KR20220051244A - Egfr 및 alk의 억제 및 분해 유도 화합물 - Google Patents
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Abstract
EGFR 및 ALK를 억제하거나 EGFR 및 ALK의 분해를 유도하는 일반식 (X)의 신규한 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 화합물 및 약제학적 조성물은 EGFR 및 ALK 키나아제와 관련된 질병, 예를 들면, 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 용도를 제공한다.
Description
본 개시는 의약 분야에 관한 것이고, 구체적으로는, 본 개시는 EGFR 및 ALK를 억제하거나 분해를 유도할 수 있는 화합물, 및 이의 제조 및 용도를 제공한다.
폐암은 가장 흔한 악성 종양 중 하나이다. 2018년에, 전 세계적으로 210만건의 신규 폐암 사례가 발생하여, 전체 신규 종양 사망 사례들 중 11.6%를 차지하였고; 180만건의 사망 사례가 발생하여, 모든 종양 사망 사례들 중 18.4%를 차지하였고, 여기서 소세포 폐암(NSCLC)이 전체 폐암 수의 80-85%를 차지한다. 표피 성장 인자 수용체 (epidermal growth factor receptor; EGFR) 및 역형성 림프종 키나아제(anaplastic 림프종 kinase; ALK)는 일반적인 비-소세포 폐암의 암 유발 유전자(driving gene)이다.
비-소세포 폐암에 있어, 약 50%의 중국 환자들 및 11-16%의 서양 국가 환자들은 EGFR 유전자 돌연변이를 가지며, 가장 일반적인 돌연변이 유형들은 엑손 19 삭제 돌연변이 (del E746-A750) 및 엑손 21 L858R 점 돌연변이이고, 모든 EGFR 돌연변이 집단의 약 90%를 차지한다. EGFR 소분자 억제제들은 EGFR 유전자 돌연변이를 갖는 비-소세포 폐암의 치료를 위한 표준 1차 치료제이고 폐암 치료 분야에서 널리 사용되었다. 이들은 EGFR에 내인성 리간드와 경쟁적으로 결합하여, EGFR 신호전달 경로를 차단하고, 종양 세포 증식 및 전이를 억제하며, 종양 세포 사멸과 같은 일련의 생물학적 효과들을 촉진한다.
제1세대 EGFR 소분자 억제제 게피티닙(Gefitinib) 및 엘로티닙(Erlotinib)은 EGFR 돌연변이((L858R, del E746-A750)가 활성화된 진행된 비-소세포 폐암을 치료하는데 사용되었다. 하지만, 게피티닙 및 엘로티닙을 10-12개월 동안 투여한 후에 환자들은 내성이 생겼고, 약물-내성을 갖는 환자들 중 50% 초과는 EGFR에서 T790M의 2차 돌연변이에 의한 것이었다. 2세대 비가역 EGFR 억제제 아파티닙(Afatinib)은 EGFR 돌연변이(L858R, del E746-A750)가 활성화된 진행된 비-소세포 폐암 환자들에 효과적이지만, EGFR T790M 돌연변이에 의해 유발된 임상적 약물 내성을 해결할 수 없다. 또한, 아파티닙은 야생형 EGFR에 대한 선택성이 부족하고 큰 독성을 가진다. 3세대 비가역 억제제인 오시머티닙(Osimertinib)은 EGFR T790M에 의해 유발된 약물 내성을 극복하고 EGFR T790M 돌연변이에 의해 유발된 약물 내성을 갖는 진행된 비-소세포 폐암 환자들을 효과적으로 치료한다. 오시머티닙은 EGFR T790M 돌연변이체를 갖는 비-소세포 폐암의 임상 치료에 큰 성공을 달성하였지만, 이 치료로부터 이익을 얻은 일부 환자들은 치료 9-14개월 후 약물 내성이 생겼다 (Nature Medicine, 2015, 21(6), 560-562). 오시머티닙 약물 내성을 갖는 환자들 중 최대 22%는 EGFR C797S 돌연변에에 의한 것임이 연구를 통해 밝혀졌다 (JAMA Oncol. 2018;4(11):1527-1534). EGFR C797S 돌연변이는 위치 797에서 시스테인이 세린으로 돌연변이되는 것을 유발하고, 오시머티닙이 EGFR에 공유 결합으로 결합할 수 없어, 약물 내성을 초래한다. 현재, 임상 의료 행위(clinical practice)에서 EGFR C797S 에 대한 효과적인 단일 EGFR 억제제는 없다. 그러므로, 임상 치료의 필요를 충족하기 위한 새로운 세대의 EGFR 억제제들을 개발하는 것은 해결해야 할 시급한 문제이다.
역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 수용체 티로신 단백질 키나아제이다. ALK 유전자 재배열, 점 돌연변이 및 유전자 증폭은 체내 발암을 일으킬 수 있다. ALK 재배열 유전자는 강한 발암 유발 유전자(oncogenic driver gene)이며, EML4-ALK(echinoderm microtubule associated protein like 4) 및 NPM-ALK(nucleophosmin)이 이 일반적인 유형이다. ALK 유전자 재배열은 이량체 형성 전에 ALK의 인산화를 일으킨다. 그러므로, ALK 융합 단백질은 계속 활성화되고 이의 다운스트림 경로를 활성화하여, 과도한 세포 증식 및 종양 형성(tumorigenesis)을 초래한다. 비-소세포 폐암에 있어, 3-7%의 환자들이 ALK 유전자 재배열을 갖는다. ALK를 표적화하는 소세포 억제제들은 임상 의료 행위에서 널리 사용되었다. 이들은 ALK에 내인성 리간드와 경쟁적으로 결합하고, 티로신 키나아제의 활성화를 억제하여, ALK 신호전달 경로를 차단하고, 종양 세포 증식 및 전이와 같은 일련의 생물학적 효과를 억제한다. 현재, 시중의 ALK 억제제는 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib), 알렉티닙(alectinib), 브리가티닙(brigatinib) 및 롤라티닙(loratinib)을 포함하나, 이 억제제들이 약물 내성을 갖는 것은 불가피하다. 내성을 일으키는 일반적인 ALK 돌연변이는 L1196M, G1269A, S1206Y, G1202R, C1156Y, L1198F 등이 있다. 그러므로, 임상 치료의 필요를 충족하기 위한 새로운 ALK 억제제들을 개발하는 것이 매우 중요하다.
유비퀴틴-프로테아좀 시스템(Ubiquitin-proteasome system; UPS)은 세포내 단백질 분해의 다-성분 시스템(multi-component system)이며, 세포 성장 및 분화, DNA 복제 및 복구, 세포 대사, 면역 반응 등과 같은 중요한 생리학적 및 생화학적 과정에 관여한다. 유비퀴틴-프로테아좀 경로에 의해 매개되는 단백질 분해는 세포내 단백질 수준 및 기능을 조절하기 위한 신체의 중요한 메커니즘이고, 생체 내 (in vivo) 단백질 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 세포내 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 EGFR 또는 ALK의 분해를 유도하는 것은 암 치료에 대한 새로운 아이디어를 제공한다.
본 개시는 EGFR 및 ALK를 억제하고/하거나 EGFR 및 ALK의 분해를 유도하는 화합물, 및 이의 제조 및 응용을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시는 EGFR 및/또는 ALK 키나아제에 의해 매개되는 질병, 예컨대, 암을 치료하는데 사용될 수 있는 일반식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
상기 일반식 (X)에서,
고리 A는 임의적으로 치환체로 치환된 하기 기들: C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이때, 상기 치환체는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -P(O)(C1-6 알킬)2, -P(O)(C2-6 알케닐)2, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -O-C2-6 알케닐, -O-C3-7 사이클로알킬, -O-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NH-C1-6 알킬, -NH-C2-6 알케닐, -NH-C3-7 사이클로알킬, -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C2-6 알케닐, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-6 알킬, -S(O)2-C2-6 알케닐, -S(O)2-C3-7 사이클로알킬, -S(O)2-4- 내지 8- 헤테로사이클릴, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHS(O)2-C1-6 알킬, -NHS(O)2-C2-6 알케닐, -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬 또는 -NHS(O)2-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
고리 B는 하기 기들로부터 선택되며:
Z1은 임의적으로 1개 또는 2개의 RZ1으로 치환된, O, S, N 또는 C원자이거나; Z1은 존재하지 않아 Z4가 Z2, Z3 또는 Z1에 연결된 방향족 고리 상의 C원자에 연결되고 상기 Z2, -및 Z1에 연결된 상기 방항족 고리상의 C 원자는 각각 RW에 연결되거나; 또는 Z1, Z2 및 Z3이 모두 존재하지 않아 Z4가 Z1 또는 Z3에 연결된 방향족 고리 상의 C원자들 중 하나에 연결되고 상기 방향족 고리 상의 다른 C 원자는 RW에 연결되고;
Z2는 임의적으로 1개 또는 2개의 RZ2로 치환된, O, S, N 또는 C 원자이고;
Z4는 N 또는 CRZ4이고;
Z5는 N 또는 CRZ5이고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는, Ra 및 Rc는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는 Ra 및 Rc는 함께 결합을 형성하고;
RN1은 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 대안적으로는 H이고;
RZ1은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 RZ1은 Z1과 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ2는 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의RZ2는 Z2와 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ3은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 RZ3은 Z3과 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ4 은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
RZ5 은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고;
또는 Z4가 위치한 고리는 존재하지 않되;
이때, Rw는 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', -C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)0-5-C3-10 할로사이클로알킬, -(CH2)0-5-C6-10 아릴 또는 -(CH2)0-5-5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R''는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬이고;
R'''는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
L1은 결합(bond), -O-, -S(O)p-, -S(O)(=NR*)-, -NR#-, -CR#R#'-, -CaR#R#'-CbR#R#'-, -N=S(O)(R*)- 또는 -S(O)(R*)=N-로부터 선택되고;
L2는 결합, -O-, -S(O)p-, -S(O)(=NR*)-, -NR#-, -CR#R#'-, -CaR#R#'-CbR#R#'-, -N=S(O)(R*)- 또는 -S(O)(R*)=N-로부터 선택되며;
이때, CaR#R#' 및 CbR#R#' 중 하나는 O, S(O)p, S(O)(=NR*) 또는 NR#으로 대체될 수 있으며, CaR#R#' 및 CbR#R#'' 중 하나가O, S 또는 NR#으로 대체되는 경우, CaR#R#' 및 CbR#R#' 중 나머지 하나는 또한 S(O)q로 대체될 수 있고;
이때, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나, 또는 CcR#R#' 및 CeR#R#' 둘 모두는 O, S(O)p, S(O)(=NR*) 또는 NR#으로 대체될 수 있고, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나가 O, S 또는NR#으로 대체되는 경우, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 나머지 인접한 1개 또는 2개는 또한 S(O)q로 대체될 수 있고;
H1 및 H2은 N 또는 C 원자이고, H3은 O, S, N 또는 C 원자이며, H1 및 H3, H2 및 H3은 동시에 헤테로원자가 아니고;
H4 및 H5는 N 또는 C 원자이고;
H6, H7, H8 및 H9는 C 또는 N 원자이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는1 또는 2이고;
R*는H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R#은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R#' 은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
또는, 인접한 원자들 상의 R# 및 R# 은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자들 상의 R#' 및 R#'은 -함께 결합을 형성할 수 있고;
또는, 동일하거나 상이한 원자들 상의 R# 및 R#'은 함께 =O, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 Rx로 치환되고, 상기Rx는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)0-5-C3-10 할로사이클로알킬, -(CH2)0-5-C6-10 아릴, -(CH2)0-5-5- 내지 14-원 헤테로아릴, -C(O)RW, -S(O)RW 또는-S(O)2RW로부터 선택되고;
s1은 0, 1, 2 또는 3이고;
R'은 H, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 할로알킬, -C(O)-C2-6 알케닐 또는 -C(O)-C6-10 아릴로부터 선택되고;
L은 결합, -O- 또는 -NR-이며;
이때, R은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Z는 -N= 또는 -C(R4)=이고;
T는 결합, C2-6 헤테로알킬렌, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴렌, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되며, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로 치환되고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
또는, L이 -NR-인 경우, R1 및R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고, 상기 C6-10 아릴은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고;
R2는 H, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬 또는 -NHC(O)-C2-6 알케닐로부터 선택되고;
상기 기(group)들이 H이거나 H-함유 기들인 경우, 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
L1, E, L2, 및 T에서 OH, NH, NH2, CH, CH2, 또는 CH3을 함유하는 기들, 또는 상기 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 각각 임의적으로 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 Rs로 치환되고, 상기 Rs는 각각의 경우에 하기 기들: 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -ORa', -OC(O)Ra', -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C(O)NRa'Rb', -S(O)nRa', -S(O)nORa', -S(O)nNRa'Rb', -NRa'Rb', -NRa'C(O)Rb', -NRa'-C(O)ORb', -NRa'-S(O)n-Rb', -NRa'C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-Ra', -C1-6 알킬렌-ORa', -C1-6 알킬렌-OC(O)Ra', -C1-6 알킬렌-C(O)ORa', -C1-6 알킬렌-S(O)nRa', -C1-6 알킬렌-S(O)nORa', -C1-6 알킬렌-OC(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'-C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-OS(O)nRa', -C1-6 알킬렌-S(O)nNRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'-S(O)nNRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'Rb' 및 -O-C1-6 알킬렌-NRa'Rb'로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 치환체 Rs와 관련하여 기재된 상기 하이드록실, 아미노, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의적으로 더 치환되고: 할로겐, OH, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 하이드록실, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬;
n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;
Ra' 및 Rb'은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬-S-, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 명세서에 개시된 화합물, 및 임의적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 다른 치료제(들)을 더 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 명세서에 개시된 화합물, 다른 치료제(들), 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 EGFR 및/또는 ALK 키나아제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어 본 명세서에 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 EGFR 및/또는 ALK 키나아제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 본 명세서에 개시된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 EGFR 및/또는 ALK 키나아제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 본 명세서에 개시된 조성물을 제공한다.
한 구체적인 구현예에서, 본 개시에 의해 치료되는 질병은 암, 예컨대, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암(colorectal cancer), 유방암, 췌장암, 신경아교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암(gastric cancer), 폐암, 간세포암, 위암(stomach cancer), 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST), 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 거대 세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성백혈병 (acute myeloid leukemia; AML), 다발성 골수종, 흑색종, 및 중피종을 포함한다.
본 개시의 다른 목적 및 이점들은 본 명세서에 개시된 하기의 구체적인 구현예, 실시예, 및 청구범위로부터 당업자에게 명백할 것이다.
정의
화학적 정의
특정 작용기들 및 화학적 용어들의 정의는 이하에서 보다 상세하게 설명된다.
값의 범위가 나열되는 경우, 그 범위 내의 각 값 및 하위 범위를 포함하는 것이 의도된다. 예를 들면, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하는 것이 의도된다.
"C1-6 알킬" 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, C1-4 알킬이 대안적(alternative)이다. C1-6 알킬의 예시는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜틸 (C5), 펜틸 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부틸 (C5), tert-펜틸 (C5) 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 용어 "C1-6 알킬"은 또한 헤테로알킬을 포함하는데, 이때, 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 탄소 원자들은 헤테로원자들(예를 들면, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)로 치환된다. 상기 알킬기는 임의적으로 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 알킬의 통상적인 약어는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
"C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자들 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, C2-4 알케닐이 대안적이다. C2-6 알케닐의 예시는 비닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4), 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 용어 "C2-6 알케닐"은 또한 헤테로알케닐을 포함하는데, 이때, 하나 이상 (예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 탄소 원자들은 헤테로원자들(예를 들면, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)로 대체된다. 상기 알케닐기는 임의적으로 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자들, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, C2-4 알키닐이 대안적이다. C2-6 알키닐의 예시는 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4), 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "C2-6 알키닐"은 또한 헤테로알키닐을 포함하는데, 이때, 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 탄소 원자는 헤테로원자들(예를 들면, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)으로 대체될 수 있다. 상기 알키닐기는 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체들, 1 내지 3개의 치환체들 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌"은 앞서 정의된 "C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐"의 2가 그룹(divalent group)을 지칭한다.
"C1-6 알킬렌"은 C1-6 알킬의 또 다른 수소를 제거함으로써 형성되는 2가 그룹을 지칭하고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 구현예에서, C1-4 알킬렌이 더욱 대안적이다. 치환되지 않은 알킬렌기는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥실렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 알킬(메틸)기들로 치환된 것과 같은 치환된 알킬렌기의 예시는 치환된 메틸렌 (-CH(CH3)-, -C(CH3)2-), 치환된 에틸렌 (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), 치환된 프로필렌 (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"C2-6 알케닐렌"은 또 다른 수소가 제거되어 알케닐렌의 2가 라디칼을 제공하는 C2-6 알케닐기를 지칭하며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, C2-4 알케닐렌이 더욱 대안적이다. 예시적인 치환되지 않은 알케닐렌기는 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 프로페닐렌 (예를 들면, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 치환된 알케닐렌기, 예를 들면, 하나 이상의 알킬(메틸)기들로 치환된 알케닐렌기는 치환된 에틸렌 (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), 치환된 프로필렌 (예를 들면, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"C2-6 알키닐렌"은 또 다른 수소가 제거되어 알키닐렌의 2가 라디칼을 제공하는 C2-6 알키닐기를 지칭하며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, C2-4 알키닐렌이 더욱 대안적이다. 예시적인 에티닐렌 (-C≡C-), 치환되거나 치환되지 않은 프로피닐렌 (-C≡CCH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"C1-6 헤테로알킬"은 모 탄소사슬에서 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 헤테로원자들(예를 들면, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)을 더 함유하는, 본 명세서에 정의된 C1-6 알킬을 지칭하고, 이때, 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소 사슬에서 인접한 탄소 원자들 사이에 있고/있거나, 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자 및 모 분자 사이, 즉 연결 지점들 사이에 있다. C1-6 헤테로알킬 및 모 분자 사이의 부착 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있다.
"C2-6 헤테로알킬렌"은 C1-6 헤테로알킬의 또 다른 수소를 제거함으로써 형성된 2가 그룹을 지칭하고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 모 분자의 다른 부분에의 C1-6 헤테로알킬렌의 부착 지점은 2개의 탄소 원자들, 또는 2개의 헤테로 원자들, 또는 1개의 탄소원자 및 1개의 헤테로원자일 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 및 요오드 (I)를 지칭한다.
따라서, "C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기"C1-6 알킬"를 지칭한다. 일부 구현예에서, C1-4 할로알킬이 더욱 대안적이고, 보다 대안적으로는 C1-2 할로알킬이다. 예시적인 할로알킬기는 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CCl3, -CH2Cl, -CHCl2, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 할로알킬은 임의의 이용 가능한 부착 지점에서, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C3-10 사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자들 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, C3-7 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알킬이 더욱 대안적이고, 보다 대안적으로는 C5-6 사이클로알킬이다. 상기 사이클로알킬은 또한 본 명세서에 기재된 사이클로알킬이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 고리 시스템을 포함하는데, 이때, 부착 지점은 상기 사이클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우, 탄소 원자들의 수는 계속하여 사이클로알킬 시스템의 탄소 원자들의 수를 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필 (C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로부테닐 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 사이클로펜테닐 (C5), 사이클로헥실 (C6), 사이클로헥세닐 (C6), 사이클로헥사디에닐(C6), 사이클로헵틸 (C7), 사이클로헵테닐 (C7), 사이클로헵타디에닐 (C7), 사이클로헵타트리에닐 (C7) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C3-10 할로사이클로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "C3-10 사이클로알킬"을 지칭한다.
"3- 내지 12-원 헤테로사이클릴"은 탄소 원자들 및1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 12-원 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 이때, 각각의 헤테로원자들은 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴에서, 부착 지점은 원자가(valence)가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 일부 구현예에서, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴이 대안적이며, 탄소 원자들 및 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 비방향족 고리의 라디칼이다. 일부 구현예에서, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이 대안적이며, 탄소 원자들 및 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 비방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 일부 구현예에서, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이 대안적이며, 탄소 원자들 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 비방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 대안적이며, 탄소 원자들 및 1 내지 3개의 고리 헤테로원자들을 갖는 3- 내지 6-원 비방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이 대안적이며, 탄소 원자들 및 1 내지 3개의 고리 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 8-원 비방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 더욱 대안적이며, 탄소 원자들 및 1 내지 3개의 고리 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 6-원 비방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 상기 헤테로사이클릴은 또한 앞서 기재된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 사이클로알킬기와 융합된 고리 시스템으로서, 부착 지점은 상기 사이클로알킬 고리 상에 있는 것인, 고리 시스템, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 고리 시스템으로서, 부착 지점은 상기 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 것인, 고리 시스템을 포함하며; 이러한 경우, 고리 구성원들의 수는 계속하여 헤테로사이클릴 고리 시스템의 수를 나타낸다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴기는 아지리디닐(aziridinyl), 옥시라닐(oxiranyl) 및 티오레닐(thiorenyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴기는 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl) 및 티에타닐(thietanyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티에닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 디옥소라닐(dioxolanyl), 옥사설푸라닐(oxasulfuranyl), 디설푸라닐(disulfuranyl), 및 옥사졸리딘-2-온을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 3개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 트리아졸리닐(triazolinyl), 옥사디아졸리닐(oxadiazolinyl), 및 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리딜 및 티아닐(thianyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 3개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 트리아지나닐(triazinanyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 7-원 헤테로사이클릴기는 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl) 및 티에파닐(thiepanyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. C6 아릴과 융합된 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기 (본 명세서에서 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴로도 지칭됨)는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 벤조옥사졸리노닐(benzoxazolinonyl) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. C6 아릴과 융합된 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기 (본 명세서에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴로도 지칭됨)는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"4- 내지 12-원 헤테로사이클릴렌" 및 "5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌"은 또 다른 수소가 제거되어 2가 그룹이 형성된, 각각 상기 "4- 내지 12-원 헤테로사이클릴" 및 "5- 내지 6-원 헤테로사이클릴"을 지칭하며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"C6-10 아릴"은 6-10 고리 탄소 원자들 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 바이사이클릭) 4n+2 방향족 고리(예를 들면, 고리 배열(cyclic array)에서 6 또는 10개의 공유된 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자들을 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들면, 페닐). 일부 구현예에서, 상기 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자들을 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들면, 나프틸, 예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸). 상기 아릴기는 또한 앞서 기재된 아릴기가 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기와 융합되고, 부착 지점이 상기 아릴기에 있는 고리 시스템을 포함하며, 이 경우, 탄소 원자들의 수는 계속하여 상기 아릴 고리 시스템의 탄소 원자의 수를 나타난다. 상기 아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C6-12 아르알킬 "은 R이 알킬이고, R'은 아릴이며, 알킬 및 아릴은 총 6-12개의 탄소 원자들을 갖는, 그룹 -R-R을 지칭한다.
"5- 내지 14-원 헤테로아릴"은 고리 탄소 원자들 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들면, 고리 배열에서 6, 10 또는 14개의 공유된 * 전자를 가짐)를 지칭하며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 시스템은 1개 또는 2개의 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기와 융합되고, 부착 지점이 상기 헤테로아릴기 상에 있는 앞서 기재된 고리 시스템들을 포함한다. 이러한 경우에, 탄소 원자들의 수는 계속하여 상기 헤테로아릴 고리 시스템의 탄소 원자들의 수를 나타낸다. 일부 구현예에서, 5- 내지 10-원 헤테로아릴기가 대안적이며, 고리 탄소 원자들 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 다른 구현예에서, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기가 더욱 대안적이며, 고리 탄소 원자들 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 피롤릴, 푸릴 및 티에닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 3개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,2,4- 옥사디아졸릴), 및 티아디아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 4개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 테트라졸릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 피리딜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 2개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는 아제피닐(azepinyl), 옥세피닐(oxepinyl) 및 티에피닐(thiepinyl)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤조이소퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는 나프티리디닐(naphthyridinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"옥소"는 =O를 나타낸다.
본 명세서에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 치환된 기들이다.
탄소 원자들 상의 예시적인 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
또는 탄소 원자 상의 2개의 같은 자리 수소(two geminal hydrogen)는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc기로 치환되고;
상기 각각의 Raa는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Raa기들은 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
상기 각각의 Rbb는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Rbb 기들은 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
상기 각각의 Rcc는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Rcc 기들은 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
상기 각각의 Rdd는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rgg 기로 독립적으로 치환되거나, 2개의 같은 자리 Rdd 치환체들은 결합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
상기 각각의 Ree는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rgg 기로 독립적으로 치환되고;
상기 각각의 Rff는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Rff 기들은 결합되어 헤테로사이클릴 또는헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rgg 기로 독립적으로 치환되고;
상기 각각의 Rgg는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C7 헤테로사이클릴, C5-C10 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rgg 치환체들은 결합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며; 이때, X는 반대 이온이다(counter-ion)이다.
질소 원자들 상의 예시적인 치환체는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 또는 질소 원자 상의 2개의 Rcc 기들이 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd은 본 명세서에 기재된 것과 같다.
다른 정의
용어 "암"은 하기 암들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전림선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암(colon cancer), 췌장암, 갑상선암, 담관암, 구강(buccal cavity) 및 인두(입) 암, 입술암(lip cancer), 혀암, 구강암(oral cavity cancer), 인두암(pharynx cancer), 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추 신경계의 암, 교모세포종, 신경 모세포종, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 표피양암(epidermoid carcinoma), 거대세포 암종(large cell carcinoma), 선암종, 선종, 소포암종, 미분화 암종, 유두 암종(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수 질환(bone marrow disorder), 림프 질환(lymphatic disorder), 호지킨병, 모세포 암종(hairy cell carcinoma) 및 백혈병.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는"은 본 용어가 적용되는 질환 또는 병태(condition), 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전(reversing)하거나, 이들의 진행을 억제하거나, 또는 이들을 예방하는 것과 관련된다. 본 명세서에서 사용되는 명사 "치료"는 치료하는(동사임) 행위와 관련되며, 동사 '치료하는'은 방금 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염”은 본 개시의 화합물의 카복실레이트 및 아미노산 부가 염들을 지칭하며, 이들은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 내에서 환자의 조직과 접촉하는데 적합하고, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 등을 일으키지 않는다. 이들은 합리적인 위힘/이익 비에 상응하고 이들이 의도한 용도에 효과적이다. 상기 용어는 가능한 경우 본 개시의 화합물의 쯔비터이온 형태(zwitterionic form)를 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 유기 아민으로 형성된다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예시는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 포함한다. 적합한 아민의 예시는 N,N'-디벤질 에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 디에타놀라민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함한다.
산성 화합물의 염기 부가 염은 유리산 형태에 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 필요한 염기를 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 유리산은 염 형태를 통상적인 방식으로 산과 접촉시키고 유리산을 분리함으로써 재생될 수 있다. 상기 유리산 형태들은 이들의 물리적 특성, 예를 들면 극성 용매에서의 용해도에 있어 이들 각각의 염 형태와 다소 상이하다. 하지만, 본 개시의 목적에 대해서는, 상기 염들은 여전히 이들 각각의 유리 산들과 동등하다.
상기 염들은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 인산 일수소(monohydrogen phosphates), 인산 이수소(dihydrogen phosphates), 메타포스페이트(metaphosphates), 피로포스페이트(pyrophosphates), 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 무기 산들로부터 제조될 수 있다. 산들의 예시는 염산, 질산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등을 포함한다. 대표적인 염은 브롬화수소산 염, 염산 염, 설페이트 염, 바이설페이트 염, 니트레이트 염, 아세테이트 염, 옥살레이트 염, 발레레이트(valerate) 염, 올레에이트(oleate) 염, 팔미테이트(palmitate) 염, 스테아레이트(stearate) 염, 라우레이트(laurate) 염, 보레이트(borate) 염, 벤조에이트 염, 락테이트 염, 포스페이트 염, 토실레이트 염, 시트레이트 염, 말레에이트 염, 푸마레이트 염, 석시네이트 염, 타르트레이트 염, 나프탈레이트 염, 메탄설포네이트 염, 글루코헵타네이트 염, 락토비오네이트 염, 라우릴 설포네이트 염, 이세티오네이트(isethionate) 염등을 포함한다. 염은 또한 지방족 모노카복실 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시알칸산, 알칸이산(alkanedioic acid), 방향족산, 지방족 및 방항족 설폰산 등을 포함하는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트 염, 프로피오네이트 염, 옥타노에이트 염, 이소부틸레이트 염, 옥살레이트 염, 말로네이트 염, 석시네이트 염, 수버레이트(suberate) 염, 세바케이트(sebacate) 염, 푸마레이트 염, 말레에이트 염, 만델레이트(mandelate) 염, 벤조에이트 염, 클로로벤조에이트 염, 메틸 벤조에이트 염, 디니트로벤조에이트 염, 나프토에이트(naphthoate) 염, 베실레이트(besylate) 염, 토실레이트(tosylate) 염, 페닐락테이트 염, 시트레이트 염, 락테이트 염, 말레에이트 염, 타르트레이트 염, 메탄설포네이트 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 기반 및 알칼리 토금속 기반 양이온, 예를 들면, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 및 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 아민 양이온을 포함할 수 있다. 아미노산의 염은 또한 예를 들면, 아르기닌 염, 글루코네이트 염, 갈락투로네이트 염 등을 포함한다(예를 들면, Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1- 19 참조).
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (예를 들면, 임의의 연령의 남성 또는 여성, 예를 들면, 소아 대상체(예를 들면, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들면, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비인간 동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 영장류(예를 들면, 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkeys), 붉은털 원숭이(rhesus monkeys)), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "인간," "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"질병," "질환," 및 "병태"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 질병, 질환, 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 질병, 질환 또는 병태의 진행을 지연 또는 늦추는, 특정 질병, 질환, 또는 병태를 앓고 있는 대상체에 대한 효과(“치료적 치료(therapeutic treatment)”를 포함한다. 상기 용어는 또한 대상체가 특정 질병, 질환 또는 질환을 앓기 전에 일어난 효과(예를 들면, “예방적 치료(prophylactic treatment)”)를 포함한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 표적 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시의 화합물의 유효량은 하기 요인들에 따라 달라질 수 있다: 예를 들면, 원하는 생물학적 종점(biological endpoint), 화합물의 약동학, 치료되는 질병, 투여 방식, 및 대상체의 나이, 건강 상태 및 증상. 상기 유효량은 치료학적 유효량 및 예방적 유효량을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 화합물의 "치료적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태를 치료하는 과정에서 치료적 이점(therapeutic benefit)을 제공하거나, 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은, 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용되는 경우, 질병, 질환 또는 병태를 치료화는데 치료적 이점을 제공하는 치료제의 양을 지칭한다. 상기 용어 "치료적 유효량"은 전반적인 치료를 개선하거나, 질병 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 방지하거나, 다른 치료제의 치료적 효과를 향상시키는 양을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 화합물의 "예방적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태를 예방하기에 충분한 양, 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하기에 충분한 양, 또는 질병, 질환 또는 병태의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용되는 경우, 질병, 질환 또는 병태의 예방에 있어 예방적 이점(prophylactic benefit)을 제공하는 치료제의 양을 지칭한다. 상기 용어 "예방적 유효량"은 전반적인 예방을 개선하는 양, 또는 다른 예방제(preventive agents)의 예방적 효과를 향상시키는 양을 포함한다.
"병용" 및 관련 용어들은 본 개시의 화합물들 및 다른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은 다른 치료제와 별개의 단위 투여량(unit dosage)으로 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 다른 치료제와 단일의 단위 투여량으로 동시에 투여될 수 있다.
도 1은 EGFRL858R/T790M/C797S 단백질 수준에 대한 화합물 C176의 효과를 나타낸다.
도 2는 EGFRDel19/T790M/C797S 단백질 수준에 대한 화합물 C213의 효과를 나타낸다.
도 2는 EGFRDel19/T790M/C797S 단백질 수준에 대한 화합물 C213의 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "본 명세서에 개시된 화합물"은 하기 화학식 (X) (화학식 (I), (I-1), (I-5-1) 등과 같은, 하위 일반식 포함)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 지칭한다.
