TW202317558A - （ｒ）－戊二醯亞胺ｃｒｂｎ配位體及使用方法 - Google Patents

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華慶 劉
韓嵩喆
霍常鑫
志偉 王
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Abstract

本文揭示了用於結合cereblon (CRBN)及調節CRBN活性之化合物以及使用方法。本發明亦提供了可在用於靶向蛋白質降解之雙功能化合物之製備中用作合成中間體之化合物。因此，本發明之化合物可用於治療或預防腫瘤及癌症。

Description

(R)-戊二醯亞胺CRBN配位體及使用方法
本文揭示了用於結合cereblon (CRBN)及調節CRBN活性之化合物以及使用方法。本發明亦提供了可在用於靶向蛋白質降解之雙功能化合物之製備中用作合成中間體之化合物。因此，本發明之化合物可用於治療或預防腫瘤及癌症。
蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)由兩種共價連接之蛋白結合分子組成：一種分子能夠接合E3泛素連接酶，而另一種分子結合目標蛋白(POI)，即旨在降解之靶標(Sakamoto KM等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 2001, 98: 8554-9.；Sakamoto K. M.等人，Methods Enzymol. 2005; 399:833-847.)。其並非抑制靶蛋白之酶活性，而是將E3連接酶募集到特定之不想要的蛋白質，引起靶蛋白泛素化，隨後藉由蛋白酶體降解靶蛋白。泛素化及蛋白酶體降解之整個過程被稱為泛素-蛋白酶體途徑(UPP) (Ardley H.等人，Essays Biochem. 2005, 41, 15-30；Komander D.等人，Biochem. 2012, 81, 203-229；Grice G. L.等人，Cell Rep. 2015, 12, 545-553；Swatek K. N.等人，Cell Res. 2016, 26, 399-422)。蛋白酶體係將不需要的、錯誤摺疊的或異常的蛋白質降解成小肽以維持細胞之健康及生產力之蛋白質複合物。泛素連接酶(亦稱為E3泛素連接酶)直接催化泛素自E2轉移到靶蛋白以進行降解。儘管人類基因體編碼超過600種推定之E3連接酶，但僅有限數量之E3泛素連接酶為小分子PROTAC技術廣泛所用：cereblon (CRBN)、Von Hippel-Lindau (VHL)、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、細胞凋亡抑制蛋白(cIAP) (Philipp O.等人，Chem. Biol. 2017, 12, 2570-2578)、重組人類環指蛋白114 (RNF114) (Spradlin, J. N.等人，Nat. Chem. Biol. 2019, 15, 747-755)以及DDB1及CUL4相關因數16 (DDB1 And CUL4 Associated Factor 16，DCAF16) (Zhang, X.等人，Nat. Chem. Biol. 2019, 15, 737-746)。Cereblon (CRBN)與受損之DNA結合蛋白1 (DDB1)及滯蛋白(Cullin-4A，CUL4A)形成E3泛素連接酶複合物，使許多其他蛋白質泛素化，接著經由蛋白酶體進行降解。(Yi-An Chen等人，Scientific Reports 2015, 5, 1-13)。免疫調節藥物(IMiD)，包括沙利竇邁(thalidomide)、來那竇邁(lenalidomide)及泊馬竇邁(pomalidomide)，藉由與CRL4A CRBNE3連接酶複合物之cereblon (CRBN)亞基結合並募集新受質蛋白而充當PPI之單價促進劑。(Matyskiela, M. E.等人，Nat Chem Biol 2018, 14, 981-987)。因此，沙利竇邁及其衍生物募集CRBN之能力已被廣泛應用於蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)相關研究(Christopher T.等人，ACS Chem. Biol. 2019, 14, 342-347.；Honorine L.等人，ACS Cent. Sci. 2016, 2, 927-934)。該等有關CRBN在IMiD作用中之功用之新發現刺激了對以下之深入研究：CRBN之參與維持細胞正常功能之下游因數；以及其用作受質受體，其中被CRBN識別之蛋白質可能進行泛素化並被蛋白酶體降解。
需要與E3連接酶蛋白cereblon結合之新的化合物、組合物及其用於治療嚴重疾病之用途。亦需要可製備用於降解蛋白質之雙功能分子之新化合物。
本發明之一個目標係提供藉由靶蛋白部分與E3連接酶配位元體部分結合而形成之化合物及衍生物，其用以將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解；以及其製備方法及用途。
態樣1. 一種式(I)化合物，
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽，或其氘化類似物，或其前藥，其中： 彈頭係結合靶蛋白之靶向部分；其中該靶蛋白係個體之疾病之介體； 連接體係連接該彈頭部分與該
Figure 02_image002
部分之二價化學基團； s1係0或1； s2係0或1； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地係N或CR z，條件係Z 1、Z 2及Z 3不同時係N； R z每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； 該
Figure 02_image004
部分經由Z 1、Z 2或Z 3中之為CR z之任一者與該
Figure 02_image005
部分連接，且R z係氫； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地係鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1及R 2各自獨立地選自鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 1a、-SO 2NR 1aR 1b、-COR 1a、-CO 2R 1a、-CONR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b、-NR 1aCO 2R 1b或-NR 1aSO 2R 1b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 1c、-SO 2R 1c、-SO 2NR 1cR 1d、-COR 1c、-CO 2R 1c、-CONR 1cR 1d、-NR 1cR 1d、-NR 1cCOR 1d、-NR 1cCO 2R 1d或-NR 1cSO 2R 1d取代； R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基。
態樣2. 態樣1之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 3中之至多一者係N。
態樣3. 態樣1-2中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地係CR z。
態樣4. 態樣1-3中任一項之化合物，其中R Z每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，該氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地係-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
態樣5. 態樣1-4中任一項之化合物，其中R z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3或-CH(OH)CH 3。
態樣6. 態樣1-5中任一項之化合物，其中R 1及R 2各自獨立地選自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 1a、-SO 2NR 1aR 1b、-COR 1a、-CO 2R 1a、-CONR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b、-NR 1aCO 2R 1b或-NR 1aSO 2R 1b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 1c、-SO 2R 1c、-SO 2NR 1cR 1d、-COR 1c、-CO 2R 1c、-CONR 1cR 1d、-NR 1cR 1d、-NR 1cCOR 1d、-NR 1cCO 2R 1d或-NR 1cSO 2R 1d取代； R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基。
態樣7. 態樣1-6中任一項之化合物，其中R 1及R 2各自獨立地選自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3或苯基。
態樣8. 態樣1-7中任一項之化合物，其中該化合物係式(II)
Figure 02_image007
其中彈頭及連接體如態樣1所定義。
態樣9. 態樣1-8中任一項之化合物，其中連接體係
Figure 02_image008
，其中*係指與該
Figure 02_image010
部分連接之位置，且**係指與該
Figure 02_image011
部分連接之位置； L 1選自單鍵、-O-、-SO 2-、-C(O)-、-NR L1a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-NR L1a-** L1、* L1-NR L1aC(O)-** L1、* L1-C(O)NR L1a-** L1、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L1aR L1b) m4] m5-、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
或
Figure 02_image047
； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-NR L1a-** L1、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
及
Figure 02_image085
中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指與該
Figure 02_image087
部分連接之位置，且** L1係指與該
Figure 02_image088
部分連接之位置； R L1a及R L1b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L1d取代； 該R L1c及R L1d中之每一者獨立地係側氧基、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基或-C 1-8烷基取代； L 2選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L2a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-NR L2a-** L2、* L2-NR L2aC(O)-** L2、* L2-C(O)NR L2a-** L2、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L2aR L2b) m4] m5-、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
或
Figure 02_image126
； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-NR L2a-** L2、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image156
及
Figure 02_image158
中之每一者視情況經至少一個取代基R L2c取代； 其中* L2係指與
Figure 02_image159
部分連接之位置，且** L2係指與該
Figure 02_image160
部分連接之位置； R L2a及R L2b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L2d取代； 該R L2c及R L2d中之每一者獨立地係側氧基、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L2c連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-8烷基取代； L 3選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L3a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-NR L3a-** L3、* L3-NR L3aC(O)-** L3、* L3-C(O)NR L3a-** L3、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L3aR L3b) m4] m5-、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
或
Figure 02_image198
； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-NR L3a-** L3、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
及
Figure 02_image233
中之每一者視情況經至少一個取代基R L3c取代； 其中* L3係指與
Figure 02_image235
部分連接之位置，且** L3係指與該
Figure 02_image236
部分連接之位置； R L3a及R L3b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L3d取代； 該R L3c及R L3d中之每一者獨立地係側氧基、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L3c連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基或-C 1-8烷基取代； R 12獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR 12aR 12b、-OR 12a、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基或-CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 12c取代；或 兩個R 12連同其所連接之碳原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 12c取代； R 12a及R 12b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 12d取代；或 R 12c及R 12d各自獨立地係鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地選自-CR a或N； X 5、X 6及X 7各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-及-CR aR b-； X 12及X 13各自獨立地選自-C(O)-、-NR a-及-O-； Q 1、Q 2、Q 3及Q 4各自獨立地選自CR a或N； Q 5各自獨立地選自-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-或-C(O)-； P 1係單鍵、-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-、-SO-或-SO 2-； 每次出現時，R a及R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代；或 R a及R b連同其所連接之碳原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m 1係0或1； m 2及m3係0、1、2、3、4、5、6、7或8； m 4及m 5各自獨立地係0、1、2或3； n、n 1、n 2、n 3、n 4及n 5各自獨立地係0、1、2或3。
態樣10. 態樣9之化合物，其中L 1選自單鍵、-C 1-8伸烷基- (較佳地，-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
。
態樣11. 態樣9-10中任一項之化合物，其中X 1及X 2各自獨立地選自-CR a或N； R a選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或環丙基，其中該甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及環丙基中之每一者視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基取代(較佳地，X 1及X 2各自獨立地選自CH、C(F)、C(CH 3)或N)； m 1=1或0； R 12係氫、側氧基、甲氧基甲基、羥基甲基、-CN或-CH 3。
態樣12. 態樣9-11中任一項之化合物，其中m 1係1；較佳地，
Figure 02_image376
部分係
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
或
Figure 02_image402
，其中* X係指與
Figure 02_image404
部分連接之位置，且** X係指與該
Figure 02_image405
部分連接之位置。
態樣13. 態樣9-12中任一項之化合物，其中m 1係1，
Figure 02_image376
部分係
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
或
Figure 02_image382
。
態樣14. 態樣9-13中任一項之化合物，其中L 2選自單鍵、-C 1-8伸烷基- (較佳地，-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image521
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
、
Figure 02_image535
或
Figure 02_image537
。
態樣15. 態樣9-14中任一項之化合物，其中L 3選自單鍵、-C 1-8伸烷基- (較佳地，-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
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、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
、
Figure 02_image561
、
Figure 02_image563
、
Figure 02_image565
、
Figure 02_image567
、
Figure 02_image569
、
Figure 02_image571
、
Figure 02_image573
、
Figure 02_image575
、
Figure 02_image577
、
Figure 02_image579
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
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或
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。
態樣16. 態樣9-15中任一項之化合物，其中L 2係單鍵；或L 3係單鍵；或L 2係單鍵且L 3係單鍵。
態樣17. 態樣9-16中任一項之化合物，其中
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選自
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或
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。
態樣18. 態樣1-17中任一項之化合物，其中彈頭係結合靶蛋白之部分，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：結構蛋白、受體、酶、細胞表面蛋白、與細胞之綜合功能有關之蛋白質，包括參與催化活性、芳香酶活性、運動活性、解旋酶活性、代謝過程(合成代謝及分解代謝)、抗氧化活性、蛋白質水解、生物合成之蛋白質；具有激酶活性、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂合酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節活性、信號轉導活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質碳水化合物)、受體活性、細胞運動、膜融合、細胞通訊、調節生物過程、發育、細胞分化、對刺激之反應之蛋白質；行為蛋白；細胞黏附蛋白；參與細胞死亡之蛋白質；參與轉運(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性、透性酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病機理、伴侶蛋白調節活性、核酸結合活性、轉錄調節活性、細胞外組織及生物發生活性及轉譯調節活性之蛋白質。
態樣19. 態樣1-18中任一項之化合物，其中彈頭係結合靶蛋白之部分，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：ErbB受體、B7.1及B7、TINFR1m、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl-Bax及細胞凋亡途徑中之其他搭配物、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶類型、PDE IV磷酸二酯酶類型4、PDE I、PDEII、PDEIII、角鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、環加氧酶1、環加氧酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白(即Gq)、組胺受體、5-脂肪加氧酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、錐蟲GAPDH、肝糖磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化介素受體、JAW STAT、RXR及類似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神經胺酸苷酶、B型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(及MRP)、酪胺酸激酶(包括布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase))、CD23、CD124、酪胺酸激酶p561ck、CD4、CD5、IL-2受體、IL-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、神經激肽及受體、肌苷單磷酸去氫酶、p38 MAP激酶、RAS-RAF-MEK-ERK途徑、介白素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯基轉移酶、鼻病毒3C蛋白酶、單純皰疹病毒-1 (HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因數、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制劑、膽汁酸轉運抑制劑、5α還原酶抑制劑、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y及受體、腺苷受體、腺苷激酶及AMP去胺酶、嘌呤能受體(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X 1-7)、法尼基轉移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF受體TrkA、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-IIKDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21 neu、端粒酶抑制、胞質磷脂酶A2及EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單加氧酶、GABA門控氯離子通道之離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感性鈉通道蛋白、鈣釋放通道、氯離子通道、乙醯基-CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、白細胞介素-1受體關聯激酶-3 (IL-1 receptor associated kinase-3, IRAK-3 or IRAK-M)及烯醇丙酮-莽草酸-磷酸合酶。
態樣20. 態樣1-19中任一項之化合物，其中彈頭係
Figure 02_image952
； 其中R 13選自-P(O)R 13aR 13b、-SO 2R 13a、-SO 2-NR 13aR 13b或-N(R 13a)-SO 2R 13b； R 13a及R 13b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基，該-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基視情況經至少一個鹵素取代； R 14及R 15各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-OR 14a、-SO 2R 14a、-SO 2NR 14aR 14b、-COR 14a、-CO 2R 14a、-CONR 14aR 14b、-NR 14aR 14b、-NR 14aCOR 14b、-NR 14aCO 2R 14b或-NR 14aSO 2R 14b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 14d取代，或 R 14及R 15連同其所連接之碳原子一起形成5或6員不飽和或飽和環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 14e取代； R 14e每次出現時獨立地係氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基(=O)、-OR 14a、硫酮基(=S)、-SR 14a、-CN、-SO 2R 14a、-SO 2NR 14aR 14b、-COR 14a、-CO 2R 14a、-CONR 14aR 14b、-NR 14aR 14b、-NR 14aCOR 14b、-NR 14aCO 2R 14b或-NR 14aSO 2R 14b；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 14d取代； R 14a及R 14b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 14d每次出現時獨立地係鹵素、-OH、-CN、側氧基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 4選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCO 2R 4b或-NR 4aSO 2R 4b；-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 4c、-SO 2R 4c、-SO 2NR 4cR 4d、-COR 4c、-CO 2R 4c、-CONR 4cR 4d、-NR 4cR 4d、-NR 4cCOR 4d、-NR 4cCO 2R 4d或-NR 4cSO 2R 4d取代； R 4a、R 4b、R 4c及R 4d各自獨立地係氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 9、R 10及R 11各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR 9aR 9b、-OR 9a、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基或-CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9d取代；或 R 9c及R 9d各自獨立地係鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； Z 4、Z 5、Z 6及Z 7各自獨立地選自-CR Z4或N； R Z4每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR Z4aR Z4b、-OR Z4a、-SR Z4a、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基或CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Z4c取代； R Z4a及R Z4b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Z4d取代； R Z4c及R Z4d各自獨立地係鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基。
態樣21. 態樣20之化合物，其中R 13選自-P(O)R 13aR 13b或-N(R 13a)-SO 2R 13b，其中R 13a及R 13b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基(較佳地，-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9或-C 5H 11；更佳地，-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-異C 3H 7、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-異C 4H 9、-二級C 4H 9或-三級C 4H 9)或C 3-C 8環烷基(較佳地，環丙基、環丁基或環戊基)。
態樣22. 態樣20之化合物，其中R 13選自-P(O)(CH 3) 2、-NH-SO 2CH 3或-N(CH 3)-SO 2CH 3。
態樣23. 態樣20之化合物，其中R 13係-P(O)(CH 3) 2。
態樣24. 態樣20之化合物，其中R 14及R 15各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-OR 14a、-SO 2R 14a、-SO 2NR 14aR 14b、-COR 14a、-CO 2R 14a、-CONR 14aR 14b、-NR 14aR 14b、-NR 14aCOR 14b、-NR 14aCO 2R 14b或-NR 14aSO 2R 14b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 14d取代，或 R 14及R 15連同其所連接之碳原子一起形成5或6員不飽和或飽和環，該環包含0個、1個、2個或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 14e取代； R 14e每次出現時獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、3至8員雜環基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、硫酮基、-SCF 3、-SCHF 2、-SCH 2F、-SCH 2CF 3、-SCF 2CH 3、-SCF 2CF 3、-SO 2R 14a、-SO 2NR 14aR 14b、-COR 14a、-CO 2R 14a、-CONR 14aR 14b、-NR 14aR 14b、-NR 14aCOR 14b、-NR 14aCO 2R 14b或-NR 14aSO 2R 14b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、3至8員雜環基、5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 14d取代； R 14a及R 14b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； R 14d每次出現時獨立地係鹵素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
態樣25. 態樣20之化合物，其中R 14及R 15連同其所連接之碳原子一起形成5或6員不飽和(較佳地，芳族)或飽和環，該環包含1個或2個氮雜原子；該環視情況經至少一個取代基-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基(正或異)、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2OH、-SCH 3、-SC 2H 5、側氧基、硫酮基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-SCF 3、-OMe、-OC 2H 5、-CN、-C(O)CH 3、
Figure 02_image954
、
Figure 02_image956
或
Figure 02_image958
取代。
態樣26. 態樣20之化合物，其中R 14及R 15連同其所連接之碳原子一起形成6員不飽和(較佳地，芳族) 環，該環包含1個或2個氮雜原子；該環視情況經一個取代基-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基或環丙基取代。
態樣27. 態樣20之化合物，其中R 4係氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基或-C 1-C 8烷氧基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-C 8烯基或-C 2-C 8炔基中之每一者視情況經-F、-Cl、-Br、-I、側氧基或-CN取代。
態樣28. 態樣20之化合物，其中R 4係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-CF 3、-CH 2F或-CHF 2。
態樣29. 態樣20之化合物，其中R 4係氫、-F、-Cl、-Br或-I。
態樣30. 態樣20之化合物，其中R 9、R 10及R 11各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR 9aR 9b、-OR 9a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基或-CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9d取代； R 9c及R 9d各自獨立地係-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
態樣31. 態樣20之化合物，其中R 9、R 10及R 11各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、-NH 2、-NHCH 3、-OH、-OCH 3、-OC 2H 5、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH 2OH、-CH 2OMe、側氧基或-CN。
態樣32. 態樣20之化合物，其中R 9、R 10及R 11各自獨立地選自氫、-CH 3、-F、-Cl、-Br或-I。
態樣33. 態樣20之化合物，其中Z 4、Z 5、Z 6及Z 7各自獨立地係-CR 4z； R 4Z每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR 4ZaR 4Zb、-OR 4Za、-SR 4Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R 4Zc取代； R 4Za及R 4Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 4Zd取代； R 4Zc及R 4Zd各自獨立地係-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
態樣34. 態樣20之化合物，其中R 4z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3、-CH(OH)CH 3、
Figure 02_image960
或
Figure 02_image962
。
態樣35. 態樣1-19中任一項之化合物，其中彈頭係
Figure 02_image964
其中
Figure 02_image966
係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員芳環； R 101、R 102、R 103、R 104、R 105、R 106及R 107各自獨立地係氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 10a、-SO 2R 10a、-COR 10a、-CO 2R 10a、-CONR 10aR 10b、-C(=NR 10a)NR 10bR 10c、-NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCONR 10bR 10c、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSONR 10bR 10c、-NR 10aSO 2NR 10bR 10c或-NR 10aSO 2R 10b，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 109係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員芳環；該芳環視情況經鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 10a、-SO 2R 10a、-COR 10a、-CO 2R 10a、-CONR 10aR 10b、-C(=NR 10a)NR 10bR 10c、-NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCONR 10bR 10c、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSONR 10bR 10c、-NR 10aSO 2NR 10bR 10c或-NR 10aSO 2R 10b取代，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； p1、p2及p3各自獨立地係0、1、2、3或4； R 10a、R 10b及R 10c各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
態樣36. 態樣35之化合物，其中
Figure 02_image966
係
Figure 02_image968
、
Figure 02_image970
或
Figure 02_image972
； 其中Z 8、Z 9、Z 10及Z 11各自獨立地選自CH或N；其中*cy1係指與該
Figure 02_image974
部分連接之位置，且**cy1係指與L 1連接之位置。
態樣37. 態樣35之化合物，其中
Figure 02_image966
選自
Figure 02_image976
、
Figure 02_image978
、
Figure 02_image980
或
Figure 02_image982
。
態樣38. 態樣35之化合物，其中p3係0、1或2，且每一R 107獨立地選自鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，較佳地，F、Cl、Br、I、CH 3或-OCH 3。
態樣39. 態樣35之化合物，其中R 10a及R 10b獨立地選自氫或CH 3；且n1係1或2。
態樣40. 態樣35之化合物，其中R 101係甲基、-CH 2OH、-OCH 3、-CH 2OCH 3或鹵素；p1係0或1，且R 102係鹵素。
態樣41. 態樣35之化合物，其中R 103及R 105係氫；且R 104選自氫或甲基。
態樣42. 態樣35之化合物，其中R 109係
Figure 02_image984
；Y 101、Y 102、Y 103及Y 104選自CH、O、S或N；R 111選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 10a、-SO 2R 10a、-COR 10a、-CO 2R 10a、-CONR 10aR 10b、-C(=NR 10a)NR 10bR 10c、-NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCONR 10bR 10c、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSONR 10bR 10c、-NR 10aSO 2NR 10bR 10c或-NR 10aSO 2R 10b，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；R 10a、R 10b及R 10c各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且p6係0、1、2、3或4。
態樣43. 態樣35之化合物，其中Y 101係CH、S、N或O；Y 102係CH、O或N；Y 103係O、S或N；且Y 104係S、CH或N。
態樣44. 態樣1-19中任一項之化合物，其中彈頭係
Figure 02_image986
