JP5391264B2 - 1−ヘテロシクリル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びそれらのpde9aモジュレーターとしての使用 - Google Patents
1−ヘテロシクリル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びそれらのpde9aモジュレーターとしての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5391264B2 JP5391264B2 JP2011502384A JP2011502384A JP5391264B2 JP 5391264 B2 JP5391264 B2 JP 5391264B2 JP 2011502384 A JP2011502384 A JP 2011502384A JP 2011502384 A JP2011502384 A JP 2011502384A JP 5391264 B2 JP5391264 B2 JP 5391264B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- independently
- fluorine
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(*)(*)C(N1)=Nc([n](C(*)*)nc2)c2C1=O Chemical compound CC(*)(*)C(N1)=Nc([n](C(*)*)nc2)c2C1=O 0.000 description 3
- KBMQRTAUUQMJGF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NNC1CCOCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NNC1CCOCC1)=O KBMQRTAUUQMJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZMMBKGTNDVRX-UHFFFAOYSA-N CC(CC(O)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC(CC(O)=O)C(F)(F)F FFZMMBKGTNDVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHJVNBWAGPXSM-UHFFFAOYSA-N CCOC(C[n]1nccc1)=O Chemical compound CCOC(C[n]1nccc1)=O SEHJVNBWAGPXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSJDHNWZULHIL-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1[n]1ncc2c1N=C(Cc1ccccc1)NC2=O Chemical compound CN(CC1)CCC1[n]1ncc2c1N=C(Cc1ccccc1)NC2=O WGSJDHNWZULHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXQHAOHWHLGSX-RKDXNWHRSA-N C[C@H](C1)OCC[C@H]1NNC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H](C1)OCC[C@H]1NNC(OC(C)(C)C)=O ZHXQHAOHWHLGSX-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- PXPDIVQYUALLOB-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CC2CC2)=Nc2c1cn[n]2C(CC1)CCS1=O Chemical compound O=C1NC(CC2CC2)=Nc2c1cn[n]2C(CC1)CCS1=O PXPDIVQYUALLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVYBLKAPUHIUKG-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(Cc2ncccn2)=Nc2c1cn[n]2C1CCOCC1 Chemical compound O=C1NC(Cc2ncccn2)=Nc2c1cn[n]2C1CCOCC1 QVYBLKAPUHIUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
ホスホジエステラーゼ9A(PDE9A)の阻害は、アルツハイマー病のようなCNS障害に起因するか又は脳のいずれかの他の神経変性プロセスに起因する認知機能障害の治療への新しいアクセス径路を見出すための最新概念の一つである。本発明では、この概念に従う新化合物を提示する。
ホスホジエステラーゼ9Aは、ホスホジエステラーゼの広いファミリーの一員である。これらの種類の酵素は、環状ヌクレオチド5'-3'環状アデノシン一リン酸(cAMP)及び5'-3'環状グアノシン一リン酸(cGMP)のレベルを調節する。これらの環状ヌクレオチド(cAMP及びcGMP)は重要な二次メッセンジャーなので、細胞シグナル伝達カスケードにおいて中心的役割を果たす。これらの各環状ヌクレオチドは、排他的ではないが、とりわけ、タンパク質キナーゼと反応する。cAMPによって活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼA(PKA)と呼ばれ、cGMPによって活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼG(PKG)と呼ばれる。活性化されたPKA及びPKGは、順次、いくつかの細胞エフェクタータンパク質(例えば、イオンチャネル、G-タンパク質結合受容体、構造タンパク質、転写因子)をリン酸化することができる。このようにして二次メッセンジャーcAMP及びcGMPは、種々多様の器官における種々多様な生理的プロセスを制御することができる。しかし、環状ヌクレオチドは、エフェクター分子に直接作用することもできる。従って、例えば、cGMPは直接イオンチャネルに作用しうるので、細胞のイオン濃度に影響を及ぼしうることがわかっている(下記文献で精査されたい:Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64)。ホスホジエステラーゼ(PDE)は、cAMP及びcGMPの活性を制御するため、ひいては対応する生理的プロセスのための制御機構である。PDEは、環状一リン酸を不活性な一リン酸AMP及びGMPに加水分解する。現在、対応する遺伝子の配列相同性に基づいて11のPDEファミリーが定義されている。ファミリー内の個別のPDE遺伝子は、文字によって区別される(例えばPDE1A及びPDE1B)。遺伝子内に異なるスプライスバリアントも存在する場合、文字の後にさらに番号を付すことによってこれを示す(例えば、PDE1A1)。
既に上述したように、PDE9Aは、cGMPに対して特に高い親和性を有することで区別される。従って、PDE9Aは、PDE2A(Km=10マイクロモル;Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979)、PDE5A(Km=4マイクロモル;Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626)、PDE6A(Km=17マイクロモル;Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141)及びPDE11A(Km=0.52マイクロモル;Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707)とは対照的に、低い生理的濃度でさえ活性である。PDE2Aとは対照的に(Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292)、PDE9AがGAFドメイン(それによってPDE活性がアロステリックに増加するcGMP-結合ドメイン)を持たないことから、PDE9Aの触媒活性は、cGMPによって増加しない(Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179)。従って、PDE9Aインヒビターは、ベースラインcGMP濃度の増加をもたらしうる。
この概要は、PDE9Aが特徴的かつユニークな様式で特有の生理的プロセスに関与し、そのことが他のPDEファミリーメンバーのいずれからも特徴的にPDE9Aの役割を区別すること明らかにするであろう。
WO04099210は、PDE9インヒビターである6-アリールメチル置換ピラゾロピリミジノンを開示している。この化合物は、ピラゾロピリミジンの1位に非芳香族ヘテロ環部分を持たない。
WO04096811は、1型及び2型糖尿病を含めた糖尿病、高血糖症、脂質異常症、耐糖能障害、代謝症候群、及び/又は心血管疾患の治療用のPDE9インヒビターとしてのヘテロ環式二環を開示している。
他の先行技術は、化学的に同様のヌクレオシド誘導体に関する。例として、RNA-依存性RNAウイルスポリメラーゼのインヒビターであるヌクレオシド誘導体を開示しているWO02057425、C型肝炎の治療用のヌクレオシド誘導体を開示しているWO01060315又はリボヌクレオシド類似体として役立つ化合物を開示しているEP679657又はプリンL-ヌクレオシド化合物(両プリン環及び糖が修飾若しくは官能化され、又は修飾かつ官能化されている。そのため糖は例えば少なくとも1つのエステル化OH基を示すはずである。)を開示しているUS2002058635が参照される。
WO06084281は、スルホンアミド部分を有する、E1活性化酵素のインヒビターを開示している。
WO05051944は、ヌクレオシド類似体関連障害、例えば細胞増殖及び感染に関与する障害などの治療用の、オキセタン含有ヌクレオシドを開示している。
WO9840384は、PDE1、PDE2及びPDE5インヒビターであり、心血管及び脳血管障害並びに泌尿生殖器系の障害の治療のために使用できるピラゾロピリミジノンを開示している。 CH396 924、CH396 925、CH396 926、CH396 927、DE1147234、DE1149013、GB937726は、冠血管拡張作用を有し、心筋血流障害の治療のために使用できるピラゾロピリミジノンを開示している。
US3732225は、抗炎症作用及び血糖低減作用を有するピラゾロピリミジノンを開示している。
DE2408906は、例えば、浮腫の治療用の抗菌薬及び抗炎症薬として使用できるスチリルピラゾロピリミジノンを開示している。
上で引用した先行技術は、ピラゾロピリミジノンの置換パターンの変化が生物学的活性に関する興味深い変化、異なる標的酵素に対する親和性のそれぞれの変化をもたらすことを明らかにしている。
従って、本発明の目的は、薬物、特にPDE9Aの調節によってその治療が到達可能な疾患を考慮した薬物の開発の目的のためにPDE9Aを効率的に調節する化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、CNS障害の治療用薬物の製造に有用な化合物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、先行技術の化合物に比べて良い副作用プロファイルを示す化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、他のPDEファミリーメンバーを超えるPDE9A阻害に優れた好ましい選択的プロファイルを有し、これによって先行技術の化合物を超える利点を提供できる化合物を提供することである。
さらに別の目的は、対応する疾患の治療のためのみならず、対応する疾患の予防又は緩和のための該薬物を提供することである。
本発明の化合物は、下記一般式Iによって特徴づけられる。
置換基Hcは、下記定義Hc iによって定義され、このとき指数iは、Hc 1からさらに好ましくは上昇する(すなわちHc 2)等、好ましい順序を表す。
Hc 1:
Hcは、単環式、二環式又は三環式ヘテロシクリル基であり、その環構成原子は、炭素と、窒素、酸素及びイオウ(-S(O)rの形態であって、rは0、1又は2である)の群から選択される少なくとも1、好ましくは1、2又は3個のヘテロ原子とであり、かつ
- 前記ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環構成原子として含む1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環であるか又は該環を含み、かつ
- 前記ヘテロシクリル基は、前記少なくとも1個のヘテロ原子を環構成原子として含む1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環によって骨格(scaffold)に結合している。
Hc 2:
Hcは、下記式I.1又はI.2又はI.3のいずれかのヘテロシクリル基である。
式I.1:
n=1、2、3;
X1、X2、X3は、相互独立にCH2、CHR2、CHR3、C(R2)2、CR2R3、O、NH、NR2、又はS(O)r(r=0、1、2)であり、このときX1、X2、X3の少なくとも1つはO、NH、NR2又はS(O)rである。
#:環が芳香族でなく、さらにn=1では、環系内の1つの結合が任意に二重結合であってよく、n=2又はn=3では、環系内の1つの結合又は2つの結合が任意に二重結合であってよく、その結果、環構成原子結合水素原子に取って代わりうることを意味する。各場合に、二重結合は好ましくはC-C二重結合である。好ましくは環系は飽和している。
*は、式Iのピラゾロ環の窒素原子への結合点を表す。
式I.2:
Aは、式I.1の環系であり;
Bは、Aに環付加しており、かつAと共有する2個の原子と1個の結合以外に炭素原子のみから成り、飽和、一部飽和又は芳香族であってよい3、4、5又は6員の第2環系であり;置換基R2及び/又はR3が相互独立に、またx、yがそれぞれ独立に環A又は環Bにあってよく;
2つの環系A及びBが共有する2個の環原子は、両方ともC原子であるか、両方ともN原子であるか又は一方がC原子で他方がN原子であってよい。好ましくは2個のC原子、又は1個のC原子と1個のN原子であり、さらに好ましくは2個のC原子である。共有結合は単結合又は二重結合であってよい。
式I.3:
Aは、式I.1の環系であり;
Cは、Aにスピロ縮合しており、かつAと共有する1個の原子以外に炭素原子のみからなり、飽和又は一部飽和であってよい3、4、5又は6員の第2環系であり;置換基R2及び/又はR3が相互独立に、またx及びyがそれぞれ独立に環A又は環Cにあってよい。
Hc 3:
Hcは、下記基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
Hcは、Hc 2について上で定義した式I.1のヘテロシクリル基である。
Hc 5:
Hcは、Hc 2について上で定義した式I.2のヘテロシクリル基である。
Hc 6:
Hcは、Hc 2について上で定義した式I.3のヘテロシクリル基である。
Hc 7.0:
Hcは、4〜8、好ましくは5、6又は7個の環原子の単環式非芳香族飽和ヘテロ環式基であり、このとき前記環原子は、炭素原子と、1、2又は3個のヘテロ原子、好ましくは1個のヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は、酸素、窒素及びイオウから選択され、該イオウは、-(O)r-の形態であり(rは0、1又は2であり、好ましくはrが0である)、このとき好ましくは前記ヘテロ環式基は、前記環ヘテロ原子に直接結合していない炭素環原子によって骨格に結合している。
Hc 7.1:
Hcは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びピペラジニルの群から選択され、このとき好ましくは前記テトラヒドロピラニルは3-又は4-テトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルは3-テトラヒドロフラニルであり、前記ピペリジニルは3-又は4-ピペリジニルである。
Hc 8:
Hcは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びピロリジニルの群から選択され、このとき好ましくは前記テトラヒドロピラニルは3-又は4-テトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルは3-テトラヒドロフラニルであり、前記ピペリジニルは3-又は4-ピペリジニルである。
Hc 9:
Hcは、ピペリジニル及びピロリジニル、好ましくは3-又は4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルの群から選択される。
Hc 10:
Hcは、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル、好ましくは3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択される。
R1.0.1:
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-O-(C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してOに結合している)、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O-(C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してC1-6-アルキル-に結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及び/又はC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、N結合型ピリジン-2-オン-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及び/又はC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-(ピペリジニルが、その環C原子の1つを介してOに結合している)、ピロリジニル-O-(ピロリジニルが、その環C原子の1つを介してOに結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及び/又はR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、N結合型ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、ベンジル-O-、及び/又は(R10)2N-CO-(このときピペリジニル又はピロリジニルは、好ましくはR10-CO-で置換されている)から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-及び/又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びフェニル基のいずれもが任意に、フッ素、CH3-、CF3-、CH3O-、CF3O-、H2NCO-、NC-、モルフォリニル及び/又はベンジル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、及び/又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル及びフェニル基は、任意に、フッ素、CH3-、CH3O-、H2NCO-及び/又はNC-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-O-(C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してOに結合している)、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O-(C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してC1-6-アルキル-に結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール基のいずれもが任意に、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、又はC1-6-アルキル-SO2-で置換されていてもよい。
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、 テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-(ピペリジニルが、その環C原子の1つを介してOに結合している)、ピロリジニル-O-(ピロリジニルが、その環C原子の1つを介してOに結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及びR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル基のいずれもが任意に、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、又は(R10)2N-CO-で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されている。
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、フッ素、塩素、臭素、C3-7-ヘテロシクロアルキル-及びC3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン(ハロゲンは、 好ましくはフッ素、塩素、及び臭素の群から選択される)から成る群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
R2.0.1:
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基:
H-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、好ましくはC1-6-アルキル-S-C2-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、C1-6-アルキル-SO2-及びオキソの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、R10-SO2-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、
このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、R10-SO2-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の基で相互独立に置換されていてもよい。
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)、(R10)2N-CO-及びR10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の基で相互独立に置換されていてもよい。
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)、(R10)2N-CO-及びR10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
ここで、これらの置換基は、任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-及びC1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、R2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、フェニル-CO-及びフェニル-O-CO-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R2は、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつHcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R3.1:
R3は、H-、ヒドロキシ及びR10-O-の群から選択される。
R3.2:
R3は、H-、ヒドロキシル及びC1-6-アルキル-O-の群から選択され、このときC1-6-アルキル-O-は、任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい。
R3.3:
R3は、Hである。
R4/5.1:
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、及びC1-3-アルキル-の群から選択されるか、
又は
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3員〜6員シクロアルキル基を形成し、このとき形成された炭素環式環を含め、上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-及び(C1-6-アルキル-)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R4/5.2:
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素及びメチルの群から選択される。