본 개시에서, 화합물은 표준 명명법을 사용하여 명명된다. 비대칭 중심(assymmetric center)을 갖는 화합물의 경우, 달리 명시하지 않는 한, 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합몰이 포함되는 것으로 이해해야 한다. 또한, 달리 지시하지 않는한, 본 개시에 포함된 모든 이성질체 화합물 및 탄소-탄소 결합은 Z 및 E 형태로 발생할 수 있다. 상이한 토투머 형태(tautomeric form)들로 존재하는 화합물들, 그 중 하나는 임의의 특정 토투머에 제한되지 않고, 모든 토투머 형태들을 포괄하는 것으로 의도된다.
일 구현예에서, 본 개시는 일반식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이며:
상기 일반식 (X)에서,
고리 A는 임의적으로 치환체로 치환된 하기 기들: C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 치환되되, 이때, 상기 치환체는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -P(O)(C1-6 알킬)2, -P(O)(C2-6 알케닐)2, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -O-C2-6 알케닐, -O-C3-7 사이클로알킬, -O-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NH-C1-6 알킬, -NH-C2-6 알케닐, -NH-C3-7 사이클로알킬, -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C2-6 알케닐, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-6 알킬, -S(O)2-C2-6 알케닐, -S(O)2-C3-7 사이클로알킬, -S(O)2-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHS(O)2-C1-6 알킬, -NHS(O)2-C2-6 알케닐, -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬 또는 -NHS(O)2-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
고리 B는 하기 기들로부터 선택되며:
Z1은 임의적으로 1개 또는 2개의 RZ1으로 치환된, O, S, N 또는 C원자이거나; Z1은 존재하지 않아 Z4가 Z2, Z3 또는 Z1에 연결된 방향족 고리 상의 C원자에 연결되고 상기 Z2, -및 Z1에 연결된 상기 방항족 고리상의 C 원자는 각각 RW에 연결되거나; 또는 Z1, Z2 및 Z3이 모두 존재하지 않아 Z4가 Z1 또는 Z3에 연결된 방향족 고리 상의 C원자들 중 하나에 연결되고 상기 방향족 고리 상의 다른 C 원자는 RW에 연결되고;
Z2는 임의적으로 1개 또는 2개의 RZ2로 치환된, O, S, N 또는 C 원자이고;
Z4는 N 또는 CRZ4이고;
Z5는 N 또는 CRZ5이고;
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는 Ra 및 Rc는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는 Ra 및 Rc는 함께 결합을 형성하고;
RN1은 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 대안적으로는 H이고;
RZ1는 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 RZ1은 Z1과 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ2는 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 RZ2는 Z2와 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ3은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 RZ3는 Z3과 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ4 은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
RZ5 은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고;
또는 Z4가 위치한 고리는 존재하지 않되;
이때, Rw는 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', -C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)0-5-C3-10 할로사이클로알킬, -(CH2)0-5-C6-10 아릴 내지 -(CH2)0-5-5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R''는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬이며;
R'''는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
L1은 결합, -O-, -S(O)p-, -S(O)(=NR*)-, -NR#-, -CR#R#'-, -CaR#R#'-CbR#R#'-, -N=S(O)(R*)- 또는 -S(O)(R*)=N-로부터 선택되고;
L2는 결합, -O-, -S(O)p-, -S(O)(=NR*)-, -NR#-, -CR#R#'-, -CaR#R#'-CbR#R#'-, -N=S(O)(R*)- 또는 -S(O)(R*)=N-로부터 선택되며;
이때, CaR#R#' 및 CbR#R#' 중 하나는 O, S(O)p, S(O)(=NR*) 또는 NR#으로 대체될 수 있으며, CaR#R#' 및 CbR#R#'' 중 하나가 O, S 또는 NR#으로 대체되는 경우, CaR#R#'및 CbR#R#' 중 나머지 하나는 또한 S(O)q로 대체될 수 있고;
이때, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나, 또는 CcR#R#' 및 CeR#R#' 둘 모두는 O, S(O)p, S(O)(=NR*) 또는 NR#으로 대체될 수 있으며, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나가 O, S 또는NR#으로 대체되는 경우, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 나머지 인접한 1개 또는 2개는 또한 S(O)q로 대체될 수 있고;
H1 및 H2은 N 또는 C 원자이고, H3은 O, S, N 또는 C 원자이며, H1 및 H3, H2 및 H3은 동시에 헤테로원자가 아니고;
H4 및H5는 N 또는 C 원자이고;
H6, H7, H8 및 H9는 C 또는 N 원자이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는1 또는 2이고;
R*는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R#은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R#' 은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
또는, 인접한 원자들 상의 R# 및 R# 은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자들 상의 R#' 및 R#'은 함께 결합을 형성할 수 있고;
또는, 동일하거나 상이한 원자들 상의 R# 및 R#'은 함께 =O, 또는 C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 Rx로 치환되고, 상기 Rx는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는10이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)0-5-C3-10 할로사이클로알킬, -(CH2)0-5-C6-10 아릴, -(CH2)0-5-5- 내지 14-원 헤테로아릴, -C(O)RW, -S(O)RW 또는 -S(O)2RW로부터 선택되고;
s1은 0, 1, 2 또는 3이고;
R'은 H, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 할로알킬, -C(O)-C2-6 알케닐 또는 -C(O)-C6-10 아릴로부터 선택되고;
L은 결합, -O- 또는 -NR-이며;
이때, R은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Z은 -N= 또는 -C(R4)=이고;
T는결합, C2-6 헤테로알킬렌, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴렌, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되며, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌은5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로 치환되고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
또는, L이 -NR-인 경우, R1 및 R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴로부터 선택되고, 상기C6-10 아릴은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고;
R2는 H, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬 또는 -NHC(O)-C2-6 알케닐로부터 선택되고;
상기 기들이 H이거나 H-함유 기들인 경우, 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
L1, E, L2, 및 T에서 OH, NH, NH2, CH, CH2, 또는 CH3를 함유하는 기들, 또는 상기 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 각각 임의적으로 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 Rs로 치환되고, 상기 Rs는 각각의 경우에 하기 기들: 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -ORa', -OC(O)Ra', -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C(O)NRa'Rb', -S(O)nRa', -S(O)nORa', -S(O)nNRa'Rb', -NRa'Rb', -NRa'C(O)Rb', -NRa'-C(O)ORb', -NRa'-S(O)n-Rb', -NRa'C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-Ra', -C1-6 알킬렌-ORa', -C1-6 알킬렌-OC(O)Ra', -C1-6 알킬렌-C(O)ORa', -C1-6 알킬렌-S(O)nRa', -C1-6 알킬렌-S(O)nORa', -C1-6 알킬렌-OC(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'-C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-OS(O)nRa', -C1-6 알킬렌-S(O)nNRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'-S(O)nNRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'Rb' 및 -O-C1-6 알킬렌-NRa'Rb'로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 치환체 Rs와 관련하여 기재된 상기 하이드록실, 아미노, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의적으로 더 치환되고: 할로겐, OH, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 하이드록실, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬;
n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;
Ra' 및 Rb'은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬-S-, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 본 개시는 일반식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이며:
상기 일반식 (X)에서,
고리 A는 임의적으로 치환체로 치환된 하기 기들: C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이때, 상기 치환체는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -P(O)(C1-6 알킬)2, -P(O)(C2-6 알케닐)2, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -O-C2-6 알케닐, -O-C3-7 사이클로알킬, -O-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NH-C1-6 알킬, -NH-C2-6 알케닐, -NH-C3-7 사이클로알킬, -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C2-6 알케닐, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-6 알킬, -S(O)2-C2-6 알케닐, -S(O)2-C3-7 사이클로알킬, -S(O)2-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHS(O)2-C1-6 알킬, -NHS(O)2-C2-6 알케닐, -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬 또는 -NHS(O)2-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
고리 B는 하기 기들로부터 선택되며:
이때, Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R'는 H, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 할로알킬, -C(O)-C2-6 알케닐 또는 -C(O)-C6-10 아릴로부터 선택되고;
L은 결합, -O- 또는 -NR-이며;
이때, R은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Z는 -N= 또는 -C(R4)=이고;
T는 결합, C2-6 헤테로알킬렌, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴렌, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되며, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로 치환되고;
L1은 결합, -O-, -NH-, -CH2-, -C(O)-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2O-, -NHCH2-, -CH2NH-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-로부터 선택되고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)CH=CH-, -C(O)C≡C-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -C(O)CH2O-, -OCH2C(O)-, -CH2C(O)O-, -OC(O)CH2-, -C(O)OCH2-, -CH2OC(O)-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -C(O)CH2NH-, -NHCH2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-, 로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
L2는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -NHCH2-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -CH2C(O)- 또는 -C(O)CH2-로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
또는, L이 -NR-인 경우, R1 및 R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고, 상기 C6-10 아릴은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고;
R2는 H, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬 또는 -NHC(O)-C2-6 알케닐로부터 선택되고;
L1, E, L2, 및 T에서 OH, NH, NH2, CH, CH2, 또는 CH3를 함유하는 기들, 또는 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 각각 임의적으로 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 Rs 로 치환되고, 상기 Rs는 각각의 경우에 하기 기들: 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -ORa, -OC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)nRa, -S(O)nORa, -S(O)nNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRa-C(O)ORb, -NRa-S(O)n-Rb, -NRaC(O)NRaRb, -C1-6 알킬렌-Ra, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알킬렌-OC(O)Ra, -C1-6 알킬렌-C(O)ORa, -C1-6 알킬렌-S(O)nRa, -C1-6 알킬렌-S(O)nORa, -C1-6 알킬렌-OC(O)NRaRb, -C1-6 알킬렌-C(O)NRaRb, -C1-6 알킬렌-NRa-C(O)NRaRb, -C1-6 알킬렌-OS(O)nRa, -C1-6 알킬렌-S(O)nNRaRb, -C1-6 알킬렌-NRa-S(O)nNRaRb, -C1-6 알킬렌-NRaRb 및 -O-C1-6 알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 치환체 Rs와 관련하여 기재된 상기 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의적으로 더 치환되고: 할로겐, OH, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 하이드록실, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬;
n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬-S-, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로부터 독립적으로 선택된다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I) 또는 (I-G)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때, 각 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I) 또는 (I-G)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물를 제공하며:
이때,
이때,
R7은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, -P(O)(C1-6 알킬)2 또는 -P(O)(C2-6 알케닐)2로부터 선택되고;
R8은 H, -NH-C1-6 알킬, -NH-C2-6 알케닐, -NH-C3-7 사이클로알킬, -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHS(O)2-C1-6 알킬 또는 -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, -CN, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, -O-C3-7 사이클로알킬, C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -NH-C2-6 알케닐, -NH-C3-7 사이클로알킬, -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHS(O)2-C1-6 알킬 또는 -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 -C(Rx)= 또는 -N=이며;
이때, Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은이들이 부착된 C 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 대안적으로는, Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 대안적으로는 피라지닐을 형성하고;
X1은 -CH(RX1)- 또는 -N(RX1)-이고;
X2는 -CH(RX2)- 또는 -N(RX2)-이며;
이때, RX1은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-7 사이클로알킬, -NH-C1-6 알킬, -NH-C3-7 사이클로알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -S(O)2-C3-7 사이클로알킬, -NHS(O)2-C1-6 알킬, -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C2-6 알케닐, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬 또는 -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; RX2는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-7 사이클로알킬, -NH-C1-6 알킬, -NH-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-6 알킬, -S(O)2-C3-7 사이클로알킬, -NHS(O)2-C1-6 알킬, -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬 또는 -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I) 또는 (I-G)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
이때,
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R6은 H 또는 C1-6 알킬이고;
또는 R5 및 R6은 연결되어 C1-6 알킬렌을 형성하고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 동일하다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I) 또는 (I-G)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
L이 -NR-인 경우, R1 및 R은 함께 하기 기들: -C(O)N(RN)C(O)- 또는 -C(C1-6 알킬)=C(RN)C(O)-을 형성하며;
이때,
R11은 H 또는 할로겐이고;
R12는 H 또는 할로겐이고;
R13은 H 또는 할로겐이고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 동일하다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I) 또는 (I-G)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때, R1 및 R2은 이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 대안적으로는 피롤릴을 형성하고; 다른 기들은 앞서 정의된 것과 동일하다.
고리 A
한 구체적인 구현예에서, 고리 A는 임의적으로 치환된C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 고리 A는 임의적으로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 고리 A는 임의적으로 치환된 C6-10 아릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 고리 A는 임의적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 고리 A는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 고리 A는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 고리 A는 이다.
앞서 기재된 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 할로겐이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -CN이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 C1-6 알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 C1-6 할로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 C2-6 알케닐이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 C3-7 사이클로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -P(O)(C1-6 알킬)2이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -P(O)(C2-6 알케닐)2이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -O-C1-6 알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -O-C1-6 할로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -O-C2-6 알케닐이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -O-C3-7 사이클로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -O-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NH-C1-6 알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NH-C2-6 알케닐이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NH-C3-7 사이클로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -C(O)-C1-6 알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -C(O)-C2-6 알케닐이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -C(O)-C3-7 사이클로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -S(O)2-C1-6 알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -S(O)2-C2-6 알케닐이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -S(O)2-C3-7 사이클로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -S(O)2-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NHC(O)-C1-6 알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NHC(O)-C2-6 알케닐이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NHS(O)2-C1-6 알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NHS(O)2-C2-6 알케닐이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬이고; 앞서 기재된 또 다른 구체적인 구현예에서, 상기 고리 A의 치환체는 -NHS(O)2-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다.
L
한 구체적인 구현예에서, L은 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -O-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L은 -NR-이다.
Y
한 구체적인 구현예에서, Y is -CH2-; 또 다른 구체적인 구현예에서, Y is -C(O)-.
Z
한 구체적인 구현예에서, Z는 -N=이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z는 -C(R4)=이다.
T
한 구체적인 구현예에서, T는 C2-6 헤테로알킬렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, T는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, T는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, T는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, T는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, T는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, T는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, T는 결합이다.
Z1
한 구체적인 구현예에서, Z1은 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z1은 S 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z1은 N 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z1은 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z1은 하나의 RZ1로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z1은 2개의 RZ1로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z1은 존재하지 않는다.
Z2
한 구체적인 구현예에서, Z2는 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z2은 S 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z2는 N 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z2는 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z2는 하나의 RZ2로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z2는 2개의 RZ2로 치환된다.
Z3
한 구체적인 구현예에서, Z3은 O 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z3은 S 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z3은 N 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z3은 C 원자이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z3은 하나의 RZ3으로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z3은 2개의 RZ3으로 치환된다.
한 구체적인 구현예에서, Z1, Z2 및 Z3은 모두 존재하지 않는다.
Z4
한 구체적인 구현예에서, Z4는 N이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z4는 CRZ4이다.
Z5
한 구체적인 구현예에서, Z5는 N이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Z5는 CRZ5이다.
Ra, Rb 및 Rc
한 구체적인 구현예에서, Ra는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra는 OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra는 NR'R''이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra는 C1-6 할로알킬이다.
한 구체적인 구현예에서, Rb는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb는 OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb는 NR'R''이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rb는 C1-6 할로알킬이다.
한 구체적인 구현예에서, Rc는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rc는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rc는 OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rc는 NR'R''이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rc는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Rc는 C1-6 할로알킬이다.
한 구체적인 구현예에서, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 및 Rc는 함께 결합을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, Ra 및 Rc는이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
RZ1
한 구체적인 구현예에서, RZ1은 존재하지 않고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 -(CH2)0-5-OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 -(CH2)0-5-NR'R''이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ1은 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ1은 Z1과 함께 C=O를 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ1 은 Z1과 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ1 은 Z1과 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
RZ2
한 구체적인 구현예에서, RZ2는 존재하지 않고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 -(CH2)0-5-OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 -(CH2)0-5-NR'R''이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ2는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ2는 Z2와 함께 C=O를 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ2는 Z2와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ2는 Z2와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
RZ3
구체적인 구현예에서, RZ3은 존재하지 않고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 -(CH2)0-5-OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 -(CH2)0-5-NR'R''이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ3은 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ3은 Z3과 함께 C=O를 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ3은 Z3과 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 RZ3은 Z3과 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
RZ4
한 구체적인 구현예에서, RZ4는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ4는 CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ4는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ4는 -(CH2)0-5-OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ4는 -(CH2)0-5-NR'R''이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ4는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ4는 C1-6 할로알킬이다.
RZ5
한 구체적인 구현예에서, RZ5는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ5는 CN이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ5는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ5는 -(CH2)0-5-OR'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ5는 -(CH2)0-5-NR'R''이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ5는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ5는 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ5는 -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, RZ5는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다.
한 구체적인 구현예에서, 상기 Z4가 위치한 고리는 존재하지 않는다.
L1
한 구체적인 구현예에서, L1은 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -O-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -S(O)p-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -S(O)(=NR*)-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -NR#-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -CR#R#'-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -CaR#R#'-CbR#R#'-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -N=S(O)(R*)-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1은 -S(O)(R*)=N-이다.
L2
한 구체적인 구현예에서, L2는 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L2는 -O-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L2는 -S(O)p-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L2는 -S(O)(=NR*)-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L2는 -NR#-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L2는 -CR#R#'-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L2는 -CaR#R#'-CbR#R#'-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L2는 -N=S(O)(R*)-이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L2는 -S(O)(R*)=N-이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, L1 또는 L2 에서 CaR#R#' 및 CbR#R#' 중 하나는 O, S(O)p, S(O)(=NR*) 또는 NR#으로 대체될 수 있으며, CaR#R#' 및 CbR#R#'' 중 하나가 O, S 또는 NR#으로 대체되는 경우, CaR#R#' 및 CbR#R#'' 중 나머지 하나 또한 S(O)q로 대체될 수 있다;
E
한 구체적인 구현예에서, E는 결합이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는 -CcR#R#'-CdR#R#'-CeR#R#'이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는 이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, E는 이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나, 또는 CcR#R#' 및 CeR#R#' 둘 모두는 O, S(O)p, S(O)(=NR*) 또는 NR#으로 대체될 수 있으며, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나가 O, S 또는 NR#으로 대체되는 경우, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 나머지 인접한 1개 또는 2개는 또한 S(O)q로 대체될 수 있다;
또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 -OCH2CH2CH2CH2-를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 -CH2CH2CH2CH2O-를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 를 형성할 수 있고; 또 다른 구체적인 구현예에서, 2개의 E 모이어티들은 함께 를 형성할 수 있다.
또 다른 구체적인 구현예에서, L1, L2 또는 E의 구현예에 있어, 인접한 원자들 상의 R# 및 R#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자들 상의 R#' 및 R#'은 함께 결합을 형성할 수 있고;
또 다른 구체적인 구현예에서, L1, L2 또는 E의 구현예에 있어, 동일한 원자 상의 R# 및 R#'은 함께 =O을 형성하거나, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 이들 각각은 Rx 기로 임의적으로 치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, L1, L2 또는 E의 구현예에 있어, 상이한 원자들 상의 R# 및 R#'은 함께 C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 이들 각각은 Rx 기로 임의적으로 치환된다.
m
한 구체적인 구현예에서, m은 0이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 1이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 2이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 3이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 4이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 5이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 6이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 7이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 8이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 9이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, m은 10이다.
R1
한 구체적인 구현예에서, R1은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 시아노이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 C3-7 사이클로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 C2-6 알케닐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1은 C2-6 알키닐이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, L이 -NR-인 경우, R1 및 R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴로부터 선택되고, 상기 C6-10 아릴은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R은 함께 -C(O)N(RN)C(O)-을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R은 함께 -C(C1-6 알킬)=C(RN)C(O)-을 형성한다.
R2
한 구체적인 구현예에서, R2는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R2는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R2는 하이드록실이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R2는 아미노이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R2는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R2는 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R2는이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R2는이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R1 및 R2는이들이 부착된 원자들과 함께 피롤릴을 형성한다.
R3
한 구체적인 구현예에서, R3은 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R3은 H-O-C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R3은 -O-C1-6 할로알킬이다.
R4
한 구체적인 구현예에서, R4는 H이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R4는 할로겐이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R4는 C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R4는 C1-6 할로알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R4는 -NHC(O)-C1-6 알킬이고; 또 다른 구체적인 구현예에서, R4는 -NHC(O)-C2-6 알케닐이다.
상기 구체적인 구현예들 중 어느 하나의 임의의 기술적 해결책, 또는 이들의 임의의 조합은 다른 구체적인 구현예들의 임의의 기술적 해결책 또는 이들의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 예를 들면, 고리 A의 임의의 기술적 해결책 또는 이들의 임의의 조합은 L, Y, Z1-Z5, R', T, L1, E, m, L2, R1-R4의 임의의 기술적 해결책 또는 이들의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 본 개시는 이러한 기술적 해결책들의 모든 조합을 포함하는 것을 의도하고, 공간을 절약하기 위해 본 명세서에 완전히 나열되지는 않는다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I) 또는 (I-G)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며, 이때,
고리 A는 임의적으로 치환체로 치환된 하기 기들: C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이때, 상기 치환체는 -F, -Cl, -Br, -Me, -OMe, -CF3, -OCF3, -CN, -NHMe, 사이클로프로필, -P(O)Me2, -NHC(O)CH2CH3, -C(O)CH=CH2, -NHS(O)2CH2CH3, -NH-사이클로프로필, -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH2CH3으로부터 선택되고; 고리 A는 대안적으로는 하기 기들이며: , 또는 ;
이때,
R7은 -Me, 사이클로프로필 또는 -P(O)Me2로부터 선택되고;
R8은 H, -NHMe, -NHC(O)CH2CH3 또는 -NH-사이클로프로필로부터 선택되고;
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3, -NHC(O)CH=CH2 또는 -NH-사이클로프로필로부터 선택되고;
X는 -C(Rx)= 또는 -N=이며;
이때, Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 대안적으로는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (대안적으로는 피라지닐)을 형성하고;
X1은 -CH2- 또는 -N(RX1)-이고;
X2는 -CH(RX2)- 또는 -N(RX2)-이며;
이때, RX1은 -C(O)CH2CH3 또는 -C(O)CH=CH2이고; RX2는 H, -Me, -OMe, -NHMe, -C(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH2CH3이고;
T는 결합, C2-6 헤테로알킬렌, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴렌, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되며, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로 치환되고; 또는 대안적으로는 하기 기들이며:
이때,
R5는 -Me이고;
R6은 -Me이고;
또는 R5 및 R6은 연결되어 -CH2CH2-을 형성하고;
R1은 H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, 사이클로프로필 또는 -CH=CH2로부터 선택되고;
또는, L이 -NR-인 경우, R1 및 R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, -iPr, -Et, 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고; R1 및 R은 대안적으로는 함께 하기 기들: -C(O)N(RN)C(O)- 또는 -C(CH3)=C(RN)C(O)-을 형성하며;
이때,
R11은 -Cl, 또는 -Br이고;
R12는 H 또는 -F이고;
R13은 H 또는 -F이고;
R2는 H이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 대안적으로는 피롤릴을 형성하고;
R3은 H 또는 -OMe로부터 선택되고;
R4는H, -F, -Me, -CF3 또는 -NHC(O)CH=CH2로부터 선택되고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 동일하다;
화학식 (I) 또는 (I-G)의 화합물의 한 구현예에서, L1은 결합, -O-, -NH-, -CH2-, -C(O)-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2O-, -NHCH2-, -CH2NH-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-로부터 선택되고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)CH=CH-, -C(O)C≡C-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -C(O)CH2O-, -OCH2C(O)-, -CH2C(O)O-, -OC(O)CH2-, -C(O)OCH2-, -CH2OC(O)-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -C(O)CH2NH-, -NHCH2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-,
로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
L2는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -NHCH2-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -CH2C(O)- 또는 -C(O)CH2-로부터 선택되고;
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 구조를 가지며:
이때, 각 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-1), (I-1-A), (I-1-B), (I-1-C), (I-1-D), (I-1-E), (I-1-F), (I-1-G), (I-1-H) 또는 (I-1-I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며, 이때,
R1은 -Cl, -Br, -CF3 또는 -CH=CH2로부터 선택되고; 대안적으로는, R1은 -Cl 또는 -Br로부터 선택되고;
R4는 H 또는 -Me이고;
R8은 H, -NHMe, -NHC(O)CH2CH3 또는 -NH-사이클로프로필이고;
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고;
X는 -C(Rx)= 또는 -N=이며;
Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 피라지닐을 형성하고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-G)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
이때,
R7은 -P(O)(C1-6 알킬)2이고;
R8은 H이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
X는 -C(Rx)=이며;
이때, Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 대안적으로는 피라지닐을 형성하고;
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 대안적으로는, Y는 CH2 또는 C=O이고; 대안적으로는, Y는 CH2이고;
L1은 -CaR#R#'-CbR#R#'-이고;
L2는 결합, -CR#R#'- 또는 -CaR#R#'-CbR#R#'-로부터 선택되며;
이때, CaR#R#' 및 CbR#R#' 중 하나는 O, S(O)p 또는 NR#으로 대체될 수 있고;
E는 하기: 결합 또는 -CcR#R#'-CdR#R#'-CeR#R#'로부터 독립적으로 선택되며;
이때, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나, 또는 CcR#R#' 및 CeR#R#' 둘 모두는 O, S(O)p 또는 NR#으로 대체될 수 있고;
P는 0, 1 또는 2이고;
R#은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
R#'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
또는, 인접한 원자들 상의 R# 및 R#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자들 상의 R#' 및 R#'은 함께 결합을 형성할 수 있고;
또는, 동일하거나 상이한 원자들 상의 R# 및 R#'은 함께 =O을 형성할 수 있고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
s1 은 0, 1, 2 또는 3이고;
L은 -NR-이며; 이때, R은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Z는 -C(R4)=이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
상기 기들이 H이거나 H-함유 기들인 경우, 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-1-G), (I-1-H), (I-1-H'), (I-1-H'')의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
X는 -CH=이고;
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y 와 함께 C=O를 형성하고; 대안적으로는, Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 대안적으로는, R1은 H 또는 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R4는 H이고;
R8은 H이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 대안적으로는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1은 -CH2CH2-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 대안적으로는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 대안적으로는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 4 내지 14 결합 길이이고, 더욱 대안적으로는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, Rs1은 H, CN 또는 할로겐이고;
s1은 0, 1 또는 2이다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-1-G), (I-1-H), (I-1-H'), (I-1-H'')의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
X는 -CH=이고;
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 대안적으로는, Y는 CH2이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 대안적으로는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R4는 H이고;
R8은 H이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 대안적으로는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1은 -CH2CH2-, -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 대안적으로는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 대안적으로는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 4 내지 14 결합 길이이고, 더욱 대안적으로는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, Rs1은 H 또는 할로겐이고;
s1은 0, 1 또는 2이다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-1-G), (I-1-H), (I-1-H'), (I-1-H'')의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
X는 -CH=이고;
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 대안적으로는, Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 대안적으로는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R4는 H이고;
R8은 H이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 대안적으로는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1은 -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 대안적으로는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 1, 2 또는 3이고; 대안적으로는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 14 결합 길이 미만이고; 대안적으로는, 상기 사슬 길이는 5 내지 10 결합 길이이고, 대안적으로는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, Rs1은 H 또는 할로겐이고;
s1은 0, 1 또는 2이다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-1-I), (I-1-I'), (I-1-I''), (I-1-I''')의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 대안적으로는, Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 대안적으로는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R4는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1 은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1 은 -CH2CH2-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고; 대안적으로는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 1 또는 2이고; 대안적으로는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 4 내지 14 결합 길이이고, 더욱 대안적으로는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, Rs1은 H, 할로겐 또는 CN이고;
s1은 0, 1 또는 2이다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-1-I), (I-1-I'), (I-1-I''), (I-1-I''')의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 대안적으로는, Y는 CH2이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 대안적으로는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R4는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1은 -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고;
E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 1 또는 2이고; 대안적으로는, -L1-(E)m-L2- 의 사슬 길이는 14 결합 길이 미만이고; 더욱 대안적으로는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, Rs1은 H 또는 할로겐이고;
s1 은 0, 1 또는 2이다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-2-I), (I-2-I'), (I-2-I''), (I-2-I''')의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 대안적으로는, Y는 CH2이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 대안적으로는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R4는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고; 대안적으로는, L1은 -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고; 대안적으로는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 1 또는 2이고; 대안적으로는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 14 결합 길이 미만이고; 대안적으로는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 대안적으로는, Rs1은 H 또는 할로겐이고;
s1은 0, 1 또는 2이다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-2), (I-2-A), (I-2-B), (I-2-C), (I-2-D), (I-2-E), (I-2-F), (I-2-G), (I-2-H) 또는 (I-2-I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며, 이때,
R1은 -Cl, -Br 또는 -CH=CH2이고;
R4는 H 또는 -Me이고;
R8은 H, -NHMe, -NHC(O)CH2CH3 또는 -NH-사이클로프로필이고;
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고;
X는 -C(Rx)=이고;
Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 피라지닐을 형성하고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-3), (I-3-A), (I-3-B), (I-3-C), (I-3-D), (I-3-E), (I-3-F), (I-3-G) 또는 (I-3-H)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며, 이때,
R1은 H, -Cl 또는 -CH=CH2이고;
R4는 -NHC(O)CH=CH2이고;
R5는 -Me이고;
R6은 -Me이고;
또는 R5 및 R6은 연결되어 -CH2CH2-을 형성하고;
R7은 -Me 또는 사이클로프로필이고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-4), (I-4-A), (I-4-B), (I-4-C), (I-4-D), (I-4-E), (I-4-F), (I-4-G) 또는 (I-4-H)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며, 이때,
R1은 -CF3이고;
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH=CH2 또는 -NH-사이클로프로필이고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-5), (I-5-A), (I-5-B), (I-5-C), (I-5-D), (I-5-E), (I-5-F), (I-5-G) 또는 (I-5-H)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며, 이때,
고리 A는 임의적으로 치환체로 치환된 하기 기들: C3-7 사이클로알킬 또는 C6-10 아릴로부터 선택되되, 이때, 상기 치환체는 -F, -Cl, -Br, -Me, -OMe, -CF3, -OCF3, -CN, -NHMe, -P(O)Me2, -NHC(O)CH2CH3, -C(O)CH=CH2, -NHS(O)2CH2CH3, -NH-사이클로프로필, -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH2CH3로부터 선택되고; 고리 A는 대안적으로는 하기 기들이며:
이때,
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고;
X1은 -CH2- 또는 -N(RX1)-이고;
X2는 -CH(RX2)- 또는 -N(RX2)-이며;
이때,
RX1은 -C(O)CH2CH3 또는 -C(O)CH=CH2이고;
RX2는 H, -Me, -OMe, -NHMe, -NHS(O)2CH2CH3, -C(O)CH2CH3 또는 -NHC(O)CH2CH3이고;
R1 및 R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, -iPr, -Et, 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고; R1 및 R은 대안적으로는 함께 하기 기들: -C(O)N(RN)C(O)- 또는 -C(CH3)=C(RN)C(O)-을 형성하며;
이때,
R11은 -Cl, -Br이고;
R12는 H 또는 -F이고;
R13은 H 또는 -F이고;
R3은 H 또는 -OMe이고;
R4는 H 또는 -Me이고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-5-1) 또는 (I'-5-1)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
R9는 -NHC(O)CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고;
RN은 -iPr 또는 -Et이고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-5-2) 또는 (I'-5-2)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
R3은 H 또는 -OMe이고;
R4는 H 또는 -Me이고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-5-3) 또는 (I'-5-3)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며:
이때,
X1은 -CH2- 또는 -N(RX1)-이고;
X2는 -CH(RX2)- 또는 -N(RX2)-이며;
이때,
RX1은 -C(O)CH2CH3이고;
RX2는 H, -Me, -OMe, -NHMe, -C(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH2CH3이고;
R11은 -Cl 또는 -Br이고;
R12는 H 또는 -F이고;
R13은 H 또는 -F이고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 (I-6), (I-6-A), (I-6-B), (I-6-C), (I-6-D), (I-6-E), (I-6-F), (I-6-G) 또는 (I-6-H)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물을 제공하며, 이때,
L은 -O- 또는 -NH-이고;
R3은 H 또는 -OMe이고;
R4는 H 또는 -F이고;
R9는 -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고;
다른 기들은 앞서 정의된 것과 같다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 상기 모든 화학식들의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이며,
상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 상기 모든 화학식들의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이며,
이때, L1 및 L2는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)-, -S(O)(=NMe)-, ,, -NH-, -N(Me)-, , -N(CF3)-, -CH2-, -CH(OMe)-, -CH(Cl)-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CF3)-, -C(O)-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -S(O)CH2-, -CH2S(O)-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH2NH-, -CH2N(Me)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CMe2-, -CMe2C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -NHC(O)-, -N(Me)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(Me)-, -S(O)=NH-, -NH=S(O)-, -N=S(O)Me-, -S(O)Me=N-, 또는 로부터 독립적으로 선택되고;
상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시 상기 모든 화학식들의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이며,
이때, E는 결합, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C≡C-, -C≡CCH2-, -CH2CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2S(O)2-, -CH2S(O)2CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -C(O)CH=CH-, -C(O)C≡C-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -SCH2CH2-, -C(O)CH2O-, -OCH2C(O)-, -CH2C(O)O-, -C(O)CH2S-, -SCH2C(O)-, -CH2C(O)S-, -OC(O)CH2-, -C(O)OCH2-, -CH2OC(O)-, -SC(O)CH2-, -C(O)SCH2-, -CH2SC(O)-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NMe-, -CH2NMeCH2-, -NMeCH2CH2-, -C(O)CH2NH-, -NHCH2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-,
상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 상기 모든 화학식들의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이며, 이때, m은 0, 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; 대안적으로는, m은 0, 1, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 대안적으로는, m은 0, 1, 4, 5 또는 6이고; 대안적으로는, m은 0, 1, 4 또는 5이다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 상기 모든 화학식들의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이며, 이때, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 4 내지 14 결합 길이이고; 대안적으로는, 상기 사슬 길이는 12 결합 길이 미만이고; 대안적으로는, 상기 사슬 길이는 5 내지 10 결합 길이이고; 대안적으로는, 상기 사슬 길이는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이다.
