっても良い。酸の例として、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などが挙げられる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレート、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびイセチオン酸塩などが挙げられる。塩は、有機酸から調製される、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などであっても良い。代表的な塩として、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエート、ベシル酸塩、トシレート、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩として、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属によるカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。さらに、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩もが挙げられる（例えは、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照）。
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こすために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは１つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の化合物と他の治療剤とを同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
図１は、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルに対する化合物Ｃ１７６の効果を示す。 図２は、ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルに対する化合物Ｃ２１３の効果を示す。
本明細書では、「本発明化合物」とは、以下の式（Ｘ）で表される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－５－１）などのサブ一般式を含む）、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を指す。
本明細書では、化合物は、一般に標準的な命名法で記載される。不斉中心を有する化合物については、特に明記しない限り、すべての光学異性体およびそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明に含まれるすべての異性体化合物および炭素－炭素二重結合は、特に明記しない限り、ＺおよびＥの形で現れる可能性がある。異なる互変異性型で存在する化合物について、前記化合物は、特定の互変異性体に限定されず、すべての互変異性型を含むことを意図する。
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
Figure 2022546375000011
 ただし、
環Ａは、置換されていてもよい以下の基：Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 2022546375000012
 からなる群から選択され；
Figure 2022546375000013
 は、単結合または二重結合を表し；
Figure 2022546375000014
 は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；或いは、Ｚ１が存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１が結合している芳香環のＣ原子、Ｚ２またはＺ３に接続され、且つＺ１に結合しているＺ２と芳香環のＣ原子がそれぞれＲＷに接続され；或いは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がすべて存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１またはＺ３が結合している芳香環のＣ原子の１つに接続され、且つ芳香環のもう１つのＣ原子がＲＷに接続され；
Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；ここで、
Figure 2022546375000015
 が二重結合を表す場合、Ｚ２はＮまたはＣ原子であり、Ｚ３はＮまたはＣ原子であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；或いは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、Ｒａ、Ｒｃおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、ＲａおよびＲｃは化学結合を形成し；
ＲＮ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、好ましくはＨであり；
ＲＺ１は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ２は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ３は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
或いは、Ｚ４が位置する環は存在しなく；
ここで、Ｒｗは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、または－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
Ｅは独立して、化学結合、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’、
Figure 2022546375000016
Figure 2022546375000017
 からなる群から選択され；
ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、またはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
或いは、２つのＥユニットは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
Figure 2022546375000018
 を形成することができ；
ここで、
Figure 2022546375000019
 は、Ｌ１またはＬ２への接続部位を表し；
Ｈ１およびＨ２はＮまたはＣ原子であり、Ｈ３はＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり、且つＨ１とＨ３、Ｈ２とＨ３は同時にヘテロ原子ではなく；
Ｈ４およびＨ５はＮまたはＣ原子であり；
Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８およびＨ９はＣまたはＮ原子であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールがＲｘで置換されていてもよく、前記のＲｘは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（Ｏ）ＲＷまたは－Ｓ（Ｏ）２ＲＷからなる群から選択され；
ｓ１は０、１、２または３であり；
Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択され；
Ｌは化学結合、－Ｏ－または－ＮＲ－であり；
ここで、ＲはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｚは－Ｎ＝または－Ｃ（Ｒ４）＝であり；
Ｔは、化学結合、Ｃ２－６ヘテロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、または５～６員ヘテロシクリレンで置換された５～６員ヘテロシクリレンからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；
或いは、Ｌが－ＮＲ－である場合、Ｒ１、Ｒはそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲンで一置換または多置換されているＣ６－１０アリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
或いは、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルからなる群から選択され；
前記の各基がＨまたはＨ含有基である場合、前記の１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されることができ；
前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＬ１、Ｅ、Ｌ２およびＴにおけるＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３を含む基は、それぞれ１個、２個、３個またはそれ以上のＲｓで置換されていてもよく、前記のＲｓは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－ＯＲａ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＳ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選択され、ここで、置換基Ｒｓに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
ｎは、それぞれ独立して１または２であり；
Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される。
他の一実施形態において、本発明は、一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
Figure 2022546375000020
 ただし、
環Ａは、置換されていてもよい以下の基：Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 2022546375000021
 からなる群から選択され；
ここで、Ｙは－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択され；
Figure 2022546375000022
 は、Ｌ１への接続部位を表し；
Ｌは化学結合、－Ｏ－または－ＮＲ－であり；
ここで、ＲはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｚは－Ｎ＝または－Ｃ（Ｒ４）＝であり；
Ｔは、化学結合、Ｃ２－６ヘテロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、または５～６員ヘテロシクリレンで置換された５～６員ヘテロシクリレンからなる群から選択され；
Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｅは独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022546375000023
Figure 2022546375000024
 からなる群から選択され；
ここで、
Figure 2022546375000025
 は、Ｌ１またはＬ２への接続部位を表し；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；
或いは、Ｌが－ＮＲ－である場合、Ｒ１、Ｒはそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲンで一置換または多置換されているＣ６－１０アリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
或いは、Ｒ１、Ｒ２は、それらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルからなる群から選択され；
前記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＬ１、Ｅ、Ｌ２、ＴにおけるＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３を含む基は、それぞれ１個、２個、３個またはそれ以上のＲｓで置換されていてもよく、前記のＲｓは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＳ（Ｏ）ｎＲａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａＲｂおよび－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、置換基Ｒｓに関して記載されたハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
ｎは、それぞれ独立して１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される。
より具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ－Ｇ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
Figure 2022546375000026
 ここで、各基は上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ－Ｇ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ただし、
環Ａは、
Figure 2022546375000027
 であり；
ここで、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｐ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）２からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは－Ｃ（Ｒｘ）＝または－Ｎ＝であり；
ここで、ＲｘはＨであり、或いは、ＲｘおよびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくは、ＲｘおよびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに、５～６員ヘテロアリール、好ましくはピラジニルを形成し；
Ｘ１は、－ＣＨ（ＲＸ１）－、または－Ｎ（ＲＸ１）－であり；
Ｘ２は、－ＣＨ（ＲＸ２）－、または－Ｎ（ＲＸ２）－であり；
ここで、ＲＸ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ＲＸ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、または－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Figure 2022546375000028
 は、Ｌへの接続部位を表し；
他の各基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ－Ｇ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ただし、
Ｔは、化学結合、
Figure 2022546375000029
 であり；
ここで、
Ｒ５はＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１－６アルキルであり；
或いは、Ｒ５およびＲ６は結合してＣ１－６アルキレンを形成し；
Figure 2022546375000030
 は、母核またはＬ２への接続部位を表し；
他の各基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ－Ｇ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ただし、
Ｌは－ＮＲ－である場合、Ｒ１およびＲはともに、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｃ１－６アルキル）＝Ｃ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－を形成し；
ここで、
ＲＮは、Ｃ１－６アルキル、または
Figure 2022546375000031
 からなる群から選択され；
Ｒ１１はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１２はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１３はＨまたはハロゲンであり；
Figure 2022546375000032
 は接続部位を表し；
他の各基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ－Ｇ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくはピロリルを形成し；他の各基は、上記で定義された通りである。
環Ａ
特定の実施形態において、環Ａは、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、環Ａは、置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態において、環Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり；別の特定の実施形態において、環Ａは、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであり；別の特定の実施形態において、環Ａは、
Figure 2022546375000033
 であり；別の特定の実施形態において、環Ａは、
Figure 2022546375000034
 であり；別の特定の実施形態において、環Ａは、
Figure 2022546375000035
 である。
上記の特定の実施形態において、環Ａの置換基はハロゲンであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＣＮであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基はＣ１－６アルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基はＣ１－６ハロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基はＣ２－６アルケニルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基はＣ３－７シクロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は４～８員ヘテロシクリルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２であり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｐ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）２であり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｏ－Ｃ２－６アルケニルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｏ－４～８員ヘテロシクリルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨ－Ｃ１－６アルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－Ｓ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキルであり；上記の別の特定の実施形態において、環Ａの置換基は－ＮＨＳ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリルである。
Ｌ
特定の実施形態において、Ｌは化学結合であり；別の特定の実施形態において、Ｌは－Ｏ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌは－ＮＲ－である。
Ｙ
特定の実施形態において、Ｙは－ＣＨ２－であり；別の特定の実施形態において、Ｙは－Ｃ（Ｏ）－である。
Ｚ
特定の実施形態において、Ｚは－Ｎ＝であり；別の特定の実施形態において、Ｚは－Ｃ（Ｒ４）＝である。
Ｔ
特定の実施形態において、ＴはＣ２－６ヘテロアルキレンであり；別の特定の実施形態において、Ｔは４～１２員ヘテロシクリレンであり；別の特定の実施形態において、Ｔは、５～６員ヘテロシクリレンで置換された５～６員ヘテロシクリレンであり；別の特定の実施形態において、Ｔは、
Figure 2022546375000036
 であり；別の特定の実施形態において、Ｔは
Figure 2022546375000037
 であり；別の特定の実施形態において、Ｔは
Figure 2022546375000038
 であり；別の特定の実施形態において、Ｔは、
Figure 2022546375000039
 であり；別の特定の実施形態において、Ｔは化学結合である。
Figure 2022546375000040
 特定の実施形態において、
Figure 2022546375000041
 は単結合を表し；別の特定の実施形態において、
Figure 2022546375000042
 は二重結合を表す。
Ｚ１
特定の実施形態において、Ｚ１はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ１はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ１はＮ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ１はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ１は１つのＲＺ１で置換され；別の特定の実施形態において、は２つのＲＺ１で置換され；別の特定の実施形態において、Ｚ１は存在しない。
Ｚ２
特定の実施形態において、Ｚ２はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ２はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ２はＮ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ２はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ２は１つのＲＺ２で置換され；別の特定の実施形態において、Ｚ２は２つのＲＺ２で置換される。
Ｚ３
特定の実施形態において、Ｚ３はＯ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ３はＳ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ３はＮ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ３はＣ原子であり；別の特定の実施形態において、Ｚ３は１つのＲＺ３で置換され；別の特定の実施形態において、Ｚ３は２つのＲＺ３で置換される。
特定の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はいずれも存在しない。
Ｚ４
特定の実施形態において、Ｚ４はＮであり；別の特定の実施形態において、Ｚ４はＣＲＺ４である。
Ｚ５
特定の実施形態において、Ｚ５はＮであり；別の特定の実施形態において、Ｚ５はＣＲＺ５である。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃ
特定の実施形態において、ＲａはＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒａはハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲａはＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲａはＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲａはＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲａはＣ１－６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、ＲｂはＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒｂはハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲｂはＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲｂはＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲｂはＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲｂはＣ１－６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、ＲｃはＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒｃはハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲｃはＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲｃはＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲｃはＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲｃはＣ１－６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ＝Ｏを形成し；別の特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、４～８員ヘテロシクリルを形成し；別の特定の実施形態において、ＲａおよびＲｃは化学結合を形成し；別の特定の実施形態において、ＲａおよびＲｃおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成する。
ＲＺ１
特定の実施形態において、ＲＺ１は存在しなく；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１は－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ１は－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ３－７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ１がＺ１とともに４～８員ヘテロシクリルを形成する。
ＲＺ２
特定の実施形態において、ＲＺ２は存在しなく；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２は－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ２は－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ＝Ｏを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ３－７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ２がＺ２とともに４～８員ヘテロシクリルを形成する。
ＲＺ３
特定の実施形態において、ＲＺ３は存在しなく；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３は－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ３は－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ３－７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態において、２つのＲＺ３がＺ３とともに４～８員ヘテロシクリルを形成する。
ＲＺ４
特定の実施形態において、ＲＺ４はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ４はＣ１－６ハロアルキルである。
ＲＺ５
特定の実施形態において、ＲＺ５はＨであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５はＣＮであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５は－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５は－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’Ｒ’’であり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５は－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、ＲＺ５は－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｚ４が位置する環は存在しない。
Ｌ１
特定の実施形態において、Ｌ１は化学結合であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｏ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－ＮＲ＃－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－ＣＲ＃Ｒ＃’－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－である。
Ｌ２
特定の実施形態において、Ｌ２は化学結合であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｏ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－ＮＲ＃－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－ＣＲ＃Ｒ＃’－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－であり；別の特定の実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－である。
別の特定の実施形態において、Ｌ１またはＬ２におけるＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができる。
Ｅ
特定の実施形態において、Ｅは化学結合であり；別の特定の実施形態において、Ｅは－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
Figure 2022546375000043
 であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
Figure 2022546375000044
 であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
Figure 2022546375000045
 であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
Figure 2022546375000046
 であり；別の特定の実施形態において、Ｅは
Figure 2022546375000047
 である。
別の特定の実施形態において、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、またはＣｃＲ＃Ｒ＃’とＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができる。
別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
Figure 2022546375000048
 を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
Figure 2022546375000049
 を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
Figure 2022546375000050
 を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
Figure 2022546375000051
 を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
Figure 2022546375000052
 を形成することができ；別の特定の実施形態において、２つのＥユニットは、
Figure 2022546375000053
 を形成することができる。
別の特定の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２またはＥの実施形態では、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができる。
別の特定の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２またはＥの実施形態では、同一原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに＝Ｏ、或いはＲｘで置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；別の特定の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２またはＥの実施形態では、異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、Ｒｘで置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成する。
ｍ
特定の実施形態において、ｍは０であり；別の特定の実施形態において、ｍは１であり；別の特定の実施形態において、ｍは２であり；別の特定の実施形態において、ｍは３であり；別の特定の実施形態において、ｍは４であり；別の特定の実施形態において、ｍは５であり；別の特定の実施形態において、ｍは６であり；別の特定の実施形態において、ｍは７であり；別の特定の実施形態において、ｍは８であり；別の特定の実施形態において、ｍは９であり；別の特定の実施形態において、ｍは１０である。
Ｒ１
特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１はシアノであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１はＣ３－７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１は４～８員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１はＣ２－６アルケニルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１はＣ２－６アルキニルである。別の特定の実施形態において、Ｌは－ＮＲ－である場合、Ｒ１、Ｒはそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲンで一置換または多置換されているＣ６－１０アリールからなる群から選択され；別の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲはともに、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－を形成し；別の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲはともに、－Ｃ（Ｃ１－６アルキル）＝Ｃ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－を形成する。
Ｒ２
特定の実施形態において、Ｒ２はＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ２はアミノであり；別の特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロシクリルを形成し；別の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロアリールを形成し；別の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、ピロリルを形成する。
Ｒ３
特定の実施形態において、Ｒ３はＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒ３はＨ－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ３は－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキルである。
Ｒ４
特定の実施形態において、Ｒ４はＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒ４はハロゲンであり；別の特定の実施形態において、Ｒ４はＣ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ４はＣ１－６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ４は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり；別の特定の実施形態において、Ｒ４は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルである。
上記の特定の実施形態におけるいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、他の特定の実施形態におけるいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。例えば、環Ａに関するいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、Ｌ、Ｙ、Ｚ１－Ｚ５、Ｒ’、Ｔ、Ｌ１、Ｅ、ｍ、Ｌ２、Ｒ１－Ｒ４などに関するいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。本発明は、これらすべての技術構成の組み合わせを含むものであるが、それらの列挙は省略される。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ－Ｇ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供し、ただし、
環Ａは、置換されていてもよい以下の基：Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＭｅ、シクロプロピル、－Ｐ（Ｏ）Ｍｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－シクロプロピル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；好ましくは、環Ａは
Figure 2022546375000054
 からなる群から選択され；
ここで、
Ｒ７は、－Ｍｅ、シクロプロピルまたは－Ｐ（Ｏ）Ｍｅ２からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨ－シクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または－ＮＨ－シクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘは－Ｃ（Ｒｘ）＝または－Ｎ＝であり；
ここで、ＲｘはＨであり、或いは、ＲｘとＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくは、５～６員ヘテロアリール（好ましくはピラジニル）であり；
Ｘ１は、－ＣＨ２－または－Ｎ（ＲＸ１）－であり；
Ｘ２は、－ＣＨ（ＲＸ２）－、または－Ｎ（ＲＸ２）－であり；
ここで、ＲＸ１は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；ＲＸ２は、Ｈ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
Figure 2022546375000055
 は、Ｌへの接続部位を表し；
Ｔは、化学結合、Ｃ２－６ヘテロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、または５～６員ヘテロシクリレンで置換された５～６員ヘテロシクリレンからなる群から選択され；好ましくは、
Figure 2022546375000056
 ここで、
Ｒ５は－Ｍｅであり；
Ｒ６は－Ｍｅであり；
或いは、Ｒ５およびＲ６は結合して－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
Figure 2022546375000057
 は、母核またはＬ２への接続部位を表し；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、シクロプロピル、または－ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
或いは、Ｌが－ＮＲ－である場合、Ｒ１、Ｒはそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、オキソ、－ｉＰｒ、－Ｅｔ、ハロゲンで一置換または多置換されているフェニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１およびＲは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－を形成し；
ここで、
ＲＮは、－ｉＰｒ、－Ｅｔまたは
Figure 2022546375000058
 からなる群から選択され；
Ｒ１１は－Ｃｌ、－Ｂｒであり；
Ｒ１２はＨまたは－Ｆであり；
Ｒ１３はＨまたは－Ｆであり；
Figure 2022546375000059
 は接続部位を表し；
Ｒ２はＨであり；
或いは、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくはピロリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈまたは－ＯＭｅからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＦ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
他の各基は、上記で定義された通りである。
前記の一般式（Ｉ）または（Ｉ－Ｇ）で表される化合物の一形態において、Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｅは独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022546375000060
Figure 2022546375000061
Figure 2022546375000062
 からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－からなる群から選択され；
ここで、
Figure 2022546375000063
 は、Ｌ１またはＬ２への接続部位を表す。
より具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供し、ここで、前記の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の一般式で表される構造を持つ。
Figure 2022546375000064
Figure 2022546375000065
Figure 2022546375000066
Figure 2022546375000067
Figure 2022546375000068
Figure 2022546375000069
Figure 2022546375000070
 ここで、各基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、（Ｉ－１－Ｄ）、（Ｉ－１－Ｅ）、（Ｉ－１－Ｆ）、（Ｉ－１－Ｇ）、（Ｉ－１－Ｈ）または（Ｉ－１－Ｉ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供し、ただし、
Ｒ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ３または－ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、－Ｃｌまたは－Ｂｒからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたは－Ｍｅであり、
Ｒ８は、Ｈ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨ－シクロプロピルであり；
Ｒ９は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｘは－Ｃ（Ｒｘ）＝または－Ｎ＝であり；
ＲｘはＨであり、或いはＲｘとＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに、ピラジニルを形成し；
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－Ｇ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000071
 ただし、
環Ａは
Figure 2022546375000072
 であり；
ここで、
Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２であり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは－Ｃ（Ｒｘ）＝であり；
ここで、ＲｘはＨであり、或いは、ＲｘとＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに、５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくは、ピラジニルであり；
ＹはＣ原子であり、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよく、ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１はＹとともに、Ｃ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；好ましくは、ＹはＣＨ２であり；
Ｌ１は－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－であり；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ；
Ｅは独立して、化学結合、または－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’からなる群から選択され；
ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、またはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、＝Ｏを形成し；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ｓ１は０、１、２または３であり；
Ｌは－ＮＲ－であり；ここで、ＲはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｚは－Ｃ（Ｒ４）＝であり；
Ｔは
Figure 2022546375000073
 であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
前記の各基がＨまたはＨ含有基である場合、前記の１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されることができる。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－１－Ｇ）、（Ｉ－１－Ｈ）、（Ｉ－１－Ｈ’）、（Ｉ－１－Ｈ’’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000074
 ただし、
Ｘは－ＣＨ＝であり；
ＹはＣ原子であり、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよく、ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１はＹとともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４はＨであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９はＨであり；
Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；
Ｅは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｅは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
ｍは０、１、２または３であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長は４－１４の結合長であり、より好ましくは５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；
ｓ１は０、１または２である。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－１－Ｇ）、（Ｉ－１－Ｈ）、（Ｉ－１－Ｈ’）、（Ｉ－１－Ｈ’’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
Figure 2022546375000075
 ここで、
Ｘは－ＣＨ＝であり；
ＹはＣ原子であり、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよく、ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１はＹとともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４はＨであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９はＨであり；
Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；
Ｅは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｅは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
ｍは０、１、２または３であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長は４－１４の結合長であり、より好ましくは、５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１はＨまたはハロゲンであり；
ｓ１は０、１または２である。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－１－Ｇ）、（Ｉ－１－Ｈ）、（Ｉ－１－Ｈ’）、（Ｉ－１－Ｈ’’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000076
 ただし、
Ｘは－ＣＨ＝であり；
ＹはＣ原子であり、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよく、ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１はＹとともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４はＨであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９はＨであり；
Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；
Ｅは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｅは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
ｍは１、２または３であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長は１４の結合長未満であり；好ましくは、鎖長は５－１０の結合長であり、好ましくは５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１はＨまたはハロゲンであり；