R4/5.3:
R4及びR5は、H-である。
R10.0.1:
R10は、いずれの他のR10からも独立に、下記基
H-(それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く)、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-の群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-S-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルの群から選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R10は、いずれの他のR10からも独立に、H-(それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く)、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、-O-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、
かつ好ましくは、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルの群から選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R10は、いずれの他のR10からも独立に、
H-(それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く)、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、好ましくはアリールはフェニルであり、かつ好ましくはヘテロアリールは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、及びピリミジニルの群から選択され;
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R10は、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、かつR10が窒素原子の置換基である場合、R10は、H、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され;
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R10は、いずれの他のR10からも独立に、メチル-、エチル-及びtert.-ブチルの群から選択され、かつR10が窒素原子の置換基である場合、R10は、H、メチル-、エチル-及びtert.-ブチルの群から選択され;
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素で相互独立に置換されていてもよい。
R10は、いずれの他のR10からも独立に、H-(それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く)、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-の群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-S-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10基が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R10は、いずれの他のR10からも独立に、
C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R10は、いずれの他のR10からも独立に、
C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R10.4:
R10は、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
文脈で特に断らない限り、y=0、又は1、好ましくはy=0であり;
但し、例えばHc 1及びHc 3を含む実施形態のような本発明の式Iのそれぞれ適用可能な実施形態では、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
x及びyの値は、相互に独立している。
従って、上記定義を考慮すると、各文字i、j、k、l、m及びnについて個別の数値が与えられる場合、式Iの化合物の一般的特質は、用語(Hc i R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)によって完全に特徴づけられ、特有の文脈で特に断らない限り、それぞれ該実施形態(Hc i R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)では、xは0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2であり、yは0又は1であり、但し、本発明の式Iのそれぞれ適用可能な実施形態では、Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
言い換えれば、各実施形態(Hc i R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)は、一般式Iによって完全に特徴づけられた特質又はサブセット特質、すなわち、本発明の主題である化合物の一般的特質を表す。
このような実施形態は、可変値Hc、R1、R2、R3、R4、R5及び妥当な場合は式IのR10を定義し、このとき、特有の文脈で特に断らない限り、xは0、1、2、3又は4、好ましくは0、1又は2であり、yは0又は1であり、但し、本発明の式Iのそれぞれ適用可能な実施形態では、Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-基を介して前記炭素原子に結合して置換基は存在しない。
Hc 1R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1
によって特徴づけられる一般式I
(式中、
xは、いずれのyからも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2
yは、いずれのxからも独立に、y=0又は1である)
の下記実施形態
並びにその医薬的に許容しうる塩及び/又は溶媒和物及び/又は互変異性体など
によって定義され、但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサー基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
上記定義によれば、これは、本発明の第1態様が、下記一般式I
Hcは、Hc 1の定義どおりであり;
R1は、R1.0.1の定義どおりであり;
R2 は、R2.0.1の定義どおりであり;
R3は、R3.1の定義どおりであり;
R4及びR4/は、R4/5.1の定義どおりであり;
R10は、R10.0.1の定義どおりであり;
xは、いずれのyからも独立に、xは0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2であり;
yは、いずれのxからも独立に、y=0又は1である)
の化合物
並びにその医薬的に許容しうる塩及び/又は溶媒和物及び/又は互変異性体
(但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサー基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない)
に関することを意味する。
Hcは、単環式、二環式又は三環式ヘテロシクリル基であり、その環構成原子は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウ(-S(O)r-の形態であり、rは、0、1又は2である)の群から選択される少なくとも1、好ましくは1、2又は3個のヘテロ原子とであり、かつ
- 前記ヘテロシクリル基は、環構成原子として少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環であるか又は該環を含み、かつ
- 前記ヘテロシクリル基は、環構成原子として少なくとも1個のヘテロ原子を含む前記1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環によって骨格に結合しており;
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-O-(C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してOに結合している)、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O-(C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してC1-6-アルキル-に結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及び/又はC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、N結合型ピリジン-2-オン-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及び/又はC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、いずれの他のR2からも独立に、下記基:
H-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、好ましくはC1-6-アルキル-S-C2-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、C1-6-アルキル-SO2-及びオキソの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2からも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、R10-SO2-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、下記基
H-、ヒドロキシ及びR10-O-の群から選択され;
R4及びR5は、H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、及びC1-3-アルキル-の群から相互独立に選択されるか、
又は
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3員〜6員シクロアルキル基を形成し、このとき形成された炭素環式環を含め、上記基は、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-及び(C1-6-アルキル-)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R10は、いずれの他のR10からも独立に、下記基
H-(それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く)、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-の群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは、-O-、-S-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルの群から選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
xは、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx= 0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yは、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である)
の化合物
及びその医薬的に許容しうる塩、として定義される。
但し、本発明の式Iのそれぞれ適用可能な実施形態では、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない*。
*これは、置換基は、オキセタニルに結合しているCH2基を含まないことを意味する。
Hcが、下記式I.1、I.2及びI.3
式I.1:
n=1、2、3;
X1、X2、X3は、相互独立にCH2、CHR2、CHR3、C(R2)2、CR2R3、O、NH、NR2、又はS(O)r(r=0、1、2)であり、このときX1、X2、X3の少なくとも1つはO、NH、NR2又はS(O)rであり;
#は、環が芳香族でなく、さらにn=1では、環系内の1つの結合が任意に二重結合であってよく、n=2又はn=3では、環系内の1つの結合又は2つの結合が任意に二重結合であってよく、その結果、環構成原子結合水素原子に取って代わりうることを意味し、このとき該二重結合は好ましくはC-C二重結合であり、さらに好ましくは環系は飽和している);
式I.2:
Aは、式I.1の環系であり;
Bは、Aに環付加しており、Aと共有する2個の原子と1個の結合(単結合又は二重結合であってよい)以外に炭素原子のみから成り、飽和、一部飽和又は芳香族であってよい3、4、5又は6員の第2環系であり;置換基R2及び/又はR3が相互独立に、またx若しくはyがそれぞれ独立に環A又は環Bにあってよく;このとき2つの環系A及びBが共有する2個の環原子は、両方とも炭素原子であるか、両方とも窒素原子であるか又は一方が炭素原子で他方が窒素原子であってよく、2個の炭素原子又は1個の炭素原子と1個の窒素原子が好ましく、2個の炭素原子がさらに好ましい);
式I.3:
Aは、式I.1の環系であり;
Cは、Aにスピロ縮合しており、Aと共有する1個の原子以外に炭素原子のみから成る3、4、5又は6員の飽和又は一部飽和の第2環系であり、置換基R2及び/又はR3が相互独立に、またx及びyがそれぞれ独立に環A又は環Cにあってよい)
の群から選択される式のヘテロシクリル基であり;
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-(ピペリジニルが環C原子の1つを介してOに結合している)、ピロリジニル-O-(ピロリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及び/又はR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上記C3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、N結合型ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、ベンジル-O-、及び/又は(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されており;
R2は、いずれの他のR2とも独立に、下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)、(R10)2N-CO-及びR10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素及びC1-6-アルキル-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3は、下記基
H-、ヒドロキシ、C1-6-アルキル-O-(このときC1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され;
R10は、いずれの他のR10からも独立に、下記基
H-(それがR10O-CO-又はR10-CO-の一部である場合を除く)、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは、-O-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルの群から選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
xは、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yは、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcが、4〜8、好ましくは5、6又は7個の環原子の単環式非芳香族飽和ヘテロ環式基であり、前記環原子は、炭素原子及び1、2又は3個のヘテロ原子、好ましくは1個のヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は酸素、窒素及びイオウから選択され、該イオウは-S(O)r-の形態(rは0、1又は2、好ましくはrは0である)であり、好ましくは前記ヘテロ環式基は、前記環ヘテロ原子に直接結合していない炭素環原子によって骨格に結合しており;
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-(ピペリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、ピロリジニル-O-(ピロリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及び/又はR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上記C3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、N結合型ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、ベンジル-O-、及び/又は(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されており;
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)から選択され;
R4及びR5が、H-、フッ素、及びメチルの群から相互独立に選択され、好ましくは両方ともHであり;
R10が、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、かつR10が窒素原子の置換基である場合、R10は、H、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない*。
*これは、置換基は、オキセタニルに結合しているCH2基を含まないことを意味する。
Hcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びピペラジニルの群から選択され、好ましくは前記テトラヒドロピラニルは3-又は4-テトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルは3-テトラヒドロフラニルであり、ピペリジニルは3-又は4-ピペリジニルであり;さらに好ましくはHcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニルであり、それらは好ましくは、3-及び4-テトラヒドロピラニル、3-及び4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルであり;
R1が、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-(ピペリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、ピロリジニル-O-がその環C原子の1つを介してOに結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及び/又はR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、N結合型ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、ベンジル-O-、及び/又は(R10)2N-CO-(ピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されている)から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他の可能性があるR2とも独立にH-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり;
R10が、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、かつR10が窒素原子の置換基である場合、R10は、H、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びピペラジニルの群から選択され、好ましくは前記テトラヒドロピラニルは3-又は4-テトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルは3-テトラヒドロフラニルであり、前記ピペリジニルは3-又は4-ピペリジニルであり;さらに好ましくはHcがテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニルであり、それらは好ましくは、3-及び4-テトラヒドロピラニル、3-及び4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルであり;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO- 及び/又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このとき上述したオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びフェニル基は、任意に、フッ素、CH3-、CF3-、CH3O-、CF3O-、H2NCO-、NC-、モルフォリニル 及び/又はベンジル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他の可能性があるR2とも独立にH-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシル及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり;
R10が、いずれの他のR10からも独立に、H、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
xが、相互に独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yが、相互に独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、かつそれらの好ましくは、3-及び4-テトラヒドロピラニル、3-及び4-ピペリジニル並びに3-ピロリジニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、及び/又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル及びフェニル基は任意に、フッ素、CH3-、CH3O-、H2NCO-及び/又はNC-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり;
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcが、ピペリジニル及びピロリジニル、好ましくは3-又は4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、及び/又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル及びフェニル基は任意に、フッ素、CH3-、CH3O-、H2NCO-及び/又はNC-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり;
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcが、ピペリジニル及びピロリジニル、好ましくは3-又は4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン(ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素から選択される)から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R4とR5が両方ともHであり;
x=0又は1であり;
y=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcが、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル、好ましくは3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、及び/又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル及びフェニル基は任意に、フッ素、CH3-、CH3O-、H2NCO-及び/又はNC-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記C1-6-アルキル基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり;