보다 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
본 개시의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하여, 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들면, 거울상이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 개시의 화합물들은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체(예를 들면, 시스- 및 트랜스-이성질체) 형태일 수 있고, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는, 입체이성질체들의 혼합물 형태일 수 있다. 상기 이성질체들은, 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(chiral high pressure liquid chromatography; HPLC) 및 카이랄 염들의 형성 및 결정화를 포함하는, 당업계에 공지된 방법들에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있고; 대안적으로는 이성질체들은 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 유기 화합물들이 용매에서 반응하거나 용매로부터 침전 또는 결정화될 수 있으며, 상기 용매와 착물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이 착물들은 ”용매화물”로 알려져 있다. 용매가 물인 경우, 착물은 ”수화물”로 알려져 있다. 본 개시는 본 개시의 화합물들의 모든 용매화물을 포함한다.
용어 "용매화물"은 화합물 또는 이의 염의 형태들을 지칭하고, 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 결합(associate)되어 있다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸에테르 등을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물들은, 예를 들면, 결정질 형태(crystalline form)로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하고 화학양론적 용매화물(stoichiometric solvates) 및 비화학양론적 용매화물 둘 모두를 더 포함한다. 일부 경우에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입(incorporate)될 대, 분리(isolation)될 수 있다. "용매화물"은 용액상(solution-phase) 용매화물 및 분리가능한 용매화물(isolatable solvates) 둘 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에타놀레이트 및 메타놀레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 결합된 화합물을 지칭한다. 일반적으로는, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 상기 수화물에서 상기 화합물 분자의 수에 대한 일정한 비이다. 그러므로, 화합물의 수화물은 예를 들면, 일반식 Rㆍx H2O(이때, R은 화합물이고, x는 0 초과의 수)으로 나타낼 수 있다. 소정의 화합물들은 예를 들면, 일수화물(x는 1), 저급 수화물(lower hydrate) (x는 0 초과 및 1 미만의 수, 예를 들면, 반수화물(Rㆍ0.5 H2O)) 및 다가수화물(x는 1초과의 수, 예를 들면, 이수화물(Rㆍ2 H2O) 및 육수화물(hexahydrates (Rㆍ6 H2O))을 포함하는, 하나 초과의 형태의 수화물을 형성할 수 있다.
본 개시의 화합물들은 비결정질(amorphous) 또는 결정질 형태(다형체)일 수 있다. 또한, 본 개시의 화합물들은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 개시는 본 개시의 범위 내에서 본 개시의 화합물의 모든 비결정질 또는 결정질 형태들을 포함한다. 용어 "다형체"는 특정 결정 패킹 배열(crystal packing arrangement)을 가진 화합물의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체들은 동일한 원소 조성을 가진다. 상이한 결정질 형태들은 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정성, 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도, 및 다른 요인들은 한 결정질 형태가 우세하도록 할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체들은 상이한 조건들 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본 개시는 또한 동위원소로 표지된 화합물(동위원소 변이체)을 포함하며, 이는 화학식 (I)에 기재된 것과 동등하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서의 일반적인 원자들의 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자들로 대체된다. 본 개시의 화합물들에 도입될 수 있는 동위원소들의 예시는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 개시의 화합물, 이의 프로드러그 및 상기 화합물 또는 프로드러그의 약제학적으로 허용 가능한 염 모두 본 개시의 범위에 포함된다. 방사성 동위원소(예를 들면, 3H 및 14C)를 포함하는 것과 같이, 본 개시의 특정 동위원소로-표지된 화합물들은 조직에서 약물 및/또는 기질의 분포를 측정하는데 사용될 수 있다. 3H인 삼중수소 및 14C 동위원소인 탄소-14는 제조 및 검출하기 용이하기 때문에, 더욱 대안적이다. 또한, 2H인 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 대체하는 것은, 더 높은 대사 안정성으로 인해 생체 내(in vivo) 반감기를 연장하는 것 또는 투여 요구량(dosage requirements)을 감소시키는 것과 같은, 치료학적 이점을 제공할 수 있어, 일부 경우에서 대안적일 수 있다. 본 개시의 화학식 (I) 의 동위원소-표지된 화합물들 및 이들의 프로드러그들은 일반적으로 하기 실시예 및 제조 실시예에서 개시된 전략 및/또는 절차에서 비-동위원소-표지된 시약들을 대체하기 위해 쉽게 입수 가능한 동위원소-표지된 시약들을 사용함으로써 제조될 수 있다.
또한, 프로드러그 또한 본 개시의 맥락 내에 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드러그"는, 예를 들면, 혈액에서 가수분해에 의해, 생체 내 의학적 효과를 가진 활성 형태로 전환된 화합물을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 프로드러그는 T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 및 D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130에 기재되어 있고, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함된다.
프로드러그는 본 개시의 임의의 공유 결합된 화합물들이며, 프로드러그가 환자에 투여될 때 생체 내에서 모 화합물을 방출한다. 프로드러그는 통상적으로 작용기를 변형함으로써 제조되는데, 상기 변형기(modifications)는 생체 내에서 통상적인 조작 또는 분해에 의해 절단되어 모 화합물을 생산할 수 있다. 프로드러그는 예를 들면, 하이드록실, 아미노 또는 설프히드릴기가 임의의 기로 결합된 본 개시의 화합물들을 포함하며, 환자에 투여될 때, 분해되어 하이드록실, 아미노 또는 설프히드릴기를 형성한다. 따라서, 프로드러그의 대표적인 예시는 화학식 (I)의 화합물의 하이드록실, 아미노 또는 설프히드릴 작용기의 아세테이트/아세트아미드, 포르메이트/포름아미드 및 벤조에이트/벤즈아미드 유도체를 포함한다(다만, 이에 제한되지 않는다). 또한, 카르복실기(-COOH)의 경우, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 사용될 수 있다. 에스테르 그 자체는 자체적으로 활성이 있고/있거나 인간 신체 내에서 생체 내 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 기들은 인간 신체에서 쉽게 분해되어 모 산(parent acid) 또는 이의 염을 방출할 수 있는 기들을 포함한다.
본 개시는 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 치료학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 모든 이러한 형태들은 본 개시에 속한다.
약제학적 조성물 및 키트
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물(또한 “활성 성분(active ingredient)”으로 지칭됨) 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 개시의 화합물의 유효량을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 개시의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 개시의 화합물의 예방적 유효량을 포함한다.
본 개시에 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 함께 제형화되는 화합물의 약리 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 지칭한다. 본 개시의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 이온 교환기, 알루미나(alumina), 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈정 단백질(예를 들면, 인간 혈청 알부민), 완충액 물질(예를 들면, 인산), 글리신, 소르빅산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방의 부분 글리세라이드들의 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트(protamin sulfate)), 인산 수소 이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산 수소 칼륨(potassium hydrogen phosphate), 염화나트륨, 아연 염, 실리카 겔, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린(lanolin)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 개시는 또한 키트(예를 들면, 약제학적 팩(pharmaceutical packs))을 포함한다. 소정의 키트는 본 명세서에 개시된 화합물, 다른 치료제, 및 본 명세서에 개시된 화합물 또는 다른 치료제를 함유하는 제1 및 제2 용기(예를 들면, 바이알, 앰플(ampoule), 병, 주사기, 및/또는 분산성 패키지 또는 기타 물질)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소정의 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 다른 치료제를 희석 또는 현탁시키기 위한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 제3 용기를 임의적으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용기에서 제공되는 본 명세서에 개시된 화합물 및 제2 용기에 제공되는 다른 치료제는 합해져 단일 투여 형태(unit dosage form)을 형성한다.
투여
본 개시에 의해 제공되는 약제학적 조성물은, 구강 투여, 비경구 투여, 흡입 투여(inhalation administration), 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 구강 투여, 질 투여, 이식에 의한 투여 또는 다른 투여 방식을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 사용되는 비경구 투여는 피하 투여, 피내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 동맥내 투여, 활액내 투여, 흉골내 투여, 뇌실내(intracerebroventricular) 투여, 병변내 투여, 두개내(intracranial) 주사 또는 주입 기술들을 포함한다.
일반적으로는, 본 명세서에 제공된 화합물들은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여된 화합물의 양은 통상적으로, 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는, 관련 상황에 비추어 내과 의사에 의해 결정된다.
본 명세서에 개시된 질환을 예방하는데 사용할 때, 본 명세서에 제공된 화합물들은, 내과 의사의 조언 및 감독 하에, 병태가 발생할 위험이 있는 대상체에 앞서 기재된 투여 수준으로 투여될 수 있다. 특정 병태가 발생할 위험에 있는 대상체는 일반적으로 상기 병태의 가족력을 가지거나, 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 상기 병태가 특히 발생하기 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물들은 만성적으로 투여될 수 있다(“만성적 투여(chronic administration)”만성적 투여는 장기간, 예를 들면, 3개월, 6개월, 1년, 2년 ,3년, 5년 등에 걸쳐 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 투여를 지칭하거나, 무기한으로, 예를 들면, 대상체의 남은 수명 동안 계속될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 만성적 투여는, 예를 들면 장기간에 걸쳐 치료 범위 내에서, 혈액 내 화합물의 일정한 수준을 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 약제학적 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은, 예를 들면, 혈액 내 화합물의 농도를 유효 수준으로 높이기 위해, 볼루스(bolus)로 제공될 수 있다. 볼루스 투여(bolus dose)의 배치는 신체 전체에 걸친 원하는 활성 성분의 전신 수준에 따라 달라지며, 예를 들면, 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 가능하게 하는 반면, 정맥에 직접적으로 전달된(예를 들면, IV 드립(IV drip)을 통해) 볼루스는 더 빠른 전달을 가능하게 하여 혈액 내 활성 성분의 농도를 유효 수준으로 빠르게 높인다. 다른 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은, 예를 들면, IV 드립에 의해, 연속 주입(continuous infusion)으로 투여되어, 대상체의 신체에서 유효 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공할 수 있다. 또한, 다른 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 볼루스 투여로 먼저 투여되고, 이어서 연속 주입으로 투여될 수 있다.
구강 투여용 조성물은 벌크 액체 용액(bulk liquid solution) 또는 현탁액, 또는 벌크 파우더 형태를 취할 수 있다. 하지만, 보다 일반적으로는, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 “단위 투여 형태”는 인간 대상체 및 기타 포유동물들에 대한 단일 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 결합하여, 원하는 치료학적 효과를 생산하도록 계산된 소정 양의 활성 물질을 함유한다. 통상적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 미리 충전된, 미리측정된 앰플 또는 주사기를 포함하고, 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 소량 성분(중량 기준 약 0.1 내지 약 50% 또는 대안적으로는 중량 기준 약 1 내지 약 40%)으로 있고 나머지는 다양한 비히클 또는 부형제 및 원하는 투여 형태를 형성하는데 도움이 되는 가공 보조제(processing aids)이다.
경구 투여의 경우, 1일 당 1 내지 5회, 특히 2회 내지 4회, 및 통상적으로 3회의 경구 투여량이 대표적인 요법이다. 이 투여 패턴들을 사용하면, 각각의 투여는 약 0.01 내지 약 20 mg/kg의 본 명세서에 제공된 화합물을 제공하고, 대안적인 용량은 각각 약 0.1 내지 약 1 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.
경피 투여량은 일반적으로, 주사 투여량을 사용하여 달성되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택되고, 일반적으로 중량 기준 약 0.01 내지 약 20%, 대안적으로는 중량 기준 약 0.1 내지 약 20%, 대안적으로는 중량 기준 약 0.1 내지 10%, 더욱 대안적으로는 중량 기준 약 0.5 내지 15% 범위의 양이다.
주사 투여량은 모두 약 1 내지 약 120 시간, 특히 24 내지 96시간 동안, 약 0.1 mg/kr/hour 내지 적어도 10 mg/kg/hour의 범위이다. 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 이상의 사전 로딩된 볼루스가 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 투여량은 40 내지 80 kg 인간 환자에 대해 약 2g/day를 초과하지 않을 것으로 예상된다.
구강 투여에 적합한 액체 형태는, 완충액, 현탁 및 분산 제제(suspending and dispending agent), 착색제, 향료(flavor) 등을 갖는, 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함한다. 고체 형태는, 예를 들면, 임의의 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 바인더, 예컨대, 미세결정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 트래거캔스 검(gum tragacanth) 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토오스, 알긴산(alginic acid), 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트; 활택제(glidant), 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제(sweetening agent), 예컨대, 수크로오스 또는 사카린; 또는 착향료(flavoring agent), 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료(orange flavoring).
주사가능한 조성물은 통상적으로 주사가능한 살균 식염수 또는 인산-완충된 식염수 또는 다른 당업계에 공지된 주사가능한 부형제를 기초로 한다. 이전처럼, 이러한 조성물 내에서 활성 화합물은 통상적으로는 중량 기준 흔히 약 0.05 내지 10%인 소량 성분이고, 나머지는 주사가능한 부형제 등이다.
경피 조성물은 통상적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제형화된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분들은 통상적으로 파라핀계 또는 수혼화성(water-miscible) 연고 베이스와 결합된다. 대안적으로는, 활성 성분들은 예를 들면, 수중유형 크림 베이스와 함께, 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형들은 당업계에 익히 공지되어 있고 일반적으로 활성 성분 또는 제형의 안정적인 피부 침투를 향상시키기 위해 추가 성분들을 포함한다. 모든 이러한 공지된 경피 제형들은 본 명세서에 제공된 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 경피 장치(transdermal device)에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소(reservoir) 또는 다공성 막 유형의 패치(patch), 또는 고체 매트릭스 변형체(variety)의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
구강 투여 가능한, 주사가능한 또는 국소 투여 가능한 조성물에 대한 앞서 기재된 성분들은 단지 대표적인 것이다. 다른 물질들 및 가공 기술 등은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania의 파트 8에 제시되어 있고, 이는 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 개시의 화합물은 또한 서방형으로 투여퇴거나 서방형 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방형 물질의 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 확인할 수 있다.
본 개시는 또한 본 개시의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 제형은 물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형은 사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 가장 일반적인 사이클로덱스트린은 각각 6, 7, 8개의 α-l,4-연결 글루코오스 단위들로 이루어진 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이고, 임의적으로 연결된 당 모이어티 상에 하나 이상의 치환체를 포함하며, 메틸화, 하이드록시알킬화, 아크릴화, 및 설포알킬에테르 치환을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 사이클로덱스트린은 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린이며, 예를 들면, 캡티솔(Captisol)로도 알려진 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이다. 예를 들면, U.S. 5,376,645 참조. 특정 구현예에서, 상기 제형은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다(예를 들면, 물 중10-50%).
치료
본 명세서에서 언급된 바와 같이, EGFR 키나아제는 종양 형성 및 수많은 다른 질병에서 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 발명자는 본 개시의 화합물이 EGFR 키나아제의 억제를 통해 제공되는 것으로 믿어지는 강력한 항-종양 활성을 가진다는 것을 발견했다.
본 개시의 화합물은 항종양제로서 가치가 있다. 특히, 본 개시의 화합물은 고형 및/또는 액체 종양 질병의 방지(containment) 및/또는 치료에 있어 항-증식성, 세포 사멸성 및/또는 항-침습성 제제(anti-invasive agent)로서 가치가 있다. 특히, 본 개시의 화합물은 EGFR의 억제에 민감한 종양들의 예방 또는 치료에 있어 유용할 것으로 예상된다. 또한, 본 개시의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 EGFR에 의해 매개되는 종양들의 예방 또는 치료에 있어 유용할 것으로 예상된다. 따라서, 상기 화합물들은 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 EGFR 효소 억제 효과를 생산하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 바와 같이, EGFR 키나아제의 억제제는 암, 예컨대, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암(gastric cancer), 폐암, 간세포암, 위암(stomach cancer), 위장관 간질 종양 (GIST), 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 거대 세포림프종, 급성 골수성백혈병 (AML), 다발성 골수종, 흑색종, 및 중피종의 치료에 있어 치료학적 가치가 있어야 한다.
따라서, 환자의 암의 치료에 있어 유용한 항암 효과는 항-종양 효과, 반응 속도, 질병 진행까지의 시간 및 생존율을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 개시의 치료 방법의 항-종양 효과는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴행, 종양의 축소(shrinkage), 치료 중단시 종양 재성장까지의 시간 증가, 질병 진행의 지연을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항암 효과는 예방적 치료 및 기존 질병의 치료를 포함한다.
EGFR 키나아제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암을 앓는 환자의 치료에 유용할 것이며, 상기 암은, 혈액 종양(haematologic malignancies), 예를 들면, 백혈병, 다발성 골수종, 호지킨 병, 비호지킨 림프종 (맨틀 세포 림프종 포함)과 같은 림프종, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes), 고형 종양들 및 이들의 전이, 예를 들면, 유방암, 폐암 (비-소세포 폐암 (NSCL), 소세포 폐암 (SCLC), 편평세포 암종), 자궁내막암, 신경아교종, 배아형성이상 신경상피 종양(dysembryoplastic neuroepithelial tumour), 중추 신경계의 종양(tumours of the central nervous system), 예를 들면, 다형성 교모세포종, 혼합성 신경아교종(mixed glioma), 수모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 배아세포종 및 기형종, 위장관의 암, 예를 들면, 위암(gastric cancer), 식도암, 간세포 (간) 암종, 담관암종, 결장 및 직장 암종, 소장의 암, 췌장암, 피부의 암, 예를 들면, 흑색종(특히 전이성 흑색종), 갑상선암, 두경부의 암, 침샘암, 갑상선암, 고환암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 외음부암, 방광암, 신장암 (신세포암종, 투명 세포 암종 및 호산성 과립세포종(renal oncocytoma) 포함), 편평 세포 암종, 육종, 예를 들면, 골육종, 연골육종, 평활근육종, 연부조직 육종(soft tissue sarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 위장관 간질 종양 (GIST), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 및 소아암, 예를 들면, 횡문근육종 및 신경모세포종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 개시의 화합물의 유효 용량은 일반적으로, 단일 또는 다중 투여시, 환자 체중의 0.01 mg 내지 50 mg 화합물/kg, 대안적으로는 환자 체중의 0.1 mg 내지 25 mg 화합물/kg의 평균 일일 용량이다. 일반적으로는, 본 개시의 화합물은 본 치료를 필요로 하는 환자에게 환자당 약 1mg 내지 약 3500mg 범위의 일일 용량, 대안적으로는 10 mg 내지 1000mg 범위의 일일 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 환자당 일일 용량은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg일 수 있다. 하루에 한 번 또는 여러 번, 매주(또는 며칠 간격으로), 또는 간헐적인 일정으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 매주 (예를 들면, 매주 월요일), 화합물은 예를 들면 4-10주 동안, 하루에 한 번 이상, 몇 주 동안 다양하게 투여될 수 있다. 또는, 화합물은 며칠 동안(예를 들면, 2-10일) 매일 투여된 다음, 며칠 동안 (예를 들면, 1-30일) 화합물을 투여하지 않으며, 이 사이클을 임의적으로 반복하거나 소정의 횟수, 예를 들면, 4-10사이클로 사이클을 반복할 수 있다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은 5일 동안 매일 투여된 다음, 9일 동안 중단되고, 이어서 5일 동안 매일 투여한 다음, 9일 동일 중단하는 등으로, 이 사이클을 임의적으로 반복하거나 총 4-10회 반복할 수 있다.
병용 요법
본 명세서에 정의된 치료는 단독 요법으로 적용되거나, 본 개시의 화합물에 더하여, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 항암화학요법(chemotherapy)을 포함할 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물은 또한 암 치료를 위한 기존 치료제와 병용하여 사용될 수 있다
본 명세서에 개시된 화합물에 더하여, 통상적인 수술, 방사선요법, 항암화학요법, 또는 면역요법이 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 항암화학요법은 본 명세서에 개시된 화합물과 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있고 하기 범주의 항종양제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합, 예를 들면, 알킬화제(예를 들면, 시스-플라틴(cis-platin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 질소 머스타드(nitrogen mustard), 멜팔란(melphalan), 클로르암부실(chlorambucil), 부설판(busulphan), 테모졸로미드(temozolamide), 니트로소우레아(nitrosourea)); 항대사제 (예를 들면, 젬시타빈(gemcitabine), 항엽산제, 예를 들면, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르(tegafur), 랄티트렉시드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제 (예를 들면, 안트라사이클린(anthracyclines), 예컨대, 아드리아마이신(Adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin- C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마아신(mithramycin)); 항유사분열제 (예를 들면, 빈카알카로이드(vinca alkaloids), 예컨대 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine), 탁소이드(toxoids), 예컨대, 탁솔(taxol) 및 톡소테레(taxotere), 및 폴로키나아제 억제제(polokinase inhibitors)); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들면, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins), 예컨대 엡토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan) 및 캄포테신(camptothecin));
(ii) 세포정지제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 요오독시펜(iodoxyfene)), 항안드로겐 (예를 들면, 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제 (예를 들면, 고세렐린(goserelin), 류포렐린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)), 프로게스토겐 (예를 들면, 메가스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄(exemestane)) 및 5a-리덕타제 억제제, 예컨대, 피나스테라이드;
(iii) 항-침습제 [예를 들면, c-Src 키나아제 계열 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-l-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린 [AZD0530 (사라카티닙)], N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드 (다사티닙, BMS-354825) 및 보수티닙 (SKI-606), 및 메탈로프로티나제 억제제, 예컨대 마리마스타트(marimastat), 유로키나아제 플라스미노겐 활성자 수용체 기능 억제제 또는 헤파라나제(heparinase)에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 기능 억제제: 예컨대, 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들면, 항-erbB2 항체 트라스주맙 [헤르셉틴(Herceptin)], 항-EGFR 항체 파니투무맙(panitumumab) 및 항-erbBl 항체 세툭시맙 [Erbitux, C225])를 포함하고; 이러한 억제제들은 또한 티로신 키나아제 억제제, 예를 들면, 표피 성장 인자 계열의 억제제 (예를 들면, EGFR 계열 티로신 키나아제 억제제, 예컨대, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (엘로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대, 라파티닙(lapatinib)); 간세포 성장 인자 계열의 억제제; 인슐린 성장 인자 계열의 억제제; 혈소판-유래 성장 인자 계열의 억제제, 예컨대 이마티닙(imatinib) 및/또는 닐로티닙(nilotinib) (AMN107); 세린/트레오닌 키나아제의 억제제 (예를 들면, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면, 소라페닙(sorafenib) (BAY 43-9006), 티피파닙(tipifarnib) (Rl 15777) 및 로나파르닙(lonafarnib) (SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체 (인슐린유사 성장 인자) 키나아제 억제제; 오로라 키나아제 억제제 (예를 들면, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나아제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함함;
(v) 항혈관형성제, 예컨대, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것 [예를 들면, 항-인간 혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab) (Avastin) 및 예를 들면, VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예컨대, 밴데타닙(vandetanib) (ZD6474), 바탈라닙(vatalanib) (PTK787), 수니티닙(sunitinib) (SUl 1248), 엑시티닙(axitinib) (AG-013736), 파조파닙(pazopanib) (GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171) 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물들 (예를 들면, 리노마이드(linomide), 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대, 콤보레타스타틴 A4 (combretastatin A4);
(vii) 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들면, 지포테탄(zibotentan) (ZD4054) 또는 아트라센탄(atrasentan);
(viii) 안티센스 요법, 예를 들면, 항-ras 안티센스인 ISIS 2503과 같이 상기 나열된 표적을 향하는 것;
(ix) 유전자 요법 접근법, 예를 들면, 변종의 p53 또는 변종의 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 프로-드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제(cytosin deaminase), 티미딘 키나아제 또는 세균 니트로리덕타네 효소를 사용하는 것 및 다중-약물 내성 유전자 치료와 같은 항암화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 인내성을 증가시키는 접근법을 포함; 및
(x) 면역요법 접근법, 예를 들면, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체 밖(ex-vivo) 및 생체 내(in-vivo) 접근법, 예컨대, 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨으로 형질주입, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 형질주입된 면역세포, 예컨대, 시토킨-형질주입된 수지 세포를 사용하는 접근법, 시토킨-형질주입된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법, 면역 억제 세포, 예컨대, T 세포, 골수-유래 억제 세포 또는 IDO(인돌아민 2,3,-데옥시저네이스)-발현 수지 세포의 기능을 감소시키는 접근법, 및 종양-관련 항원, 예컨대, NY-ESO-1, MAGE-3, WTl 또는 Her2/neu로부터 유래된 단백질 또는 펩티드로 이루어진 암 백신을 사용하는 접근법을 포함.
실시예
본 명세서에 사용된 물질 또는 시약은 상업적으로 이용 가능하고 당업계에서 일반적으로 알려진 합성 방법에 의해 제조된다.
중간물질의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시이소인돌린-1,3-디온 (A2-1)의 제조
4-하이드록시이소벤조퓨란-1,3-디온 (5.0 g, 30.5 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (6.85 g, 41.8 mmol) 및 아세트산 나트륨 (4.1 g, 50.0 mmol)을 100 mL의 CH3COOH에 분산시켰고, 혼합물을 8h 동안 질소의 보호 하에서 140°C에서 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켜 CH3COOH를 제거한 다음, 200 mL의 물을 잔류물에 첨가했다. 이어서, 혼합물을 2h 동안 교반시키면서 슬러리화(slurried)했다. 혼합물을 흡인 여과하였다. 고체 생성물을 물로 2회 세척하고, 열 처리(baking)로 건조시켜 7.4 g의 흰색 고체 생성물을 얻었다. 수율: 89.15%. LCMS: [M + H]+ = 275. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.164 (s, 1H), 11.080 (s, 1H), 7.675 (dd, J = 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.329 (dd, J = 7.2 Hz, 26.4 Hz, 2H), 5.094 (dd, J = 5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.919-2.840 (m, 1H), 2.619-2.530 (m, 2H), 2.048-1.989 (m, 1H).
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (A6-1)의 제조
제조 방법은 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시이소인돌린-1,3-디온의 제조 방법과 동일하고, 4-플루오로이소벤조퓨란-1,3-디온을 원료로 사용하여 흰색 고체를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 277.
4-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (A1-1)의 제조
제조 방법은 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시이소인돌린-1,3-디온의 제조 방법과 동일하고, 4-브로모이소벤조퓨란-1,3-디온을 원료로 사용하여 흰색 고체를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 337, 339.
2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트산 (A6-5)의 제조
(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸 산화인 (300 mg, 0.527 mmol), 탄산 칼륨 (145 mg, 1.054 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (113.04 mg, 0.527 mmol)를 콘덴서(condenser)가 장착된 100mL 3구 플라스크에 연속적으로 첨가하고 DMF (5 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 60°C까지 가열시키고, 3h 동안 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 20 mL의 물을 첨가하여 희석시키고 아세테이트로 3회 (각 회당 20 mL) 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인으로 3회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 120 mg의 노란색 고체를 얻었다. 상기 얻어진 고체를 1,4-디옥산 (5 mL) 중 용해시키고, 2 mL의 HCl/1,4-디옥산 용액 (4 mol/L)을 첨가했고, 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 결과는 LCMS에 의해 검출됐다. 혼합물은 기본적으로 표제 생성물이었고, 이를 감압 하에서 농축시켜 112 mg의 노란색 고체를 얻었다. 수율: 34%. LCMS: [M + H]+ = 628.
3-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C1-1)의 제조
메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트 (1.14 g, 5.0 mmol)를 20.0 mL의 CCl4 중 용해시켰다. NBS (1.34 g, 7.5 mmol) 및 AIBN (164 mg, 1.0 mmol)을 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 85°C까지 가열하고, 20 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과하였고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, Flash로 정제하여 1.35g 의 밝은-노란색의 유성 생성물을 얻었다. 유성 화합물 (1.35 g, 4.41 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산 (941 mg, 5.74 mmol)을 25.0 mL의 무수 MeCN 중 분산시키고, TEA (580 mg, 5.74 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80°C까지 가열하고, 16h 동안 환류 하에서 반응시켰다. LCMS은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과하였다. 필터 케이크(filter cake)를 MeCN으로 3회 세척하고 열 처리로 건조시켜 화합물 C1-1(1.31 g, 수율: 92.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 323, 325.
2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (C88-4)의 제조
화합물 A6-5 (75mg, 0.12mmol), HATU(45mg, 0.118mmol), 및 DIEA(77mg, 0.60mmol)를 2.5mL의 DMF 중 용해시켰고, 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (26mg, 0.13mmol)를 첨가하고 혼합물을 2.5h에서 더 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄 (4.0 mL) 중 용해시켰다. TFA (1.0 mL)을 적가했고, 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 박막 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C88-4을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 710.
3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C192-1)의 제조
메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (300mg, 0.974mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산 (208mg, 1.266mmol), 및 트리에틸아민 (128mg, 1.266mmol)을 5mL의 아세토니트릴 중 용해시켰고, 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash로 정제하여 흰색 고체 화합물 C192-1(180mg, 수율 57.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 323, 325.
4-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (A1)의 제조
단계 1:
A1-1(600 mg, 1.79 mmol), 6-알키닐헵탄산 (450 mg, 3.58 mmol), CuI (69 mg, 0.36 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (501 mg, 0.71 mmol) 및 트리에틸아민 (903 mg, 8.94 mmol)을 DMF (15 mL) 중 첨가하고, 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하였다. TLC는 원료가 소비되었음을 보여주었고 LCMS는 표제 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 고체 A1-2 (680 mg, 수율: 99.7%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 383.
단계 2:
A1-2 (340 mg, 0.89 mmol) 및 Pd/C (10%, 74 mg)를 메탄올 (8 mL)에 첨가하고, 혼합물을 7h 동안 3MPa에서 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과시켜 고체를 제거하고 용매를 감압 하에서 제거하여 고체 A1-3 (300 mg, 수율: 87.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 387.
단계 3:
A1-3 (85 mg, 0.22 mmol), DIEA (85 mg, 0.66 mmol) 및 HATU (84 mg, 0.22 mmol) 를 DMF 중 용해시키고, 혼합물을 0.5h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, A1-4(175 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3h 동안 더 교반하였다. TLC는 원료가 소비되었음을 보여주었고 LCMS는 표제 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 흰색 고체 A1 (50 mg, 수율: 24.3%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 938.