環A 201及B 201各自獨立地係包含0-3個選自氮、硫及氧之雜原子作為環成員之芳環； Z 201、Z 203及Z 204各自獨立地係N或CR 20z； L 201獨立地係鍵、-C 1-8伸烷基-、-N(R 204)-、-O-、-S-、 *L201-C 1-8伸烷基-O- **L201、 *L201-O-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-N(R 204)CO- **L201、 *L201-CON(R 204)- **L201、 *L201-N(R 204)CO-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-CON(R 204)-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-N(R 204)-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-C 1-8伸烷基-N(R 204)- **L201、-伸雜環基-或-伸雜芳基-，其中該-C 1-8伸烷基-、 *L201-C 1-8伸烷基-O- **L201、 *L201-O-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-N(R 204)CO-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-CON(R 204)-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-N(R 204)-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-C 1-8伸烷基-N(R 204)- **L201、-伸雜環基-及-伸雜芳基-中之每一者視情況經至少一個取代基R 20L取代； 其中* L201係指與環A連接之位置，且** L201係指與環B連接之位置； m201、n201及q201各自獨立地係0、1、2、3或4； t201係0、1或2； R 201、R 202及R 204各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 20L、R 203、R 205及R 206各自獨立地係氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 20a、-SO 2R 20a、-COR 20a、-CO 2R 20a、-CONR 20aR 20b、-C(=NR 20a)NR 20bR 20c、-NR 20aR 20b、-NR 20aCOR 20b、-NR 20aCONR 20bR 20c、-NR 20aCO 2R 20b、-NR 20aSONR 20bR 20c、-NR 20aSO 2NR 20bR 20c或-NR 20aSO 2R 20b，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 20z選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 20a、-SO 2R 20a、-COR 20a、-CO 2R 20a、-CONR 20aR 20b、-C(=NR 20a)NR 20bR 20c、-NR 20aR 20b、-NR 20aCOR 20b、-NR 20aCONR 20bR 20c、-NR 20aCO 2R 20b、-NR 20aSONR 20bR 20c、-NR 20aSO 2NR 20bR 20c或-NR 20aSO 2R 20b，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 20a、R 20b及R 20c各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或兩個R 20L連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO 2、-OR 203f、-SO 2R 203f、-SO 2NR 203fR 203g、-COR 203f、-CO 2R 203f、-CONR 203fR 203g、-C(=NR 203f)NR 203gR 203h、-NR 203fR 203g、-NR 203fCOR 203g、-NR 203fCONR 203gR 203h、-NR 203fCO 2R 203f、-NR 203fSONR 203fR 203g、-NR 203fSO 2NR 203gR 203h或-NR 203fSO 2R 203g，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-OR 203i、-NR 203iR 203j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或兩個R 203連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO 2、-OR 203f、-SO 2R 203f、-SO 2NR 203fR 203g、-COR 203f、-CO 2R 203f、-CONR 203fR 203g、-C(=NR 203f)NR 203gR 203h、-NR 203fR 203g、-NR 203fCOR 203g、-NR 203fCONR 203gR 203h、-NR 203fCO 2R 203f、-NR 203fSONR 203fR 203g、-NR 203fSO 2NR 203gR 203h或-NR 203fSO 2R 203g，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-OR 203i、-NR 203iR 203j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 4及一個R 3連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO 2、-OR 203f、-SO 2R 203f、-SO 2NR 203fR 203g、-COR 203f、-CO 2R 203f、-CONR 203fR 203g、-C(=NR 203f)NR 203gR 203h、-NR 203fR 203g、-NR 203fCOR 203g、-NR 203fCONR 203gR 203h、-NR 203fCO 2R 203f、-NR 203fSONR 203fR 203g、-NR 203fSO 2NR 203gR 203h或-NR 203fSO 2R 203g，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-OR 203i、-NR 203iR 203j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 203f、R 203g、R 203h、R 203i及R 203j各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
態樣45. 根據態樣44中任一項之化合物，其中L 201係鍵、-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-、-C 4H 8-、-C 5H 10-、-O-、-NH-、 *L201-NHCH 2- **L201、 *L201-NHC 2H 4- **L201、 *L201-NHC 3H 6- **L201、 *L201-NHC 4H 8- **L201、 *L201-NHC 5H 10- **L201、 *L201-OCH 2- **L201、 *L201-OC 2H 4- **L201、 *L201-OC 3H 6- **L201、 *L201-OC 4H 8- **L201、 *L201-OC 5H 10- **L201、 *L201-CH 2O- **L201、 *L201-C 2H 4O- **L201、 *L201-C 3H 6O- **L201、 *L201-C 4H 8O- **L201、 *L201-C 5H 10O- **L201、 *L201-CONH- **L201、 *L201-NHCO- **L201、 *L201-CONHCH 2- **L201、 *L201-CONHC 2H 4- **L201、 *L201-CONHC 3H 6- **L201、 *L201-CONHC 4H 8- **L201、 *L201-CONHC 5H 10- **L201、3至8員-伸雜環基-或5至6員-伸雜芳基-；其中該-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-、-C 4H 8-、-C 5H 10-、-O-、-NH-、 *L201-NHCH 2- **L201、 *L201-NHC 2H 4- **L201、 *L201-NHC 3H 6- **L201、 *L201-NHC 4H 8- **L201、 *L201-NHC 5H 10- **L201、 *L201-OCH 2- **L201、 *L201-OC 2H 4- **L201、 *L201-OC 3H 6- **L201、 *L201-OC 4H 8- **L201、 *L201-OC 5H 10- **L201、 *L201-CH 2O- **L201、 *L201-C 2H 4O- **L201、 *L201-C 3H 6O- **L201、 *L201-C 4H 8O- **L201、 *L201-C 5H 10O- **L201、 *L201-CONH- **L201、 *L201-NHCO- **L201、 *L201-CONHCH 2- **L201、 *L201-CONHC 2H 4- **L201、 *L201-CONHC 3H 6- **L201、 *L201-CONHC 4H 8- **L201、 *L201-CONHC 5H 10- **L201、3至8員伸雜環基-及5至6員伸雜芳基-中之每一者視情況經至少一個取代基R 20L取代；其中R 20L如上所定義。
態樣46. 根據態樣44之化合物，其中L 201係鍵、-O-、 *L201-OCH 2- **L201、 *L201-CH 2O- **L201、-NH-、 *L201-CONH- **L201、 *L201-NHCO- **L201、 *L201-CONHCH 2- **L201、 *L201-CONHCH 2CH 2- **L201、 *L201-CONHCH 2CH 2CH 2- **L201、 *L201-CONHCH(CH 3)- **L201、 *L201-CONHCH(C 2H 5)- **L201、 *L201-NHCH 2- **L201、 *L201-NHCH 2CH 2- **L201、 *L201-NHCH 2CH 2CH 2- **L201、 *L201-NHCH(CH 3)- **L201或 *L-NHCH(C 2H 5)- **L。
態樣47. 根據態樣44之化合物，其中L 201係 *L201-N(R 204)CO- **L201， R 203及R 204連同其所連接之原子一起形成5、6或7員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或側氧基。
態樣48. 根據態樣44之化合物，其中
Figure 02_image988
部分係
Figure 02_image990
、
Figure 02_image992
、
Figure 02_image994
、
Figure 02_image996
、
Figure 02_image998
或
Figure 02_image1000
，其中Z 205、Z 206、Z 207、Z 208、Z 209、Z 206’、Z 207’、Z 208’及Z 209’各自獨立地係N或C(H)；Z 210係N(H)、O或S。
態樣49. 根據態樣44之化合物，其中環A201係包含0-3個選自氮、硫及氧之雜原子作為環成員之5至6員芳環。
態樣50. 根據態樣44之化合物，其中環A201係苯基、萘基、喹㗁啉基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、㗁二唑、吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、嘧啶基、吡𠯤基、吡咯並吡啶基或二氫吡咯並吡𠯤基。
態樣51. 根據態樣44之化合物，其中該
Figure 02_image988
部分係
Figure 02_image1002
、
Figure 02_image1004
、
Figure 02_image1006
、
Figure 02_image1008
、
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、
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、
Figure 02_image1014
、
Figure 02_image1016
、
Figure 02_image1018
或
Figure 02_image1020
。
態樣52. 根據態樣44之化合物，其中R 203係氫、側氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、環丙基、環丁基、環戊基、四氫吡咯基或苯基，其中該-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、環丙基、環丁基、環戊基、四氫吡咯基或苯基中之每一者視情況經至少一個-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、-OH、環丙基、環丁基或環戊基取代。
態樣53. 根據態樣44之化合物，其中R 203係氫、側氧基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、環丙基、環丁基、四氫吡咯基或苯基。
態樣54. 根據態樣44之化合物，其中兩個R 203連同其所連接之原子一起形成4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、-OH、-CN、環丙基、環丁基或環戊基。
態樣55. 根據態樣44之化合物，其中該
Figure 02_image988
部分係
Figure 02_image1022
、
Figure 02_image1024
、
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、
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、
Figure 02_image1142
、
Figure 02_image1144
、
Figure 02_image1146
或
Figure 02_image1148
。
態樣56. 根據態樣44之化合物，其中該
Figure 02_image1150
部分係
Figure 02_image1152
或
Figure 02_image1154
，其中Z 205、Z 206、Z 207及Z 208如上所定義。
態樣57. 根據態樣44之化合物，其中該
Figure 02_image1150
部分係
Figure 02_image1156
、
Figure 02_image1158
、
Figure 02_image1160
或
Figure 02_image1162
。
態樣58. 根據態樣44之化合物，其中環B201係苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、㗁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或吡𠯤基，該等基團中之每一者視情況經(R 206) q201取代。
態樣59. 根據態樣44之化合物，其中R 206係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-CN、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9或-OC 5H 11，其中該-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9或-OC 5H 11中之每一者視情況經-F、-Cl、-Br、-I、羥基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
態樣60. 根據態樣44之化合物，其中該
Figure 02_image1150
部分係
Figure 02_image1164
、
Figure 02_image1166
、
Figure 02_image1168
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image1196
、
Figure 02_image1198
、
Figure 02_image1200
或
Figure 02_image1202
。
態樣61. 根據態樣44之化合物，其中R 201及R 202各自獨立地係氫、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或芳基。
態樣62. 根據態樣44之化合物，其中R 201及R 202均係H。
態樣63. 根據態樣44之化合物，其中R 205獨立地係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或芳基。
態樣64. 根據態樣44之化合物，其中R 20z係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9或-C 5H 11。
態樣65. 根據態樣44至64中任一項之化合物，其中該
Figure 02_image986
部分係
Figure 02_image1205
、
Figure 02_image1207
、
Figure 02_image1209
、
Figure 02_image1211
、
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、
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、
Figure 02_image1413
、
Figure 02_image1415
、
Figure 02_image1417
或
Figure 02_image1419
。
態樣66. 態樣1-19中任一項之化合物，其中彈頭係
Figure 02_image1421
其中： Cy302係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環成員之5或6員飽和環或不飽和環(較佳地，芳環)； 每次出現時，R 301、R 302、R 303、R 304及R 308各自獨立地係氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基(=O)、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 306及R 307各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 305係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環成員之5或6員芳環；該芳環視情況經鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d取代，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經-C 1-8烷基、鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； p301及p302各自獨立地係0、1、2、3或4； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
態樣67. 態樣66之化合物，其中 R 301係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
態樣68. 態樣66-67中任一態樣之化合物，其中R 301係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN或-NO 2；較佳地，R 301係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基。
態樣69. 態樣66-68中任一態樣之化合物，其中 R 302係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
態樣70. 態樣66-69中任一態樣之化合物，其中R 302係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN或-NO 2；較佳地，R 302係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、-CN或-NO 2。
態樣71. 態樣66-70中任一態樣之化合物，其中 R 303及R 304各自獨立地係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
態樣72. 態樣66-71中任一態樣之化合物，其中R 303及R 304各自獨立地係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基或-CN；較佳地，R 303及R 304各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基或環戊基。
態樣73. 態樣66-72中任一態樣之化合物，其中該
Figure 02_image1423
部分係
Figure 02_image1425
或
Figure 02_image1427
，其中*303係指與該
Figure 02_image1429
部分連接之位置，且**303係指與
Figure 02_image1431
部分連接之位置。
態樣74. 態樣66-73中任一態樣之化合物，其中R 306及R 307各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代；較佳地，R 306及R 307各自獨立地係H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
態樣75. 態樣66-74中任一態樣之化合物，其中R 305係
Figure 02_image1433
；Y 301、Y 302、Y 303及Y 304各自獨立地選自CH、O、S或N；R 315各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地如態樣66中所定義；且p307係0、1、2、3或4。
態樣76. 態樣75之化合物，其中Y 301係CH、S、N或O；Y 302係CH、S、O或N；Y 303係CH、O、S或N；且Y 304係CH、O、S或N。
態樣77. 態樣75之化合物，其中
Figure 02_image1433
選自
Figure 02_image1435
、
Figure 02_image1437
、
Figure 02_image1439
、
Figure 02_image1441
、
Figure 02_image1443
或
Figure 02_image1445
。
態樣78. 根據態樣75之化合物，其中R 315選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 6H 13、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH(OH)CH 2CH 3、-CH 2CH(OH)CH 3、-CH 2OCH 3、-CFH 2、-CF 2H、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CF 3，該-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 6H 13、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基中之每一者視情況經至少一個F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
態樣79. 根據態樣75之化合物，其中R 315選自
Figure 02_image1447
、
Figure 02_image1449
、
Figure 02_image1451
、
Figure 02_image1453
、
Figure 02_image1455
或
Figure 02_image1457
。
態樣80. 態樣66-79中任一態樣之化合物，其中該
Figure 02_image1459
部分係
Figure 02_image1461
、
Figure 02_image1463
或
Figure 02_image1465
。
態樣81. 態樣66-80中任一態樣之化合物，其中Cy302係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環成員之5或6員芳環。
態樣82. 態樣66-81中任一態樣之化合物，其中
Figure 02_image1467
係
Figure 02_image1469
、
Figure 02_image1471
、
Figure 02_image1473
、
Figure 02_image1475
、
Figure 02_image1477
、
Figure 02_image1479
、
Figure 02_image1481
、
Figure 02_image1483
或
Figure 02_image1485
； Y 301、Y 302、Y 303及Y 304各自獨立地如態樣66中所定義； 其中*Cy302係指與該
Figure 02_image1487
部分中之-N(R 307)-連接之位置，且**Cy302係指與
Figure 02_image1489
部分連接之位置。
態樣83. 態樣66-82中任一態樣之化合物，其中
Figure 02_image1490
係
Figure 02_image1492
、
Figure 02_image1494
、
Figure 02_image1496
、
Figure 02_image1498
、
Figure 02_image1500
、
Figure 02_image1502
、
Figure 02_image1504
、
Figure 02_image1506
、
Figure 02_image1508
、
Figure 02_image1510
、
Figure 02_image1512
、
Figure 02_image1514
、
Figure 02_image1516
、
Figure 02_image1518
、
Figure 02_image1520
、
Figure 02_image1522
、
Figure 02_image1524
、
Figure 02_image1526
、
Figure 02_image1528
、
Figure 02_image1530
、
Figure 02_image1532
、
Figure 02_image1534
、
Figure 02_image1536
、
Figure 02_image1538
、
Figure 02_image1540
、
Figure 02_image1542
、
Figure 02_image1544
、
Figure 02_image1545
、
Figure 02_image1546
、
Figure 02_image1548
、
Figure 02_image1550
或
Figure 02_image1552
。
態樣84. 態樣66-83中任一態樣之化合物，其中 R 308係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
態樣85. 態樣66-84中任一態樣之化合物，其中R 308係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN或-NO 2；較佳地，R 308係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、-CN或-NO 2。
態樣86. 態樣66-85中任一態樣之化合物，其中
Figure 02_image1490
係
Figure 02_image1554
、
Figure 02_image1556
、
Figure 02_image1558
、
Figure 02_image1560
、
Figure 02_image1562
、
Figure 02_image1564
、
Figure 02_image1566
、
Figure 02_image1568
、
Figure 02_image1570
、
Figure 02_image1572
、
Figure 02_image1574
、
Figure 02_image1576
、
Figure 02_image1578
、
Figure 02_image1580
或
Figure 02_image1582
。
態樣87. 態樣66-85中任一態樣之化合物，其中該
Figure 02_image1584
部分選自
Figure 02_image1585
、
Figure 02_image1587
、
Figure 02_image1589
、
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。
態樣88. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含態樣1-87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或前藥，連同醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣89. 一種治療疾病之方法，該疾病能藉由使用態樣1-87中任一項之化合物降解彈頭能組合之靶蛋白來治療。
態樣90. 態樣89之方法，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：結構蛋白、受體、酶、細胞表面蛋白、與細胞之綜合功能有關之蛋白質，包括參與催化活性、芳香酶活性、運動活性、解旋酶活性、代謝過程(合成代謝及分解代謝)、抗氧化活性、蛋白質水解、生物合成之蛋白質；具有激酶活性、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂合酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節活性、信號轉導活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質、碳水化合物)、受體活性、細胞運動、膜融合、細胞通訊、調節生物過程、發育、細胞分化、對刺激之反應之蛋白質；行為蛋白；細胞黏附蛋白；參與細胞死亡之蛋白質；參與轉運(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性、透性酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病機理、伴侶蛋白調節活性、核酸結合活性、轉錄調節活性、細胞外組織及生物發生活性及轉譯調節活性之蛋白質。
態樣91. 態樣89之方法，其中彈頭係結合靶蛋白之部分，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：ErbB受體、B7.1及B7、TINFR1m、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl-Bax及細胞凋亡途徑中之其他搭配物、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶類型、PDE IV磷酸二酯酶類型4、PDE I、PDEII、PDEIII、角鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、環加氧酶1、環加氧酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白(即Gq)、組胺受體、5-脂肪加氧酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、錐蟲GAPDH、肝糖磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化介素受體、JAW STAT、RXR及類似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神經胺酸苷酶、B型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(及MRP)、酪胺酸激酶(包括布魯頓酪胺酸激酶)、CD23、CD124、酪胺酸激酶p561ck、CD4、CD5、IL-2受體、IL-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、神經激肽及受體、肌苷單磷酸去氫酶、p38 MAP激酶、RAS-RAF-MEK-ERK途徑、介白素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯基轉移酶、鼻病毒3C蛋白酶、單純皰疹病毒-1 (HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因數、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制劑、膽汁酸轉運抑制劑、5α還原酶抑制劑、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y及受體、腺苷受體、腺苷激酶及AMP去胺酶、嘌呤能受體(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X 1-7)、法尼基轉移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF受體TrkA、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-IIKDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21 neu、端粒酶抑制、胞質磷脂酶A2及EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單加氧酶、GABA門控氯離子通道之離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感性鈉通道蛋白、鈣釋放通道、氯離子通道、乙醯基-CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、白細胞介素-1受體關聯激酶-3 (IL-1 receptor associated kinase-3, IRAK-3 or IRAK-M)及烯醇丙酮-莽草酸-磷酸合酶。
態樣92. 態樣89之方法，其中該疾病係癌症。 態樣93. 一種式(I)化合物，
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或其醫藥學上可接受之鹽，或其氘化類似物，或其前藥，其中： 彈頭、連接體、s2、Z 1、Z 2、Z 3、R 1及R 2如前述之任一項態樣所定義; s1係0。 態樣94. 態樣93之方法，其中彈頭係結合靶蛋白之部分，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：ErbB受體、B7.1及B7、TINFR1m、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl-Bax及細胞凋亡途徑中之其他搭配物、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶類型、PDE IV磷酸二酯酶類型4、PDE I、PDEII、PDEIII、角鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、環加氧酶1、環加氧酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白(即Gq)、組胺受體、5-脂肪加氧酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、錐蟲GAPDH、肝糖磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化介素受體、JAW STAT、RXR及類似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神經胺酸苷酶、B型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(及MRP)、酪胺酸激酶(包括布魯頓酪胺酸激酶)、CD23、CD124、酪胺酸激酶p561ck、CD4、CD5、IL-2受體、IL-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、神經激肽及受體、肌苷單磷酸去氫酶、p38 MAP激酶、RAS-RAF-MEK-ERK途徑、介白素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯基轉移酶、鼻病毒3C蛋白酶、單純皰疹病毒-1 (HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因數、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制劑、膽汁酸轉運抑制劑、5α還原酶抑制劑、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y及受體、腺苷受體、腺苷激酶及AMP去胺酶、嘌呤能受體(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X 1-7)、法尼基轉移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF受體TrkA、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-IIKDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21 neu、端粒酶抑制、胞質磷脂酶A2及EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單加氧酶、GABA門控氯離子通道之離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感性鈉通道蛋白、鈣釋放通道、氯離子通道、乙醯基-CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、白細胞介素-1受體關聯激酶-3 (IL-1 receptor associated kinase-3, IRAK-3 or IRAK-M)及烯醇丙酮-莽草酸-磷酸合酶。 態樣94. 一種治療患者的CRBN介導的紊亂、疾病或病症的方法，包括向所述患者施用態樣93.的藥物組合物，優選地，所述病症疾病或病症選自增殖性紊亂、神經學紊亂和與移植相關的紊亂。
另一態樣，該化合物選自
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B33 B34
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B35 B36
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C39 C40
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C41 D42
以下術語在整個說明書中具有所指示之含義： 除非本檔中其他地方有明確定義，否則本文所用之所有其他技術及科學術語皆具有本發明所屬領域之普通技術人員通常所理解之含義。
以下術語在整個說明書中具有所指示之含義： 如本文(包括所附態樣)所用，除非上下文另有明確說明，否則諸如「一(a、an)」及「該」之詞之單數形式包括其對應複數指代物。
除非上下文另有明確規定，否則術語「或」用於意指術語「及/或」，且可與術語「及/或」互換使用。
本文所用之術語「個體」係指哺乳動物及人類，較佳係人類。
術語「烷基」包括選自包含1至18個(諸如1至12個，進一步諸如1至10個，更進一步諸如1至8個、或1至6個、或1至4個)碳原子之直鏈及具支鏈飽和烴基之烴基。包含1至6個碳原子之烷基(即，C 1-6烷基)之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t-Bu」)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
術語「丙基」包括1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)。
術語「丁基」包括1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t-Bu」)。
術語「戊基」包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
術語「己基」包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
術語「伸烷基」係指藉由自烷烴中去除兩個氫而產生之二價烷基。伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
術語「鹵素」包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
術語「烯基」包括選自包含至少一個C=C雙鍵及2至18個(諸如2至8個，進一步諸如2至6個)碳原子之直鏈及具支鏈烴基之烴基。烯基(例如，C 2-6烯基)之實例包括但不限於乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及已-1,3-二烯基。
術語「伸烯基」係指藉由自烯烴中去除兩個氫而產生之二價烯基。伸烯基包括但不限於伸乙烯基、伸丁烯基等。
術語「炔基」包括選自包含至少一個C≡C三鍵及2至18個(諸如2至8個，進一步諸如2至6個)碳原子之直鏈及具支鏈烴基之烴基。炔基(例如，C 2-6炔基)之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基。
術語「伸炔基」係指藉由自炔烴中去除兩個氫而產生之二價炔基。伸炔基包括但不限於伸乙炔基等。
術語「環烷基」包括選自飽和環狀烴基之烴基，其包括單環及多環(例如，二環及三環)基團，包括稠合、橋連或螺環烷基。
舉例而言，環烷基可包含3至12個(諸如3至10個，進一步諸如3至8個，進一步諸如3至6個、3至5個或3至4個)碳原子。甚至進一步例如，環烷基可選自包含3至12個(諸如3至10個，進一步諸如3至8個、3至6個)碳原子之單環基團。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。特別地，飽和單環環烷基(例如，C 3-8環烷基)之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在較佳實施例中，環烷基為包含3至6個碳原子之單環(縮寫為C 3-6環烷基)，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。二環環烷基之實例包括具有7至12個環原子之彼等，其排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]及[6,6]環系之稠合二環，或排列為選自二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷及二環[3.2.2]壬烷之橋連二環。二環環烷基之其他實例包括排列為選自[5,6]及[6,6]環系之二環之彼等。
術語「螺環烷基」包括含有碳原子且藉由至少兩個共用一個原子之環形成之環狀結構。
術語「稠合環烷基」包括如本文所定義之二環環烷基，其為飽和的且藉由兩個或更多個共用兩個相鄰原子之環形成。
術語「橋連環烷基」包括含有碳原子且藉由兩個環形成之環狀結構，該兩個環共用兩個彼此不相鄰之原子。術語「7至10員橋連環烷基」包括含有7至12個碳原子且藉由兩個環形成之環狀結構，該兩個環共用兩個彼此不相鄰之原子。