ｓ１は０、１または２である。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－１－Ｉ）、（Ｉ－１－Ｉ’）、（Ｉ－１－Ｉ’’）、（Ｉ－１－Ｉ’’’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000077
 ただし、
ＹはＣ原子であり、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよく、ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１はＹとともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９はＨであり；
Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｅは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり；好ましくは、Ｅは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
ｍは１または２であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長は４－１４の結合長であり、より好ましくは、５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮであり；
ｓ１は０、１または２である。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－１－Ｉ）、（Ｉ－１－Ｉ’）、（Ｉ－１－Ｉ’’）、（Ｉ－１－Ｉ’’’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000078
 ただし、
ＹはＣ原子であり、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよく、ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１はＹとともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９はＨであり；
Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｅは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
ｍは１または２であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長は１４の結合長未満であり；好ましくは、より好ましくは、５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１はＨまたはハロゲンであり；
ｓ１は０、１または２である。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－２－Ｉ）、（Ｉ－２－Ｉ’）、（Ｉ－２－Ｉ’’）、（Ｉ－２－Ｉ’’’）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000079
 ただし、
ＹはＣ原子であり、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよく、ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１はＹとともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９はＨであり；
Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１は、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｌ２は、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され；
Ｅは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり；好ましくは、Ｅは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
ｍは１または２であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長は１４の結合長未満であり；好ましくは５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１はＨまたはハロゲンであり；
ｓ１は０、１または２である。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－２）、（Ｉ－２－Ａ）、（Ｉ－２－Ｂ）、（Ｉ－２－Ｃ）、（Ｉ－２－Ｄ）、（Ｉ－２－Ｅ）、（Ｉ－２－Ｆ）、（Ｉ－２－Ｇ）、（Ｉ－２－Ｈ）または（Ｉ－２－Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
Ｒ１は－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ４はＨまたは－Ｍｅであり、
Ｒ８は、Ｈ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨ－シクロプロピルであり；
Ｒ９は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｘは－Ｃ（Ｒｘ）＝であり；
ＲｘはＨであり、或いはＲｘとＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに、ピラジニルを形成し；
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－３）、（Ｉ－３－Ａ）、（Ｉ－３－Ｂ）、（Ｉ－３－Ｃ）、（Ｉ－３－Ｄ）、（Ｉ－３－Ｅ）、（Ｉ－３－Ｆ）、（Ｉ－３－Ｇ）または（Ｉ－３－Ｈ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌまたは－ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ４は－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ５は－Ｍｅであり；
Ｒ６は－Ｍｅであり；
或いは、Ｒ５およびＲ６は結合して－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
Ｒ７は－Ｍｅまたはシクロプロピルであり；
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－４）、（Ｉ－４－Ａ）、（Ｉ－４－Ｂ）、（Ｉ－４－Ｃ）、（Ｉ－４－Ｄ）、（Ｉ－４－Ｅ）、（Ｉ－４－Ｆ）、（Ｉ－４－Ｇ）または（Ｉ－４－Ｈ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
Ｒ１は－ＣＦ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または－ＮＨ－シクロプロピルであり；
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－５）、（Ｉ－５－Ａ）、（Ｉ－５－Ｂ）、（Ｉ－５－Ｃ）、（Ｉ－５－Ｄ）、（Ｉ－５－Ｅ）、（Ｉ－５－Ｆ）、（Ｉ－５－Ｇ）または（Ｉ－５－Ｈ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
環Ａは、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルまたはＣ６－１０アリールであり、ここで、前記の置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＭｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｍｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－シクロプロピル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；好ましくは、環Ａは
Figure 2022546375000080
 であり；
ここで、
Ｒ９は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｘ１は、－ＣＨ２－または－Ｎ（ＲＸ１）－であり；
Ｘ２は、－ＣＨ（ＲＸ２）－または－Ｎ（ＲＸ２）－であり；
ここで、
ＲＸ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
ＲＸ２は、Ｈ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
Figure 2022546375000081
 は接続部位を表し；
Ｒ１、Ｒはそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、オキソ、－ｉＰｒ、－Ｅｔ、ハロゲンで一置換または多置換されているフェニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１およびＲは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－を形成し；
ここで、
ＲＮは、－ｉＰｒ、－Ｅｔまたは
Figure 2022546375000082
 からなる群から選択され；
Ｒ１１は－Ｃｌ、－Ｂｒであり；
Ｒ１２はＨまたは－Ｆであり；
Ｒ１３はＨまたは－Ｆであり；
Figure 2022546375000083
 は接続部位を表し；
Ｒ３はＨまたは－ＯＭｅであり；
Ｒ４はＨまたは－Ｍｅであり、
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－５－１）または（Ｉ’－５－１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000084
 ここで、
Ｒ９は－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
ＲＮは－ｉＰｒまたは－Ｅｔであり；
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－５－２）または（Ｉ’－５－２）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000085
 ただし、
Ｒ３はＨまたは－ＯＭｅであり；
Ｒ４はＨまたは－Ｍｅであり、
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－５－３）または（Ｉ’－５－３）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 2022546375000086
 ただし、
Ｘ１は、－ＣＨ２－または－Ｎ（ＲＸ１）－であり；
Ｘ２は、－ＣＨ（ＲＸ２）－、または－Ｎ（ＲＸ２）－であり；
ここで、
ＲＸ１は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
ＲＸ２は、Ｈ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１１は－Ｃｌまたは－Ｂｒであり；
Ｒ１２はＨまたは－Ｆであり；
Ｒ１３はＨまたは－Ｆであり；
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ－６）、（Ｉ－６－Ａ）、（Ｉ－６－Ｂ）、（Ｉ－６－Ｃ）、（Ｉ－６－Ｄ）、（Ｉ－６－Ｅ）、（Ｉ－６－Ｆ）、（Ｉ－６－Ｇ）または（Ｉ－６－Ｈ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
Ｌは－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
Ｒ３はＨまたは－ＯＭｅであり；
Ｒ４はＨまたは－Ｆであり；
Ｒ９は－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
他の基は、上記で定義された通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、上記の全ての一般式で表われる化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ただし、
Figure 2022546375000087
 は、
Figure 2022546375000088
Figure 2022546375000089
 からなる群から選択され、
且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよい。
より具体的な実施形態では、本発明は、上記の全ての一般式で表われる化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ただし、
Ｌ１とＬ２は独立して、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＭｅ）－、
Figure 2022546375000090
Figure 2022546375000091
 －ＮＨ－、－Ｎ（Ｍｅ）－、
Figure 2022546375000092
 －Ｎ（ＣＦ３）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＳＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＭｅ２－、－ＣＭｅ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｓ（Ｏ）＝ＮＨ－、－ＮＨ＝Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ－、－Ｓ（Ｏ）Ｍｅ＝Ｎ－、
Figure 2022546375000093
 からなる群から選択され；
且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよい。
より具体的な実施形態では、本発明は、上記の全ての一般式で表われる化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ただし、
Ｅは、化学結合、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ－、－ＣＨ２ＮＭｅＣＨ２－、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、
Figure 2022546375000094
Figure 2022546375000095
 からなる群から選択され；
或いは、２つのＥユニット、または２つのＥ’ユニットは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
Figure 2022546375000096
Figure 2022546375000097
 を形成することができ；
且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよい。
より具体的な実施形態において、本発明は、上記のすべての一般式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関し、ここで、ｍは０、１、４、５、６、７、８、９または１０であり；好ましくは、ｍは０、１、４、５、６、７または８であり；好ましくは、ｍは０、１、４、５または６であり；好ましくは、ｍは０、１、４または５である。
より具体的な実施形態において、本発明は、上記のすべての一般式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関し、ここで、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長は４－１４の結合長であり；好ましくは、鎖長は１２の結合長未満であり；好ましくは、鎖長は５－１０の結合長であり；好ましくは、鎖長は５、６、７、８、９または１０の結合長である。
より具体的な実施形態において、本発明は、化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関し、前記の化合物は、
Figure 2022546375000098
Figure 2022546375000099
Figure 2022546375000100
Figure 2022546375000101
Figure 2022546375000102
 からなる群から選択される。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離されるか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製される。
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒化されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶質をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶体（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶体が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物（同位体バリアント）を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート／アセトアミド、ホルメート／ホルムアミドおよびベンゾエート／ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその治療的に許容される塩、およびその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む製剤を提供する。これらの形式はすべて、本発明に含まれる。
医薬組成物およびキット
他の様態では、本発明は、本発明化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％またが好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。
治療
上記のように、ＥＧＦＲキナーゼは、腫瘍形成ならびに他の多くの疾患において役割を果たすことが知られている。本発明化合物は、強力な抗腫瘍活性を示し、これは、ＥＧＦＲキナーゼの阻害によって得られると考えられる。
本発明化合物は、抗腫瘍剤として価値がある。特に、本発明化合物は、固形腫瘍および／または液体腫瘍の疾患の抑制および／または治療において抗増殖剤、アポトーシス剤および／または抗浸潤剤として価値がある。特に、本発明化合物は、ＡＴＲの阻害に感受性のある腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。さらに、本発明化合物は、ＥＧＦＲによって単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。したがって、前記化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてＥＧＦＲ酵素阻害効果を生み出すことに用いられる。
上記のように、ＥＧＦＲキナーゼの阻害剤は、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、メラノーマ、中皮腫のような癌の治療に有用である。
したがって、患者における癌の治療に有用な抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答率、疾患進行までの時間、および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の治療方法の抗腫瘍効果には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止後の腫瘍の再成長までの時間の増加、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。抗癌効果には、予防性治療だけでなく、既存の疾患の治療も含まれる。
さらに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、癌患者の治療のために有用である。前記の癌には、白血病、多発性骨髄腫のような血液悪性腫瘍；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）および骨髄異形成症候群のようなリンパ腫、ならびに固形腫瘍およぼその転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、例えば、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ））、子宮内膜癌、中枢神経系腫瘍（例えば、神経膠腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、多形性膠芽腫、混合神経膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫、消化器癌（例えば胃癌）、食道癌、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸直腸癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫（特に転移性黒色腫）のような皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌および唾液腺癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎臓癌（腎細胞癌、淡明細胞癌および腎オンコサイトーマを含む）、扁平上皮癌、骨肉腫のような肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫、および横紋筋肉腫や神経芽細胞腫のような小児癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ～５０ｍｇ化合物／ｋｇ患者体重、好ましいは０．１ｍｇ～２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者体重で、１回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり約１ｍｇ～約３５００ｍｇの範囲の１日投与量で、好ましいは１０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の１日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの１日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであってもよい。毎日、毎週（または数日間隔）、または間歇スケジュールで、１回または複数回投与することができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）に加え、１日に１回または複数回、不定期に、または数週間、例えば、４～１０週間連続的に前記化合物を投与することができる。或いは、数日間（例えば、２～１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１～３０日間）化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４～１０回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを不定期に、または計４～１０回繰り返すことができる。
併用療法
本明細書で定義される治療は、単独の治療として適用されるか、または本発明化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法が含まれる。したがって、本発明化合物はまた、癌を治療するための既存の治療薬と併用することができる。
併用療法は、本発明化合物に加えて、従来の外科手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法にも関する。そのような化学療法は、本発明化合物と同時に、連続して、または別々に投与してもよく、且つ以下の１つまたは複数のタイプの抗腫瘍剤を含んでもよい。
（ｉ）内科腫瘍学で使用される抗増殖剤・抗腫瘍剤およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア系）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸拮抗薬、例えばフルオロピリミジン（５－フルオロウラシルやテガフール）、ラルチトレキサート、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド；パクリタキセル、タキソテール、ｐｏｌｏキナーゼ阻害剤のようなタキソイド）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン）；
（ｉｉ）細胞増殖阻害剤、例えは、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン系（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）、ならびに５αリダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（ａｎｔｉ－ｉｎｖａｓｉｏｎ）：例えば、ｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤［例えば４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン［ＡＺＤ０５３０（サラカチニブ）］、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５）およびボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤（例えばマリマスタット）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼ（ｈｅｐａｒａｎａｓｅ）に対する抗体］；
（ｉｖ）成長因子機能阻害剤：例えば、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］）を含み；さらに、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリニルプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリニルプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤（例えばラパチニブ））；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；例えばイマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ｍＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを媒介した細胞シグナル伝達阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８、ＡＸ３９４５９）、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含み；
（ｖ）抗血管新生剤：例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えはバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、４－（４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、ならびに他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンανβ３機能阻害剤およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ））］；
（ｖｉ）血管損傷剤：例えば、コンブレタスタチンＡ４；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体拮抗剤：例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法：例えば、ＩＳＩＳ２５０３（アンチセンス治療剤）のような上記の標的に向けられたもの；
（ｉｘ）遺伝子治療アプローチ：異常な遺伝子（例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２）を置き換えるアプローチ；例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼを使用するアプローチのようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向（ｇｅｎｅ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ）酵素プロドラッグ療法）アプローチ；および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ（例えば多剤耐性遺伝子治療法）を含み；
（ｘ）免疫療法アプローチ：サイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）によるトランスフェクションのような患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ－ｖｉｖｏおよびｉｎ－ｖｉｖｏアプローチ；Ｔ細胞アネルギー（ａｎｅｒｇｙ）を減少させるアプローチ；トランスフェクトされた免疫細胞（例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞）を使用したアプローチ；サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用したアプローチ；抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチ；免疫抑制細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、骨髄由来（ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ）免疫抑制細胞、またはＩＤＯ（インドールアミン２，３－デオキシゲナーゼ）発現樹状細胞）の機能を低下させるアプローチ；および、腫瘍関連抗原（例えば、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｍＡＧＥ－３、ＷＴ１またはＨｅｒ２／ｎｅｕ）に由来するタンパク質またはペプチドからなる癌ワクチンを使用するアプローチを含む。
実施例
本発明で使用される材料または試薬は、市販されているか、または当技術分野で一般に知られている合成方法によって調製される。
中間体の調製
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（Ａ２－１）の調製
Figure 2022546375000103
 ４－ヒドロキシイソベンゾフラン－１，３－ジオン（５．０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（６．８５ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４．１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ３ＣＯＯＨに分散させ、窒素ガス保護下で、１４０℃で撹拌して８ｈ還流させた。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮し、ＣＨ３ＣＯＯＨを除去した後、残留物に２００ｍＬ水を加え、スラリー化し、２ｈ撹拌した。吸引濾過し、固体生成物を水で２回濯ぎ、乾燥させてオフホワイトの固体生成物７．４ｇを得た。収率８９．１５％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６４（ｓ，１Ｈ），１１．０８０（ｓ，１Ｈ），７．６７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１９－２．８４０（ｍ，１Ｈ），２．６１９－２．５３０（ｍ，２Ｈ），２．０４８－１．９８９（ｍ，１Ｈ）。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（Ａ６－１）の調製
Figure 2022546375000104
 その調製方法は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンの調製と同じであり、４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオンを原料として使用し、白色の固体を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７。
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ａ１－１）の調製
Figure 2022546375000105
 その調製方法は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンの調製と同じであり、４－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオンを原料として使用し、白色の固体を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７，３３９。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸（Ａ６－５）の調製
Figure 2022546375000106
 コンデンサーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスホールオキシド（３００ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ，１．０５４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１３．０４ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を順番に加え、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱し、撹拌しながら３時間反応させた。反応液を室温に冷却し、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで３回（毎回２０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、１２０ｍｇ黄色の固体を得た。前記の得られた固体を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶解させ、２ｍＬの塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応を検出した結果、反応液はほとんど目的生成物であり、減圧下で濃縮し、黄色の固体１１２ｍｇを得た。収率３４％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８。
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１－１）の調製
Figure 2022546375000107
 ３－ブロモ－２－メチル安息香酸メチル（１．１４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を２０．０ｍＬのＣＣｌ４に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＮＢＳ（１．３４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に昇温し、還流しながら２０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の油状生成物１．３５ｇを得た。この油状化合物（１．３５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９４１ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を、２５．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、ＴＥＡ（５８０ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、還流しながら１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮで３回洗浄し、固体を乾燥させて化合物Ｃ１－１（１．３１ｇ，収率９２．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３，３２５。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（Ｃ８８－４）の調製
Figure 2022546375000108
 化合物Ａ６－５（７５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチル ４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）に滴下し、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ８８－４を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０。
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９２－１）の調製
Figure 2022546375000109
 ４－ブロモ－２－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２０８ｍｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２８ｍｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、白色の固体として化合物Ｃ１９２－１（１８０ｍｇ，収率５７．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３，３２５。
４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ａ１）の調製
Figure 2022546375000110
工程１：
Ａ１－１（６００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、６－アルキニルヘプタン酸（４５０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０３ｍｇ，８．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、窒素ガズ保護下、７０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ検出の結果、原料は消費された。ＬＣＭＳ検出の結果、目的生成物は生成した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離して、固体Ａ１－２（６８０ｍｇ，収率９９．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３。
工程２：
Ａ１－２（３４０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，７４ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に加え、３ＭＰａ、室温で７時間水素化反応させた。固体を濾別し、減圧下で溶媒を除去し、固体Ａ１－３（３００ｍｇ，収率８７．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。
工程３：
Ａ１－３（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、室温で０．５時間撹拌した。その後、Ａ１－４（１７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、さらに３時間撹拌した。ＴＬＣ検出の結果、原料は消費された。ＬＣＭＳ検出の結果、目的生成物は生成した。Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより、そのまま反応液を精製して、白色の固体Ａ１（５０ｍｇ，収率２４．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３８。
４－（（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ａ２）の調製
Figure 2022546375000111
工程１：
Ａ２－１（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、７－ブロモヘプタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（１１０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に分散させ、窒素ガズ保護下、６０℃で一晩撹拌した。濾過し、減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、１６０ｍｇの白色固体Ａ２－２を得た。
工程２：
Ａ２－２（１６０ｍｇ）を２ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物Ａ２－３を得た。そのまま次の工程で用いられた。
工程３：
Ａ２－３（１４０ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２５ｍｇ，１．７４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、室温で０．５時間撹拌した。その後、Ａ１－４（２３７ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、さらに２時間撹拌した。Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより、そのまま反応液を精製して、Ａ２（２５ｍｇ，７．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５４。
Ｎ－（２－（２－（２－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（Ａ３）の調製
Figure 2022546375000112
工程１：
Ａ２－１（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６７ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１８ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（１６４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに分散させ、窒素ガズ保護下、６０℃で一晩撹拌した。濾過し、減圧下で溶媒を除去し、分取Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、１１６ｍｇの生成物Ａ３－１を得た。収率２６．９％。
工程２：
Ａ３－１（１１６ｍｇ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物Ａ３－２を得た。そのまま次の工程で用いられた。
工程３：
窒素ガズ保護下、Ａ１－４（１５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ａ３－３（９４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ，０．５３ｍｇ）をアセトニトリルに加え、９０℃で一晩撹拌した。固体を濾別し、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａ３－４（１１０ｍｇ，収率４９．５％）を得た。
工程４：
Ａ３－４（１１０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）をジクロロメタンに溶解させ、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物Ａ３－５を得た。そのまま次の工程で用いられた。
工程５：
Ａ３－２（９９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９２ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、室温で０．５時間撹拌した。その後、Ａ３－５（２２２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、さらに３時間撹拌した。Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより、そのまま反応液を精製して、白色の固体Ａ３（２５ｍｇ，収率：１８．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５９。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）アセトアミド（Ａ６）の調製
Figure 2022546375000113
工程１：
コンデンサーを備えた三つ口フラスコに、化合物Ａ６－１（２７６．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、化合物Ａ６－２（１６０．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を順番に加え、窒素ガズ保護下、９０℃に加熱して撹拌しながら一晩反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料は消費され、目的生成物は生成した。反応液を冷却した後、５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで３回（毎回２５ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（毎回２０ｍＬ）洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで２時間乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体Ａ６－３（２００ｍｇ，収率４８％）を得た。
工程２：
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ａ６－３（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させ、塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ，４Ｍ）を添加し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ検出の結果、原料は消費された。ＬＣＭＳ検出の結果、目的生成物は生成した。減圧下で濃縮し、黄色の固体として化合物Ａ６－４の塩酸塩（８０ｍｇ，収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
工程３：
５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物Ａ６－５（３１．４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、窒素ガズ保護下、室温で撹拌して溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら３０分間反応させた。次に、化合物Ａ６－４（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ検出の結果、目的生成物は生成した。反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを除去し、分取Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより分離して、淡黄色の粉末である化合物Ａ６（１４ｍｇ，収率３０．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２６。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ａ８）の調製
Figure 2022546375000114
工程１：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、化合物Ａ３－３（２６０．７ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）、市販の化合物Ａ８－１（２００ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２３２ｍｇ，２．１９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を順番に加え、窒素ガズ保護下、マイクロ波反応装置を利用して９０℃に加熱して２時間反応させた（反応装置：ＣＥＭ、出力：１００Ｗ）。薄層クロマトグラフィー検出の結果、化合物Ａ８－１はほとんどなくなった。ＬＣＭＳ検出の結果、目的生成物は生成した。反応液を冷却し、濾過して無機塩を除去し、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで３回（毎回２５毫升の酢酸エチル）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、２回（毎回１０ｍＬ），然后無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離して、化合物Ａ８－２（１００ｍｇ，収率：２４．９％）を得た。
工程２：
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ａ８－２（１００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をさらに加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得た。２０ｍＬのジクロロメタンで溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回（毎回５ｍＬ）洗浄し、１０ｍＬの水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、Ａ８－３の黄緑色の固体５５ｍｇを得た。収率６８％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９。
工程３：
５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物Ａ６－５（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、窒素ガズ保護下、室温で撹拌して溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（６４．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら３０分間反応させた。次に、化合物Ａ８－３（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ検出の結果、目的生成物は生成した。反応液を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水で２回（毎回５ｍＬ）洗浄し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。分取シリカゲルプレートにより粗生成物を分離して淡黄色の粉末Ａ８（２２ｍｇ，収率２０．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５８。
４－（（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ａ１０）の調製
Figure 2022546375000115
工程１：
Ａ２－１（２７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２５２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの反応フラスコに加え、窒素ガズ保護下、５．５ｍＬの無水ＤＭＦを添加し、撹拌しながら７－ブロモ－１－ヘプタノール（２９２．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をお滴下した。滴下完了後、７０℃で２０ｈ反応させた。反応液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬｘ１）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬｘ３）および飽和食塩水（３０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、白色の固体であるＡ１０－１生成物３００ｍｇを得た。収率７７．３％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９２（ｓ，１Ｈ），７．８２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０９８－５．０５２（ｍ，１Ｈ），４．３５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２６－２．８３６（ｍ，１Ｈ），２．０４５－１．９９５（ｍ，１Ｈ），１．７９１－１．７２２（ｍ，２Ｈ），１．４９２－１．２３７（ｍ，１２Ｈ）。