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、最も好ましくはx=0であり;
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、最も好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcが、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル、好ましくは3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン(ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素から成る群より選択される)から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記C1-6-アルキル基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり;
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、最も好ましくはx=0であり;
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、最も好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcが、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル、好ましくは3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン(ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素から選択される)から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R4とR5が両方ともHであり;
x=0であり;
y=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
Hcは、単環式、二環式又は三環式ヘテロシクリル基であり、その環構成原子は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウ(-S(O)r-の形態であり、rは0、1又は2である)の群から選択される少なくとも1、好ましくは1、2又は3個のヘテロ原子とであり、かつ
- 前記ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環構成原子として含む1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環であるか又は該環を含み、かつ
- 前記ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環構成原子として含む1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環によって骨格に結合しており;
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-O-(C3-7-ヘテロシクロアルキルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O-(C3-7-ヘテロシクロアルキルがその環C原子の1つを介してC1-6-アルキル-に結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール基のいずれもが任意に、好ましくは相互独立に、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-で置換されていてもよく;
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル- (好ましくは C2-6-アルキル)、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、R10-SO2-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3は、H-、ヒドロキシ及びR10-O-の群から独立に選択され;
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、及びC1-3-アルキル-の群から選択されるか、
又は
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3員〜6員シクロアルキル基を形成し、
このとき形成された炭素環式環を含め、上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-及び(C1-6-アルキル-)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R10は、いずれの他のR10からも独立に下記基
H-(それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く)、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-の群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-S-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10基は、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択される基を形成し、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
xは、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yは、相互独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である)
の化合物
及びその医薬的に許容しうる塩形又は溶媒和物
(但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない)
に関する。
Hcが、下記式I.1、I.2及びI.3:
式I.1:
n=1、2、3;
X1、X2、X3は、相互独立にCH2、CHR2、CHR3、C(R2)2、CR2R3、O、NH、NR2、又はS(O)r(r=0、1、2)であり、このときX1、X2、X3の少なくとも1つはO、NH、NR2又はS(O)rであり;
#は、環が芳香族でなく、さらにn=1では、環系内の1つの結合が任意に二重結合であってよく、n=2又はn=3では、環系内の1つの結合又は2つの結合が任意に二重結合であってよく、その結果、環構成原子結合水素原子に取って代わりうることを意味し、このとき該二重結合は好ましくはC-C二重結合であり、さらに好ましくは環系は飽和している);
式I.2:
Aは、式I.1の環系であり;
Bは、Aに環付加しており、Aと共有する2個の原子と1個の結合(単結合又は二重結合であってよい)以外に炭素原子のみから成り、飽和、一部飽和又は芳香族であってよい3、4、5又は6員の第2環系であり;置換基R2及び/又はR3が相互独立に、またx若しくはyがそれぞれ独立に環A又は環Bにあってよく;このとき2つの環系A及びBが共有する2個の環原子は、両方とも炭素原子であるか、両方とも窒素原子であるか又は一方が炭素原子で他方が窒素原子であってよく、2個の炭素原子又は1個の炭素原子と1個の窒素原子が好ましく、2個の炭素原子がさらに好ましい);
式I.3:
Aは、式I.1の環系であり;
Cは、Aにスピロ縮合しており、Aと共有する1個の原子以外に炭素原子のみから成る3、4、5又は6員の飽和又は一部飽和の第2環系であり、置換基R2及び/又はR3が相互独立に、またx及びyがそれぞれ独立に環A又は環Cにあってよい)
の群から選択される式のヘテロシクリル基であり;
R1が、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-(ピペリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、ピロリジニル-O-(ピロリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及びR10O-CO-(R10)N-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル基のいずれもが任意に、好ましくは相互独立に、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、又は(R10)2N-CO-で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されており;
R2が、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、いずれの他のR3とも独立に、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;好ましくはR3がHであり;
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され;好ましくは相互独立にH-又はフッ素であり、さらに好ましくはR4及びR5がHであり;
R10が、いずれの他の可能性があるR10からも独立に下記基
C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
xが、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yが、相互独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第12態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩形又は溶媒和物に関する。
Hcが、下記基
R1が、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-(ピペリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、ピロリジニル-O-(ピロリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している)、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及びR10O-CO-(R10)N-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル基のいずれもが、任意に、好ましくは相互独立にNC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、又は(R10)2N-CO-で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されており;
R2が、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、いずれの他のR3とも独立に、下記基
H-、ヒドロキシル及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は、任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され;好ましくは相互独立にH-及びフッ素の群から選択され、さらに好ましくはR4及びR5がHであり;
R10が、いずれの他のR10からも独立に下記基
C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく;
xが、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yが、相互独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第12態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩形又は溶媒和物
(但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサー基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない)
に関する。
Hcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニルの群から選択され;
かつ
R2が、いずれの他のR2とも独立にH-又はC1-6-アルキル-であり、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
かつ
R4及びR5がHであり;
かつ
R10が、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル、及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい、
本発明の第13態様の化合物に関する。
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、フッ素、塩素、臭素、C3-7-ヘテロシクロアルキル-及びC3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、
本発明の第15態様の化合物に関する。
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン(該ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素の群から選択される)から成る群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい
ことを除き、本発明の第16態様の全ての特徴を有する化合物に関する。
マトリックス0及びマトリックスIは、右欄に、好ましいと考えられる一般式Iの相互に独立かつ分離可能な本発明の実施形態(Hc i R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)、すなわち、本発明の個別の態様を示す。左欄は、該実施形態の参照番号を示す。実施形態又は要素を好ましさが低いものから最も好ましいものの順にリストしてあり、好ましい実施形態ほど参照番号が増加する。これは、最終行、すなわちマトリックス0又はマトリックスIの最終エントリーのマトリックス要素で示される実施形態が最も好ましい実施形態であり、さらにマトリックスIの実施形態がマトリックス0の実施形態より好ましいことを意味する。
態様1〜18が本発明の主態様である。
このマトリックス0の第1実施形態は、本発明の第1の一般態様に相当する。以下の実施形態は、そのサブグループである。
xは、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2;好ましくは0又は1、さらに好ましくはx=0であり;
yは、相互独立に、y=0、又は1;さらに好ましくはy=0であり、このときマトリックスの実施形態について特有の定義が優先し;
並びにその医薬的に許容しうる塩及び/又は溶媒和物。
但し、マトリックス0の各実施形態では、Hc 1又はHc 3で定義されるHcを含む実施形態のような、この但し書きが適用可能な実施形態では、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
x及び/又はy=0の場合、Hcは置換されていないこと、すなわち、環構成原子の対応する原子価が水素で飽和されていることは明白であろう。
R10がマトリックス0で十分に定義されていない場合、それはR10.0.4又はR10.0.5、好ましくはR10.0.5であるものとする。
マトリックスI:
xは、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2であり;
yは、相互独立に、y=0又は1であり;
並びにその医薬的に許容しうる塩及び/又は溶媒和物、
但し、マトリックス0の各実施形態では、Hc 1又はHc 3で定義されるHcを含む実施形態のような、この但し書きが適用可能な実施形態では、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
x及び/又はy=0の場合、Hcは置換されていないこと、すなわち、環構成原子の対応する原子価が水素で飽和されていることは明白であろう。
R10がマトリックスIで十分に定義されていない場合、それはR10.4であるものとする。
以下に本発明のさらなる実施形態を示す。各実施形態は独立かつ分離可能、すなわち本発明の個別の態様である。
マトリックスIの要素について概略を述べた残りの特徴を有する実施形態(Hc 5R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1)及び(Hc 6R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1)についてさらに言及する。
a.) R2に関する態様1〜17のサブセット及びマトリックス0又はIの実施形態
(a.1.1) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、基Hc[R2]x[R3]y内のHcが、下記式D1で定義される基であってよい、各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。
このサブセットは、「サブセットa.1.1」と称する。
(a.1.2) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、基Hc[R2]x[R3]y内のHcが、下記式D1で定義される基であってよい、各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。
このサブセットを「サブセットa.1.2」と称する。
(a.2.1) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、基Hc[R2]x[R3]y内のHcが、下記式D1-2で定義される基であってよい、各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。
但し、このサブセット内では、位置**に、-CH2-基(これによってR2が前記位置**で結合している)を含むR2が存在しない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.2.1」と称する。
(a.2.2) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、基Hc[R2]x[R3]y内のHcが、下記式D1-2で定義される基であってよい、各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。
このサブセット内では、位置**に、H以外のR2又はR3が存在しない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.2.2」と称する。
このサブセットを「サブセットa.3」と称する。
(a.4) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセット内では、R2が、CH2基を有するR10-O-C2-6-アルキル基(該CH2基によって、環酸素原子に対してα位に結合しているテトラヒドロフラニルのC-原子に結合している)でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.4」と称する。
(a.5.1) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態はHcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセット内では、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているC1-6-アルキル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.5.1」と称する。
(a.5.2) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態はHcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセット内では、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているC2-6-アルケニル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.5.2」と称する。
(a.5.3) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態はHcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているC2-6-アルキニル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.5.3」と称する。
このサブセットを「サブセットa.6」と称する。
(a.7) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロチオフェニルであるか又はテトラヒドロチオフェニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、CH2基を有するR10-O-C2-6-アルキル基(該CH2基によって、環イオウ原子に対してα位に結合しているテトラヒドロチオフェニルのC-原子に結合している)でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.7」と称する。
(a.8) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロチオフェニルであるか又はテトラヒドロチオフェニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、CH2基を有するC1-6-アルキル基(該CH2基によって、環イオウ原子に対してα位に結合している)でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.8」と称する。
このサブセットを「サブセットa.9」と称する。
(a.10) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルであるか又はテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、CH2基を有するR10-O-C2-6-アルキル基(該CH2基によって、環酸素原子又は環イオウ原子それぞれに対してα位にC-原子が結合しているテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルのC-原子に結合している)でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.10」と称する。
(a.11) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルであるか又はテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、CH2基を有するC1-6-アルキル基(該CH2基によって、環酸素原子又は環イオウ原子それぞれに対してα位に結合している)でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.11」と称する。
このサブセットを「サブセットa.12」と称する。
(a.13) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcが環状ヘキサノシル(hexanosyl)糖基(該ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい)であるか又は該環状ヘキサノシル糖基でありうる、及び/或いはHcが環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基(該残存ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい)であるか又は該環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基でありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているCH3基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.13」と称する。
(a.14) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcが環状ヘキサノシル糖基(該ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい)であるか又は該環状ヘキサノシル糖基でありうる、及び/或いはHcが環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基(該残存ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい)であるか又は該環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基でありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているC1-6-アルキル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.14」と称する。