稠合環烷基、稠合環烯基或稠合環炔基之實例包括但不限於二環[1.1.0]丁基、二環[2.1.0]戊基、二環[3.1.0]己基、二環[4.1.0]庚基、二環[3.3.0]辛基、二環[4.2.0]辛基、萘烷，以及苯並3至8員環烷基、苯並C 4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳之實施例為8至9員稠合環，在以上實例內，其係指含有8至9個環原子之環狀結構。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」包括選自以下之基團： 5員及6員碳環芳環，例如，苯基； 二環環系，諸如7至12員二環環系，其中至少一個環為碳環及芳族，例如，萘基及茚滿基；以及 三環環系，諸如10至15員三環環系，其中至少一個環為碳環及芳族，例如，茀基。
術語「芳族烴環」及「芳基」在本文之整個揭示內容中可互換使用。在一些實施例中，單環或二環芳族烴環具有5至10個成環碳原子(即，C 5-10芳基)。單環或二環芳族烴環之實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施例中，芳族烴環為萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯基環。在一些實施例中，芳族烴環為苯基環。
具體地，術語「二環稠合芳基」包括如本文所定義之二環芳基環。典型之二環稠合芳基係萘。
術語「雜芳基」包括選自以下之基團： 5員、6員或7員芳族單環，其包含至少一個選自氮(N)、硫(S)及氧(O)之雜原子，例如，1至4個(或在一些實施例中，1至3個，在一些實施例中，1至2個)雜原子，其餘環原子為碳； 7員至12員二環，其包含至少一個選自N、O及S之雜原子，例如1至4個(或在一些實施例中，1至3個，或在其他實施例中，1或2個)雜原子，其餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳環中；以及 11員至14員三環，其包含至少一個選自N、O及S之雜原子，例如1至4個(或在一些實施例中，1至3個，或在其他實施例中，1或2個)雜原子，其餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳環中。
當雜芳基中S及O原子之總數超過1時，彼等雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數不超過2。在一些實施例中，芳族雜環中S及O原子之總數不超過1。當雜芳基含有超過一個雜原子環成員時，雜原子可為相同或不同的。雜芳基之一或多個環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。
具體地，術語「二環稠合雜芳基」包括如本文所定義之7至12員、較佳7至10員、更佳9員或10員稠合二環雜芳基環。通常，二環稠合雜芳基為5員/5員、5員/6員、6員/6員或6員/7員二環。該基團可藉由任一環連接到分子之其餘部分。
「雜環基」、「雜環」或「雜環狀」係可互換的，且包括非芳族雜環基，其包含一或多個選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為環成員，其餘環成員為碳，包括單環、稠合環、橋連環及螺環，即含有單環雜環基、橋連雜環基、螺雜環基及稠合雜環基。
本文所揭示之術語H或氫包括氫及非放射性同位素氘。
本文所揭示之術語「至少一個取代基」包括例如1至4個(諸如1至3個，進一步諸如1或2個)取代基，條件係符合化合價理論。例如，本文所揭示之「至少一個取代基F」包括1至4個(諸如1至3個，進一步諸如1或2個)取代基F。
術語「二價」係指能夠與兩個其他部分形成共價鍵之連接基團。例如，「二價環烷基」係指藉由自對應之環烷烴中去除兩個氫以形成連接基團而獲得之環烷基。術語「二價芳基」、「二價雜環基」或「二價雜芳基」應以類似之方式理解。
本文所揭示之化合物可含有不對稱中心，因此可作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物之兩種立體異構物，其係彼此不可疊加之鏡像。在本文所揭示之化合物具有兩個或更多個不對稱中心之情況下，其可另外作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物及非鏡像異構物屬於更廣泛之立體異構物類別。意欲包括呈實質上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物之混合物形式之所有此等可能的立體異構物。意欲包括本文所揭示之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之所有立體異構物。除非另外特別指出，否則提及一種異構物適於任何可能之異構物。只要未指定異構物組成，則包括所有可能之異構物。
除非另有說明，否則當本文所揭示之化合物含有烯屬雙鍵時，此等雙鍵意在包括E及Z幾何異構物兩者。
當本文所揭示之化合物含有二取代之環狀環系時，在此等環系上發現之取代基可採用順式及反式形式。順式形式意指兩個取代基皆位於碳上2個取代基位置之上側，而反式意指其位於相對側。例如，二取代之環狀環系可為環己基環或環丁基環。
將反應產物彼此分離及/或與起始材料分離可能係有利的。藉由此項技術常用之技術將每個步驟或一系列步驟之期望產物分離及/或純化(下文中分離)至期望之均勻性程度。通常，此等分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數目的方法，包括例如：反相及正相層析；尺寸排阻層析；離子交換層析；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析型層析；模擬移動床(「SMB」)層析及製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層及快速層析技術。熟習此項技術者可選擇並應用最有可能達成期望分離之技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個對掌中心但彼此並非鏡像之化合物之立體異構物。非鏡像異構物混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分級結晶來分離成其單個非鏡像異構物。可藉由與適當之旋光活性化合物(例如，對掌助劑，諸如對掌醇或莫舍氏醯氯(Mosher’s acid chloride))反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物並將單個非鏡像異構物轉化(例如，水解)成對應之純鏡像異構物，而分離鏡像異構物。亦可藉由使用對掌HPLC管柱分離鏡像異構物。
單一立體異構物(例如，實質上純的鏡像異構物)可藉由使用一種方法(諸如使用旋光活性拆分劑形成非鏡像異構物)拆分外消旋混合物來獲得(Eliel, E.及Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994；Lochmuller, C. H.等人，「Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.」 J. Chromatogr., 113(3) (1975):第283-302頁)。本發明之對掌化合物之外消旋混合物可藉由任何適合之方法分離及離析，該方法包括：(1)用對掌化合物形成離子型非鏡像異構物鹽並藉由分級結晶或其他方法加以分離，(2)用對掌衍生化試劑形成非鏡像異構物化合物，分離非鏡像異構物並轉化為純立體異構物，以及(3)直接在對掌條件下分離實質上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer, Irving W.編，Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
本文所揭示之一些化合物可存在有不同的氫連接點，稱為互變異構物。例如，包括羰基-CH 2C(O)-基團(酮式)之化合物可經歷互變異構，形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇式)。在適用時，亦意欲包括單個之酮式及烯醇式兩者以及其混合物。
「前藥」係指需要在體內轉化以釋放活性劑之活性劑衍生物。在一些實施例中，轉化係酶促轉化。前藥在轉化為活性劑之前通常(但不一定)在藥理學上係無活性的。
「氘化類似物」係指任意氫經氘取代之活性劑衍生物。在一些實施例中，氘化位元點在彈頭部分上。在一些實施例中，氘化位點在連接體部分上。在一些實施例中，氘化位點在降解決定子部分上。
「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理之醫學判斷範圍內適於與人類及低等動物之組織接觸而沒有過度之毒性、刺激、過敏反應等且與合理之益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可在本文所揭示之化合物之最終分離及純化期間原位製備，或者藉由使遊離鹼官能基與適合之有機酸反應或藉由使酸性基團與適合之鹼反應來單獨製備。該術語亦包括本發明化合物之立體異構物(諸如鏡像異構物及/或非鏡像異構物)、互變異構物及前藥之鹽。
另外，若本文所揭示之化合物係作為酸加成鹽獲得，則可藉由使酸式鹽之溶液鹼化來獲得遊離鹼。相反，若產物為遊離鹼，則可根據由鹼化合物製備酸加成鹽之習用程式，藉由將遊離鹼溶解於適合之有機溶劑中並用酸處理該溶液，來製備加成鹽，諸如醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可在沒有過度實驗之情況下用於製備無毒之醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。
當應用於動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時，本文之術語「投與(administration)」、「投與(administering)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」意指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人類、個體、細胞、組織、器官或生物流體之接觸。細胞之處理涵蓋試劑與細胞之接觸，以及試劑與流體之接觸，其中該流體與該細胞接觸。術語「投與」及「治療」亦意指例如藉由試劑、診斷劑、結合化合物或藉由另一細胞對細胞之體外及離體處理。本文中之術語「個體」包括任何生物體，較佳係動物，更佳係哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、狗、貓及兔)，且最佳係人類。
術語「有效量」或「治療有效量」係指活性成分(諸如化合物)當投與於個體以治療疾病、或疾病或病症之至少一種臨床症狀時，足以影響針對該疾病、病症或症狀之治療之量。術語「治療有效量」可隨化合物，疾病，病症，及/或疾病或病症之症狀，疾病、病症及/或疾病或病症之症狀之嚴重性，待治療個體之年齡及/或待治療個體之體重而變化。在任何給定情況下，適當量對於熟習此項技術者而言可為顯而易見的，或者可藉由習用實驗來確定。在一些實施例中，「治療有效量」係本文所揭示之至少一種化合物及/或其至少一種立體異構物、互變異構物或前藥及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽如本文所定義有效「治療」個體之疾病或病症之量。在組合療法之情況下，術語「治療有效量」係指用於有效治療疾病、病症或疾患之組合對象之總量。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、病痛、症狀或適應症，且可與術語「病症」或「疾患」互換。
在整個本說明書及所附態樣中，除非上下文另有要求，否則術語「包含(comprise)」以及諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」之變化形式意欲指定此後之特徵之存在，但不排除一或多個其他特徵之存在或增加。當在本文中使用時，術語「包含」可用術語「含有」、「包括」或有時「具有」替代。
在整個本說明書及所附態樣中，術語「C n-m」或「C n-C m」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C 1-8、C 1-6、C 1-C 8、C 1-C 6等。
除非本檔中其他地方有明確定義，否則本文所用之所有其他技術及科學術語皆具有本發明所屬領域之普通技術人員通常所理解之含義。 實例
以下實例僅僅意圖係實例性的，且不應視為以任何方式進行限制。已經努力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則溫度以攝氏度為單位。試劑自例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI之商業供應商購買，且除非另外指示，否則未經進一步純化即使用。除非另外指示，否則以下闡述之反應係在正壓氮氣或氬氣下或用乾燥管在無水溶劑中進行；反應燒瓶裝有橡膠隔片，用於經由注射器引入受質及試劑；且玻璃器皿烘乾及/或加熱乾燥。
1H NMR譜係在400 MHz下操作之Agilent儀器上記錄的。 1H NMR譜係使用CDCl 3、CD 2Cl 2、CD 3OD、D 2O、d 6-DMSO、d 6-丙酮或(CD 3) 2CO作為溶劑以及四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘餘溶劑(CDCl 3：7.25 ppm；CD 3OD：3.31 ppm；D 2O：4.79 ppm；d 6-DMSO：2.50 ppm；d 6-丙酮：2.05；(CD 3) 3CO：2.05)作為參考標準來獲得的。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)，d (雙峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，qn (五重峰)，sx (六重峰)，m (多重峰)，br (寬峰)，dd (雙二重峰)，dt (雙三重峰)。耦合常數在給出時係以赫茲(Hz)報告。
LCMS-1：LC-MS譜儀(Agilent 1260 Infinity)，偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：6120 SQ，移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈，管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7 pm，梯度方法：流量：1.8 mL/min，時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS，LCMS-3：LC-MS譜儀(Agilent 1260 Infinity II)，偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：G6125C SQ，移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈，管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7 pm，梯度方法：流量：1.8 mL/min，時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS-2：LC-MS譜儀(Agilent 1290 Infinity II)，偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：G6125C SQ，移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈，管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7 pm，梯度方法：流量：1.2 mL/min，時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 90 10
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 90 10
3.0 90 10
在管柱(150×21.2 mm ID, 5 pm, Gemini NXC 18)上進行製備型HPLC，流量為20 ml/min，注射體積為2 ml，在室溫下進行且在214 nm及254 nm進行UV偵測。
在以下實例中，使用以下縮寫：
(BPin) 2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
Ac 2O 乙酸酐
AcCl 乙醯氯
ACN或MeCN 乙腈
AcOH或HOAc 乙酸
AcONa或NaOAc 乙酸鈉
Aq 水溶液
BINAP (±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
Boc 三級丁氧基羰基
C:40691-33-6 二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(Ⅱ)
Cbz 苄氧基羰基
DCM 二氯甲烷
Con. 濃縮的
DavePhos 2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-2-聯苯胺
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 二氯乙烷
DHP 3,4-二氫-2H-呱喃
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DIEA或DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基胺基吡啶
DMP 戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Dppf 1,1”-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h或hr 小時
HATU 2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HBTU O-(7-苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
Hex 己烷
HPLC 高效液相層析
hrs 小時
IBX 2-碘醯基苯甲酸
IPA 2-丙醇
i-PrOH 異丙醇
KHMDS 雙(三甲基甲矽烷基)胺化鉀
LiHMDS 雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰
KOAc或AcOK 乙酸鉀
MeCN或ACN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分鐘
ms或MS 質譜
MsCl 甲磺醯氯
MsOH 甲磺酸
MTBE 甲基三級丁基醚
o/n 隔夜
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd 2(dba) 3 參(二亞苄基丙酮)二鈀
PE 石油醚
PhMe 甲苯
PMB 4-甲氧基苄基
PPA 聚磷酸
R.T.或r.t. 室溫
Rt 保留時間
Selectfluor 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)
SEMCl 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium Triacetoxyborohydride；Sodium triacetoborohydride)
Sat. 飽和的
SFC 超臨界流體層析
TBAF 四丁基氟化銨
TBDPS 三級丁基二苯基甲矽烷基
TBS 三級丁基二甲基甲矽烷基
TBSCl 三級丁基二甲基甲矽烷基氯
Ti(OiPr) 4 四異丙醇鈦
t-Bu 三級丁基
t-BuOH 三級丁醇
t-BuONa 三級丁醇鈉
t-BuOK 三級丁醇鉀
TEA 三乙胺
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMSOK 三甲基矽烷醇鉀
Ts 對甲苯磺醯基
TsCl 4-甲苯磺醯氯
TsOH 對甲苯磺酸
TsOH,Py 吡啶鎓甲苯-4-磺酸鹽
Xphos或X-phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯並呱喃
實例2及13：(S,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮(2)及(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮(13)
步驟1：4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸乙酯
Figure 02_image1767
在-65℃下在20分鐘內向2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈(10 g，43.1 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2M，24 mL，48 mmol)，將反應溶液在該溫度下攪拌1小時，接著在10分鐘內向其中逐滴添加含3-溴丙酸乙酯(9.4 g，51.7 mmol)之THF (30 mL)。將所得溶液在-65℃下攪拌30分鐘，接著使溫度自然地升到室溫。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅反應，且分離各層。將水層用EtOAc (100 mL×3)萃取，將有機層合併，且用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到產物(13.8 g，96.5%)。[M+H] += 332.0。
步驟2：4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸
Figure 02_image1769
向4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸乙酯(13.5 g，40.7 mmol)於THF/H 2O (90 mL/30 mL)中之溶液中添加LiOH (2.9 g，0.122 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將所得混合物用水稀釋，且分離各層。用1 M HCl將水層之pH值調到4-5，接著用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到產物(10.2 g，82.5%)。[M+H] += 304.2。
步驟3：3-(4-溴-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1771
向攪拌之4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸(10.2 g，33.5 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加濃H 2SO 4(2 mL，36.9 mmol)。將所得溶液在100℃下攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮，接著將混合物傾倒到水中。用飽和NaHCO 3水溶液將pH值調到7-8，接著將混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到產物(8.2 g，80.4%)。[M+H] += 304.3。
步驟4：(S,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮及(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1773
向攪拌之3-(4-溴-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮(8.2 g，27.0 mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.4 g，32.4 mmol)於DMF/H 2O (100 mL/20 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(883 mg，1.35 mmol)及CsF (8.2 g，54.0 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2小時。將反應溶液用水(400 mL)稀釋，且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由SFC ((IH(3×25 cm，5 um)，13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min)來純化，得到對應於2.049 min/254 nm處之峰B的(S,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮(3.1 g，39.0%)及對應於1.679 min/254 nm處之峰A的(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮(2.9 g，36.5%)。(S,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮及(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮具有相同之 1H NMR及LCMS數據。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 7.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。[M+H] += 295.9。
實例5及6：(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(5)及(R)-1-(4-((S)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(6)
步驟1：(R)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1775
向2-溴-1,3-二氟-5-碘苯(15 g，47 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(8.56 g，51.7 mmol)及K 3PO 4(20 g，94 mmol)於250 mL DMSO中之溶液中添加CuI (893 mg，4.7 mmol)及L-脯胺酸(1 g，9.4 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。在LCMS顯示反應結束後，將混合物用水(500 mL)稀釋並用EtOAc (300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並分離。將有機相濃縮並藉由矽膠管柱層析(PE:EA=50:1-30:1)來純化，得到產物(4.9 g，32.5%)。[M+H] += 320.1。
步驟2：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1777
向(R)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.9 g，15.3 mmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(6.7 g，16 mmol)及CsF (4.6 g，30.6 mmol)於150 mL DMF及15 mL水中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(498 mg，0.8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。在LCMS顯示反應結束後，將混合物用水洗滌並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌並分離。將有機相真空濃縮並藉由combi-flash (EA:PE=1:10)來純化，得到產物(7.9 g，97.4%)。[M+H] += 531.3。
步驟3：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1779
在室溫下向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(7.9 g，14.9 mmol)於100 mL THF及20 mL水中之溶液中逐滴添加含LiOH (394 mg，16.4 mmol)之10 mL水。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在TLC顯示反應結束後，將混合物在室溫下真空濃縮。將殘餘物用水稀釋並用1 N HCl水溶液調到pH ＜ 5。將液體用EtOAc萃取並分離。有機相經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到產物(7.4 g，96.0%)。[M+H] += 517.2。
步驟4：(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(5)及(R)-1-(4-((S)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(6)
Figure 02_image1781
向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(7.4 g，14.3 mmol)於50 mL DCM及250 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C (7.4 g，10%)。將混合物在40℃下在氫氣氣氛(氣球)下攪拌16小時。在LCMS顯示反應結束後，使混合物冷卻至室溫並直接藉由矽藻土過濾。將濾液真空濃縮，得到粗產物，其藉由SFC ((IH(3×25 cm，5 um)，13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min)來純化。產物(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸對應於0.655 min/254 nm處之峰A (1.6 g，34%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 6.23 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 3H), 1.94 (m, 1H)。[M+H] += 338.9。產物(R)-1-(4-((S)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸對應於1.811 min/254 nm處之峰B (1.5 g，32%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 6.23 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H)。[M+H] += 339.0。
實例7：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1783
標題化合物以類似於實例9之程式製備。(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)呱啶-2,6-二酮藉由SFC ((IH(3×25 cm，5 um)，13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min)來純化，且對應於2.028 min/254 nm處之峰A (230 mg，31%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 6.17 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 3H), 1.74 (ddd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H)。[M+H] += 325.0。
實例9：3-(2,6-二氟-4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)呱啶-2,6-二酮
步驟1：(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇
Figure 02_image1785
在0℃下向攪拌之1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(1.7 g，3.29 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中逐滴添加LiAlH 4(1 M THF溶液，4.27 mL，4.27 mmol)。接著將混合物攪拌2小時，在0℃下將反應用水(10 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到產物(1.4 g，87%)。[M+H] += 489.2。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1787
向(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇(1.40 g，2.87 mmol)於iPrOH (20 mL)及DCM (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.0 g，10% wt)，在室溫下在氫氣氣氛下攪拌48小時。過濾所得混合物，且將固體用MeOH (20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到產物(450 mg，51%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.77 (ddd, J = 18.2, 13.0, 5.3 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H)。[M+H] += 311.0。
實例12：(3R)-1-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸
步驟1：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶
Figure 02_image1789
在室溫下在氮氣氣氛下向攪拌之2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(該中間體可根據WO2017197046中所述之方式製備) (8.3 g，20 mmol)及4-溴碘苯(5.6 g，20 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(5.5 g，40 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.4 g，2 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc (3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA:PE=1:10)來純化，得到產物(4.5 g，50%)。[M+H] += 446.2。
步驟2：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1791
向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(4.5 g，10 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(2.5 g，15 mmol)及Cs 2CO 3(15 g，45 mmol)於50 mL 1,4-二㗁烷中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(915 mg，1 mmol)及Xantphos (1.16 g，2 mmol)。將混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌16小時。在LCMS顯示反應結束後，將混合物在減壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析(EA:PE=1:10)來純化，得到產物(2.1 g，42.5%)。[M+H] += 494.9。
步驟3：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1793
在室溫下向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.1 g，4.25 mmol)於30 mL THF及10 mL水中之溶液中逐滴添加含LiOH·H 2O (178 mg，4.25 mmol)之2 mL水。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。一旦TLC確定反應結束時，則將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水稀釋並用1 N HCl水溶液調到pH＜5。將液體用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮，得到產物(2 g，98%)。[M+H] += 481.6。
步驟4：(3R)-1-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1795
向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸(2 g，4.17 mmol)於5 mL DCM及100 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C (2 g，10%)。將混合物在氫氣氣氛(氣球)下在45℃下攪拌16小時。一旦LCMS確定反應結束時，使混合物冷卻至室溫並直接藉由矽藻土過濾。使固體分散於DCM (5 mL)及MeOH (50 mL)中，音波處理5分鐘。接著將混合物藉由矽藻土過濾並將合併之濾液真空濃縮，得到產物(1.2 g，95%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.61 (ddd, J = 16.6, 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H)。[M+H] += 303.1。
實例14：(S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1797
標題化合物以類似於實例12之程式製備。(S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸藉由SFC (IH(3×25 cm，5 um)，13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min)來純化並對應於1.165 min/254 nm處之峰A (670 mg，26%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 6.17 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。[M+H] += 367.1。
實例15：3-(4-(2-羥基乙基)苯基)呱啶-2,6-二酮
步驟1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-醇
Figure 02_image1799
將2-(4-溴苯基)乙-1-醇(20 g，100 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(38.1 g，150 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(7.3 g，10 mmol)、KOAc (19.6 g，200 mmol)放入1,4-二㗁烷(400 mL)中。接著將所得混合物加熱至100℃並攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。在過濾後，將濾液真空濃縮，得到粗產物(28 g，粗)，其未經進一步純化直接使用。[M+H] += 249.2。
步驟2：2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇
Figure 02_image1801
將2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-醇(28 g，粗)、Pd(dppf)Cl 2(7.3 g，10 mmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶(36.9 g，100 mmol)及Cs 2CO 3(65.2 g，200 mmol)於1,4-二㗁烷(300 mL)及水(30 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌隔夜。使反應冷卻至室溫，濾出固體，濃縮濾液並用矽膠管柱(用EtOAc/己烷=1:2溶析)來純化，得到粗產物，其直接用於下一步。[M+H] += 412.2。
步驟3：3-(4-(2-羥基乙基)苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1803
使2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(來自上一步之粗物質)溶解於MeOH (500 mL)中，將Pd/C (10%，w/w，5 g)一次性添加到溶液中。將所得混合物在氫氣氣氛(1 atm)下攪拌隔夜。濾出固體，將濾液真空濃縮，得到粗產物。粗物質用MTBE (50 mL)來濕磨，得到期望產物(13.5 g，3步驟之產率57.9%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.02 (dt, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H)。[M+H] += 234.1。
實例16：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
步驟1：4-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1805
在燒瓶中將1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(4 g，16 mmol)、4-(呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(6.4 g，24 mmol)、K 2CO 3(4.4 g，32 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc (3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE/EtOAc (1:1)溶析來純化，得到產物(7 g，90%)。[M+H] += 499.0。
步驟2：4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1807