工程２：
Ａ１０－１（８０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガズ保護下、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（２６２ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた後、５５℃で２ｈ反応させた。反応液を３０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１５ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、５ｍｉｎ撹拌した後，有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、Ａ１０－２粗生成物（７５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。この粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。
工程３：
Ａ１０－２（７５ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（１１０．３ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を１２．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、２滴のＣＨ３ＣＯＯＨを滴下した後、室温で５ｍｉｎ撹拌した後、ＮａＢＨ４（７３．７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。反応液を３０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、１５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、さらに無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＲＰ－Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、純度約６０％の白色の固体である生成物６５ｍｇを得た。この生成物をさらにＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、純度９０％の白色の固体である生成物３０ｍｇを得た。ＲＰ－Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより再度精製して、白色の固体である純粋な生成物１５ｍｇを得た。収率８．２％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４０．５。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６４（ｓ，１Ｈ），１１．１０６（ｓ，１Ｈ），８．４８０（ｓ，１Ｈ），８．０６３－８．０４６（ｍ，２Ｈ），７．８２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５５－７．５０２（ｍ，２Ｈ），７．４５０－７．４３２（ｍ，１Ｈ），７．３９１－７．３３６（ｍ，２Ｈ），７．１１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６， １２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５７（ｓ，３Ｈ），３．７２４－３．６９５（ｍ，２Ｈ），２．８８４－２．８５１（ｍ，１Ｈ），２．６８８－２．６６１（ｍ，２Ｈ），２．６３０－２．５６６（ｍ，３Ｈ），２．３３３－２．２４６（ｍ，６Ｈ），２．２２７－１．９９０（ｍ，２Ｈ），１．８５８－１．８３０（ｍ，２Ｈ），１．７７９－１．７４５（ｍ，９Ｈ），１．５２４－１．２３９（ｍ，１２Ｈ）。
４－（（９－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ノニル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ａ１１）の調製
Figure 2022546375000116
工程１：
Ａ２－１（１３７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４１．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの反応フラスコに加え、窒素ガズ保護下、５．０ｍＬの無水ＤＭＦを添加し、撹拌しながら９－ブロモ－１－ノナノール（１６７．３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、７０℃２０ｈ反応させた。反応液を８０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬｘ１）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬｘ３）および飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、白色の固体であるＡ１１－１生成物７０ｍｇを得た。収率３３．６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７。
工程２：
Ａ１１－１（６０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガズ保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３０５．８ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた後、５５℃で３ｈ反応させた。反応液を３０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１５ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、５ｍｉｎ撹拌した後、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、Ａ１１－２粗生成物（５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。この粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。
工程３：
Ａ１１－２（５０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（６８．７ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、２滴のＣＨ３ＣＯＯＨを滴下した後、室温で５ｍｉｎ撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（４６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、１５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、さらに無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＲＰ－Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である生成物２０ｍｇを得た。収率１７％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６８．５。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６９（ｓ，１Ｈ），１１．１１４（ｓ，１Ｈ），８．４７５（ｓ，１Ｈ），８．０４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２５－７．８６０（ｍ，１Ｈ），７．５５５－７．５０２（ｍ，３Ｈ），７．４４８－７．３１７（ｍ，２Ｈ），７．０９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２４－６．４５０（ｍ，２Ｈ），５．０８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６Ｈ），３．２８７（ｓ，２Ｈ），２．６８８－２．５４０（ｍ，６Ｈ），２．３２８－２．１９５（ｍ，６Ｈ），２．０２９－１．９９１（ｍ，２Ｈ），１．８６１－１．８３０（ｍ，２Ｈ），１．７７９－１．７４６（ｍ，１０Ｈ），１．６６１－１．２７４（ｍ，４Ｈ），１．２７５－１．２３７（ｍ，８Ｈ）。
３－（４－（（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ａ１２）の調製
Figure 2022546375000117
工程１：
７－ブロモ－１－ヘプタノール（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をクロロクロム酸ピリジニウム（３３３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を除去し、２０ｍＬのジエチルエーテルを添加して溶解させ、濾過し、濃縮し、粗生成物Ａ１２－２（１６０ｍｇ，収率８０．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３，１９５。
工程２：
Ａ１２－２（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）および３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ａ１２－３）（２７０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および２滴の氷酢酸を加え、５０℃に昇温し、さらに１．５時間撹拌した。室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、分液させ、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、静置し、濾過し、濃縮し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、Ａ１２－４（１００ｍｇ，収率２２．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６，４３８。
工程３：
Ａ１２－４（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、Ａ１－４（１３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で７時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより精製して、Ａ１２（２．９７ｍｇ，収率１４．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ， ３Ｈ），１．７５（ｓ， ３Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（（９－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ノニル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ａ１３）の調製
Figure 2022546375000118
工程１：
９－ブロモ－１－ノナノール（２２２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を重クロロクロム酸ピリジニウム（３３３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を除去し、２０ｍＬのジエチルエーテルを添加して溶解させ、濾過し、濃縮し、粗生成物Ａ１３－２（１５０ｍｇ，収率６８．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１，２２３。
工程２：
Ａ１３－２（２２８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）および３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ａ１２－３）（２７０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および２滴の氷酢酸を加え、５０℃に昇温し、さらに１．５時間撹拌した。室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、分液させ、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、静置し、濾過し、濃縮し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、Ａ１３－３（１００ｍｇ，収率２０．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４，４６６。
工程３：
Ａ１３－３（１１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、Ａ１－４（１３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で７時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより精製して、Ａ１３（２．４９ｍｇ，収率１１．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５３。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（Ａ１７）の調製
Figure 2022546375000119
工程１：
Ａ１７－１（またはＡ１２－３）（２００ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、０℃でクロロアセチルクロリド（７８ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングの結果、反応は完了した。１ｍＬのメタノールで反応をクエンチし、４０℃、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、白色の固体Ａ１７－２（１７０ｍｇ，収率７３．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６。
工程２：
Ａ１７－２（３０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、Ａ１－４（５１ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、窒素ガズ保護下、６０℃で撹拌しながら２時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングの結果、反応は完了した。反応液をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体Ａ１７（１５ｍｇ，収率１９．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６９。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｑ， Ｊ＝１７．０， １５．０Ｈｚ，８Ｈ），２．４２－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
３－（４－（（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ａ１８）の調製
Figure 2022546375000120
工程１：
Ａ１８－１（またはＡ１２－３）（２５９．１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３２．８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２６．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に加え、窒素ガズ保護下、６０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体Ａ１８－２（１５０ｍｇ，収率４０．２％）を得た。
工程２：
０℃でＡ１８－２（４４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で１時間撹拌した。４０℃、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物Ａ１８－３を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
工程３：
室温で前記の粗生成物Ａ１８－３をジクロロメタン（２ｍＬ）に分散させ、ＤＩＥＡ（８１ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガズ保護下、室温で０．５時間撹拌した。その後、Ａ１－４（５１ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加えて室温でさらに３時間撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングの結果、反応は完了した。４０℃、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、オフホワイトの固体Ａ１８（２５ｍｇ，収率３２．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６９。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３， ５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，８Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
３－（４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１）の調製
Figure 2022546375000121
工程１：
Ｃ１－１（３２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ヘプト－６－イン－１－オール（２８０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｍｏｌ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら一晩反応させた。室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、２００ｍｇのＣ１－２を得た。収率５６．５％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
工程２：
Ｃ１－２（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（７５．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。０℃に冷却し、窒素ガズ保護下でＰＰｈ３（５９．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下し、０．５時間撹拌した。５０℃に昇温し、さらに３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、２００ｍｇのＣｌ－３を得た。収率６３．８％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７，４１９。
工程３：
Ｃ１－３（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、Ａ１－４（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で７時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより精製して、１５ｍｇの化合物Ｃ１を得た収率６９．１％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０６。
４－（２－（１－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ４）の調製
Figure 2022546375000122
工程１：
Ａ６－５（６６．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および４－（２－ブロモエチル）ピペリジントリフルオロアセテート（３０．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｔ３Ｐ（１５９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、室温で２ｈ反応させた。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬｘ１）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬｘ１）で順次に洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、３５ｍｇの淡黄色の固体である生成物Ｃ４－１を得た。収率４３．８％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０１，８０３。
工程２：
Ａ２－１（１１．３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃ４－１（３０．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３．１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９．４５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、窒素ガス保護下、７０℃で２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液をそのままＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、１３ｍｇの淡黄色の固体である純粋な生成物Ｃ４を得た。収率３５．１％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９５。
２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピルエステル（Ｃ６）の調製
Figure 2022546375000123
工程１：
Ａ１－４（５６．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオン酸（１１．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（４９．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、撹拌しながらＤＩＰＥＡ（５１．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬｘ１）および飽和食塩水（２０ｍＬｘ１）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、６５ｍｇの白色の固体である生成物Ｃ６－１を得た。収率９７．０％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０。
工程２：
Ｃ６－１（８０．０ｍｇ，０．１１４４ｍｍｏｌ）、Ａ３－２（５７．０ｍｇ，０．１７１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２８．３ｍｇ，０．１３７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ，０．１１４４ｍｍｏｌ）を６．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、窒素ガス保護下で、室温で８ｈ撹拌した。反応液に、ＤＣＣ（３５．３ｍｇ，０．１７１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ，０．１１４４ｍｍｏｌ）を追加し、室温でさらに１２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬｘ１）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬｘ３）および飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの淡黄色の固体である純粋な生成物を得た。収率１７．８％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８４。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６８（ｓ，１Ｈ），１１．０９９（ｓ，１Ｈ），８．４７７（ｓ，１Ｈ），８．０６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５３－７．５０４（ｍ，２Ｈ），７．４９９－７．３２１（ｍ，３Ｈ），７．１１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２３（ｓ，２Ｈ），４．１６４（ｓ，２Ｈ），３．７６０－３．７１０（ｍ，５Ｈ），３．５０４（ｓ，４Ｈ），２．９３８－２．８４６（ｍ，１Ｈ），２．６６５－２．４５５（ｍ，８Ｈ），２．３７３－２．３２４（ｍ，１Ｈ），２．０５４－１．９８９（ｍ，１Ｈ），１．８５７－１．７４６（ｍ，８Ｈ），１．５６５－１．４７５（ｍ，３Ｈ），１．１９２（ｓ，６Ｈ）。
４－（（９－（４－（１－（４－（（４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）－５－ビニルピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ノニル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ２５）の調製
Figure 2022546375000124
工程１：
Ａ１１－１（１２０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１３．４ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（７７．０ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を８．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下、室温で２ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を４０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、順次にＨ２Ｏ（２０ｍＬｘ１）および飽和食塩水（２０ｍＬｘ１）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、１００ｍｇの白色の固体である生成物Ｃ２５－１を得た。収率７２．６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９，４８１。
工程２：
Ｃ２５－１（１５ｍｇ，０．０３１４ｍｍｏｌ）およびＣ２５－２（１７．６ｍｇ，０．０３１４ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、Ｎ２ガス保護下、ＤＩＰＥＡ（２０．３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で８ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬｘ１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬｘ３）および飽和食塩水（１０ｍＬｘ１）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、３．０ｍｇの淡黄色の固体である生成物Ｃ２５を得た。収率１０．０％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝９６０。
４－（（７－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ヘプチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ４７）の調製
Figure 2022546375000125
Ａ１０－２（４６．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（６６．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で１ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１５．７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ１５ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物４０ｍｇを得た。収率３８．７％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３５，１０３７。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７６３（ｓ，１Ｈ），１１．１０２（ｓ，１Ｈ），９．０１７（ｂｒ ｓ， １Ｈ），８．８８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０１（ｓ，１Ｈ），８．２９２（ｓ，１Ｈ），７．９５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ），７．５３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８０（ｓ，１Ｈ），６．８６８（ｓ，１Ｈ），５．１０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６， １２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３４（ｓ，４Ｈ），４．２３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９７（ｓ，３Ｈ），３．３９８－３．３６９（ｍ，２Ｈ），３．０９７－２．８５７（ｍ，８Ｈ），２．５７５－２．５４２（ｍ，１Ｈ），２．１１０（ｓ，３Ｈ），２．０４８－２．０１２（ｍ，７Ｈ），１．８０４－１．６７８（ｍ，６Ｈ），１．５７２－１．３７１（ｍ，１０Ｈ）。
２－（（１－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（Ｃ７８）の調製
Figure 2022546375000126
工程１：
Ｃ７８－１（５６０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、０℃でＮａＨ（２２２．４ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。反応液を０℃に冷却し、反応液にブロモ酢酸（３８６ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ、５．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解したもの）を滴下した。滴下完了後、室温に温め、２０ｈ反応させた。０℃で反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、１ＭのＮａＯＨで混合液をｐＨ＝１１－１２に調整した後、ジエチルエーテルで混合液を２回抽出し、残りの水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３－４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物Ｃ７８－２（５２０ｍｇ，収率７２．２％）を得た。この粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。
工程２：
Ｃ７８－２（１０４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＣ７８－３（またはＡ１２－３）（１０４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、８．０ｍＬの無水ＤＣＭと１．６ｍＬの無水ＤＭＦとの混合溶媒に分散させ、窒素ガズ保護下、Ｔ３Ｐ（５０８．８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で２ｈ反応させた。反応液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬｘ１）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬｘ２）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、淡黄色の油状生成物Ｃ７８－４（１２０ｍｇ，収率６０％）を得た。
工程３：
Ｃ７８－４（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、撹拌しながら１．０ｍＬのＴＦＡを加え、室温で２．０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ７８－５（３９ｍｇ，収率５２．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。
工程４：
Ｃ７８－５（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびＡ６－５（７８．４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと１．０ｍＬの無水ＤＭＦとの混合溶媒に分散させ、窒素ガス保護下で、Ｔ３Ｐ（１５９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０．６ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ７８（２０ｍｇ，収率１５．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１０。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（Ｃ８８）の調製
Figure 2022546375000127
工程１：
化合物Ｃ８８－１（またはＡ１２－３）（２５９．１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３２．８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１２６．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、乾燥したＤＭＦ（７ｍｌ）に加え、窒素ガズ保護下、６０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体である化合物Ｃ８８－２（１５０ｍｇ，収率４０．２％）を得た。
工程２：
０℃で化合物Ｃ８８－２（４４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で１時間撹拌した。４０℃、減圧下で溶媒を除去し、さらに３ｍｌのトルエンを加え、溶媒を蒸発させて、粗生成物Ｃ８８－３を得た。そのまま次の工程に使用された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
工程３：
室温で前記の粗生成物Ｃ８８－３をジクロロメタン（２ｍｌ）に分散させ、ＨＡＴＵ（９．２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガズ保護下、室温で０．５時間撹拌した。その後、ＤＩＥＡ（１５ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ８８－４（５１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４．５時間撹拌した。反応完了後、４０℃、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、オフホワイトの固体Ｃ８８（５ｍｇ，収率１９．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００９。
４－（（１－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ９３）の調製
Figure 2022546375000128
工程１：
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ９３－１（またはＡ２－１）（１１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ９３－２（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、６０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応液を冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回（毎回２０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、食塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、１１０ｍｇの淡白色の固体Ｃ９３－３を得た。収率６１％。
工程２：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ９３－３（１１０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）および塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応完了後、減圧下で溶媒を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８－９に調整し、抽出し、分液した後、ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、５１ｍｇの淡黄色の固体Ｃ９３－４を得た。収率６０．７％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０。
工程３：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ９３－４（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、化合物Ａ６－５（３８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７．３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、有機相を合わせ、食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、５．６ｍｇの淡白色の固体Ｃ９３を得た。収率１０％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９。
４－（（１－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ９４）の調製
Figure 2022546375000129
工程１：
化合物Ｃ９４－１（またはＡ２－１）（１００ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ９４－２（１０９ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６１ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）を、乾燥したＤＭＦ（３ｍｌ）に加え、窒素ガズ保護下、６０℃で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体である化合物Ｃ９４－３（５０ｍｇ，収率３１．６％）を得た。
工程２：
化合物Ｃ９４－３（５０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。４０℃、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物Ｃ９４－４を得た。そのまま次の工程で用いられた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
工程３：
室温で前記の粗生成物Ｃ９４－４をＤＭＦ（２ｍｌ）に分散させ、ＤＩＥＡ（５３ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）に加え、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、化合物Ａ６－５（４０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２．５時間撹拌した。反応完了後、４０℃、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、オフホワイトの固体Ｃ９４（２０ｍｇ，収率３６．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
４－（２－（４－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ９９）の調製
Figure 2022546375000130
工程１：
Ａ３－２（２２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＣ９９－１（９３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガズ保護下、Ｔ３Ｐ（６３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２２．５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、室温で２ｈ反応させた。反応液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬｘ１）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ９９－２（２３０ｍｇ，収率９２％）を得た。
工程２：
Ｃ９９－２（２３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を６．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、撹拌しながら２．０ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）を加え、室温で２．０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を減圧下で濃縮し、白色の固体である生成物Ｃ９９－３（２５０ｍｇ，収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。
工程３：
Ｃ９９－３（１０９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０．８ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、窒素ガス保護下で、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬｘ１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬｘ２）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ９９－４（９５ｍｇ，収率７４．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
工程４：
Ｃ９９－４（９５ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、撹拌しながら１．５ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）を加え、室温で２．０ｈ反応させた。吸引濾過し、淡黄色の固体である生成物Ｃ９９－５（７０ｍｇ，収率８２．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９。
工程５：
Ｃ９９－５（７０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（６４．６ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの無水ＤＣＭと１．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、窒素ガス保護下で、Ｔ３Ｐ（１８０．６ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９１．６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ９９（２５ｍｇ，収率１７．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１０。
４－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ１０１）の調製
Figure 2022546375000131
Ａ３－２（１６．６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ａ１－４（２８．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．２ｍＬの無水ＤＭＦとの混合溶媒に分散させ、窒素ガス保護下で、ＤＩＰＥＡ（３２．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、３０ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄色の固体である純粋な生成物Ｃ１０１（１５ｍｇ，収率３４．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８４。
２－（（（１－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）シクロプロピル）メチル）チオ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（Ｃ１０３）の調製
Figure 2022546375000132
工程１：
窒素ガズ保護下、０℃で化合物Ｃ１０３－２（またはＡ８－１）（２２６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ１０３－１（５００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥したＴＨＦ（１０ｍｌ）にゆっくりと滴下した後、４時間加熱して還流させた。室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体である化合物Ｃ１０３－３（３００ｍｇ，収率４６．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０。
工程２：
化合物Ｃ１０３－３（２５０ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１０３－４（１０５ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７０ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍｌ）に加え、３時間撹拌ながら還流させた。４０℃、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１０３－５（１００ｍｇ，３０．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０。
工程３：
室温で化合物Ｃ１０３－５（４０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－４（５０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、室温で７時間撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングの結果、反応は完了した。４０℃、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、オフホワイトの固体Ｃ１０３（２８ｍｇ，収率３１．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，５Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，７Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．４３（ｄ，４Ｈ）。
１－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルエステル（Ｃ１０４）の調製
Figure 2022546375000133
工程１：
化合物Ｃ１０４－１（またはＡ２－１）（１００ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１０４－２（１１９ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９０ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４５ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、室温で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体である化合物Ｃ１０４－３（７０ｍｇ，収率４９．６％）を得た。
工程２：
化合物Ｃ１０４－３（４０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－４（５６ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（４０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に加え、窒素ガズ保護下、室温で３時間撹拌した。４０℃、減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、オフホワイトの固体Ｃ１０４（５０ｍｇ，収率５１．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄｔ， １Ｈ），２．６６（ｔ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，９Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）。
４－（（１－（（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ１０６）の調製
Figure 2022546375000134
工程１：
５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物Ｃ１０６－１（またはＡ２－１）（２７４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１０６－２（１０２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を汚点貸し、窒素ガスで雰囲気を置き換え、酸素を除去し、窒素ガズ保護下、撹拌しながら０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（３０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）に滴下した後、室温に温め、撹拌しながら３時間反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料はほとんど生成物に転化した。減圧下で反応液を濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより分離して、２１０ｍｇの目的生成物Ｃ１０６－３を得た。収率５８．６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。
工程２：