(a.15) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcが環状ヘキサノシル糖基(該ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい)であるか又は該環状ヘキサノシル糖基でありうる、及び/或いはHcが環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基(該残存ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい)であるか又は該環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基でありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているR10-O-C2-6-アルキル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.15」と称する。
(a.16) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、R2が、(R10)2N-及び(R10)2N-C1-3-アルキル-から選択される基を含みうるように定義される各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、(R10)2N-又は(R10)2N-C1-3-アルキル-でなく、さらにR2の全ての残りの定義が変わらないままでない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.16」と称する。
(b.1) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、R4/5がR4/5.2である、マトリックス0又はマトリックスIの各実施形態と一致し、このときこのサブセットの実施形態では、
R4/5.2-2は、R4とR5が相互独立にH-又はフッ素であることを意味する。
このサブセットを「サブセットb.1」と称する。
c.) R10に関するマトリックスIの実施形態のサブセット
(c.1) 本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、R10がR10.2、R10.3又はR10.4によって定義されるマトリックスIの群から選択される各実施形態に関し;このサブセットの実施形態では、各定義R10.2、R10.3及びR10.4は、このR10が窒素原子に結合している場合には、R10がHでもありうるように拡張される。
このサブセットを「サブセットc.1」と称する。
このセクション「本発明のさらなる実施形態及び態様1〜17のサブセット及びマトリックス0又はマトリックスIの実施形態」内のa.)及びb.)で定義したサブセットは、それぞれ態様1〜17及びマトリックス0、マトリックスIの実施形態と一致し、このとき特有の定義の範囲が変化することは明白であろう。これらの変化が限定である場合、新しい定義を検討して但し書きを含めうる。従って、これらの実施形態は、それぞれ態様1〜17及びマトリックス0、マトリックスIの実施形態の「サブセット」でしかないとみなされる。
態様1〜18及びマトリックス0、マトリックスIのいずれかの要素によって定義される一般式Iの各実施形態、又は上記サブセットa.)、b.)又はc.)によって定義される各実施形態は、本発明の独立した分離可能な、すなわち本発明の個別の態様とみなされる。
本明細書で特に定義しない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらの用語に与えるであろう意味が与えられるべきである。例として、特定の置換基又は原子は、それらの1又は2文字表記、例えば水素はH、窒素はN、炭素はC、酸素はO、イオウはSなどで表される。強制的ではなく任意に、文字の後にハイフンを付けて結合を示す。本明細書で使用する場合、反対の意味で指定しない限り、下記用語は以下に示す意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基、ラジカル(radical)、又は部分中、多くの場合、該基に先行して炭素原子の数を指定し、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキルラジカルを意味する。一般的に、2以上のサブ基を含む基では、最後に命名された基がそのラジカルの結合点であり、例えば、「チオアルキル」は、式HS-アルキルの一価ラジカルを意味する。ある置換基の用語はマイナス符号又はハイフン、すなわち「-」で始まるか又は終わる、この符号は、上記例HS-アルキル-におけるように結合点を強調し、このとき「アルキル」は、該HS-アルキル-が置換基である基に結合している。以下に特に定義しない限り、全ての式及び基において、用語の通常の定義及び通常の安定した原子価が仮定かつ構築される。
明示的又は暗示的に本明細書で使用する用語「置換されている」は、指定原子上のいずれか1個以上の水素が、指定原子の普通の原子価を超えないことを条件に、指示置換基群のいくつかと置き換わっていることを意味する。置換基が二重結合によって結合している場合(例えばオキソ置換基)、該置換基は指定原子上の2個の水素に取って代わる。置換の結果、安定な化合物となるものとする。この文脈で「安定な」とは、好ましくは医薬の観点から医薬組成物の活性医薬成分として使用するために化学的及び物理的に十分安定な化合物を意味する。
置換基が定義されていない場合は、それは水素であるものとする。
「任意に置換されていてもよい」という用語は、対応する基が置換されてるか又は置換されていないことを意味する。従って、この用語を用いるどんな場合にも、無置換バリエーションが本発明のより明白な態様であり、すなわち、好ましくは該任意置換基が存在しない。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物の酸性又は塩基性塩を生じさせることによって親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容しうる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。医薬的に許容しうる塩には、例えば、毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の通常の無毒塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の無毒塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される当該塩;及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。本発明の化合物は酸性及び塩基性の両基を有しうるので、当該化合物は内部塩としても存在しうる。
塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容しうる塩を合成することができる。一般的に、水中若しくは有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合物中(一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水媒体が好ましい)で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、該塩を調製することができる。
「代謝物」は、in vivoで形成される本発明の化合物の誘導体とみなされる。活性代謝物は、薬理作用をもたらす該代謝物である。当然のことながら、本発明の化合物の代謝物、特に活性代謝物も同様に本発明に従属する。
一部の化合物は「溶媒和物」を形成しうる。本発明の目的では、「溶媒和物」という用語は、固体又は液体状態で、溶媒分子との配位によって錯体を形成している、化合物の当該形態を意味する。水和物は溶媒和物の特別の形態であり、配位が水と起こる。本発明によれば、好ましくは非晶質のような固体溶媒和物、さらに好ましくは結晶性溶媒和物について、この用語を使用する。
一般に、本明細書で定義するヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基の1つへの結合は、C原子、必要に応じてN原子を介して実現されうる。
この出願で使用する用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル又はナフチル基を表し、好ましくはアリールは、フェニル又はナフチル基、さらに好ましくはフェニル基を表す。この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの文脈でも「アリール」の使用に当てはまる。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「アルキル」の使用に当てはまる。
例えば「C1-n-シクロアルキル-C1-n-アルキル-O-」におけるように、用語「C1-n-アルキル」を2つの他の基/置換基の中間で使用する場合、これは「C1-n-アルキル」部分が前記2つの他の基を架橋することを意味する。この例では、「シクロプロピル-メチル-オキシ-」におけるように、「C1-n-アルキル」がC1-n-シクロアルキルを酸素と架橋する。このような場合、「C1-n-アルキル」は、メチレン、エチレン等のような「C1-n-アルキレン」スペーサーの意味を有する。「C1-n-アルキル」によって架橋される基は、そのいずれの位置でも「C1-n-アルキル」に結合しうる。好ましくは右手基が、該アルキル基の遠位右手末端にあり、左手基が該アルキル基の遠位左手側にある。この定義が他の基と同様に当てはまる。
用語「C2-n-アルケニル」は、2〜n個のC原子と、少なくとも1つのC=C基(すなわち炭素-炭素二重結合)を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、ここで、nは、好ましくは3、4、5、6、7、又は8、さらに好ましくは3、4、5、又は6、さらに好ましくは3又は4の群から選択される値を有する。該基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。この文脈から明らかなように、該C2-n-アルケニル基は、任意に置換されていてもよい。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「アルケニル」の使用に当てはまる。
用語「C2-n-アルケニル」を2つの他の基/置換基の中間で使用する場合、C1-n-アルキルと同様の定義が当てはまる。
用語「C2-n-アルキニル」は、2〜n個のC原子と少なくとも1つのC≡C基(すなわち炭素-炭素三重結合)を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、ここで、nは、好ましくは3、4、5、6、7、又は8、さらに好ましくは3、4、5、又は6、さらに好ましくは3又は4の群から選択される値を有する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。この文脈から明らかなように、該C2-n-アルキニル基は、任意に置換されていてもよい。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「アルキニル」の使用に当てはまる。
用語「C2-n-アルキニル」を2つの他の基/置換基の中間で使用する場合、C1-n-アルキルと同様の定義が当てはまる。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、及びIの中から選択される原子を表す。
この出願で使用する用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ環式の単環式又は二環式芳香族環系(該環系自体内に少なくとも1個のC原子に加えて、N、O、及び/又はSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含む)を表す。単環式環系は、好ましくは5〜6個の環構成原子から成り、二環式環系は、好ましくは8〜10個の環構成原子から成る。好ましくは3個までのヘテロ原子、さらに好ましくは2個までのヘテロ原子、さらに好ましくは1個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである。好ましいヘテロ原子はNである。該部分の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[1,4]-オキサジニル、ベンゾオキサゾール-2-オニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメニル、クロモニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロインドリル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロイソインドリル、6,7-ジヒドロピロリジニル、ジヒドロキノリン-2-オニル、ジヒドロキノリン-4-オニル、フラニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクロメニル、イソインドイル、イソキノリン-2-オニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、1,2,4-オキサジアゾイル、1,3,4-オキサジアゾイル、1,2,5-オキサジアゾイル、オキサゾロピリジル、オキサゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロインドリル、1-オキソインダニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル (ピリジニル)、ピリジル-N-オキシド、ピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリン-4-オニル、キノリニル、キノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、チアゾリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、チエノ[3,2-b]ピロリル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエニル、トリアジニル、又はトリアゾリルである。
好ましいヘテロアリール基は、フラニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、及びチアゾリルである。
さらに好ましいヘテロアリール基は、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、及びピリジル、さらに好ましくはピラゾリル及びピリジルである。
定義イミダゾールには、異性体1H-、2H-及び4H-イミダゾールが含まれる。イミダゾリルの好ましい定義は、1H-イミダゾリルである。
定義トリアゾールには、異性体1H-、3H-及び4H-[1,2,4]-トリアゾール並びに1H-、2H-及び4H-[1,2,3]-トリアゾールが含まれる。従って、定義トリアゾリルは、1H-[1,2,4]-トリアゾール-1-、-3-及び-5-イル、3H-[1,2,4]-トリアゾール-3-及び-5-イル、4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-、-4-及び-5-イル、1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-、-4-及び-5-イル、2H-[1,2,3]-トリアゾール-2-、-4-及び-5-イル並びに4H-[1,2,3]-トリアゾール-4-及び-5-イルを包含する。
用語テトラゾールには、異性体1H-、2H-及び5H-テトラゾールが含まれる、従って、定義テトラゾリルは、1H-テトラゾール-1-及び-5-イル、2H-テトラゾール-2-及び-5-イル及び5H-テトラゾール-5-イルを包含する。
定義インドールには、異性体1H-及び3H-インドールが含まれる、用語インドリルは、好ましくは1H-インドール-1-イルを表す。
用語イソインドールには、異性体1H-及び2H-イソインドールが含まれる。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「ヘテロアリール」の使用に当てはまる。
この出願で使用する用語「N結合型ピリジン-2-オン」は、下記基を表す。
炭素原子の好ましい数は3〜7であり、N、O、及び/又はSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する。該ヘテロシクロアルキル基は、C3-7-ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
5、6、又は7個の環原子を有し、その1又は2個がヘテロ原子で、残りがC原子である飽和ヘテロシクロアルキル環が好ましい。
どこでC3-7-ヘテロシクロアルキル-置換基に言及されても、その好ましい実施形態は、5員、6員、又は7員環であり、さらに好ましくは単環である。それらは、N、O、及び/又はSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含み、1又は2個の該ヘテロ原子が好ましく、1個の該ヘテロ原子がさらに好ましい。
ヘテロシクロアルキルの好ましい例として、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルフォリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルフォリニル、ホモチオモルフォリニル、アゼチジニル、1,3-ジアザシクロヘキサニル又はピラゾリジニル基が挙げられる。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「ヘテロシクロアルキル」の使用に当てはまる。
本発明の文脈内では、かつ本明細書、特にHcの文脈内で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、非芳香族の単環式、二環式又は三環式環系を意味し、このとき環構成原子は、炭素原子と、窒素、酸素、又はイオウ(イオウは基-S(O)r-の一部であり、rは0、1又は2である)の群から選択される少なくとも1個、好ましくは1〜3個のヘテロ原子とである。該環系は、さらに架橋されていてもよい。該系は、本文脈内では、ヘテロ単環式、ヘテロ二環式、又はヘテロ三環式環系とも呼ばれる。
このヘテロシクリル基は、飽和しているか又は一部不飽和であってよく、複数の環系がある系では、その少なくとも1つが芳香族でない。この少なくとも1つの非芳香族環系が、前記少なくとも1個のヘテロ原子を含む。
このヘテロシクリル基は、いろいろな方法で骨格に結合していてよい。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図されている。例えば、用語「テトラヒドロピラニル」は、2-、3-、又は4-テトラヒドロピラニル等を包含する。複数の環系がある場合、骨格への結合は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族環系の少なくとも1個の環原子を介する。好ましくはこのヘテロシクリル基は、前記環系内の窒素原子又は飽和炭素原子の1個を介して結合している。さらに好ましくはヘテロシクリル基は非芳香族ヘテロ環式環系の炭素原子を介して骨格に結合している。
該ヘテロシクリル基がシクロアルキル、別のヘテロ環式基、芳香族環系(例えばフェニル)と縮合、又はそれぞれ環付加していてよく、又はスピロ環系の一部であってもよい。縮合又は環付加系では、2つの環系が、2個の隣接環原子間の結合を共有する。スピロバリエーションでは、2つの環系が共通の1個の環原子を有する。
この定義内のヘテロ二環式環系は、炭素原子の少なくとも1個、好ましくは1〜3個が、窒素、酸素、又はイオウ(イオウは基-S(O)r-の一部であり、rは0、1又は2である)等のヘテロ原子と置き換わっており;環系が前記少なくとも1個のヘテロ原子を含む少なくとも1つの非芳香族環を有する二環式環系であり、かつ二環式環系は、好ましくは7〜12個の環原子を含む。この文脈内では、8員、9員又は10員の飽和又は少なくとも一部が不飽和のヘテロ環式環が好ましい。
この定義内のヘテロ三環式環系は、炭素原子の少なくとも1個、好ましくは1〜3個が、窒素、酸素、又はイオウ(イオウは基-S(O)r-の一部であり、rは0、1又は2である)等のヘテロ原子と置き換わっており;環系が前記少なくとも1個のヘテロ原子を含む少なくとも1つの非芳香族環を有する、環付加単環の三環式環系であり、かつ三環式環系は、好ましくは7〜14個の環原子を含む。
この定義内で言及したスピロ環系という用語は、任意に酸素、イオウ、及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでよい、好ましくは5〜10員のスピロ環式環を意味する。該系は、任意に、フェニル等の芳香族環系と環付加していてよい。
ヘテロ環式環系の好ましさの順序は、単環式環系が二環式環系より好ましく、二環式環系が三環式環系より好ましい。
上記定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「ヘテロシクリル」の使用に当てはまる。
用語「オキソ」は、置換基として二重結合で結合している酸素原子を表し、好ましくはオキソはC原子に結合している。オキソを置換基として使用する場合、オキソは、無置換化合物の対応する原子の2個の水素原子に取って代わる。
スキーム1
スキーム2
スキーム4
スキーム5
スキーム1の工程1で使用する一置換ヒドラジン誘導体は、対応するメシラート誘導体上の求核置換(スキーム6)又はスキーム7に示すヒドラゾン誘導体の還元のいずれかで調製することができる[例えば、J.W. Timberlake et al.,“Chemistry of Hydrazo-,Azo-, and Azoxy Groups”; Patai,S.,Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hung et al., Journal of organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414参照]。
本発明の化合物は、予測できなかった有効範囲の薬理作用を示す。本発明の化合物は、特にPDE9Aの阻害を特徴とする。
好ましくは本発明の化合物は、PDE9ファミリー又は他のPDEファミリー内の特有のメンバーを阻害又は調節するという点で高い選択性プロファイルを示し、PDE9A阻害に対して明白な優先度(選択性)を有する。
本発明の化合物は、有利な安全プロファイルを示すと推定される。
本発明は、ホスホジエステラーゼ9Aの有効かつ選択的インヒビターと考えられる化合物に関し、薬物の開発に本発明を利用することができる。好ましくは、PDE9Aの阻害が治療、予防又は疾患改変作用を進化させうる疾患の治療のために該薬物を使用するものとする。好ましくは、特に例えば軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症(ピック症候群を含む)、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病のような状態/疾患/症候群で起こるもののような知覚、集中力、認知、学習又は記憶を改善するために該薬物を使用するものとする。
本発明の別の態様は、PDE9Aの調節によって到達できる、疾患、特に不眠症又はナルコレプシー等の睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、1型又は2型糖尿病などの糖尿病、高血糖症、脂質異常症、耐糖能障害、又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺若しくは脾臓の疾患の治療に関する。
該薬物は、好ましくはCNS疾患の治療用である。
代替用途では、薬物がCNS疾患(その治療がPDE9の阻害によって到達可能である)の治療用である。
代替用途では、薬物がPDE9の阻害によって到達可能な疾患の治療用である。
代替用途では、薬物が、知覚、集中力、認知、学習又は記憶に関連する認知機能障害の治療、改善及び/又は予防用である。
代替用途では、薬物が、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症(ピック症候群を含む)、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病に関連する認知機能障害の治療、改善及び/又は予防用である。
代替用途では、薬物がアルツハイマー病の治療用である。
代替用途では、薬物が睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、糖尿病、高血糖症、脂質異常症、耐糖能障害、又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺若しくは脾臓の疾患の治療用である。