在燒瓶中將4-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(7 g，14 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.3 g，28 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.1 g，1.4 mmol)及K 3PO 4(8.9 g，42 mmol)於DMF (160 mL)及水(20 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在90℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc (3×1000 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE/EtOAc (1:1)溶析來純化，得到產物(5 g，80%)。[M+H] += 447.0。
步驟3：4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1809
在氮氣氣氛下向攪拌之4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(5 g，11.2 mmol)於MeOH (100 mL)及DCM (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (濕，10%) (1 g)。將所得混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌16小時。將所得混合物過濾，固體用DCM/CH 3OH (10:1，200 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到產物(4.0 g，85.3%)。[M+H] += 419.1。
步驟4：(6-胺基喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1811
在燒瓶中將5-溴喹㗁啉-6-胺(10 g，44.8 mmol)、二甲基氧化膦(10.5 g，134.5 mmol)、Pd(OAc) 2(1.0 g，4.5 mmol) Xanphos (5.2 g，9 mmol)及K 3PO 4(28 g，134 mmol)於DMF (250 mL)及水(50 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在130℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM (3×1000 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用DCM/MeOH (10:1)溶析來純化，得到產物(6 g，60%)，[M+H] += 222.0。
步驟5：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1813
在燒瓶中將(6-胺基喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦(6 g，27.3 mmol)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(12.3 g，54.6 mmol)於THF (200 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌，接著添加54 mL KHMDS (1M THF溶液)。使反應混合物升溫至室溫，保持2小時。將反應用水淬滅並將混合物用DCM萃取，用飽和鹽水洗滌三次，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用DCM/MeOH (10:1)溶析來純化，得到產物(4 g，35%)。[M+H] += 412.0。
步驟6：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1815
在燒瓶中將(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦(2 g，4.8 mmol)、4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.6 g，6.3 mmol)及MsOH (184 mg，1.92 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=10:1)來純化，得到產物(2 g，60%)。[M+H] += 694.0。
步驟7：(R)-2-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛
Figure 02_image1817
使(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮(3.1 g，10.4 mmol)溶解於FA (50 mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應溶液蒸發至乾，得到產物(2.6 g，91.8%)。[M+H] += 268.1。
步驟8：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1819
標題化合物(34 mg，25%)以類似於實例21步驟9中之方式，由(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦及(R)-2-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.86 (dt, J = 22.8, 11.4 Hz, 3H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 6H), 2.54 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.48 (s, 5H), 2.36 (s, 2H), 2.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 14.4 Hz, 7H), 1.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；[M+H] += 945.6。
實例17：(S)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1821
標題化合物以類似於實例16中之方式合成。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.86 (dt, J = 22.8, 11.4 Hz, 3H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 6H), 2.54 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.48 (s, 5H), 2.36 (s, 2H), 2.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 14.4 Hz, 7H), 1.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；[M+H] += 945.6。
實例18：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1823
標題化合物以類似於實例16中之方式合成。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.86 (dt, J = 22.8, 11.4 Hz, 3H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 6H), 2.54 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.48 (s, 5H), 2.36 (s, 2H), 2.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 14.4 Hz, 7H), 1.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；[M+H] += 945.6。
實例19：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1825
標題化合物以類似於實例16中之方式合成。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.16 (d, J = 19.2 Hz, 4H), 6.81 (s, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.00-3.02 (m, 4H), 2.71-2.75 (m, 6H), 2.26-2.40 (m, 12 H), 2.02 (m, 7H), 1.85-1.87 (m, 2H), 1.58 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H)；[M+H] += 909.3。
實例20：(S)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1827
在燒瓶中將(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(500 mg，0.694 mmol)及(S)-2-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(222.49 mg，0.832 mmol，該化合物經由與「(R)-2-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛」類似之方式獲得)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(146.34 mg，0.694 mmol)，且將反應在室溫下再攪拌2小時。將所得混合物用H 2O (60 mL)稀釋並分離各層。將水層用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，得到粗產物(600 mg)，其用HPLC層析(含0.1% FA之水:乙腈= 90:10-50:50梯度溶析)來純化，得到產物(475 mg，70%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.22 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.92 (d, J = 13.3 Hz, 7H), 1.77 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。[M+H] += 972.7。
實例21：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
步驟1：6-硝基喹啉-2-醇
Figure 02_image1829
在0℃下在攪拌下向喹啉-2-醇(6 g，41.3 mmol)於濃H 2SO 4(98%) (50 mL)中之溶液中逐滴添加濃HNO 3溶液(63%) (3.12 g，49.6 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下將混合物用水(200 mL)稀釋，過濾反應混合物並將固體用H 2O (500 ml)洗滌，真空乾燥，得到6-硝基喹啉-2-醇(5.5 g，69.9%)。[M+H] += 191.1。
步驟2：2-氯-6-硝基喹啉
Figure 02_image1831
將6-硝基喹啉-2-醇(5.5 g，28.78 mmol)於POCl 3(50 mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。接著使混合物冷卻至室溫，接著真空濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，40 g，DCM:MeOH=15:1)來純化，得到2-氯-6-硝基喹啉(5 g，82.9%)。[M+H] += 209.1。
步驟3：6-硝基-2-乙烯基喹啉
Figure 02_image1833
在N 2下向2-氯-6-硝基喹啉(5 g，23.9 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.37 g，47.84 mmol)於二㗁烷(40 mL)及水(10 mL)中之懸浮液中添加K 2CO 3(9.91 g，71.77 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.74 g，2.39 mmol)。使混合物升溫至100℃並攪拌16小時。接著使混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液真空濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，40 g，DCM:MeOH=15:1)來純化，得到6-硝基-2-乙烯基喹啉(4.5 g，93.9%)。[M+H] += 201.1。
步驟4：2-乙基喹啉-6-胺
Figure 02_image1835
向6-硝基-2-乙烯基喹啉(4.5 g，22.38 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加Pd/C (1.5 g)。將混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌16小時。接著過濾混合物並將固體用MeOH洗滌。將濾液真空濃縮，得到2-乙基喹啉-6-胺(3.84 g，99.2%)。[M+H] += 173.1。
步驟5：2-乙基-5-碘喹啉-6-胺
Figure 02_image1837
標題化合物(4.5 g，75.3%)以類似於實例22步驟1中之方式由2-乙基喹啉-6-胺及ICl製備。[M+H] += 299.1。
步驟6：(6-胺基-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1839
標題化合物(3.5 g，93.5%)以類似於實例22步驟2中之方式由2-乙基-5-碘喹啉-6-胺及二甲基氧化膦製備。[M+H] += 249.1。
步驟7：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1841
標題化合物(2.5 g，40.38%)以類似於實例22步驟3中之方式由(6-胺基-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦及5-溴-2,4-二氯嘧啶製備。[M+H] += 439.6。
步驟8：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1843
標題化合物(2.0 g，48.78%)以類似於實例22步驟4中之方式由(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦及4-(1-(4-胺基-5-乙氧基-2-乙基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯製備。[M+H] += 721.5。
步驟9：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1845
在燒瓶中將(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(500 mg，0.694 mmol)及(R)-2-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(222.49 mg，0.832 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(146.34 mg，0.694 mmol)，且將反應在室溫下再攪拌2小時。將所得混合物用H 2O (60 mL)稀釋並分離各層。將水層用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用HPLC層析(含0.1% FA之水:乙腈= 90:10-50:50梯度溶析)來純化，得到產物(480 mg，71.2%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.22 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.92 (d, J = 13.3 Hz, 7H), 1.77 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。[M+H] += 972.7。
實例22：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
步驟1：5-碘-2-甲基喹啉-6-胺
Figure 02_image1847
向2-甲基喹啉-6-胺(5 g，31.62 mmol)於AcOH (50 mL)中之溶液中逐滴添加ICl (8.85 g，37.95 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液。在5℃-10℃下攪拌混合物。接著將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液濃縮至乾，且將混合物用水(200 mL)稀釋，用固體K 2CO 3中和。將混合物用DCM (3×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM:MeOH=20:1)來純化，得到產物(7.1 g，79.06%)。[M+H] += 285.2。
步驟2：(6-胺基-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1849
在氮氣氣氛下向5-碘-2-甲基喹啉-6-胺(7.1 g，24.99 mmol)及二甲基氧化膦(2.93 g，37.49 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(0.55 g，2.45 mmol)、Xantphos (2.89 g，4.99 mmol)及K 3PO 4(10.61 g，49.98 mmol)。將混合物在真空下脫氣並用氮氣吹掃幾次。將混合物在氮氣氣球下在100℃下攪拌6小時。將反應混合物用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM:MeOH=15:1)來純化，得到產物(4.5 g，76.9%)。[M+H] += 235.2。
步驟3：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1851
將(6-胺基-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(4.5 g，19.21 mmol)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(13.13 g，57.64 mmol)及DIEA (7.45 g，57.64 mmol)於n-BuOH (100 mL)中之溶液在120℃下攪拌12小時。將反應溶液濃縮至乾，接著粗產物藉由自EA:PE=5:1 (50 mL)中再結晶來純化。將混合物過濾並用DCM (3×50 mL)洗滌濾餅。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到產物(5.5 g，67.3%)。[M+H] += 425.2。
步驟4：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1853
將(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(5.5 g，12.91 mmol)、TsOH (6.67 g，38.73 mmol)及4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(5.67 g，13.56 mmol)於n-BuOH (80 mL)中之溶液在100℃下攪拌12小時。將反應混合物用1M NaOH調到pH=8，接著用DCM (3×80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，將殘餘物藉由管柱層析(DCM:MeOH=8:1)來純化，得到產物(5.2 g，57.01%)。[M+H] += 707.3。
步驟5：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1855
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(50 mg，0.07 mmol)、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(24 mg，0.07 mmol)及DIEA (26 mg，0.2 mmol)於10 mL DCM中之溶液中添加50% w.t. T 3P之EtOAc溶液(64 mg，0.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。在LCMS顯示反應結束後，將混合物用10 mL水淬滅。將有機相真空濃縮並藉由製備型HPLC利用C-18管柱層析(含0.1% FA之水:乙腈= 90:10-60:40梯度溶析)來純化，得到期望產物(21.69 mg，30.1%產率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.23 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 6H), 3.36 - 3.22 (m, 4H), 2.95 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 5H), 2.56 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 7H), 1.84 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 0.92 - 0.63 (m, 3H)。[M+H] += 1027.6。
實例24：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1857
在燒瓶中將(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(1.15 g，1.60 mmol)、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(595 mg，1.76 mmol)、DIEA (411 mg，3.19 mmol)及T 3P (763 mg，2.4 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著將混合物真空蒸發，得到粗產物，用製備型HPLC層析(含0.1% FA之水:乙腈= 90:10-50:50梯度溶析)來純化，得到產物(800 mg，48.3%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.41 (m, 7H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.68 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.98 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] += 1041.7。
實例25：(S)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1859
標題化合物以類似於實例24之程式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.41 (m, 7H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.68 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.98 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] += 1041.7。
實例26：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙氧基-2-乙基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
步驟1：1-溴-2-氯-4-環丙氧基-5-硝基苯
Figure 02_image1861
在20℃下向1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(4 g，15.7 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加環丙醇(912 mg，15.7 mmol)及K 2CO 3(4.34 g，31.4 mmol)。接著使混合物升溫至70℃並攪拌16小時。接著將混合物用EA (200 mL)稀釋，用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL×2)洗滌。接著將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，80 g，PE:EA=10:1)來純化，得到產物(3.5 g，76.2%)。
步驟2：4-(1-(2-溴-5-環丙氧基-4-硝基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1863
在25℃下向1-溴-2-氯-4-環丙氧基-5-硝基苯(3.5 g，12.0 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加4-(呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.56 g，13.2 mmol)及K 2CO 3(3.31 g，24.0 mmol)。接著將混合物在80℃下攪拌16小時。接著使混合物冷卻至室溫並過濾。將固體用EA洗滌。接著將濾液真空濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，80 g，DCM:MeOH=30:1)來純化，得到4-(1-(2-溴-5-環丙氧基-4-硝基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(4 g，63.3%)。[M+H] += 525.3。
步驟3：4-(1-(5-環丙氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1865
在氮氣氣氛下向4-(1-(2-溴-5-環丙氧基-4-硝基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(2 g，3.8 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(879 mg，5.7 mmol)於二㗁烷(16 mL)及水(4 mL)中之懸浮液中添加K 2CO 3(1.57 g，11.4 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(139 mg，0.19 mmol)。使混合物升溫至100℃並攪拌16小時。接著使混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液真空濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，40 g，DCM:MeOH = 15:1)來純化，得到4-(1-(5-環丙氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.4 g，77.9%)。[M+H] += 473.3。
步驟4：4-(1-(4-胺基-5-環丙氧基-2-乙基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1867
向4-(1-(5-環丙氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.4 g，3.0 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加Pd/C (1 g)。將混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌16小時。接著將混合物過濾並將固體用MeOH洗滌。將濾液真空濃縮，得到4-(1-(4-胺基-5-環丙氧基-2-乙基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，90.0%)。[M+H] += 445.3。
步驟5：(6-((5-溴-2-((2-環丙氧基-5-乙基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1869
在20℃下向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(553 mg，1.3 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之溶液中添加4-(1-(4-胺基-5-環丙氧基-2-乙基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.3 mmol)。在20℃下將4-甲基苯磺酸(783 mg，4.6 mmol)添加至反應混合物中。接著將混合物在100℃下攪拌13小時。將混合物用水(100 mL)稀釋，用5N NaOH溶液調到pH = 8，接著用DCM (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH (0.5% NH4OH) = 10/1至5/1)來純化。獲得(6-((5-溴-2-((2-環丙氧基-5-乙基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(500 mg，52%)。[M+H] += 733.2。
步驟6：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙氧基-2-乙基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1871
標題化合物(32 mg，48%)以類似於實例21步驟9中之方式由(6-((5-溴-2-((2-環丙氧基-5-乙基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦及(R)-2-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (dq, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 4H), 2.75 - 2.51 (m, 14H), 2.17 (m, 5H), 1.96 (m, 9H), 1.69-1.53 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.5, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.61 - 0.56 (m, 2H)。[M+H] += 984.3。
實例28及29：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)呱啶-2,6-二酮(28)及(S)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)呱啶-2,6-二酮(29)
Figure 02_image1873
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(140 mg，0.2 mmol)、(3R)-1-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸(60 mg，0.2 mmol)及DIEA (51 mg，0.4 mmol)於5 mL無水DCM中之溶液中添加T 3P (190 mg，0.3 mmol，50% w.t. EtOAc溶液)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。一旦LCMS確定反應結束時，則將混合物用10 mL水稀釋。將混合物用DCM (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)來純化，得到兩種非鏡像異構物之混合物，此兩種非鏡像異構物可藉由對掌HPLC (IF(2×25 cm，5 um)，60% MtBE/40% MeOH:DCM=1:1/0.1% DEA，80巴，20 ml/min)來分離。產物(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)呱啶-2,6-二酮(28)對應於1.192 min/254 nm處之峰A (2.7 mg，1%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 6H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 2.95 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 5H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 2.00 (m, 7H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] += 991.7。產物(S)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)呱啶-4-基)呱𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)呱啶-2,6-二酮(29)對應於2.190 min/254 nm處之峰B (2.8 mg，1%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 6H), 3.30 - 3.19 (m, 3H), 2.95 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 5H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 2.00 (m, 7H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] += 991.7。
實例31：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)苯乙基)呱啶-4-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
步驟1：(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲胺
Figure 02_image1875
將(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)胺基甲酸三級丁酯(1.05 g，3.0 mmol)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在反應結束後，將溶劑在減壓下去除，得到期望產物(850 mg，99%)。[M+H] += 248.1。
步驟2：5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1877
向(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲胺(850 mg，3.0 mmol)、5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸鈉(860 mg，4.5 mmol)及DIEA (1.2 g，9.0 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加PyBOP (2.1 g，4.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到粗產物，其進一步用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1-2:1梯度溶析)來純化，得到產物(1.0 g，73%)。[M+H] += 400.2。
步驟3：5-溴-3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1879
將5-溴-3-碘-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.3 mmol)、5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺(522 mg，1.3 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(95 mg，0.13 mmol)及Cs 2CO 3(638 mg，1.95 mmol)於二㗁烷(15 mL)/H 2O (3 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在氮氣氣氛下在80℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除並將粗產物用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1-4:1梯度溶析)來純化，得到產物(390 mg，53%)。[M+H] += 569.1。
步驟4：5-(4-(1-(三級丁氧基羰基)呱啶-4-基)苯基)-3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1881
將5-溴-3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(390 mg，0.68 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱啶-1-甲酸三級丁酯(265 mg，0.68 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(50 mg，0.068 mmol)及Cs 2CO 3(335 mg，1.03 mmol)於二㗁烷(15 mL)/H 2O (3 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在N 2下在90℃下攪拌3小時。將溶劑在減壓下去除並將粗產物用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1-10:1梯度溶析)來純化，得到產物(270 mg，53%)。[M+H] += 750.5。
步驟5：5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(呱啶-4-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1883
將5-(4-(1-(三級丁氧基羰基)呱啶-4-基)苯基)-3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(270 mg，0.36 mmol)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在反應結束後，將溶劑在減壓下去除，得到期望產物(220 mg，99%)。[M+H] += 550.3。
步驟6：2-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)苯基)乙醛
Figure 02_image1885
在燒瓶中將3-(4-(2-羥基乙基)苯基)呱啶-2,6-二酮(235 mg，1 mmol)及IBX (420 mg，1.5 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空蒸發，得到產物(200 mg，86%)。[M+H] += 232.1。
步驟7：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)苯乙基)呱啶-4-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1887
標題化合物(12 mg，25%)以類似於實例21步驟9中之方式由3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(呱𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺及2-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)苯基)乙醛製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.84 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.16 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。[M+H] += 766.3。
實例32：(R)-3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)呱啶-4-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1889
標題化合物以類似於實例31中之程式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.84 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.59 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (m, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。[M+H] += 802.2。
實例B33：7-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
步驟1：5-胺基-3-溴-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 02_image1891
將5-胺基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(20.0 g，107 mmol)、4-甲基苯磺酸2,5-二溴苯乙酯(60.1 g，139.2 mmol)及K 2CO 3(29.6 g，214 mmol)於DMF (300.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用水(500 mL)處理，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，且用鹽水(500 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗產物，其用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0-93:7梯度溶析)來純化，得到產物(8.0 g，16.8%)。[M+H] += 448.0。