５０ｍＬの一つ口フラスコに化合物Ｃ１０６－３（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶解させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３０５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした結果、原料はほとんど消費され、目的生成物は生成した。反応液に、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和溶液それぞれ５ｍＬを順次に添加し、１０分間撹拌し、系が透明になった後、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、オフホワイトの固体を得た。さらに、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより分離して、４５ｍｇの淡白色の固体であるＣ１０６－４を得た。収率４５％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
工程３：
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１０６－４（４１ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－４（６６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（３ｍＬ）で溶解させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした，原料はほとんど消費され、目的生成物は生成した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。さらに、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、１０ｍｇの白色の粉末であるＣ１０６を得た。収率９．６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１０。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸（１－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルエステル（Ｃ１０７）の調製
Figure 2022546375000135
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１０６－３（２８．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および化合物Ａ６－５（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解させ、室温で撹拌しながら一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、原料はほとんど消費されたと、反応を停止させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより分離して、淡黄色の固体を得た。さらに、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、１０ｍｇの白色の粉末であるＣ１０７を得た。収率１２．９８％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６８。
４－（（（Ｓ）－１－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ１０９）の調製
Figure 2022546375000136
工程１：
Ｃ１０９－１（またはＡ２－１）（８２．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｃ１０９－２（６６．３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９４．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を７．０ｍＬの無水ＴＨＦに分散させ、窒素ガス保護下で、ＤＩＡＤ（７８．８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、室温で５．０ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、８５ｍｇの白色の固体である生成物Ｃ１０９－３を得た。収率７０．０％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８。
工程２：
Ｃ１０９－３（８５ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、２．０ｍＬの４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加え、室温で密封して２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を減圧下で濃縮し、１００ｍｇの白色の固体である粗生成物Ｃ１０９－４を得た。収率１００％，粗生成物をそのまま次の反応に使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８。
工程３：
Ｃ１０９－４（４２．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＡ６－５（６２．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬの無水ＤＣＭに分散させ、Ｔ３Ｐ（１２７．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、１８ｍｇの淡黄色の固体である純粋な生成物Ｃ１０９を得た。収率１８．６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６７。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６０（ｓ，１Ｈ），１１．０９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７６（ｓ，１Ｈ），８．０６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６１－７．７８８（ｍ，１Ｈ），７．５７７－７．３２０（ｍ，５Ｈ），７．１１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７６（ｔ，Ｊ＝２．０， １Ｈ），５．１３５－５．０７９（ｍ，１Ｈ），４．４１１－４．２３８（ｍ，３Ｈ），３．７６１（ｓ，３Ｈ），３．７０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７９－３．１２２（ｍ，１Ｈ），３．００５－２．８５８（ｍ，２Ｈ），２．６７４－２．６１５（ｍ，３Ｈ），２．４２４－２．２０２（ｍ，９Ｈ），１．９９７（ｓ，４Ｈ），１．８１３－１．７４５（ｍ，１０Ｈ），１．５０９－１．４５３（ｍ，２Ｈ）。
（２Ｓ）－１－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－カルボキサミド（Ｃ１１０）の調製
Figure 2022546375000137
工程１：
Ｃ１１０－１（またはＡ１２－３）（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｃ１１０－２（１２５．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、６．０ｍＬの無水ＤＣＭと１．２ｍＬの無水ＤＭＦとの混合溶媒に分散させ、Ｎ２ガス保護下で、Ｔ３Ｐ（６３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを除去した後、残留物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬｘ１）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬｘ３）および飽和食塩水（２０ｍＬｘ１）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、１００ｍｇの淡黄色の油状生成物Ｃ１１０－３を得た。収率４０．７％。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０２１（ｓ，１Ｈ），１０．０８０（ｓ，１Ｈ），７．７８１－７．７２６（ｍ，１Ｈ），７．５７５－７．５２３（ｍ，２Ｈ），５．１８２－５．１３６（ｍ，１Ｈ），４．５７４－４．２５５（ｍ，２Ｈ），３．８５３（ｍ，２Ｈ），２．９６２－２．８９０（ｍ，２Ｈ），２．６３９－２．５８５（ｍ，１Ｈ），２．３４１－２．２５３（ｍ，１Ｈ），２．０５１－２．０２８（ｍ，１Ｈ），１．４１６（ｓ，３Ｈ），１．３４４（ｓ，６Ｈ）。
工程２：
Ｃ１１０－３（１００ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと、２．０ｍＬの無水ＴＨＦと、１．０ｍＬの無水１，４－ジオキサンとの混合溶媒に溶解させ、３．０ｍＬの４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加え、室温で密封して２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を減圧下で濃縮し、１３０ｍｇの白色の固体である粗生成物Ｃ１１０－４を得た。収率１００％，粗生成物をそのまま次の反応に使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
工程３：
Ａ６－５（５１．３ｍｇ，０．０８１８ｍｍｏｌ）、Ｃ１１０－４（３５ｍｇ，０．０８１８ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと１．０ｍＬの無水ＤＭＦとの混合溶媒に分散させ、Ｎ２ガス保護下で、Ｔ３Ｐ（１０４ｍｇ，０．１６３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３．３ｍｇ，０．４９０８ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で２ｈ反応させた．ＬＣＭＳ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの白色の固体である純粋な生成物Ｃ１１０を得た。収率３０．６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００２。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６４（ｓ，１Ｈ），１１．０３７（ｓ，１Ｈ），１０．０５２（ｓ，１Ｈ），８．４７７（ｓ，１Ｈ），８．１５５－８．０４３（ｍ，２Ｈ），７．７７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６６－７．４９９（ｍ，３Ｈ），７．３９１－７．３１８（ｍ，２Ｈ），７．１１２－７．０７５（ｍ，２Ｈ），６．６２７－６．３７３（ｍ，２Ｈ），５．２０１－５．１３０（ｍ，１Ｈ），４．５０５－４．０５９（ｍ，５Ｈ），３．７７３－３．７０３（ｍ，５Ｈ），３．５３０（ｓ，１Ｈ），３．２８６－３．２７５（ｍ，２Ｈ），３．０９５－２．８１０（ｍ，１０Ｈ），２．６４０－２．５９８（ｍ，１Ｈ），２．２９１－２．１８０（ｍ，４Ｈ），２．００８－１．８３８（ｍ，３Ｈ），１．７８２－１．７４８（ｍ，１Ｈ），１．７４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５３８－１．４４５（ｍ，３Ｈ）。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（（２Ｓ）－１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－３，３－ジメチル丁－２－イル）アセトアミド（Ｃ１１２）の調製
Figure 2022546375000138
工程１：
５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物Ｃ１１２－１（またはＡ２－１）（２７４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１１２－２（２１７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、窒素ガスで雰囲気を置き換え、酸素を除去し、窒素ガズ保護下、撹拌しながら０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）に滴下した後、室温に昇温し、撹拌しながら３時間反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応完了後、減圧下で反応液を濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより分離して、２４０ｍｇの目的生成物Ｃ１１２－３を得た。収率５０．７％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。
工程２：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１１２－３（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングした，反応完了後、減圧下で濃縮し、塩化水素およびほとんどの１，４－ジオキサンを除去し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解した後、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８－９に調整し、分液し、ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、４０ｍｇの淡黄色の固体Ｃ１１２－４を得た。収率５１％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４。
工程３：
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１１２－４（４０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびＡ６－５（６７ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（３ｍＬ）で溶解させ、Ｔ３Ｐ（１３６ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で撹拌しながら３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、水（５ｍＬ）で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体を得た。さらに、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、３４ｍｇの淡白色の粉末であるＣ１１２を得た。収率３２．３％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８３。
３－（４－（６－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１１６）の調製
Figure 2022546375000139
工程１：
Ｃ１１６－１（またはＣ１－１）（５００ｍｇ，１．５５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５９ｍｇ，０．３１０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５４ｍｇ，０．６２１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下、５－アルキニル－１－ヘキサノール（３８０ｍｇ，３．８８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７０ｍｇ，４．６５９ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、１５０ｍＬの酢酸エチルで反応液を希釈した後、飽和塩化アンモニウム（２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１１６－２（２５５ｍｇ，４８．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
工程２：
Ｃ１１６－２（９０ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を１８．０ｍＬの無水ＤＣＭに分散させ、４０℃に昇温し、反応液を澄清にした。Ｎ２ガス保護下で、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１６８．５ｍｇ，０．３９７５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ激しく撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１１６－３（３５ｍｇ，３９．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９。
工程３：
Ｃ１１６－３（３０ｍｇ，０．０８８８ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（４５．５ｍｇ，０．０７９９ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水メタノールとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５．３ｍｇ，０．０８８８ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（８．３６ｍｇ，０．１３３２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの白色の固体である生成物Ｃ１１６を得た。収率３１．６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９２。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６８３（ｓ，１Ｈ），１１．１１９（ｓ，１Ｈ），８．８６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ，３Ｈ），８．２８１（ｓ，１Ｈ），８．２６３（ｓ，１Ｈ），７．７２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２１（ｓ，１Ｈ），６．８０９（ｓ，１Ｈ），５．１８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８４（ｓ，３Ｈ），２．５１３－２．４９５（ｍ，１０Ｈ），２．４９４－２．１０３（ｍ，６Ｈ），２．０７５（ｓ，３Ｈ），２．０４０（ｓ，３Ｈ），２．００４（ｓ，３Ｈ），１．５５７－１．４２９（ｍ，１８Ｈ）。
３－（４－（５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１２６）の調製
Figure 2022546375000140
工程１：
Ｃ１２６－１（またはＣ１－１）（３２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下で、４－アルキニル－１－ペンタノール（２１０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、白色の固体である粗生成物Ｃ１２６－２（４１０ｍｇ，収率９４．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７。
工程２：
Ｃ１２６－２（４００ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ＤＣＭと１０ｍＬの無水ＴＨＦとの混合溶媒に溶解させ、Ｎ２ガス保護下で、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．０４ｇ，２．４５４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、室温で５ｍｉｎ激しく撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１２６－３（２８０ｍｇ，９３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
工程３：
Ｃ１２６－３（４８．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（７６．８ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．５ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１３．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．１ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ１２６（３５ｍｇ，収率２６．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７８。
４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ１４８）の調製
Figure 2022546375000141
工程１：
化合物Ｃ１４８－１（またはＡ１－１）（３３０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１４８－２（２２０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９７ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を、乾燥したＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１４８－３（９０ｍｇ，収率２４．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９。
工程２：
化合物Ｃ１４８－３（６０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１０８ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（８６ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を滴下し、自然に室温まで昇温し、５５℃で撹拌しながら２時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１４８－４（４０ｍｇ，５７．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１，４３３。
工程３：
化合物Ｃ１４８－４（４０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－４（５８ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングの結果、反応は完了した。４０℃、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、Ｃ１４８（２２ｍｇ，収率２５．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１３（ｄ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，４Ｈ），２．３４（ｄ，５Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．７６（ｄ，６Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
４－（３－（（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ１５０）の調製
Figure 2022546375000142
工程１：
１００ｍＬの三つ口フラスコに化合物Ｃ１５０－１（４７０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温し、撹拌しながら３０分間反応させた。さらに、０℃に冷却し、化合物Ｃ１５０－２（８４２ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングし、原料はほとんど消費されたと、反応を停止させた。反応液に氷水（３ｇ）を添加し、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより分離して、淡黄色の固体Ｃ１５０－３，１００ｍｇを得た。収率１０．６％。
工程２：
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１５０－３（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（５７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（３８．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、７０℃に加熱して２時間反応させ、ＬＣＭＳ検出の結果、反応が完了した。その後、冷却し、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加して分液した後、酢酸エチルで１回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより分離して、３５ｍｇの淡白色の固体Ｃ１５０－４を得た。収率４１．７％。
工程３：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１５０－４（３０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）および塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応完了後、減圧下で溶媒を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８－９に調整し、分液した後、ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、２５ｍｇの淡黄色の固体Ｃ１５０－５を得た。収率９９％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
工程４：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１５０－５（２０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｃ１５０－６（またはＡ６－１）（８．８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．４ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）を加え、窒素ガズ保護下、９０℃に加熱して３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした結果、少量の生成物は生産した。反応液をそのままｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、０．７ｍｇの淡白色の粉末であるＣ１５０を得た。収率２．６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９５。
３－（４－（（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１５３）の調製
Figure 2022546375000143
工程１：
Ｃ１５３－１（またはＡ１２－３）（２．５９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（２．７９４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を８０．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、窒素ガズ保護下で、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５４５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、室温で４．０ｈ反応させた。反応液を８０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、５分間撹拌し、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１５３－２（２．１ｇ，５６．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
工程２：
Ｃ１５３－２（２．１ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を６３．０Ｈ２Ｏ２（３０％）に分散させ、撹拌しながらＴＢＡＢ（５４８ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、空気中で１ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、５分間撹拌し、有機層を分離し、水相を１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１５３－３（０．７１ｇ，４８．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１。
工程３：
Ｃ１５３－３（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０３．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４１．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を１３．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、７－ブロモ－１－ヘプタノール（１９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１．５ｈ反応させた。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過して固体残渣を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１５３－４（１１５ｍｇ，６１．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５。
工程４：
Ｃ１５３－４（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１２７．５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で還流しながら２ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、１０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および５ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、５ｍｉｎ撹拌し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１５３－５（４０ｍｇ，５３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
工程５：
Ｃ１５３－５（４０ｍｇ，０．１０７５ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（５５．１ｍｇ，０．０９６８ｍｍｏｌ）を８．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（６．４５ｍｇ，０．１０７５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（６２．８ｍｇ，０．１６１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。反応液を３０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬｘ１）および飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬｘ１）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ１５３（１６ｍｇ，収率１６．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２６。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６３（ｓ，１Ｈ），１０．９６２（ｓ，１Ｈ），８．４８０（ｂｒｓ， １Ｈ），８．０６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３４－７．４９２（ｍ，２Ｈ），７．４７３－７．２９２（ｍ，３Ｈ），７．２４１－７．２２１（ｍ，１Ｈ），７．１１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５８（ｓ，３Ｈ），３．７２０－３．６９０（ｍ，２Ｈ），３．３００－３．２７７（ｍ，１Ｈ），２．９５４－２．８６４（ｍ，１Ｈ），２．６９０－２．５５８（ｍ，４Ｈ），２．３２８－２．２０４（ｍ，７Ｈ），２．０１０－１．９７４（ｍ，２Ｈ），１．８５５－１．７４５（ｍ，１０Ｈ），１．５４９－１．２３７（ｍ，１２Ｈ）。
４－（（７－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ１５８）の調製
Figure 2022546375000144
Ａ１０－２（４６．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣ１５８－１（６７．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で１ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１５．７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ１５ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、３６ｍｇの黄色の固体である純粋な生成物Ｃ１５８を得た。収率３４．３％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５０。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７４９（ｓ，１Ｈ），１１．０９６（ｓ，１Ｈ），８．８８７－８．８４９（ｍ，３Ｈ），８．３４１（ｓ，１Ｈ），８．２８８（ｓ，１Ｈ），７．９４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０６（ｓ，１Ｈ），６．７６７（ｓ，１Ｈ），５．１０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８３（ｓ，６Ｈ），４．２３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７８９（ｓ，３Ｈ），３．１９８－２．７００（ｍ，９Ｈ），２．６２５－３２．５３２（ｍ，３Ｈ），２．１１１（ｓ，３Ｈ），２．０４９（ｓ，４Ｈ），２．０１３（ｓ，３Ｈ），１．８００－１．６４７（ｍ，５Ｈ），１．４９５－１．３７６（ｍ，６Ｈ），１．２３８（ｓ，２Ｈ）。
３－（４－（１－（５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１６２）の調製
Figure 2022546375000145
工程１：
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６２－１（またはＣ１－１）（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１６２－２（４４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、窒素ガスで雰囲気を置換し、酸素を除去し、窒素ガズ保護下で９０℃に加熱し、マイクロ波反応装置で１時間反応させた。反応液を冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加して酢酸エチル３回（毎回２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（２５ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、１４０ｍｇの淡白色の固体であるＣ１６２－３を得た。収率３４％。
工程２：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６２－３（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応完了後、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよびほとんどのトリフルオロ酢酸を除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解した後、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８－９に調整し、分液し、ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、５１ｍｇの淡黄色の固体であるＣ１６２－４を得た。収率９６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１。
工程３：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６２－４（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１６２－５（３６．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６．２４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、撹拌しながら４５℃に加熱し、一晩反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応が完成した。反応液を冷却し、水（１０ｍＬ）を添加して酢酸エチル３回（毎回５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（５ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離して、２２ｍｇの淡黄色の蝋状固体であるＣ１６２－６を得た。収率３０．１％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９，４６１。
工程４：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６２－６（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－４（３０．５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０．５ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、撹拌して溶解させ、７０℃に加熱し、２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離して、白色の固体を得た。Ｃ１６２，９ｍｇ，収率：１７．９％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４８。
３－（５－（７－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１６３）の調製
Figure 2022546375000146
工程１：
化合物Ｃ１６３－１（５ｇ，１６．３５ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１６３－２（３．４９ｇ，２１．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１５ｇ，２１．２５ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、濾過し、固体をアセトニトリルで濯ぎ、母液を濃縮し、少量のアセトニトリルで洗浄し、固体を合わせ、乾燥させ、白色の固体である化合物Ｃ１６３－３（７．０３ｇ，収率８４．４％）を得た。そのまま次の工程に使用された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３，３２５。
工程２：
化合物Ｃ１６３－３（３２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１６３－４（２８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１６３－５（１３５ｍｇ，収率３８．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
工程３：
化合物Ｃ１６３－５（４５ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１６２ｍｇ，ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタン３回で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ１６３－６（２６．７ｍｇ，収率６０．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
工程４：
化合物Ｃ１６３－６（２６．７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＣ１６３－７（またはＣ１５８－１）（５１．５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物であるＣ１６３（１５ｍｇ，収率１９．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１６，１０１８。
４－（（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル－７，７－ジデューテリウム）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ１６４）の調製
Figure 2022546375000147
工程１：
Ａ１－４（１００ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）およびＣ１６４－１（３０．８ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガズ保護下、Ｔ３Ｐ（２２４ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０．８ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で２ｈ反応させた。反応液を２０ｍＬジクロロメタンで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬｘ１）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬｘ１）で順次に洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、黄色の固体生成物Ｃ１６４－２（４５ｍｇ，３６．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９８。
工程２：
Ｃ１６４－２（４５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＬｉＡｌＤ４（２７．１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２．０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を０℃に冷却し、１．０ｍＬのＨ２Ｏで反応をクエンチした後、反応液に５滴の１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を加え、５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗生成物Ｃ１６４－３（３５ｍｇ，７７．７％）を得た。この粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６。
工程３：
Ｃ１６４－３（３５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｃ１６４－４（またはＡ２－１）（１５．４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を６．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＤＩＡＤ（１５．４ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１６４（１０ｍｇ，収率２０．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４２。
３－（４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－５－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１６６）の調製
Figure 2022546375000148
工程１：
５００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６６－１（１０ｇ，６４．８７ｍｍｏｌ）を加え、硫酸（２００ｍＬ）をさらに加え、撹拌して溶解させ、ＮＢＳ（１０．４ｇ，５８．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、反応液を氷水（１０００ｇ）注ぎ、反応をクエンチし、白色の固体を析出させ、濾過して回収し、フィルターケーキを水で３回（毎回２００ｍＬ）洗浄し、水を含む白色の固体を得た。５０℃、真空で乾燥させ、１２ｇの白色の粉末であるＣ１６６－２混合物を得た。そのまま次の工程に使用された。
工程２：
２５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６６－２混合物（６ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、塩化チオニル（７．６７ｇ，６４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した後、昇温し、還流しながら２時間反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングし、原料はほとんど消費されたと、反応を停止させた。反応液を減圧下で濃縮し、ほとんどの溶媒および塩化チオニルを除去し、濃縮した溶液に氷水をさらに加え、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および食塩水（５０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、淡黄色の油状物５．２ｇを得た。収率：８１．７％。そのまま次の工程に使用された。
工程３：
２５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６６－３の混合物（３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）で溶解させ、ＮＢＳ（２．１６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１９６．８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を順番に加え、撹拌しながら加熱して還流しながら５時間反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングし、原料はほとんど生成物に転化した後、反応を停止させた。反応液を冷却した後、濾過して不溶物を除去し、母液を水３回（毎回２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、２．２ｇの無色油状物であるＣ１６６－４を得た。
工程４：
２５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６６－４（２ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１６６－５（４ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）を順番に加え、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（２．５６ｍＬ，３６．７２ｍｍｏｌ）をさらに加え、還流温度に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却した後、固体を析出させ、さらに５時間結晶させた。その後、濾過して淡白色の固体を得た。アセトニトリル（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、４０℃、真空で乾燥させ、７００ｍｇの淡白色の粉末であるＣ１６６－６を得た。収率：１６．８％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１，３４３。
工程５：
１００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物Ｃ１６６－６（７００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、ヘプト－６－イン－１－オール（３９２ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６６．８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３０ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解した後、窒素ガズ保護下で、７０℃に加熱して５時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより分離して、１７０ｍｇの淡黄色の固体であるＣ１６６－７を得た。収率２２．３％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２。
工程６：
５０ｍＬのコンデンサーを備えた三つ口フラスコに、化合物Ｃ１６６－７（１７０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（３ｍＬ）で溶解させ、オキシ臭化リン（１７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、冷却し、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回（毎回５ｍＬ）洗浄し、さらに食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離して、３９ｍｇの淡白色の固体であるＣ１６６－８を得た。収率１９．５％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５，４３７。
工程７：
コンデンサーを備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６６－８（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ａ１－４（６１．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４１．７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、７０℃に加熱して３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、原料はほとんど消費されたと、反応を停止させた。反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、１０ｍｇの白色の粉末であるＣ１６６を得た。収率１０％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２４。
３－（４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１６７）の調製
Figure 2022546375000149
工程１：
Ｃ１６７－１（１．０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬのＣＣｌ４に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＮＢＳ（１．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２６６．５ｍｇ，１．６２４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し、還流させ、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより精製して、１．２ｇの淡黄色の油状生成物Ｃ１６７－２（静置した後、固体になった）を得た。
工程２：