投与用薬物は、治療的に有効な量で本発明の化合物を含む。「治療的に有効な量」とは、患者の状態に適合させた適切な投与計画で薬物を適用した場合に、式(I)の前記化合物の量が、対応する疾患を有効に治療し、その進行を防止若しくは減速し、又はそうでなくても該疾患に苦しむ患者の生活状態を改善するのに十分であることを意味する。単剤療法における「治療的に有効な量」が、別の薬物との併用療法における「治療的に有効な量」と異なる場合もある。
1日に適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は通常0.1〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mg、好ましくは2〜500mg、さらに好ましくは5〜250mg、最も好ましくは10〜100mgである。投薬単位(例えば錠剤)は、好ましくは2〜250mg、特に好ましくは10〜100mgの本発明の化合物を含む。
実際の医薬的に有効な量又は治療薬用量は、当然に、患者の年齢、体重、性別又は他の状態、投与経路、疾患の重症度等のような当業者に既知の因子によって変わるだろう。
従って、錠剤と同様に製造されたコアを錠剤コーティング用に常用されている物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を果たすため又は非適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成って、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料を含んでよい。それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース)、湿潤剤(例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物など)、又は保存剤(例えばp-ヒドロキシベンゾアート等)を含んでもよい。
溶液は、常法で、例えば等張剤、保存剤(例えばp-ヒドロキシベンゾアート等)又は安定剤(例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩など)を添加し、必要に応じて乳化剤及び/又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合は、例えば、有機溶媒を必要に応じて可溶化剤又は溶解助剤として用いて調製され、該溶液を注射バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移すことができる。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって製造される。
使用可能な賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口用途では、錠剤は明白に、指定担体に加えて、種々のさらなる物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでよい。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を用いて錠剤を製造してもよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて、活性物質を種々の風味向上剤又は着色剤と混ぜ合わせてよい。
本発明の化合物の用量は当然、投与方法及び治療する愁訴によって大きく左右される。吸入によって投与する場合、式(I)の化合物は、マイクログラム範囲の用量でさえ高い効力を特徴とする。マイクログラム範囲より多い範囲でも有効に式(I)の化合物を使用することができる。従って、用量は、例えばグラム範囲であってよい。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を含むことを特徴とする上述した医薬処方自体に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の各化合物の併用、好ましくは本発明の少なくとも1種の化合物と、例えばβ-セクレターゼインヒビター;γ-セクレターゼインヒビター;γ-セクレターゼモジュレーター;アミロイド凝集インヒビター、例えばアルツヘメド(alzhemed);直接又は間接的に作用する神経保護及び/又は疾患改変物質;抗酸化剤、例えばビタミンE、イチョウ又はギンコリド(ginkolide);抗炎症物質、例えばCoxインヒビター、さらに又は排他的にAβ低減特性を有するNSAID;HMG-CoAレダクターゼインヒビター、例えばスタチン;アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン;NMDA受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン;AMPA受容体アゴニスト;AMPA受容体ポジティブモジュレーター、AMPkine-モノアミン受容体再取り込みインヒビター;神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質;成長ホルモンの分泌を誘導する物質、例えばイブタモレンメシラート(ibutamoren mesylate)及びカプロモレリン(capromorelin);CB-1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト;抗生物質、例えばミノサイクリン又はリファンピシン;PDE1、PDE2、PDE4、PDE5及び/又はPDE10インヒビター、GABAA受容体インバースアゴニスト;GABAA受容体アンタゴニスト;ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト;α4β2ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト;α7ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト;ヒスタミン受容体H3アンタゴニスト;5-HT4受容体アゴニスト又は部分アゴニスト;5-HT6受容体アンタゴニスト;α2-アドレノ受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト;ムスカリン受容体M1アゴニスト又はポジティブモジュレーター;ムスカリン受容体M2アンタゴニスト;ムスカリン受容体M4アンタゴニスト;代謝型グルタミン酸受容体5ポジティブモジュレーター;代謝型グルタミン酸受容体2アンタゴニスト、並びに本発明の化合物の効力及び/又は安全性を高め、及び/又は望ましくない副作用を低減するようなやり方で受容体又は酵素を調節する他の物質の群から選択される別の化合物との併用に関する。
例えば上記疾患及び状態の治療のためのAβ1又はその一部による能動免疫法又はヒト化抗Aβ抗体又はその抗体フラグメント若しくはナノ抗体による受動免疫法のような免疫療法との併用で本発明の化合物を使用することもできる。
本発明の組合せを同時に1つの同一剤形で、すなわち組合せ製剤の形態で、例えば、二成分が1つの錠剤に、例えば前記錠剤の異なる層に組み入れて提供することができる。組合せを別々に、自由な組合せの形態で提供してもよい。すなわち、本発明の化合物を1つの剤形で提供し、1種以上の上記併用相手を別の剤形で提供する。これらの2つの剤形が同一剤形で、例えば、2つの錠剤(一方が治療的に有効な量の本発明の化合物を含み、一方が治療的に有効な量の上記併用相手を含む)の同時投与でよい。所望により、異なる投与形態を併用することもできる。いずれのタイプの適切な投与形態も提供しうる。
本発明の枠組み内では用量又は投与形態は制限されず、いずれの適切な剤形を使用してもよい。典型的に、剤形は、固体製剤(例えばパッチ、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、座剤)、液体製剤(例えば溶液、懸濁液、エマルション、液滴、シロップ、エリキシル剤)、又は気体製剤(例えばエアロゾル、スプレー等)から選択される。
剤形は、有利には投薬単位で処方され、各投薬単位は、存在する各活性成分の単一用量を供給するように適合される。従って、投与経路及び剤形によって成分が選択される。
上記併用相手の用量は、便宜上、一般的に推奨される最低用量の1/5〜一般的に推奨される用量の1/1までである。
処方の性質によって、1日に例えば1、2、3、又は4回、剤形を患者に投与する。遅延又は持続性放出処方又は他の医薬処方の場合、そうではなく(例えば毎週又は毎月1回など)、剤形を患者に投与してよい。本発明の化合物を1日に3回以下、さらに好ましくは1日に1回又は2回投与するのが好ましい。
下記医薬処方は、本発明をその範囲を制限することなく実証する。
以下、いくつかの処方例について述べる。ここで、用語「活性物質」は、本発明の1種以上の化合物をその塩を含めて表す。上記1種以上の他の活性物質との併用の場合、用語「活性物質」は追加の活性物質をも包含する。
(実施例A)
100mgの活性物質を含む錠剤
組成:
1錠剤は下記成分を含む:
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
直径:10mm、二平面、両面がファセット化され、片面にノッチがある。
150mgの活性物質を含む錠剤
組成:
1錠剤は下記成分を含む:
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
直径:10mm、フラット
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
1カプセル剤は下記成分を含む:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約80.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約320.0mg
カプセルシェル:1号サイズの硬ゼラチンカプセル。
150mgの活性物質を含む座剤
1座剤は下記成分を含む:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2,000.0mg
10mgの活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水を加えて 2.0mLへ
50mgの活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水を加えて 10.0mLへ
いずれの上記処方の製剤も以下の標準的手順を行なうことができる。
以下の生物学的アッセイを用いて本発明の化合物のin vivo効果を示すことができる。
PDE9A2アッセイプロトコル:
一般的に製造業者(Amersham Biosciences、製品番号:TRKQ 7100)のプロトコルに従ってシンチレーション近接アッセイ(SPA)としてPDE9A2酵素活性アッセイを行なった。
酵素源として、ヒトPDE9A2を発現するSF9細胞のライセート(PBSと1%トリトンX-100にプロテアーゼインヒビターを補充、13.000rpmにて30分間の遠心分離で細胞デブリを除去)を用いた。アッセイに含まれる総タンパク質量は、SF9細胞の感染及び生産効率によって変化し、0.1〜100ngの範囲内であった。
一般的に、アッセイ条件は以下の通りだった。
・総アッセイ体積:40μl
・タンパク質量:0.1〜50ng
・基質濃度(cGMP):20ナノモル;約1mCi/l
・インキュベーション時間:室温で60分
・最終DMSO濃度:0.2〜1%
384-ウェル型でアッセイを行なった。試薬並びに酵素及び基質をアッセイ緩衝液で希釈した。アッセイ緩衝液は50mM Tris、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.1% BSA、0.05% Tween20を含み;アッセイ緩衝液のpHを7.5に調整した。PDE9特異性インヒビター(例えばWO04099210に従う化合物)を過剰に適用することによって反応を停止した。
阻害%の決定:
ポジティブコントロールの活性(マイナスネガティブコントロール=バックグラウンド)を100%とし、この100%に対して試験化合物の存在下の活性を表す。この設定では、アッセイ内のポジティブコントロールの変動の性質のため100%を超える阻害が可能であるが、この場合、100%に調整して阻害%を記録した。
IC50の決定:
GraphPadPrism又は他の適したソフトウェアを用いてポジティブコントロールを100とし、ネガティブコントロールを0としてIC50を計算することができる。試験IC50の計算のため、試験化合物(基質)の希釈度を選択し、上記プロトコルに従って試験するもとのとする。
以下の阻害%データは、本発明の化合物がPDE9を阻害し、ひいては有用な薬理学的特性をもたらすのに適していることを実証する。実施例は限定的であることを意味しない。表はIC50値をも提供する。この値は、ナノモル濃度範囲(nM)以内、すなわち、1nM〜100nMの範囲内又は101nM〜1200nMの範囲内であるとして示してある。特有のIC50値は前記範囲内である。実施例番号は、セクション「典型的実施形態」で概要を述べた最終実施例を表す(本発明の態様18をも参照されたい)。
本明細書で述べる手順に従って全てのデータを測定する。
Prickaertsらの手順(Neuroscience, 2002, 113, 351-361)に従うNovel Object Recognition試験でこの発明の化合物のin vivo効果を試験することができる。
本発明の化合物の生物学的試験に関するさらなる情報のため、Neuropharmacology, 2008, 55, 908-918をも参照されたい。
略語:
APCI 大気圧化学イオン化
DAD ダイオードアレイ検出器
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSで)
Exp. 実施例
Fp. 融点
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS 質量分析検出との結合型高速液体クロマトグラフィー
GC-MS ガスクロマトグラフィーと質量分析検出
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
min 分
MS 質量分析
racem. ラセミ ラセミ
rt 室温
Rt 保持時間(HPLCで)
Rf 遅延係数(TLCで)
TBTU 2-(1 H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
方法A
機器:HPLC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, LCQduo Ionトラップ;カラム:Sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm;溶離液A:水+20mMギ酸アンモニウム;溶離液B:アセトニトリル+20mMギ酸アンモニウム;勾配:A/B(95:5)1分間、7分で→A/B(5:95)1.5分間;流速:0.85mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI
方法1
MS装置型:Waters Micromass ZQ;HPLC装置型:Waters Alliance 2695,Waters 2996ダイオードアレイ検出器;カラム:Varian Microsorb 100 C18、30×4.6mm、3.0μm;溶離液A:水+0.13%TFA、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0.0分5%B→0.18分5%B→2.0分98%B→2.2分98%B→2.3分5%B→2.5分5%B;流速:3.5mL/分;UV検出:210〜380nm。
方法2
MS装置型:Waters Micromass ZQ;HPLC装置型:Waters Alliance 2695,Waters 2996ダイオードアレイ検出器;カラム:Merck Chromolith Performance RP18e、100×1mm;溶離液A:水+0.13%TFA、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0.0分5%B→0.2分5%B→1.6分98%B→1.9分98%B→2.0分5%B→2.2分5%B;流速:3.5mL/分;UV検出:210〜380nm。
方法1D
機器:HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole;カラム:Sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm;溶離液A:90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM;溶離液B:アセトニトリル90%+10%水+ギ酸アンモニウム10mM;勾配:A(100)1分間、7分で→B(100)1分間;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI。
方法1E
機器:HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole;カラム:Symmetry C8、5μm、3×150mm;溶離液A:90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM;溶離液B:アセトニトリル90%+10%H2O+ギ酸アンモニウム10mM;勾配:A(100)1.5分間、10分で→B(100)1.5分間;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI
方法1E融合
機器:HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole;カラム:Synergi Fusion-RP80A、4μm、4.60×100mm;溶離液A:90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM;溶離液B:アセトニトリル90%+10%H2O+ギ酸アンモニウム10mM;勾配:A(100%)1.5分間、10分で→B(100%)1.5分間;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI
方法1Eヒドロ
機器:HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole;カラム:Synergi Hydro-RP80A、4μm、4.60×100mm;溶離液A:90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM;溶離液B:アセトニトリル90%+10%H2O+ギ酸アンモニウム10mM;勾配:A(100%)1.5分間、10分で→B(100%)1.5分間;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI
機器:HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo Ionトラップ;カラム:Symmetry-C18、5um、3×150mm;溶離液A:95%水+5%アセトニトリル+ギ酸0.1%;溶離液B:アセトニトリル95%+5%水+ギ酸0.1%;勾配:A/B(95/5)1.5分間、10分で→A/B(5/95)1.5分間;流速:1mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI
方法2L
機器:HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo Ionトラップ;カラム:Symmetry Shield、5um、4,6×150mm;溶離液A:90%水+10%アセトニトリル+ギ酸0.1%;溶離液B:アセトニトリル90%+10%水+ギ酸0.1%;流速:0,85mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI
方法Grad_C8_酸性
機器:HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole;カラム:Xterra MS-C8、3.5μm、4.6×50mm;溶離液A:水+0.1%TFA+10%アセトニトリル;溶離液B:アセトニトリル;勾配:A/B(80:20)、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI
方法Grad_C18_酸性
機器:HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole;カラム:Sunfire MS-C18、3.5μm、4.6×50mm;溶離液A:水+0.1%TFA+10%アセトニトリル;溶離液B:アセトニトリル;勾配:A/B(80:20)、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI。
方法Grad_90_10_C8_酸性
機器:HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole;カラム:Xterra MS-C8、3.5μm、4.6×50mm;溶離液A:水+0.1%TFA+10%アセトニトリル;溶離液B:アセトニトリル;勾配:A(100%)、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI。
方法Grad_90_10_C18_酸性
機器:HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole;カラム:Xterra MS-C18、3.5μm、4.6×50mm;溶離液A:水+0.1%TFA+10%アセトニトリル;溶離液B:アセトニトリル;勾配:A(100)、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI。
方法Grad_C8_NH4COOH
機器:HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole. Column:Xterra MS-C8、3.5μm、4.6×50mm;溶離液A:水+ギ酸アンモニウム5mM+10%アセトニトリル;溶離液B:アセトニトリル;勾配:A100%、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI。
機器:Agilent 1100. Column: Chiralpak AS-H Daicel、4.6μm、4.6×250mm;
方法キラル1:溶離液:ヘキサン/エタノール 97/3(アイソクラチック);流速:1.0mL/分;UV検出:254nm。
方法キラル2:溶離液:ヘキサン/エタノール 98/2 (アイソクラチック);流速:1.0mL/分;UV検出:254nm
方法キラル3:溶離液:ヘキサン/エタノール 80/20 (アイソクラチック);流速:1.0mL/分;UV検出:254nm
方法3A
機器:GC/MS Finnigan. Trace GC, MSQ quadrupole. Column:DB-5MS、25m×0.25mm×0.25μm;キャリヤーガス:ヘリウム、1mL/分の一定流量;オーブンプログラム:50℃(1分保持)→100℃(10℃/分で)→200℃(20℃/分で)→300℃(30℃/分で)
溶離液、検出:trace MSQ、quadrupole
イオン源:IEスキャン範囲:50〜450u。
方法3A.1
機器:GC/MS Finnigan Thermo Scientific. Trace GC Ultra, DSQ II single quadrupole. Column: DB-5MS UI、25m×0.25mm×0.25μm;キャリヤーガス:ヘリウム、1mL/分の一定流量;オーブンプログラム:50℃(1分保持)→100℃(10℃/分で)→200℃(20℃/分で)→300℃(30℃/分で) 溶離液、検出:trace DSQ、single quadrupole
マイクロ波装置型:
・Discover(登録商標)CEM機器(10及び35mLの容器を備える);
・マイクロ波装置型:Biotage Initiator Sixty。
一部の化合物は1つ以上のキラル中心を有する。描写した構造は必ずしも化合物の全ての可能な立体化学を具現化しておらず、1つのみを示している。しかし、このような場合には、他の立体化学的選択肢を指摘するため、構造の次に「cis-ラセミ化合物」等の用語を示してある。
以下に実施例7Dについて例を示す。表示構造式は以下の通りである。
(合成)
以下、本発明を例証する化合物の製造について述べる。特定化合物の製造方法が文献上で開示されていない場合、当業者は、自身が原則として従えるこの明細書内の同様の手順の説明を見出すだろう。実施例を別の実施例と同様に調製できると言われていることもある。このような「類似プロセス」を参照すべき場合、たとえ試薬と遊離体のモル比が調整されるとしても、反応条件はほぼ同一である。記載されたプロセス内で出発原料が化学的に変化して同一結果を達成できることも明白である。すなわち、エステルの縮合反応について説明すると、アルコール成分は生成物の主部ではなく脱離基であるという点でこのアルコール成分は、その手順自体を有意に変化させることなく変化しうる。
実施例1A
HPLC-MS(方法1):Rt:1.77分
MS(ESI pos):m/z = 196 (M+H)+
実施例1AA
MS(EI):m/z = 190 (M)+
適切な場合には、同一原理を他のラセミ混合物のエナンチオマー分割に適用しうる。
4.5g(35.8%)の表題化合物を白色固体として得た。
Rf:0.25(シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15、塩基性KMnO4で染色される)
HPLC-MS(方法1Eヒドロ):Rt:9.35分
MS(APCI pos):m/z = 274 (M+H)+.