步驟2：2,7-二溴-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲腈
Figure 02_image1893
將5-胺基-3-溴-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(8.0 g，18 mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(383.4 mg，2.7 mmol)、碘化銅(I) (513 mg，2.7 mmol)、碳酸鉀(7.45 g，54 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物在氮氣下在95℃下攪拌隔夜。將混合物用水(300 mL)處理並過濾，得到粗產物，其用矽膠管柱層析(PE:EA = 80:20-50:50梯度溶析)來純化，得到產物(2.2 g，33.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.13 (s, 2H)；[M+H] += 367.0。
步驟3：4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯
Figure 02_image1895
在密封管中將2,7-二溴-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲腈(1.6 g，4.37 mmol)、呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.44 g，6.56 mmol)、BrettPhos Pd G4 (349 mg，0.437 mmol)、BrettPhos (235 mg，0.437 mmol)及LiHMDS (11 mL，22 mmol，2.0 M)於THF (10.0 mL)中之混合物在75℃下攪拌6小時。接著將混合物真空蒸發，得到粗產物，其用矽膠管柱層析(PE:EA = 80:20-50:50梯度溶析)來純化，得到產物(350 mg，15.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 7.35 (d, J = 15.9 Hz, 5H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.06 (s, 6H)；[M+H] += 507.0。
步驟4：4-溴-5-氟-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image1897
將4-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g，0.00406 mol)及6-甲基吡啶-2-胺(0.44 g，0.00406 mol)於THF (30 mL)中之混合物在0℃-5℃下攪拌5分鐘，接著逐滴添加LiHMDS (6.2 mL，0.00812 mol，1.3 M)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著混合物藉由NH 4Cl溶液淬滅，用EA (3×50 mL)萃取並用鹽水(100 mL)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到產物(1.67 g，粗)。[M+H] += 323.0。
步驟5：5-氟-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image1899
將4-溴-5-氟-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(1.5 g，0.00467 mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.78 g，0.00700 mol)、Pd(dppf)Cl 2(170 mg，0.000233 mol)及KOAc (915 mg，0.00934 mol)於二㗁烷(30.0 mL)中之混合物在N 2下在93℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析PE:EA = 100%:0%-50%:50%來純化，得到產物(530 mg，31%)。[M+H] += 371.0。
步驟6：4-(3-氰基-2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯
Figure 02_image1901
將4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯(725 mg，1.43 mmol)、5-氟-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(530 mg，1.43 mmol)、Na 2CO 3(303 mg，1.86 mmol)及Pd(PPh 3) 4(165 mg，0.143 mmol)於二㗁烷/水(20 mL/4 mL)中之混合物在N 2下在95℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析PE:EA = 100%:0%-0%:100%來純化，得到期望產物(347 mg，36%)。[M+H] += 671.0。
步驟7：2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-7-(呱𠯤-1-基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
Figure 02_image1903
將4-(3-氰基-2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯(347 mg，0.517 mmol)於甲磺酸(10.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌30分鐘。接著將混合物冷卻，用氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 12，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取並用水(3×30 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到產物(225 mg，粗)。
步驟8：7-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
Figure 02_image1747
將2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-7-(呱𠯤-1-基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺(100 mg，粗)、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-甲醛(70 mg，0.234 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及MeOH (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌5分鐘。接著添加HOAc (0.06 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加NaBH(OAc) 3(191 mg，0.90 mmol)並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100%:0%-90%:10%梯度溶析)來純化，得到粗產物，其進一步藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)來純化，得到期望產物(9.28 mg，6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 20.0, 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.53-2.51 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.28-1.16 (m, 2H)；[M+H] += 840.5。
實例B34：7-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
步驟1：1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)呱啶-4-甲醛
Figure 02_image1906
向1-(4-(4-(羥基甲基)呱啶-1-基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(95.1 mg，0.30 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物中添加IBX (109 mg，0.39 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。接著混合物藉由水洗滌並用二氯甲烷(3×60 mL)萃取。將有機相合併，且藉由鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物，其用矽膠管柱層析(PE:EA = 80:20-30:70梯度溶析)來純化，得到產物(40 mg，42%)。[M+H] += 315.2。
步驟2：7-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
Figure 02_image1749
將1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)呱啶-4-甲醛(40 mg，0.13 mmol)及2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-7-(呱𠯤-1-基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺(該化合物藉由與B33中之中間體類似之方式合成) (70 mg，0.13 mmol)於MeOH (2.0 mL)、DCM (6.0 mL)及乙酸(0.1 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時，接著添加NaBH(OAc) 3(110 mg，0.52 mmol)並在室溫下攪拌1小時。將混合物用水(30 mL)處理，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，且用鹽水(30 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物，其用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0-90:10梯度溶析)來純化，得到產物(14 mg，16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12-7.00 (m, 4H), 6.91-6.80 (m, 3H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20-3.00 (m, 9H), 2.64 (dt, J = 23.7, 9.2 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 8H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.36-1.19 (m, 4H)；[M+H] += 854.7。
實例B35：(R)-7-(4-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
Figure 02_image1751
標題化合物以類似於實例B34之程式合成。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 3H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.57-2.48 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H)；[M+H] += 806.6。
實例B36：7-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
步驟1：4-溴-2-氟-3-甲基苯胺
Figure 02_image1910
在0℃下向2-氟-3-甲基苯胺(11.5 g，92 mmol)溶解於ACN (170 mL)中之溶液中添加NBS (19.7 g，110.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物藉由水洗滌並用DCM萃取。將有機層合併，且經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 9:1)來純化，得到產物(14.6 g，78%)。[M+H] += 204.1。
步驟2：4-胺基-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image1912
向4-溴-2-氟-3-甲基苯胺(10.2 g，50mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.83 g，2.50 mmol)溶解於MeOH (140 mL)中之溶液中逐滴添加Et 3N (10.1 g，100 mmol)。將混合物在CO氣氛下在90℃下攪拌16小時。將混合物真空濃縮。混合物藉由水洗滌並用EtOAc萃取。將有機層合併，且經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 4:1)來純化，得到產物(2.53 g，28%)。[M+H] += 184.1。
步驟3：3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image1914
向4-胺基-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.53 g，13.8 mmol)、亞硝酸三級丁酯(2.84 g，27.6 mmol)及BPO (334 mg，1.38 mmol)溶解於ACN (70 mL)中之溶液中添加(Bpin) 2(3.86 g，15.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物真空濃縮。混合物藉由水洗滌並用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 12:1)來純化，得到產物(1.83 g，45%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.67-7.53 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.47 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H)。
步驟4：4-(3-氰基-2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯
Figure 02_image1916
將4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯(0.84 g，1.66 mmol)、3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.636 g，2.16 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.124 g，0.17 mmol)及Na 2CO 3(0.352 g，3.32 mmol)於二㗁烷(25 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物在N 2下在95℃下攪拌16小時。接著混合物藉由水洗滌並用二氯甲烷(3×60 mL)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物，其用矽膠管柱層析(PE:EA = 80:20-50:50梯度溶析)來純化，得到產物(345 mg，35%)。[M+H] += 595.3。
步驟5：4-(3-氰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯
Figure 02_image1918
向4-(3-氰基-2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯(0.345 g，0.581 mmol)及1-甲基-1H-咪唑-4-胺鹽酸鹽(0.077g, 0.581 mmol)於THF (8.0 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS (1.74 mL，1 M)。將反應在60℃下攪拌2小時，接著冷卻。混合物藉由水洗滌並用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到產物(365 mg，95%)。[M+H] += 660.2。
步驟6：2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺甲醯基)苯基)-7-(呱𠯤-1-基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
Figure 02_image1920
將4-(3-氰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-7-基)呱𠯤-1-甲酸苄酯(0.36 g，0.55 mmol)於甲磺酸(10.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。接著將混合物冷卻，用氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 12並用二氯甲烷(3×30 mL)及水(3×30 mL)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到產物(290 mg，97%)。[M+H] += 544.1。
步驟7：7-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
Figure 02_image1753
將2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺甲醯基)苯基)-7-(呱𠯤-1-基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺(140 mg，0.26 mmol)及1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-甲醛(78 mg，0.26 mmol)於MeOH (2.0 mL)、DCM (6.0 mL)及乙酸(0.1 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時，接著添加NaBH(OAc) 3(220 mg，1.04 mmol)並在室溫下攪拌1小時。將混合物用水(30 mL)處理，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，且用鹽水(30 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物，其用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0-85:15梯度溶析)來純化，得到產物(120 mg，56%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 8H), 3.33 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 5H), 2.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 3H)；[M+H] += 829.6。
實例B37：(R)-7-(4-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
Figure 02_image1755
標題化合物以類似於實例B36之程式合成。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 7H), 2.28 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H)；[M+H] += 795.5。
實例B38：(R)-7-(4-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)呱𠯤-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基胺甲醯基)苯基)-9,10-二氫-4H-苯並[d]吡唑並[1,5-a][1,3]二氮呯-3-甲醯胺
Figure 02_image1757
標題化合物以類似於實例B36之程式合成。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.99-6.90 (m, 3H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H)；[M+H] += 797.8。
實例C39：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(6-((3-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
步驟1：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(5-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1925
將(R)-1-(5-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(2 g，6.3 mmol)、3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸乙酯(2.5 g，12.6 mmol)及K 2CO 3(2.6 g，18.9 mmol)於EtOH (50 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析，用己烷/EtOAc (1:1)溶析來純化，得到產物(660 mg，24%)。[M+H] += 432.3。
步驟2：4-(3-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1927
在室溫下向攪拌之4-(3-胺基苯基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，5.41 mmol)及4,6-二氯嘧啶(0.926 g，5.95 mmol)於乙醇(30 mL)中之混合物中添加DIEA (2.1 g，16.23 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在78℃下攪拌6小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用石油醚中5%-50% EtOAc溶析來純化，得到產物(1.4 g，65%)。[M+H] += 390.1。
步驟3：(R)-4-(3-((6-(4-(1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1929
在室溫下在氮氣氣氛下向攪拌之4-(3-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(296 mg，0.759 mmol)及(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(5-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺(360 mg，0.835 mmol)於二㗁烷(12 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(210 mg，1.52 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(31 mg，0.038 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在89℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用石油醚中10%-90% EtOAc溶析來純化，得到產物(290 mg，58%)。[M+H] += 659.3。
步驟4：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(5-氟-2-甲基-4-(6-((3-(呱𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1931
在室溫下向攪拌之(R)-4-(3-((6-(4-(1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(290 mg，0.44 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時並真空濃縮。殘餘物(234 mg，粗)未經任何進一步純化直接用於下一步。[M+H] += 559.3。
步驟5：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(6-((3-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1759
在圓底燒瓶中將(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(5-氟-2-甲基-4-(6-((3-(呱𠯤-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺(0.234 g，0.418 mmol)及1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-甲醛(0.189 g，0.628 mmol)於1,2-二氯乙烷(8 mL)及HOAc (25 mg)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。向混合物中添加NaBH(OAc) 3(0.222 g，1.04 mmol)並在室溫下攪拌12小時。接著將混合物真空蒸發，得到粗產物，其藉由製備型HPLC來純化，得到產物(0.097 g，27%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.39 (s, 4H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87-1.65 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 4H), 0.87-0.71 (m, 1H)；[M+H] += 844.6。
實例C40：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(2-((6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)嗒𠯤-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
步驟1：4-(6-氯嗒𠯤-3-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1934
在室溫下向攪拌之3,6-二氯嗒𠯤(5 g，33.56 mmol)及呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(9.4 g，50.35 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (10.2 g，100.69 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時並用水(500 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (3×300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，得到標題產物(8.1 g，81%)。[M+H] += 299.1。
步驟2：4-(6-((二苯基亞甲基)胺基)嗒𠯤-3-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1936
在室溫下向攪拌之4-(6-氯嗒𠯤-3-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(2 g，6.69 mmol)及二苯甲酮亞胺(1.8 g，10.04 mmol)於甲苯(40.00 mL)中之混合物中分部分添加Pd 2(dba) 3(0.31 g，0.34 mmol)、BINAP (0.42 g，0.67 mmol)及Cs 2CO 3(4.36 g，13.39 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌16小時並真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，得到標題產物(1.4 g，47%)。[M+H] += 444.2。
步驟3：4-(6-胺基嗒𠯤-3-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1938
在室溫下向攪拌之4-(6-((二苯基亞甲基)胺基)嗒𠯤-3-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.35 g，3.04 mmol)及檸檬酸(13.5 mL，70.27 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中逐滴添加H 2O (13.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜並真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，得到標題產物(710 mg，83%)。[M+H] += 280.2。
步驟4：(R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)嗒𠯤-3-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1940
在室溫下向攪拌之4-(6-胺基嗒𠯤-3-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.79 mmol)及(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺(該化合物藉由與實例C39類似之方式獲得) (858.90 mg，2.15 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中分部分添加XPhos (170.66 mg，0.36 mmol)、XPhos Pd G 3(151.51 mg，0.18 mmol)及Cs 2CO 3(1.17 g，3.58 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌16小時並真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，得到標題產物(314 mg，27%)。[M+H] += 643.2。
步驟5：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-((6-(呱𠯤-1-基)嗒𠯤-3-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1942
在室溫下將(R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)嗒𠯤-3-基)呱𠯤-1-甲酸三級丁酯(314 mg，0.49 mmol)及含HCl之1,4-二㗁烷(6 mL)於DCM (6 mL)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物真空濃縮。殘餘物用Et 2O來濕磨，得到標題產物(254 mg，89%)。[M+H] += 543.3。
步驟6：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(2-((6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)甲基)呱𠯤-1-基)嗒𠯤-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1761
將(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(6-((6-(呱𠯤-1-基)嗒𠯤-3-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺(100 mg，0.17 mmol)、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-甲醛(60 mg，0.2 mmol)、NaBH(OAc) 3(106 mg，0.5 mmol)及NaOAc (82 mg，1.0 mmol)於DCE中之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮並藉由矽膠管柱層析來純化，得到標題產物(50 mg，36%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05-7.79 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39-5.29 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.52 (s, 4H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.51-2.44 (m, 7H), 2.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.26 (m, 2H)；[M+H] += 828.6。
實例C41：3-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(6-((5-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)呱𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1763
標題化合物以類似於實例C40之程式合成。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.62-2.60 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.38-1.34 (m, 9H), 1.23-1.18 (m, 2H)；[M+H] += 793.7。
實例42：3-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)-3-甲氧基苯基)胺基)-6-乙基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)吡嗪-2-甲醯胺
步驟1：2-(3,5-二氟-4-硝基苯)乙酸乙酯
Figure 02_image1946
在N 2氣氛下，將1,3-二氟-2-硝基苯(50.0 g，314.4 mmol)在NMP(300 mL)中之溶液冷卻至-20℃。然後，在-10℃至-20℃下緩慢添加NMP(50 mL)中之2-氯乙酸乙酯(65.5 g，534.7 mmol)和t-BuOK(121.0 g，1.08 mol)之混合物2 h。攪拌2 h後，將反應倒入1M HCl(200mL)和冰水中進行淬滅。用EA(300 mL x 3)提取混合物。用鹽水沖洗合併之有機層，用Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮溶液，並通過矽膠管柱層析(PE/EA=200/1至100/1)純化殘留物，得到產物 (13.7 g，18%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。
步驟2：2-(4-胺基-3,5-二氟苯基)乙酸乙酯
Figure 02_image1948
向2-(3,5-二氟-4-硝基苯)乙酸乙酯(13.7 g，56 mmol)在甲醇(150 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.5 g)。在氫氣氣氛下，在r.t下攪拌混合物5 h。在真空中過濾以去除鈀/碳，並在真空中濃縮以提供產物(12.2 g)，在下一步中使用，無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO_d6) δH 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] += 216.4。
步驟3：2-(3,5-二氟-4-碘苯基)乙酸乙酯
Figure 02_image1950
將2-(4-胺基-3,5-二氟苯基)乙酸乙酯(12.2 g，56 mmol)在MeCN(150 mL)中之溶液在N 2氣氛下冷卻至0℃，並添加CuI(21.2 g，112 mmol)。攪拌10分鐘後，在30分鐘內逐滴添加亞硝酸三級丁基酯(11.5 g，112 mmol)。然後在r.t下攪拌混合物過夜。將反應倒入水中進行淬滅，並用EA(300 mL x 3)萃取。將所有有機層合併，用鹽水沖洗，用Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮溶液，並通過矽膠管柱層析(PE/EA=500/1至100/1)純化殘留物，得到產物(8.8 g，48%)。[M+H] += 326.5。
步驟4：2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙酸乙酯
Figure 02_image1952
向2-(3,5-二氟-4-碘苯基)乙酸乙酯(8.8 g，27.0 mmol)在1,4-二氧六環/水(100 mL/20 mL)混合溶劑中之溶液中添加K2CO3(9.3 g，67.4 mmol)、2,6-二(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(14.6 g，35.0 mol)和Pd(dppf)Cl 2(2.9 g，4.0 mmol)，在N 2氣氛下。將所得溶液在100℃下攪拌6 h。用水(300 mL)稀釋混合物並用EA(300 mL x 3)萃取。將所有有機層合併並用鹽水(300 mL)沖洗，在Na 2SO 4上乾燥。在真空中濃縮溶液，並通過矽膠管柱層析(PE/EA=200/1)純化殘留物，得到產品(8.2 g，62%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 10H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。
步驟5：2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醇
Figure 02_image1954
將2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙酸乙酯(8.2 g，16.7 mol)在THF(100 mL)中之溶液在N 2氣氛下冷卻至0℃，並在30 min內逐滴添加1.5 M DIBAL-H(45 mL，67.5 mol)在THF中。然後在r.t下攪拌混合物2 小時。將反應倒入水中並用EA(300 mLx 3)萃取。將所有有機層合併，用鹽水沖洗，用Na 2SO 4乾燥。在真空中濃縮溶液，並通過管柱層析法(PE/EA=10/1至3/1)純化殘留物，得到產物(6.6 g，88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 9H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H). [M+H]+ = 448.3。
步驟6：3-(2,6-二氟-4-(2-羥乙基)苯基)呱啶-2,6-二酮
Figure 02_image1956
向DCM(150 mL)中之2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醇(6.6 g，14.7 mmol)溶液中添加TFA(50 mL)。攪拌過夜後，在真空中濃縮混合物。將殘留物溶解在甲醇(200 mL)中，並添加10%鈀/炭(1.0 g)。將所得混合物在氫氣氣氛下在r.t下攪拌2天。過濾混合物，濃縮濾液，得到殘渣，殘渣通過反向閃速C18色譜(ACN/水=0%至30%)純化，得到標題化合物(2.1 g，53%)。 [M+H] += 270.1。
步驟7：4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基甲烷磺酸酯
Figure 02_image1958
向20 mL DCM中之3-(2,6-二氟-4-(2-羥乙基)苯基)呱啶-2,6-二酮(1 g，3.71 mmol)和TEA(1.13 g，11.14 mmol)溶液中，在0℃下逐滴添加MsCl(510 mg，4.46 mmol)。在室溫下將混合物攪拌4小時。混合物用NaHCO 3水溶液淬火，並用DCM萃取。有機層被分離和濃縮。殘渣通過矽膠管柱層析(MeOH：DCM=0-6%)純化，得到產物(1.1 g，85.3%產率)。[M+H] +=348.1。
步驟8：3-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)-3-甲氧基苯基)胺基)-6-乙基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image1765