4-((7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (A2)의 제조
단계 1:
A2-1(200 mg, 0.73 mmol), tert-부틸 7-브로모헵타노에이트 (232 mg, 0.87 mmol), KI (12 mg, 0.072 mmol) 및 탄산수소칼륨 (110 mg)을 DMF (5 mL) 중 분산시키고 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 60°C에서 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 160 mg의 흰색 고체 A2-2를 얻었다.
단계 2:
A2-2 (160 mg)를 2 mL의 TFA 중 용해시키고, 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 A2-3를 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3:
A2-3 (140 mg, 0.348 mmol), DIEA (225 mg, 1.744 mmol), 및 HATU (133 mg, 0.35 mmol)를 DMF (7 mL) 중 용해시키고, 혼합물을 0.5h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, A1-4 (237 mg, 0.417 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2h 동안 더 교반하였다. 혼합물을 Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 A2 (25 mg, 7.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 954.
N-(2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드 (A3)의 제조
단계 1:
A2-1(300 mg, 1.15 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 (467 mg, 1.79 mmol), KI (18 mg, 0.109 mmol) 및 탄산수소칼륨 (164 mg, 1.64 mmol)을 DMF 중 분산시키고, 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 60°C에서 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 116 mg의 생성물 A3-1을 얻었다. 수율: 26.9%.
단계 2:
A3-1 (116 mg)을 TFA (1 mL) 중 용해시키고, 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 A3-2를 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3:
질소 보호 하에서, A1-4 (150 mg, 0.21 mmol), A3-3 (94 mg, 0.26 mmol), 및 K2CO3 (73 mg, 0.53 mg) 아세토니트릴에 첨가하고, 혼합물을 밤새 90°C에서 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 고체를 제거했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A3-4 (110 mg, 수율: 49.5%)을 얻었다.
단계 4:
A3-4 (110 mg, 0.13 mmol) 및 TFA (1 mL)를 디클로로메탄 중 용해시키고, 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 A3-5를 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5:
A3-2 (99 mg, 0.31 mmol), DIEA (192 mg, 1.49 mmol), 및 HATU (118 mg, 0.31 mmol)를 DMF 중 용해시키고, 혼합물을 0.5h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, A3-5 (222 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3h 동안 더 교반하였다. 혼합물을 Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 흰색 고체 A3 (25 mg, 수율:18.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1059.
2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)아세트아미드 (A6)의 제조
단계 1:
화합물 A6-1(276.2 mg, 1.0 mmol), 화합물 A6-2 (160.2 mg, 1.0 mmol), DIPEA (387 mg, 3.0 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 콘덴서가 장착된 3구 플라스크에 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 90°C까지 가열하고 밤새 질소 보호 하에서 교반하면서 반응시켰다. LCMS는 원료가 기본적으로 소비되었고, 표제 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 50 mL의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 (각 회당25 mL) 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인으로 3회 (각 회당 20 mL) 세척했다. 유기상을 2h 동안 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 노란색 고체 A6-3(200 mg, 수율: 48%)를 얻었다.
단계 2:
화합물 A6-3 (100 mg, 0.24 mmol) 및1,4-디옥산 (5 mL)을 50 mL 1구 플라스크에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. HCl/1,4-디옥산 용액 (2 mL, 4M)을 첨가하고, 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. TLC는 원료가 소비되었음을 보여주었고 LCMS는 표제 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 화합물 A6-4의 염산염을 얻었고, 이는 노란색 고체 (80 mg, 수율: 95%)였다. LCMS: [M + H]+ = 317.
단계 3:
화합물 A6-5(31.4 mg, 0.05 mmol), HATU (23 mg, 0.06 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)을 50 mL 3구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 질소 보호 하에서 실온에서 교반하면서 용해시켰다. 이어서, DIPEA (64 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 이어서, DMF (2.0 mL) 중 화합물 A6-4(22 mg, 0.05 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LCMS는 표제 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 디클로로메탄을 제거하고, Flash 분취 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 밝은-노란색 분말을 얻었고, 이는 화합물 A6 (14 mg, 수율: 30.4%)이었다. LCMS: [M + H]+ = 926.
2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아세트아미드 (A8)의 제조
단계 1:
화합물 A3-3 (260.7 mg, 0.732 mmol), 상업적으로 구입한 화합물 A8-1 (200 mg, 0.732 mmol), 탄산수소나트륨 (232 mg, 2.196 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 20 mL 마이크로파 반응 튜브에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 2h 동안 질소 보호 하에서 마이크로파 반응기에서 90°C까지 가열시켰다 (반응기: CEM, 전력: 100W). 박막 크로마토그래피는 화합물 A8-1이 기본적으로 사라졌음을 보여주었고, LCMS는 표제 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 무기 염들을 제거하고, 20 mL의 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 (각 회당25 mL) 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인으로 2회 (각 회당10 mL) 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 A8-2(100 mg, 수율: 24.9%)을 얻었다.
단계 2:
화합물 A8-2(100 mg, 0.182 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL) 50 mL 1구 플라스크에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세테이트 (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 갈색의 유성 생성물을 얻었다. 갈색의 유성 생성물을 20 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 (각 회당 5 mL) 세척하고 10 mL의 물로 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 55 mg의 황녹색 고체 A8-3를 얻었다. 수율: 68%. LCMS: [M + H]+ = 449.
단계 3:
화합물 A6-5 (70 mg, 0.1mmol), HATU (45.6 mg, 0.12 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)을 50 mL 3구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 질소 보호 하에서 실온에서 교반하면서 용해시켰다. 이어서, DIPEA (64.5 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 화합물 A8-3(45 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LCMS는 표제 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 2회 (각 회당5 mL) 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 분취 플레이트로 분리하여 밝은-노란색 분말 A8 (22 mg, 수율: 20.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1058.
4-((7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (A10)의 제조
단계 1:
A2-1 (274 mg, 1.0 mmol), NaHCO3 (252 mg, 3.0 mmol) 및 KI (83 mg, 0.5 mmol)을 20 mL 반응 플라스크에 배치했다. 5.5 mL의 무수 DMF를 질소 보호 하에서 첨가하고, 7-브로모-1-헵탄올 (292.5 mg, 1.5 mmol)을 교반하면서 적가했다. 적가 후에, 혼합물을 20 h 동안 70°C에서 반응시켰다. 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (30 mL x 1), H2O (30 mL x 3) 및 포화 브라인 (30 mL x 2)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 분리하여 300 mg의 흰색 고체 생성물 A10-1을 얻었다. 수율: 77.3%. LCMS: [M + H]+ = 389. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.092 (s, 1H), 7.827 (dd, J = 7.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.523 (dd, J = 8.4 Hz, 29.6 Hz, 2H), 5.098-5.052 (m, 1H), 4.358 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.218 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.926-2.836 (m, 1H), 2.045-1.995 (m, 1H), 1.791-1.722 (m, 2H), 1.492-1.237 (m, 12H).
단계 2:
A10-1 (80 mg, 0.206 mmol)을 15 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, Dess-Martin 시약 (262 mg, 0.618 mmol)을 질소 보호 하에서 첨가했다. 첨가 후에, 혼합물을 2h 동안 55°C에서 반응시켰다. 혼합물을 30 mL의 DCM으로 희석한 다음, 15 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 15 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 A10-2 (75 mg)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 387. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 3:
A10-2 (75 mg, 0.194 mmol) 및 A1-4 (110.3 mg, 0.194 mmol)를 12.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. 2방울(drop)의 CH3COOH를 질소 보호 하에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH4 (73.7 mg, 1.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 30 mL의 DCM으로 희석한 다음, 15 mL 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 15 mL의 포화 브라인으로 1회 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 약 60%의 순도를 갖는 65 mg의 흰색 고체를 얻었다. 생성물을 Prep-TLC로 더 정제하여 90%의 순도를 갖는30 mg의 흰색 고체 생성물을 얻었다. 생성물을 RP-Flash 크로마토그래피로 다시 정제하여 15 mg의 흰색 고체 순 생성물(pure product)을 얻었다. 수율: 8.2%. LCMS: [M + H]+ = 940.5. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.164 (s, 1H), 11.106 (s, 1H), 8.480 (s, 1H), 8.063-8.046 (m, 2H), 7.827 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.555-7.502 (m, 2H), 7.450-7.432 (m, 1H), 7.391-7.336 (m, 2H), 7.111 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.625 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.474 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.085 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.204 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.757 (s, 3H), 3.724-3.695 (m, 2H), 2.884-2.851 (m, 1H), 2.688-2.661 (m, 2H), 2.630-2.566 (m, 3H), 2.333-2.246 (m, 6H), 2.227-1.990 (m, 2H), 1.858-1.830 (m, 2H), 1.779-1.745 (m, 9H), 1.524-1.239 (m, 12H).
4-((9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (A11)의 제조
단계 1:
A2-1 (137 mg, 0.5 mmol), NaHCO3 (126 mg, 1.5 mmol) 및 KI (41.5 mg, 0.25 mmol)를 20 mL 반응 플라스크에 배치하고, 5.0 mL의 무수 DMF를 질소의 보호 하에서 첨가했다. 9-브로모-1-노난올 (167.3 mg, 0.75 mmol)을 교반하면서 적가했다. 적가를 완료한 후에, 혼합물을 20 h 동안 70°C에서 반응시켰다. 혼합물을 80 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (20 mL x 1), H2O (20 mL x 3) 및 포화 브라인 (20 mL x 2)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 70 mg의 흰색 고체 생성물 A11-1을 얻었다. 수율: 33.6%. LCMS: [M + H]+ = 417.
단계 2:
A11-1 (60 mg, 0.144 mmol)을 12 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, Dess-Martin 시약 (305.8 mg, 0.721 mmol)을 질소 보호 하에서 첨가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 3h 동안 55°C에서 반응시켰다. 혼합물을 30 mL의 DCM으로 희석한 다음, 15 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 15 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 A11-2 (55 mg)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 415. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 3:
A11-2 (50 mg, 0.121 mmol) 및 A1-4(68.7 mg, 0.121 mmol)를 10.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고. 2방울의 CH3COOH를 질소 보호 하에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 다음, NaBH4 (46 mg, 1.21 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 15 mL의 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 15 mL의 포화 브라인으로 1회 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 20 mg의 흰색 고체 생성물을 얻었다. 수율: 17%. LCMS: [M + H]+ = 968.5. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.169 (s, 1H), 11.114 (s, 1H), 8.475 (s, 1H), 8.047 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.825-7.860 (m, 1H), 7.555-7.502 (m, 3H), 7.448-7.317 (m, 2H), 7.092 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.624-6.450 (m, 2H), 5.085 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.201 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.725 (t, J = 12.8 Hz, 6H), 3.287 (s, 2H), 2.688-2.540 (m, 6H), 2.328-2.195 (m, 6H), 2.029-1.991 (m, 2H), 1.861-1.830 (m, 2H), 1.779-1.746 (m, 10H), 1.661-1.274 (m, 4H), 1.275-1.237 (m, 8H).
3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (A12)의 제조
단계 1:
7-브로모-1-헵탄올 (200 mg, 1.03 mmol)을 THF (5 mL) 중 피리디늄 클로로크로메이트 (333 mg, 1.54 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 20 mL의 디에틸 에테르를 첨가하여 용해시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 조 A12-2 (160 mg, 수율: 80.8%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 193, 195.
단계 2:
A12-2 (200 mg, 1.04 mmol) 및 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (A12-3)(270 mg, 1.04 mmol)을 DCM (10 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (98 mg, 1.56 mmol) 및 2방울의 빙초산을 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고 1.5h 동안 더 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭(quenching)하고, 디클로로메탄으로 추출하였고, 층이 생성되었다(layered). 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 방치하고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 A12-4 (100 mg, 수율: 22.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 436, 438.
단계 3:
A12-4 (10 mg, 0.023 mmol), A1-4 (13 mg, 0.023 mmol) 및 DIEA (16 mg, 0.124 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 7h 동안 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 A12 (2.97 mg, 수율: 14.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 925. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.10(m,2H), 2.93 (m,1H), 2.63(m, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.29-2.27 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.57-1.50 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
3-(4-((9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (A13)의 제조
단계 1:
9-브로모-1-노난올 (222 mg, 1.03 mmol)을 THF (5 mL) 중 피리디늄 디클로로크로메이트 (333 mg, 1.54 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 20 mL의 디에틸 에테르를 첨가하여 용해시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 조 A13-2 (150 mg, 수율: 68.2%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 221, 223.
단계 2:
A13-2 (228 mg, 1.04 mmol) 및 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (A12-3) (270 mg, 1.04 mmol)을 DCM (10 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (98 mg, 1.56 mmol) 및 2방울의 빙초산 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고 1.5h 동안 더 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 층이 생성되었다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 방치하고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 A13-3 (100 mg, 수율: 20.9%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 464, 466.
단계 3:
A13-3 (11 mg, 0.023 mmol), A1-4 (13 mg, 0.023 mmol) 및 DIEA (16 mg, 0.124 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 7h 동안 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 A13 (2.49 mg, 수율: 11.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 953. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (t, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.11 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.99 -2.86 (m, 1H), 2.66 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.85 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 4H), 1.44-1.38 (m, 4H), 1.34 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (A17)의 제조
단계 1:
A17-1 (또는 A12-3) (200 mg, 0.772 mmol) 및 TEA(234 mg, 2.32 mmol)를 DCM (3 mL) 중 용해시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (78 mg, 0.697 mmol)를 질소 보호 하에서 0°C에서 적가했다. 적가 후에, 혼합물을 2h 동안 0°C에서 더 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 1 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 ??칭했다. 용매를 감압 하에서 40°C에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 A17-2(170 mg, 수율: 73.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 336.
단계 2:
A17-2 (30 mg, 0.090 mmol), A1-4 (51 mg, 0.090 mmol) 및 DIEA (59 mg, 0.457 mmol)를 DMF (2 mL)에 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 질소 보호 하에서 교반하면서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 A17 (15 mg, 수율: 19.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 869. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (m, J = 4.4 Hz, 2H), 7.87-7.72 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 15.7, 8.0 Hz,1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 1H), 6.56-6.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 2H), 4.45-4.33 (m, 3H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.80-3.69 (m,4H), 3.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.65 (q, J = 17.0, 15.0 Hz, 8H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.28 (d, J = 15.9 Hz, 2H).
3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (A18)의 제조
단계 1:
A18-1 (또는 A12-3) (259.1 mg, 1 mmol), 2-tert-부틸 브로모아세테이트 (232.8 mg, 1.2 mmol), KI (16.6 mg, 0.1 mmol) 및 NaHCO3 (126.0 mg, 1.5 mmol)를 DMF (7 mL)에 첨가했다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 60°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 화합물A18-2(150 mg, 수율: 40.2%)을 얻었다.
단계 2:
0°C에서, A18-2(44 mg, 0.118 mmol)를 1 mL의 TFA 중 용해시켰다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 40°C에서 제거하여 조 A18-3을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 318.
단계 3:
상기 조 A18-3을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 분산시키고, DIEA (81 mg, 0.628 mmol) 및 HATU (44 mg, 0.116 mmol)를 첨가했다. 혼합물을0.5h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, A1-4(51 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고 3h 동안 실온에서 더 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하였다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트색 고체 A18 (25 mg, 수율: 32.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 869. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 4.24 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.46 (d, J = 26.8 Hz, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.1 Hz, 8H), 2.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.55 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 1H).
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C1)의 제조
단계 1:
C1-1 (322 mg, 1 mmol), 헵트-6-인-1-올 (280 mg, 2.50 mmol), CuI (38 mmol, 0.2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (280 mg, 0.4 mmol) 및 TEA (303 mg, 3 mmol)를 DMF (10 mL)에 첨가했다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 C1-2, 200 mg을 얻었다, 수율: 56.5%. LCMS: [M + H]+ = 355.
단계 2:
C1-2 (40 mg, 0.11mmol) 및 CBr4 (75.5 mg, 0.22 mmol)를 DCM (15 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0°C까지 냉각시켰다. DCM (2 mL) 중 PPh3 (59.2 mg, 0.22 mmol)의 용액을 질소 보호 하에서 적가하고 0.5h 동안 교반하였다. 혼합물을 50°C까지 가열하고 3h 동안 더 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 Cl-3, 200 mg을 얻었다, 수율: 63.8%. LCMS: [M + H]+ = 417, 419.
단계 3:
C1-3 (10 mg, 0.024 mmol), A1-4 (15 mg, 0.026 mmol) 및 DIEA (16 mg, 0.124 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 7h 동안 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C1, 15 mg을 얻었다, 수율: 69.1%. LCMS: [M + H]+ = 906.
4-(2-(1-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C4)의 제조
단계 1:
A6-5 (66.3 mg, 0.1 mmol) 및 4-(2-브로모에틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트 (30.5 mg, 0.1 mmol)를 5.0 mL의 무수 DCM 중 분산시키고, T3P (159 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (64.5 mg, 0.5 mmol)을 연속적으로 첨가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (10 mL x 1) 및 포화 NaCl (10 mL x 1)로 연속 세척했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C4-1, 35 mg을 얻었다. 수율: 43.8 %. LCMS: [M + H]+ = 801, 803.
단계 2:
A2-1 (11.3 mg, 0.041 mmol), C4-1 (30.0 mg, 0.038 mmol), KI (3.1 mg, 0.019 mmol) 및 NaHCO3 (9.45 mg, 0.113 mmol)를 2.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 혼합물을 20 h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 직접 정제하여 밝은-노란색 고체 순 생성물 C4, 13 mg을 얻었다. 수율: 35.1%. LCMS: [M + H]+ = 995.
2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트산 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필 에스테르 (C6)의 제조
단계 1:
A1-4 (56.9 mg, 0.1 mmol), 3-하이드록시-2,2-디메틸프로피온산 (11.8 mg, 0.1 mmol) 및 T3P (49.4 mg, 0.13 mmol)를 3.0 mL의 무수 DCM 중 분산시키고, DIPEA (51.6 mg, 0.4 mmol)를 교반하면서 첨가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (20 mL x 1) 및 포화 브라인 (20 mL x 1)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 흰색 고체 생성물 C6-1, 65 mg을 얻었다. 수율: 97.0%. LCMS: [M + H]+ = 670.
단계 2:
C6-1 (80.0 mg, 0.1144 mmol), A3-2 (57.0mg, 0.1716 mmol), DCC (28.3 mg, 0.1373 mmol) 및 DMAP (14.0 mg, 0.1144 mmol)를 6.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 혼합물을 8h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. DCC (35.3 mg, 0.1716 mmol) 및 DMAP (14.0 mg, 0.1144 mmol)를 혼합물에 첨가하고 반응을 12h 동안 실온에서 계속하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (20 mL x 1), H2O (20 mL x 3) 및 포화 브라인 (20 mL x 2)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 20 mg의 밝은-노란색 고체 순 생성물을 얻었다. 수율: 17.8 %. LCMS: [M + H]+ = 984. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.168 (s, 1H), 11.099 (s, 1H), 8.477 (s, 1H), 8.064 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.064 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.553-7.504 (m, 2H), 7.499-7.321 (m, 3H), 7.111 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.628 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.484 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.123 (s, 2H), 4.164 (s, 2H), 3.760-3.710 (m, 5H), 3.504 (s, 4H), 2.938-2.846 (m, 1H), 2.665-2.455 (m, 8H), 2.373-2.324 (m, 1H), 2.054-1.989 (m, 1H), 1.857-1.746 (m, 8H), 1.565-1.475 (m, 3H), 1.192 (s, 6H).
4-((9-(4-(1-(4-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-비닐피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C25)의 제조
단계 1:
A11-1 (120 mg, 0.288 mmol), PPh3 (113.4 mg, 0.432 mmol) 및 NBS (77.0 mg, 0.432 mmol)를 8.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. 혼합물을 2h 동안 N2 보호 하에서 실온에서 반응시켰다. TLC는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, H2O (20 mL x 1) 및 포화 브라인 (20 mL x 1)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 흰색 고체 생성물 C25-1, 100 mg을 얻었다. 수율: 72.6%. LCMS: [M + H]+ = 479, 481.
단계 2:
C25-1 (15 mg, 0.0314 mmol) 및 C25-2 (17.6 mg, 0.0314 mmol)를 2.0 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. DIPEA (20.3 mg, 0.157 mmol)를 N2 보호 하에서 첨가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 8h 동안 80°C에서 반응시켰다. LCMS는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (10 mL x 1), H2O (10 mL x 3) 및 포화 브라인 (10 mL x 1)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 밝은 -노란색 고체 생성물 C25, 3.0 mg을 얻었다. 수율: 10.0%. LCMS: [M + 1]+ = 960.
4-((7-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)헵틸)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C47)의 제조
A10-2 (46.3 mg, 0.12 mmol) 및 C47-1 (66.4 mg, 0.1 mmol)을 10.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (6.0 mg, 0.1 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (15.7 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (1 x 15 mL) 및 포화 브라인 (1 x 15 mL)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 40 mg의 노란색 고체 순 생성물을 얻었다. 수율: 38.7%. LCMS: [M + H]+ = 1035, 1037. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.763 (s, 1H), 11.102 (s, 1H), 9.017 (br s, 1H), 8.886 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.856 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.401 (s, 1H), 8.292 (s, 1H), 7.951 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.841 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.532 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.466 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.380 (s, 1H), 6.868 (s, 1H), 5.102 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.834 (s, 4H), 4.238 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.797 (s, 3H), 3.398-3.369 (m, 2H), 3.097-2.857 (m, 8H), 2.575-2.542 (m, 1H), 2.110 (s, 3H), 2.048-2.012 (m, 7H), 1.804-1.678 (m, 6H), 1.572-1.371 (m, 10H).
2-((1-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (C78)의 제조
단계 1:
C78-1 (560 mg, 2.78 mmol)을 5.0 mL의 무수 THF 중 용해시키고, 및 NaH (222.4 mg, 5.56 mmol)를 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합을 0°C까지 냉각시키고, 브로모아세트산 (386 mg, 2.78 mmol, 5.0 mL의 무수 THF 중 용해됨)을 혼합물에 적가했다. 적가 후에, 혼합물을 실온까지 가온하고 20 h 동안 반응시켰다. 혼합물을 0°C에서 물 (10 mL)로 ??칭했다. 혼합물의 pH를 1 M NaOH로 11-12로 조정한 다음, 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출했다. 남아 있는 수성 상의 pH를 2 N HCl 로 3-4로 조정한 다음, 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL x 3)로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 포화 브라인 (50 mL x 1)으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 C78-2 (520 mg, 수율: 72.2%)를 얻었고, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 2:
C78-2 (104 mg, 0.4 mmol) 및 C78-3 (또는 A12-3) (104 mg, 0.4 mmol)을 8.0 mL의 무수 DCM 및 1.6 mL의 무수 DMF의 혼합물에 분산시키고, T3P (508.8 mg, 0.8 mmol) 및 DIPEA (258 mg, 2.0 mmol)를 질소 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (20 mL x 1), H2O (20 mL x 2) 및 포화 NaCl (20 mL x 2)로 연속 세척했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색의 유성 생성물 C78-4 (120 mg, 수율: 60%)를 얻었다.
단계 3:
C78-4 (120 mg, 0.24 mmol)를 3.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, 1.0 mL의 TFA를 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 2.0 h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 생성물 C78-5 (39 mg, 수율: 52.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 401.
단계 4:
C78-5 (50 mg, 0.125 mmol) 및 A6-5 (78.4 mg, 0.125 mmol)를 5.0 mL의 무수 DCM 및 1.0 mL의 무수 DMF. T3P (159 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 분산시키고 DIPEA (80.6 mg, 0.625 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C78 (20 mg, 수율: 15.9%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1010.
2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (C88)의 제조
단계 1:
화합물 C88-1 (또는 A12-3) (259.1 mg, 1 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 (232.8mg, 1.2mmol), 요오드화 칼륨 (16.6mg, 0.1mmol) 및 탄산수소나트륨 (126.0mg, 1.5mmol)을 건조 DMF (7 mL)에 첨가했다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 60°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 화합물 C88-2 (150mg, 수율: 40.2%)을 얻었다.
단계 2:
0℃에서 화합물 C88-2 (44mg, 0.118mmol)를 1 mL의 TFA 중 용해시켰다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하고, 3 mL의 톨루엔을 첨가했다. 용매를 증발시켜 조 C88-3을 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M + H]+ = 318.
단계 3:
상기 조 C88-3을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 분산시키고, HATU (9.2mg, 0.024mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, DIEA (15mg, 0.116mmol) 및 화합물 C88-4 (51mg, 0.072mmol)을 첨가하고 혼합물을 4.5h 동안 실온에서 더 교반했다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하였다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 C88 (5mg, 수율: 19.7%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1009.
4-((1-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C93)의 제조
단계 1:
화합물 C93-1 (또는 A2-1) (116 mg, 0.42 mmol), 화합물 C93-2 (100 mg, 0.42mmol) 및 탄산수소나트륨 (106 mg, 1.26 mmol)을 50 mL 1구 플라스크에 첨가한 다음, DMF (3 mL)를 첨가했다. 혼합물을 60°C까지 가열하고 12h 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 물 (30 mL)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 회당20 mL) 추출했다. 유기상들을 합하고, 브라인 (15 mL x 3)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 밝은 흰색 고체 C93-3, 110 mg를 얻었다, 수율: 61%.
단계 2:
화합물 C93-3 (110 mg, 0.256 mmol) 및 HCl/1,4-디옥산 용액 (5 mL, 4 mol/L)을 25 mL 1구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 용해시켰다. 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8-9로 조정했다. 추출 및 분리 후에, 디클로로메탄 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 밝은-노란색 고체 C93-4, 51 mg을 얻었다, 수율: 60.7%. LCMS: [M + H]+ = 330.
단계 3:
화합물 C93-4 (20 mg, 0.06 mmol), 화합물 A6-5 (38 mg, 0.06mmol), HATU (27.3 mg, 0.072mmol) 및 DIPEA (38.7 mg, 0.03 mmol)를 25 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가했다. 반응을 3h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물 (5 mL x 2)로 세척했다. 유기상들을 합하고, 브라인 (5 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 분리하여 밝은 흰색 고체 C93, 5.6 mg을 얻었다, 수율: 10%. LCMS: [M + H]+ = 939.
4-((1-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C94)의 제조
단계 1:
화합물 C94-1 (또는 A2-1) (100mg, 0.365mmol), 화합물 C94-2 (109mg, 0.438mmol), 요오드화 칼륨 (6mg, 0.036mmol) 및 탄산수소나트륨 (61mg, 0.726mmol)을 건조 DMF (3 mL)에 첨가했다. 혼합물을 24h 동안 질소 보호 하에서 60°C에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 화합물 C94-3 (50mg, 수율: 31.6%)을 얻었다.
단계 2:
화합물 C94-3 (50mg, 0.113mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 트리플루오로아세테이트의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 40°C에서 제거하여 조 C94-4를 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M + H]+ = 344.
단계 3:
상기 조 C94-4를 실온에서 DMF (2 mL) 중 분산시키고, DIEA (53mg, 0.411mmol) 및 HATU (24mg, 0.063mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 화합물 A6-5 (40mg, 0.064mmol)를 첨가하고 혼합물을 2.5h 동안 실온에서 더 교반했다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 C94 (20mg, 수율: 36.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 953. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.71 (d, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.51 (d, 2H), 1.25(m, 3H).
4-(2-(4-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C99)의 제조
단계 1:
A3-2 (223 mg, 0.5 mmol) 및 C99-1 (93 mg, 0.5 mmol)을 10.0 mL의 무수 DCM 중 분산시키고, T3P (636 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (322.5 mg, 2.5 mmol)를 질소 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (20 mL x 1) 및 포화 NaCl (20 mL x 2)로 연속 세척했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 생성물 C99-2 (230 mg, 수율: 92%)를 얻었다.
단계 2:
C99-2 (230 mg, 0.46 mmol)를 6.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, 2.0 mL의 HCl/디옥산 (4.0 M)을 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 2.0 h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 흰색 고체 생성물 C99-3 (250 mg, 수율: 100%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 401.
단계 3:
C99-3 (109 mg, 0.25 mmol), KI (20.8 mg, 0.125 mmol) 및 NaHCO3 (84 mg, 1.0 mmol)를 5.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. Tert-부틸 브로모아세테이트 (48.8 mg, 0.25 mmol) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 20 h 동안 60°C에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (10 mL x 1), H2O (10 mL x 2) 및 포화 NaCl (10 mL x 2)로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C99-4 (95 mg, 수율: 74.2%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 515.
단계 4:
C99-4 (95 mg, 0.185 mmol)를 3.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, 1.5 mL의 HCl/디옥산 (4.0 M)을 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 2.0h 동안 실온에서 반응시킨 다음, 흡인 여과하여 밝은-노란색 고체 생성물 C99-5 (70 mg, 수율: 82.6%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 459.
단계 5:
C99-5 (70 mg, 0.142 mmol) 및 A1-4 (64.6 mg, 0.114 mmol)를 5.0 mL의 무수 DCM 및 1.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. T3P (180.6 mg, 0.284 mmol) 및 DIPEA (91.6 mg, 0.71 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C99 (25 mg, 수율: 17.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1010.
4-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C101)의 제조
A3-2 (16.6 mg, 0.05 mmol), A1-4 (28.5 mg, 0.05 mmol) 및 HATU (28.5 mg, 0.075 mmol)를 2.0 mL의 무수 DCM 및 0.2 mL의 무수 DMF의 혼합물에 분산시켰다. DIPEA (32.3 mg, 0.25 mmol)를 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 30 mg의 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 더 정제하여 밝은-노란색 고체 순 생성물 C101 (15 mg, 수율: 34.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 884.
2-(((1-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)사이클로프로필)메틸)티오)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (C103)의 제조
단계 1:
화합물 C103-2 (또는 A8-1) (226mg, 2.02mmol)를 질소 보호 하에서 0°C 중 건조 THF (10 mL) 중 화합물 C103-1 (500mg, 1.83mmol)의 용액에 천천히 첨가했다. 혼합물을 가열하고 4h 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 화합물 C103-3 (300mg, 수율: 46.9%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 350.
단계 2:
화합물 C103-3 (250mg, 0.716mmol), 화합물 C103-4 (105mg, 0.716mmol) 및 아세트산 나트륨 (70mg, 0.854mmol)을 무수 에탄올 (5 mL)에 첨가했다. 혼합물을 교반하고 3h 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C103-5 (100mg, 30.4%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 460.
단계 3:
화합물 C103-5 (40mg, 0.087mmol), 화합물 A1-4 (50mg, 0.088mmol), DIEA (34mg, 0.264mmol) 및 HATU (33mg, 0.087mmol)를 실온에서 2 mL의 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 7h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 C103 (28mg, 수율: 31.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1011, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.17 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.79 (d, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.43 (s, 5H), 2.32 (s, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (d, 7H), 1.48 (s, 3H), 0.43 (d, 4H).
1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카보닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일 에스테르 (C104)의 제조
단계 1:
화합물 C104-1 (또는 A2-1) (100mg, 0.365mmol), 화합물 C104-2 (119mg, 0.915mmol), DCC (90mg, 0.436mmol) 및 DMAP (45mg, 0.368mmol)를 DMF (4 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 화합물 C104-3 (70mg, 수율: 49.6%)을 얻었다.
단계 2:
화합물 C104-3 (40mg, 0.104mmol), 화합물 A1-4 (56mg, 0.098mmol), HATU (40mg, 0.105mmol) 및 DIEA (40mg, 0.310mmol)를 DMF (2 mL)에 첨가했다. 혼합물을3h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 C104 (50mg, 수율: 51.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 938. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.96 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (d, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (dt, 1H), 2.66 (t, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.79-1.73 (m, 9H), 1.55-1.50 (m, 3H), 1.24(m, 3H).
4-((1-((4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C106)의 제조
단계 1:
화합물 C106-1 (또는 A2-1) (274 mg, 1 mmol), 화합물 C106-2 (102 mg, 1 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (393 mg, 1.5 mmol)을 50 mL 3구 플라스크에 첨가한 다음, 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)을 첨가했다. 대기를 질소 가스로 대체하여 산소를 제거했다. 혼합물을 질소 보호 하에서 교반하고 0°C까지 냉각시켰다. DIAD (303 mg, 1.5 mmol)를 적가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온까지 가온하고 3h 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 원료는 기본적으로 표제 생성물로 변환되었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 생성물 C106-3, 210 mg을 얻었다, 수율: 58.6%. LCMS: [M + H]+ = 359.
단계 2:
화합물 C106-3 (100 mg, 0.28 mmol)을 50mL 1구 플라스크에 첨가하고 디클로로메탄 (15 mL) 중 용해시켰다. 이어서 Dess-Martin 시약 (305 mg, 0.72mmol)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 원료는 기본적으로 소비되었고 표제 생성물이 생성되었다. 5 mL의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 5 mL의 포화 나트륨 티오설페이트 용액을 혼합물에 연속적으로 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물이 투명(clear)해진 후에, 층들이 분리되었다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 오프-화이트 색 고체 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 분리하여 밝은 흰색 고체 C106-4, 45 mg를 얻었다, 수율: 45%. LCMS: [M + H]+ = 357.
단계 3:
화합물 C106-4 (41 mg, 0.115 mmol) 및 화합물 A1-4 (66mg, 0.115 mmol)를 50mL 1구 플라스크에 첨가하고 디클로로메탄 (3 mL) 중 용해시켰다. 이어서, CH3COOH (0.05 mL)를 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (22 mg, 0.345 mmol)를 첨가하고 밤새 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 원료는 기본적으로 소비되었고 표제 생성물이 생성되었다. 포화 NH4Cl 용액 (3 mL)을 혼합물에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 층들이 분리되었다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 분리하여 흰색 분말 C106, 10 mg을 얻었다, 수율: 9.6%. LCMS: [M + H]+ = 910.
2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) -1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸 에스테르 (C107)의 제조
화합물 C106-3 (28.5 mg, 0.08 mmol), 화합물 A6-5 (50 mg, 0.08 mmol), DCC (20 mg, 0.096 mmol) 및 DMAP (10 mg, 0.08 mmol)를 50 mL 1구 플라스크에 첨가하고 DMF (3 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 원료가 기본적으로 변환되었을 때 반응을 중단하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 분리하여 밝은-노란색 고체 생성물을 얻었고, 이를 prep-HPLC로 더 분리하여 흰색 분말 C107, 10 mg을 얻었다, 수율: 12.98%. LCMS: [M + H]+ = 968.
4-(((S)-1-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피롤리딘-2-일)메톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C109)의 제조
단계 1:
C109-1 (또는 A2-1) (82.2 mg, 0.3 mmol), C109-2 (66.3 mg, 0.33 mmol) 및 PPh3 (94.3 mg, 0.36 mmol)를 7.0 mL의 무수 THF 중 분산시켰다. DIAD (78.8 mg, 0.39 mmol) 를 질소 보호 하에서 적가했다. 적가 후에, 혼합물을 5.0 h 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 생성물 C109-3, 85 mg을 얻었다, 수율: 70.0%. LCMS: [M + H]+ = 408.
단계 2:
C109-3 (85 mg, 0.186 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, 2.0 mL의 4.0 M HCl/디옥산 용액을 첨가했다. 혼합물을 밀봉(seal)하고 20 h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 흰색 고체 조 C109-4, 100 mg을 얻었다, 수율: 100%. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M + H]+ = 358.
단계 3:
C109-4 (42.8 mg, 0.12 mmol) 및 A6-5 (62.7 mg, 0.1 mmol)를 4.0 mL의 무수 DCM 중 분산시키고, T3P (127.2 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (64.5 mg, 0.5 mmol)을 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 순 생성물 C109, 18 mg을 얻었다, 수율: 18.6%. LCMS: [M + H]+ = 967. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.160 (s, 1H), 11.093 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.476 (s, 1H), 8.062 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.861-7.788 (m, 1H), 7.577-7.320 (m, 5H), 7.112 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.622 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.476 (t, J = 2.0, 1H), 5.135-5.079 (m, 1H), 4.411-4.238 (m, 3H), 3.761 (s, 3H), 3.707 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.550 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.179-3.122 (m, 1H), 3.005-2.858 (m, 2H), 2.674-2.615 (m, 3H), 2.424-2.202 (m, 9H), 1.997 (s, 4H), 1.813-1.745 (m, 10H), 1.509-1.453 (m, 2H).
(2S)-1-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드 (C110)의 제조
단계 1:
C110-1 (또는 A12-3) (130 mg, 0.5 mmol) 및 C110-2 (125.5 mg, 0.5 mmol)를 6.0 mL의 무수 DCM 및 1.2 mL의 무수 DMF의 혼합물에 분산시켰다. T3P (636 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (258 mg, 2.0 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 DCM을 제거했다. 잔여물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (20 mL x 1), H2O (20 mL x 3) 및 포화 브라인 (20 mL x 1)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색의 유성 생성물 C110-3, 100 mg을 얻었다, 수율: 40.7%. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.021 (s, 1H), 10.080 (s, 1H), 7.781-7.726 (m, 1H), 7.575-7.523 (m, 2H), 5.182-5.136 (m, 1H), 4.574-4.255 (m, 2H), 3.853 (m, 2H), 2.962-2.890 (m, 2H), 2.639-2.585 (m, 1H), 2.341-2.253 (m, 1H), 2.051-2.028 (m, 1H), 1.416 (s, 3H), 1.344 (s, 6H).
단계 2:
C110-3 (100 mg, 0.203 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM의 혼합물에 용해시키고, 2.0 mL의 무수 THF 및 1.0 mL의 무수 1,4-디옥산, 및 3.0 mL의 4.0 M HCl/디옥산 용액을 첨가했다. 혼합물을 밀봉하고 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 흰색 고체 조 C110-4, 130 mg을 얻었다, 수율: 100%. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M + H]+ = 393.
단계 3:
A6-5 (51.3 mg, 0.0818 mmol) 및 C110-4 (35 mg, 0.0818 mmol)를 5.0 mL의 무수 DCM 및 1.0 mL의 무수 DMF의 혼합물에 분산시켰다. T3P (104 mg, 0.1636 mmol) 및 DIPEA (63.3 mg, 0.4908 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C110, 25 mg을 얻었다, 수율: 30.6%. LCMS: [M + H]+ = 1002. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.164 (s, 1H), 11.037 (s, 1H), 10.052 (s, 1H), 8.477 (s, 1H), 8.155-8.043 (m, 2H), 7.776 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.566-7.499 (m, 3H), 7.391-7.318 (m, 2H), 7.112-7.075 (m, 2H), 6.627-6.373 (m, 2H), 5.201-5.130 (m, 1H), 4.505-4.059 (m, 5H), 3.773-3.703 (m, 5H), 3.530 (s, 1H), 3.286-3.275 (m, 2H), 3.095-2.810 (m, 10H), 2.640-2.598 (m, 1H), 2.291- 2.180 (m, 4H), 2.008-1.838 (m, 3H), 1.782-1.748 (m, 1H), 1.741 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.538-1.445 (m, 3H).
2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(((2S)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일)아세트아미드 (C112)의 제조
단계 1:
화합물 C112-1 (또는 A2-1) (274 mg, 1mmol), 화합물 C112-2 (217 mg, 1 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (393 mg, 1.5 mmol)을 50 mL 3구 플라스크에 첨가하고, 이어서, 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)을 첨가했다. 대기를 질소 가스로 대체하여 산소를 제거했다. 혼합물을 질소 보호 하에서 교반하고 0°C까지 냉각시켰다. DIAD (303 mg, 1.5 mmol)를 적가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온까지 가온하고 3h 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 생성물 C112-3, 240 mg을 얻었다, 수율: 50.7%. LCMS: [M + H]+ = 475.
단계 2:
화합물 C112-3 (100 mg, 0.21 mmol) 및 HCl/1,4-디옥산 용액 (5 mL, 4 mol/L)을 25 mL 1구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 HCl 및 대부분의 1,4-디옥산을 제거하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 용해시켰다. 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8-9로 조정했다. 분리 후에, 디클로로메탄 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 밝은-노란색 고체 C112-4, 40 mg을 얻었다, 수율: 51%. LCMS: [M + H]+ = 374.
단계 3:
화합물 C112-4 (40 mg, 0.107 mmol) 및 A6-5 (67 mg, 0.107 mmol)를 50 mL 1구 플라스크에 첨가하고 디클로로메탄 (3 mL) 중 용해시켰다. 이어서, T3P (136 mg, 0.214 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 3h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 디클로로메탄 (10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (5 mL)로 세척했다. 층들이 분리되었다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체를 얻었고, 이를 prep-HPLC로 더 정제하여 밝은 흰색 분말 C112, 34 mg을 얻었다. 수율 32.3%. LCMS: [M + H]+ = 983.
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헥스-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C116)의 제조
단계 1:
C116-1 (또는 C1-1) (500 mg, 1.553 mmol), CuI (59 mg, 0.3106 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (454 mg, 0.6212 mmol)를 25 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 5-알키닐-1-헥산올 (380 mg, 3.883 mmol) 및 TEA (470 mg, 4.659 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 150 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (2 x 50 mL), H2O (2 x 50 mL) 및 포화 브라인 (2 x 50 mL)으로 연속 세척했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C116-2 (255 mg, 48.3%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 341.
단계 2:
C116-2 (90 mg, 0.265 mmol)를 18.0 mL의 무수 DCM 중 분산시키고, 혼합물을 40℃까지 가열하여 혼합물을 투명하게 만들었다. Dess-Martin 시약 (168.5 mg, 0.3975 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고 2.0 h 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 10 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 10 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5 분동안 실온에서 격렬하게 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C116-3 (35 mg, 39.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 339.
단계 3:
C116-3 (30 mg, 0.0888 mmol) 및 A1-4 (45.5 mg, 0.0799 mmol)를 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (5.3 mg, 0.0888 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (8.36 mg, 0.1332 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 생성물 C116, 25 mg을 얻었다, 수율: 31.6%. LCMS: [M + H]+ = 892. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.683 (s, 1H), 11.119 (s, 1H), 8.869 (dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 3H), 8.281 (s, 1H), 8.263 (s, 1H), 7.721 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.646 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.643 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.539 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.321 (s, 1H), 6.809 (s, 1H), 5.188 (dd, J = 5.2 Hz, 13.6 Hz, 1H), 4.477 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.325 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.784 (s, 3H), 2.513-2.495 (m, 10H), 2.494-2.103 (m, 6H), 2.075 (s, 3H), 2.040 (s, 3H), 2.004 (s, 3H), 1.557-1.429 (m, 18H).
3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C126)의 제조
단계 1:
C126-1 (또는 C1-1) (322 mg, 1.0 mmol), CuI (19 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.1 mmol)를 10.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 4-알키닐-1-펜탄올 (210 mg, 2.5 mmol) 및 TEA (303 mg, 3.0 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 조 C126-2 (410mg, 수율: 94.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 327.
단계 2:
C126-2 (400 mg, 0.920 mmol)를 150 mL의 무수 DCM 및 10 mL의 무수 THF의 혼합물에 용해시키고, Dess-Martin 시약 (1.04 g, 2.454 mmol) N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고 2.0 h 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 20 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 20 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C126-3 (280 mg, 93.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 325.
단계 3:
C126-3 (48.6 mg, 0.15 mmol) 및 A1-4 (76.8 mg, 0.135 mmol)를 5.0 mL의 무수 DCM 및 0.5 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (13.5 mg, 0.225 mmol) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체NaBH3CN (14.1 mg, 0.225 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C126 (35 mg, 수율: 26.7%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 878.
4-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C148)의 제조
단계 1:
화합물 C148-1 (또는 A1-1) (330mg, 0.98mmol), 화합물 C148-2 (220mg, 1.96mmol), 요오드화 제1구리 (38mg, 0.20mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (274mg, 0.39mmol) 및 트리에틸아민 (297mg, 2.94mmol)을 건조 DMF (10 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C148-3 (90mg, 수율: 24.9%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 369.
단계 2:
화합물 C148-3 (60mg, 0.163mmol) 및 CBr4 (108mg, 0.326mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0°C까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리페닐 포스핀 (86mg, 0.326mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온까지 자연적으로 가온했고, 2h 동안 55°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C148-4 (40mg, 57.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 431, 433.
단계 3:
화합물 C148-4 (40mg, 0.093mmol), 화합물 A1-4 (58mg, 0.102mmol), 및 DIEA (60mg, 0.465mmol)를 2 mL의 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하였다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 C148 (22mg, 수율: 25.9%)을 얻었따. LCMS: [M + H]+ = 920. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.87 (dd, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.55 (d, 4H), 2.34 (d, 5H), 2.03 (m, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.76 (d, 6H), 1.60 (m, 3H), 1.47 (s, 6H).
4-(3-((7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)옥시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C150)의 제조
단계 1:
화합물 C150-1 (470 mg, 2.72 mmol)을 100 mL 3구 플라스크에 첨가하고 무수 테트라하이드로퓨란 (6 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 질소 보호 하에서 0°C까지 냉각시키고, 이어서, 수소화 나트륨 (120 mg, 2.98 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온까지 가온하고 30분 동안 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 다시 0°C까지 냉각시키고, 화합물 C150-2 (842 mg, 3.26 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3h 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터링했다. 원료가 기본적으로 변환되었을 때 반응을 중단하였다. 얼음 물 (3g)을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 (각 회당10 mL) 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인 (5 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 밝은-노란색 고체 C150-3, 100 mg을 얻었다, 수율: 10.6%.
단계 2:
화합물 C150-3 (35 mg, 0.1 mmol), 화합물 A1-4 (57 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (38.7 mg, 0.3 mmol)를 50 mL 1구 플라스크에 첨가하고 DMF (2 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 2h 동안 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가했다. 층들이 분리되었고, 에틸 아세테이트로 1회 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인 (5 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 분리하여 밝은 흰색 고체 C150-4, 35 mg을 얻었다, 수율: 41.7%.
단계 3:
화합물 C150-4 (30 mg, 0.035mmol) 및 HCl/1,4-디옥산 용액 (5 mL, 4 mol/L)을 25 mL 1구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 용해시켰다. 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 분리 후에, 디클로로메탄 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 밝은-노란색 고체 C150-5, 25 mg을 얻었다, 수율: 99%. LCMS: [M + H]+ = 739.
단계 4:
화합물 C150-5 (20 mg, 0.027 mmol), C150-6 (또는 A6-1) (8.8 mg, 0.032 mmol), DIPEA (10.4 mg, 0.081 mmol) 및 NMP (2 mL)를 25 mL 1구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 90°C까지 가열하고 3h 동안 질소 보호 하에서 반응시켰다. LCMS는 소량의 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC로 직접 분리하여 흰색 분말 C150, 0.7 mg을 얻었다, 수율: 2.6%. LCMS: [M + H]+ = 995.
3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C153)의 제조
단계 1:
C153-1 (또는 A12-3) (2.59 g, 10.0 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (2.794 g, 11.0 mmol)을 80.0 mL의 무수 MeCN 중 분산시키고, tert-부틸 니트라이트 (1.545 g, 15.0 mmol)를 질소 보호 하에서 적가했다. 적가 후에, 혼합물을 4.0h 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 80 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5분 동안 교반하고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C153-2 (2.1 g, 56.7%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 371.
단계 2:
C153-2 (2.1 g, 5.68 mmol)를 63.0 H2O2 (30%) 중 분산시키고, TBAB (548 mg, 1.70 mmol)를 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 공기 중 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 150 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5분 동안 교반하고. 유기층을 분리한 다음, 수성 상을 1회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 브라인 (50 mL x 2)으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C153-3 (0.71 g, 48.2%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 261.
단계 3:
C153-3 (130 mg, 0.5 mmol), K2CO3 (103.5 mg, 0.75 mmol) 및 KI (41.5 mg, 0.25 mmol)를 13.0 mL의 무수 MeCN 중 분산시키고, 7-브로모-1-헵탄올 (195 mg, 1.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1.5h 동안 85°C에서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과하여 고체 잔여물을 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C153-4 (115 mg, 61.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 375.
단계 4:
C153-4 (75 mg, 0.2 mmol)를 10.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, Dess-Martin 시약 (127.5 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 50°C에서 환류 하에서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 10 mL의 DCM으로 희석시켰다. 이어서, 5 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 5 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl 용액 (10 mL x 1)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C153-5 (40 mg, 53%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 373.
단계 5:
C153-5 (40 mg, 0.1075 mmol) 및 A1-4 (55.1 mg, 0.0968 mmol)를 8.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (6.45 mg, 0.1075 mmol) 를 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (62.8 mg, 0.1613 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 30 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (15 mL x 1) 및 포화 NaCl 용액 (10 mL x 1)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C153 (16 mg, 수율: 16.2%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 926. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.163 (s, 1H), 10.962 (s, 1H), 8.480 (brs, 1H), 8.061 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.534-7.492 (m, 2H), 7.473-7.292 (m, 3H), 7.241-7.221 (m, 1H), 7.110 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.623 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.477 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.127 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.390 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.244 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.128 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.758 (s, 3H), 3.720-3.690 (m, 2H), 3.300-3.277 (m, 1H), 2.954-2.864 (m, 1H), 2.690-2.558 (m, 4H), 2.328-2.204 (m, 7H), 2.010-1.974 (m, 2H), 1.855-1.745 (m, 10H), 1.549-1.237 (m, 12H).
4-((7-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C158)의 제조
A10-2 (46.3 mg, 0.12 mmol) 및 C158-1 (67.9 mg, 0.1 mmol)을 10.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (6.0 mg, 0.1 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (15.7 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (1 x 15 mL) 및 포화 브라인 (1 x 15 mL)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C158, 36 mg을 얻었다, 수율: 34.3%. LCMS: [M + H]+ = 1050. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.749 (s, 1H), 11.096 (s, 1H), 8.887-8.849 (m, 3H), 8.341 (s, 1H), 8.288 (s, 1H), 7.948 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.841 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.531 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.467 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.406 (s, 1H), 6.767 (s, 1H), 5.102 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.583 (s, 6H), 4.236 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.789 (s, 3H), 3.198-2.700 (m, 9H), 2.625-32.532 (m, 3H), 2.111 (s, 3H), 2.049 (s, 4H), 2.013 (s, 3H), 1.800-1.647 (m, 5H), 1.495-1.376 (m, 6H), 1.238 (s, 2H).
3-(4-(1-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-1H-피라졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C162)의 제조
단계 1:
화합물 C162-1 (또는 C1-1) (300 mg, 1 mmol), 화합물 C162-2 (440 mg, 1.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.1 mmol) 밑 무수 탄산나트륨 (414 mg, 3 mmol)을 50 mL 1구 플라스크에 첨가한 다음, DMF (10 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가했다. 혼합물을 탈기(degassed)시켰고 질소 가스로 탈산(deoxidized)시켰고, 1h 동안 질소 보호 하에서 마이크로파 반응기에서 90°C까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 회당20 mL) 추출했다. 유기상들을 합하고, 브라인 (25 mL x 3)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 밝은 흰색 고체 C162-3, 140 mg을 얻었다, 수율: 34%.
단계 2:
화합물 C162-3 (70 mg, 0.17 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)을 25 mL 1구 플라스크에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세테이트 (2 mL)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 디클로로메탄 및 대부분의 트리플루오로아세테이트를 제거하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 용해시켰다. 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8-9로 조정했다.분리 후에, 디클로로메탄 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 밝은-노란색 고체 C162-4, 51 mg을 얻었다, 수율: 96%. LCMS: [M + H]+ = 311.
단계 3:
화합물 C162-4 (50 mg, 0.16 mmol), 화합물 C162-5 (36.8 mg, 0.16 mmol) 및 탄산 칼륨 (66.24 mg, 0.48 mmol)을 25 mL 1구 플라스크에 첨가한 다음, DMF (3 mL)를 첨가했다. 혼합물을 교반하였고 45°C까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 회당 5 mL) 추출했다. 유기상들을 합하고, 브라인 (5 mL x 3)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취 박막 크로마토그래피로 분리하여 밝은 노란색 왁스성 고체(waxy solid) C162-6, 22 mg을 얻었다, 수율: 30.1%. LCMS: [M + H]+ = 459, 461.
단계 4:
화합물 C162-6 (20 mg, 0.053 mmol), 화합물 A1-4 (30.5 mg, 0.053 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (20.5 mg, 0.159 mmol)을 25 mL 1구 플라스크에 첨가한 다음, DMF (2 mL)를 첨가했다. 혼합물을 교반하면서 용해시키고, 70°C까지 가열하고 2h동안 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 C162, 9 mg을 얻었다, 수율: 17.9%. LCMS: [M + H]+ = 948.
3-(5-(7-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C163)의 제조
단계 1:
화합물 C163-1 (5g, 16.35 mmol), 화합물 C163-2 (3.49g, 21.25mmol), 및 트리에틸아민 (2.15g, 21.25 mmol)을 80 mL의 아세토니트릴 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과했다. 고체를 아세토니트릴로 세척했다. 모액(Mother liquor)을 농축시키고, 소량의 아세토니트릴로 세척했다. 고체를 합하고 건조시켜 흰색 고체 화합물 C163-3을 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다 (7.03g, 수율: 84.4%). LCMS: [M + H]+ = 323, 325.
단계 2:
화합물 C163-3 (322mg, 1mmol), 화합물 C163-4 (280mg,2.5mmol), 요오드화 제1구리 (38mg, 0.2mmol), Pd(dppf)Cl2 (280mg, 0.4mmol) 및 트리에틸아민 (30.3mg, 3mmol)을 10 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색(off-white) 고체 화합물 C163-5 (135mg, 수율: 38.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 355.
단계 3:
화합물 C163-5 (45mg, 0.127mmol) 및 Dess-Martin 시약 (162mg, mmol)을 20 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유가상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C163-6 (26.7 mg, 수율: 60.7%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 353.
단계 4:
화합물 C163-6 (26.7mg, 0.076mmol) 및 C163-7 (또는 C158-1) (51.5mg, 0.076mmol)을 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1 방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (4.8mg, 0.076mmol)를 첨가하고 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C163 (15mg, 수율: 19.5%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1016, 1018.
4-((7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸-7,7-디듀테륨)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C164)의 제조
단계 1:
A1-4 (100 mg, 0.176 mmol) 및 C164-1 (30.8 mg, 0.211 mmol)을 10.0 mL의 무수 DCM 중 분산시키고, T3P (224 mg, 0.352 mmol) 및 DIPEA (90.8 mg, 0.704 mmol)을 질소 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (10 mL x 1) 및 포화 NaCl (10 mL x 1)로 연속 세척했다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 노란색 고체 생성물 C164-2 (45 mg, 36.7%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 698.
단계 2:
C164-2 (45 mg, 0.065 mmol)를 10.0 mL의 무수 THF 중 용해시켰다. LiAlD4 (27.1 mg, 0.65 mmol) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 2.0h 동안 70°C에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 0°C까지 냉각시키고, 1.0 mL의 H2O로 ??칭한 다음, 5 방울의 1 몰/L NaOH 용액을 혼합물에 첨가하고 5분 동안 교반했다. 유기상을 분리하고 감압 하에서 농축시켜 조 C164-3 (35 mg, 77.7%)을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M + H]+ = 686.
단계 3:
C164-3 (35 mg, 0.051 mmol), C164-4 (또는 A2-1) (15.4 mg, 0.056 mmol) 및 PPh3 (20 mg, 0.077 mmol)을 6.0 mL의 무수 THF 중 용해시켰다. DIAD (15.4 mg, 0.077 mmol) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C164 (10 mg, 수율: 20.8%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 942.
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C166)의 제조
단계 1:
화합물 C166-1 (10 g, 64.87 mmol)을 500 mL 1구 플라스크에 첨가한 다음, 황산(200 mL)을 첨가했다. 혼합물을 교반하면서 용해시킨 다음, NBS (10.4 g, 58.44 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 5h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 얼음 물 (1000g)에 첨가하여 반응을 ??칭했다. 흰색 고체는 침전되었고, 여과에 의해 수집했다. 필터 케이크를 물로 3회, 각 회당 200mL로 세척하여, 물을 함유하는 흰색 고체를 얻었고, 이를 50°C에서 진공 건조하여 12 g의 흰색 분말 C166-2의 혼합물을 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2:
C166-2 (6 g, 25.75 mmol)의 혼합물을 250 mL 1구 플라스크에 첨가하고 메탄올 (100 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 0°C까지 냉각시킨 다음, 염화 티오닐 (7.67 g, 64.37 mmol)을 적가했다. 적가 후에, 혼합물을 가열하여 환류시키고 2h 동안 반응시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터링했다. 원료가 기본적으로 변환되었을 때 반응을 중단하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 대부분의 용매 및 염화 티오닐을 제거한 다음, 얼음 물을 농축된 용액에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 연속 세척하고, 물 및 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 5.2 g의 밝은-노란색의 유성 생성물을 얻었고, 수율: 81.7%, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3:
화합물 C166-3 (3 g, 12.1mmol)의 혼합물을 250 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 클로로포름 (100 mL)으로 용해시켰다. 이어서, NBS (2.16 g, 12.1 mmol) 및 AIBN (196.8 mg, 1.21 mmol)를 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 교반하고 5h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터링했다. 원료가 생성물로 기본적으로 변환될 때까지 반응을 중단하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 모액을 물로 3회 (각 회당 20 mL) 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2.2 g의 무색의 유성 생성물 C166-4을 얻었다.
단계 4:
화합물 C166-4 (2 g, 12.24 mmol), 화합물 C166-5 (4 g, 12.24 mmol), 아세토니트릴 (100 mL) 및 트리에틸아민 (2.56 mL, 36.72 mmol)을 250 mL 1구 플라스크에 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 밤새 반응시켰다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 고체가 침전되었다. 침전은 5h 동안 추가로 계속되었다. 이어서, 혼합물을 여과시켜 밝은 흰색 고체를 얻었고, 이를 아세토니트릴 (20 mL x 2)로 세척하고, 40 ℃에서 진공 건조시켜 700 mg의 밝은 흰색 분말 C166-6을 얻었다. 수율: 16.8%. LCMS: [M + H]+ = 341, 343.
단계 5:
화합물 C166-6 (700 mg, 2.05 mmol), 헵트-6-인-1-올 (392 mg, 3.5 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (490 mg, 0.35 mmol), 요오드화 제1구리 (66.8 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (530 mg, 5.25 mmol)을 100 mL 3구 플라스크에 첨가한 다음, DMF (20 mL)를 첨가했다. 혼합물을 용해시킨 다음, 70°C까지 가열하고 5h 동안 질소 보호 하에서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 170 mg의 밝은-노란색 고체 C166-7을 얻었다. 수율: 22.3%. LCMS: [M + H]+ = 373.2.
단계 6:
화합물 C166-7 (170 mg, 0.46 mmol)을 콘덴서가 장착된 50 mL 3구 플라스크에 첨가하고 THF (3 mL) 중 용해시켰다. 이어서, 포스포러스 옥시브로바이드 (170 mg, 0.59 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 2h 동안 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회,각 회당 5 mL로 세척한 다음, 브라인 (5 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취 박막 크로마토그래피로 분리하여 39 mg의 밝은 흰색 고체 C166-8를 얻었다. 수율: 19.5%. LCMS: [M + H]+ = 435, 437.
단계 7:
화합물 C166-8 (40 mg, 0.11mmol), A1-4 (61.2 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (41.7 mg, 0.33 mmol) 및 DMF (2 mL)를 콘덴서가 장착된 25mL 1구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 3h 동안 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 원료가 표제 생성물로 변환될 때까지 반응을 중단하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 prep-HPLC로 분리하여 10 mg의 흰색 분말 C166을 얻었다. 수율: 10%. LCMS: [M + H]+ = 924.
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C167)의 제조
단계 1:
C167-1 (1.0 g, 4.06 mmol)을 10.0 mL의 CCl4. NBS (1.1 g, 6.1 mmol) 중 용해시키고 AIBN (266.5 mg, 1.624 mmol)을 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 90°C까지 가열하고, 20h 동안 환류 하에서 반응시켰다. LCMS는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash 그로마토그래피로 정제하여 1.2 g of 밝은-노란색의 유성 생성물 C167-2을 얻었다(이는 방치시 고체가 되었다).
단계 2:
C167-2 (1.2 g, 3.69 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산 (787 mg, 4.80 mmol)을 25.0 mL의 무수 MeCN 중 분산시키고, TEA (485 mg, 4.80 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80°C까지 가열하고, 16h 동안 환류 하에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과했다. 필터 케이크를 MeCN으로 3회 세척하고, 열 처리로 건조시켜 생성물 C167-3 (1.0 g, 수율: 80%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 341, 343.
단계 3:
C167-3 (340 mg, 1.0 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (292.4 mg, 0.4 mmol)를 17.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 헵트-6-인-1-올 (281 mg, 2.5 mmol) 및 TEA (303 mg, 3.0 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 16h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 80 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (2 x 40 mL), H2O (2 x 40 mL) 및 포화 브라인 (2 x 40 mL)으로 연속 세척했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C167-4 (95 mg, 25.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 373.
단계 4:
C167-4 (90 mg, 0.242 mmol)를 25.0 mL의 무수 DCM 중 분산시켰다. Dess-Martin 시약 (154 mg, 0.363 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 10 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 10 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C167-5 (55 mg, 60%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 371.
단계 5:
C167-5 (30.0 mg, 0.081 mmol) 및 A1-4 (46.1 mg, 0.081 mmol)를 5.5 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (4.86 mg, 0.081 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (10.2 mg, 0.162 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (1 x 15 mL) 및 포화 브라인 (1 x 15 mL)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 25 mg의 흰색 고체 순 생성물을 얻었다. 수율: 33.5%. LCMS: [M + H]+ = 924. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.190 (s, 1H), 11.051 (s, 1H), 8.490 (br s, 1H), 8.098 (s, 1H), 8.066 (s, 1H), 7.563-7.507 (m, 3H), 7.397-7.315 (m, 2H), 7.110 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.628 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.479 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.182 (dd, J = 5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.462 (dd, J = 17.2 Hz, 60.0 Hz, 2H), 3.758 (s, 3H), 3.725 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.967-2.876 (m, 2H), 2.672-2.503 (m, 3H), 2.501-2.397 (m, 6H), 2.398-2.247 (m, 3H), 2.032-1.974 (m, 1H), 1.832-1.748 (m, 12H), 1.5615-1.527 (m, 2H), 1.498-1.436 (m, 6H).
3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에톡시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C169)의 제조
단계 1:
화합물 C169-1 (또는 C1-1) (309 mg, 1 mmol), 화합물 C169-2 (200 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (280 mg, 0.4 mmol), 요오드화 제1구리 (38.2 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (303 mg, 3 mmol)을 100 mL 1구 플라스크에 첨가한 다음, DMF (20 mL)를 첨가했다. 혼합물이 용해된 후에, 대기를 질소 가스로 3회 대체하여 산소를 제거했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 5h 동안 질소 보호 하에서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 밝은-노란색 고체 C169-3, 70 mg을 얻었다, 수율: 20.3%. LCMS: [M + H]+ = 343.
단계 2:
화합물 C169-3 (70 mg, 0.2 mmol)을 콘덴서가 장착된 50 mL 3구 플라스크에 첨가하고 THF (2 mL) 중 용해시켰다. 이어서, 포스포러스 옥시브로마이드 (170 mg, 0.59 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 2h 동안 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (5 mL x 2)으로 세척한 다음, 브라인 (5 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취 박막 크로마토그래피로 분리하여 24 mg의 밝은 흰색 고체 C169-4를 얻었다. 수율: 29.7%. LCMS: [M + H]+ = 405, 407.
단계 3:
화합물 C169-4 (12 mg, 0.029 mmol), 화합물 C169-5 (또는 C158-1) (19.3 mg, 0.029 mmol), 디이소프로필에틸아민 (11.2 mg, 0.087 mmol) 및 DMF (1 mL)를 콘덴서가 장착된 25 mL 1구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 3h 동안 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 prep-HPLC로 분리하여 10 mg의 흰색 분말 C169를 얻었다. 수율: 34.5%. LCMS: [M + H]+ = 1004.
4-(7-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)헵트-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (C171)의 제조
단계 1:
화합물 C171-1 (또는 C148-3) (56.6 mg, 0.154 mmol) 및 Dess-Martin 시약 (196mg, 0.461mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 2h 동안 50°C에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인 (15 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C171-2 (45mg, 수율: 80.4%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 367.
단계 2:
화합물 C171-2 (45mg, 0.12mmol) 및 화합물 C47-1 (82mg, 0.12mmol)을 디클로로메탄 및 메탄올 (2/1) (3 mL) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (7.8mg, 0.12mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C171 (15mg, 수율: 14.7%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1015, 1017.
3-(4-(8-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)옥트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C172)의 제조
단계 1:
화합물 C172-1 (또는 C1-1) (309 mg, 1 mmol), 화합물 C172-2 (252 mg, 2 mmol), 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드 (280 mg, 0.4 mmol), 요오드화 제1구리 (38.4 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (303 mg, 3 mmol)을 100 mL 1구 플라스크에 첨가한 다음, DMF (20 mL) 를 첨가했다. 혼합물이 용해된 후에, 대기를 질소 가스로 3회 대체하여 산소를 제거했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 5h 동안 질소 보호 하에서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 200 mg의 밝은-노란색 고체 C172-3을 얻었다. 수율: 54.3%. LCMS: [M + H]+ = 369.4.
단계 2:
화합물 C172-3 (200 mg, 0.543 mmol) 및 디클로로메탄 (40 mmol)을 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 이어서, Dess-Martin 시약 (345 mg, 0.814 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40°C까지 가열하고 2h 동안 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 원료가 생성물로 기본적으로 변환될 때까지 반응을 중단하였다. 혼합물을 얼음 배쓰(ice bath)로 0-5℃로 냉각시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 mL) 및 나트륨 티오설페이트 용액 (10 mL)을 연속적으로 첨가하고 약 10분 동안 교반하였다. 분리 후에, 디클로로메탄으으로 2회 (각 회당 20 mL) 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인 (10 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 180 mg의 흰색 점성 고체 C172-4를 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M + H]+ = 367.2.
단계 3:
화합물 C172-4 (40 mg, 0.11mmol) 및 화합물 C47-1 (59.7 mg, 0.09 mmol)을 25 mL 1구 플라스크에 첨가하고 디클로로메탄 (5 mL) 중 용해시켰다. 이어서, CH3COOH (10 mg, 0.16 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (9.5 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고 3h 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링하고, 원료가 생성물로 기본적으로 변환될 때까지 반응을 중단하였다. 포화 NH4Cl (5 mL)을 혼합물에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회, 각 회당 10 mL을 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인 (5 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 분리하여 20 mg의 노란색 분말 C172을 얻었다. 수율: 18%. LCMS: [M + H]+ = 1001.
3-(4-(9-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)논-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C173)의 제조
단계 1:
C173-1 (또는 C1-1) (644 mg, 2.0 mmol), CuI (76 mg, 0.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (585 mg, 0.8 mmol)를 34 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 8-알키닐-1-노난올 (700 mg, 5.0 mmol) 및 TEA (606 mg, 6.0 mmol)을 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 150 mL의 EA로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 50 mL), H2O (2 x 50 mL) 및 포화 브라인 (2 x 50 mL)으로 연속 세척했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C173-2 (210 mg, 27.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 383.
단계 2:
C173-2 (200 mg, 0.524 mmol)를 30.0 mL의 무수 DCM 중 분산시켰다. Dess-Martin 시약 (333 mg, 0.785 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 10 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 10 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C173-3 (150 mg, 75%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 381.
단계 3:
C173-3 (45 mg, 0.1184 mmol) 및 C47-1 (70.8 mg, 0.1066 mmol)을 8.0 mL의 무수 DCM 및 0.8 mL의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (7.1 mg, 0.1184 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (11.2 mg, 0.1776 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (1 x 15 mL) 및 포화 브라인 (1 x 15 mL)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 45 mg의 노란색 고체 순 생성물을 얻었다. 수율: 40.0%. LCMS: [M + H]+ = 1029, 1031.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.683 (s, 1H), 11.119 (s, 1H), 8.869 (dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 3H), 8.281 (s, 1H), 8.263 (s, 1H), 7.721 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.646 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.643 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.539 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.321 (s, 1H), 6.809 (s, 1H), 5.188 (dd, J = 5.2 Hz, 13.6 Hz, 1H), 4.477 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.325 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.784 (s, 3H), 2.513-2.495 (m, 10H), 2.494-2.103 (m, 6H), 2.075 (s, 3H), 2.040 (s, 3H), 2.004 (s, 3H), 1.557-1.429 (m, 18H).
3-(4-(3-(2-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C174)의 제조
화합물 C169-4 (2 mg, 0.029 mmol), 화합물 C47-1 (1 mg, 0.029 mmol), 디이소프로필에틸아민 (11.2 mg, 0.087 mmol) 및 DMF (1 mL)를 콘덴서가 장착된 25 mL 1구 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 3h 동안 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 prep-HPLC로 분리하여 9 mg의 흰색 분말 C174을 얻었다. 수율: 31.2%. LCMS: [M + H]+ = 989, 991.
3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에톡시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C176)의 제조
단계 1:
화합물 C176-1 (또는 C1-1) (322mg, 1.00mmol), 화합물 C176-2 (200mg, 2.00mmol), 요오드화 제1구리 (38mg, 0.20mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (280mg, 0.40mmol) 및 트리에틸아민 (303mg, 3.00mmol)을 건조 DMF (10 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C176-3 (80mg, 수율: 23.4%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 343.
단계 2:
화합물 C176-3 (52mg, 0.152mmol) 및 사브롬화 탄소 (101mg, 0.305mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0°C까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 PPh3 (80mg, 0.305mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온까지 자연적으로 가온한 다음, 2h 동안 55 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 C176-4 (20mg, 수율: 32.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 405, 407.
단계 3:
화합물 C176-4 (20mg, 0.050mmol), 화합물 A1-4 (31mg, 0.054mmol), 및 DIEA (32mg, 0.248mmol)를 1 mL의 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 C176 (18mg, 수율: 40.9%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 894. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.75 (dd, 2H), 7.54 (dt, 2H), 7.36 (dd, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.66 (d, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.44 (d, 4H), 2.29 (s, 2H), 2.01 (p, 3H), 1.84 (d, 2H), 1.76 (d, 6H), 1.57-1.42 (m, 3H).
3-(4-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C177)의 제조
화합물 C172-4 (40 mg, 0.11mmol) 및 A1-4 (51.2 mg, 0.09 mmol)를 25 mL 1구 플라스크에 첨가하고 디클로로메탄 (5 mL) 중 용해시켰다. 이어서, CH3COOH (10 mg, 0.16 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (9.5 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고 3h 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후에, 포화 NH4Cl (5 mL)을 혼합물에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 층들이 분리되었고, 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출했다. 유기상들을 합하고, 포화 브라인 (5 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 분리하여 18 mg의 노란색 분말을 얻었다. 수율: 19.5%. LCMS: [M + H]+ = 920.
3-(4-(9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)논-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C178)의 제조
C173-3 (48 mg, 0.1263 mmol) 및 A1-4 (64.7 mg, 0.1137 mmol)를 8.0 mL의 무수 DCM 및 0.8 mL의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (7.6 mg, 0.1263 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (11.9 mg, 0.1895 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (1 x 15 mL) 및 포화 브라인 (1 x 15 mL)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 55 mg의 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 더 정제하여 35 mg의 흰색 고체 순 생성물을 얻었다. 수율: 29.7%. LCMS: [M + H]+ = 934. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.190 (s, 1H), 11.089 (s, 1H), 8.481 (brs, 1H), 8.092 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.721 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.644 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.539-7.502 (m, 2H), 7.340 (dd, J = 8.4 Hz, 17.2 Hz, 2H), 7.070 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 6.621 (s, 1H), 6.476 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.184 (dd, J = 4.8 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.474 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.321 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.757-3.694 (m, 5H), 2.932-2.842 (m, 2H), 2.636-2.530 (m, 3H), 2.444-2.380 (m, 4H), 2.357-2.160 (m, 7H), 1.989-1.933 (m, 2H), 1.809-780 (m, 2H), 1.743 (s, 3H), 1.709 (s, 3H), 1.566-1.355 (m, 8H), 1.319-1.157 (m, 5H).
3-(4-(10-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)데크-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C179)의 제조
단계 1:
C179-1 (또는 C1-1) (322 mg, 1.0 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (292.4 mg, 0.4 mmol)를 15 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 9-알키닐-1-데칸올 (385 mg, 2.5 mmol) 및 TEA (303 mg, 3.0 mmol)을 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 80 mL의 EA로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (2 x 50 mL), H2O (2 x 50 mL) 및 포화 브라인 (2 x 50 mL)으로 연속 세척했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C179-2 (105 mg, 26.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 397.
단계 2:
C179-2 (35 mg, 0.088 mmol)를 10.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (75 mg, 0.176 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 10 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 10 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C179-3 (15 mg, 42.8%)을 얻었따. LCMS: [M + H]+ = 395.
단계 3:
C179-3 (15 mg, 0.0381 mmol) 및 A1-4 (19.5 mg, 0.0343 mmol)를 3.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (2.3 mg, 0.0381 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (3.59 mg, 0.0572 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-TLC로 직접 정제하여 15 mg의 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 더 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C179 (7.0 mg, 수율: 19.5%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 948.
3-(4-(3-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일피페리딘-2,6-디온 (C181)의 제조
단계 1:
0℃에서, 수산화칼륨 (3.75g, 66.8mmol)을 톨루엔 중 화합물 C181-1 (3.68g, 25.0mmol) 및 화합물 C181-2 (1.99g, 26.2mmol)의 용액에 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반한 다음, 실온까지 가온했고, 1h 동안 더 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.2 g의 액체를 얻었다. 수율: 42.9%.
단계 2:
화합물 C181-4 (또는 C1-1) (200mg, 0.62mmol), 화합물 C181-3 (566mg, 4.97mmol), 요오드화 제1구리 (24mg, 0.12mmol), Pd(dppf)Cl2 (174mg, 0.25mmol) 및 트리에틸아민 (188mg, 1.86mmol)을 5 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C181-4 (60mg, 수율: 27.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 357.
단계 3:
화합물 C181-4 (20mg, 0.056mmol) 및 Dess-Martin 시약 (36mg, 0.084 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C181-5 (18 mg, 수율: 90.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 355.
단계 4:
화합물 C181-5 (18mg, 0.051mmol) 및 화합물 A1-4 (32mg, 0.056mmol)를 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.2mg, 0.051mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C181 (15mg, 수율: 32.6%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 908. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.50(dr, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H),7.57-7.44 (m, 2H), 7.36(m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.29 (t, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (d, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.98(m,1H), 2.67 (m,4H),2.59 (m, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.96 (q, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.21 (d, 4H).
3-(4-(3-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)부톡시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C182)의 제조
단계 1:
0°C에서, 수산화칼륨 (3.75g, 66.8mmol) 톨루엔 중 화합물 C182-1 (3.68g, 25.0mmol) 및 화합물 C182-2 (2.36g, 26.2mmol)의 혼합물의 용액에 조금씩 나누어(portionwise) 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반한 다음, 실온까지 가온하였고, 1h 동안 더 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.4 g의 액체 C182-3을 얻었다. 수율: 45.2%.
단계 2:
화합물 C182-4 (또는 C1-1) (200mg, 0.62mmol), 화합물 C182-3 (6366mg, 4.97mmol), 요오드화 제1구리 (24mg, 0.12mmol), Pd(dppf)Cl2 (174mg, 0.25mmol) 및 트리에틸아민 (188mg, 1.86mmol)을 5 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C182-5 (60mg, 수율: 26.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 371.
단계 3:
화합물 C182-5 (30mg, 0.081mmol) 및 Dess-Martin 시약 (52mg, 0.1224 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C182-6 (28 mg, 수율: 93.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 369.
단계 4:
화합물 C182-6 (20mg, 0.051mmol) 및 화합물 A1-4 (32mg, 0.056mmol)를 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1 방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.2mg, 0.051mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C182 (10mg, 수율: 20.8%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 948. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.50(dr, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.72(d, 1H),7.56-7.44 (m, 2H), 7.36(m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (d, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.97(m,1H), 2.66 (m,4H),2.56 (m, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.96 (q, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.23(d, 5H).
3-(4-(9-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)논-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C183)의 제조
C173-3 (30 mg, 0.079 mmol) 및 C183-1(또는 C158-1) (48.2 mg, 0.071 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (4.74 mg, 0.079 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (7.44 mg, 0.1185 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (1 x 15 mL) 및 포화 브라인 (1 x 15 mL)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 25 mg의 노란색 고체 순 생성물을 얻었다. 수율: 30.4%. LCMS: [M + H]+ = 1044, 1046. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.696 (s, 1H), 11.089 (s, 1H), 8.876 (dd, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz, 3H), 8.272 (d, J = 1.6Hz, 2H), 7.722 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.646 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.629 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.347 (s, 1H), 6.748 (s, 1H), 5.187 (dd, J = 5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.478 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.325 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.775 (s, 3H), 3.345-2.831 (m, 4H), 2.522-2.469 (m, 4H), 2.468-2.185 (m, 9H), 2.087 (s, 3H), 2.043 (s, 3H), 2.007 (s, 3H), 1.574-1.560 (m, 2H), 1.432-1.230 (m, 16H).
3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에톡시)프로프-1-인-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C184)의 제조
단계 1:
C167-3 (340 mg, 1.0 mmol), CuI (19.0 mg, 0.10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.10 mmol)를 17.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. C184-1 (200.2 mg, 2.0 mmol) 및 TEA (303 mg, 3.0 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (2 x 50 mL), H2O (2 x 50 mL) 및 포화 브라인 (2 x 50 mL)으로 연속 세척했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 생성물 C184-2 (175 mg, 48.6%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 361.
단계 2:
C184-2 (70 mg, 0.195 mmol)를 14.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, Dess-Martin 시약 (124 mg, 0.293 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, .2.0h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 10 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 10 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C184-3 (40 mg, 57.2%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 359.
단계 3:
C184-3 (40 mg, 0.112 mmol) 및 A1-4 (51 mg, 0.0896 mmol)를 5.0 mL의 무수 DCM 및 0.5 mL의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (10.08 mg, 0.168 mmol) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (14.1 mg, 0.224 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C184 (20 mg, 수율: 19.6%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 912.
3-(4-(7-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)헵트-1-인-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C185)의 제조
단계 1:
C167-5 (18.0 mg, 0.0486 mmol) 및 C47-1 (32.3 mg, 0.0486 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (2.9 mg, 0.0486 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (6.1 mg, 0.0972 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NH4Cl (1 x 15 mL) 및 포화 브라인 (1 x 15 mL)으로 연속 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 13 mg의 노란색 고체 순 생성물을 얻었다. 수율: 26.3%. LCMS: [M + H]+ = 1019, 1021. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.688 (s, 1H), 11.051 (s, 1H), 8.877 (dd, J = 2.0 Hz, 11.2 Hz, 3H), 8.307 (s, 1H), 8.272 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.936 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.586-7.541 (m, 2H), 7.328 (s, 1H), 6.820 (s, 1H), 5.191 (dd, J = 5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.474 (dd, J = 18.8 Hz, 60.0 Hz, 2H), 3.787 (s, 3H), 3.505 (s, 1H), 3.347 (s, 3H), 2.942-2.619 (m, 6H), 2.570 (s, 4H), 2.081-2.004 (m, 9H), 1.639-1.432 (m, 11H), 1.232 (s, 5H).
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헥스-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C186)의 제조
C116-3 (25 mg, 0.0740 mmol) 및 C183-1 (또는 C158-1) (50.2 mg, 0.0740 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (4.44 mg, 0.0740 mmol, 0.5 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (6.97 mg, 0.1110 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 생성물 C186, 23 mg을 얻었다, 수율: 31.0%. LCMS: [M + H]+ = 1002, 1004. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.027 (s, 1H), 8.874-8.850 (m, 4H), 8.271-8.255 (m, 2H), 7.937 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.728 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.709 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.655-7.634 (m, 1H), 7.357 (s, 1H), 6.752 (s, 1H), 5.181 (dd, J = 4.0 Hz, 13.6 Hz, 1H), 4.484 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.335 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.776 (s, 3H), 3.328-3.107 (m, 2H), 2.967-2.892 (m, 1H), 2.682-2.334 (m, 13H), 2.091-2.007 (m, 12H), 1.884-1.855 (m, 2H), 1.600-1.567 (m, 6H), 1.236 (s, 2H).
3-(4-(6-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)헥스-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C187)의 제조
C116-3 (25 mg, 0.0740 mmol) 및 C47-1 (49.1 mg, 0.0740 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (4.44 mg, 0.0740 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (6.97 mg, 0.1110 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C187, 30 mg을 얻었다, 수율: 41.1%. LCMS: [M + H]+ = 987, 989. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.026 (s, 1H), 8.864 (dd, J = 2.0 Hz, 9.6 Hz, 4H), 8.265 (s, 2H), 7.940 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.723 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.653 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.544 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.327 (s, 1H), 6.815 (s, 1H), 5.181-5.135 (m, 1H), 4.483 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.334 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.783 (s, 3H), 2.933-2.821 (m, 1H), 2.807-2.797 (m, 4H), 2.621-2.577 (m, 3H), 2.503-2.335 (m, 6H), 2.081 (s, 3H), 2.040 (s, 4H), 2.004 (s, 4H), 1.600-1.528 (m, 12H).
3-(4-(10-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)데크-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C188)의 제조
C179-3 (30 mg, 0.076 mmol) 및 C183-1 (또는 C158-1) (43.9 mg, 0.0647 mmol)을 8.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (4.56 mg, 0.076 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨) 을 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (7.16 mg, 0.114 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 직접 희석하고, 포화 NH4Cl (1 x 10 mL) 및 포화 브라인 (1 x 10 mL)으로 연속 세척했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C188 (19.5 mg, 수율: 24.4%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1058, 1060.
3-(4-(10-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)데크-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C189)의 제조
C179-3 (30 mg, 0.076 mmol) 및 C47-1 (40.4 mg, 0.0608 mmol)을 5.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (4.56 mg, 0.076 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (7.16 mg, 0.114 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C189 (25 mg, 수율: 31.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1043, 1045.
3-(5-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C190)의 제조
화합물 C163-6 (35mg, 0.099mmol) 및 화합물 A1-4 (62mg, 0.109mmol)을 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1 방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (6.2mg, 0.099mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C190 (15mg, 수율: 16.7%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 906.
3-(5-(7-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)헵트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C191)의 제조
화합물 C163-6 (35mg, 0.099mmol) 및 화합물 C47-1 (73mg, 0.109mmol)을 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (6.2mg, 0.099mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체 화합물 C191 (20mg, 수율: 20.2%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1001, 1003.
3-(5-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헥스-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C192)의 제조
단계 1:
화합물 C192-1 (100mg, 0.31mmol), 화합물 C192-2 (76mg,0.78mmol), 요오드화 제1구리 (12mg, 0.06mmol), Pd(dppf)Cl2 (87mg, 0.12mmol) 및 트리에틸아민 (94mg, 0.93mmol)을 4 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C192-3 (78mg, 수율: 72.2%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 341.
단계 2:
화합물 C192-3 (39mg, 0.115mmol) 및 Dess-Martin 시약 (73mg, 0.172 mmol)을 15 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C192-4 (30 mg, 수율: 77.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 339.
단계 3:
화합물 C192-4 (26.6mg, 0.079mmol) 및 화합물 A1-4 (49mg, 0.087mmol)를 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 질소 보호 하에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (5mg, 0.079mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C192 (10mg, 수율: 14.3%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 892.
3-(5-(3-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-((디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에톡시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C193)의 제조
단계 1:
화합물 C193-1 (또는 C192-1) (100mg, 0.31mmol), 화합물 C193-2 (78mg, 0.78mmol), 요오드화 제1구리 (12mg, 0.06mmol), Pd(dppf)Cl2 (87mg, 0.12mmol) 및 트리에틸아민 (94mg, 0.93mmol)을 4 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여오프-화이트 색 고체 화합물 C193-3 (70mg, 수율: 66.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 343.
단계 2:
화합물 C193-3 (23.2mg, 0.068mmol) 및 Dess-Martin 시약 (43.1mg, 0.102 mmol)을 15 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C193-4 (20 mg, 수율: 87.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 341.
단계 3:
화합물 C193-4 (20mg, 0.059mmol) 및 화합물 A1-4 (37mg, 0.065mmol)를 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.7mg, 0.059mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C193 (15mg, 수율: 28.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 894.
3-(5-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C194)의 제조
단계 1:
화합물 C194-1 (또는 C192-1) (100mg, 0.31mmol), 화합물 C194-2 (98mg, 0.78mmol), 요오드화 제1구리 (12mg, 0.06mmol), Pd(dppf)Cl2 (87mg, 0.12mmol) 및 트리에틸아민 (94mg, 0.93mmol)을 4 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C194-3 (68mg, 수율: 59.6%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 369.
단계 2:
화합물 C194-3 (27mg, 0.073mmol) 및 Dess-Martin 시약 (46.7mg, 0.110 mmol)을 16 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C194-4 (20.6 mg, 수율: 76.6%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 367.
단계 3:
화합물 C194-4 (20.6mg, 0.056mmol) 및 화합물 A1-4 (35mg, 0.062mmol)를 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.5mg, 0.056mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C194 (15mg, 수율: 29.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 920.
3-(5-(9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)논-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C195)의 제조
단계 1:
화합물 C195-1 (또는 C192-1) (100mg, 0.31mmol), 화합물 C195-2 (109mg, 0.78mmol), 요오드화 제1구리 (12mg, 0.06mmol), Pd(dppf)Cl2 (87mg, 0.12mmol) 및 트리에틸아민 (94mg, 0.93mmol) 을 4 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C195-3 (72mg, 수율: 61.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 383.
단계 2:
화합물 C195-3 (23mg, 0.060mmol) 및 Dess-Martin 시약 (38.3mg, 0.090 mmol)을 16 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭하고. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C195-4 (20 mg, 수율: 87.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 381.
단계 3:
화합물 C195-4 (20mg, 0.053mmol) 및 A1-4 (33mg, 0.058mmol)를 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.5mg, 0.053mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C195 (15mg, 수율: 30.6%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 934.
3-(5-(10-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)데크-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C196)의 제조
단계 1:
화합물 C196-1 (또는 C192-1) (100mg, 0.31mmol), 화합물 C196-2 (120mg, 0.78mmol), 요오드화 제1구리 (12mg, 0.06mmol), Pd(dppf)Cl2 (87mg, 0.12mmol) 및 트리에틸아민 (94mg, 0.93mmol)을 4 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C196-3 (65mg, 수율: 52.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 397.
단계 2:
화합물 C195-3 (23.9mg, 0.060mmol) 및 Dess-Martin 시약 (38.4mg, 0.090 mmol)을 15 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C196-4 (20 mg, 수율: 84.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 395.
단계 3:
화합물 C196-4 (20mg, 0.051mmol) 및 화합물 A1-4 (32mg, 0.056mmol)를 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.2mg, 0.051mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C196 (10mg, 수율: 20.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 948.
3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에톡시)프로프-1-인-1-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C200)의 제조
단계 1:
0°C에서, 화합물 C200-1 (2g, 9.8mmol) 및 NBS (1.63g, 9.16mmol)를 교반하면서 황산 (20 mL)에 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 3h 동안 질소 보호 하에서 이 온도에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음 물에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 0.5M 염산으로 1회 세척하고 포화 브라인으로 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C200-2 (1.3g, 수율: 47.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 283, 285.
단계 2:
0°C에서, 염화 티오닐 (2 mL, 25.57mmol)을 20 mL의 메탄올 중 화합물 C200-2 (1.3g, 4.61mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 가열하고 밤새 70°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C200-3 (1.25g, 수율: 91.9%)을 얻었다.
단계 3:
화합물 C200-3 (1.25g, 4.22mmol), NBS (857mg, 4.81mmol), 및 AIBN (69mg, 0.42mmol)을 20 mL의 클로로포름 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 95°C에서 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 화합물 C200-4 (1.3g, 수율: 82.3%)를 얻었다.
단계 4:
화합물 C200-4 (1.33g, 3.56mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산 (759mg, 4.62mmol), 및 트리에틸아민 (467mg, 4.62mmol)을 15 mL의 아세토니트릴 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 화합물 C200-5 (790mg, 수율: 56.9%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 391, 393.
단계 5:
화합물 C200-5 (100mg, 0.256mmol), 화합물 C169-2 (64mg, 0.641mmol), 요오드화 제1구리 (4.9mg, 0.026mmol), Pd(dppf)Cl2 (18.8mg, 0.026mmol) 및 트리에틸아민 (77.7mg, 0.769mmol)을 3 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C200-6 (100mg, 수율: 95.2%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 411.
단계 6:
화합물 C200-6 (126mg, 0.307mmol) 및 Dess-Martin 시약 (261mg, 0.615mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 연속적으로 첨가하고 각각 5분 동안 교반하여 반응을 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C200-7 (44mg, 수율: 35.2%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 409.
단계 7:
화합물 C200-7 (22mg, 0.054mmol) 및 화합물 A1-4 (21.5mg, 0.038mmol)를 1.5 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 빙초산 (3.2mg, 0.054mmol)을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.4mg, 0.038mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C200 (18mg, 수율: 34.7%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 962. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d,1H), 8.06 (s, 1H), 8.05 (d,2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.38 (d,1H), 7.33 (d,1H), 7.09 (t,1H), 6.62 (d, 1H), 6.47 (dd,1H), 5.34- 5.30 (m, 1H), 5.19 (dd,1H), 4.62 (d,1H), 4.48 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.67 (t, 3H), 3.29 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.52 (d,3H), 2.01 (m,4H), 1.84 (d, 2H), 1.76 (d,6H), 1.55-1.45 (m, 3H).
3-(6-클로로-4-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C202)의 제조
단계 1:
화합물 C202-1 (1g, 3.82 mmol), NBS (679mg, 4.35mmol), 및 AIBN (62mg, 0.38 mmol)을 20 mL의 클로로포름 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 95°C에서 환류 하에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 화합물 C202-2(600mg, 수율: 46.2%)를 얻었다.
단계 2:
화합물 C202-2 (1.31g, 3.85mmol), 화합물 C202-3 (822mg, 5.01mmol), 및 트리에틸아민 (506mg, 5.01 mmol)을 10 mL의 아세토니트릴 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 화합물 C202-4 (1.0g, 수율: 73.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 357, 359.
단계 3:
화합물 C202-4 (100mg, 0.281mmol), 화합물 C202-5 (79mg, 0.702mmol), 요오드화 제1구리 (5.4mg, 0.028mmol), Pd(dppf)Cl2 (21mg, 0.028mmol) 및 트리에틸아민 (85mg, 0.843mmol)을 2 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 분취 박막 크로마토그래피로 분리하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C202-6 (94mg, 수율: 87.9%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 389.
단계 4:
화합물 C202-6 (50mg, 0.129mmol) 및 Dess-Martin 시약 (82mg, 0.193 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C202-7 (34 mg, 수율: 68.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 387.
단계 5:
화합물 C202-7 (34mg, 0.0881mmol) 및 화합물 A1-4 (35mg, 0.062mmol)를 1.5 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.9mg, 0.062mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C202 (10mg, 수율: 12.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 940. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.72 (dd, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.32(m, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.65 (t, 3H), 2.59 (d, 3H), 2.34-2.32 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.76 (d, 7H), 1.59 (t, 2H), 1.48 (d, 7H).
7-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (C204)의 제조
단계 1:
C204-1 (532.5 mg, 1.5 mmol)을 10.0 mL의 CCl4. NBS (351 mg, 1.95 mmol) 중 용해시키고 AIBN (73.8 mg, 0.45 mmol)을 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 90°C까지 가열하고, 20h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 원료의 1/3이 남았음을 보여주었다. NBS (405 mg, 2.55 mmol) 및 AIBN (123 mg, 0.75 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 20h 동안 환류 하에서 더 반응시켰다. TLC는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash 그로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색의 유성 생성물, C204-2 (690 mg, 100%)를 얻었고, 이는 방치시 고체가 되었다.
단계 2:
C204-2 (690 mg, 1.6 mmol) 및 C204-3 (341 mg, 2.08 mmol)을 12.0 mL의 무수 MeCN 중 분산시키고, TEA (210 mg, 2.08 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80°C까지 가열하고, 16h 동안 환류 하에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과했다. 필터 케이크를 MeCN으로 3회 세척하고, 열 처리로 건조시켜 표제 생성물 C204-4 (450 mg, 수율: 62.8%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 449, 451.
단계 3:
C204-4 (380 mg, 0.848 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (98 mg, 0.0848 mmol)을 20.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. Zn(CN)2 (109.5 mg, 0.933 mmol)를 N2 보호 하에 첨가했다. 혼합물을 80°C까지 가열하고, 2h 동안 환류 하에서 반응시켰다. LCMS는 원료가 남아 있음을 보여주었다. Zn(CN)2 (149.3 mg, 1.272 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (284 mg, 0.2544 mmol)를 혼합물에 첨가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 18h 동안 더 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 갈색 고체 생성물 C204-5 (170 mg, 57.8%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 348, 350.
단계 4:
C204-5 (160 mg, 0.461 mmol), CuI (17.5 mg, 0.092 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (67.4 mg, 0.092 mmol)를 20.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 6-알키닐-1-헵탄올 (129.1 mg, 1.153 mmol) 및 TEA (140 mg, 1.383 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 옅은 갈색 고체 생성물 C204-6 (140 mg, 91.4%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 380.
단계 5:
C204-6 (140 mg, 0.369 mmol)을 28.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (313 mg, 0.738 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 20 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 20 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C204-7 (80 mg, 수율: 57.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 378.
단계 6:
C204-7 (45 mg, 0.119 mmol) 및 A1-4 (61 mg, 0.107 mmol)를 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (10.7 mg, 0.179 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (15.0 mg, 0.238 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C204 (35 mg, 수율: 31.8%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 931.
3-(4-((7-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C211)의 제조
C153-5 (35 mg, 0.094 mmol) 및 C47-1 (56.2 mg, 0.0846 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (8.46 mg, 0.1410 mmol)를 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (8.8 mg, 0.1410 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C211 (25 mg, 수율: 26.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1021, 1023.
3-(4-((6-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C212)의 제조
단계 1:
C153-3 (100 mg, 0.3846 mmol), K2CO3 (79.6 mg, 0.5769 mmol) 및 KI (31.9 mg, 0.1923 mmol)를 15.0 mL의 무수 MeCN 중 분산시키고, 6-브로모헥산-1-올 (125 mg, 0.6923 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3.0h 동안 80°C에서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하여 고체 잔여물을 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C212-1 (40 mg, 32.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 361.
단계 2:
C212-1 (40 mg, 0.111 mmol)을 15.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, Dess-Martin 시약 (94.1 mg, 0.222 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 50°C에서 환류 하에서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 10 mL의 DCM으로 희석하였다. 8.0 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 8.0 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색의 유성 생성물 C212-2 (20 mg, 수율: 50.4%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 359.
단계 3:
C212-2 (20 mg, 0.056 mmol) 및 C47-1 (31.5 mg, 0.048 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (5.03 mg, 0.084 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (7.02 mg, 0.112 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 Prep-TLC로 직접 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 더 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C212 (20 mg, 수율: 35.7%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1007, 1009.
3-(4-((5-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C213)의 제조
단계 1:
C153-3 (130 mg, 0.5 mmol), K2CO3 (103.5 mg, 0.75 mmol) 및 KI (41.5 mg, 0.25 mmol)를 15.0 mL의 무수 MeCN 중 분산시키고, 5-브로모펜탄-1-올 (125.3 mg, 0.75 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3.0 h 동안 80°C에서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과하여 고체 잔여물을 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C213-1 (65 mg, 37.6%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 347.
단계 2:
C213-1 (65 mg, 0.188 mmol)을 15.0 mL의 무수 DCM 중 용해시키고, Dess-Martin 시약 (159.4 mg, 0.376 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 50°C에서 환류 하에서 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 20 mL의 DCM으로 희석하였다. 10.0 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 10.0 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 흡인 여과하여 건조제를 제거했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 C213-2 (57 mg, 87.7%)를 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M + H]+ = 345.
단계 3:
C213-2 (34.4 mg, 0.1 mmol) 및 C47-1 (39.8 mg, 0.06 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (9.0 mg, 0.15 mmol, 0.5 mL의 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (12.6 mg, 0.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C213 (13.0 mg, 수율: 13.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 993, 995.
3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C214)의 제조
C153-5 (30 mg, 0.081 mmol) 및 C183-1 (또는 C158-1) (49.3 mg, 0.073 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (7.29 mg, 0.1215 mmol)를 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (7.6 mg, 0.1215 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C214 (25 mg, 수율: 29.9%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1036, 1038.
3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)부트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C215)의 제조
단계 1:
C215-1 (또는 C1-1) (322 mg, 1.0 mmol), CuI (19.0 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.1 mmol)를 10.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. 3-알키닐-1-부탄올 (140.2 mg, 2.0 mmol) 및 TEA (303 mg, 3.0 mmol)을 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C215-2 (210 mg, 67.3%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 313.
단계 2:
C215-2 (112 mg, 0.359 mmol) 및 PPh3 (103.5 mg, 0.395 mmol)을 33.0 mL의 무수 THF 중 용해시켰다. NBS (127.8 mg, 0.718 mmol)를 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 5.0h 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-TLC로 정제하여 흰색 고체 생성물 C215-3 (105 mg, 78.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 375, 377.
단계 3:
C215-3 (45 mg, 0.12mmol) 및 A1-4 (54.8 mg, 0.096 mmol)를 4.5 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. DIPEA (75.8 mg, 0.6 mmol) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물울 12h 동안 70°C에서 반응시킨 다음, RP-Flash로 정제하여 흰색 고체 생성물 C215 (12 mg, 수율: 9.2%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 864.
3-(5-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C218)의 제조
단계 1:
화합물 C218-1 (300mg, 0.974mmol), C218-2 (208mg, 1.266mmol), 및 트리에틸아민 (128mg, 1.266mmol)을 5 mL의 아세토니트릴 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 80°C에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 화합물 C218-3 (180mg, 수율: 57.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 323, 325.
단계 2:
화합물 C218-3 (90mg, 0.281mmol), 화합물 C218-4 (59mg, 0.699mmol), 요오드화 제1구리 (5.3mg, 0.028mmol), Pd(dppf)Cl2 (20.5mg, 0.028mmol) 및 트리에틸아민 (85mg, 0.839mmol)을 3 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 5h 동안 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C218-5 (83mg, 수율: 91.2%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 327.
단계 3:
화합물 C218-5 (50mg, 0.153mmol) 및 Dess-Martin 시약 (98mg, 0.230 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C218-6 (38 mg, 수율: 76.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 325.
단계 4:
화합물 C218-6 (38mg, 0.119mmol) 및 화합물 A1-4 (40mg, 0.095mmol)를 3 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 1방울의 빙초산을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (6.0mg, 0.095mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C218 (25mg, 수율: 24.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 878. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.48 (dr, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.32(m, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.48-4.28 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.57 (m, 2H), 2.40 (m, 7H), 2.03-1.98 (m, 3H), 1.86 (d, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 1H).
3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C227)의 제조
C126-3 (32.4 mg, 0.1 mmol) 및 C183-1 (또는 C158-1) (61.1 mg, 0.09 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (9.0 mg, 0.15 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (12.6 mg, 0.2 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C227 (20 mg, 수율: 20.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 988, 990.
3-(4-(5-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)펜트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C228)의 제조
C126-3 (32.4 mg, 0.1 mmol) 및 C47-1 (59.8 mg, 0.09 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (9.0 mg, 0.15 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (12.6 mg, 0.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C228 (30 mg, 수율: 30.9%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 973, 975.
7-(7-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (C229)의 제조
C204-7 (35 mg, 0.093 mmol) 및 C183-1 (또는 C158-1) (56.7 mg, 0.0837 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (8.36 mg, 0.1395 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (11.7 mg, 0.1860 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C229 (25 mg, 수율: 25.8%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1041, 1043.
3-(5-(4-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C235)의 제조
단계 1:
화합물 C235-1 (600mg, 2.84mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (805mg, 3.17mmol), 아세트산 칼륨 (825mg, 8.41mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (62mg, 0.08mmol)를 10 mL의 1,4-디옥산 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 100°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C235-2 (550mg, 수율: 74.9%)를 얻었다.
단계 2:
C218-3 (또는 C1-1) (80mg, 0.248mmol), 화합물 C235-2 (85mg, 0.323mmol), 인산 칼륨 (65mg, 0.298mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (18mg, 0.025mmol)를 1.5 mL의 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 90°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C235-3 (52mg, 수율: 45.2%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 379.
단계 3:
화합물 C235-3 (78mg, 0.206mmol) 및 Dess-Martin 시약 (175mg, 0.413mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 연속적으로 첨가하고 각각 5분 동안 교반하여 반을을 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C235-4 (44mg, 수율: 57.1%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 377.
단계 4:
화합물 C235-4 (22mg, 0.058mmol) 및 화합물 A1-4 (27mg, 0.047mmol)를 2 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 빙초산 (3.5mg, 0.058mmol)을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.9mg, 0.047mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C235 (12mg, 수율: 22.2%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 930.
3-(5-(4-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)부틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C236)의 제조
단계 1:
화합물 C236-1 (1g, 4.13mmol)을 10 mL의 건조 THF 중 용해시켰다. 혼합물을 -10°C까지 냉각시키고, 보란(borane)의 테트라하이드로퓨란 복합체(1mol/L, 8.3 mL, 8.26mmol)를 질소 보호 하에서 적가했다. 적가 후에, 혼합물을 실온까지 가온하고 2h 동안 교반했다. 혼합물을 10 mL의 차가운 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C236-2 (600mg, 수율: 63.7%)를 얻었다.
단계 2:
화합물 C236-2 (635mg, 2.78mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (800mg, 3.15mmol), 아세트산 칼륨 (820mg, 8.35mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (61mg, 0.08mmol)를 10 mL의 1,4-디옥산 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 100°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C236-3 (500mg, 수율: 65.1%)을 얻었다.
단계 3:
C218-3 (또는 C1-1) (100 mg, 0.311 mmol), 화합물 C236-3 (112mg, 0.404mmol), 인산 칼륨 (81 mg, 0.373mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (23mg, 0.031mmol)를 2 mL의 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 90°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C236-4 (60mg, 수율: 49.6%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 393.
단계 4:
화합물 C236-4 (42mg, 0.107mmol) 및 Dess-Martin 시약 (91mg, 0.214mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 연속적으로 첨가하고 각각 5분 동안 교반하여 반응을 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 C236-5 (39mg, 수율: 93.3%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 391.
단계 5:
화합물 C236-5 (39mg, 0.1mmol) 및 화합물 A1-4 (40mg, 0.07mmol)를 2 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 빙초산 (6.0mg, 0.1mmol)을 적가했다. 혼합물을1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (4.4mg, 0.07mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물 C236 (2.6mg, 수율: 2.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 944.
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헥실)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C238)의 제조
C116 (100 mg, 0.112 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 용해시키고, Pd/C (30 mg, 10% Pd)를 첨가했다. 대기를 질소 가스로 3회 대체한 다음, 수소 가스로 3회 대체했다. 대기를 수소 가스로 60 Psi로 가압했다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링하고, 원료는 표제 생성물로 기본적으로 변환되었다. 대기를 질소 가스로 대체하여 수소 가스를 제거했다. 혼합물을 여과시켜 Pd/C를 제거했다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash로 분리하여 흰색 고체 C238 (49 mg, 수율: 48.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 896.
3-(4-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C240)의 제조
C177 (50 mg, 0.051 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 용해시키고, 및 Pd/C (20 mg, 10% Pd)를 첨가했다. 대기를 질소 가스로 3회 대체한 다음, 수소 가스로 3회 대체했다. 대기를 수소 가스로 60 Psi로 가압했다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링하고, 원료는 표제 생성물로 기본적으로 변환되었다. 대기를 질소 가스로 대체하여 수소 가스를 제거했다. 혼합물을 여과시켜 Pd/C를 제거했다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash로 분리하여 흰색 고체 C240, 19 mg을 얻었다, 수율: 40.4%. LCMS: [M + H]+ = 924.
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C243)의 제조
단계 1:
C243-1 (1.0 g, 4.05 mmol)을 20.0 mL의 CCl4 중 용해시켰다. NBS (1.09 g, 6.08 mmol) 및 AIBN (265.7 mg, 1.62 mmol)을 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 90°C까지 가열하고, 20h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 원료의 1/5이 남았음을 보여주었다. NBS (1.09 g, 6.08 mmol) 및 AIBN (265.7 mg, 1.62 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 20h 동안 환류 하에서 더 반응시켰다. TLC는 남아 있는 원료가 없음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash 그로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색의 유성 생성물 C243-2 (1.35 g, 100%)를 얻었다.
단계 2:
C243-2 (1.35 g, 4.18 mmol) 및 C243-3 (891 mg, 5.43 mmol)을 25.0 mL의 무수 MeCN 중 분산시키고, TEA (548.8 mg, 5.43 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80°C까지 가열하고, 16h 동안 환류 하에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 흡인 여과했다. 필터 케이크를 MeCN으로 3회 세척하고, 열 처리로 건조시켜 표제 생성물 C243-4 (1.25 g, 수율: 88.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 341, 343.
단계 3:
C243-4 (200 mg, 0.588 mmol), CuI (22.3 mg, 0.118 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (86.2 mg, 0.118 mmol)를 10.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. C243-5 (131.8 mg, 1.176 mmol) 및 TEA (178.2 mg, 1.764 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C243-6 (160 mg, 73.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 373.
단계 4:
C243-6 (160 mg, 0.43 mmol)을 80.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (365 mg, 0.86 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 20 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 20 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C243-7 (75 mg, 46.9%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 371.
단계 5:
C243-7 (72 mg, 0.195 mmol) 및 A1-4 (99.9 mg, 0.176 mmol)를 7.0 mL의 무수 DCM 및 0.7 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (17.6 mg, 0.293 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (24.5 mg, 0.390 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C243 (45 mg, 수율: 25.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 924.
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헥스-1-인-1-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C244)의 제조
단계 1:
C243-4 (170 mg, 0.5 mmol), CuI (19.0 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.1 mmol)를 8.5 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. C244-1 (122.5 mg, 1.25 mmol) 및 TEA (151.5 mg, 1.5 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 밝은-노란색 고체 조 C244-2 (210 mg, 수율: 93.8%)를 얻었고, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M + H]+ = 359.
단계 2:
C244-2 (90 mg, 0.251 mmol)를 45.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (159.6 mg, 0.377 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 15 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 15 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C244-3 (75 mg, 83.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 357.
단계 3:
C244-3 (71.2 mg, 0.2 mmol) 및 A1-4 (102.4 mg, 0.18 mmol)를 7.0 mL의 무수 DCM 및 0.7mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (18.0 mg, 0.3 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (25.1 mg, 0.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C244 (50 mg, 수율: 27.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 910.
3-(4-(7-(4-(1-(4-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C245)의 제조
화합물 C1 (45 mg, 0.05 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 용해시키고, Pd/C (20 mg, 10% Pd) 를 첨가했다. 대기를 질소 가스로 3회 대체한 다음, 수소 가스로 3회 대체했다. 대기를 수소 가스로 60 Psi로 가압했다. 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 원료가 표제 생성물로 기본적으로 변환될 때까지 반응 과정을 LCMS로 모니터링했다. 대기를 질소 가스로 대체하여 수소 가스를 제거했다. 혼합물을 여과시켜 Pd/C를 제거했다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 Flash로 분리하여 7 mg의 흰색 고체를 얻었다. 수율: 16%. LCMS: [M + H]+ = 876.
3-(4-((5-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴) 퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C246)의 제조
C213-2 (22 mg, 0.064 mmol) 및 C183-1 (또는 C158-1) (30.4 mg, 0.045 mmol)을 3.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. CH3COOH (5.8 mg, 0.096 mmol, 0.5 mL의 무수 DCM 중 용해됨)를 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (8.03 mg, 0.128 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C246 (8.0 mg, 수율: 12.5%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1008, 1010.
7-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜트-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (C258)의 제조
단계 1:
C204-5 (173.5 mg, 0.5 mmol), CuI (19.0 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.1 mmol)를 10.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. C258-1 (105 mg, 2.5 mmol) 및 TEA (151.5 mg, 1.5 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C258-2 (180 mg, 100%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 352.
단계 2:
C258-2 (180 mg, 0.513 mmol)를 90.0 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (435 mg, 1.026 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 20 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 20 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C258-3 (105 mg, 58.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 350.
단계 3:
C258-3 (93 mg, 0.266 mmol) 및 A1-4 (129 mg, 0.226 mmol)를 7.0 mL의 무수 DCM 및 0.7 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (24 mg, 0.399 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (33.5 mg, 0.532 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C258 (30 mg, 수율: 12.5%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 903.
7-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헥스-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (C259)의 제조
단계 1:
C204-5 (173.5 mg, 0.5 mmol), CuI (19.0 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.1 mmol)를 10.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. C259-1 (122.5 mg, 2.5 mmol) 및 TEA (151.5 mg, 1.5 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 밝은-노란색 고체 조 C259-2 (210 mg, 100%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 366.
단계 2:
C259-2 (210 mg, 0.575 mmol)를 105 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (439 mg, 1.035 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 20 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 20 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC로 정제하여 밝은-노란색 고체 생성물 C259-3 (130 mg, 62.5%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 364.
단계 3:
C259-3 (120 mg, 0.33 mmol) 및 A1-4 (160 mg, 0.28 mmol)를 8.0 mL의 무수 DCM 및 0.8 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (29.8 mg, 0.495 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (41.5 mg, 0.66 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체 순 생성물 C259 (30 mg, 수율: 9.93%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 917.
3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵트-1-인-1-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C267)의 제조
단계 1:
화합물 C267-1 (또는 C200-5) (60mg, 0.154mmol), 화합물 C200-4 (43mg, 0.384mmol), 요오드화 제1구리 (2.9mg, 0.015mmol), Pd(dppf)Cl2 (11.3mg, 0.015mmol) 및 트리에틸아민 (46.6mg, 0.461mmol)을 2 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C267-2 (61mg, 수율: 94.0%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 423.
단계 2:
화합물 C267-2 (81mg, 0.192mmol) 및 Dess-Martin 시약 (163mg, 0.384mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 연속적으로 첨가하고 각각 5분 동안 교반하여 반응을 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물C267-3 (60mg, 수율: 74.4%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 421.
단계 3:
화합물 267-3 (20mg, 0.048mmol) 및 화합물 A1-4 (22mg, 0.038mmol)를 2 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 빙초산 (2.9mg, 0.038mmol)을 적가했다. 혼합물을1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.4mg, 0.038mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물C267 (12mg, 수율: 46.3%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 974. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d,2H), 7.99-7.98 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.18 (dd,1H), 4.58 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d,2H), 2.93 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.52 (d,2H), 2.46 (m, 3H), 2.44-2.26 (m, 8H), 1.99 (m,4H), 1.82 (s, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.60 (d, 2H), 1.46 (m, 3H).
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헥스-1-인-1-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C268)의 제조
단계 1:
화합물 C268-1 (또는 C200-5) (100mg, 0.256mmol), 5-알키닐-1-헥산올 (62.9mg, 0.641mmol), 요오드화 제1구리 (4.9mg, 0.026mmol), Pd(dppf)Cl2 (18.8mg, 0.026mmol) 및 트리에틸아민 (77.7mg, 0.769mmol)을 3 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C268-2 (80mg, 수율: 76.5%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 409.
단계 2:
화합물 C268-2 (126mg, 0.309mmol) 및 Dess-Martin 시약 (262mg, 0.618mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 연속적으로 첨가하고 각각 5분 동안 교반하여 반응을 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물C268-3 (40mg, 수율: 32.0%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 407.
단계 3:
화합물 C268-3 (39mg, 0.096mmol) 및 화합물 A1-4 (38.3mg, 0.067mmol)를 2 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 빙초산 (5.8mg, 0.096mmol)을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (4.2mg, 0.067mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물C268 (30mg, 수율: 92.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 960. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d,2H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (d,1H), 6.47 (dd, 1H), 5.32(m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.53 (d, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.30 (s, 4H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.85 (d, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.63 -1.58 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H).
3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜트-1-인-1-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C269)의 제조
단계 1:
화합물 C269-1 (또는 C200-5) (60mg, 0.154mmol), 4-알키닐-1-펜탄올 (32.3mg, 0.384mmol), 요오드화 제1구리 (2.9mg, 0.015mmol), Pd(dppf)Cl2 (11.3mg, 0.015mmol) 및 트리에틸아민 (46.6mg, 0.461mmol)을 2 mL의 무수 DMF 중 용해시켰다. 혼합물을 밤새 질소 보호 하에서 70°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C269-2 (58mg, 수율: 95.8%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 395.
단계 2:
화합물 C269-2 (81mg, 0.206mmol) 및 Dess-Martin 시약 (174mg, 0.410mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중 용해시키고 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 연속적츠로 첨가하고 각각 5분 동안 교반하여 반응을 ??칭했다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 TLC로 정제하여 흰색 고체 화합물C269-3 (60mg, 수율: 74.4%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 393.
단계 3:
C269-3 (31mg, 0.079mmol) 및 A1-4 (36mg, 0.063mmol)를 2 mL의 디클로로메탄/메탄올 (2/1, v/v) 중 용해시키고, 빙초산 (4.7mg, 0.079mmol)을 적가했다. 혼합물을 1h 동안 질소 보호 하에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (4.0mg, 0.063mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1h 동안 더 교반했다. 용매를 40°C 미만에서 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 색 고체 화합물C269 (13mg, 수율: 17.4%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 946. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.19 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.52 (d, 3H), 2.41 (m, 4H), 1.99 (dt, 5H), 1.86 (d, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H).
3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C285)의 제조
단계 1:
C126-2 (250 mg, 0.767 mmol)를 100.0 mL의 무수 MeOH 중 용해시키고, 10% Pd/C (125 mg)를 혼합물에 첨가하였다. H2 (0.4 atm)가 혼합물에서 버블링(bubbled)되었다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 흡인 여과시켜 고체 촉매를 제거했다. 용매를 감압 하에서 여과액으로부터 제거하여 흰색 고체 조 C285-1 (230 mg, 92%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 331.
단계 2:
C285-1 (230 mg, 0.697 mmol)을 150 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (591 mg, 1.394 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 30 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 30 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 생성물 C285-2 (210 mg, 91.3%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 329.
단계 3:
C285-2 (49.2mg, 0.15 mmol) 및 C158-1 (81.5 mg, 0.12 mmol)을 5.0 mL의 무수 DCM 및 0.5 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (13.5 mg, 0.225 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (18.8 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C285 (38 mg, 수율: 25.6%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 992, 994.
3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헥실)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C286)의 제조
단계 1:
C116-2 (150 mg, 0.441 mmol)를 60.0 mL의 무수 MeOH 중 용해시키고, 10% Pd/C (150 mg)를 혼합물에 첨가했다. H2 (0.4 atm)가 혼합물에서 버블링되었다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 흡인 여과시켜 고체 촉매를 제거했다. 용매를 감압 하에서 여과액으로부터 제거하여 흰색 고체 조 C286-1 (150 mg, 98.5%)을 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M + H]+ = 345.
단계 2:
C286-1 (150 mg, 0.436 mmol)을 100 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (370 mg, 0.872 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 20 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 20 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 생성물 C286-2 (100 mg, 66.7%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 343.
단계 3:
C286-2 (41 mg, 0.12 mmol) 및 C158-1 (65.2 mg, 0.096 mmol)을 4.0 mL의 무수 DCM 및 0.4 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (10.8 mg, 0.18 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (15.1 mg, 0.24 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C286 (20 mg, 수율: 16.6%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1006, 1008.
3-(4-(6-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)헥실)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C299)의 제조
C187 (20 mg, 0.02 mmol)을 20.0 mL의 MeOH 중 용해시키고, 10% Pd/C (10 mg)를 첨가했다. 0.4 atm의 H2가 시스템에서 버블링되었다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과시켜 고체 촉매를 제거했다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 RP-Flash 크로마토그래피로 직접 정제하여 밝은-노란색 고체 조 생성물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 더 정제하여 흰색 고체 생성물 C299 (2.5 mg, 수율: 12.6%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 991, 993.
3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)부틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C301)의 제조
단계 1:
C301-1 (644 mg, 2.0 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (146.2 mg, 0.2 mmol)를 20.0 mL의 무수 DMF 중 분산시켰다. C301-2 (280.4 mg, 4.0 mmol) 및 TEA (606 mg, 6.0 mmol)를 N2 보호 하에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 70°C까지 가열하고 20 h 동안 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 RP-Flash 크로마토그래피로 정제하여 밝은-노란색 고체 조 C301-3 (450 mg, 72.1%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 313.
단계 2:
C301-3 (450 mg, 1.44 mmol)을 90.0 mL의 무수 MeOH 중 용해시키고, 10% Pd/C (225 mg)를 혼합물에 첨가했다. H2 (0.4 atm)가 혼합물에서 버블링되었다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 반응시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 흡인 여과시켜 고체 촉매를 제거했다. 용매를 감압 하에서 여과액으로부터 제거하여 흰색 고체 조 C301-4 (450 mg, 98.9%)를 얻었고, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M + H]+ = 317.
단계 3:
C301-4 (420 mg, 1.33 mmol)를 150 mL의 무수 DCM 중 용해시켰다. Dess-Martin 시약 (1010 mg, 2.39 mmol)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 50°C까지 가열하고, 2.0 h 동안 환류 하에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 30 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 30 mL의 포화 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Flash 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 생성물 C301-5 (350 mg, 83.3%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 315.
단계 4:
C301-5 (47.1 mg, 0.15 mmol) 및 C158-1 (81.5 mg, 0.12 mmol)을 5.0 mL의 무수 DCM 및 0.5 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (13.5 mg, 0.225 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (18.8 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 RP-Flash로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C301 (35 mg, 수율: 23.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 978, 980.
3-(4-(4-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)부틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C302)의 제조
C301-5 (47.1 mg, 0.15 mmol) 및 C47-1 (79.7 mg, 0.12 mmol)을 5.0 mL의 무수 DCM 및 0.5 mL의 무수 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (13.5 mg, 0.225 mmol) 를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (18.8 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-TLC로 직접 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이를 RP-Flash로 더 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C302 (35 mg, 수율: 24.3%)를 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 963, 965.
3-(4-(3-(2-(9-(4-((5-브로모-4-((5-(디메틸포스포릴)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)에톡시)프로프-1-인-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (C310)의 제조
C184-3 (40 mg, 0.112 mmol) 및 C47-1 (55.6 mg, 0.084 mmol)을 5.0 mL의 무수 DCM 및 0.5 mL의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. CH3COOH (10.08 mg, 0.168 mmol)를 질소 보호 하에서 첨가했다. 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaBH3CN (14.1 mg, 0.224 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 더 반응시켰다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체 순 생성물 C310 (21 mg, 수율: 18.8%)을 얻었다. LCMS: [M + H]+ = 1007, 1009. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.026 (s, 1H), 8.865 (dd, J = 2.0 Hz, 9.6 Hz, 3H), 8.265 (s, 2H), 7.938 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.676-7.611 (m, 3H), 7.324 (s, 1H), 6.810 (s, 1H), 5.187 (dd, J = 5.2Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.470 (s, 3H), 4.360 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.782 (s, 3H), 3.677 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.991-2.913 (m, 1H), 2.8891-2.784 (m, 4H), 2.681-2.503 (m, 4H), 2.460-2.426 (m, 5H), 2.076 (s, 3H), 2.040 (s, 3H), 2.004 (s, 3H), 1.561-1.521 (m, 8H).
EGFR 억제 활성 분석
1. 분석 방법
(1) 화합물 스톡 용액(stock solution)을 제조하고 3x 희석하여 화합물 희석액을 얻었고; 10 nL의 화합물 희석액을 Echo 550으로 384-웰 플레이트 (784075, Greiner)에 옮겼다;
(2) 플레이트를 밀봉하고, 1분 동안 1,000 g로 원심분리하였다;
(3) 2x EGFRDel19/T790M/C797S 및 EGFRL858R/T790M/C797S 단백질 작업 용액들을 각각, 1x 키나아제 완충액으로 제조하였다;
(4) 5μl의 2x EGFR 단백질 작업 용액을 단계 (2)의 384-웰 플레이트에 첨가하고, 30 s 동안 1,000 g 로 원심분리하고, 10분 동안 실온에서 방치했다(완전히 혼합됨);
(5) 2x TK-기질-비오틴(2x TK-substrate-biotin) (2 μM) 및 ATP의 혼합물을 1x 키나아제 완충액으로 제조하였다;
(6) 5μL의 TK-기질-비오틴 및 ATP (단계 (5)에서 제조된 혼합물)를 단계 (4)의 384-웰 플레이트에 첨가하여 반응을 개시했다;
(7) 혼합물을 30 s 동안 1,000 g로 원심분리하고; 플레이트를 밀봉하고, 40분 동안 실온에서 방치(및 반응)하였다;
(8) 4X Sa-XL 665 및 TK-항체-Cryptate를 검출 완충액(detection buffer)으로 제조하였다;
(9) 5μL의 Sa-XL 665 및 5μL의 TK-항체-Cryptate를 단계 (7)의 384-웰 플레이트에 연속적으로 첨가했다;
(10) 혼합물을 30 s 동안 1,000 g로 원심분리하고, 1h 동안 실온에서 방치(반응)하였다;
(11) 효소 표지 기기(PerkinElmer, 74785)로 615 nm 및 655 nm에서 형광값을 판독했다.
2. 데이터 분석
각 웰의 비율 (665/615)을 계산했다.
퍼센트 억제율 (% 억제)의 공식:
Ratiocmpd: 분석 화합물의 비율(665/615) 값.
억제율 (%) 값 및 화합물 농도의 로그값 사이의 비선형 회귀 곡선(용량 반응-변수 기울기(dose response-variable slope))을 graphpad prism 8.0을 사용하여 피팅(fitting)했고, 화합물의 효과 용량 곡선(effect dose curve)을 그리고, IC50 값을 계산했다.
3. 분석 결과
돌연변이체 EGFRDel19/T790M/C797S 및 EGFRL858R/T790M/C797S에 대한 본 개시의 화합물의 억제 활성의 IC50 값들이 하기 표에 나타냈다.
#주석: A는 1-100 nM의 IC50를 나타내고, B는 101-200 nM의 IC50을 나타내고, C는 201-300 nM의 IC50을 나타내며, D는 >300 nM의 IC50을 나타낸다.
결론: 본 개시의 화합물들은 돌연변이체 EGFRDel19/T790M/C797S 및 EGFRL858R/T790M/C797S에 대해 강력한 억제 활성을 가지고 있다.
Ba/F3(EGFR
Del19/T790M/C797S
) 및 Ba/F3(EGFR
L858R/T790M/C797S
) 세포에 대한 활성의 분석
1. 분석 방법
(1) Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S) 및 Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S) 세포를 각각 ATCC의 요구 사항에 따라 배양하고, 37°C 및 5% CO2에서 인큐베이터에서 배양하고, 지표로 분석했다; > 90%의 생존율을 갖는 세포들이 본 분석에 사용될 수 있고, 세포들을 700 세포/웰, 30μl/웰로 384-웰플레이트(PerkinElmer, 6007680)에 시딩(seeding)했다.
(2) 화합물 스톡 용액을 제조한 다음, 3x 희석하여 화합물 희석액을 얻었다. 30 nL의 화합물 희석액을 Echo (Labcyte, Echo550)로 384-웰 플레이트에 첨가했다. 세포들을 72h 동안 37°C 및 5% CO2에서 인큐베이터에서 배양했다.
(3) 30μL의 CTG를 각 웰에 첨가하고, 384-웰 플레이트를 Plate shaker (QILINBEIER, QB-9002)에서 진탕시켰다. 상기 384-웰 플레이트를 30분 동안 37°C 및 5% CO2에서 암흑에서 배양하였고, 화학발광값을 Envision (PerkinElmer, EnVision 2104)으로 판독했다.
2. 데이터 분석
퍼센트 억제율 (% 억제)을 하기 공식으로 계산했다.
LUMcmpd: 분석 화합물의 발광값.
억제율 (%) 값 및 화합물 농도의 로그값 사이의 비선형 회귀 곡선(용량 반응-변수 기울기)을 graphpad prism 8.0을 사용하여 피팅했고, 화합물의 효과 용량 곡선을 그리고, IC50 값을 계산했다.
Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*힐슬로프))
X-축: 화합물 농도의 로그값; Y 축: 억제율 (% 억제).
3. 분석 결과
Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S) 및 Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S) 세포에 대한 본 개시의 화합물의 억제 활성의 IC50 값들을 하기 표에 나타냈다.
#주석: A는 1-100 nM의 IC50를 나타내고, B는 101-200 nM의 IC50을 나타내고, C는 201-300 nM의 IC50을 나타내며, D는 >300 nM의 IC50을 나타낸다.
결론: 본 개시의 화합물들은 돌연변이체 Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S) 및 Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S) 세포에 대해 강력한 억제 활성을 가지고 있다.
EGFR
L858R/T790M/C797S
및 EGFR
Del19/T790M/C797S
단백질 분해를 유도하는 화합물의 활성의 분석
본 개시의 화합물들이 Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S) 및 Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S) 세포에 대해 억제 활성을 갖는 이유를 더 설명하기 위해, 대표적인 화합물 C176 및 C213을 선택하여 본 화합물들의 작용 기전을 연구하였고, EGFRL858R/T790M/C797S 및 EGFRDel19/T790M/C797S 단백질 수준에 대한 이들의 효과를 관찰하였다.
(1) 세포 배양:
Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S) 및 Ba/F3(EGFRDel19/T790M/C797S) 세포를 ATCC에서 권장하는 배양 조건에 따라 배양했고, 지표로 분석했다.
완전 배지: 1640 배지, 10% FBS, 1x 글루타민, 1x 페니실린-스트렙토마이신.
배양 조건: 37°C, 95% 공기, 5% CO2 인큐베이터에서 배양했다.
(2) 화합물 스톡 용액: DMSO 중10 mM 스톡 용액, -20°C에서 저장.
(3) 세포 현탁액의 제조:
세포 배양 병에 있는 세포를 수집하고, > 90%의 생존율을 갖는 세포들이 본 분석에 사용될 수 있다. 세포들을 40 μL 세포, 1*105 세포/웰로 96-웰 플레이트에 시딩했다.
(4) 화합물 처리:
각각 1.0 mM (EGFRL858R/T790M/C797S 분석의 경우) 및 5 mM (EGFRDel19/T790M/C797S 분석의 경우)에서 시작하여, 화합물을 3x 희석하여 10개의 농도 구배(10 concentrations)로 작업 용액들을 제조했다.
(5) 화합물을 96-웰 플레이트에 파이펫팅(pipetting)하여 24h 동안 37℃, 95% 공기, 5% CO2 인큐베이터에서 세포들을 처리했다.
(6) 검출:
1) 1 μg/mL의 EGF 활성화 세포를 10분 동안 처리했다;
2) 화합물 처리 후에, 용해 완축액을 첨가하여 세포를 용해시켰고; 10 μL의 세포 용해물을 384-웰 플레이트에 옮겼다; 또한, 대조군 용해물 및 음성 대조군과 5 μL의 수용자 믹스(acceptor mix)를 상기 384-웰 플레이트에 첨가하고, 1-2분 동안 진탕기에서 진탕시켰다;
3) 5 μL의 공여자 믹스를 각 웰에 첨가했고; 상기 384-웰 플레이트를 밀봉하고, 1-2분 동안 진탕기에서 진탕시키고, 밤새 실온에서 암흑에 두고, 효소 표지 기기(enzyme labeling instrument)로 판독했다.
(7) 데이터 분석:
Graphpad Prism 8.0으로 화합물 농도를 대수 처리(logarithmic treatment)하여 알파 계수(Alpha counts)를 피팅했다.
Y=하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*힐슬로프))
X: 화합물 농도의 로그값; Y: 알파 계수.
(8) 분석 결과:
돌연변이체 EGFRL858R/T790M/C797S 및 EGFRDel19/T790M/C797S 단백질 수준에 대한 본 개시의 화합물들의 효과를 도 1 및 2에 나타냈다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 분석 결과는 0.01 nM 내지 1000 nM의 범위에서, EGFRL858R/T790M/C797S 단백질 수준이 화합물 C176의 농도가 증가함에 따라 감소하고, 화합물 C176은 EGFRL858R/T790M/C797S 단백질 수준을 31.37 nM의 DC50으로 상당히 감소시키는 것을 보여주며, 이는 본 개시의 화합물들이 용량 의존적 방식으로 EGFRL858R/T790M/C797S 단백질에 대해 유의한 분해 효과를 가지고 있음을 입증한다.
도 2에 나타난 바와 같이, 본 분석 결과는 0.1 nM 내지 10000 nM의 범위에서, EGFRDel19/T790M/C797S 단백질 수준이 화합물 C213의 농도가 증가함에 따라 감소하고, 화합물 C213은 EGFRDel19/T790M/C797S 단백질 수준을 11.28 nM의 DC50으로 상당히 감소시키는 것을 보여주며, 이는 본 개시의 화합물들이 용량 의존적 방식으로 EGFRDel19/T790M/C797S 단백질에 대해 유의한 분해 효과를 가지고 있음을 입증한다.
결론: 본 개시의 화합물들은 용량-의존적 방식으로 세포에서 EGFRDel19/T790M/C797S 및 EGFRL858R/T790M/C797S 단백질의 분해를 유의하게 유도할 수 있다.
ALK 키나아제에 대한 활성의 분석
1. 분석 방법
(1) 화합물 스톡 용액을 제조했다;
(2) 화합물 스톡 용액을 3x 희석하여 화합물 희석액을 얻었다;
(3) 100 nL의 화합물 희석액을 Echo 550으로 ProxiPlate-384 Plus (Perkin Elmer, Perkin Elmer)에, 중복하여(in duplicates) 옮겼다;
(4) 2x ALK 및 ALKG1202R 키나아제 작업 용액을 1x 키나아제 완충액으로 제조했다;
(5) 5 μl의 2x 키나아제 작업 용액을 반응 플레이트에 첨가하고, 1분 동안 1,000 rpm으로 원심분리하고, 15분 동안 25℃에서 배양했다;
(6) 2x TK-기질-비오틴 (2μM) 및 ATP의 혼합물을 1x 키나아제 완충액으로 제조했다;
(7) 5μl의 STK-기질-비오틴 및 ATP (단계 (6)에서 제조된 혼합물)를 첨가하여 반응을 개시했다;
(8) 혼합물을 30 s 동안 1,000 g로 원심분리하고; 플레이트를 밀봉하고, 60분 동안 25℃에서 배양했다;
(9) 4X Sa-XL 665 및 TK-항체-Cryptate를 검출 완충액으로 제조했다;
(10) 5μL의 Sa-XL 665 및 5μL의 TK-항체-Cryptate를 연속적으로 첨가했다;
(11) 혼합물을 1분 동안 1,000 g로 원심분리하고, 60분 동안 25℃에서 배양했다;
(12) 효소 표지 기기(PerkinElmer, 74785)로 615 nm 및 655 nm에서 형광값을 판독했다.
2. 데이터 분석
각 웰의 비율 (665/615) 값을 계산했다.
억제율 (%)의 공식:
Ratiocmpd: 분석 화합물의 비율 (665/615) 값.
억제율 (%) 값 및 화합물 농도의 로그값 사이의 비선형 회귀 곡선(용량 반응-변수 기울기)을 graphpad prism 8.0을 사용하여 피팅했고, 화합물의 효과 용량 곡선을 그리고, IC50 값을 계산했다.
Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*힐슬로프))
X-축: 화합물 농도의 로그값; Y 축: 억제율 (% 억제)
3. 분석 결과
ALK 및 ALKG1202R에 대한 본 개시의 화합물들의 억제 활성의 IC50 값들을 하기 표에 나타냈다
#주석: A는 1-100 nM의 IC50를 나타내고, B는 101-200 nM의 IC50을 나타내고, C는 201-300 nM의 IC50을 나타내며, D는 >300 nM의 IC50을 나타낸다.
결론: 본 개시의 화합물들은 ALK 및 ALKG1202R에 대해 강력한 억제 활성을 가지고 있다.
Ba/F3(EML4-ALK) 세포에 대한 활성의 분석
1. 분석 방법
(1) Ba/F3(EML4-ALK) 세포를 ATCC의 요구 사항에 따라 배양하였고, 37°C 및 5% CO2에서 인큐베이터에서 배양하고 지표로 분석했다; > 90%의 생존율을 갖는 세포들이 본 분석에 사용될 수 있고, 세포들을 700 세포/웰, 30μl/웰로 384-웰플레이트(PerkinElmer, 6007680)에 시딩했다.
(2) 화합물 스톡 용액을 제조하고, 3x 희석하여 화합물 희석액을 얻었다; 30 nL의 연속 희석액을 Echo 550으로 384-웰 플레이트 (784075, Greiner) 에 첨가했고, 세포들을 72h 동안 37°C 및 5% CO2에서 인큐베이터에서 배양했다.
(3) 30 μL의 CTG를 각 웰에 첨가했고, 384-웰 플레이트를 Plate shaker (QILINBEIER, QB-9002)에서 진탕시켰고; 상기 384-웰 플레이트를 30분 동안 37°C 및 5% CO2에서 암흑에서 배양하였고, 화학발광값을 Envision (PerkinElmer, EnVision 2104)으로 판독했다.
2. 데이터 분석
퍼센트 억제율 (% 억제)을 하기 공식으로 계산하였다.
LUMcmpd: 분석 화합물의 발광값
억제율 (%) 값 및 화합물 농도의 로그값 사이의 비선형 회귀 곡선(용량 반응-변수 기울기)를 graphpad prism 8.0을 사용하여 피팅했고, 화합물의 효과 용량 곡선을 그리고, IC50 값을 계산했다.
Y = 하단부 + (상단부 -하단부)/(1+10^((LogIC50-X)*힐슬로프))
X-축: 화합물 농도의 로그값; Y 축: 억제율 (% 억제).
3. 분석 결과
Ba/F3(EML4-ALK) 세포에 대한 본 개시의 화합물들의 억제 활성의 IC50 값들을 하기 표에 나타냈다.
#주석: A는 1-100 nM의 IC50를 나타내고, B는 101-200 nM의 IC50을 나타내고, C는 201-300 nM의 IC50을 나타내며, D는 >300 nM의 IC50을 나타낸다.
결론: 본 개시의 화합물들은 Ba/F3(EML4-ALK) 세포에 대해 강력한 억제 활성을 가지고 있다.
상기 내용은 구체적인 대안적 구현예와 관련하여 본 개시를 더욱 상세히 설명하는 것으로, 본 개시의 구체적은 구현예가 본 설명에 제한되는 것은 아니다. 본 개시는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 단순한 추론 및 대체를 함으로써 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (33)
- 일반식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(상기 일반식 (X)에서,
고리 A는 임의적으로 치환체로 치환된 하기 기들: C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 중에서 선택되되, 이때, 상기 치환체는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -P(O)(C1-6 알킬)2, -P(O)(C2-6 알케닐)2, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -O-C2-6 알케닐, -O-C3-7 사이클로알킬, -O-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NH-C1-6 알킬, -NH-C2-6 알케닐, -NH-C3-7 사이클로알킬, -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C2-6 알케닐, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-6 알킬, -S(O)2-C2-6 알케닐, -S(O)2-C3-7 사이클로알킬, -S(O)2-4- 내지 8- 헤테로사이클릴, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHS(O)2-C1-6 알킬, -NHS(O)2-C2-6 알케닐, -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬 또는 -NHS(O)2-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
고리 B는 하기 기들로부터 선택되며:
;
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
는 분자의 나머지 부분에의 부착 지점이 고리의 이용 가능한 지점에 위치할 수 있음을 나타내고;
Z1은 임의적으로 1개 또는 2개의 RZ1으로 치환된, O, S, N 또는 C원자이거나; Z1은 존재하지 않아 Z4가 Z2, Z3 또는 Z1에 연결된 방향족 고리 상의 C원자에 연결되고 상기 Z2, -및 Z1에 연결된 상기 방항족 고리상의 C 원자는 각각 RW에 연결되거나; 또는 Z1, Z2 및 Z3이 모두 존재하지 않아 Z4가 Z1 또는 Z3에 연결된 방향족 고리 상의 C원자들 중 하나에 연결되고 상기 방향족 고리 상의 다른 C 원자는 RW에 연결되고;
Z2는 임의적으로 1개 또는 2개의 RZ2로 치환된, O, S, N 또는 C 원자이고;
Z3 은 임의적으로 1개 또는 2개의 RZ3으로 치환된, O, S, N 또는 C 원자이며; 단, 이 이중 결합인 경우, Z2가 N 또는 C원자이고, Z3이 N 또는 C 원자이며;
Z4는 N 또는 CRZ4이고;
Z5는 N 또는 CRZ5이고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는 Ra 및 Rc는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는 Ra 및 Rc는 함께 결합을 형성하고;
RN1은 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고, 또는 H이고;
RZ1은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 RZ1은 Z1과 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ2는 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 RZ2는 Z2와 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ3은 존재하지 않거나, H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 RZ3은 Z3과 함께 C=O, C3-7 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
RZ4 은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
RZ5 은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고;
또는 Z4가 위치한 고리는 존재하지 않되;
이때, Rw는 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', -C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)0-5-C3-10 할로사이클로알킬, -(CH2)0-5-C6-10 아릴 또는 -(CH2)0-5-5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R''는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬이고;
R'''는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
L1은 결합(bond), -O-, -S(O)p-, -S(O)(=NR*)-, -NR#-, -CR#R#'-, -CaR#R#'-CbR#R#'-, -N=S(O)(R*)- 또는 -S(O)(R*)=N-로부터 선택되고;
L2는 결합, -O-, -S(O)p-, -S(O)(=NR*)-, -NR#-, -CR#R#'-, -CaR#R#'-CbR#R#'-, -N=S(O)(R*)- 또는 -S(O)(R*)=N-로부터 선택되며;
이때, CaR#R#' 및 CbR#R#' 중 하나는 O, S(O)p, S(O)(=NR*) 또는 NR#으로 대체될 수 있으며, CaR#R#' 및 CbR#R#'' 중 하나가O, S 또는 NR#으로 대체되는 경우, CaR#R#' 및 CbR#R#' 중 나머지 하나는 또한 S(O)q로 대체될 수 있고;
E는 하기: 결합(bond), -CcR#R#'-CdR#R#'-CeR#R#',, , , 또는 로부터 독립적으로 선택되며;
이때, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나, 또는 CcR#R#' 및 CeR#R#' 둘 모두는 O, S(O)p, S(O)(=NR*) 또는 NR#으로 대체될 수 있고, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나가 O, S 또는NR#으로 대체되는 경우, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 나머지 인접한 1개 또는 2개는 또한 S(O)q로 대체될 수 있고;
또는 2개의 E 모이어티들은 함께 -CH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2O-, , , , , 또는 를 형성할 수 있으며;
이때 는 L1 또는 L2에의 부착 지점을 나타내고;
H1 및 H2은 N 또는 C 원자이고, H3은 O, S, N 또는 C 원자이며, H1 와 H3, 및 H2 와 H3은 동시에 헤테로원자가 아니고;
H4 및 H5는 N 또는 C 원자이고;
H6, H7, H8 및 H9는 C 또는 N 원자이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
R*는H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R#은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R#' 은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
또는, 인접한 원자들 상의 R# 및 R# 은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자들 상의 R#' 및 R#'은 -함께 결합을 형성할 수 있고;
또는, 동일하거나 상이한 원자들 상의 R# 및 R#'은 함께 =O, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의적으로 Rx로 치환되고, 상기Rx는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, -(CH2)0-5-OR'', -(CH2)0-5-NR''R''', C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2)0-5-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)0-5-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)0-5-C3-10 할로사이클로알킬, -(CH2)0-5-C6-10 아릴, -(CH2)0-5-5- 내지 14-원 헤테로아릴, -C(O)RW, -S(O)RW 또는 -S(O)2RW로부터 선택되고;
s1은 0, 1, 2 또는 3이고;
R'은 H, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 할로알킬, -C(O)-C2-6 알케닐 또는 -C(O)-C6-10 아릴로부터 선택되고;
L은 결합, -O- 또는 -NR-이며;
이때, R은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Z는 -N= 또는 -C(R4)=이고;
T는 결합, C2-6 헤테로알킬렌, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴렌, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되며, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로 치환되고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
또는, L이 -NR-인 경우, R1 및R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고, 상기 C6-10 아릴은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고;
R2는 H, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
또는, R1 및 R2는 이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬 또는 -NHC(O)-C2-6 알케닐로부터 선택되고;
상기 기(group)들이 H이거나 H-함유 기들인 경우, 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
L1, E, L2, 및 T에서 OH, NH, NH2, CH, CH2, 또는 CH3을 함유하는 기들, 또는 상기 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 각각 임의적으로 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 Rs 또는 이들의 동위원소 변이체로 치환되고, 상기 Rs는 각각의 경우에 하기 기들: 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 할로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -ORa', -OC(O)Ra', -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C(O)NRa'Rb', -S(O)nRa', -S(O)nORa', -S(O)nNRa'Rb', -NRa'Rb', -NRa'C(O)Rb', -NRa'-C(O)ORb', -NRa'-S(O)n-Rb', -NRa'C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-Ra', -C1-6 알킬렌-ORa', -C1-6 알킬렌-OC(O)Ra', -C1-6 알킬렌-C(O)ORa', -C1-6 알킬렌-S(O)nRa', -C1-6 알킬렌-S(O)nORa', -C1-6 알킬렌-OC(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'-C(O)NRa'Rb', -C1-6 알킬렌-OS(O)nRa', -C1-6 알킬렌-S(O)nNRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'-S(O)nNRa'Rb', -C1-6 알킬렌-NRa'Rb' 및 -O-C1-6 알킬렌-NRa'Rb'로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 치환체 Rs와 관련하여 기재된 상기 하이드록실, 아미노, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의적으로 더 치환되고: 할로겐, OH, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 하이드록실, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬;
n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2이고;
Ra' 및 Rb'은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬-S-, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.)
- 제2항에 있어서,
고리 A는 하기 기들이며: ;
이때,
R7은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, -P(O)(C1-6 알킬)2 또는 -P(O)(C2-6 알케닐)2로부터 선택되고;
R8은 H, -NH-C1-6 알킬, -NH-C2-6 알케닐, -NH-C3-7 사이클로알킬, -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHS(O)2-C1-6 알킬 또는 -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, -O-C3-7 사이클로알킬, -NH-C1-6 알킬, -NH-C2-6 알케닐, -NH-C3-7 사이클로알킬, -NH-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHS(O)2-C1-6 알킬 또는 -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
X는 -C(Rx)= 또는 -N=이며;
이때, Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은이들이 부착된 C 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 또는, Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 피라지닐을 형성하고;
X1은 -CH(RX1)- 또는 -N(RX1)-이고;
X2는 -CH(RX2)- 또는 -N(RX2)-이며;
이때, RX1은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-7 사이클로알킬, -NH-C1-6 알킬, -NH-C3-7 사이클로알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -S(O)2-C3-7 사이클로알킬, -NHS(O)2-C1-6 알킬, -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C2-6 알케닐, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬 또는 -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; RX2는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-7 사이클로알킬, -NH-C1-6 알킬, -NH-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -S(O)2-C1-6 알킬, -S(O)2-C3-7 사이클로알킬, -NHS(O)2-C1-6 알킬, -NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C2-6 알케닐, -NHC(O)-C3-7 사이클로알킬 또는 -NHC(O)-4- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 및
는 L에의 부착 지점을 나타내는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
L이 -NR-인 경우, R1 및 R은 함께 하기 기들: -C(O)N(RN)C(O)- 또는 -C(C1-6 알킬)=C(RN)C(O)-을 형성하며;
이때,
RN은 C1-6 알킬 또는 로부터 선택되고;
R11은 H 또는 할로겐이고;
R12는 H 또는 할로겐이고;
R13은 H 또는 할로겐이고; 및
은 부착 지점을 나타내는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 또는 피롤릴을 형성하는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
- 제2항에 있어서,
고리 A는 임의적으로 치환체로 치환된 하기 기들: C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때, 상기 치환체는 -F, -Cl, -Br, -Me, -OMe, -CF3, -OCF3, -CN, -NHMe, 사이클로프로필, -P(O)Me2, -NHC(O)CH2CH3, -C(O)CH=CH2, -NHS(O)2CH2CH3, -NH-사이클로프로필, -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH2CH3으로부터 선택되고; 또는, 고리 A는 하기 기들이며: , 또는 ;
이때,
R7은 -Me, 사이클로프로필 또는 -P(O)Me2로부터 선택되고;
R8은 H, -NHMe, -NHC(O)CH2CH3 또는 -NH-사이클로프로필로부터 선택되고;
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3, -NHC(O)CH=CH2 또는 -NH-사이클로프로필로부터 선택되고;
X는 -C(Rx)= 또는 -N=이며;
이때, Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 피라지닐을 형성하고;
X1은 -CH2- 또는 -N(RX1)-이고;
X2는 -CH(RX2)- 또는 -N(RX2)-이며;
이때, RX1은 -C(O)CH2CH3 또는 -C(O)CH=CH2이고; RX2는 H, -Me, -OMe, -NHMe, -C(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH2CH3이고;
는 L에의 부착 지점을 나타내고;
T는 결합, C2-6 헤테로알킬렌, 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴렌, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되며, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴렌으로 치환되고; 또는 T는 하기 기들이며:
, , , , ,
이때,
R5는 -Me이고;
R6은 -Me이고;
또는 R5 및 R6은 연결되어 -CH2CH2-을 형성하고;
는 모핵 또는 L2에의 부착 지점을 나타내고;
R1은 H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, 사이클로프로필 또는 -CH=CH2로부터 선택되고;
또는, L이 -NR-인 경우, R1 및 R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, -iPr, -Et, 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고; 또는 R1 및 R은 함께 하기 기들: -C(O)N(RN)C(O)- 또는 -C(CH3)=C(RN)C(O)-을 형성하며;
이때,
RN은 -iPr, -Et 또는 로부터 선택되고;
R11은 -Cl 또는 -Br이고;
R12는 H 또는 -F이고;
R13은 H 또는 -F이고;
는 부착 지점을 나타내고;
R2는 H이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 피롤릴을 형성하고;
R3은 H 또는 -OMe로부터 선택되고;
R4는H, -F, -Me, -CF3 또는 -NHC(O)CH=CH2로부터 선택되고; 및
다른 기들은 제2항에서 정의된 것과 같은 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-1), (I-1-A), (I-1-B), (I-1-C), (I-1-D), (I-1-E), (I-1-F), (I-1-G), (I-1-H) 또는 (I-1-I)의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
R1은 -Cl, -Br, -CF3 또는 -CH=CH2로부터 선택되고; 또는, R1은 -Cl 또는 -Br로부터 선택되고;
R4는 H 또는 -Me이고;
R8은 H, -NHMe, -NHC(O)CH2CH3 또는 -NH-사이클로프로필이고;
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고;
X는 -C(Rx)= 또는 -N=이며;
Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 피라지닐을 형성하고; 및
다른 기들은 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-G)의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(상기 일반식 (I-G)에서,
고리 A는 하기 기이며: ;
이때,
R7은 -P(O)(C1-6 알킬)2이고;
R8은 H이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
X는 -C(Rx)=이며;
이때, Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 또는 피라지닐을 형성하고;
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 또는, Y는 CH2 또는 C=O이고; 또는, Y는 CH2이고;
L1은 -CaR#R#'-CbR#R#'-이고;
L2는 결합, -CR#R#'- 또는 -CaR#R#'-CbR#R#'-로부터 선택되며;
이때, CaR#R#' 및 CbR#R#' 중 하나는 O, S(O)p 또는 NR#으로 대체될 수 있고;
E는 하기: 결합 또는 -CcR#R#'-CdR#R#'-CeR#R#'로부터 독립적으로 선택되며;
이때, CcR#R#', CdR#R#' 또는 CeR#R#' 중 하나, 또는 CcR#R#' 및 CeR#R#' 둘 모두는 O, S(O)p 또는 NR#으로 대체될 수 있고;
P는 0, 1 또는 2이고;
R#은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
R#'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
또는, 인접한 원자들 상의 R# 및 R#은 함께 결합을 형성할 수 있고, 인접한 원자들 상의 R#' 및 R#'은 함께 결합을 형성할 수 있고;
또는, 동일하거나 상이한 원자들 상의 R# 및 R#'은 함께 =O을 형성할 수 있고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
s1 은 0, 1, 2 또는 3이고;
L은 -NR-이며; 이때, R은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Z는 -C(R4)=이고;
T는 이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 및
상기 기들이 H이거나 H-함유 기들인 경우, 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-1-G), (I-1-H), (I-1-H'), 또는 (I-1-H'')의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
X는 -CH=이고;
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y 와 함께 C=O를 형성하고; 또는, Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 또는, R1은 H 또는 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R4는 H이고;
R8은 H이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 또는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고; 또는, L1은 -CH2CH2-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 또는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 4 내지 12 결합 길이이고, 또는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, Rs1은 H, CN 또는 할로겐이고; 및
s1은 0, 1 또는 2이다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-1-G), (I-1-H), (I-1-H'), 또는 (I-1-H'')의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
X는 -CH=이고;
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 또는, Y는 CH2이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 또는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R4는 H이고;
R8은 H이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 또는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고; 또는, L1은 -CH2CH2-, -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 또는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 4 내지 14 결합 길이이고, 또는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, Rs1은 H 또는 할로겐이고; 및
s1은 0, 1 또는 2이다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-1-G), (I-1-H), (I-1-H'), 또는 (I-1-H'')의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
X는 -CH=이고;
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 또는, Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 또는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R4는 H이고;
R8은 H이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 또는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고; 또는, L1은 -C≡C-, -OCH2- 또는 -NHCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고, 상기 기들에서 하나 이상의 H 원자 (들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있고; 또는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 1, 2 또는 3이고; 또는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 14 결합 길이 미만이고; 또는, 상기 사슬 길이는 5 내지 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, Rs1은 H 또는 할로겐이고; 및
s1은 0, 1 또는 2이다.)
- [청구항 14]
제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-1-I), (I-1-I'), (I-1-I''), 또는 (I-1-I''')의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 또는, Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 또는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R4는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고; 또는, L1 은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고; 또는, L1 은 -CH2CH2-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고; 또는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 1 또는 2이고; 또는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 4 내지 14 결합 길이이고, 또는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, Rs1은 H, 할로겐 또는 CN이고; 및
s1은 0, 1 또는 2이다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-1-I), (I-1-I'), (I-1-I''), 또는 (I-1-I''')의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 또는, Y는 CH2이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 또는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R4는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고; 또는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고; 또는, L1은 -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고;
E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 1 또는 2이고; 또는, -L1-(E)m-L2- 의 사슬 길이는 10 결합 길이 미만이고; 또는, 사슬 길이는 6 내지 9 결합 길이이고, 또는 6, 7, 8 또는 9 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, Rs1은 H 또는 할로겐이고; 및
s1 은 0, 1 또는 2이다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-2-I), (I-2-I'), (I-2-I''), 또는 (I-2-I''')의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
Y는 1개 또는 2개의 RZ1로 임의적으로 치환된 C 원자이며, 이때, RZ1은 H, CN 또는 할로겐이고; 또는 2개의 RZ1은 Y와 함께 C=O를 형성하고; 또는, Y는 CH2이고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 또는, R1은 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R4는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, C1-6 알킬, -CN 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, R9는 H이고;
L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, -NHC(O)- 또는 -N(Me)C(O)-로부터 선택되고; 또는, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고; 또는, L1은 -C≡C- 또는 -OCH2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고;
E는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2CH2-이고; 또는, E는 -CH2CH2CH2-이고;
m은 1 또는 2이고; 또는, -L1-(E)m-L2-의 사슬 길이는 10 결합 길이 미만이고; 또는, 사슬 길이는 6 내지 9 결합 길이이고, 또는, 6, 7, 8, 또는 9 결합 길이이고;
Rs1은 H, CN, 할로겐, OH, NH2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NH-C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 또는, Rs1은 H 또는 할로겐이고; 및
s1은 0, 1 또는 2이다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-2), (I-2-A), (I-2-B), (I-2-C), (I-2-D), (I-2-E), (I-2-F), (I-2-G), (I-2-H) 또는 (I-2-I)의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
R1은 -Cl, -Br 또는 -CH=CH2이고;
R4는 H 또는 -Me이고;
R8은 H, -NHMe, -NHC(O)CH2CH3 또는 -NH-사이클로프로필이고;
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고;
X는 -C(Rx)=이고;
Rx는 H이고, 또는 Rx 및 R8은 이들이 부착된 C 원자들과 함께 피라지닐을 형성하고; 및
다른 기들은 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-3), (I-3-A), (I-3-B), (I-3-C), (I-3-D), (I-3-E), (I-3-F), (I-3-G) 또는 (I-3-H)의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
R1은 H, -Cl 또는 -CH=CH2이고;
R4는 -NHC(O)CH=CH2이고;
R5는 -Me이고;
R6은 -Me이고;
또는 R5 및 R6은 연결되어 -CH2CH2-을 형성하고;
R7은 -Me 또는 사이클로프로필이고; 및
다른 기들은 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-4), (I-4-A), (I-4-B), (I-4-C), (I-4-D), (I-4-E), (I-4-F), (I-4-G) 또는 (I-4-H)의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
R1은 -CF3이고;
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH=CH2 또는 -NH-사이클로프로필이고; 및
다른 기들은 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-5), (I-5-A), (I-5-B), (I-5-C), (I-5-D), (I-5-E), (I-5-F), (I-5-G) 또는 (I-5-H)의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
고리 A는 임의적으로 치환체로 치환된 하기 기들: C3-7 사이클로알킬 또는 C6-10 아릴로부터 선택되되, 이때, 상기 치환체는 -F, -Cl, -Br, -Me, -OMe, -CF3, -OCF3, -CN, -NHMe, -P(O)Me2, -NHC(O)CH2CH3, -C(O)CH=CH2, -NHS(O)2CH2CH3, -NH-사이클로프로필, -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH2CH3로부터 선택되고; 또는 고리 A는 하기 기들이며:
;
이때,
R9는 H, -F, -Cl, -Br, -Me, -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고;
X1은 -CH2- 또는 -N(RX1)-이고;
X2는 -CH(RX2)- 또는 -N(RX2)-이며;
이때,
RX1은 -C(O)CH2CH3 또는 -C(O)CH=CH2이고;
RX2는 H, -Me, -OMe, -NHMe, -NHS(O)2CH2CH3, -C(O)CH2CH3 또는 -NHC(O)CH2CH3이고;
는 부착 지점을 나타내고;
R1 및 R은 이들이 부착된 원자들과 함께 임의적으로 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때, 상기 치환체는 할로겐, 옥소, -iPr, -Et, 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로겐으로 일-치환 또는 다-치환되고; 또는 R1 및 R은 함께 하기 기들: -C(O)N(RN)C(O)- 또는 -C(CH3)=C(RN)C(O)-을 형성하며;
이때,
RN은 -iPr, -Et 또는 로부터 선택되고;
R11은 -Cl, 또는 -Br이고;
R12는 H 또는 -F이고;
R13은 H 또는 -F이고;
는 부착 지점을 나타내고;
R3은 H 또는 -OMe이고;
R4는 H 또는 -Me이고; 및
다른 기들은 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다.)
- 제20항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-5-3) 또는 (I'-5-3)의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
X1은 -CH2- 또는 -N(RX1)-이고;
X2는 -CH(RX2)- 또는 -N(RX2)-이며;
이때,
RX1은 -C(O)CH2CH3이고;
RX2는 H, -Me, -OMe, -NHMe, -C(O)CH2CH3, -NHS(O)2CH2CH3 또는 -NHC(O)CH2CH3이고;
R11은 -Cl 또는 -Br이고;
R12는 H 또는 -F이고;
R13은 H 또는 -F이고; 및
다른 기들은 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다.)
- 제8항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-6), (I-6-A), (I-6-B), (I-6-C), (I-6-D), (I-6-E), (I-6-F), (I-6-G) 또는 (I-6-H)의 화합물인 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물:
(이때,
L은 -O- 또는 -NH-이고;
R3은 H 또는 -OMe이고;
R4는 H 또는 -F이고;
R9는 -CF3, -OMe, -OCF3, -CN, -NHC(O)CH2CH3 또는 -NHC(O)CH=CH2이고; 및
다른 기들은 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다.)
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
L1 및 L2는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)-, -S(O)(=NMe)-, -NH-, -N(Me)-, ,-N(CF3)-, -CH2-, -CH(OMe)-, -CH(Cl)-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CF3)-, -C(O)-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -S(O)CH2-, -CH2S(O)-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)2-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH2NH-, -CH2N(Me)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CMe2-, -CMe2C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -NHC(O)-, -N(Me)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(Me)-, -S(O)=NH-, -NH=S(O)-, -N=S(O)Me-, -S(O)Me=N-,로부터 독립적으로 선택되고; 및
상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있는 것인, 일반식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
E는 결합, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C≡C-, -C≡CCH2-, -CH2CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2S(O)2-, -CH2S(O)2CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -C(O)CH=CH-, -C(O)C≡C-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -SCH2CH2-, -C(O)CH2O-, -OCH2C(O)-, -CH2C(O)O-, -C(O)CH2S-, -SCH2C(O)-, -CH2C(O)S-, -OC(O)CH2-, -C(O)OCH2-, -CH2OC(O)-, -SC(O)CH2-, -C(O)SCH2-, -CH2SC(O)-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NMe-, -CH2NMeCH2-, -NMeCH2CH2-, -C(O)CH2NH-, -NHCH2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-,
로부터 선택되고;
또는 2개의 E 모이어티들 또는 2개의 E' 모이어티들은 함께 -CH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2O-,
를 형성할 수 있고; 및
상기 기들에서 하나 이상의 H 원자(들)는 D 원자(들)로 치환될 수 있는 것인, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그, 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 혼합물.
- 약제학적 조성물로서,
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그 또는 동위원소 변이체; 및
약제학적으로 허용 가능한 부형제(들);를 포함하고,
또는, 상기 약제학적 조성물은 다른 치료제(들)를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
- EGFR 키나아제 및/또는 ALK 키나아제에 의해 매개되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그 또는 동위원소 변이체의 용도.
- EGFR 키나아제 및/또는 ALK 키나아제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그 또는 동위원소 변이체, 또는 제29항에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- EGFR 키나아제 및/또는 ALK 키나아제에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드러그 또는 동위원소 변이체, 또는 제29항에 기재된 약제학적 조성물.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 키나아제 및/또는 ALK 키나아제에 의해 매개되는 질병은 암, 예컨대, 난소암, 자궁경부암, 대장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암(gastric cancer), 폐암, 간세포암, 위암(stomach cancer), 위장관 간질 종양 (GIST), 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 거대 세포림프종, 급성 골수성백혈병 (AML), 다발성 골수종, 흑색종, 중피종을 포함하는 것인, 용도, 방법, 화합물 또는 조성물.
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