キラルHPLC(方法キラル1):Rt:5.58分 de:>99%
実施例1C
Rf:0.20(シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15、塩基性KMnO4で染色される)
HPLC-MS(方法1Eヒドロ):Rt:9.33分
MS(APCI pos):m/z = 274 (M+H)+.
キラルHPLC(方法キラル1):Rt:6.18分 de:>99%
実施例1D
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸、エナンチオマーA
Rf:0.66(ジクロロメタン/メタノール 9/1、ブロモクレゾールグリーンで染色される)
キラルHPLC(方法キラル1):Rt 5.58分 ee:>99%
実施例1E
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸、エナンチオマーB
収率:80.3%
Rf:0.66(ジクロロメタン/メタノール 9/1、ブロモクレゾールグリーンで染色される)
キラルHPLC(方法キラル1):Rt:5.08分 ee:>99%
実施例2A
4,4,4-トリフルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-メチル-ブチルアミド、ジアステレオ異性体A
酢酸エチル/ヘキサンの混合物(6/4)を用いて溶出するSiO2上フラッシュクロマトグラフィーでジアステレオ異性体の分離を達成した。
5.32g(30.2%)の表題化合物を白色固体として得た。
Rf:0.23(酢酸エチル/ヘキサン 6/4)
HPLC-MS(1Eヒドロ):Rt:6.97分
MS(APCI pos):m/z = 276 (M+H)+。
実施例2B
4,4,4-トリフルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-メチル-ブチルアミド、ジアステレオ異性体B
Rf:0.16 (酢酸エチル/ヘキサン 6/4)
HPLC-MS(1Eヒドロ):Rt:6.92分
MS(APCI pos):m/z = 276 (M+H)+。
実施例2C、エナンチオマーA
HPLC-MS(1Eヒドロ):Rt:1.73分
MS(APCI neg):m/z = 155 (M-H)-。
キラルHPLC (方法キラル2):Rt:6.92分 ee:99%
実施例2D、エナンチオマーB
収率:82.3%
HPLC-MS(1Eヒドロ):Rt:1.30分
MS(APCI neg):m/z = 155 (M-H)-.
キラルHPLC (方法キラル2):Rt:6.49分 ee:98.6%
実施例3A
2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチルエステル
20℃に冷却した後、37%HClで混合物を酸性にし、水(120mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×60mL)。有機相を乾燥させ、エバポレートして粗製油を得、n-ヘキサン/酢酸エチル(95/5→60/40)を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
1.9g(38%)を無色油として得た。
HPLC-MS(2F):Rt:12.24分
MS(ESI pos):m/z = 306 (M+H)+.
実施例4A
実施例5Uの調製と同様に、出発原料として対応する酸(Sinova Inc., Bethesda, MD 20814, USA)を用いて、下記実施例を合成した。
MS(ESI pos):m/z = 194 (M+H-EtOH)+
実施例4B
HPLC-MS(方法1):Rt:0.91分
MS(ESI pos):m/z = 210 (M+H)+
実施例5A
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸メチルエステル、エナンチオマーA
GC(方法3A):Rt:3.29分
MS(EI):m/z:165 (M-19) +,155 (M-29)+, 153 (M-31)+
実施例5Aの調製と同様に、出発原料として対応する酸を用いて以下の実施例を合成した。
[2-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH):Rt:2.67分
MS(ESI pos):m/z = 292 (M+H)+。
実施例5Gの調製と同様に、出発原料として対応するアルコールを用いて以下の実施例を合成した。
(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-酢酸メチルエステル
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH):Rt:1.92分
MS(ESI pos):m/z = 182 (M+H)+。
実施例5R
(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
390mg(51%)を無色油として得た。
HPLC-MS(方法2F):Rt:11.09分
MS(ESI pos):m/z = 234 (M+H)+
実施例5S
(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
460mg(81%)を無色油として得た。
GC (方法3A):Rt:8.28分
MS(EI):m/z = 233 (M)+
実施例5T、ラセミ混合物
HPLC-MS(方法1):Rt:1.65分
実施例5TA
実施例5U
HPLC-MS(方法1):Rt:1.62分
MS( ESI pos ):m/z = 243/45 (Br) (M+H)+
実施例5Uの調製と同様に、出発原料として対応する酸を用いて以下の実施例を合成した。
実施例5Uと同様に、出発原料として対応する酸及び溶媒としてメタノールを用いて以下の実施例を合成した。
MS( ESI pos ):m/z = 167 (M+H)+
実施例5AMと同様に、出発原料として対応する酸を用いて以下の実施例を合成した。
実施例5AO
HPLC-MS(方法1):Rt:1.60分
MS( ESI pos ):m/z = 229/231 (Cl) (M+H)+
実施例5AP
HPLC-MS(方法1):Rt:1.56分
MS( ESI pos ):m/z = 272 (M+H)+
実施例6A
HPLC-MS(方法1):Rt:1.35分
MS(ESI neg.):m/z = 298 (M-H)-
実施例6B
実施例6Aの調製と同様に、出発原料として1-N-Boc-3-ピペリドンを用いて下記実施例を合成した。
実施例7A、ラセミ混合物
HPLC-MS(方法1):Rt:1.36分
実施例7B、ラセミ混合物
実施例7Aの調製と同様に、出発原料として実施例6Bを用いて下記実施例を合成した。
MS( ESI pos ):m/z = 316 (M+H)+
実施例7C
MS( ESI pos ):m/z = 217 (M+H)+
実施例7Cの調製と同様に、出発原料として対応するケトンを用いて以下の実施例を合成した。
Rf:0.29(ヘキサン/酢酸エチル 1:1)
HPLC-MS(方法Grad_90_10_C8_酸性):Rt:1.79分
MS(ESI pos):m/z = 131 (M-100+H)+
メチル及びカルバジル基間のcis配置は、H-2/H-4のROESY関係によって暗示された。
実施例7E
Rf:0.29 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1、Pancaldi試薬で染色される)
HPLC-MS(方法Grad_90_10_C8_酸性):Rt:1.96分
MS(ESI pos):m/z = 131 (M-100+H)+
実施例8A、ラセミ混合物
実施例8B
実施例8Aの調製と同様に、出発原料として実施例7Cを用いて下記実施例を合成した。
実施例8C、ラセミ混合物
実施例8Cの調製と同様に、出発原料として対応するBoc-ヒドラジンを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(Grad_C8_NH4COOH_Lowmass):Rt:0.67分
MS(ESI pos):m/z = 131 (M+H)+
実施例8E
収率:68.3%
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH_Lowmass):Rt:0.70分
MS(ESI pos):m/z = 131 (M+H)+
実施例9A、ラセミ混合物
HPLC-MS(方法1):Rt:0.29分
実施例9Aの調製と同様に、出発原料として対応するヒドラジンを用いて下記実施例を合成した。
実施例9Fの調製と同様に、出発原料として対応するヒドラジンを用いて下記実施例を合成した。
エナンチオマー過剰率99.3%;保持時間27.83分;(分析方法:キラル3)
実施例9GB(エナンチオマーB)
実施例10A、ラセミ混合物
HPLC-MS(方法1):Rt:1.28分
MS( ESI pos ):m/z = 278 (M+H)+
実施例10Aの調製と同様に、出発原料として対応するピラゾールを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1):Rt:1.08分
MS( ESI pos ):m/z = 296 (M+H)+
実施例11Aの調製と同様に、出発原料として対応するピラゾールを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1):Rt:0.24分
実施例12A
HPLC-MS(方法1):Rt:1.61分
MS( ESI pos ):m/z = 402 (M+H)+
実施例12Aの調製と同様に、出発原料として対応するピラゾールとエステルを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1):Rt:0.93分
MS( ESI pos ):m/z = 288 (M+H)+
実施例13B
HPLC-MS(方法1):Rt:0.96分
MS( ESI pos ):m/z = 302 (M+H)+
実施例13Bの調製と同様に、出発原料として対応するBoc-保護アミンを用いて下記実施例を合成した。
GC-MS(方法3A. 1):Rt:12.62分
[M]+ = 196
実施例16A:
GC-MS(方法3A. 2):Rt:12.59分
[M]+ = 196
実施例17A、立体異性体の混合物
HPLC-MS(方法1):Rt:1.23分
MS(ESI pos):m/z = 248 (M+H)+
実施例18A、cis、ラセミ混合物
HPLC-MS(方法1):Rt:1.01分
MS( ESI pos ):m/z = 250 (M+H)+
実施例1
HPLC-MS(方法1):Rt:1.08分
MS( ESI pos ):m/z = 331 (M+H)+
実施例1の調製と同様に、出発原料として対応するピラゾールとエステルを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH):Rt:1.89分
MS(ESI pos):m/z = 319 (M+H)+。
実施例41の調製と同様に、出発原料として対応するピラゾリル-カルボキサミドとエステルを用いて下記実施例を合成した。
6-(2-エチル-ブチル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
23.5mg(16%)を白色固体として得た。
HPLC-MS(1E ) Rt:6.77分
MS(APCI pos):m/z = 305 (M+H)+
実施例133の調製と同様に、出発原料として対応するカルボン酸を用いて下記実施例を合成した。
MS(APCI pos):m/z = 312 (M+H)+
HPLC-MS(方法2F ) Rt:8.26分
実施例145の調製と同様に、出発原料として対応するピラゾロピリミジノンを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1):Rt:0.95分
MS( ESI pos ):m/z = 324 (M+H)
実施例148の調製と同様に、出発原料として対応するN-オキシドを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1):Rt:1.18分
MS( ESI pos ):m/z = 344 (M+H)+
HPLC-MS(方法1):Rt:1.45分
MS( ESI pos ):m/z = 384 (M+H)+
実施例191の調製と同様に、対応する出発原料を用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1):Rt:0.93分
MS( ESI pos ):m/z = 288 (M+H)+
実施例195
HPLC-MS(方法1):Rt:0.96分
MS( ESI pos ):m/z = 302 (M+H)+
実施例195の調製と同様に、出発原料として対応するBoc-保護アミンを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1):Rt:0.99分
MS( ESI pos ):m/z = 302 (M+H)+
実施例207の調製と同様に、出発原料として対応するアミンを用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1):Rt:1.00分
MS( ESI pos ):m/z = 388 (M+H)+
実施例219の調製と同様に、出発原料として対応するボロン酸を用いて下記実施例を合成した。
HPLC-MS(方法1Eヒドロ):Rt:7.80分
MS( ESI pos ):m/z = 377 (M+H)+
実施例232
N-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン(120mg,含量70%;0.228mmol)をトリメチルオルトアセタート(5ml)に懸濁させた後、酢酸を加え(1ml);混合物を1時間100℃に加熱した。混合物を室温で冷ますと、固体の沈殿が観察された。ろ液を減圧下で蒸発させ;粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次に生成物をジエチルエーテルと摩砕した。24mgの所望化合物を得た(収率26.6%)。
HPLC/MS(方法 1Eヒドロ)
MS( ESI pos ):m/z = 393 (M+H)+
実施例233
溶離液:(勾配n-ヘキサン/酢酸エチル9/1で開始して酢酸エチル(100%)の後、酢酸エチル/メタノール99/1→94/6)。70mgの所望化合物を固体として得た(19.3%)。
HPLC-MS(方法2F):Rt:9.06分
MS( ESI pos ):m/z = 317 (M+H)+
実施例234
HPLC-MS(方法1Eヒドロ):Rt:6.82分
MS( ESI pos ):m/z = 392 (M+H)+
実施例235
HPLC-MS(方法1):Rt:1.35分
MS( ESI pos ):m/z = 369 (M+H)+
実施例236
HPLC-MS(方法1):Rt:0.88分
MS( ESI pos ):m/z = 307 (M+H)+
実施例237
HPLC-MS(方法1):Rt:0.93分
MS( ESI pos ):m/z = 323 (M+H)+
Claims (28)
- 下記一般式I
(式中、
Hcは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群より選択され;
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、HO-、オキソ、NC-、C 1-6 -アルキル-O-、C 1-6 -アルキル-、C 3-7 -シクロアルキル-O-、C 3-7 -シクロアルキル-C 1-3 -アルキル-O-、F 3 C-O-、及びF 3 C-、から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R2は、いずれの他のR2とも独立にH-、及びC 1-6 -アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環員である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C 1-6 -アルキル-CO-、C 1-6 -アルキル-O-CO-、C 1-6 -アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C 1-6 -アルキル) 2 N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、
1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3は、下記基
H-、ヒドロキシ及びC 1-6 -アルキル-O-の群から選択され、このときC 1-6 -アルキル-O-は、任意にフッ素、塩素、臭素及びHO-の1つ以上で置換されていてもよく;
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素及びメチルの群から選択され;
x=0、1、2、3又は4であり;
y=0、又は1である)
の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。 - 式中、
Hcが、ピペリジニル及びピロリジニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF 3 O-、及びCF 3 -、から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他の可能性があるR2とも独立にH-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、かつR2が、Hcの環員である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシル及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素又はHO-で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され;
x=0又は1であり;
y=0又は1である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。 - 式中、
Hcが、3-及び4-ピペリジニル並びに3-ピロリジニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、フッ素、塩素及び臭素から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R 2 が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環員である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-及び(C1-6-アルキル)2N-CO-から選択され、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R 4 及びR5 が両方ともHであり;
x=0又は1であり;
y=0である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。 - 式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、及びCF 3 から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R 2 が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記C1-6-アルキル基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意にフッ素、塩素、臭素及びHO-の1つ以上で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され;
xが、いずれのyとも独立に、x=0又は1であり;
yが、いずれのxとも独立に、y=0又は1である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはその溶媒和物。 - 式中、
Hcが、3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF 3 -、フッ素、塩素及び臭素から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記C1-6-アルキル基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく;
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-(C1-6-アルキル-O-は任意にフッ素、塩素、臭素及びHO-の1つ以上で置換されていてもよい)の群から選択され;
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され;
x=0又は1であり;
y=0又は1である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはその溶媒和物。 - 式中、
Hcが、3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され;
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF 3 -、フッ素、塩素及び臭素から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R4とR5が両方ともHであり;
x=0であり;
y=0である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはその溶媒和物。 - 式中、R 4 とR 5 が両方ともHであり;
x=0であり;
y=0である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはその溶媒和物。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含むCNS疾患の治療用薬物。
- PDE9の阻害によって到達可能な疾患の治療用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 知覚、集中力、認知、学習又は記憶に関連する認知機能障害の治療、改善又は予防用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記薬物が、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症(ピック症候群を含む)、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病に関連する認知機能障害の治療、改善又は予防のためであることを特徴とする請求項21に記載の使用。
- アルツハイマー病の治療用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病に起因する認知機能障害の治療用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、糖尿病、高血糖症、脂質異常症、又は耐糖能障害、の治療用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物と、医薬担体とを含んでなる医薬組成物。
- 患者の請求項19〜25のいずれか1項に記載の状態の治療をするための医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物と、アルツハイマー病の治療のための別の活性薬との組み合わせを含む組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08153987.6 | 2008-04-02 | ||
EP08153987 | 2008-04-02 | ||
PCT/EP2009/053907 WO2009121919A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-04-01 | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011516454A JP2011516454A (ja) | 2011-05-26 |
JP5391264B2 true JP5391264B2 (ja) | 2014-01-15 |
Family
ID=39790395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011502384A Active JP5391264B2 (ja) | 2008-04-02 | 2009-04-01 | 1−ヘテロシクリル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びそれらのpde9aモジュレーターとしての使用 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8623879B2 (ja) |
EP (1) | EP2300478B1 (ja) |
JP (1) | JP5391264B2 (ja) |
KR (1) | KR101623762B1 (ja) |
CN (1) | CN101983199B (ja) |
AR (1) | AR071577A1 (ja) |
AU (1) | AU2009232017B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0910690B8 (ja) |
CA (1) | CA2716410C (ja) |
CL (1) | CL2009000800A1 (ja) |
CO (1) | CO6321264A2 (ja) |
CY (1) | CY1117626T1 (ja) |
DK (1) | DK2300478T3 (ja) |
EA (1) | EA021504B1 (ja) |
EC (1) | ECSP10010506A (ja) |
ES (1) | ES2573330T3 (ja) |
HK (1) | HK1149549A1 (ja) |
HR (1) | HRP20160683T2 (ja) |
HU (1) | HUE027771T2 (ja) |
IL (1) | IL207710A (ja) |
MA (1) | MA32201B1 (ja) |
ME (1) | ME02427B (ja) |
MX (1) | MX2010010821A (ja) |
MY (2) | MY169766A (ja) |
NZ (1) | NZ588245A (ja) |
PE (1) | PE20091756A1 (ja) |
PL (1) | PL2300478T3 (ja) |
RS (1) | RS54724B1 (ja) |
SG (1) | SG189706A1 (ja) |
SI (1) | SI2300478T1 (ja) |
TW (1) | TWI433850B (ja) |
UA (1) | UA105362C2 (ja) |
UY (1) | UY31748A (ja) |
WO (1) | WO2009121919A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
DE102004001873A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
JP5498392B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-05-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びcns障害の治療のためのpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
NZ590788A (en) | 2008-09-08 | 2012-11-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