向6-乙基-3-(3-甲氧基-4-(4-(呱𠯤-1-基)呱啶-1-基)苯基)胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)吡嗪-2-甲醯胺(50 mg，0.09 mmol)和4-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基甲烷磺酸酯(48 mg，0.14 mmol)在3 mL ACN和0.5 mL DMSO、KI(46 mg，0.28 mmol)和DIEA(60 mg，0.28 mmol)中之溶液添加0.46 mmol)。將混合物在85℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成後，在真空中濃縮混合物。用水沖洗殘渣，用DCM萃取。有機層被分離和濃縮。殘渣通過prep-TLC(DCM:MeOH=10:1)純化，得到粗品。粗產物通過prep HPLC純化，得到產物(8.1 mg，11%產率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 – 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 6.81 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 4.16 – 4.06 (m, 1H), 3.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 – 3.31 (m, 9H), 2.86 – 2.71 (m, 3H), 2.62 – 2.52 (m, 8H), 2.47 (s, 2H), 2.26 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 13.0, 9.2 Hz, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 4H), 1.70 – 1.48 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; [M+H]+ = 790.7。 測試實例1 細胞降解 細胞株產生
藉由慢病毒介導之過表現，使H1975-純系#28 (Del19/T790M/C797S)在H1975細胞株(來自ATCC)中穩定地表現。接著EGFR過表現之細胞進行基因敲除，其中靶向EGFR之sgRNA設計成僅靶向內源EGFR拷貝並保留外源EGFR拷貝。基因敲除後，將編輯過之H1975細胞以1個細胞/細胞之濃度接種在96孔板中，培養約2週以允許單一純系形成。藉由DNA測序及全外顯子測序分析針對期望編輯來篩檢所形成之純系。H1975-純系#28最終證實為同型接合之Del19/T790M/C797S EGFR純系。 細胞處理
1a). 將BaF3 WT、BaF3-LTC (L858R/T790M/C797S)、BaF3-DTC (Del19/T790M/C797S)細胞以20000個細胞/孔(LTC及DTC)接種於Corning 96孔板(目錄號3799)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，無酚紅，目錄號11835-030)、10%熱滅活FBS、1% PS (Gibco，目錄號10378)]中。
1b). 第1天，H1975-純系#28 (Del19/T790M/C797S)細胞對應地以10000個細胞/孔接種於Corning 96孔板(目錄號3599)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，目錄號72400-047)、10%熱滅活FBS、1% PS (Gibco，目錄號10378)]中。
將BaF3-LTC (L858R/T790M/C797S)及BaF3-DTC (Del19/T790M/C797S)細胞用在0.2% DMSO細胞培養基中稀釋之化合物處理，且在37℃、5% CO 2下培育16小時，第2天，將H1975-#28細胞用在0.2% DMSO細胞培養基中稀釋之化合物處理，在37℃、5% CO 2下培育16小時。所有測定中化合物之最終濃度均自10 uM開始，5倍稀釋，包括總計8個劑量。
1c). 將TMD-8細胞以20000個細胞/孔在15微升/孔之體積下接種於Corning 96孔板(目錄號3799)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，無酚紅，目錄號11835-030)、10%熱滅活FBS、1% PS (Gibco，目錄號10378)]中。將TMD-8細胞用在0.2% DMSO中稀釋之化合物處理，根據以下方案進行稀釋：(1)在DMSO中，藉由6倍稀釋，自1 mM制得500×原液，包括總計8個劑量；(2)藉由轉移0.5 μl 500×原液至125 μl培養基中，在細胞培養基中制得2×溶液；(3) 15 μl 2×溶液添加至細胞並培育6小時。 HTRF測定(EGFR降解)
16小時處理後，向每個孔中添加HTRF裂解緩衝液；將板密封，且在室溫下在板振盪器上培育1小時；一旦細胞裂解，將16 µL細胞裂解物轉移至PE 384孔HTRF偵測板；向每個孔中添加4 µL預混合之HTRF抗體；將板用板密封器覆蓋，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫下培育隔夜；用HTRF方案(337 nm-665 nm-620 nm)在BMG PheraStar上讀數。
藉由以下等式計算化合物之抑制(降解)百分比：化合物之抑制百分比= 100-100 × (信號-低對照)/(高對照-低對照)，其中信號=每個測試化合物組 低對照=僅裂解緩衝液，無細胞，指示EGFR完全降解； 高對照=添加DMSO且沒有化合物之細胞組，指示無EGFR降解之微孔板讀數； Dmax係最大抑制(降解)百分比。 HTFR測定(BTK降解)
6小時處理後，向每個孔中添加10 μl 4x裂解緩衝液；將板密封，且在室溫下在板振盪器上培育30 min；一旦細胞裂解，將16 µL細胞裂解物轉移至PE 384孔HTRF偵測板；向每個孔中添加4 µL預混合之HTRF抗體；將板用板密封器覆蓋，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫下培育隔夜；用HTRF方案(337 nm-665 nm-620 nm)在BMG PheraStar上讀數。
藉由以下等式計算化合物之抑制(降解)百分比：化合物之抑制百分比= 100-100 × (信號-低對照)/(高對照-低對照)，其中信號=每個測試化合物組 低對照=僅裂解緩衝液，無細胞，指示BTK完全降解； 高對照=添加DMSO且沒有化合物之細胞組，指示無BTK降解之微孔板讀數； Dmax係最大抑制(降解)百分比。
化合物之IC 50(DC 50)值可藉由擬合以下等式獲得： Y = 底值 + (頂值-底值) / (1 + ((IC 50/ X) ^ 希爾斜率)) 其中，X及Y為已知值，IC 50、希爾斜率(Hillslope)、頂值及底值為藉由用軟體擬合獲得之參數。Y係抑制百分比(由等式計算)，X係化合物之濃度；IC 50係達到50%抑制時化合物之濃度。IC 50值愈小，化合物之抑制能力愈強。反之，IC 50值愈高，化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率表示擬合曲線之斜率，通常為約1*；底值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最小值，通常為0% ± 20%；頂值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最大值，通常為100% ± 20%。藉由用Dotmatics數據分析軟體計算及分析來對實驗數據進行擬合。 表1. 實例16至實例19之降解(BaF3)結果
   DTC LTC
實例 DC 50(nM) Dmax (%) DC 50(nM) Dmax (%)
16 0.61 88.65 6.10 91.47
17 6.75 64.81 45.13 84.63
18 3.74 95.55 8.82 91.88
19 6.87 92.16 18.23 89.29
表2. 實例20至實例29之降解(H1975 # 28 DTC及BaF3-LTC)結果
   H1975 # 28 DTC BaF3-LTC
實例 DC 50(nM) Dmax (%) DC 50(nM) Dmax (%)
20 ＞10000 19.09 89.98 69.05
21 0.78 89.6 6.77 95.43
22 1.17 84.8 5.23 95.42
24 1.37 82.72 8.99 98.64
25 ＞10000 -8.4 359.8 57.2
26 0.851 86.08 7.54 86.94
28 0.595 62.25 7.8 86.46
29 ＞10000 -4.12 85.37 77.12
表3. 實例31及32之降解(TMD-8)結果
實例 DC 50(nM) Dmax (%)
31 ＞2000.0 11.99
32 5.33 97.38
測試實例2 HTRF (均相時間解析螢光)測定
藉由使用CRBN&DDB1蛋白(His標籤)測定化合物之生物化學效力。在基於時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)方法之測定中測試化合物對CRBN&DDB1蛋白(CRBN，aa 40-442；DDB1，1-1140；Viva Biotech)與生物素標記之沙利竇邁之結合之阻斷。在384孔小容量黑色板中在含有50 mM HEPES pH 7.5、50 mM NaCl、0.01% BSA、1 mM DTT及0.015% Brij-35之緩衝液中含有CRBN&DDB1蛋白、30 nM生物素標記之沙利竇邁及0-10 μM化合物之反應混合物中進行測定。將蛋白質與化合物在室溫下預先培育60分鐘，並將生物素標記之沙利竇邁添加到板中。在室溫下進一步培育60分鐘後，將偵測試劑Mab Anti-6His Eu cryptate Gold (Cisbio，目錄號61HI2KLB)及抗生蛋白鏈菌素-XL665 (Cisbio，目錄號610SAXLG)添加到板中。將板密封並在室溫下培育1小時，並在PHERAstar FSX讀板儀(BMG Labtech)上記錄TR-FRET信號(ex337 nm，em665 nm/620 nm)。在遞增濃度之化合物存在下CRBN&DDB1蛋白與生物素標記之沙利竇邁之相互作用之抑制百分比基於665 nm下與620 nm下之螢光比率來計算。藉由Dotmatics，將劑量-反應抑制%數據擬合到四參數邏輯斯諦模型(logistic model)來得到IC 50。
四參數邏輯斯諦等式：Y=底值+ (頂值-底值)/(1+10^((LogIC 50-X) *希爾斜率))。當X係化合物濃度之對數時，Y係在X下之抑制%。底值係曲線效應之底值。頂值係曲線效應之頂值。希爾斜率係希爾斜率因數。 表4. 實例2至實例15之HTRF測定結果
實例 IC 50(nM)
2 406
5 26
6 1070
7 22
9 64
12 178
13 27
14 24
15 239
測試實例3 細胞降解 細胞處理
將TMD-8細胞以20000個細胞/孔在15微升/孔之體積下接種於Corning 96孔板(目錄號3799)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，無酚紅，目錄號11835-030)、10%熱滅活FBS、1% PS (Gibco，目錄號10378)]中。將TMD-8細胞用在0.2% DMSO中稀釋之化合物處理，根據以下方案進行稀釋：(1)在DMSO中，藉由6倍稀釋，自1 mM制得500×原液，包括總計8個劑量；(2)藉由轉移0.5 μl 500×原液至125 μl培養基中，在細胞培養基中制得2×溶液；(3) 15 μl 2×溶液添加至細胞並培育6小時。 HTFR測定
6小時處理後，向每個孔中添加10 μl 4x裂解緩衝液；將板密封，且在室溫下在板振盪器上培育30 min；一旦細胞裂解，將16 µL細胞裂解物轉移至PE 384孔HTRF偵測板；向每個孔中添加4 µL預混合之HTRF抗體；將板用板密封器覆蓋，接著以1000 rpm旋轉1 min，接著在室溫下培育隔夜；用HTRF方案(337 nm-665 nm-620 nm)在BMG PheraStar上讀取結果。
藉由以下等式計算化合物之抑制(降解)百分比：化合物之抑制百分比= 100-100 × (信號-低對照)/(高對照-低對照)，其中信號=每個測試化合物組 低對照=僅裂解緩衝液，無細胞，指示BTK完全降解； 高對照=添加DMSO且沒有化合物之細胞組，指示無BTK降解之微孔板讀數； Dmax係最大抑制(降解)百分比。
化合物之IC 50(DC 50)值可藉由擬合以下等式獲得： Y = 底值 + (頂值-底值) / (1 + ((IC 50/ X) ^ 希爾斜率)) 其中，X及Y為已知值，IC 50、希爾斜率、頂值及底值為藉由用軟體擬合獲得之參數。Y係抑制百分比(由等式計算)，X係化合物之濃度；IC 50係達到50%抑制時化合物之濃度。IC 50值愈小，化合物之抑制能力愈強。反之，IC 50值愈高，化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率表示擬合曲線之斜率，通常為約1*；底值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最小值，通常為0% ± 20%；頂值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最大值，通常為100% ± 20%。藉由用Dotmatics數據分析軟體計算及分析來對實驗數據進行擬合。 HEK-293細胞處理
將HEK-293細胞以2000個細胞/孔在50微升/孔之體積下接種於Corning 96孔板(目錄號3903)中之細胞培養基[DMEM (Gibco，目錄號11965-092)、10%熱滅活FBS (Gibco，目錄號10099)、1% PS (Gibco，目錄號10378)]中，接著培育隔夜。將HEK-293細胞用在0.2% DMSO中稀釋之化合物處理，根據以下方案進行稀釋：(1)在DMSO中，藉由4倍稀釋，自5 mM制得500×原液，包括總計8個劑量；(2)藉由轉移0.5 μl 500×原液至125 μl培養基中，在細胞培養基中制得2×溶液；(3) 50 μl 2×溶液添加至細胞並培育72小時。 細胞毒性偵測
將25 μl CellTiter-Glo®試劑[(Promega) -目錄號G7572]添加到96孔板中之每個孔中。在迴旋振盪器上將內含物混合2分鐘以誘導細胞裂解。接著使板在室溫下培育10分鐘以穩定發光信號。根據發光方案在BMG PheraStar上記錄發光。 IC50計算
藉由以下等式計算化合物之抑制百分比：化合物之抑制百分比= 100-100 × (信號-低對照)/(高對照-低對照)，其中信號=每個測試化合物組 低對照=僅培養基組(無細胞)，指示細胞增殖完全受到抑制； 高對照=添加DMSO且沒有化合物之細胞組，指示細胞增殖未受到抑制； Imax係最大抑制百分比。
化合物之IC50值可藉由擬合以下等式獲得： Y = 底值 + (頂值-底值) / (1 + ((IC50 / X) ^ 希爾斜率)) 其中，X及Y為已知值，IC50、希爾斜率、頂值及底值為藉由用軟體擬合獲得之參數。Y係抑制百分比(由等式計算)，X係化合物之濃度；IC50係達到50%抑制時化合物之濃度。IC50值愈小，化合物之抑制能力愈強。反之，IC50值愈高，化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率表示擬合曲線之斜率，通常為約1*；底值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最小值，通常為0% ± 20%；頂值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最大值，通常為100% ± 20%。藉由用Dotmatics數據分析軟體計算及分析來對實驗數據進行擬合。 表1. 實例B35至實例C41之降解及HEK293結果
實例 HEK293之IC50 (nM） DC50 (nM)
B35 ＞10000.0 2.32
B37 ＞10000.0 0.414
B38 26.78 1.7
C39 ＞10000.0 242.2
C41 ＞10000.0 2.73
測試實例4 細胞處理
將THP-1細胞以100000個細胞/孔在15微升/孔之體積下接種於Corning 96孔板(目錄號3799)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，無酚紅，目錄號11835-030)、10%熱滅活FBS、1% PS (Gibco，目錄號10378)]中。將THP-1細胞用在0.2% DMSO中稀釋之化合物處理，根據以下方案進行稀釋：(1)在DMSO中，藉由5倍稀釋，自5 mM制得500×原液，包括總計8個劑量；(2)藉由轉移0.5 μl 500×原液至125 μl培養基中，在細胞培養基中制得2×溶液；(3) 15 μl 2×溶液添加至細胞並培育6小時。 HTFR測定
6小時處理後，向每個孔中添加10 μl 4x裂解緩衝液；將板密封，且在室溫下在板振盪器上培育1小時（對於三重突變細胞，轉移前用等體積1x裂解緩衝液稀釋裂解液）；一旦細胞裂解，將16 µL細胞裂解物轉移至PE 384孔HTRF偵測板；向每個孔中添加4 µL預混合之HTRF抗體；將板用板密封器覆蓋，接著以1000 rpm旋轉1 min，接著在室溫下培育隔夜；用HTRF方案(337 nm-665 nm-620 nm)在BMG PheraStar上讀取結果。
藉由以下等式計算化合物之抑制(降解)百分比：化合物之抑制百分比= 100-100 × (信號-低對照)/(高對照-低對照)，其中信號=每個測試化合物組 低對照=僅裂解緩衝液，無細胞，指示IRAKM完全降解； 高對照=添加DMSO且沒有化合物之細胞組，指示無IRAKM降解之微孔板讀數； Dmax係最大抑制(降解)百分比。
化合物之IC50 (DC50)值可藉由擬合以下等式獲得： Y = 底值 + (頂值-底值) / (1 + ((IC50 / X) ^ 希爾斜率)) 其中，X及Y為已知值，IC50、希爾斜率、頂值及底值為藉由用軟體擬合獲得之參數。Y係抑制百分比(由等式計算)，X係化合物之濃度；IC50係達到50%抑制時化合物之濃度。IC50值愈小，化合物之抑制能力愈強。反之，IC50值愈高，化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率表示擬合曲線之斜率，通常為約1*；底值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最小值，通常為0% ± 20%；頂值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最大值，通常為100% ± 20%。藉由用Dotmatics數據分析軟體計算及分析來對實驗數據進行擬合。 表1. 實例D42之降解結果
實例 DC 50(nM) Dmax
D42 2.8 88
前述實例及某些實施例之闡述應該被認為係說明性的，而並非限制由申請專利範圍所限定之本發明。容易理解的是，在不脫離如申請專利範圍中所闡述之本發明之情況下，可利用上述特徵之多種變化及組合。所有此等變化皆意欲包括在本發明之範圍內。所有引用之參考文獻均藉由引入整體併入本文。
應當理解，若在本文提及任何先前技術之出版物，則此等提及並不構成承認該出版物形成任何國家之此項技術公知常識之一部分。
無
無

Claims (95)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image1961
    或其醫藥學上可接受之鹽，或其氘化類似物，或其前藥，其中： 彈頭係結合靶蛋白之靶向部分；其中該靶蛋白係個體之疾病之介體； 連接體係連接該彈頭部分與該
    Figure 03_image002
    部分之二價化學基團； s1係0或1； s2係0或1； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地係N或CR z，條件係Z 1、Z 2及Z 3不同時係N； R z每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； 該
    Figure 03_image1963
    部分經由Z 1、Z 2或Z 3中之為CR z之任一者與該
    Figure 03_image005
    部分連接，且R z係氫； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地係鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、-C 1-8烷氧基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1及R 2各自獨立地選自鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 1a、-SO 2NR 1aR 1b、-COR 1a、-CO 2R 1a、-CONR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b、-NR 1aCO 2R 1b或-NR 1aSO 2R 1b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 1c、-SO 2R 1c、-SO 2NR 1cR 1d、-COR 1c、-CO 2R 1c、-CONR 1cR 1d、-NR 1cR 1d、-NR 1cCOR 1d、-NR 1cCO 2R 1d或-NR 1cSO 2R 1d取代； R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 3中之至多一者係N。
  3. 如請求項1-2中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地係CR z。
  4. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中R Z每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，該氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地係-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
  5. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中R z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3或-CH(OH)CH 3。
  6. 如請求項1-5中任一項之化合物，其中R 1及R 2各自獨立地選自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 1a、-SO 2NR 1aR 1b、-COR 1a、-CO 2R 1a、-CONR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b、-NR 1aCO 2R 1b或-NR 1aSO 2R 1b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 1c、-SO 2R 1c、-SO 2NR 1cR 1d、-COR 1c、-CO 2R 1c、-CONR 1cR 1d、-NR 1cR 1d、-NR 1cCOR 1d、-NR 1cCO 2R 1d或-NR 1cSO 2R 1d取代； R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基。
  7. 如請求項1-6中任一項之化合物，其中R 1及R 2各自獨立地選自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3或苯基。
  8. 如請求項1-7中任一項之化合物，其中該化合物係式(II)
    Figure 03_image1965
    其中彈頭及連接體如請求項1所定義。
  9. 如請求項1-8中任一項之化合物，其中連接體係
    Figure 03_image008
    ，其中*係指與該
    Figure 03_image1967
    部分連接之位置，且**係指與該
    Figure 03_image011
    部分連接之位置； L 1選自單鍵、-O-、-SO 2-、-C(O)-、-NR L1a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-NR L1a-** L1、* L1-NR L1aC(O)-** L1、* L1-C(O)NR L1a-** L1、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L1aR L1b) m4] m5-、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    或
    Figure 03_image047
    ； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-NR L1a-** L1、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    及
    Figure 03_image085
    中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指與該
    Figure 03_image2006
    部分連接之位置，且** L1係指與該
    Figure 03_image088
    部分連接之位置； R L1a及R L1b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L1d取代； 該R L1c及R L1d中之每一者獨立地係側氧基、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基或-C 1-8烷基取代； L 2選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L2a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-NR L2a-** L2、* L2-NR L2aC(O)-** L2、* L2-C(O)NR L2a-** L2、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L2aR L2b) m4] m5-、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    或
    Figure 03_image126
    ； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-NR L2a-** L2、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image156
    及
    Figure 03_image158
    中之每一者視情況經至少一個取代基R L2c取代； 其中* L2係指與
    Figure 03_image2041
    部分連接之位置，且** L2係指與該
    Figure 03_image160
    部分連接之位置； R L2a及R L2b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L2d取代； 該R L2c及R L2d中之每一者獨立地係側氧基、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L2c連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-8烷基取代； L 3選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L3a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-NR L3a-** L3、* L3-NR L3aC(O)-** L3、* L3-C(O)NR L3a-** L3、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L3aR L3b) m4] m5-、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    或
    Figure 03_image198
    ； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-NR L3a-** L3、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    及
    Figure 03_image233
    中之每一者視情況經至少一個取代基R L3c取代； 其中* L3係指與
    Figure 03_image2078
    部分連接之位置，且** L3係指與該
    Figure 03_image236
    部分連接之位置； R L3a及R L3b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L3d取代； 該R L3c及R L3d中之每一者獨立地係側氧基、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L3c連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基或-C 1-8烷基取代； R 12獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR 12aR 12b、-OR 12a、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基或-CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 12c取代；或 兩個R 12連同其所連接之碳原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 12c取代； R 12a及R 12b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 12d取代；或 R 12c及R 12d各自獨立地係鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地選自-CR a或N； X 5、X 6及X 7各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-及-CR aR b-； X 12及X 13各自獨立地選自-C(O)-、-NR a-及-O-； Q 1、Q 2、Q 3及Q 4各自獨立地選自CR a或N； Q 5各自獨立地選自-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-或-C(O)-； P 1係單鍵、-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-、-SO-或-SO 2-； 每次出現時，R a及R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代；或 R a及R b連同其所連接之碳原子一起形成3至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m 1係0或1； m 2及m3係0、1、2、3、4、5、6、7或8； m 4及m 5各自獨立地係0、1、2或3； n、n 1、n 2、n 3、n 4及n 5各自獨立地係0、1、2或3。
  10. 如請求項9之化合物，其中L 1選自單鍵、-C 1-8伸烷基- (較佳地，-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    。
  11. 如請求項9-10中任一項之化合物，其中X 1及X 2各自獨立地選自-CR a或N； R a選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或環丙基，其中該甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及環丙基中之每一者視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基取代(較佳地，X 1及X 2各自獨立地選自CH、C(F)、C(CH 3)或N)； m 1=1或0； R 12係氫、側氧基、甲氧基甲基、羥基甲基、-CN或-CH 3。
  12. 如請求項9-11中任一項之化合物，其中m 1係1；較佳地，
    Figure 03_image376
    部分係
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    或
    Figure 03_image402
    ，其中* X係指與
    Figure 03_image2163
    部分連接之位置，且** X係指與該
    Figure 03_image405
    部分連接之位置。
  13. 如請求項9-12中任一項之化合物，其中m 1係1，
    Figure 03_image376
    部分係
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    或
    Figure 03_image382
    。
  14. 如請求項9-13中任一項之化合物，其中L 2選自單鍵、-C 1-8伸烷基- (較佳地，-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image407
    、
    Figure 03_image409
    、
    Figure 03_image411
    、
    Figure 03_image413
    、
    Figure 03_image415
    、
    Figure 03_image417
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image421
    、
    Figure 03_image423
    、
    Figure 03_image425
    、
    Figure 03_image427
    、
    Figure 03_image429
    、
    Figure 03_image431
    、
    Figure 03_image433
    、
    Figure 03_image435
    、
    Figure 03_image437
    、
    Figure 03_image439
    、
    Figure 03_image441
    、
    Figure 03_image443
    、
    Figure 03_image445
    、
    Figure 03_image447
    、
    Figure 03_image449
    、
    Figure 03_image451
    、
    Figure 03_image453
    、
    Figure 03_image455
    、
    Figure 03_image457
    、
    Figure 03_image459
    、
    Figure 03_image461
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image467
    、
    Figure 03_image469
    、
    Figure 03_image471
    、
    Figure 03_image473
    、
    Figure 03_image475
    、
    Figure 03_image477
    、
    Figure 03_image479
    、
    Figure 03_image481
    、
    Figure 03_image483
    、
    Figure 03_image485
    、
    Figure 03_image487
    、
    Figure 03_image489
    、
    Figure 03_image491
    、
    Figure 03_image493
    、
    Figure 03_image495
    、
    Figure 03_image497
    、
    Figure 03_image499
    、
    Figure 03_image501
    、
    Figure 03_image503
    、
    Figure 03_image505
    、
    Figure 03_image507
    、
    Figure 03_image509
    、
    Figure 03_image511
    、
    Figure 03_image513
    、
    Figure 03_image515
    、
    Figure 03_image517
    、
    Figure 03_image519
    、
    Figure 03_image521
    、
    Figure 03_image523
    、
    Figure 03_image525
    、
    Figure 03_image527
    、
    Figure 03_image529
    、
    Figure 03_image531
    、
    Figure 03_image533
    、
    Figure 03_image535
    或
    Figure 03_image537
    。
  15. 如請求項9-14中任一項之化合物，其中L 3選自單鍵、-C 1-8伸烷基- (較佳地，-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image539
    、
    Figure 03_image541
    、
    Figure 03_image543
    、
    Figure 03_image545
    、
    Figure 03_image547
    、
    Figure 03_image549
    、
    Figure 03_image551
    、
    Figure 03_image553
    、
    Figure 03_image555
    、
    Figure 03_image557
    、
    Figure 03_image559
    、
    Figure 03_image561
    、
    Figure 03_image563
    、
    Figure 03_image565
    、
    Figure 03_image567
    、
    Figure 03_image569
    、
    Figure 03_image571
    、
    Figure 03_image573
    、
    Figure 03_image575
    、
    Figure 03_image577
    、
    Figure 03_image579
    、
    Figure 03_image581
    、
    Figure 03_image583
    、
    Figure 03_image585
    、
    Figure 03_image587
    、
    Figure 03_image589
    、
    Figure 03_image591
    、
    Figure 03_image593
    、
    Figure 03_image595
    、
    Figure 03_image597
    、
    Figure 03_image599
    、
    Figure 03_image601
    、
    Figure 03_image603
    、
    Figure 03_image605
    、
    Figure 03_image607
    、
    Figure 03_image609
    、
    Figure 03_image611
    、
    Figure 03_image613
    、
    Figure 03_image615
    、
    Figure 03_image617
    、
    Figure 03_image619
    、
    Figure 03_image621
    、
    Figure 03_image623
    、
    Figure 03_image625
    、
    Figure 03_image627
    、
    Figure 03_image629
    、
    Figure 03_image631
    、
    Figure 03_image633
    、
    Figure 03_image635
    、
    Figure 03_image637
    、
    Figure 03_image639
    、
    Figure 03_image641
    、
    Figure 03_image643
    、
    Figure 03_image645
    、
    Figure 03_image647
    、
    Figure 03_image649
    、
    Figure 03_image651
    、
    Figure 03_image653
    、
    Figure 03_image655
    、
    Figure 03_image657
    、
    Figure 03_image659
    、
    Figure 03_image661
    、
    Figure 03_image663
    、
    Figure 03_image665
    、
    Figure 03_image667
    、
    Figure 03_image669
    、
    Figure 03_image671
    、
    Figure 03_image673
    或
    Figure 03_image675
    。
  16. 如請求項9-15中任一項之化合物，其中L 2係單鍵；或L 3係單鍵；或L 2係單鍵且L 3係單鍵。
  17. 如請求項9-16中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image008
    選自
    Figure 03_image678
    、
    Figure 03_image680
    、
    Figure 03_image682
    、
    Figure 03_image684
    、
    Figure 03_image686
    、
    Figure 03_image688
    、
    Figure 03_image690
    、
    Figure 03_image692
    、
    Figure 03_image694
    、
    Figure 03_image696
    、
    Figure 03_image698
    、
    Figure 03_image700
    、
    Figure 03_image702
    、
    Figure 03_image704
    、
    Figure 03_image706
    、
    Figure 03_image708
    、
    Figure 03_image710
    、
    Figure 03_image712
    、
    Figure 03_image714
    、
    Figure 03_image716
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image724
    、
    Figure 03_image726
    、
    Figure 03_image728
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image732
    、
    Figure 03_image734
    、
    Figure 03_image736
    、
    Figure 03_image738
    、
    Figure 03_image740
    、
    Figure 03_image742
    、
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    、
    Figure 03_image746
    、
    Figure 03_image748
    、
    Figure 03_image750
    、
    Figure 03_image752
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image758
    、
    Figure 03_image760
    、
    Figure 03_image762
    、
    Figure 03_image764
    、
    Figure 03_image766
    、
    Figure 03_image768
    、
    Figure 03_image770
    、
    Figure 03_image772
    、
    Figure 03_image774
    、
    Figure 03_image776
    、
    Figure 03_image778
    、
    Figure 03_image780
    、
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    、
    Figure 03_image784
    、
    Figure 03_image786
    、
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    、
    Figure 03_image790
    、
    Figure 03_image792
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image798
    、
    Figure 03_image800
    、
    Figure 03_image802
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image808
    、
    Figure 03_image810
    、
    Figure 03_image812
    、
    Figure 03_image814
    、
    Figure 03_image816
    、
    Figure 03_image818
    、
    Figure 03_image820
    、
    Figure 03_image822
    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image830
    、
    Figure 03_image832
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image836
    、
    Figure 03_image838
    、
    Figure 03_image840
    、
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    、
    Figure 03_image844
    、
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    、
    Figure 03_image848
    、
    Figure 03_image850
    、
    Figure 03_image852
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image870
    、
    Figure 03_image872
    、
    Figure 03_image874
    、
    Figure 03_image876
    、
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    、
    Figure 03_image880
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image904
    、
    Figure 03_image906
    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image914
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image946
    、
    Figure 03_image948
    或
    Figure 03_image950
    。
  18. 如請求項1-17中任一項之化合物，其中彈頭係結合靶蛋白之部分，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：結構蛋白、受體、酶、細胞表面蛋白、與細胞之綜合功能有關之蛋白質，包括參與催化活性、芳香酶活性、運動活性、解旋酶活性、代謝過程(合成代謝及分解代謝)、抗氧化活性、蛋白質水解、生物合成之蛋白質；具有激酶活性、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂合酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節活性、信號轉導活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質碳水化合物)、受體活性、細胞運動、膜融合、細胞通訊、調節生物過程、發育、細胞分化、對刺激之反應之蛋白質；行為蛋白；細胞黏附蛋白；參與細胞死亡之蛋白質；參與轉運(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性、透性酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病機理、伴侶蛋白調節活性、核酸結合活性、轉錄調節活性、細胞外組織及生物發生活性及轉譯調節活性之蛋白質。
  19. 如請求項1-18中任一項之化合物，其中彈頭係結合靶蛋白之部分，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：ErbB受體、B7.1及B7、TINFR1m、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl-Bax及細胞凋亡途徑中之其他搭配物、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶類型、PDE IV磷酸二酯酶類型4、PDE I、PDEII、PDEIII、角鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、環加氧酶1、環加氧酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白(即Gq)、組胺受體、5-脂肪加氧酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、錐蟲GAPDH、肝糖磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化介素受體、JAW STAT、RXR及類似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神經胺酸苷酶、B型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(及MRP)、酪胺酸激酶(包括布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase))、CD23、CD124、酪胺酸激酶p561ck、CD4、CD5、IL-2受體、IL-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、神經激肽及受體、肌苷單磷酸去氫酶、p38 MAP激酶、RAS-RAF-MEK-ERK途徑、介白素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯基轉移酶、鼻病毒3C蛋白酶、單純皰疹病毒-1 (HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因數、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制劑、膽汁酸轉運抑制劑、5α還原酶抑制劑、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y及受體、腺苷受體、腺苷激酶及AMP去胺酶、嘌呤能受體(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X 1-7)、法尼基轉移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF受體TrkA、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-IIKDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21 neu、端粒酶抑制、胞質磷脂酶A2及EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單加氧酶、GABA門控氯離子通道之離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感性鈉通道蛋白、鈣釋放通道、氯離子通道、乙醯基-CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、白細胞介素-1受體關聯激酶-3 (IL-1 receptor associated kinase-3, IRAK-3 or IRAK-M)及烯醇丙酮-莽草酸-磷酸合酶。
  20. 如請求項1-19中任一項之化合物，其中彈頭係
    Figure 03_image952
    ； 其中R 13選自-P(O)R 13aR 13b、-SO 2R 13a、-SO 2-NR 13aR 13b或-N(R 13a)-SO 2R 13b； R 13a及R 13b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基，該-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基視情況經至少一個鹵素取代； R 14及R 15各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-OR 14a、-SO 2R 14a、-SO 2NR 14aR 14b、-COR 14a、-CO 2R 14a、-CONR 14aR 14b、-NR 14aR 14b、-NR 14aCOR 14b、-NR 14aCO 2R 14b或-NR 14aSO 2R 14b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 14d取代，或 R 14及R 15連同其所連接之碳原子一起形成5或6員不飽和或飽和環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 14e取代； R 14e每次出現時獨立地係氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基(=O)、-OR 14a、硫酮基(=S)、-SR 14a、-CN、-SO 2R 14a、-SO 2NR 14aR 14b、-COR 14a、-CO 2R 14a、-CONR 14aR 14b、-NR 14aR 14b、-NR 14aCOR 14b、-NR 14aCO 2R 14b或-NR 14aSO 2R 14b；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 14d取代； R 14a及R 14b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 14d每次出現時獨立地係鹵素、-OH、-CN、側氧基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 4選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCO 2R 4b或-NR 4aSO 2R 4b；-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 4c、-SO 2R 4c、-SO 2NR 4cR 4d、-COR 4c、-CO 2R 4c、-CONR 4cR 4d、-NR 4cR 4d、-NR 4cCOR 4d、-NR 4cCO 2R 4d或-NR 4cSO 2R 4d取代； R 4a、R 4b、R 4c及R 4d各自獨立地係氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 9、R 10及R 11各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR 9aR 9b、-OR 9a、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基或-CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9d取代；或 R 9c及R 9d各自獨立地係鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； Z 4、Z 5、Z 6及Z 7各自獨立地選自-CR Z4或N； R Z4每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR Z4aR Z4b、-OR Z4a、-SR Z4a、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基或CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Z4c取代； R Z4a及R Z4b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Z4d取代； R Z4c及R Z4d各自獨立地係鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基。
  21. 如請求項20之化合物，其中R 13選自-P(O)R 13aR 13b或-N(R 13a)-SO 2R 13b，其中R 13a及R 13b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基(較佳地，-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9或-C 5H 11；更佳地，-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-異C 3H 7、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-異C 4H 9、-二級C 4H 9或-三級C 4H 9)或C 3-C 8環烷基(較佳地，環丙基、環丁基或環戊基)。
  22. 如請求項20之化合物，其中R 13選自-P(O)(CH 3) 2、-NH-SO 2CH 3或-N(CH 3)-SO 2CH 3。
  23. 如請求項20之化合物，其中R 13係-P(O)(CH 3) 2。
  24. 如請求項20之化合物，其中R 14及R 15各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-OR 14a、-SO 2R 14a、-SO 2NR 14aR 14b、-COR 14a、-CO 2R 14a、-CONR 14aR 14b、-NR 14aR 14b、-NR 14aCOR 14b、-NR 14aCO 2R 14b或-NR 14aSO 2R 14b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 14d取代，或 R 14及R 15連同其所連接之碳原子一起形成5或6員不飽和或飽和環，該環包含0個、1個、2個或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 14e取代； R 14e每次出現時獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、3至8員雜環基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、硫酮基、-SCF 3、-SCHF 2、-SCH 2F、-SCH 2CF 3、-SCF 2CH 3、-SCF 2CF 3、-SO 2R 14a、-SO 2NR 14aR 14b、-COR 14a、-CO 2R 14a、-CONR 14aR 14b、-NR 14aR 14b、-NR 14aCOR 14b、-NR 14aCO 2R 14b或-NR 14aSO 2R 14b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、3至8員雜環基、5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 14d取代； R 14a及R 14b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； R 14d每次出現時獨立地係鹵素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
  25. 如請求項20之化合物，其中R 14及R 15連同其所連接之碳原子一起形成5或6員不飽和(較佳地，芳族)或飽和環，該環包含1個或2個氮雜原子；該環視情況經至少一個取代基-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基(正或異)、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2OH、-SCH 3、-SC 2H 5、側氧基、硫酮基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-SCF 3、-OMe、-OC 2H 5、-CN、-C(O)CH 3、
    Figure 03_image954
    、
    Figure 03_image956
    或
    Figure 03_image958
    取代。
  26. 如請求項20之化合物，其中R 14及R 15連同其所連接之碳原子一起形成6員不飽和(較佳地，芳族) 環，該環包含1個或2個氮雜原子；該環視情況經一個取代基-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基或環丙基取代。
  27. 如請求項20之化合物，其中R 4係氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基或-C 1-C 8烷氧基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-C 8烯基或-C 2-C 8炔基中之每一者視情況經-F、-Cl、-Br、-I、側氧基或-CN取代。
  28. 如請求項20之化合物，其中R 4係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-CF 3、-CH 2F或-CHF 2。
  29. 如請求項20之化合物，其中R 4係氫、-F、-Cl、-Br或-I。
  30. 如請求項20之化合物，其中R 9、R 10及R 11各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR 9aR 9b、-OR 9a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基或-CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9d取代； R 9c及R 9d各自獨立地係-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
  31. 如請求項20之化合物，其中R 9、R 10及R 11各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、-NH 2、-NHCH 3、-OH、-OCH 3、-OC 2H 5、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH 2OH、-CH 2OMe、側氧基或-CN。
  32. 如請求項20之化合物，其中R 9、R 10及R 11各自獨立地選自氫、-CH 3、-F、-Cl、-Br或-I。
  33. 如請求項20之化合物，其中Z 4、Z 5、Z 6及Z 7各自獨立地係-CR 4z； R 4Z每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR 4ZaR 4Zb、-OR 4Za、-SR 4Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R 4Zc取代； R 4Za及R 4Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 4Zd取代； R 4Zc及R 4Zd各自獨立地係-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
  34. 如請求項20之化合物，其中R 4z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3、-CH(OH)CH 3、
    Figure 03_image960
    或
    Figure 03_image962
    。
  35. 如請求項1-19中任一項之化合物，其中彈頭係
    Figure 03_image964
    其中
    Figure 03_image966
    係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員芳環； R 101、R 102、R 103、R 104、R 105、R 106及R 107各自獨立地係氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 10a、-SO 2R 10a、-COR 10a、-CO 2R 10a、-CONR 10aR 10b、-C(=NR 10a)NR 10bR 10c、-NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCONR 10bR 10c、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSONR 10bR 10c、-NR 10aSO 2NR 10bR 10c或-NR 10aSO 2R 10b，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 109係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員芳環；該芳環視情況經鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 10a、-SO 2R 10a、-COR 10a、-CO 2R 10a、-CONR 10aR 10b、-C(=NR 10a)NR 10bR 10c、-NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCONR 10bR 10c、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSONR 10bR 10c、-NR 10aSO 2NR 10bR 10c或-NR 10aSO 2R 10b取代，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； p1、p2及p3各自獨立地係0、1、2、3或4； R 10a、R 10b及R 10c各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  36. 如請求項35之化合物，其中
    Figure 03_image966
    係
    Figure 03_image968
    、
    Figure 03_image970
    或
    Figure 03_image972
    ； 其中Z 8、Z 9、Z 10及Z 11各自獨立地選自CH或N；其中*cy1係指與該
    Figure 03_image974
    部分連接之位置，且**cy1係指與L 1連接之位置。
  37. 如請求項35之化合物，其中
    Figure 03_image966
    選自
    Figure 03_image976
    、
    Figure 03_image978
    、
    Figure 03_image980
    或
    Figure 03_image982
    。
  38. 如請求項35之化合物，其中p3係0、1或2，且每一R 107獨立地選自鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，較佳地，F、Cl、Br、I、CH 3或-OCH 3。
  39. 如請求項35之化合物，其中R 10a及R 10b獨立地選自氫或CH 3；且n1係1或2。
  40. 如請求項35之化合物，其中R 101係甲基、-CH 2OH、-OCH 3、-CH 2OCH 3或鹵素；p1係0或1，且R 102係鹵素。
  41. 如請求項35之化合物，其中R 103及R 105係氫；且R 104選自氫或甲基。
  42. 如請求項35之化合物，其中R 109係
    Figure 03_image984
    ；Y 101、Y 102、Y 103及Y 104選自CH、O、S或N；R 111選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 10a、-SO 2R 10a、-COR 10a、-CO 2R 10a、-CONR 10aR 10b、-C(=NR 10a)NR 10bR 10c、-NR 10aR 10b、-NR 10aCOR 10b、-NR 10aCONR 10bR 10c、-NR 10aCO 2R 10b、-NR 10aSONR 10bR 10c、-NR 10aSO 2NR 10bR 10c或-NR 10aSO 2R 10b，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；R 10a、R 10b及R 10c各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且p6係0、1、2、3或4。
  43. 如請求項35之化合物，其中Y 101係CH、S、N或O；Y 102係CH、O或N；Y 103係O、S或N；且Y 104係S、CH或N。
  44. 如請求項1-19中任一項之化合物，其中彈頭係
    Figure 03_image986
    環A 201及B 201各自獨立地係包含0-3個選自氮、硫及氧之雜原子作為環成員之芳環； Z 201、Z 203及Z 204各自獨立地係N或CR 20z； L 201獨立地係鍵、-C 1-8伸烷基-、-N(R 204)-、-O-、-S-、 *L201-C 1-8伸烷基-O- **L201、 *L201-O-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-N(R 204)CO- **L201、 *L201-CON(R 204)- **L201、 *L201-N(R 204)CO-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-CON(R 204)-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-N(R 204)-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-C 1-8伸烷基-N(R 204)- **L201、-伸雜環基-或-伸雜芳基-，其中該-C 1-8伸烷基-、 *L201-C 1-8伸烷基-O- **L201、 *L201-O-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-N(R 204)CO-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-CON(R 204)-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-N(R 204)-C 1-8伸烷基- **L201、 *L201-C 1-8伸烷基-N(R 204)- **L201、-伸雜環基-及-伸雜芳基-中之每一者視情況經至少一個取代基R 20L取代； 其中* L201係指與環A連接之位置，且** L201係指與環B連接之位置； m201、n201及q201各自獨立地係0、1、2、3或4； t201係0、1或2； R 201、R 202及R 204各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 20L、R 203、R 205及R 206各自獨立地係氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 20a、-SO 2R 20a、-COR 20a、-CO 2R 20a、-CONR 20aR 20b、-C(=NR 20a)NR 20bR 20c、-NR 20aR 20b、-NR 20aCOR 20b、-NR 20aCONR 20bR 20c、-NR 20aCO 2R 20b、-NR 20aSONR 20bR 20c、-NR 20aSO 2NR 20bR 20c或-NR 20aSO 2R 20b，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 20z選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 20a、-SO 2R 20a、-COR 20a、-CO 2R 20a、-CONR 20aR 20b、-C(=NR 20a)NR 20bR 20c、-NR 20aR 20b、-NR 20aCOR 20b、-NR 20aCONR 20bR 20c、-NR 20aCO 2R 20b、-NR 20aSONR 20bR 20c、-NR 20aSO 2NR 20bR 20c或-NR 20aSO 2R 20b，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 20a、R 20b及R 20c各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或兩個R 20L連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO 2、-OR 203f、-SO 2R 203f、-SO 2NR 203fR 203g、-COR 203f、-CO 2R 203f、-CONR 203fR 203g、-C(=NR 203f)NR 203gR 203h、-NR 203fR 203g、-NR 203fCOR 203g、-NR 203fCONR 203gR 203h、-NR 203fCO 2R 203f、-NR 203fSONR 203fR 203g、-NR 203fSO 2NR 203gR 203h或-NR 203fSO 2R 203g，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-OR 203i、-NR 203iR 203j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或兩個R 203連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO 2、-OR 203f、-SO 2R 203f、-SO 2NR 203fR 203g、-COR 203f、-CO 2R 203f、-CONR 203fR 203g、-C(=NR 203f)NR 203gR 203h、-NR 203fR 203g、-NR 203fCOR 203g、-NR 203fCONR 203gR 203h、-NR 203fCO 2R 203f、-NR 203fSONR 203fR 203g、-NR 203fSO 2NR 203gR 203h或-NR 203fSO 2R 203g，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-OR 203i、-NR 203iR 203j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 4及一個R 3連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO 2、-OR 203f、-SO 2R 203f、-SO 2NR 203fR 203g、-COR 203f、-CO 2R 203f、-CONR 203fR 203g、-C(=NR 203f)NR 203gR 203h、-NR 203fR 203g、-NR 203fCOR 203g、-NR 203fCONR 203gR 203h、-NR 203fCO 2R 203f、-NR 203fSONR 203fR 203g、-NR 203fSO 2NR 203gR 203h或-NR 203fSO 2R 203g，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-OR 203i、-NR 203iR 203j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 203f、R 203g、R 203h、R 203i及R 203j各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  45. 如請求項44之化合物，其中L 201係鍵、-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-、-C 4H 8-、-C 5H 10-、-O-、-NH-、 *L201-NHCH 2- **L201、 *L201-NHC 2H 4- **L201、 *L201-NHC 3H 6- **L201、 *L201-NHC 4H 8- **L201、 *L201-NHC 5H 10- **L201、 *L201-OCH 2- **L201、 *L201-OC 2H 4- **L201、 *L201-OC 3H 6- **L201、 *L201-OC 4H 8- **L201、 *L201-OC 5H 10- **L201、 *L201-CH 2O- **L201、 *L201-C 2H 4O- **L201、 *L201-C 3H 6O- **L201、 *L201-C 4H 8O- **L201、 *L201-C 5H 10O- **L201、 *L201-CONH- **L201、 *L201-NHCO- **L201、 *L201-CONHCH 2- **L201、 *L201-CONHC 2H 4- **L201、 *L201-CONHC 3H 6- **L201、 *L201-CONHC 4H 8- **L201、 *L201-CONHC 5H 10- **L201、3至8員-伸雜環基-或5至6員-伸雜芳基-；其中該-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-、-C 4H 8-、-C 5H 10-、-O-、-NH-、 *L201-NHCH 2- **L201、 *L201-NHC 2H 4- **L201、 *L201-NHC 3H 6- **L201、 *L201-NHC 4H 8- **L201、 *L201-NHC 5H 10- **L201、 *L201-OCH 2- **L201、 *L201-OC 2H 4- **L201、 *L201-OC 3H 6- **L201、 *L201-OC 4H 8- **L201、 *L201-OC 5H 10- **L201、 *L201-CH 2O- **L201、 *L201-C 2H 4O- **L201、 *L201-C 3H 6O- **L201、 *L201-C 4H 8O- **L201、 *L201-C 5H 10O- **L201、 *L201-CONH- **L201、 *L201-NHCO- **L201、 *L201-CONHCH 2- **L201、 *L201-CONHC 2H 4- **L201、 *L201-CONHC 3H 6- **L201、 *L201-CONHC 4H 8- **L201、 *L201-CONHC 5H 10- **L201、3至8員伸雜環基-及5至6員伸雜芳基-中之每一者視情況經至少一個取代基R 20L取代；其中R 20L如上所定義。
  46. 如請求項44之化合物，其中L 201係鍵、-O-、 *L201-OCH 2- **L201、 *L201-CH 2O- **L201、-NH-、 *L201-CONH- **L201、 *L201-NHCO- **L201、 *L201-CONHCH 2- **L201、 *L201-CONHCH 2CH 2- **L201、 *L201-CONHCH 2CH 2CH 2- **L201、 *L201-CONHCH(CH 3)- **L201、 *L201-CONHCH(C 2H 5)- **L201、 *L201-NHCH 2- **L201、 *L201-NHCH 2CH 2- **L201、 *L201-NHCH 2CH 2CH 2- **L201、 *L201-NHCH(CH 3)- **L201或 *L-NHCH(C 2H 5)- **L。
  47. 如請求項44之化合物，其中L 201係 *L201-N(R 204)CO- **L201， R 203及R 204連同其所連接之原子一起形成5、6或7員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或側氧基。
  48. 如請求項44之化合物，其中
    Figure 03_image988
    部分係
    Figure 03_image990
    、
    Figure 03_image992
    、
    Figure 03_image994
    、
    Figure 03_image996
    、
    Figure 03_image998
    或
    Figure 03_image1000
    ，其中Z 205、Z 206、Z 207、Z 208、Z 209、Z 206’、Z 207’、Z 208’及Z 209’各自獨立地係N或C(H)；Z 210係N(H)、O或S。
  49. 如請求項44之化合物，其中環A201係包含0-3個選自氮、硫及氧之雜原子作為環成員之5至6員芳環。
  50. 如請求項44之化合物，其中環A201係苯基、萘基、喹㗁啉基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、㗁二唑、吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、嘧啶基、吡𠯤基、吡咯並吡啶基或二氫吡咯並吡𠯤基。
  51. 如請求項44之化合物，其中該
    Figure 03_image988
    部分係
    Figure 03_image1002
    、
    Figure 03_image1004
    、
    Figure 03_image1006
    、
    Figure 03_image1008
    、
    Figure 03_image1010
    、
    Figure 03_image1012
    、
    Figure 03_image1014
    、
    Figure 03_image1016
    、
    Figure 03_image1018
    或
    Figure 03_image1020
    。
  52. 如請求項44之化合物，其中R 203係氫、側氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、環丙基、環丁基、環戊基、四氫吡咯基或苯基，其中該-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、環丙基、環丁基、環戊基、四氫吡咯基或苯基中之每一者視情況經至少一個-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、-OH、環丙基、環丁基或環戊基取代。
  53. 如請求項44之化合物，其中R 203係氫、側氧基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、環丙基、環丁基、四氫吡咯基或苯基。
  54. 如請求項44之化合物，其中兩個R 203連同其所連接之原子一起形成4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、-OH、-CN、環丙基、環丁基或環戊基。
  55. 如請求項44之化合物，其中該
    Figure 03_image988
    部分係
    Figure 03_image1022
    、
    Figure 03_image1024
    、
    Figure 03_image1026
    、
    Figure 03_image1028
    、
    Figure 03_image1030
    、
    Figure 03_image1032
    、
    Figure 03_image1034
    、
    Figure 03_image1036
    、
    Figure 03_image1038
    、
    Figure 03_image1040
    、
    Figure 03_image1042
    、
    Figure 03_image1044
    、
    Figure 03_image1046
    、
    Figure 03_image1048
    、
    Figure 03_image1050
    、
    Figure 03_image1052
    、
    Figure 03_image1054
    、
    Figure 03_image1056
    、
    Figure 03_image1058
    、
    Figure 03_image1060
    、
    Figure 03_image1062
    、
    Figure 03_image1064
    、
    Figure 03_image1066
    、
    Figure 03_image1068
    、
    Figure 03_image1070
    、
    Figure 03_image1072
    、
    Figure 03_image1074
    、
    Figure 03_image1076
    、
    Figure 03_image1078
    、
    Figure 03_image1080
    、
    Figure 03_image1082
    、
    Figure 03_image1084
    、
    Figure 03_image1086
    、
    Figure 03_image1088
    、
    Figure 03_image1090
    、
    Figure 03_image1092
    、
    Figure 03_image1094
    、
    Figure 03_image1096
    、
    Figure 03_image1098
    、
    Figure 03_image1100
    、
    Figure 03_image1102
    、
    Figure 03_image1104
    、
    Figure 03_image1106
    、
    Figure 03_image1108
    、
    Figure 03_image1110
    、
    Figure 03_image1112
    、
    Figure 03_image1114
    、
    Figure 03_image1116
    、
    Figure 03_image1118
    、
    Figure 03_image1120
    、
    Figure 03_image1122
    、
    Figure 03_image1124
    、
    Figure 03_image1126
    、
    Figure 03_image1128
    、
    Figure 03_image1130
    、
    Figure 03_image1132
    、
    Figure 03_image1134
    、
    Figure 03_image1136
    、
    Figure 03_image1138
    、
    Figure 03_image1140
    、
    Figure 03_image1142
    、
    Figure 03_image1144
    、
    Figure 03_image1146
    或
    Figure 03_image1148
    。
  56. 如請求項44之化合物，其中該
    Figure 03_image1150
    部分係
    Figure 03_image1152
    或
    Figure 03_image1154
    ，其中Z 205、Z 206、Z 207及Z 208如上所定義。
  57. 如請求項44之化合物，其中該
    Figure 03_image1150
    部分係
    Figure 03_image1156
    、
    Figure 03_image1158
    、
    Figure 03_image1160
    或
    Figure 03_image1162
    。
  58. 如請求項44之化合物，其中環B201係苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、㗁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或吡𠯤基，該等基團中之每一者視情況經(R 206) q201取代。
  59. 如請求項44之化合物，其中R 206係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-CN、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9或-OC 5H 11，其中該-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9或-OC 5H 11中之每一者視情況經-F、-Cl、-Br、-I、羥基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
  60. 如請求項44之化合物，其中該
    Figure 03_image1150
    部分係
    Figure 03_image1164
    、
    Figure 03_image1166
    、
    Figure 03_image1168
    、
    Figure 03_image1170
    、
    Figure 03_image1172
    、
    Figure 03_image1174
    、
    Figure 03_image1176
    、
    Figure 03_image1178
    、
    Figure 03_image1180
    、
    Figure 03_image1182
    、
    Figure 03_image1184
    、
    Figure 03_image1186
    、
    Figure 03_image1188
    、
    Figure 03_image1190
    、
    Figure 03_image1192
    、
    Figure 03_image1194
    、
    Figure 03_image1196
    、
    Figure 03_image1198
    、
    Figure 03_image1200
    或
    Figure 03_image1202
    。
  61. 如請求項44之化合物，其中R 201及R 202各自獨立地係氫、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或芳基。
  62. 如請求項44之化合物，其中R 201及R 202均係H。
  63. 如請求項1-27中任一項之化合物，其中R 205獨立地係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或芳基。
  64. 如請求項44之化合物，其中R 20z係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9或-C 5H 11。
  65. 如請求項44至64中任一項之化合物，其中該
    Figure 03_image986
    部分係
    Figure 03_image1205
    、
    Figure 03_image1207
    、
    Figure 03_image1209
    、
    Figure 03_image1211
    、
    Figure 03_image1213
    、
    Figure 03_image1215
    、
    Figure 03_image1217
    、
    Figure 03_image1219
    、
    Figure 03_image1221
    、
    Figure 03_image1223
    、
    Figure 03_image1225
    、
    Figure 03_image1227
    、
    Figure 03_image1229
    、
    Figure 03_image1231
    、
    Figure 03_image1233
    、
    Figure 03_image1235
    、
    Figure 03_image1237
    、
    Figure 03_image1239
    、
    Figure 03_image1241
    、
    Figure 03_image1243
    、
    Figure 03_image1245
    、
    Figure 03_image1247
    、
    Figure 03_image1249
    、
    Figure 03_image1251
    、
    Figure 03_image1253
    、
    Figure 03_image1255
    、
    Figure 03_image1257
    、
    Figure 03_image1259
    、
    Figure 03_image1261
    、
    Figure 03_image1263
    、
    Figure 03_image1265
    、
    Figure 03_image1267
    、
    Figure 03_image1269
    、
    Figure 03_image1271
    、
    Figure 03_image1273
    、
    Figure 03_image1275
    、
    Figure 03_image1277
    、
    Figure 03_image1279
    、
    Figure 03_image1281
    、
    Figure 03_image1283
    、
    Figure 03_image1285
    、
    Figure 03_image1287
    、
    Figure 03_image1289
    、
    Figure 03_image1291
    、
    Figure 03_image1293
    、
    Figure 03_image1295
    、
    Figure 03_image1297
    、
    Figure 03_image1299
    、
    Figure 03_image1301
    、
    Figure 03_image1303
    、
    Figure 03_image1305
    、
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    、
    Figure 03_image1309
    、
    Figure 03_image1311
    、
    Figure 03_image1313
    、
    Figure 03_image1315
    、
    Figure 03_image1317
    、
    Figure 03_image1319
    、
    Figure 03_image1321
    、
    Figure 03_image1323
    、
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    、
    Figure 03_image1327
    、
    Figure 03_image1329
    、
    Figure 03_image1331
    、
    Figure 03_image1333
    、
    Figure 03_image1335
    、
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    、
    Figure 03_image1339
    、
    Figure 03_image1341
    、
    Figure 03_image1343
    、
    Figure 03_image1345
    、
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    、
    Figure 03_image1349
    、
    Figure 03_image1351
    、
    Figure 03_image1353
    、
    Figure 03_image1355
    、
    Figure 03_image1357
    、
    Figure 03_image1359
    、
    Figure 03_image1361
    、
    Figure 03_image1363
    、
    Figure 03_image1365
    、
    Figure 03_image1367
    、
    Figure 03_image1369
    、
    Figure 03_image1371
    、
    Figure 03_image1373
    、
    Figure 03_image1375
    、
    Figure 03_image1377
    、
    Figure 03_image1379
    、
    Figure 03_image1381
    、
    Figure 03_image1383
    、
    Figure 03_image1385
    、
    Figure 03_image1387
    、
    Figure 03_image1389
    、
    Figure 03_image1391
    、
    Figure 03_image1393
    、
    Figure 03_image1395
    、
    Figure 03_image1397
    、
    Figure 03_image1399
    、
    Figure 03_image1401
    、
    Figure 03_image1403
    、
    Figure 03_image1405
    、
    Figure 03_image1407
    、
    Figure 03_image1409
    、
    Figure 03_image1411
    、
    Figure 03_image1413
    、
    Figure 03_image1415
    、
    Figure 03_image1417
    或
    Figure 03_image1419
    。
  66. 如請求項1-19中任一項之化合物，其中彈頭係
    Figure 03_image1421
    其中： Cy302係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環成員之5或6員飽和環或不飽和環(較佳地，芳環)； 每次出現時，R 301、R 302、R 303、R 304及R 308各自獨立地係氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基(=O)、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 306及R 307各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 305係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環成員之5或6員芳環；該芳環視情況經鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d取代，該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經-C 1-8烷基、鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； p301及p302各自獨立地係0、1、2、3或4； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3至12員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
  67. 如請求項66之化合物，其中 R 301係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
  68. 如請求項66-67中任一請求項之化合物，其中R 301係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN或-NO 2；較佳地，R 301係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基。
  69. 如請求項66-68中任一請求項之化合物，其中 R 302係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
  70. 如請求項66-69中任一請求項之化合物，其中R 302係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN或-NO 2；較佳地，R 302係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、-CN或-NO 2。
  71. 如請求項66-70中任一請求項之化合物，其中 R 303及R 304各自獨立地係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
  72. 如請求項66-71中任一請求項之化合物，其中R 303及R 304各自獨立地係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基或-CN；較佳地，R 303及R 304各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基或環戊基。
  73. 如請求項66-72中任一請求項之化合物，其中該
    Figure 03_image1423
    部分係
    Figure 03_image1425
    或
    Figure 03_image1427
    ，其中*303係指與該
    Figure 03_image1429
    部分連接之位置，且**303係指與
    Figure 03_image1431
    部分連接之位置。
  74. 如請求項66-73中任一請求項之化合物，其中R 306及R 307各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代；較佳地，R 306及R 307各自獨立地係H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  75. 如請求項66-74中任一請求項之化合物，其中R 305係
    Figure 03_image1433
    ；Y 301、Y 302、Y 303及Y 304各自獨立地選自CH、O、S或N；R 315各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經鹵素、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地如請求項66中所定義；且p307係0、1、2、3或4。
  76. 如請求項75之化合物，其中Y 301係CH、S、N或O；Y 302係CH、S、O或N；Y 303係CH、O、S或N；且Y 304係CH、O、S或N。
  77. 如請求項75之化合物，其中
    Figure 03_image1433
    選自
    Figure 03_image1435
    、
    Figure 03_image1437
    、
    Figure 03_image1439
    、
    Figure 03_image1441
    、
    Figure 03_image1443
    或
    Figure 03_image1445
    。
  78. 如請求項75之化合物，其中R 315選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 6H 13、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH(OH)CH 2CH 3、-CH 2CH(OH)CH 3、-CH 2OCH 3、-CFH 2、-CF 2H、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CF 3，該-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 6H 13、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基中之每一者視情況經至少一個F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
  79. 如請求項75之化合物，其中R 315選自
    Figure 03_image1447
    、
    Figure 03_image1449
    、
    Figure 03_image1451
    、
    Figure 03_image1453
    、
    Figure 03_image1455
    或
    Figure 03_image1457
    。
  80. 如請求項66-79中任一請求項之化合物，其中該
    Figure 03_image1459
    部分係
    Figure 03_image1461
    、
    Figure 03_image1463
    或
    Figure 03_image1465
    。
  81. 如請求項66-80中任一請求項之化合物，其中Cy302係包含0-3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環成員之5或6員芳環。
  82. 如請求項66-81中任一請求項之化合物，其中
    Figure 03_image1467
    係
    Figure 03_image1469
    、
    Figure 03_image1471
    、
    Figure 03_image1473
    、
    Figure 03_image1475
    、
    Figure 03_image1477
    、
    Figure 03_image1479
    、
    Figure 03_image1481
    、
    Figure 03_image1483
    或
    Figure 03_image1485
    ； Y 301、Y 302、Y 303及Y 304各自獨立地如請求項66中所定義； 其中*Cy302係指與該
    Figure 03_image1487
    部分中之-N(R 307)-連接之位置，且**Cy302係指與
    Figure 03_image2707
    部分連接之位置。
  83. 如請求項66-82中任一請求項之化合物，其中
    Figure 03_image1490
    係
    Figure 03_image1492
    、
    Figure 03_image1494
    、
    Figure 03_image1496
    、
    Figure 03_image1498
    、
    Figure 03_image1500
    、
    Figure 03_image1502
    、
    Figure 03_image1504
    、
    Figure 03_image1506
    、
    Figure 03_image1508
    、
    Figure 03_image1510
    、
    Figure 03_image1512
    、
    Figure 03_image1514
    、
    Figure 03_image1516
    、
    Figure 03_image1518
    、
    Figure 03_image1520
    、
    Figure 03_image1522
    、
    Figure 03_image1524
    、
    Figure 03_image1526
    、
    Figure 03_image1528
    、
    Figure 03_image1530
    、
    Figure 03_image1532
    、
    Figure 03_image1534
    、
    Figure 03_image1536
    、
    Figure 03_image1538
    、
    Figure 03_image1540
    、
    Figure 03_image1542
    、
    Figure 03_image2735
    、
    Figure 03_image2736
    、
    Figure 03_image2737
    、
    Figure 03_image2738
    、
    Figure 03_image1550
    或
    Figure 03_image1552
    。
  84. 如請求項66-83中任一請求項之化合物，其中 R 308係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 30c、-SO 2R 30c、-COR 30c、-CO 2R 30c、-CONR 30cR 30d、-C(=NR 30c)NR 30dR 30e、-NR 30cR 30d、-NR 30cCOR 30d、-NR 30cCONR 30dR 30e、-NR 30cCO 2R 30d、-NR 30cSONR 30dR 30e、-NR 30cSO 2NR 30dR 30e或-NR 30cSO 2R 30d，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者視情況經F、Cl、Br、I、羥基、-鹵代C 1-8烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R 30c、R 30d及R 30e各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基或雜芳基；或 (R 30c及R 30d)或(R 30d及R 30e)連同其所連接之原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，該環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之額外雜原子作為環成員，該環視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN或-NO 2。
  85. 如請求項66-84中任一請求項之化合物，其中R 308係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN或-NO 2；較佳地，R 308係氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、-CN或-NO 2。
  86. 如請求項66-85中任一請求項之化合物，其中
    Figure 03_image1490
    係
    Figure 03_image1554
    、
    Figure 03_image1556
    、
    Figure 03_image1558
    、
    Figure 03_image1560
    、
    Figure 03_image1562
    、
    Figure 03_image1564
    、
    Figure 03_image1566
    、
    Figure 03_image1568
    、
    Figure 03_image1570
    、
    Figure 03_image1572
    、
    Figure 03_image1574
    、
    Figure 03_image1576
    、
    Figure 03_image1578
    、
    Figure 03_image1580
    或
    Figure 03_image1582
    。
  87. 如請求項66-85中任一請求項之化合物，其中該
    Figure 03_image2756
    部分選自
    Figure 03_image1585
    、
    Figure 03_image1587
    、
    Figure 03_image1589
    、
    Figure 03_image1591
    、
    Figure 03_image1593
    、
    Figure 03_image1595
    、
    Figure 03_image1597
    、
    Figure 03_image1599
    、
    Figure 03_image1601
    、
    Figure 03_image1603
    、
    Figure 03_image1605
    、
    Figure 03_image1607
    、
    Figure 03_image1609
    、
    Figure 03_image1611
    、
    Figure 03_image1613
    、
    Figure 03_image1615
    、
    Figure 03_image1617
    、
    Figure 03_image1619
    、
    Figure 03_image1621
    、
    Figure 03_image1623
    、
    Figure 03_image1625
    、
    Figure 03_image1627
    、
    Figure 03_image1629
    或
    Figure 03_image1631
    。
  88. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1-87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或前藥，連同醫藥學上可接受之賦形劑。
  89. 一種治療疾病之方法，該疾病能藉由降解彈頭能組合之靶蛋白來治療。
  90. 如請求項89之方法，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：結構蛋白、受體、酶、細胞表面蛋白、與細胞之綜合功能有關之蛋白質，包括參與催化活性、芳香酶活性、運動活性、解旋酶活性、代謝過程(合成代謝及分解代謝)、抗氧化活性、蛋白質水解、生物合成之蛋白質；具有激酶活性、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂合酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節活性、信號轉導活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質、碳水化合物)、受體活性、細胞運動、膜融合、細胞通訊、調節生物過程、發育、細胞分化、對刺激之反應之蛋白質；行為蛋白；細胞黏附蛋白；參與細胞死亡之蛋白質；參與轉運(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性、透性酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病機理、伴侶蛋白調節活性、核酸結合活性、轉錄調節活性、細胞外組織及生物發生活性及轉譯調節活性之蛋白質。
  91. 如請求項89之方法，其中彈頭係結合靶蛋白之部分，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：ErbB受體、B7.1及B7、TINFR1m、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl-Bax及細胞凋亡途徑中之其他搭配物、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶類型、PDE IV磷酸二酯酶類型4、PDE I、PDEII、PDEIII、角鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、環加氧酶1、環加氧酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白(即Gq)、組胺受體、5-脂肪加氧酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、錐蟲GAPDH、肝糖磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化介素受體、JAW STAT、RXR及類似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神經胺酸苷酶、B型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(及MRP)、酪胺酸激酶(包括布魯頓酪胺酸激酶)、CD23、CD124、酪胺酸激酶p561ck、CD4、CD5、IL-2受體、IL-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、神經激肽及受體、肌苷單磷酸去氫酶、p38 MAP激酶、RAS-RAF-MEK-ERK途徑、介白素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯基轉移酶、鼻病毒3C蛋白酶、單純皰疹病毒-1 (HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因數、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制劑、膽汁酸轉運抑制劑、5α還原酶抑制劑、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y及受體、腺苷受體、腺苷激酶及AMP去胺酶、嘌呤能受體(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X 1-7)、法尼基轉移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF受體TrkA、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-IIKDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21 neu、端粒酶抑制、胞質磷脂酶A2及EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單加氧酶、GABA門控氯離子通道之離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感性鈉通道蛋白、鈣釋放通道、氯離子通道、乙醯基-CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、白細胞介素-1受體關聯激酶-3 (IL-1 receptor associated kinase-3, IRAK-3 or IRAK-M)及烯醇丙酮-莽草酸-磷酸合酶。
  92. 如請求項89之方法，其中該疾病係癌症。
  93. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，或其氘化類似物，或其前藥，其中： 彈頭、連接體、s2、Z 1、Z 2、Z 3、R 1及R 2如前述之任一項態樣所定義; s1係0。
  94. 請求項93之方法，其中彈頭係結合靶蛋白之部分，其中該靶蛋白選自由以下組成之群：ErbB受體、B7.1及B7、TINFR1m、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl-Bax及細胞凋亡途徑中之其他搭配物、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶類型、PDE IV磷酸二酯酶類型4、PDE I、PDEII、PDEIII、角鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、環加氧酶1、環加氧酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白(即Gq)、組胺受體、5-脂肪加氧酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、錐蟲GAPDH、肝糖磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化介素受體、JAW STAT、RXR及類似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神經胺酸苷酶、B型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(及MRP)、酪胺酸激酶(包括布魯頓酪胺酸激酶)、CD23、CD124、酪胺酸激酶p561ck、CD4、CD5、IL-2受體、IL-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、神經激肽及受體、肌苷單磷酸去氫酶、p38 MAP激酶、RAS-RAF-MEK-ERK途徑、介白素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯基轉移酶、鼻病毒3C蛋白酶、單純皰疹病毒-1 (HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因數、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制劑、膽汁酸轉運抑制劑、5α還原酶抑制劑、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y及受體、腺苷受體、腺苷激酶及AMP去胺酶、嘌呤能受體(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X 1-7)、法尼基轉移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF受體TrkA、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-IIKDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21 neu、端粒酶抑制、胞質磷脂酶A2及EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單加氧酶、GABA門控氯離子通道之離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感性鈉通道蛋白、鈣釋放通道、氯離子通道、乙醯基-CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、白細胞介素-1受體關聯激酶-3 (IL-1 receptor associated kinase-3, IRAK-3 or IRAK-M)及烯醇丙酮-莽草酸-磷酸合酶。
  95. 一種治療患者的CRBN介導的紊亂、疾病或病症的方法，包括向所述患者施用態樣93.的藥物組合物，優選地，所述病症疾病或病症選自增殖性紊亂、神經學紊亂和與移植相關的紊亂。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023125908A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
HUE031980T2 (en) * 2013-04-25 2017-08-28 Beigene Ltd Condensed heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
TWI744672B (zh) * 2013-12-11 2021-11-01 美商百健Ｍａ公司 布魯頓氏(bruton's)酪胺酸激酶之聯芳基抑制劑
CN109641874A (zh) * 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109422733A (zh) * 2017-09-03 2019-03-05 上海美志医药科技有限公司 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
US20210283261A1 (en) * 2017-12-05 2021-09-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and Methods for Treating ALK-Mediated Cancer
WO2021018018A1 (en) * 2019-07-26 2021-02-04 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use
US20220306659A1 (en) * 2019-08-23 2022-09-29 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Compound inhibiting and inducing degradation of egfr and alk
WO2021058017A1 (en) * 2019-09-29 2021-04-01 Beigene, Ltd. Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use
TW202140478A (zh) * 2020-03-11 2021-11-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 藉由軛合btk抑制劑與e3連接酶配位基降解布魯頓氏酪胺酸激酶（btk）及其使用方法
CN116589467A (zh) * 2020-04-30 2023-08-15 百济神州有限公司 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）及其使用方法
TW202216686A (zh) * 2020-07-16 2022-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 藉由使ｅｇｆｒ抑制劑與ｅ３連接酶配位體結合來降解（ｅｇｆｒ）以及使用方法
US20230265116A1 (en) * 2020-07-16 2023-08-24 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN116745280A (zh) * 2020-09-30 2023-09-12 百济神州有限公司 用于降解egfr的双功能化合物和相关使用方法

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