Ｃ１６７－２（１．２ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（７８７ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を２５．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、ＴＥＡ（４８５ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、還流しながら１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮで３回洗浄し、固体を乾燥させて生成物Ｃ１６７－３（１．０ｇ，収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１，３４３。
工程３：
Ｃ１６７－３（３４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２．４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を１７．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下で、ヘプト－６－イン－１－オール（２８１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、８０ｍＬの酢酸エチルで反応液を希釈した後、飽和塩化アンモニウム（２ｘ４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ４０ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ４０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１６７－４（９５ｍｇ，２５．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
工程４：
Ｃ１６７－４（９０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を２５．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下で、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５４ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１６７－５（５５ｍｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
工程５：
Ｃ１６７－５（３０．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（４６．１ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を５．５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４．８６ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．２ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ１５ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの白色の固体である純粋な生成物を得た。収率３３．５％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２４。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９０（ｓ，１Ｈ），１１．０５１（ｓ，１Ｈ），８．４９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９８（ｓ，１Ｈ），８．０６６（ｓ，１Ｈ），７．５６３－７．５０７（ｍ，３Ｈ），７．３９７－７．３１５（ｍ，２Ｈ），７．１１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５８（ｓ，３Ｈ），３．７２５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６７－２．８７６（ｍ，２Ｈ），２．６７２－２．５０３（ｍ，３Ｈ），２．５０１－２．３９７（ｍ，６Ｈ），２．３９８－２．２４７（ｍ，３Ｈ），２．０３２－１．９７４（ｍ，１Ｈ），１．８３２－１．７４８（ｍ，１２Ｈ），１．５６１５－１．５２７（ｍ，２Ｈ），１．４９８－１．４３６（ｍ，６Ｈ）。
３－（４－（３－（２－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１６９）の調製
Figure 2022546375000150
工程１：
１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６９－１（またはＣ１－１）（３０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１６９－２（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、溶解させ、雰囲気を窒素ガスで３回置換して酸素を除去し、窒素ガズ保護下で、７０℃に加熱し、５時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより分離して、７０ｍｇの淡黄色の固体であるＣ１６９－３を得た。収率２０．３％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
工程２：
５０ｍＬのコンデンサーを備えた３つ口フラスコに、化合物Ｃ１６９－３（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、オキシ臭化リン（１７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱し、２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、冷却し、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬｘ２）で洗浄し、食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離して、２４ｍｇの淡白色の固体であるＣ１６９－４を得た。収率２９．７％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５，４０７。
工程３：
コンデンサーを備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６９－４（１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１６９－５（またはＣ１５８－１）（１９．３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、７０℃に加熱し、３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、１０ｍｇの白色の粉末であるＣ１６９を得た。収率３４．５％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００４。
４－（７－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ１７１）の調製
Figure 2022546375000151
工程１：
化合物Ｃ１７１－１（またはＣ１４８－３）（５６．６ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１９６ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、５０℃で撹拌しながら２ｈ反応させた。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、分液させ、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１７１－２（４５ｍｇ，収率８０．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
工程２：
化合物Ｃ１７１－２（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ４７－１（８２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとメタノール（２／１）（３ｍｌ）に溶解させ、１滴の氷酢酸を加え、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。濃縮して溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、化合物Ｃ１７１（１５ｍｇ，収率１４．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１５，１０１７。
３－（４－（８－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）オクタ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１７２）の調製
Figure 2022546375000152
工程１：
１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１７２－１（またはＣ１－１）（３０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１７２－２（２５２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、溶解させ、雰囲気を窒素ガスで３回置換して酸素を除去し、窒素ガズ保護下で７０℃に加熱し、５時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、反応液を冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより分離して、２００ｍｇの淡黄色の固体であるＣ１７２－３を得た。収率５４．３％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．４。
工程２：
１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１７２－３（２００ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３４５ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱し、２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。原料はほとんど生成物に転化した後、反応を停止させた。冰浴で反応液を０－５℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を順番に加え、約１０分間撹拌し、分液し、ジクロロメタンで２回（毎回２０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１８０ｍｇの白色の粘稠な固体であるＣ１７２－４を得た。そのまま次の工程に使用された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
工程３：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１７２－４（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ４７－１（５９．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら３０分間反応させ，シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、原料はほとんど生成物に転化した後、反応を停止させた。反応系に飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、分液させ、ジクロロメタンで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、２０ｍｇの黄色の粉末であるＣ１７２を得た。収率１８％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００１。
３－（４－（９－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ノン－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１７３）の調製
Figure 2022546375000153
工程１：
Ｃ１７３－１（またはＣ１－１）（６４４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を３４ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下で、８－アルキニル－１－ノナノール（７００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、１５０ｍＬのＥＡで反応液を希釈した後、飽和塩化アンモニウム（２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１７３－２（２１０ｍｇ，２７．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３。
工程２：
Ｃ１７３－２（２００ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を３０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３３３ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１７３－３（１５０ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
工程３：
Ｃ１７３－３（４５ｍｇ，０．１１８４ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（７０．８ｍｇ，０．１０６６ｍｍｏｌ）を、８．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．８ｍＬの無水メタノールとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（７．１ｍｇ，０．１１８４ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．２ｍｇ，０．１７７６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ１５ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、４５ｍｇの黄色の固体である純粋な生成物を得た。収率４０．０％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２９，１０３１。
１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６８３（ｓ，１Ｈ），１１．１１９（ｓ，１Ｈ），８．８６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ，３Ｈ），８．２８１（ｓ，１Ｈ），８．２６３（ｓ，１Ｈ），７．７２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２１（ｓ，１Ｈ），６．８０９（ｓ，１Ｈ），５．１８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８４（ｓ，３Ｈ），２．５１３－２．４９５（ｍ，１０Ｈ），２．４９４－２．１０３（ｍ，６Ｈ），２．０７５（ｓ，３Ｈ），２．０４０（ｓ，３Ｈ），２．００４（ｓ，３Ｈ），１．５５７－１．４２９（ｍ，１８Ｈ）。
３－（４－（３－（２－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１７４）の調製
Figure 2022546375000154
コンデンサーを備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１６９－４（２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ４７－１（１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、７０℃に加熱し、３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、９ｍｇの白色の粉末であるＣ１７４を得た。収率３１．２％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８９，９９１。
３－（４－（３－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１７６）の調製
Figure 2022546375000155
工程１：
化合物Ｃ１７６－１（またはＣ１－１）（３２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１７６－２（２００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、乾燥したＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１７６－３（８０ｍｇ，収率２３．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
工程２：
化合物Ｃ１７６－３（５２ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１０１ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。０℃に冷却し、ＰＰｈ３（８０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を滴下し、自然に室温まで昇温し、５５℃で撹拌しながら２時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１７６－４（２０ｍｇ，収率３２．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５，４０７。
工程３：
化合物Ｃ１７６－４（２０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－４（３１ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳモニタリングの結果、反応は完了した。４０℃、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、Ｃ１７６（１８ｍｇ，収率４０．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，４Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，４Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｐ，３Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．７６（ｄ，６Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，３Ｈ）。
３－（４－（８－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）オクタ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１７７）の調製
Figure 2022546375000156
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１７２－４（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（５１．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら３０分間反応させ。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、反応液に飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、分液させ、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離し、１８ｍｇの黄色の粉末を得た。収率１９．５％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２０。
３－（４－（９－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ノン－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１７８）の調製
Figure 2022546375000157
Ｃ１７３－３（４８ｍｇ，０．１２６３ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（６４．７ｍｇ，０．１１３７ｍｍｏｌ）を、８．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．８ｍＬの無水メタノールとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（７．６ｍｇ，０．１２６３ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．９ｍｇ，０．１８９５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ１５ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、５５ｍｇの粗生成物を得た。さらに、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、３５ｍｇの白色の固体である純粋な生成物を得た。収率２９．７％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３４。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９０（ｓ，１Ｈ），１１．０８９（ｓ，１Ｈ），８．４８１（ｂｒｓ， １Ｈ），８．０９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３９－７．５０２（ｍ，２Ｈ），７．３４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７０（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２１（ｓ，１Ｈ），６．４７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５７－３．６９４（ｍ，５Ｈ），２．９３２－２．８４２（ｍ，２Ｈ），２．６３６－２．５３０（ｍ，３Ｈ），２．４４４－２．３８０（ｍ，４Ｈ），２．３５７－２．１６０（ｍ，７Ｈ），１．９８９－１．９３３（ｍ，２Ｈ），１．８０９－７８０（ｍ，２Ｈ），１．７４３（ｓ，３Ｈ），１．７０９（ｓ，３Ｈ），１．５６６－１．３５５（ｍ，８Ｈ），１．３１９－１．１５７（ｍ，５Ｈ）。
３－（４－（１０－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）デク－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１７９）の調製
Figure 2022546375000158
工程１：
Ｃ１７９－１（またはＣ１－１）（３２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２．４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下で、９－アルキニル－１－デカノール（３８５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、８０ｍＬのＥＡで反応液を希釈した後、飽和塩化アンモニウム（２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１７９－２（１０５ｍｇ，２６．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
工程２：
Ｃ１７９－２（３５ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（７５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ激しく撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１７９－３（１５ｍｇ，４２．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
工程３：
Ｃ１７９－３（１５ｍｇ，０．０３８１ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（１９．５ｍｇ，０．０３４３ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２．３ｍｇ，０．０３８１ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３．５９ｍｇ，０．０５７２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液をそのままｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、１５ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ１７９（７．０ｍｇ，収率１９．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４８。
３－（４－（３－（３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イルピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８１）の調製
Figure 2022546375000159
工程１：
０℃で、水酸化カリウム（３．７５ｇ，６６．８ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ１８１－１（３．６８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）と化合物Ｃ１８１－２（１．９９ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）との混合物のトルエン溶液にバッチで加え、激しく撹拌し、室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、１．２ｇの液体を得た。収率４２．９％。
工程２：
化合物Ｃ１８１－４（またはＣ１－１）（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１８１－３（５６６ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１８１－４（６０ｍｇ，収率２７．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
工程３：
化合物Ｃ１８１－４（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ１８１－５（１８ｍｇ，収率９０．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
工程４：
化合物Ｃ１８１－５（１８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（３２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１８１（１５ｍｇ，収率３２．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｒ， １Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｑ， ２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，４Ｈ）。
３－（４－（３－（４－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８２）の調製
Figure 2022546375000160
工程１：
０℃で、水酸化カリウム（３．７５ｇ，６６．８ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ１８２－１（３．６８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）と化合物Ｃ１８２－２（２．３６ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）との混合物のトルエン溶液にバッチで加え、激しく撹拌し、室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、１．４ｇの液体であるＣ１８２－３を得た。収率４５．２％。
工程２：
化合物Ｃ１８２－４（またはＣ１－１）（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１８２－３（６３６６ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１８２－５（６０ｍｇ，収率２６．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
工程３：
化合物Ｃ１８２－５（３０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（５２ｍｇ，０．１２２４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ１８２－６（２８ｍｇ，収率９３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９。
工程４：
化合物Ｃ１８２－６（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（３２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１８２（１０ｍｇ，収率２０．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１８（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｒ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｑ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，５Ｈ）。
３－（４－（９－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ノン－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８３）の調製
Figure 2022546375000161
Ｃ１７３－３（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびＣ１８３－１（またはＣ１５８－１）（４８．２ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水メタノールとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４．７４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７．４４ｍｇ，０．１１８５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ１５ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの黄色の固体である純粋な生成物を得た。収率３０．４％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４４，１０４６。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６９６（ｓ，１Ｈ），１１．０８９（ｓ，１Ｈ），８．８７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，３Ｈ），８．２７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２９（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４７（ｓ，１Ｈ），６．７４８（ｓ，１Ｈ），５．１８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７５（ｓ，３Ｈ），３．３４５－２．８３１（ｍ，４Ｈ），２．５２２－２．４６９（ｍ，４Ｈ），２．４６８－２．１８５（ｍ，９Ｈ），２．０８７（ｓ，３Ｈ），２．０４３（ｓ，３Ｈ），２．００７（ｓ，３Ｈ），１．５７４－１．５６０（ｍ，２Ｈ），１．４３２－１．２３０（ｍ，１６Ｈ）。
３－（４－（３－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８４）の調製
Figure 2022546375000162
工程１：
Ｃ１６７－３（３４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を１７．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下でＣ１８４－１（２００．２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム（２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ１８４－２（１７５ｍｇ，４８．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。
工程２：
Ｃ１８４－２（７０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を１４．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１２４ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ激しく撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ１８４－３（４０ｍｇ，５７．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。
工程３：
Ｃ１８４－３（４０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（５１ｍｇ，０．０８９６ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．５ｍＬの無水メタノールとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１０．０８ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．１ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ１８４（２０ｍｇ，収率１９．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１２。
３－（４－（７－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８５）の調製
Figure 2022546375000163
工程１：
Ｃ１６７－５（１８．０ｍｇ，０．０４８６ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（３２．３ｍｇ，０．０４８６ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（２．９ｍｇ，０．０４８６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（６．１ｍｇ，０．０９７２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ１５ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、１３ｍｇの黄色の固体である純粋な生成物を得た。収率２６．３％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１９，１０２１。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８８（ｓ，１Ｈ），１１．０５１（ｓ，１Ｈ），８．８７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，３Ｈ），８．３０７（ｓ，１Ｈ），８．２７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８６－７．５４１（ｍ，２Ｈ），７．３２８（ｓ，１Ｈ），６．８２０（ｓ，１Ｈ），５．１９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７４（ｄｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，６０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８７（ｓ，３Ｈ），３．５０５（ｓ，１Ｈ），３．３４７（ｓ，３Ｈ），２．９４２－２．６１９（ｍ，６Ｈ），２．５７０（ｓ，４Ｈ），２．０８１－２．００４（ｍ，９Ｈ），１．６３９－１．４３２（ｍ，１１Ｈ），１．２３２（ｓ，５Ｈ）。
３－（４－（６－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８６）の調製
Figure 2022546375000164
Ｃ１１６－３（２５ｍｇ，０．０７４０ｍｍｏｌ）およびＣ１８３－１（またはＣ１５８－１）（５０．２ｍｇ，０．０７４０ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水メタノールとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４．４４ｍｇ，０．０７４０ｍｍｏｌ，０．５ＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（６．９７ｍｇ，０．１１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２３ｍｇの黄色の固体である生成物Ｃ１８６を得た。収率３１．０％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００２，１００４。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０２７（ｓ，１Ｈ），８．８７４－８．８５０（ｍ，４Ｈ），８．２７１－８．２５５（ｍ，２Ｈ），７．９３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５５－７．６３４（ｍ，１Ｈ），７．３５７（ｓ，１Ｈ），６．７５２（ｓ，１Ｈ），５．１８１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７６（ｓ，３Ｈ），３．３２８－３．１０７（ｍ，２Ｈ），２．９６７－２．８９２（ｍ，１Ｈ），２．６８２－２．３３４（ｍ，１３Ｈ），２．０９１－２．００７（ｍ，１２Ｈ），１．８８４－１．８５５（ｍ，２Ｈ），１．６００－１．５６７（ｍ，６Ｈ），１．２３６（ｓ，２Ｈ）。
３－（４－（６－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８７）の調製
Figure 2022546375000165
Ｃ１１６－３（２５ｍｇ，０．０７４０ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（４９．１ｍｇ，０．０７４０ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水メタノールとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４．４４ｍｇ，０．０７４０ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（６．９７ｍｇ，０．１１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの黄色の固体である純粋な生成物Ｃ１８７を得た。収率４１．１％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８７，９８９。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０２６（ｓ，１Ｈ），８．８６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ，４Ｈ），８．２６５（ｓ，２Ｈ），７．９４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２７（ｓ，１Ｈ），６．８１５（ｓ，１Ｈ），５．１８１－５．１３５（ｍ，１Ｈ），４．４８３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８３（ｓ，３Ｈ），２．９３３－２．８２１（ｍ，１Ｈ），２．８０７－２．７９７（ｍ，４Ｈ），２．６２１－２．５７７（ｍ，３Ｈ），２．５０３－２．３３５（ｍ，６Ｈ），２．０８１（ｓ，３Ｈ），２．０４０（ｓ，４Ｈ），２．００４（ｓ，４Ｈ），１．６００－１．５２８（ｍ，１２Ｈ）。
３－（４－（１０－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）デク－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８８）の調製
Figure 2022546375000166
Ｃ１７９－３（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＣ１８３－１（またはＣ１５８－１）（４３．９ｍｇ，０．０６４７ｍｍｏｌ）を８．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４．５６ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７．１６ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液をそのまま２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、飽和塩化アンモニウム（１ｘ１０ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、を得た。黄色の固体である純粋な生成物Ｃ１８８（１９．５ｍｇ，収率２４．４％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５８，１０６０。
３－（４－（１０－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）デク－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８９）の調製
Figure 2022546375000167
Ｃ１７９－３（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（４０．４ｍｇ，０．０６０８ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（４．５６ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７．１６ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ１８９（２５ｍｇ，収率３１．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４３，１０４５。
３－（５－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９０）の調製
Figure 2022546375000168
化合物Ｃ１６３－６（３５ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（６２ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９０（１５ｍｇ，収率１６．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０６。
３－（５－（７－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９１）の調製
Figure 2022546375000169
化合物Ｃ１６３－６（３５ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ４７－１（７３ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、黄色の固体である化合物Ｃ１９１（２０ｍｇ，収率２０．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００１，１００３。
３－（５－（６－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９２）の調製
Figure 2022546375000170
工程１：
化合物Ｃ１９２－１（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１９２－２（７６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９２－３（７８ｍｇ，収率７２．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
工程２：
化合物Ｃ１９２－３（３９ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（７３ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ１９２－４（３０ｍｇ，収率７７．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９。
工程３：
化合物Ｃ１９２－４（２６．６ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（４９ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９２（１０ｍｇ，収率１４．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９２。
３－（５－（３－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９３）の調製
Figure 2022546375000171
工程１：
化合物Ｃ１９３－１（またはＣ１９２－１）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１９３－２（７８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９３－３（７０ｍｇ，収率６６．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
工程２：
化合物Ｃ１９３－３（２３．２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（４３．１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ１９３－４（２０ｍｇ，収率８７．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
工程３：
化合物Ｃ１９３－４（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（３７ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９３（１５ｍｇ，収率２８．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９４。
３－（５－（８－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）オクタ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９４）の調製
Figure 2022546375000172
工程１：
化合物Ｃ１９４－１（またはＣ１９２－１）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１９４－２（９８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９４－３（６８ｍｇ，収率５９．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９。
工程２：
化合物Ｃ１９４－３（２７ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（４６．７ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ１９４－４（２０．６ｍｇ，収率７６．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
工程３：
化合物Ｃ１９４－４（２０．６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（３５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９４（１５ｍｇ，収率２９．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２０。
３－（５－（９－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ノン－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９５）の調製
Figure 2022546375000173
工程１：
化合物Ｃ１９５－１（またはＣ１９２－１）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１９５－２（１０９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９５－３（７２ｍｇ，収率６１．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３。
工程２：
化合物Ｃ１９５－３（２３ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３８．３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ１９５－４（２０ｍｇ，収率８７．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
工程３：
化合物Ｃ１９５－４（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（３３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９５（１５ｍｇ，収率３０．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３４。
３－（５－（１０－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）デク－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９６）の調製
Figure 2022546375000174
工程１：
化合物Ｃ１９６－１（またはＣ１９２－１）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１９６－２（１２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた．減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９６－３（６５ｍｇ，収率５２．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
工程２：
化合物Ｃ１９５－３（２３．９ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３８．４ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ１９６－４（２０ｍｇ，収率８４．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
工程３：
化合物Ｃ１９６－４（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（３２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ１９６（１０ｍｇ，収率２０．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４８。
３－（４－（３－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２００）の調製
Figure 2022546375000175
工程１：
０℃で撹拌しながら、濃硫酸（２０ｍＬ）に化合物Ｃ２００－１（２ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．６３ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、窒素ガズ保護下で、この温度を維持して撹拌しながら３時間反応させた。室温に昇温し、一晩撹拌した。反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、０．５Ｍの塩酸、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、化合物Ｃ２００－２（１．３ｇ，収率４７．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３，２８５。
工程２：
０℃で化合物Ｃ２００－２（１．３ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのメタノール溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ，２５．５７ｍｍｏｌ）を滴下した後、７０℃で加熱して一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、化合物Ｃ２００－３（１．２５ｇ，収率９１．９％）を得た。
工程３：
化合物Ｃ２００－３（１．２５ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８５７ｍｇ，４．８１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（６９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬクロロホルムに溶解させ、窒素ガズ保護下、９５℃で一晩還流した。減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、白色の固体である化合物Ｃ２００－４（１．３ｇ，収率８２．３％）を得た。
工程４：
化合物Ｃ２００－４（１．３３ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（７５９ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６７ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、白色の固体である化合物Ｃ２００－５（７９０ｍｇ，収率５６．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１，３９３。
工程５：
化合物Ｃ２００－５（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１６９－２（６４ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７．７ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ２００－６（１００ｍｇ，収率９５．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
工程６：
化合物Ｃ２００－６（１２６ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（２６１ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を順次に添加し、それぞれ５分間撹拌し、反応をクエンチさせた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ２００－７（４４ｍｇ，収率３５．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。
工程７：
化合物Ｃ２００－７（２２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（２１．５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、氷酢酸（３．２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２００（１８ｍｇ，収率３４．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．３４－ ５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，３Ｈ），３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄ，３Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．７６（ｄ，６Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，３Ｈ）。
３－（６－クロロ－４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２０２）の調製
Figure 2022546375000176
工程１：
化合物Ｃ２０２－１（１ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６７９ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（６２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのクロロホルムに溶解させ、窒素ガズ保護下、９５℃で還流しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、白色の固体である化合物Ｃ２０２－２（６００ｍｇ，収率４６．２％）を得た。
工程２：
化合物Ｃ２０２－２（１．３１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ２０２－３（８２２ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０６ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、白色の固体である化合物Ｃ２０２－４（１．０ｇ，収率７３．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７，３５９。
工程３：
化合物Ｃ２０２－４（１００ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ２０２－５（７９ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８５ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２０２－６（９４ｍｇ，収率８７．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
工程４：
化合物Ｃ２０２－６（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（８２ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ２０２－７（３４ｍｇ，収率６８．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。
工程５：
化合物Ｃ２０２－７（３４ｍｇ，０．０８８１ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（３５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２０２（１０ｍｇ，収率１２．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１８（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，２Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，３Ｈ），２．５９（ｄ，３Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ），１．７６（ｄ，７Ｈ），１．５９（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｄ，７Ｈ）。
７－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－カルボニトリル（Ｃ２０４）の調製
Figure 2022546375000177
工程１：
Ｃ２０４－１（５３２．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬのＣＣｌ４に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＮＢＳ（３５１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（７３．８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し、還流し、２０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、原料の３分の１は残った。反応液に、ＮＢＳ（４０５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１２３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を追加した後、さらに還流し、２０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の油状生成物を得た。静置した後、固体になった。Ｃ２０４－２（６９０ｍｇ，１００％）。
工程２：
Ｃ２０４－２（６９０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＣ２０４－３（３４１ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を１２．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、ＴＥＡ（２１０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、還流しながら１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮで３回洗浄し、固体を乾燥させて目的生成物Ｃ２０４－４（４５０ｍｇ，収率６２．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９，４５１。
工程３：
Ｃ２０４－４（３８０ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ，０．０８４８ｍｍｏｌ）を２０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０９．５ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料は残った。反応液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４９．３ｍｇ，１．２７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８４ｍｇ，０．２５４４ｍｍｏｌ）を追加した後、８０℃でさらに１８ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、そのままＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、褐色の固体である生成物Ｃ２０４－５（１７０ｍｇ，５７．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８，３５０。
工程４：
Ｃ２０４－５（１６０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７．４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を２０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下で６－アルキニル－１－ヘプタノール（１２９．１ｍｇ，１．１５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４０ｍｇ，１．３８３ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、そのままＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、褐色のの固体である生成物Ｃ２０４－６（１４０ｍｇ，９１．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０。
工程５：
Ｃ２０４－６（１４０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を２８．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３１３ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２０４－７（８０ｍｇ，収率５７．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８。
工程６：
Ｃ２０４－７（４５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（６１ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１０．７ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１５．０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ２０４（３５ｍｇ，収率３１．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３１。
３－（４－（（７－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ヘプチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２１１）の調製
Figure 2022546375000178
Ｃ１５３－５（３５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（５６．２ｍｇ，０．０８４６ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（８．４６ｍｇ，０．１４１０ｍｍｏｌ）滴下し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．８ｍｇ，０．１４１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。反応完了後、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２１１（２５ｍｇ，収率２６．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２１，１０２３。
３－（４－（（６－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ヘキシル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２１２）の調製
Figure 2022546375000179
工程１：
Ｃ１５３－３（１００ｍｇ，０．３８４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９．６ｍｇ，０．５７６９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３１．９ｍｇ，０．１９２３ｍｍｏｌ）を、１５．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、６－ブロモヘキサン－１－オール（１２５ｍｇ，０．６９２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３．０ｈ反応させた。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過して固体残渣を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２１２－１（４０ｍｇ，３２．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。
工程２：
Ｃ２１２－１（４０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を１５．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（９４．１ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で還流しながら２ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、１０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、８．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および８．０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、５ｍｉｎ撹拌し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。さらに、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の油状生成物Ｃ２１２－２（２０ｍｇ，収率５０．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。
工程３：
Ｃ２１２－２（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（３１．５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５．０３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を滴下し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．０２ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。反応液をそのままＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２１２（２０ｍｇ，収率３５．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００７，１００９。
３－（４－（（５－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２１３）の調製
Figure 2022546375000180
工程１：
Ｃ１５３－３（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０３．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４１．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を１５．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、５－ブロモペンタン－１－オール（１２５．３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３．０ｈ反応させた。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過して固体残渣を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２１３－１（６５ｍｇ，３７．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
工程２：
Ｃ２１３－１（６５ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を１５．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５９．４ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で還流しながら２ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、１０．０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１０．０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、５ｍｉｎ撹拌し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物Ｃ２１３－２（５７ｍｇ，８７．７％）を得た。この粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
工程３：
Ｃ２１３－２（３４．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（３９．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（９．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を滴下し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２１３（１３．０ｍｇ，収率１３．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９３，９９５。
３－（４－（（７－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２１４）の調製
Figure 2022546375000181
Ｃ１５３－５（３０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）およびＣ１８３－１（またはＣ１５８－１）（４９．３ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下で、ＣＨ３ＣＯＯＨ（７．２９ｍｇ，０．１２１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．６ｍｇ，０．１２１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２１４（２５ｍｇ，収率２９．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３６，１０３８。
３－（４－（４－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブト－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２１５）の調製
Figure 2022546375000182
工程１：
Ｃ２１５－１（またはＣ１－１）（３２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下で、３－アルキニル－１－ブタノール（１４０．２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、そのままＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２１５－２（２１０ｍｇ，６７．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
工程２：
Ｃ２１５－２（１１２ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１０３．５ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）を３３．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＮＢＳ（１２７．８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．０ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ２１５－３（１０５ｍｇ，７８．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５，３７７。
工程３：
Ｃ２１５－３（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（５４．８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガス保護下でＤＩＰＥＡ（７５．８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２ｈ反応させた。ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ２１５（１２ｍｇ，収率９．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６４。
３－（５－（５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２１８）の調製
Figure 2022546375000183
工程１：
化合物Ｃ２１８－１（３００ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）、Ｃ２１８－２（２０８ｍｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２８ｍｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、窒素ガズ保護下、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、Ｆｌａｓｈにより粗生成物を精製して、白色の固体である化合物Ｃ２１８－３（１８０ｍｇ，収率５７．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３，３２５。
工程２：
化合物Ｃ２１８－３（９０ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ２１８－４（５９ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８５ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で撹拌しながら５時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２１８－５（８３ｍｇ，収率９１．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７。
工程３：
化合物Ｃ２１８－５（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（９８ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ２１８－６（３８ｍｇ，収率７６．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
工程４：
化合物Ｃ２１８－６（３８ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（４０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、１滴の氷酢酸を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２１８（２５ｍｇ，収率２４．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７８。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｒ， １Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．４８－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，７Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７２ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，１Ｈ）。
３－（４－（５－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２２７）の調製
Figure 2022546375000184
Ｃ１２６－３（３２．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＣ１８３－１（またはＣ１５８－１）（６１．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（９．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２２７（２０ｍｇ，収率２０．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８８，９９０。
３－（４－（５－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２２８）の調製
Figure 2022546375000185
Ｃ１２６－３（３２．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（５９．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（９．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２２８（３０ｍｇ，収率３０．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７３，９７５。
７－（７－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－カルボニトリル（Ｃ２２９）の調製
Figure 2022546375000186
Ｃ２０４－７（３５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）およびＣ１８３－１（またはＣ１５８－１）（５６．７ｍｇ，０．０８３７ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（８．３６ｍｇ，０．１３９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．７ｍｇ，０．１８６０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２２９（２５ｍｇ，収率２５．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４１，１０４３。
３－（５－（４－（３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）フェニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２３５）の調製
Figure 2022546375000187
工程１：
化合物Ｃ２３５－１（６００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８０５ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２５ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、窒素ガズ保護下、１００℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、化合物Ｃ２３５－２（５５０ｍｇ，収率７４．９％）を得た。
工程２：
Ｃ２１８－３（またはＣ１－１）（８０ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ２３５－２（８５ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６５ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を、１．５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、９０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、化合物Ｃ２３５－３（５２ｍｇ，収率４５．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９。
工程３：
化合物Ｃ２３５－３（７８ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１７５ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を順次に添加し、それぞれ５分間撹拌し、反応をクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ２３５－４（４４ｍｇ，収率５７．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７。
工程４：
化合物Ｃ２３５－４（２２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（２７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、氷酢酸（３．５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２３５（１２ｍｇ，収率２２．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３０。
３－（５－（４－（４－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）フェニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２３６）の調製
Figure 2022546375000188
工程１：
化合物Ｃ２３６－１（１ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、－１０℃に冷却し、窒素ガズ保護下でボランのテトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌ，８．３ｍＬ，８．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、室温で２時間撹拌した。反応液を１０ｍＬの冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、化合物Ｃ２３６－２（６００ｍｇ，収率６３．７％）を得た。
工程２：
化合物Ｃ２３６－２（６３５ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８００ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２０ｍｇ，８．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、窒素ガズ保護下、１００℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、化合物Ｃ２３６－３（５００ｍｇ，収率６５．１％）を得た。
工程３：
Ｃ２１８－３（またはＣ１－１）（１００ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ２３６－３（１１２ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８１ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、９０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、化合物Ｃ２３６－４（６０ｍｇ，収率４９．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
工程４：
化合物Ｃ２３６－４（４２ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（９１ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を順次に添加し、それぞれ５分間撹拌し、反応をクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ２３６－５（３９ｍｇ，収率９３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１。
工程５：
化合物Ｃ２３６－５（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、氷酢酸（６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２３６（２．６ｍｇ，収率２．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４４。
３－（４－（６－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘキシル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２３８）の調製
Figure 2022546375000189
Ｃ１１６（１００ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ，１０％Ｐｄ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、さらに水素ガスで３回置換し、水素ガスで６０Ｐｓｉに加圧し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料はほとんど目的生成物に転化された。窒素ガスで置換して、水素ガスを除去し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより分離し、白色の固体を得た。Ｃ２３８（４９ｍｇ，収率４８．８％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９６。
３－（４－（８－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）オクチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２４０）の調製
Figure 2022546375000190
Ｃ１７７（５０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ，１０％Ｐｄ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、さらに水素ガスで３回置換し、水素ガスで６０Ｐｓｉに加圧し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料はほとんど目的生成物に転化された。窒素ガスで置換して、水素ガスを除去し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより分離し、１９ｍｇの白色の固体であるＣ２４０を得た。収率４０．４％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２４。
３－（４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－７－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２４３）の調製
Figure 2022546375000191
工程１：
Ｃ２４３－１（１．０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を２０．０ｍＬのＣＣｌ４に溶解させ、窒素ガス保護下でＮＢＳ（１．０９ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２６５．７ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し、還流し、２０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、原料の５分の１は残った。反応液に、ＮＢＳ（１．０９ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２６５．７ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を追加した後、さらに還流し、２０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、原料は残らなかった。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の油状生成物Ｃ２４３－２（１．３５ｇ，１００％）を得た。
工程２：
Ｃ２４３－２（１．３５ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）およびＣ２４３－３（８９１ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を２５．０ｍＬの無水ＭｅＣＮに分散させ、ＴＥＡ（５４８．８ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、還流しながら１６ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮで３回洗浄し、固体を乾燥させて目的生成物Ｃ２４３－４（１．２５ｇ，収率８８．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１，３４３。
工程３：
Ｃ２４３－４（２００ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．３ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８６．２ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下でＣ２４３－５（１３１．８ｍｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７８．２ｍｇ，１．７６４ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、そのままＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２４３－６（１６０ｍｇ，７３．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
工程４：
Ｃ２４３－６（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を８０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３６５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２４３－７（７５ｍｇ，４６．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
工程５：
Ｃ２４３－７（７２ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（９９．９ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を、７．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．７ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１７．６ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２４．５ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ２４３（４５ｍｇ，収率２５．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２４。
３－（４－（６－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－７－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２４４）の調製
Figure 2022546375000192
工程１：
Ｃ２４３－４（１７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を８．５ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下でＣ２４４－１（１２２．５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５１．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、そのままＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である粗生成物Ｃ２４４－２（２１０ｍｇ，収率９３．８％）を得た。この粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。
工程２：
Ｃ２４４－２（９０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を４５．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５９．６ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１５ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２４４－３（７５ｍｇ，８３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
工程３：
Ｃ２４４－３（７１．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（１０２．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、７．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．７ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１８．０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２５．１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ２４４（５０ｍｇ，収率２７．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１０。
３－（４－（７－（４－（１－（４－（（４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２４５）の調製
Figure 2022546375000193
 化合物Ｃ１（４５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ，１０％Ｐｄ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、さらに水素ガスで３回置換し、水素ガスで６０Ｐｓｉに加圧し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料はほとんど目的生成物に転化された。窒素ガスで置換して、水素ガスを除去し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより分離し、７ｍｇの白色の固体を得た。収率１６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７６。
３－（４－（（５－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２４６）の調製
Figure 2022546375000194
Ｃ２１３－２（２２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびＣ１８３－１（またはＣ１５８－１）（３０．４ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（５．８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，０．５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解したもの）滴下し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．０３ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら２ｈ反応させた。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２４６（８．０ｍｇ，収率１２．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００８，１０１０。
７－（５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－カルボニトリル（Ｃ２５８）の調製
Figure 2022546375000195
工程１：
Ｃ２０４－５（１７３．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下でＣ２５８－１（１０５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５１．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、そのままＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２５８－２（１８０ｍｇ，１００％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２。
工程２：
Ｃ２５８－２（１８０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を９０．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（４３５ｍｇ，１．０２６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２５８－３（１０５ｍｇ，５８．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０。
工程３：
Ｃ２５８－３（９３ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（１２９ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を、７．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．７ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（２４ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３３．５ｍｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ２５８（３０ｍｇ，収率１２．５％）を得た。。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３。
７－（６－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－カルボニトリル（Ｃ２５９）の調製
Figure 2022546375000196
工程１：
Ｃ２０４－５（１７３．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下でＣ２５９－１（１２２．５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５１．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、そのままＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である粗生成物Ｃ２５９－２（２１０ｍｇ，１００％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
工程２：
Ｃ２５９－２（２１０ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）を１０５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（４３９ｍｇ，１．０３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、淡黄色の固体である生成物Ｃ２５９－３（１３０ｍｇ，６２．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４。
工程３：
Ｃ２５９－３（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（１６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、８．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．８ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（２９．８ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４１．５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である純粋な生成物Ｃ２５９（３０ｍｇ，収率９．９３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１７。
３－（４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプト－１－イン－１－イル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２６７）の調製
Figure 2022546375000197
工程１：
化合物Ｃ２６７－１（またはＣ２００－５）（６０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ２００－４（４３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６．６ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ２６７－２（６１ｍｇ，収率９４．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３。
工程２：
化合物Ｃ２６７－２（８１ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１６３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を順次に添加し、それぞれ５分間撹拌し、反応をクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ２６７－３（６０ｍｇ，収率７４．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１。
工程３：
化合物２６７－３（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（２２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、氷酢酸（２．９ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２６７（１２ｍｇ，収率４６．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９９－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，８Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ）。
３－（４－（６－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２６８）の調製
Figure 2022546375000198
工程１：
化合物Ｃ２６８－１（またはＣ２００－５）（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、５－アルキニル－１－ヘキサノール（６２．９ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７．７ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ２６８－２（８０ｍｇ，収率７６．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。
工程２：
化合物Ｃ２６８－２（１２６ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（２６２ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を順次に添加し、それぞれ５分間撹拌し、反応をクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ２６８－３（４０ｍｇ，収率３２．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７。
工程３：
化合物Ｃ２６８－３（３９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（３８．３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、氷酢酸（５．８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２６８（３０ｍｇ，収率９２．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｄ，３Ｈ），２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２６９）の調製
Figure 2022546375000199
工程１：
化合物Ｃ２６９－１（またはＣ２００－５）（６０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、４－アルキニル－１－ペンタノール（３２．３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６．６ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、窒素ガズ保護下、７０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ２６９－２（５８ｍｇ，収率９５．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
工程２：
化合物Ｃ２６９－２（８１ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１７４ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を順次に添加し、それぞれ５分間撹拌し、反応をクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、白色の固体である化合物Ｃ２６９－３（６０ｍｇ，収率７４．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
工程３：
Ｃ２６９－３（３１ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（３６ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、氷酢酸（４．７ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガズ保護下、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下、４０℃以下で溶媒を除去し、粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの固体化合物Ｃ２６９（１３ｍｇ，収率１７．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，３Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｔ，５Ｈ），１．８６（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，３Ｈ）。
３－（４－（５－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２８５）の調製
Figure 2022546375000200
工程１：
Ｃ１２６－２（２５０ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）を１００．０ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解させ、混合液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を加え、反応液にＨ２（０．４ａｔｍ）をバブリングし、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を吸引濾過して固体触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去し、白色の固体である粗生成物Ｃ２８５－１（２３０ｍｇ，９２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。
工程２：
Ｃ２８５－１（２３０ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（５９１ｍｇ，１．３９４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ２８５－２（２１０ｍｇ，９１．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。
工程３：
Ｃ２８５－２（４９．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＣ１５８－１（８１．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．５ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１３．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２８５（３８ｍｇ，収率２５．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９２，９９４。
３－（４－（６－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘキシル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２８６）の調製
Figure 2022546375000201
工程１：
Ｃ１１６－２（１５０ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）を６０．０ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解させ、混合液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、反応液にＨ２（０．４ａｔｍ）をバブリングし、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を吸引濾過して固体触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去し、白色の固体である粗生成物Ｃ２８６－１（１５０ｍｇ，９８．５％）を得た。そのまま次の工程に使用された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
工程２：
Ｃ２８６－１（１５０ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３７０ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ２８６－２（１００ｍｇ，６６．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
工程３：
Ｃ２８６－２（４１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣ１５８－１（６５．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１０．８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１５．１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ２８６（２０ｍｇ，収率１６．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００６，１００８。
３－（４－（６－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ヘキシル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２９９）の調製
Figure 2022546375000202
Ｃ１８７（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を２０．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、反応系に０．４ａｔｍのＨ２をバブリングし、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を濾過し、固体触媒を除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。そのままＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である粗生成物を得た。さらに、この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ２９９（２．５ｍｇ，収率１２．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９１，９９３。
３－（４－（４－（４－（１－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ３０１）の調製
Figure 2022546375000203
工程１：
Ｃ３０１－１（６４４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を２０．０ｍＬの無水ＤＭＦに分散させ、Ｎ２ガス保護下でＣ３０１－２（２８０．４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、７０℃に昇温し、２０ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、淡黄色の固体である粗生成物Ｃ３０１－３（４５０ｍｇ，７２．１％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
工程２：
Ｃ３０１－３（４５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を９０．０ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解させ、混合液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２２５ｍｇ）を加え、反応液にＨ２（０．４ａｔｍ）をバブリングし、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、反応は完了した。反応液吸引濾過して固体触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去し、白色の固体である粗生成物Ｃ３０１－４（４５０ｍｇ，９８．９％）を得た。この粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
工程３：
Ｃ３０１－４（４２０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、Ｎ２ガス保護下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０１０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、還流しながら２．０ｈ反応させた。ＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、反応液に３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、白色の固体である生成物Ｃ３０１－５（３５０ｍｇ，８３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
工程４：
Ｃ３０１－５（４７．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＣ１５８－１（８１．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．５ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１３．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。ＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ３０１（３５ｍｇ，収率２３．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７８，９８０。
３－（４－（４－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ブチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ３０２）の調製
Figure 2022546375000204
Ｃ３０１－５（４７．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（７９．７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．５ｍＬの無水ＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１３．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。反応液をそのままＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、粗生成物を得た。さらに、この粗生成物をＲＰ－Ｆｌａｓｈにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ３０２（３５ｍｇ，収率２４．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６３，９６５。
３－（４－（３－（２－（９－（４－（（５－ブロモ－４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ３１０）の調製
Figure 2022546375000205
Ｃ１８４－３（４０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）およびＣ４７－１（５５．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ＤＣＭと０．５ｍＬの無水メタノールとの混合溶媒に溶解させ、窒素ガス保護下でＣＨ３ＣＯＯＨ（１０．０８ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５ｈ撹拌した。その後、反応液に固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．１ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２ｈ反応させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ検出の結果、反応は完了した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体である純粋な生成物Ｃ３１０（２１ｍｇ，収率１８．８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００７，１００９。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０２６（ｓ，１Ｈ），８．８６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ，３Ｈ），８．２６５（ｓ，２Ｈ），７．９３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７６－７．６１１（ｍ，３Ｈ），７．３２４（ｓ，１Ｈ），６．８１０（ｓ，１Ｈ），５．１８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７０（ｓ，３Ｈ），４．３６０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８２（ｓ，３Ｈ），３．６７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９１－２．９１３（ｍ，１Ｈ），２．８８９１－２．７８４（ｍ，４Ｈ），２．６８１－２．５０３（ｍ，４Ｈ），２．４６０－２．４２６（ｍ，５Ｈ），２．０７６（ｓ，３Ｈ），２．０４０（ｓ，３Ｈ），２．００４（ｓ，３Ｈ），１．５６１－１．５２１（ｍ，８Ｈ）。
ＥＧＦＲ阻害活性アッセイ
１．実験方法
（1） 化合物ストック溶液を調製し、３×希釈して、化合物希釈液を得た。Ｅｃｈｏ５５０によって１０ｎＬの化合物希釈液を３８４ウェルプレート（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）に移した。
（2） プレートを密封し、１，０００ｇで１分間遠心分離した。
（3） １×Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒを用いて２×ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳおよびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質作業液をそれぞれ調製した。
（4） ５μｌの２×ＥＧＦＲタンパク質作業液を、手順（2）の３８４ウェルプレートに加え、１，０００ｇで３０ｓ遠心分離し、室温で１０ｍｉｎ静置（十分に混合）した。
（5） １×Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒを用いて２×ＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ（２μＭ）とＡＴＰとの混合液を調製した。
（6） ５μｌのＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎおよびＡＴＰ（手順（5）で調製された混合液）を、手順（4）の３８４ウェルプレートに加え、反応を開始した。
（7） １，０００ｇで３０ｓ遠心分離し、プレートを密封し、室温で４０ｍｉｎ静置（反応）した。
（8） ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを用いて４ＸＳａ－ＸＬ ６６５およびＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを調製した。
（9） ５μｌのＳａ－ＸＬ ６６５および５μｌのＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを、手順（7）の３８４ウェルプレートにを順次に加えた。
（10） １，０００ｇで３０ｓ遠心分離し、室温で１ｈ静置（反応）した。
（11） マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，７４７８５）により、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光値を読み取った。
２．データ解析
各ウェルのＲａｔｉｏ（６６５／６１５）を算出した。
阻害率（％）の式：
Figure 2022546375000206
Figure 2022546375000207
 試験化合物のＲａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
Figure 2022546375000208
 陽性対照の平均Ｒａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
Figure 2022546375000209
 陰性対照の平均Ｒａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を利用して、阻害率（％）の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線（用量反応－変数勾配）でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、ＩＣ５０値を算出した。
３．実験の結果
変異型ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳおよびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ５０値を以下の表に示す。
Figure 2022546375000210
＃注：ＡはＩＣ５０の数値範囲が１～１００ｎＭであることを表し、ＢはＩＣ５０の数値範囲が１０１～２００ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０の数値範囲が２０１～３００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０の数値範囲が＞３００ｎＭであることを表す。
結論：本発明の化合物は、変異型ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳおよびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対して強い阻害活性を有する。
Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞に対する活性のアッセイ
１．実験方法
（1） Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞を、それぞれＡＴＣＣの要求に従って培養し、３７℃、５％ＣＯ２条件下、インキュベーターでインキュベートした。細胞は指数によって分析された。生存率＞９０％である細胞は実験に使用された。７００細胞／ウェル、３０μｌ／ウェルで細胞を３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６００７６８０）に播種した。
（2） 化合物ストック溶液を調製し、３×希釈して、化合物希釈液を得た。Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｅｃｈｏ５５０）によって３０ｎＬの化合物希釈液を３８４ウェルプレートに加えた。３７℃、５％ＣＯ２条件下、インキュベーターで７２時間インキュベートした。
（3） 各ウェルに３０μｌのＣＴＧを加え、Ｐｌａｔｅ ｓｈａｋｅｒ（ＱＩＬＩＮＢＥＩＥＲ，ＱＢ－９００２）で３８４ウェルプレートを振とうした。暗所、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３８４ウェルプレートを３０ｍｉｎインキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４）により化学発光値を読み取った。
２． データ解析
阻害百分率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）は、以下の式によって算出された。
Figure 2022546375000211
Figure 2022546375000212
 試験化合物の発光値。
Figure 2022546375000213
 濃度が１０μＭである陽性薬剤の平均ＬＵＭ値。
Figure 2022546375000214
 薬剤処理なしの陰性対照群の平均ＬＵＭ値。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を利用して、阻害率（％）の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線（用量反応－変数勾配）でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、ＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ軸：化合物濃度のｌｏｇ対数；Ｙ軸：阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。
３．実験の結果
Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞に対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ５０値を以下の表に示す。
Figure 2022546375000215
Figure 2022546375000216
＃注：ＡはＩＣ５０の数値範囲が１～１００ｎＭであることを表し、ＢはＩＣ５０の数値範囲が１０１～２００ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０の数値範囲が２０１～３００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０の数値範囲が＞３００ｎＭであることを表す。
結論：本発明の化合物は、変異型Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞に対して強い阻害活性を有する。
ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ和ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質分解を誘導するための化合物の活性のアッセイ
本発明の化合物がＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞に対して阻害活性を有する理由をさらに説明するために、典型的な化合物Ｃ１７６およびＣ２１３を選択して化合物の作用機序を研究した。それらがＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳおよびＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルへの影響を検討した。
（１）細胞の培養：
Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）およびＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞を、それぞれＡＴＣＣによって推奨される培養条件に従って培養し、指数によって分析した。
完全培地：１６４０培地、１０％ＦＢＳ、１×グルタミン、１×ペニシリン－ストレプトマイシン。
培養条件：３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２のインキュベーターでインキュベートした。
（２）化合物ストック液：１０ｍｍのＤＭＳＯストック液、－２０℃で保存した。
（３）細胞懸濁液の調製：
細胞培養ボトル内の細胞を回収し、生存率＞９０％である細胞をアッセイに使用された。４０μＬの細胞を１＊１０５細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。
（４）化合物処理：
ＤＭＳＯで化合物を希釈し、化合物の初期濃度はそれぞれ１．０ｍｍ（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ実験）および５ｍｍ（ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ実験）であり、３×希釈し、１０濃度勾配で作業液を調製した。
（５）化合物を９６ウェルプレートに加え、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２のインキュベーターで細胞を２４時間インキュベートした。
（６）測定：
１）１μｇ／ｍｌのＥＧＦで細胞を活性化させ、１０ｍｉｎ処理した。
２）化合物処理後、ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを加え、細胞を溶解した。１０μＬの細胞溶解液を３８４ウェルプレートに加え、同時に、ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｙｓａｔｅ、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ＋５μＬのａｃｃｅｐｔｏｒ ｍｉｘを３８４ウェルプレートに加え、シェーカーで１～２ｍｉｎ振とうした。
３）各ウェルに５μＬのｄｏｎｏｒ ｍｉｘを加え、３８４ウェルプレートを密封し、シェーカーで１～２ｍｉｎ振とうし、室温、暗所で一晩置き、マイクロプレートリーダーによって読み取った。
（７）データ解析：
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を利用して、化合物濃度の対数処理によって、Ａｌｐｈａ Ｃｏｕｎｔｓをフィッティングした。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度のｌｏｇ対数；Ｙ：Ａｌｐｈａ Ｃｏｕｎｔｓ。
（８）実験の結果：
変異型ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳおよびＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルに対する本発明の化合物の影響を図１および２に示す。
図１に示されるように、実験の結果は、０．０１ｎＭ～１０００ｎＭの範囲で、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルが化合物Ｃ１７６の濃度の増加とともに低下し、化合物Ｃ１７６がＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルを大幅に低下させ、そのＤＣ５０が３１．３７ｎＭであり、本発明の化合物が用量依存的にＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質に対して顕著な分解効果を有することを証明した。
図２に示されるように、実験の結果は、０．１ｎＭ～１００００ｎＭの範囲で、ＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルが化合物Ｃ２１３の濃度の増加とともに低下し、化合物Ｃ２１３がＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質レベルを大幅に低下させ、そのＤＣ５０が１１．２８ｎＭであり、本発明の化合物が用量依存的にＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質に対して顕著な分解効果を有することを証明した。
結論：本発明の化合物は、細胞において、用量依存的にＥＧＦＲＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳおよびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓタンパク質の分解を誘導することができる。
ＡＬＫキナーゼに対する活性のアッセイ
１．実験方法
（1） 化合物ストック液を調製した。
（2） 化合物ストック液を３×希釈して化合物希釈液を得た。
（3） Ｅｃｈｏ ５５０で１００ｎｌの化合物希釈液をＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に移し、それぞれ２ウェルずつに添加した。
（4） １×Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒを使用してそれぞれ２×ＡＬＫおよびＡＬＫＧ１２０２Ｒキナーゼ作業液を調製した。
（5） ５μｌの２×キナーゼ作業液を反応プレートに加え、１，０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で１５ｍｉｎインキュベートした。
（6） １×Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒを使用して２×ＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ（２μＭ）とＡＴＰとの混合液を調製した。
（7） ５μｌのＳＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎおよびＡＴＰ（手順（6）で調製された混合液）を加え、反応を開始した。
（8） １，０００ｇで３０Ｓ遠心分離し、プレートを密封し、２５℃で６０ｍｉｎインキュベートした。
（9） ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを使用して４Ｘ Ｓａ－ＸＬ ６６５およびＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを調製した。
（10） ５μｌのＳａ－ＸＬ ６６５および５μｌのＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを順次に加えた。
（11） １，０００ｇで１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で６０ｍｉｎインキュベートした。
（12） マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， ７４７８５）によって６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光値を読み取った。
２．データ解析
各ウェルのＲａｔｉｏ（６６５／６１５）値を算出した。
阻害率（％）の式：
Figure 2022546375000217
Figure 2022546375000218
 試験化合物のＲａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
Figure 2022546375000219
 陽性対照の平均Ｒａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
Figure 2022546375000220
 陰性対照の平均Ｒａｔｉｏ（６６５／６１５）値。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を利用して、阻害率（％）の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線（用量反応－変数勾配）でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、ＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ軸：化合物濃度の対数；Ｙ軸：阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。
３．実験の結果
ＡＬＫおよびＡＬＫＧ１２０２Ｒに対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ５０値を以下の表に示す。
Figure 2022546375000221
＃注：ＡはＩＣ５０の数値範囲が１～１００ｎＭであることを表し、ＢはＩＣ５０の数値範囲が１０１～２００ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０の数値範囲が２０１～３００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０の数値範囲が＞３００ｎＭであることを表す。
結論：本発明の化合物は、ＡＬＫおよびＡＬＫＧ１２０２Ｒに対して強い阻害活性を有する。
Ｂａ／Ｆ３（ＥＭＬ４－ＡＬＫ）細胞に対する活性のアッセイ
１．実験方法
（1） Ｂａ／Ｆ３（ＥＭＬ４－ＡＬＫ）細胞をＡＴＣＣの要求に従って培養し、３７℃、５％ＣＯ２条件下、インキュベーターでインキュベートした。細胞は指数によって分析された。生存率＞９０％である細胞は実験に使用された。７００細胞／ウェル、３０μｌ／ウェルで細胞を３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６００７６８０）に播種した。
（2） 化合物ストック溶液を調製し、３×希釈して、化合物希釈液を得た。Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｅｃｈｏ５５０）によって３０ｎＬの化合物希釈液を３８４ウェルプレートに加えた。３７℃、５％ＣＯ２条件下、インキュベーターで７２時間インキュベートした。
（3） 各ウェルに３０μｌのＣＴＧを加え、Ｐｌａｔｅ ｓｈａｋｅｒ（ＱＩＬＩＮＢＥＩＥＲ，ＱＢ－９００２）で３８４ウェルプレートを振とうした。暗所、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３８４ウェルプレートを３０ｍｉｎインキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４）により化学発光値を読み取った。
２． データ解析
阻害百分率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）は、以下の式によって算出された。
Figure 2022546375000222
Figure 2022546375000223
 試験化合物の発光値。
Figure 2022546375000224
 濃度が１０μＭである陽性薬剤の平均ＬＵＭ値。
Figure 2022546375000225
 薬剤処理なしの陰性対照群の平均ＬＵＭ値。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を利用して、阻害率（％）の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線（用量反応－変数勾配）でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、ＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ軸：化合物濃度のｌｏｇ対数；Ｙ軸：阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。
３．実験の結果
Ｂａ／Ｆ３（ＥＭＬ４－ＡＬＫ）細胞に対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ５０値を以下の表に示す。
Figure 2022546375000226
＃注：ＡはＩＣ５０の数値範囲が１～１００ｎＭであることを表し、ＢはＩＣ５０の数値範囲が１０１～２００ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０の数値範囲が２０１～３００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０の数値範囲が＞３００ｎＭであることを表す。
結論：本発明の化合物は、Ｂａ／Ｆ３（ＥＭＬ４－ＡＬＫ）細胞に対して強い阻害活性を有する。
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－３，３－ジメチル丁－２－イル）アセトアミド（Ｃ１１２）の調製
Figure 2022546375000358
工程２：
５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１５０－３（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－４（５７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（３８．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、７０℃に加熱して２時間反応させ、ＬＣＭＳ検出の結果、反応が完了した。その後、冷却し、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加して分液した後、含水層を酢酸エチルで１回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより分離して、３５ｍｇの淡白色の固体Ｃ１５０－４を得た。収率４１．７％。
工程２：
１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１７２－３（２００ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（３４５ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱し、２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。原料はほとんど生成物に転化した後、反応を停止させた。冰浴で反応液を０－５℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を順番に加え、約１０分間撹拌し、分液し、含水層をジクロロメタンで２回（毎回２０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１８０ｍｇの白色の粘稠な固体であるＣ１７２－４を得た。そのまま次の工程に使用された。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
工程３：
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１７２－４（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ４７－１（５９．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら３０分間反応させ，シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、原料はほとんど生成物に転化した後、反応を停止させた。反応系に飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、分液させ、含水層をジクロロメタンで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離して、２０ｍｇの黄色の粉末であるＣ１７２を得た。収率１８％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００１。
２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｃ１７２－４（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＡ１－４（５１．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら３０分間反応させ。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で３時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングした。反応完了後、反応液に飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、分液させ、含水層をジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離し、１８ｍｇの黄色の粉末を得た。収率１９．５％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２０。
３－（４－（３－（３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８１）の調製
Figure 2022546375000359
３－（４－（３－（４－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１８２）の調製
Figure 2022546375000360
３－（５－（３－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ１９３）の調製
Figure 2022546375000361
３－（４－（７－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ヘプチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ２４５）の調製
Figure 2022546375000362
 化合物Ｃ１（４５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ，１０％Ｐｄ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、さらに水素ガスで３回置換し、水素ガスで６０Ｐｓｉに加圧し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＬＣＭＳ検出の結果、原料はほとんど目的生成物に転化された。窒素ガスで置換して、水素ガスを除去し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈにより分離し、７ｍｇの白色の固体を得た。収率１６％。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７６。
ＡＬＫキナーゼに対する活性のアッセイ
１．実験方法
（1） 化合物ストック液を調製した。
（2） 化合物ストック液を３×希釈して化合物希釈液を得た。
（3） Ｅｃｈｏ ５５０で１００ｎｌの化合物希釈液をＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に移し、それぞれ２ウェルずつに添加した。
（4） １×Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒを使用してそれぞれ２×ＡＬＫおよびＡＬＫＧ１２０２Ｒキナーゼ作業液を調製した。
（5） ５μｌの２×キナーゼ作業液を反応プレートに加え、１，０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で１５ｍｉｎインキュベートした。
（6） １×Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒを使用して２×ＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ（２μＭ）とＡＴＰとの混合液を調製した。
（7） ５μｌのＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎおよびＡＴＰ（手順（6）で調製された混合液）を加え、反応を開始した。
（8） １，０００ｇで３０Ｓ遠心分離し、プレートを密封し、２５℃で６０ｍｉｎインキュベートした。
（9） ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを使用して４Ｘ Ｓａ－ＸＬ ６６５およびＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを調製した。
（10） ５μｌのＳａ－ＸＬ ６６５および５μｌのＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを順次に加えた。
（11） １，０００ｇで１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で６０ｍｉｎインキュベートした。
（12） マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， ７４７８５）によって６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光値を読み取った。

Claims (33)

  1. 一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物であって、
    Figure 2022546375000227
     ただし、
    環Ａは、置換されていてもよい以下の基：Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－４～８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    環Ｂは、
    Figure 2022546375000228
     からなる群から選択され；
    Figure 2022546375000229
     は、単結合または二重結合を表し；
    Figure 2022546375000230
     は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し；
    Ｚ１は、１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；或いは、Ｚ１が存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１が結合している芳香環のＣ原子、Ｚ２またはＺ３に接続され、且つＺ１に結合しているＺ２と芳香環のＣ原子がそれぞれＲＷに接続され；或いは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がすべて存在しないため、Ｚ４が、Ｚ１またはＺ３が結合している芳香環のＣ原子の１つに接続され、且つ芳香環のもう１つのＣ原子がＲＷに接続され；
    Ｚ２は、１個または２個のＲＺ２で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；
    Ｚ３は、１個または２個のＲＺ３で置換されていてもよいＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり；ここで、
    Figure 2022546375000231
     が二重結合を表す場合、Ｚ２はＮまたはＣ原子であり、Ｚ３はＮまたはＣ原子であり；
    Ｚ４はＮまたはＣＲＺ４であり；
    Ｚ５はＮまたはＣＲＺ５であり；
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；或いは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、Ｒａ、Ｒｃおよびそれらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；或いは、ＲａおよびＲｃは化学結合を形成し；
    ＲＮ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、好ましくはＨであり；
    ＲＺ１は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ１がＺ１とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＺ２は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ２がＺ２とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＺ３は存在しないか、またはＨ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；或いは、２つのＲＺ３がＺ３とともにＣ＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～８員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＺ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    ＲＺ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリルであり；
    或いは、Ｚ４が位置する環は存在しなく；
    ここで、Ｒｗは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、または－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキルであり；
    Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｌ１は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
    Ｌ２は、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）－、－ＮＲ＃－、－ＣＲ＃Ｒ＃’－、－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｒ＊）＝Ｎ－からなる群から選択され；
    ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のもう１つが、さらにＳ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
    Ｅは独立して、化学結合、－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’、
    Figure 2022546375000232
    Figure 2022546375000233
     からなる群から選択され；
    ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、或いはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ＊）またはＮＲ＃で置き換えられることができ、また、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つがＯ、ＳまたはＮＲ＃で置き換えられた場合、それに隣接する１つまたは２つのＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’が、Ｓ（Ｏ）ｑで置き換えられることができ；
    或いは、２つのＥユニットは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
    Figure 2022546375000234
     を形成することができ；
    ここで、
    Figure 2022546375000235
     は、Ｌ１またはＬ２への接続部位を表し；
    Ｈ１およびＨ２はＮまたはＣ原子であり、Ｈ３はＯ、Ｓ、ＮまたはＣ原子であり、且つＨ１とＨ３、Ｈ２とＨ３は同時にヘテロ原子ではなく；
    Ｈ４およびＨ５はＮまたはＣ原子であり；
    Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８およびＨ９はＣまたはＮ原子であり；
    ｐは０、１または２であり；
    ｑは１または２であり；
    Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｒ＃は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
    Ｒ＃’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１４員ヘテロアリールであり；
    或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
    或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’はともに、＝Ｏ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールがＲｘで置換されていてもよく、前記のＲｘは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
    Ｒｓ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－５－ＯＲ’’、－（ＣＨ２）０－５－ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－４～８員ヘテロシクリル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－７シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－５－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）０－５－５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＷ、－Ｓ（Ｏ）ＲＷまたは－Ｓ（Ｏ）２ＲＷからなる群から選択され；
    ｓ１は０、１、２または３であり；
    Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択され；
    Ｌは化学結合、－Ｏ－または－ＮＲ－であり；
    ここで、ＲはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｚは－Ｎ＝または－Ｃ（Ｒ４）＝であり；
    Ｔは、化学結合、Ｃ２－６ヘテロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、または５～６員ヘテロシクリレンで置換された５～６員ヘテロシクリレンからなる群から選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；
    或いは、Ｌが－ＮＲ－である場合、Ｒ１、Ｒはそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲンで一置換または多置換されているＣ６－１０アリールからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    或いは、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルからなる群から選択され；
    前記の各基がＨまたはＨ含有基である場合、前記の１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されることができ；
    前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＬ１、Ｅ、Ｌ２およびＴにおけるＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３を含む基は、それぞれ１個、２個、３個またはそれ以上のＲｓおよびその同位体バリアントで置換されていてもよく、前記のＲｓは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０ハロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－ＯＲａ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒｂ’、－ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＯＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＳ（Ｏ）ｎＲａ’、－Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａ’Ｒｂ’、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選択され、ここで、置換基Ｒｓに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基およびそれらの同位体バリアントでさらに置換されていてもよく；
    ｎは、それぞれ独立して１または２であり；
    Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択される、
    一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  2. 一般式（Ｉ）で表される化合物であって、
    Figure 2022546375000236
     ただし、
    各基が請求項１で定義された通りである、
    請求項１に記載の一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  3. 環Ａが、
    Figure 2022546375000237
     であり；
    ここで、
    Ｒ７が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｐ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）２からなる群から選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘが－Ｃ（Ｒｘ）＝または－Ｎ＝であり；
    ここで、ＲｘがＨであり、或いは、ＲｘおよびＲ８が、それらが結合しているＣ原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくは、ＲｘおよびＲ８が、それらが結合しているＣ原子とともに、５～６員ヘテロアリール、好ましくはピラジニルを形成し；
    Ｘ１が、－ＣＨ（ＲＸ１）－、または－Ｎ（ＲＸ１）－であり；
    Ｘ２が、－ＣＨ（ＲＸ２）－、または－Ｎ（ＲＸ２）－であり；
    ここで、ＲＸ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ＲＸ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－６アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、または－ＮＨＣ（Ｏ）－４～８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Figure 2022546375000238
     が、Ｌへの接続部位を表す、
    請求項２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  4. Ｔが、化学結合、
    Figure 2022546375000239
     であり；
    ここで、
    Ｒ５がＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６がＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    或いは、Ｒ５およびＲ６が結合してＣ１－６アルキレンを形成し；
    Figure 2022546375000240
     が、母核またはＬ２への接続部位を表す、
    請求項２または３に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  5. Ｌが－ＮＲ－である場合、Ｒ１およびＲがともに、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｃ１－６アルキル）＝Ｃ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－を形成し；
    ここで、
    ＲＮが、Ｃ１－６アルキル、または
    Figure 2022546375000241
     からなる群から選択され；
    Ｒ１１がＨまたはハロゲンであり；
    Ｒ１２がＨまたはハロゲンであり；
    Ｒ１３がＨまたはハロゲンであり；
    Figure 2022546375000242
     が接続部位を表す、
    請求項２～４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  6. Ｒ１、Ｒ２がそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくはピロリルを形成する、
    請求項２～５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  7. 環Ａが、置換されていてもよい以下の基：Ｃ３－７シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記の置換基が、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＭｅ、シクロプロピル、－Ｐ（Ｏ）Ｍｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－シクロプロピル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；好ましくは、環Ａが
    Figure 2022546375000243
     であり；
    ここで、
    Ｒ７が、－Ｍｅ、シクロプロピルまたは－Ｐ（Ｏ）Ｍｅ２からなる群から選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨ－シクロプロピルからなる群から選択され；
    Ｒ９が、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または－ＮＨ－シクロプロピルからなる群から選択され；
    Ｘが－Ｃ（Ｒｘ）＝または－Ｎ＝であり；
    ここで、ＲｘがＨであり、或いは、ＲｘおよびＲ８が、それらが結合しているＣ原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくは、５～６員ヘテロアリール（好ましくはピラジニル）であり；
    Ｘ１が、－ＣＨ２－または－Ｎ（ＲＸ１）－であり；
    Ｘ２が、－ＣＨ（ＲＸ２）－、または－Ｎ（ＲＸ２）－であり；
    ここで、ＲＸ１が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；ＲＸ２が、Ｈ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Figure 2022546375000244
     が、Ｌへの接続部位を表し；
    Ｔが、化学結合、Ｃ２－６ヘテロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、または５～６員ヘテロシクリレンで置換された５～６員ヘテロシクリレンからなる群から選択され；好ましくは、
    Figure 2022546375000245
     であり；
    ここで、
    Ｒ５が－Ｍｅであり；
    Ｒ６が－Ｍｅであり；
    或いは、Ｒ５およびＲ６が結合して－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
    Figure 2022546375000246
     が、母核またはＬ２への接続部位を表し；
    Ｒ１が、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピル、または－ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
    或いは、Ｌが－ＮＲ－である場合、Ｒ１、Ｒがそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基が、ハロゲン、オキソ、－ｉＰｒ、－Ｅｔ、ハロゲンで一置換または多置換されているフェニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１およびＲが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－を形成し；
    ここで、
    ＲＮが、－ｉＰｒ、－Ｅｔまたは
    Figure 2022546375000247
     からなる群から選択され；
    Ｒ１１が－Ｃｌ、－Ｂｒであり；
    Ｒ１２がＨまたは－Ｆであり；
    Ｒ１３がＨまたは－Ｆであり；
    Figure 2022546375000248
     が接続部位を表し；
    Ｒ２がＨであり；
    或いは、Ｒ１、Ｒ２はそれらが結合している原子とともに、５～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくはピロリルを形成し；
    Ｒ３が、Ｈまたは－ＯＭｅからなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＦ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
    他の基が請求項２で定義された通りである、
    請求項２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  8. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が
    Figure 2022546375000249
    Figure 2022546375000250
    Figure 2022546375000251
    Figure 2022546375000252
    Figure 2022546375000253
    Figure 2022546375000254
    Figure 2022546375000255
     からなる群から選択される構造を有し、
    ここで、ＹがＺ１と同様に定義され、他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項２～７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  9. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、（Ｉ－１－Ｄ）、（Ｉ－１－Ｅ）、（Ｉ－１－Ｆ）、（Ｉ－１－Ｇ）、（Ｉ－１－Ｈ）または（Ｉ－１－Ｉ）で表される化合物であり、
    ここで、
    Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ３または－ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１が－Ｃｌまたは－Ｂｒから選択され；
    Ｒ４がＨまたは－Ｍｅであり；
    Ｒ８が、Ｈ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨ－シクロプロピルであり；
    Ｒ９が、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    Ｘが－Ｃ（Ｒｘ）＝または－Ｎ＝であり；
    ＲｘがＨであり、或いはＲｘおよびＲ８が、それらが結合しているＣ原子とともにピラジニルを形成し；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  10. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－Ｇ）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000256
     ここで、
    環Ａが
    Figure 2022546375000257
     であり；
    ここで、
    Ｒ７が－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２であり；
    Ｒ８がＨであり；
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘが－Ｃ（Ｒｘ）＝であり；
    ここで、ＲｘがＨであり、或いは、ＲｘおよびＲ８が、それらが結合しているＣ原子とともに、５～６員ヘテロアリールを形成し；好ましくは、ピラジニルであり；
    Ｙが１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり、ここで、ＲＺ１は、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１がＹとともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹがＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；好ましくは、ＹがＣＨ２であり；
    Ｌ１が－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－であり；
    Ｌ２が、化学結合、－ＣＲ＃Ｒ＃’－または－ＣａＲ＃Ｒ＃’－ＣｂＲ＃Ｒ＃’－からなる群から選択され；
    ここで、ＣａＲ＃Ｒ＃’またはＣｂＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ；
    Ｅが独立して化学結合、または－ＣｃＲ＃Ｒ＃’－ＣｄＲ＃Ｒ＃’－ＣｅＲ＃Ｒ＃’からなる群から選択され；
    ここで、ＣｃＲ＃Ｒ＃’、ＣｄＲ＃Ｒ＃’またはＣｅＲ＃Ｒ＃’のいずれか１つ、またはＣｃＲ＃Ｒ＃’およびＣｅＲ＃Ｒ＃’の両方が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ＃で置き換えられることができ；
    ｐが０、１または２であり；
    Ｒ＃が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
    Ｒ＃’が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
    或いは、隣接する原子上のＲ＃およびＲ＃は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のＲ＃’およびＲ＃’は化学結合を形成することができ；
    或いは、同一または異なる原子上のＲ＃およびＲ＃’がともに＝Ｏを形成し；
    ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒｓ１が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    ｓ１が０、１、２または３であり；
    Ｌが－ＮＲ－であり；ここで、ＲがＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｚが－Ｃ（Ｒ４）＝であり；
    Ｔが
    Figure 2022546375000258
     であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    前記の各基がＨまたはＨ含有基である場合、前記の１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されることができる、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  11. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－１－Ｇ）、（Ｉ－１－Ｈ）、（Ｉ－１－Ｈ’）、（Ｉ－１－Ｈ’’）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000259
     ここで、
    Ｘが－ＣＨ＝であり；
    Ｙが１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり、ここで、ＲＺ１が、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１がＹとともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹがＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がＨまたはハロゲンであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４がＨであり；
    Ｒ８がＨであり；
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９がＨであり；
    Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｌ２が、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；
    Ｅが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｅが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    ｍが０、１、２または３であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長が４－１２の結合長であり、より好ましくは、５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
    Ｒｓ１が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１が、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；
    ｓ１が０、１または２であり、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  12. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－１－Ｇ）、（Ｉ－１－Ｈ）、（Ｉ－１－Ｈ’）、（Ｉ－１－Ｈ’’）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000260
     ここで、
    Ｘが－ＣＨ＝であり；
    Ｙが１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり、ここで、ＲＺ１が、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１とＹがともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹがＣＨ２であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がハロゲンであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４がＨであり；
    Ｒ８がＨであり；
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９がＨであり；
    Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｌ２が、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；
    Ｅが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｅが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    ｍが０、１、２または３であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長が４－１４の結合長であり、好ましくは５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
    Ｒｓ１が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１がＨまたはハロゲンであり；
    ｓ１が０、１または２である、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  13. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－１－Ｇ）、（Ｉ－１－Ｈ）、（Ｉ－１－Ｈ’）、（Ｉ－１－Ｈ’’）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000261
     ここで、
    Ｘが－ＣＨ＝であり；
    Ｙが１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり、ここで、ＲＺ１が、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１とＹがともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹがＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がハロゲンであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４がＨであり；
    Ｒ８がＨであり；
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９がＨであり；
    Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－または－ＮＨＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｌ２が、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；
    Ｅが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり、且つ前記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよく；好ましくは、Ｅが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    ｍが１、２または３であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長が１４の結合長未満であり；好ましくは、鎖長が５－１０の結合長であり；
    Ｒｓ１が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１がＨまたはハロゲンであり；
    ｓ１が０、１または２である、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  14. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－１－Ｉ）、（Ｉ－１－Ｉ’）、（Ｉ－１－Ｉ’’）、（Ｉ－１－Ｉ’’’）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000262
     ここで、
    Ｙが１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり、ここで、ＲＺ１が、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１とＹがともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹがＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がハロゲンであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９がＨであり；
    Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｌ２が、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｅが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｅが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    ｍが１または２であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長が４－１４の結合長であり、より好ましくは５、６、７、８、９または１０の結合長であり；
    Ｒｓ１が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１が、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮであり；
    ｓ１が０、１または２である、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  15. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－１－Ｉ）、（Ｉ－１－Ｉ’）、（Ｉ－１－Ｉ’’）、（Ｉ－１－Ｉ’’’）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000263
     ここで、
    Ｙが１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり、ここで、ＲＺ１が、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１とＹがともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹがＣＨ２であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がハロゲンであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９がＨであり；
    Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｌ２が、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｅが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    ｍが１または２であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長が１０の結合長未満であり；好ましくは、鎖長が６－９の結合長であり、より好ましくは、６、７、８または９の結合長であり；
    Ｒｓ１が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｓ１がＨまたはハロゲンであり；
    ｓ１が０、１または２である、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  16. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－２－Ｉ）、（Ｉ－２－Ｉ’）、（Ｉ－２－Ｉ’’）、（Ｉ－２－Ｉ’’’）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000264
     ここで、
    Ｙが１個または２個のＲＺ１で置換されていてもよいＣ原子であり、ここで、ＲＺ１が、Ｈ、ＣＮ、またはハロゲンであり；或いは、２つのＲＺ１とＹがともにＣ＝Ｏを形成し；好ましくは、ＹがＣＨ２であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がハロゲンであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＣＮまたはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ９がＨであり；
    Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌ１が－Ｃ≡Ｃ－または－ＯＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｌ２が、化学結合、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され；
    Ｅが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－または－ＳＣＨ２ＣＨ２－であり；好ましくは、Ｅが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    ｍが１または２であり；好ましくは、－Ｌ１－（Ｅ）ｍ－Ｌ２－の鎖長が１０の結合長未満であり；好ましくは、鎖長が６－９の結合長であり、より好ましくは、６、７、８または９の結合長であり；
    Ｒｓ１が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；好ましくは、Ｒｓ１がＨまたはハロゲンであり；
    ｓ１が０、１または２である、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  17. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－２）、（Ｉ－２－Ａ）、（Ｉ－２－Ｂ）、（Ｉ－２－Ｃ）、（Ｉ－２－Ｄ）、（Ｉ－２－Ｅ）、（Ｉ－２－Ｆ）、（Ｉ－２－Ｇ）、（Ｉ－２－Ｈ）または（Ｉ－２－Ｉ）で表される化合物であり、
    ここで、
    Ｒ１が－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    Ｒ４がＨまたは－Ｍｅであり；
    Ｒ８が、Ｈ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨ－シクロプロピルであり；
    Ｒ９が、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    Ｘが－Ｃ（Ｒｘ）＝であり；
    ＲｘがＨであり、或いはＲｘおよびＲ８が、それらが結合しているＣ原子とともにピラジニルを形成し；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  18. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－３）、（Ｉ－３－Ａ）、（Ｉ－３－Ｂ）、（Ｉ－３－Ｃ）、（Ｉ－３－Ｄ）、（Ｉ－３－Ｅ）、（Ｉ－３－Ｆ）、（Ｉ－３－Ｇ）または（Ｉ－３－Ｈ）で表される化合物であり、
    ここで、
    Ｒ１が、Ｈ、－Ｃｌまたは－ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    Ｒ４が－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    Ｒ５が－Ｍｅであり；
    Ｒ６が－Ｍｅであり；
    或いは、Ｒ５およびＲ６が結合して－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
    Ｒ７が－Ｍｅまたはシクロプロピルであり；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  19. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－４）、（Ｉ－４－Ａ）、（Ｉ－４－Ｂ）、（Ｉ－４－Ｃ）、（Ｉ－４－Ｄ）、（Ｉ－４－Ｅ）、（Ｉ－４－Ｆ）、（Ｉ－４－Ｇ）または（Ｉ－４－Ｈ）で表される化合物であり、
    ここで、
    Ｒ１が－ＣＦ３であり；
    Ｒ９が、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または－ＮＨ－シクロプロピルであり；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  20. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－５）、（Ｉ－５－Ａ）、（Ｉ－５－Ｂ）、（Ｉ－５－Ｃ）、（Ｉ－５－Ｄ）、（Ｉ－５－Ｅ）、（Ｉ－５－Ｆ）、（Ｉ－５－Ｇ）または（Ｉ－５－Ｈ）で表される化合物であり、
    ここで、
    環Ａが、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルまたはＣ６－１０アリールであり、ここで、前記の置換基が、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＭｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｍｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－シクロプロピル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；好ましくは、環Ａが、
    Figure 2022546375000265
     であり；
    ここで、
    Ｒ９が、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    Ｘ１が、－ＣＨ２－または－Ｎ（ＲＸ１）－であり；
    Ｘ２が、－ＣＨ（ＲＸ２）－または－Ｎ（ＲＸ２）－であり；
    ここで、
    ＲＸ１が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    ＲＸ２が、Ｈ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Figure 2022546375000266
     が接続部位を表し；
    Ｒ１、Ｒはそれらが結合している原子とともに、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記の置換基が、ハロゲン、オキソ、－ｉＰｒ、－Ｅｔ、ハロゲンで一置換または多置換されているフェニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１およびＲが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）－を形成し；
    ここで、
    ＲＮが、－ｉＰｒ、－Ｅｔまたは
    Figure 2022546375000267
     からなる群から選択され；
    Ｒ１１が－Ｃｌ、－Ｂｒであり；
    Ｒ１２がＨまたは－Ｆであり；
    Ｒ１３がＨまたは－Ｆであり；
    Figure 2022546375000268
     が接続部位を表し；
    Ｒ３がＨまたは－ＯＭｅであり；
    Ｒ４がＨまたは－Ｍｅであり；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  21. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－５－１）または（Ｉ’－５－１）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000269
     ここで、
    Ｒ９が－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    ＲＮが－ｉＰｒまたは－Ｅｔであり；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項２０に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  22. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－５－２）または（Ｉ’－５－２）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000270
     ここで、
    Ｒ３がＨまたは－ＯＭｅであり；
    Ｒ４がＨまたは－Ｍｅであり；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項２０に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  23. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－５－３）または（Ｉ’－５－３）で表される化合物であり、
    Figure 2022546375000271
     ここで、
    Ｘ１が、－ＣＨ２－または－Ｎ（ＲＸ１）－であり；
    Ｘ２が、－ＣＨ（ＲＸ２）－または－Ｎ（ＲＸ２）－であり；
    ここで、
    ＲＸ１が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
    ＲＸ２が、Ｈ、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１１が－Ｃｌまたは－Ｂｒであり；
    Ｒ１２がＨまたは－Ｆであり；
    Ｒ１３がＨまたは－Ｆであり；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項２０に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  24. 前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が一般式（Ｉ－６）、（Ｉ－６－Ａ）、（Ｉ－６－Ｂ）、（Ｉ－６－Ｃ）、（Ｉ－６－Ｄ）、（Ｉ－６－Ｅ）、（Ｉ－６－Ｆ）、（Ｉ－６－Ｇ）または（Ｉ－６－Ｈ）で表される化合物であり、
    ここで、
    Ｌが－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
    Ｒ３がＨまたは－ＯＭｅであり；
    Ｒ４がＨまたは－Ｆであり；
    Ｒ９が－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    他の基が請求項２～７で定義された通りである、
    請求項８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  25. Figure 2022546375000272
     が
    Figure 2022546375000273
    Figure 2022546375000274
    Figure 2022546375000275
     からなる群から選択され；
    上記の基における１つまたは複数のＨ原子がＤ原子で置換されていてもよい、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  26. Ｌ１とＬ２が独立して、化学結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＭｅ）－、
    Figure 2022546375000276
    Figure 2022546375000277
     －ＮＨ－、－Ｎ（Ｍｅ）－、
    Figure 2022546375000278
     －Ｎ（ＣＦ３）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＭｅ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＳＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨＣＨ２－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＭｅ２－、－ＣＭｅ２Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）－、－Ｓ（Ｏ）＝ＮＨ－、－ＮＨ＝Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ－、－Ｓ（Ｏ）Ｍｅ＝Ｎ－、
    Figure 2022546375000279
     からなる群から選択され；
    上記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよい、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  27. Ｅが、化学結合、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ－、－ＣＨ２ＮＭｅＣＨ２－、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、
    Figure 2022546375000280
    Figure 2022546375000281
    Figure 2022546375000282
     からなる群から選択され；
    或いは、２つのＥユニット、または２つのＥ’ユニットが、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
    Figure 2022546375000283
    Figure 2022546375000284
     を形成することができ；
    上記の基における１つまたは複数のＨ原子はＤ原子で置換されていてもよい、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  28. 前記の化合物が、
    Figure 2022546375000285
    Figure 2022546375000286
    Figure 2022546375000287
    Figure 2022546375000288
    Figure 2022546375000289
    Figure 2022546375000290
     からなる群から選択される、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
  29. 請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアントと、
    薬学的に許容される賦形剤と
    を含む、医薬組成物であって、
    好ましくは、
    他の治療剤をさらに含む、医薬組成物。
  30. ＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアントの使用。
  31. 請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、若しくは請求項２９に記載の医薬組成物を、被験者に投与することを含む、被験者におけるＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防する方法。
  32. ＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するために用いられる、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、若しくは請求項２９に記載の医薬組成物。
  33. 前記のＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫキナーゼによって媒介される疾患が、例えば卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫のような癌を含む、
    請求項３０に記載の使用、或いは請求項３１に記載の方法、或いは請求項３２に記載の化合物または医薬組成物の使用。
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