TWI404721B (zh) | 2009-01-26 | 2013-08-11 | Pfizer | 胺基-雜環化合物 |
MX2011010184A (es) * | 2009-03-31 | 2011-10-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a. |
CN105541849B (zh) | 2010-08-12 | 2018-03-23 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 6‑环烷基‑1,5‑二氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途 |
CN103097383B (zh) | 2010-09-07 | 2015-09-16 | 安斯泰来制药株式会社 | 吡唑并喹啉化合物 |
US20130040971A1 (en) * | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
US9096568B2 (en) * | 2011-03-02 | 2015-08-04 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Process for preparing aryl- and heteroarylacetic acid derivatives |
CN102260266B (zh) * | 2011-05-03 | 2013-08-28 | 中山大学 | 吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其在制备磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂中的应用 |
US9012489B2 (en) | 2011-08-03 | 2015-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament |
ES2568015T3 (es) | 2011-10-07 | 2016-04-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivado de pirazoloquinolina como inhibidores de PDE9 |
EP2647377A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-09 | Sanofi | Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease |
PL400149A1 (pl) * | 2012-07-26 | 2014-02-03 | Celon Pharma Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Pochodne pirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-onu jako inhibitory PDE9 |
CN102786525B (zh) * | 2012-08-08 | 2014-12-17 | 中山大学 | N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用 |
JP6777398B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2020-10-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 薬剤を調製するための方法と中間体 |
US9156847B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processes and intermediates for preparing a medicament |
EP2982675B1 (en) | 2013-04-05 | 2017-08-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof |
MX363258B (es) | 2013-04-05 | 2019-03-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuestos piridinilpirazoloquinolina. |
TW201629064A (zh) | 2014-10-10 | 2016-08-16 | H 朗德貝克公司 | 作爲pde1抑制劑之三唑並吡酮 |
TWI698436B (zh) * | 2014-12-30 | 2020-07-11 | 美商佛瑪治療公司 | 作為泛素特異性蛋白酶7抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶 |
MA41291A (fr) | 2014-12-30 | 2017-11-07 | Forma Therapeutics Inc | Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer |
WO2016126926A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
EP3253765A1 (en) | 2015-02-05 | 2017-12-13 | Forma Therapeutics, Inc. | Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
JP2018504432A (ja) | 2015-02-05 | 2018-02-15 | フォーマ セラピューティクス,インコーポレイテッド | ユビキチン特異的プロテアーゼ7阻害物質としてのイソチアゾロピリミジノン、ピラゾロピリミジノン及びピロロピリミジノン |
JO3627B1 (ar) | 2015-04-30 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1 |
TWI729109B (zh) | 2016-04-12 | 2021-06-01 | 丹麥商H 朗德貝克公司 | 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 |
EP3529250B1 (en) | 2016-10-18 | 2023-12-06 | H. Lundbeck A/S | Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors |
CA3041595A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | H. Lundbeck A/S | Combination treatments comprising administration of imidazopyrazinones |
MA46611B1 (fr) | 2016-10-28 | 2020-08-31 | H Lundbeck As | Traitements combinés comprenant des imidazopyrazinones pour le traitement de troubles psychiatriques et/ou cognitifs |
KR102643197B1 (ko) * | 2017-02-23 | 2024-03-06 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 화합물 iii의 새로운 의학 용도 |
AU2018276565A1 (en) | 2017-06-01 | 2019-11-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and donepezil |
MX2019013383A (es) | 2017-06-01 | 2020-02-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente terapeutico para la demencia que combina derivado de pirazoloquinolina y memantina. |
US11484502B2 (en) | 2017-06-01 | 2022-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising PDE9 inhibitor |
IL270357B2 (en) | 2017-06-01 | 2024-02-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | A therapeutic agent in Lewy body disease containing pyrazoloquinoline compounds |
AU2018281131B2 (en) | 2017-06-08 | 2022-01-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidine PDE9 inhibitors |
JP7225253B2 (ja) * | 2018-02-02 | 2023-02-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グレリンo-アシルトランスフェラーゼ(goat)阻害剤として使用するためのピラゾール置換及びインダゾール置換オキサジアゾロピリジン誘導体 |
CN110357888A (zh) * | 2018-04-09 | 2019-10-22 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 杂环磷酸二酯酶抑制剂及其用途 |
WO2020076752A1 (en) * | 2018-10-08 | 2020-04-16 | The Johns Hopkins University | Use of pde9 inhibitors for treatment |
CN111471059B (zh) | 2019-01-23 | 2022-12-02 | 药捷安康(南京)科技股份有限公司 | Pde9抑制剂及其用途 |
CN110339197A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-10-18 | 中山大学 | 一种防治血管性痴呆的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途 |
CN113200986A (zh) * | 2021-04-29 | 2021-08-03 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种伊布替尼中间体的制备方法 |
Family Cites Families (183)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3169965A (en) | 1965-02-16 | New x-mercapto-pyrazolo | ||
US258651A (en) | 1882-05-30 | Dissected toy picture | ||
US3165520A (en) | 1965-01-12 | Certificate of correction | ||
US2524898A (en) | 1947-03-25 | 1950-10-10 | Dumas Jean | Painter's easel |
CH398626A (de) | 1960-05-11 | 1966-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
ES267249A1 (es) | 1960-05-11 | 1961-11-01 | Ciba Geigy | Procedimiento para la obtencion de pirazolo-pirimidinas nuevas |
DE1156415B (de) | 1960-05-11 | 1963-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidinen |
GB973361A (en) | 1960-05-11 | 1964-10-28 | Ciba Ltd | Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture |
CH396923A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen |
DE1149013B (de) | 1960-05-11 | 1963-05-22 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen |
DE1153023B (de) | 1960-05-11 | 1963-08-22 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen |
CH396926A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
CH396924A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen |
DE1147234B (de) | 1960-05-11 | 1963-04-18 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin |
CH396925A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
CH396927A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
DE1161281B (de) | 1960-05-11 | 1964-01-16 | Ciba Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidinen. |
GB937723A (en) | 1960-05-11 | 1963-09-25 | Ciba Ltd | Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture |
US3244328A (en) | 1964-03-23 | 1966-04-05 | Corning Glass Works | Dispensing from plural sources |
US3732225A (en) | 1970-07-23 | 1973-05-08 | Squibb & Sons Inc | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives |
NL167151C (nl) | 1971-04-09 | 1981-11-16 | Acf Chemiefarma Nv | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen. |
US3847908A (en) | 1973-03-05 | 1974-11-12 | Squibb & Sons Inc | 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidinones and pyrimidines |
GR82004B (ja) | 1983-06-30 | 1984-12-12 | American Home Prod | |
US4602023A (en) | 1985-06-03 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US6211158B1 (en) | 1987-04-10 | 2001-04-03 | Roche Diagnostics Gmbh | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents |
DE3739366A1 (de) | 1987-04-10 | 1988-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5270315A (en) | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
US6175008B1 (en) | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5041449A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
US5466806A (en) | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
US7119202B1 (en) | 1989-02-08 | 2006-10-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties |
PT674634E (pt) | 1989-02-08 | 2003-09-30 | Iaf Biochem Int | Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais |
JP2619710B2 (ja) | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | 2′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
US5113855A (en) | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
US5002949A (en) | 1990-05-01 | 1991-03-26 | American Home Products Corporation | 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives |
DE4027391A1 (de) | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
GB9027234D0 (en) | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
CA2100863A1 (en) | 1991-01-23 | 1992-07-24 | David A. Bullough | Adenosine kinase inhibitors |
FR2676929B1 (fr) | 1991-05-30 | 1994-02-11 | Aerosols Bouchage Ste Fse | Inhalateur de poudres. |
US5341801A (en) | 1991-12-03 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Inhaler |
US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
FR2700279B1 (fr) | 1993-01-14 | 1995-03-17 | Valois | Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé. |
IL108523A0 (en) | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
US5256668A (en) | 1993-03-17 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Aminopyrimidine derivatives as antiviral agents for respiratory syncytial virus |
DK0626387T3 (da) | 1993-05-12 | 1999-09-27 | Novartis Ag | Nukleosider og oligonukleotider med 2'-ethergrupper |
JP3132830B2 (ja) | 1993-05-12 | 2001-02-05 | 帝人株式会社 | 粉末状薬剤マルチドース施薬装置 |
CN1142817A (zh) | 1993-10-12 | 1997-02-12 | 杜邦麦克制药有限公司 | 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物 |
PT679657E (pt) | 1994-04-27 | 2003-11-28 | Novartis Ag | Nucleosidos e oligonucleotidos com grupos 2'-eter |
GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5656629A (en) | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
CN1201463A (zh) | 1995-11-02 | 1998-12-09 | 株式会社钟根堂 | 新型核苷衍生物及其制备方法 |
JP2000512630A (ja) | 1996-06-06 | 2000-09-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 2’―置換ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオチド誘導体 |
AU3340797A (en) | 1996-06-28 | 1998-01-21 | Novartis Ag | Modified oligonucleotides |
JP2001500865A (ja) | 1996-09-13 | 2001-01-23 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 避妊の非ホルモン法 |
CN1233254A (zh) | 1996-10-16 | 1999-10-27 | Icn药品公司 | 嘌呤l-核苷、其类似物及其用途 |
US6509320B1 (en) | 1996-10-16 | 2003-01-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
US5985627A (en) | 1997-02-28 | 1999-11-16 | Carlsberg Laboratory | Modified carboxypeptidase |
DE19709877A1 (de) | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Bayer Ag | 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate |
US5948812A (en) | 1997-06-09 | 1999-09-07 | Givaudan Roure (International) Sa | 1,7-dioxacycloalkan-8-one compounds |
US5969499A (en) | 1997-09-10 | 1999-10-19 | Shaffer; Randall A | Controller for AC motor |
ATE245641T1 (de) | 1998-02-17 | 2003-08-15 | Tularik Inc | Antivirale pyrimidinderivate |
DE19838705A1 (de) | 1998-08-26 | 2000-03-02 | Bayer Ag | Neue Dihydro-(1,2,3)-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-one |
TWI241298B (en) | 1998-09-25 | 2005-10-11 | Mitsubishi Chem Corp | Pyrimidone derivatives |
GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
CA2348979A1 (en) | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Method of treating migraines and pharmaceutical compositions |
US6225315B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | Method of treating nitrate-induced tolerance |
US6100037A (en) | 1999-01-07 | 2000-08-08 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human cyclic nucleotide PDEs |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
EP1104676A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-06 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Safe attenuated bovine viral diarrhea viruses for use in pregnant cows |
PL364995A1 (en) | 2000-02-18 | 2004-12-27 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flavivirus |
US6534651B2 (en) | 2000-04-06 | 2003-03-18 | Inotek Pharmaceuticals Corp. | 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof |
US6369222B1 (en) | 2000-07-18 | 2002-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | mGluR antagonists and a method for their synthesis |
JP2004505054A (ja) | 2000-08-01 | 2004-02-19 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 知覚を改善する医薬品としての選択的pde2インヒビター |
WO2002016348A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
WO2002016974A2 (en) | 2000-08-24 | 2002-02-28 | Novartis Ag | Process for surface modifying substrates and modified substrates resulting therefrom |
US6581338B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-06-24 | Myron N. Koenig | Escapable area well cover |
US20020074774A1 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Davin Hsu | Adjustable handle of umbrella stroller by telescoping and swiveling |
GB0100621D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
EP2399588B1 (en) | 2001-01-22 | 2020-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
DE10108752A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
GB0106661D0 (en) | 2001-03-16 | 2001-05-09 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
HUP0600232A2 (en) | 2001-04-11 | 2006-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
JPWO2002086160A1 (ja) | 2001-04-18 | 2004-08-12 | 三菱レイヨン株式会社 | ハイブリダイゼーションプローブ |
EP1397351B1 (en) | 2001-06-01 | 2009-11-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine, triazine and pyrazine derivatives as glutamate receptors |
US7067507B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-06-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease |
DE60118801T2 (de) | 2001-07-25 | 2006-11-02 | PPG Industries Ohio, Inc., Cleveland | Polymermischung mit hohem brechungsindex |
EP1283226A1 (en) | 2001-07-31 | 2003-02-12 | Resolution Research Nederland B.V. | Hydroxyl-functional copolymer and coating compositions formed therewith |
US6962991B2 (en) | 2001-09-12 | 2005-11-08 | Epoch Biosciences, Inc. | Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines |
WO2003031458A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods for synthesis of diarylmethanes |
KR20040053210A (ko) | 2001-11-02 | 2004-06-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | Pde9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료 |
US20030195205A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-10-16 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders |
HN2002000317A (es) | 2001-11-02 | 2003-05-21 | Pfizer | Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares |
DE10156249A1 (de) | 2001-11-15 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Regulation der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase 9A |
EP1485395A4 (en) | 2002-02-28 | 2011-04-13 | Biota Scient Management | NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF |
DE10219435A1 (de) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one |
US20040014957A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Anne Eldrup | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
CN100348607C (zh) | 2002-06-28 | 2007-11-14 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’-核苷前药 |
DE10238725A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Heterocyclypyrimidine |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
TW200420542A (en) | 2002-08-23 | 2004-10-16 | Kirin Brewery | A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same |
DE10244795A1 (de) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
CN100391963C (zh) | 2003-01-03 | 2008-06-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法 |
ATE368666T1 (de) | 2003-03-18 | 2007-08-15 | Jordanian Pharmaceutical Mfg | Pyrazolopyrimidinone und ihre verwendung als pde inhibitoren |
US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
EP1626971B1 (de) | 2003-05-09 | 2011-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine |
US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
DE10320785A1 (de) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
CA2525383C (en) | 2003-06-06 | 2012-03-06 | Arexis Ab | Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors |
DE10328479A1 (de) | 2003-06-25 | 2005-01-13 | Bayer Ag | 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone |
DE502004008951D1 (de) | 2003-08-26 | 2009-03-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
EP1685127A1 (en) | 2003-11-21 | 2006-08-02 | The University of Connecticut | Heterocyclyl-substituted oxetanes for the treatment of proliferative or infectious diseases |
US7371732B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE102004001873A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
DE102004012093A1 (de) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator mit Merkanaldüse |
BRPI0508830B8 (pt) | 2004-03-16 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | derivados de benzeno substituídos por glucopiranosila, medicamentos contendo esses compostos, seu uso e processo para sua fabricação |
US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
JP2008508213A (ja) | 2004-07-27 | 2008-03-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | D−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法 |
DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ES2314743T3 (es) | 2004-12-16 | 2009-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion. |
DOP2006000009A (es) | 2005-01-13 | 2006-08-15 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina |
JP5048520B2 (ja) | 2005-02-04 | 2012-10-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | E1活性化酵素の阻害剤 |
DE602006009772D1 (de) | 2005-02-23 | 2009-11-26 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2) |
WO2006091905A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds |
EP1874787B1 (en) | 2005-04-15 | 2009-12-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
DE102005024493A1 (de) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Pyrazolopyrimidinen |
TW200733966A (en) | 2005-07-27 | 2007-09-16 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US20070185063A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-08-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Seven-membered ring nucleosides |
ATE484499T1 (de) | 2005-08-30 | 2010-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
US7488766B2 (en) | 2005-10-06 | 2009-02-10 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Polymer composition, method, and article |
TW200815361A (en) | 2005-10-20 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2009531291A (ja) | 2006-02-15 | 2009-09-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、それらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及び製造方法 |
DE102006016903A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator |
EP1844805A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Inhalator |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
DE102006044752A1 (de) | 2006-09-20 | 2008-04-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kolbendosierer |
EP2074130A1 (en) | 2006-09-21 | 2009-07-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
JP2010507629A (ja) | 2006-10-27 | 2010-03-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−1−メチル−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用 |
CL2007003187A1 (es) | 2006-11-06 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de bencil-benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo y sus sales; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; proceso para preparar los compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de |
WO2008055959A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Galapagos N.V. | Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
CA2669043A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
EP2382972A1 (en) | 2007-01-26 | 2011-11-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders |
JP2008183929A (ja) | 2007-01-26 | 2008-08-14 | Toshiba Corp | Vorモニタ受信装置及びvorモニタ受信方法 |
US8324179B2 (en) | 2007-02-09 | 2012-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
JP2010519273A (ja) | 2007-02-21 | 2010-06-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法 |
US8338437B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-12-25 | Methylgene Inc. | Amines as small molecule inhibitors |
RS52166B (en) | 2007-05-11 | 2012-08-31 | Pfizer Inc. | AMINO-HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
PE20090603A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv |
AU2008321099A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
JP5498392B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-05-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びcns障害の治療のためのpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 |
EP2254630A1 (de) | 2008-02-20 | 2010-12-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pulverinhalatoren |
US20090235929A1 (en) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Marc Egen | Powder inhalers |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
NZ590788A (en) | 2008-09-08 | 2012-11-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
SG173619A1 (en) | 2009-02-13 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
JP5896276B2 (ja) | 2009-02-13 | 2016-03-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害又は高血糖の治療用sglt−2阻害薬 |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
EP2395968B1 (en) | 2009-02-13 | 2024-01-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient |
MX2011010184A (es) | 2009-03-31 | 2011-10-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a. |
AR077859A1 (es) | 2009-08-12 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
HUE029381T2 (en) | 2009-09-30 | 2017-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | A method for preparing a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-D-glucopyranos-1-yl) -2- [4 - ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) benzyl] benzene. |
BR112012007085B8 (pt) | 2009-09-30 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
CN105541849B (zh) | 2010-08-12 | 2018-03-23 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 6‑环烷基‑1,5‑二氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途 |
JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
-
2009
- 2009-01-04 UA UAA201012717A patent/UA105362C2/uk unknown
- 2009-04-01 DK DK09727328.8T patent/DK2300478T3/en active
- 2009-04-01 EP EP09727328.8A patent/EP2300478B1/en active Active
- 2009-04-01 MY MYPI2010004191A patent/MY169766A/en unknown
- 2009-04-01 CA CA2716410A patent/CA2716410C/en active Active
- 2009-04-01 MY MYPI2014001750A patent/MY182670A/en unknown
- 2009-04-01 HU HUE09727328A patent/HUE027771T2/en unknown
- 2009-04-01 AU AU2009232017A patent/AU2009232017B2/en active Active
- 2009-04-01 ME MEP-2016-75A patent/ME02427B/me unknown
- 2009-04-01 EA EA201001518A patent/EA021504B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-01 WO PCT/EP2009/053907 patent/WO2009121919A1/en active Application Filing
- 2009-04-01 CL CL2009000800A patent/CL2009000800A1/es unknown
- 2009-04-01 JP JP2011502384A patent/JP5391264B2/ja active Active
- 2009-04-01 PL PL09727328.8T patent/PL2300478T3/pl unknown
- 2009-04-01 NZ NZ58824509A patent/NZ588245A/xx unknown
- 2009-04-01 ES ES09727328.8T patent/ES2573330T3/es active Active
- 2009-04-01 AR ARP090101179 patent/AR071577A1/es active IP Right Grant
- 2009-04-01 CN CN200980112026.2A patent/CN101983199B/zh active Active
- 2009-04-01 SG SG2013022462A patent/SG189706A1/en unknown
- 2009-04-01 BR BRPI0910690A patent/BRPI0910690B8/pt active IP Right Grant
- 2009-04-01 US US12/935,686 patent/US8623879B2/en active Active
- 2009-04-01 KR KR1020107021949A patent/KR101623762B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-01 MX MX2010010821A patent/MX2010010821A/es active IP Right Grant
- 2009-04-01 SI SI200931454A patent/SI2300478T1/sl unknown
- 2009-04-01 RS RS20160317A patent/RS54724B1/en unknown
- 2009-04-02 UY UY31748A patent/UY31748A/es active IP Right Grant
- 2009-04-02 TW TW98111045A patent/TWI433850B/zh active
- 2009-04-02 PE PE2009000482A patent/PE20091756A1/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-08-19 IL IL20771010A patent/IL207710A/en active IP Right Grant
- 2010-09-27 EC ECSP10010506 patent/ECSP10010506A/es unknown
- 2010-09-30 CO CO10121065A patent/CO6321264A2/es active IP Right Grant
- 2010-10-01 MA MA33216A patent/MA32201B1/fr unknown
-
2011
- 2011-04-11 HK HK11103607.6A patent/HK1149549A1/xx unknown
-
2013
- 2013-11-12 US US14/077,534 patent/US9096603B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-14 CY CY20161100516T patent/CY1117626T1/el unknown
- 2016-06-15 HR HRP20160683TT patent/HRP20160683T2/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5391264B2 (ja) | 1−ヘテロシクリル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びそれらのpde9aモジュレーターとしての使用 | |
JP5542196B2 (ja) | 1−複素環−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
JP5453431B2 (ja) | ピラゾロピリミジン及びcns障害の治療のためのそれらの使用 | |
AU2011288503B2 (en) | 6-Cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A inhibitors | |
KR20140010036A (ko) | 6사이클로부틸1,5디하이드로피라졸로[3,4d]피리미딘4온 유도체 및 이의 pde9a 억제제로서의 용도 | |
US20110212960A1 (en) | New compounds for the treatment of cns disorder |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121211 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130311 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130318 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130613 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130911 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131011 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5391264 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |