ES2573330T3

ES2573330T3 - Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como moduladores de PDE9A

Info

Publication number: ES2573330T3
Application number: ES09727328.8T
Authority: ES
Inventors: Riccardo Giovannini; Cornelia Dorner-Ciossek; Christian Eickmeier; Dennis Fiegen; Thomas Fox; Klaus Fuchs; Niklas Heine; Holger Rosenbrock; Gerhard Schaenzle
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2008-04-02
Filing date: 2009-04-01
Publication date: 2016-06-07
Anticipated expiration: 2029-04-01
Also published as: ME02427B; EA021504B1; AR071577A1; CO6321264A2; NZ588245A; CN101983199B; CA2716410A1; SG189706A1; CA2716410C; TWI433850B; HUE027771T2; IL207710A0; RS54724B1; EP2300478A1; MY182670A; DK2300478T3; TW201002712A; PE20091756A1; US8623879B2; MX2010010821A

Abstract

Un compuesto según la fórmula general I**Fórmula** en la que Hc se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo; R1 se selecciona del grupo de fenilo, 2-, 3- y 4-piridilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etilo, 1- y 2-propilo, 1- y 2-butilo, 1-, 2- y 3- pentilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, donde estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, oxo, NC-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-, CF3O- y CF3-; R2 independientemente de cualquier otro R2 se selecciona del grupo de H- y alquil C1-6-, y en los casos en que R2 está unido a un nitrógeno que es un miembro del anillo de Hc, este R2 será independientemente de cualquier otro R2: H-, alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-CO-, alquil C1-6-, fenil-CO-, fenil-O-CO-, (alquil C1-6-)2N-CO-, donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes flúor; R3 se selecciona del grupo de H-, hidroxi y alquil C1-6-O-, donde el alquil C1-6-O- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo y HO-; R4 y R5 independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo de H-, flúor, y metilo; x es 0, 1, 2, 3 o 4; y es 0 o 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

imagen1

imagen2

Descripción detallada de la presente invención

Los compuestos de la presente invención se caracterizan por la fórmula general I: imagen3O H

N

R4 N

N R5 R1

imagen4Hc imagen5R2 ]R3

x

[

(I), con las siguientes definiciones (los sustituyentes se imprimirán en letra negrita para una mejor lectura): 5 El sustituyente Hc se define por las siguientes definiciones Hci , en las que el índice i describe el orden de preferencia, ascendiendo desde Hc1 a más preferiblemente (esto es, Hc2), y así sucesivamente:

Hc1:

Hc es un grupo heterociclilo mono-, bi-o tricíclico, cuyos miembros del anillo son átomos de carbono y al menos 1, preferiblemente 1, 2 o 3, heteroátomos, que se seleccionan del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está en la 10 forma de –S(O)r -siendo r 0, 1 o 2, y

-dicho grupo heterociclilo es o comprende 1 anillo monocíclico saturado, o parcialmente insaturado, no aromático, que comprende al menos 1 heteroátomo como miembro del anillo y

-dicho grupo heterociclilo está unido a la estructura química (scaffold) por dicho 1 anillo monocíclico saturado, o parcialmente insaturado, no aromático, que comprende al menos 1 15 heteroátomo como miembro del anillo.

Hc2:

Hc es un grupo heterociclilo según cualquiera de las fórmulas I.1 o I.2 o I.3: fórmula I.1:

*

imagen6

20 enlaque

n = 1, 2, 3;

X1, X2, X3, son independientemente uno de otro, CH2, CHR2, CHR3, C(R2)2, CR2R3, O, NH, NR2, o S(O)r siendo r = 0, 1, 2, donde al menos uno de X1, X2, X3 es O, NH, NR2 o S(O)r.

#: significa que el anillo no es aromático y cuando n = 1, un enlace dentro del sistema de anillos puede ser

25 opcionalmente un doble enlace y cuando n = 2 o n = 3 un enlace o dos enlaces dentro del sistema de anillos pueden ser opcionalmente dobles enlaces, con los que se reemplazan los átomos de hidrógeno unidos a los miembros del anillo. Para cada ocasión el doble enlace es preferiblemente un doble enlace C-C. Preferiblemente el sistema de anillos es saturado.

El * representa el punto de unión al átomo de nitrógeno del anillo pirazolo de la fórmula I.

30

fórmula I.2:

imagen7

B

en la que

A es el sistema de anillos de la fórmula I.1;

5 B es un segundo sistema de anillos de 3, 4, 5 o 6 miembros que está anillado con A y que aparte de los dos átomos y un enlace que comparte con A consiste solamente en átomos de carbono y que puede ser saturado, parcialmente saturado o aromático; los sustituyentes R2 y/o R3 independientemente uno de otro e independientemente de cada x e y, pueden estar en el anillo A o en el anillo B;

Los dos átomos del anillo que son compartidos por los dos sistema de anillos A y B pueden ser ambos átomos de

10 C, pueden ser ambos átomos de N o uno puede ser un átomo de C y el otro puede ser un átomo de N. Preferiblemente son dos átomos de C, o un átomo de C y un átomo de N, y más preferiblemente son dos átomos de

C. El enlace compartido puede ser un enlace sencillo o un enlace doble.

fórmula I.3:

imagen8

15 enlaque

A, es el sistema de anillos de la fórmula I.1;

C es un segundo sistema de anillos de 3, 4, 5 o 6 miembros que está espiro-condensado con A y que aparte del átomo que comparte con A consiste solamente en átomos de carbono y que puede ser saturado o parcialmente saturado; los sustituyentes R2 y/o R3 independientemente uno de otro e independientemente de cada x e y, pueden

20 estar en el anillo A o en el anillo C.

Hc3:

Hc es un grupo heterociclilo seleccionado del grupo de

imagen9

imagen10

imagen11

imagen12

*

imagen13Oimagen14Oimagen15O imagen16O imagen17N

* * *

*

O N

imagen18 imagen19 imagen20N imagen21 imagen22 imagen23Nimagen24 imagen25N imagen26 imagen27Nimagen28 imagen29 imagen30O

O O

**

N * N * NN *

N OO NSSOO

*

* N N

* N * N

N NNN N N

*

* * *

*

imagen31

imagen32

imagen33

O imagen34

imagen35Oimagen36 imagen37O imagen38 imagen39 imagen40O imagen41

*

* imagen42*

O

NN imagen43O imagen44 imagen45 imagen46 imagen47N imagen48 imagen49 imagen50N imagen51 imagen52 imagen53Nimagen54Oimagen55NO

* *

* **

N N

O OS OOO

O O

S S

*

S imagen56

*

N

NO

*

N *

N

N O OO ON NO

*

N

*

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

*

)p

imagen62)p

X( )q

X=O,S oN X=O,SoN

X= O, S o N

p=1,2,3,4o5 p=1,2,3,4o5

p = 1, 2, 3, 4 o 5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

q=1,2o3 q=1,2o3 q=1,2o3

Hc4:

Hc es el grupo heterociclilo según la fórmula I.1 como se ha definido antes para Hc2 .

Hc5:

Hc es el grupo heterociclilo según la fórmula I.2 como se ha definido antes para Hc2 .

Hc6:

Hc es el grupo heterociclilo según la fórmula I.3 como se ha definido antes para Hc2 .

Hc7.0

:

Hc es un grupo heterocíclico monocíclico, no aromático, saturado, de 4 a 8, preferiblemente 5, 6 o 7 átomos en el anillo, en el que dichos átomos del anillo son átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos, preferiblemente 1 heteroátomo, siendo seleccionados los heteroátomos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, estando el azufre en la forma de – S(O)r -siendo r 0, 1 o 2, preferiblemente siendo r 0 y en el que preferiblemente dicho grupo heterocíclico está unido a la estructura química (scaffold) mediante un átomo de carbono del anillo que no está unido directamente a dicho heteroátomo del anillo.

Hc7.1

:

Hc se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo, en el que preferiblemente el tetrahidropiranilo es 3-o 4-tetrahidropiranilo, el tetrahidrofuranilo es 3-tetrahidrofuranilo, y el piperidinilo es 3-o 4-piperidinilo.

Hc8:

Hc se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y pirrolidinilo, en el que preferiblemente el tetrahidropiranilo es 3-o 4-tetrahidropiranilo, el tetrahidrofuranilo es 3-tetrahidrofuranilo, y el piperidinilo es 3-o 4-piperidinilo.

Hc9:

Hc se selecciona del grupo de piperidinilo y pirrolidinilo, preferiblemente 3-o 4-piperidinilo y 3-pirrolidinilo.

Hc10

:

Hc se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo, preferiblemente 3-o 4-tetrahidropiranilo y 3tetrahidrofuranilo.

El sustituyente R1 se define por las siguientes definiciones R1.0.j, respectivamente de R1.j, en las que el índice j

R1.0.2

describe el orden de preferencia, ascendiendo desde R1.0.1 a definiciones más preferidas como , y así sucesivamente a R1.1 ,a R1.2 y así sucesivamente:

R1.0.1

:

R1 se selecciona del grupo de

alquil C1-8-, alquenil C2-8-, alquinil C2-8-, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-S-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, cicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C16-, heterocicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, aril-alquenil C2-6-, arilalquinil C2-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, heteroaril-alquenil C2-6-, y heteroaril-alquinil C2-6-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-alquil C1-6-, R10-O-alquil C1-6-, R10-S-alquil C1-6-, alquil C16-, alquenil C2-6-, alquinil C2-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-O-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, heteroaril-O-, heteroaril-alquil C1-6-O-, piridin-2-ona unida por el N, piridin-2-ona-alquil C1-6-unida por el N, piridin-2-ona-alquil C1-6-O-unida por el N, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, heterocicloalquil C3-7-O-estando el heterocicloalquilo C3-7 unido al O mediante uno de sus átomos C del anillo, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-O-estando el heterocicloalquilo C3-7 unido al alquil C1-6-mediante uno de sus átomos C del anillo, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-6-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-alquil C1-6-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO-O-alquil C1-6-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-CO-O-alquil C1-6-, (R10)2N-CO(R10)N-alquil C1-6-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-,

imagen63

imagen64

imagen65

imagen66

imagen67

imagen68

imagen69

5

10

15

20

25

fórmula general I imagen70O H

N N

R4 N

N R5 R1

imagen71Hc imagen72R2 ]R3

x

[

(I) en la que Hc es como se define para Hc1;

R1 es como se define para R1.0.1;

R2 es como se define para R2.0.1;

R3 es como se define para R3.1;

R4 y R4/ son como se define para R4/5.1;

R10 es como se define para R10.0.1;

x independientemente de cualquier y: x es 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente x = 0, 1 o 2; y independientemente de cualquier x: y = 0 o 1; y sus sales y/o solvatos y/o tautómeros etc. farmacéuticamente aceptables; con la condición de que

si Hc es oxetanilo, que está unido mediante el átomo de carbono próximo al oxígeno del oxetanilo, no hay ningún sustituyente unido a dicho átomo de carbono mediante un separador -CH2-. Por tanto, este 1er aspecto describe un compuesto según la fórmula general I imagen73O H

N N

R4 N

N R5 R1

imagen74Hc imagen75R2 ]R3

x[

(I)

en la que

Hc es un grupo heterociclilo mono-, bi-o tricíclico, cuyos miembros del anillo son átomos de carbono y al menos 1, preferiblemente 1, 2 o 3, heteroátomos, que se seleccionan del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está en la forma de –S(O)r -siendo r 0, 1 o 2, y

-dicho grupo heterociclilo está unido a la estructura química (scaffold) por dicho 1 anillo monocíclico saturado, o parcialmente insaturado, no aromático, que comprende al menos 1 heteroátomo como miembro del anillo;

R1 se selecciona del grupo de

alquil C1-8-, alquenil C2-8-, alquinil C2-8-, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-S-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, cicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

6-, heterocicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, aril-alquenil C2-6-, arilalquinil C2-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, heteroaril-alquenil C2-6-, y heteroaril-alquinil C2-6-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-alquil C1-6-, R10-O-alquil C1-6-, R10-S-alquil C1-6-, alquil C16-, alquenil C2-6-, alquinil C2-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-O-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, heteroaril-O-, heteroaril-alquil C1-6-O-, piridin-2-ona unida por el N, piridin-2-ona-alquil C1-6-unida por el N, piridin-2-ona-alquil C1-6-O-unida por el N, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, heterocicloalquil C3-7-O-estando el heterocicloalquilo C3-7 unido al O mediante uno de sus átomos C del anillo, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-O-estando el heterocicloalquilo C3-7 unido al alquil C1-6-mediante uno de sus átomos C del anillo, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-6-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-alquil C1-6-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO-O-alquil C1-6-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-CO-O-alquil C1-6-, (R10)2N-CO(R10)N-alquil C1-6-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-alquil C1-6-, y/o alquil C1-6-SO2-,

donde cualquiera de los grupos cicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-, arilo, heteroarilo, piridin-2-ona unida por el N, (R10)2N-CO-alquil C1-6-mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, R10-O-alquil C1-6-, R10-S-alquil C1-6-, alquil C1-6-, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-6-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-alquil C1-6-, R10-CO(R10)N-, R10-CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO-O-alquil C1-6-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-CO-O-, (R10)2N-CO-(R10)N-, (R10)2N-SO2-(R10)N-, (R10)2N-CO-O-alquil C1-6-, (R10)2N-CO(R10)N-alquil C1-6-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-alquil C1-6-, y/o alquil C1-6-SO2-;

R2 independientemente de cualquier otro R2 se selecciona del grupo de:

H-, flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, carboxi-, alquil C1-6-, alquenil C2-6-, alquinil C2-6-, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-S-alquil C1-3-, preferiblemente alquil C1-6-S-alquil C2-3-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquenil C2-6-, cicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, heterocicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, aril-alquenil C2-6-, aril-alquinil C2-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, heteroaril-alquenil C2-6-, heteroaril-alquinil C2-6-, R10-O-alquil C2-3-, (R10)2N-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-, (R10)2N-CO-(R10)N-, R10-O-CO-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-, alquil C16-SO2-y oxo,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-3-, y (R10)2N-CO-,

R2 R2

y en el caso en que está unido a un nitrógeno que es un miembro del anillo de Hc, este será independientemente de cualquier otro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, alquil C1-6-, alquenil C2-6-, alquinil C2-6-, alquil C1-6-S-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, cicloalquil C3-7-alquinil C26-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, heterocicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, heterocicloalquil C3-7alquinil C2-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, R10-O-alquil C1-3-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10 -CO-, R10-SO2-, o alquil C1-6-SO2-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-alquil C1-6-, R10-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, R10-O-, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-3-, y (R10)2N-CO-;

R3 se selecciona del grupo de

H-, hidroxi y R10-O-;

R4 y R5 independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, y alquil C1-3-,

o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros,

donde los miembros mencionados antes incluyendo el anillo carbocíclico formado, pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en

flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-alquil C1-6-, CH3-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, alquil C1-6-O-y (alquil C1-6-)2N-CO-;

5

10

15

20

25

30

35

R10 independientemente de cualquier otro R10 se selecciona del grupo de

H-(pero no en el caso en que es parte de un grupo que se selecciona entre R10O-CO-, R10-SO2-o R10-CO-), F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquenil C2-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, arilo, aril-alquil C1-3-, heteroarilo, y heteroaril-alquil C1-3-,

y en el caso en que dos grupos R10 estén ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno ellos pueden formar junto con dicho átomo de nitrógeno un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y donde uno de los grupos -CH2-del anillo heterocicloalquilo formado puede ser reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(cicloalquil C3-6)-, -N( cicloalquil C3-6-alquil C1-4)-o -N(alquil C1-4)-, preferiblemente, y en particular preferiblemente en el caso de (R10)2N-CO-, estos dos R10 junto con dicho átomo de nitrógeno se unen para formar un grupo seleccionado del grupo de piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo,

y

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-alquil C1-6-, CH3-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-y alquil C1-6-O-;

x independientemente de cualquier y: x = 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente x = 0, 1 o 2, preferiblemente x = 0 o 1, más preferiblemente x = 0; y independientemente de cualquier x: y = 0, o 1, más preferiblemente y = 0; y sus sales farmacéuticamente aceptables,

con la condición de que para cada realización aplicable de la fórmula I de la invención,

si Hc es oxetanilo, que está unido mediante el átomo de carbono próximo al oxígeno del oxetanilo, no hay

ningún sustituyente unido a dicho átomo de carbono mediante un separador -CH2-. *Esto significa que ningún sustituyente comprende un grupo CH2-mediante el cual se une al oxetanilo. Un 2o aspecto describe un compuesto según la fórmula general I del 1er aspecto de la invención, en el que Hc es un grupo heterociclilo según una fórmula que se selecciona del grupo de fórmulas I.1, I.2 y I.3: fórmula I.1:

*

imagen76

en la que

n = 1, 2, 3;

X1, X2, X3, independientemente uno de otro, son CH2, CHR2, CHR3, C(R2)2, CR2R3, O, NH, NR2, o S(O)r siendo r = 0, 1, 2, donde al menos uno de X1, X2, X3 es O, NH, NR2 o S(O)r.;

#: significa que el anillo no es aromático y cuando n = 1, un enlace dentro del sistema de anillos puede ser opcionalmente un doble enlace y cuando n = 2 o n = 3 un enlace o dos enlaces dentro del sistema de anillos pueden ser opcionalmente dobles enlaces, con los que se reemplazan los átomos de hidrógeno unidos a los miembros del anillo, donde tales dobles enlaces son preferiblemente un doble enlace C-C, y el anillo es más preferiblemente saturado;

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5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, piridin-2-ona unida por el N, piridin-2-ona-alquil C1-6-unida por el N, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O-, piperidinil-O-estando el piperidinilo unido al O mediante uno de sus átomos C del anillo, pirrolidinil-O-estando el pirrolidinilo unido al O mediante uno de sus átomos C del anillo, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-6-, R10-O-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-alquil C1-6-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10OCO-O-, y/o R10O-CO-(R10)N-,

donde cualquiera de los grupos cicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-, arilo, heteroarilo, piridin-2-ona unida por el N, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirrolidinilo-, (R10)2N-CO-alquil C1-6-mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, R10-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, bencil-O-, y/o (R10)2N-CO-, donde los piperidinilo o pirrolidinilo preferiblemente están sustituidos con R10-CO-;

R2 independientemente de cualquier otro R2 se selecciona del grupo de H-y alquil C1-6-,

R2 R2

y en el caso en que está unido a un nitrógeno que es un miembro del anillo de Hc, este será independientemente de cualquier otro R2: H-, alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-CO-, alquil C1-6-, fenil-CO-, fenil-O-CO-, (alquil C1-6-)2N-CO-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes flúor;

R3 se selecciona del grupo de

H-, hidroxi y C1-6-alquil-O-, donde el alquil C1-6-O-puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo y HO-;

R4 y R5 independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo de H-, flúor, y metilo, preferiblemente siendo ambos H;

R10 independientemente de cualquier otro R10 seleccionado del grupo de alquil C1-6-, fenilo y piridilo y en el caso en que R10 es un sustituyente de un átomo de nitrógeno R10 se selecciona del grupo de H, alquil C1-6-, fenilo y piridilo,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, y alquil C1-6-O-;

con la condición de que si Hc es oxetanilo, que está unido mediante el átomo de carbono próximo al oxígeno del oxetanilo, no hay ningún sustituyente unido a dicho átomo de carbono mediante un grupo -CH2-*.

*Esto significa que ningún sustituyente comprende un grupo CH2-mediante el cual se une al oxetanilo. Un 4o aspecto describe un compuesto según la fórmula general I del 1er aspecto, en el que Hc se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo, donde

preferiblemente el tetrahidropiranilo es 3-o 4-tetrahidropiranilo, el tetrahidrofuranilo es 3-tetrahidrofuranilo, y el piperidinilo es 3-o 4-piperidinilo; más preferiblemente Hc es tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y de ellos preferiblemente, 3-y 4-tetrahidropiranilo, 3-y 4-piperidinilo y 3-pirrolidinilo;

R1 se selecciona del grupo de

alquil C1-8-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo y heteroaril-alquil C1-6-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, R10-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, alquenil C2-6-, alquinil C2-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, piridin-2-ona unida por el N, piridin-2-ona-alquil C1-6-unida por el N, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O-, piperidinil-O-estando el piperidinilo unido al O mediante uno de sus átomos

5

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50

C del anillo, pirrolidinil-O-estando el pirrolidinilo unido al O mediante uno de sus átomos C del anillo, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-6-, R10-O-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-alquil C1-6-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10OCO-O-, y/o R10O-CO-(R10)N-,

R2 independientemente de cualquier otro R2 potencial se selecciona del grupo de H-y alquil C1-6-,

y en los casos en que R2 está unido a un nitrógeno que es un miembro del anillo de Hc, este R2 será independientemente de cualquier otro R2: H-, alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-CO-, alquil C1-6-, fenil-CO-, fenil-O-CO-, (alquil C1-6-)2N-CO-,

R3 se selecciona del grupo de

H-, hidroxi y alquil C1-6-O-, donde el alquil C1-6-O-puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo y HO-;

R4 y R5 independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo de H-, flúor, y metilo, preferiblemente R4 y R5 son ambos H;

R10 independientemente de cualquier otro R10 se selecciona del grupo de alquil C1-6-, fenilo y piridilo y en el caso en que R10 es un sustituyente de un átomo de nitrógeno R10 se selecciona del grupo de H, alquil C1-6-, fenilo y piridilo,

x independientemente de cualquier y: x = 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente x = 0, 1 o 2, preferiblemente x = 0 o 1, más preferiblemente x = 0;

y independientemente de cualquier x: y = 0, o 1, más preferiblemente y = 0;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un 5o aspecto describe un compuesto según la fórmula general I del 1er aspecto, en el que

Hc se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo, donde preferiblemente el tetrahidropiranilo es 3-o 4-tetrahidropiranilo, el tetrahidrofuranilo es 3-tetrahidrofuranilo, y el piperidinilo es 3-o 4-piperidinilo; más preferiblemente Hc es tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y de ellos preferiblemente, 3-y 4-tetrahidropiranilo, 3-y 4-piperidinilo y 3-pirrolidinilo;

R1 se selecciona del grupo de

fenilo, 2-, 3-y 4-piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentilmetilo, etilo, propilo, 1-y 2-butilo, 1-, 2-y 3-pentilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo,

donde estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, oxo, HO-, NC-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, CF3O-, CF3-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, HO-alquil C1-6-, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirrolilo, furanilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, (R10)2N-CO-alquil C1-6-, (R10)2N-CO-y/o fenilo,

donde los grupos oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirrolilo, furanilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y fenilo mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, CH3-, CF3-, CH3O-, CF3O-, H2NCO-, NC-, morfolinilo y/o bencil-O-;

imagen79

imagen80

imagen81

5

10

15

20

25

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35

40

y independientemente de cualquier x: y = 0, o 1, lo más preferiblemente y = 0; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un 11o aspecto de las invenciones concierne a un compuesto según la fórmula general I del 1er aspecto de la

invención, en el que

Hc se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo, preferiblemente 3-o 4-tetrahidropiranilo y 3tetrahidrofuranilo. R1 se selecciona del grupo de fenilo, 2-, 3-y 4-piridilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentilmetilo, etilo, propilo,

1-y 2-butilo, 1-, 2-y 3-pentilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, donde estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en NC-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-, CF3O-, CF3-y halógeno, y el halógeno se selecciona preferiblemente entre flúor, cloro y bromo.

R4 y R5 son ambos H

x = 0;

y = 0;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un 12o aspecto describe un compuesto según la fórmula general I

imagen82

en la que;

-dicho grupo heterociclilo está unido a la estructura química (scaffold) por dicho 1 anillo monocíclico saturado, o parcialmente insaturado, no aromático, que comprende al menos 1 heteroátomo como miembro del anillo.

R1 se selecciona del grupo de

alquil C1-8-, alquenil C2-8-, alquinil C2-8-, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-S-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, cicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C16-, heterocicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, y heteroaril-alquil C1-6-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-alquil C1-6-, R10-O-alquil C1-6-, R10-S-alquil C1-6-, alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-O-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, heteroaril-O-, heteroaril-alquil C1-6-O-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-, heterocicloalquil C3-7-O-estando el heterocicloalquilo C3-7 unido al O mediante uno de sus átomos C del anillo, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-O-estando el heterocicloalquilo C3-7 unido al alquil C1-6-mediante uno de sus átomos C del anillo, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-6-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-alquil

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

C1-6-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO-O-alquil C1-6-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-CO-O-alquil C1-6-, (R10)2N-CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-alquil C1-6-, y alquil C1-6-SO2-,

donde cualquiera de los grupos cicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-, arilo, heteroarilo mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos preferiblemente independientemente uno de otro, con HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-alquil C1-6-, R10-O-alquil C1-6-, R10-S-alquil C1-6-, alquil C1-6-, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-6-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-alquil C1-6-, R10-CO-(R10)N-, R10 CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO-O-alquil C1-6-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-CO-O-, (R10)2N-CO-(R10)N-, (R10)2N-SO2-(R10)N-, (R10)2N-CO-O-alquil C1-6-, (R10)2N-CO-(R10)N-alquil C1-6-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-(R10)N-alquil C1-6-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-alquil C1-6-, y alquil C1-6-SO2-;

R2 independientemente de cualquier otro R2 se selecciona del grupo de

H-, flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, carboxi-, alquil C1-6-(preferiblemente alquilo C2-6), alquenil C2-6-, alquinil C2-6-, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-S-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquenil C2-6-, cicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, heterocicloalquil C3-7-alquenil C2-6-, heterocicloalquil C3-7-alquinil C2-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, R10-Oalquil C2-3-, (R10)2N-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-, (R10)2N-CO-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-, y alquil C1-6-SO2-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-3-, y (R10)2N-CO-,

R2 R2

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-alquil C1-6-, R10-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, R10-O-, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-3-, y (R10)2N-CO-;

R3 se selecciona independientemente del grupo de H-, hidroxi y R10-O-;

o

donde los miembros mencionados antes incluyendo el anillo carbocíclico formado, pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-alquil C1-6-, CH3-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, alquil C1-6-O-y (alquil C1-6-)2N-CO-;

R10 independientemente de cualquier otro R10 se selecciona del grupo de

H-(pero no en el caso en que es parte de un grupo que se selecciona entre R10O-CO-, R10-SO2-o R10-CO-), F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquenil C2-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-, arilo, aril-alquil C1-3-, heteroarilo, y heteroaril-alquil C1-3-,

y en el caso en que dos grupos R10 estén ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno ellos pueden formar junto con dicho átomo de nitrógeno un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y donde uno de los grupos -CH2-del anillo heterocicloalquilo formado puede ser reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(cicloalquil C3-6)-, -N(cicloalquil C3-6-alquil C1-4)-o -N(alquil C1-4)-preferiblemente, y en particular preferiblemente en el caso de (R10)2N-CO-, estos dos grupos R10 junto con dicho átomo de nitrógeno se unen para formar un grupo seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo,

y donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-alquil C1-6-, CH3-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-y alquil C1-6-O-;

x independientemente de cada uno de los otros x = 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente x = 0, 1 o 2, preferiblemente x =0

o 1, más preferiblemente x = 0;

y independientemente de cada uno de los otros y = 0, o 1, más preferiblemente y = 0; y sus formas salinas o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que

si Hc es oxetanilo, que está unido mediante el átomo de carbono próximo al oxígeno del oxetanilo, no hay ningún sustituyente unido a dicho átomo de carbono mediante un separador -CH2-.

Un 13o aspecto describe un compuesto según la fórmula general I del 12o aspecto, en el que

Hc es un grupo heterociclilo según una fórmula que se selecciona del grupo de fórmulas I.1, I.2 y I.3:

fórmula I.1:

*

imagen83

10 enlaque

n = 1, 2, 3;

15 opcionalmente un doble enlace y cuando n = 2 o n = 3 un enlace o dos enlaces dentro del sistema de anillos pueden ser opcionalmente dobles enlaces, con los que se reemplazan los átomos de hidrógeno unidos a los miembros del anillo, donde tales dobles enlaces son preferiblemente un doble enlace C-C, y el anillo es más preferiblemente saturado;

fórmula I.2:

B

imagen84

20

en la que

A es el sistema de anillos de la fórmula I.1;

B es un segundo sistema de anillos de 3, 4, 5 o 6 miembros que está anillado con A y que aparte de los dos átomos

y un enlace -que puede ser un enlace sencillo o doble -que comparte con A consiste solamente en átomos de R2 R3

25 carbono y que puede ser saturado, parcialmente saturado o aromático; los sustituyentes y/o independientemente uno de otro, e independientemente de cada x o y pueden estar en el anillo A o en el anillo B; donde los dos átomos del anillo que son compartidos por los dos sistema de anillos A y B pueden ser ambos átomos de carbono, pueden ser ambos átomos de nitrógeno o uno puede ser un átomo de carbono y el otro puede ser un átomo de nitrógeno, donde son preferidos dos átomos de carbono o un átomo de carbono y un átomo de

30 nitrógeno y son más preferidos dos átomos de carbono;

imagen85

y en el caso en que dos grupos R10 estén ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno ellos pueden formar junto con dicho átomo de nitrógeno un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y donde uno de los grupos -CH2-del anillo heterocicloalquilo formado puede ser reemplazado por -O-, -NH-, -N(cicloalquil C3-6)-, -N(cicloalquil C3-6-alquil C1-4)o -N(alquil C1-4)-preferiblemente, y en particular preferiblemente en el caso de (R10)2N-CO-, estos dos R10 junto con

5 dicho nitrógeno al que están unidos forman un grupo seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo,

y

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, 10 CH3-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, y alquil C1-6-O-;

o 1, más preferiblemente x = 0; y independientemente de cada uno de los otros y = 0, o 1, más preferiblemente y = 0; y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

15 Un 14o aspecto describe un compuesto según la fórmula general I del 12o aspecto, en el que Hc es un grupo heterociclilo seleccionado del grupo de

imagen86N imagen87O

imagen88SO imagen89

* *

*

S O

*

imagen90Oimagen91Oimagen92O imagen93O imagen94N

** O * N imagen95 imagen96Nimagen97 imagen98 imagen99 imagen100N imagen101 imagen102N imagen103 imagen104Nimagen105 imagen106 imagen107O

* *

O O

*

N * N * N

N *

N OO NSS

O O

*

* NN

* N * N

N NNN N N

* * *

*

imagen108

imagen109

O imagen110

imagen111Oimagen112O imagen113O imagen114

*

* imagen115*

O

NN imagen116O imagen117N imagen118 imagen119N imagen120Nimagen121Oimagen122NO

* *

* **

N N

imagen123

imagen124

imagen125O imagen126 imagen127Oimagen128 imagen129O imagen130S imagen131 imagen132 imagen133Oimagen134Oimagen135O

O

S

*

S imagen136

*

N

N O

*

N *

N

N O OO ON NO

*

N

*

imagen137

imagen138

*imagen139*imagen140

)p

*imagen141X )p

)p X imagen142N )q )q X()q

X=O,SoN X=O,SoN X=O,SoN

* p=1,2,3,4o5 p=1,2,3,4o5 p=1,2,3,4o5

q=1,2o3 q=1,2o3 q=1,2o3

R1 se selecciona del grupo de

alquil C1-8-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-, heterocicloalquil C3-7-, arilo y heteroarilo,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, 5 HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-alquil C1-6-, R10-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil C1-6-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-, tetrahidrofuranil-O-, tetrahidropiranil-O-, piperidinil-O-estando el piperidinilo unido al O mediante uno de sus átomos C del anillo, pirrolidinil-O-estando el pirrolidinilo unido al O mediante uno de sus átomos C del anillo, (R10)2N-, (R10)2N-alquil C1-6-, R10-O-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-alquil C1-6-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-alquil C1-6

10 , R10O-CO-O-, y R10O-CO-(R10)N-;

donde cualquiera de los grupos cicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-, arilo, heteroarilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirrolidinilo mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos preferiblemente independientemente uno de otro, con NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, R10-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, o (R10)2N-CO-, donde los piperidinilo o pirrolidinilo

15 preferiblemente están sustituidos con R10-CO-;

R2 independientemente de cualquier otro R2 se selecciona del grupo de

H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-(preferiblemente alquilo C2-6), (R10)2N-CO-, R10-CO-(R10)N-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y alquil C1-6-,

20 y en los casos en que R2 está unido a un nitrógeno que es un miembro del anillo de Hc, este R2 será independientemente de cualquier otro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-, heterocicloalquil C3-7-, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-, arilo, aril-alquil C1-6-, heteroarilo, heteroaril-alquil

imagen143

imagen144

Ejemplo Nº: estructura

1: HN N N N O O

2: HN N N N O O

3: HN N N N O O

4: HN N N N O O Cl

5: HN N N N O O Br

6: HN N N N O O F Cl

7: F HN N O F N N O

8: imagen145 HN N O N N O

9: HN N O N N O

10: Cl HN N O F N N O

11: HN N O O N N O

12: N N H F N N O O

13: N N H F F N N O O

14: HN N O N N O

15: HN N O N N N O O

16: HN N O N N N O O

17: imagen146 HN N O N N N O O

18: imagen147 HN N O N N N O O

19: F HN O F F N N N N O O O

20: imagen148 HN N O N N N N O O

21: O

F F: HN N F N N N O O

22: HN N O F F F N N N O O

23: HN N O F N N N O O

24: HN N O N S N N O

25: HN N O F F F N N O

26: HN N O N N N N O

27: O F N HN N N O O

28: N HN N N O O HO

29: N HN N N O O

30: N N N HN N O O O O

31: N N N HN N O O O

32: N N N HN N O O O

33: HN N N N O Cl O O

34: N HN N N O OF F F

35: HN N N N O O N O

36: HN N N N O O

37: F HN N N N O O Cl F

38: Cl HN N N N O OCl

39: Cl HN N N N O O

40: HN N N N O O

40-1: imagen149 N H N O N N O

40-2: N O HN Cl O N N O

40-3: O HN N O N N O

40-4: NO HN N O N N O

40-5: N O HN N N S

40-6: N O HN FF N N O

40-7: N O HN N N N O O

HN N O O: O N N

42: HN N O O O N N

43: N N H NN O O

44: F F F NN N N H O O

45: NN N N H O O F F F

46 & 131 &: O

132: O HN N N N F F F

47: O HN N N N O

48: O HN N N N O F F F

49: O HN N N N O O

50: O HN N N N O O FFF F

51: O HN N N N O N

52: O HN N N N O O

53: O HN N N N O NC

54: O HN N N N O O

55: O HN N N N O O

56: O HN N N N O N

57 & 58: O HN N N N O O O

60: O HN N N N O O O

61 & 62: O HN N N N O F F F

63: N N N N H N O O FF F

64: N N N H N O N O F F F

65: N N N N H N O O F F F

66: N N N N N H N O O

67: N O HN N N N O O

68: O HN N N N O O N O

69: N N HN N O O

70: N N HN N O O OF F F

71: N N HN N O O F Cl

72: N N HN N O F O F F

73: HN N O N N O

74 & 132-3: O

& 132-4: HN N N N O

75: HN N O N N O

76: imagen150 HN N O N N O

77: F F HN N O F N N O

78: N N HN N O ON

79: N N HN N O O F

80: N N HN N O O

81: N N HN N O OO

82: HN N N N O O O

83: HN O N N N O O

84: HN N O N N O

85: HN FF F N N N O O

86: HN F F F N N N O O

87: N HN N N N O O

88: HN N N N N O O

89: N N O N H N O N

90: O N N HN N O

91: HN N N N O O F F F O

92: HN N N N O O

93: HN N N N O O O

94: HN N N N O O N

95: HN N N N O O

96: O N N N H N O

97: O N N N H N O F F F

98: O N N N H N O N

99: HN N N N O O

100: HN N N N O O N

101: HN N O F N N O

102: HN N O F Cl N N O

103: HN N N N O O

104: HN N O O N N

105: HN O N N N O O

106: HN N O N N O

108: N N HN N O O

111 & 118: HN N N N O O N

112 & 117: HN N N N O O

113 & 116: HN N N N O O F F F

114 & 115: N N HN N O O

119: HN N N N O O

120: HN N N N O O

121: HN N N N O O N

122: N HN N N N O O O

123: O HN N N N O N

124: N HN N N N O O

125: HN N N N O O O

126: HN N N N O O N

127: HN N N N O O O

128: HN N N N O O

129: HN N N N O OF F F

130: HN N N N O O

132-1: O HN N N N O

132-2 &: O

132-5

HN

N

N N

O

132-6 &: O

132-9: HN N N O N

132-7: HN N N O O N N

132-8: HN N N N O O

N N N HN O O

134: NN N N H O O

135: imagen151 NN N N H O O

136: F Br NN N N H O O

137: F Cl N N N HN O O

138: O F F F NN N N H O O

139: F NN N N H O O

140: F N N H NN O O

141: F HN N O O N N

142: F F HN N O O N N

143: N N H NN O O

144: N N H NN O O

145: N HN N O N N O

146: HN N O N N O

147: HN N O N N O

147-1: HN N O F F F N N O

147-2: HN N O N N O

147-3: HN F FF N N N O O

148: HN N O N N N

149: HN N O N N N

150: HN O F F F N N N O N

151: HN N O N N N O

152: HN N O N N N O

153: F N N HN N O O F F N O

154: imagen152 N N HN N O N O O

155: N N HN N O N O O

156: F N N HN N O O F F N O O

157: imagen153 N N HN N O N O

158: N N HN N O N O

159: N N HN N O N N O

160: N N HN N O N N O

161: N N HN N O N O FF F N O

162: N N HN N O N O O F

163: N N HN N O N O F F F O

164: N N HN N O N O F F F O

165: N N HN N O N O

166: N N HN N O N O

167: N N HN N O N O

168: N N HN N O N O O

169: N N HN N O N O O F F F

170: O HN N O N N N O

171: HN N O N N N O

172: imagen154 HN N O N N N O

173: F F HN N O F N N N O

174: F F HN N O F N N N O

175: N N HN N O N N O

176: N N HN N O N N O

177: N N HN N O N O

178: N N HN N O N O O

179: N N HN N O O N O

180: N N HN N O N O

181: N N HN N O N O

182: N N HN N O N O

183: N N HN N O N O

184: N N HN N O N OF F F

185: N N HN N O N O O F

186: N N HN N O N O F

187: N N HN N O F N O

188: N N HN N O O F F F N O

189: N N HN N O N O

190: N N HN N O N N O

191,: N N N HN N O F F F

192: N N N HN N O F F F

193: HN N O N N N F F

194: HN N O N N N H

195: HN N O N N N H

196: HN N O N N NH

197: HN N O N N NH

198: HN O FF F N N NH N O

199: HN N N N O N H

200: O F F F N N HN N O N H

201: HN N N N O N H

202: HN N N N H N O

203: O F F F N N N H HN N O

204: F N N NH HN N O

205: F F N N NH HN N O F

206: N N NH HN N O

207: imagen155 N N HN N O N

208: N N HN N O N

209: F N N HN N O N O F F

210: N N HN N O N

211: N N HN N O N O F F F

212: N N HN N O N O

213: N N HN N O NF F F

214: N N HN N O N

215: N N HN N O N

216: N N HN N O N F F F

217: N N HN N O N F

218: N N N HN N O

219: N N HN N N O O

220: N N HN N N O O O

221: N N N HN N N O O

222: N N HN N N O O

223: N N O N HN N N O O

224: N N HN N N O O

225: N O N HN N N O O

226: N O N HN N N O O

227: O N N N HN N N O O

228: F N N HN N N O O

229: O imagen156 N HN N N O O

230: N N N HN N N O O

230-1: O N N N HN N N N O O

230-2: N N HN N N N O O

230-3: HN N N N O O N F

230-4: HN N N N O O O

231: N N HN N N O O N

232: N HN N N O O N O N

233: N HN N N O O O

234: N HN N N O O N N N

imagen157

imagen158

No.: Realización

M0-001: Hc1R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1

M0-002: Hc2R1.0.2R2.3R3.2R4/5.2R10.0.2

M0-003: Hc2R1.0.2R2.3R3.3R4/5.2R10.0.2

M0-004: Hc3R1.0.2R2.3R3.2R4/5.3R10.0.3

M0-005: Hc3R1.0.2R2.3R3.3R4/5.3R10.0.3

M0-006: Hc7.0R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1

M0-007: Hc7.0R1.0.2R2.1R3.1R4/5.2R10.0.2

M0-008: Hc7.0R1.0.2R2.2R3.2R4/5.2R10.0.2

M0-009: Hc7.0R1.0.2R2.3R3.2R4/5.2R10.0.2

M0-010: Hc7.0R1.0.2R2.4R3.2R4/5.2R10.0.2

M0-011: Hc7.0R1.0.2R2.5R3.2R4/5.3R10.0.4

M0-012: Hc7.0R1.0.2R2.5R3.3R4/5.3R10.0.4

M0-013: Hc7.0R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.4

M0-014: Hc7.0R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.4

M0-015: Hc7.0R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.5

M0-016: Hc7.0R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.5

M0-017: Hc7.0R1.0.4R2.5R3.2R4/5.3

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M0-020: Hc7.1R1.0.2R2.3R3.2R4/5.2R10.0.2

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M0-022: Hc7.1R1.0.2R2.5R3.3R4/5.3R10.0.4

M0-023: Hc7.1R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.4

M0-024: Hc7.1R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.5

M0-025: Hc7.1R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.5

M0-026: Hc7.1R1.0.4R2.5R3.2R4/5.3

M0-027: Hc7.1R1.0.4R2.5R3.3R4/5.3

M0-028: Hc8R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1

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M0-031: Hc8R1.0.2R2.5R3.3R4/5.3R10.0.4

M0-032: Hc8R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.4

M0-033: Hc8R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.4

M0-034: Hc8R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.5

M0-035: Hc8R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.5

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M0-037: Hc8R1.0.4R2.5R3.3R4/5.3

M0-038: Hc9R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1

M0-039: Hc9R1.0.2R2.3R3.2R4/5.2R10.0.2

M0-040: Hc9R1.0.2R2.5R3.2R4/5.3R10.0.4

M0-041: Hc9R1.0.2R2.5R3.3R4/5.3R10.0.4

M0-042: Hc9R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.4

M0-043: Hc9R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.4

M0-044: Hc9R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.5

M0-045: Hc9R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.5

M0-046: Hc9R1.0.4R2.5R3.2R4/5.3

M0-047: Hc9R1.0.4R2.5R3.3R4/5.3

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M0-049: Hc9R1.4R2.4R3.2R4/5.3R10.4

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M0-051: Hc9R1.4R2.4R3.3R4/5.3R10.4

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M0-056: Hc10R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.4

M0-057: Hc10R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.4

M0-058: Hc10R1.0.3R2.5R3.2R4/5.3R10.0.5

M0-059: Hc10R1.0.3R2.5R3.3R4/5.3R10.0.5

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M0-061: Hc10R1.0.4R2.5R3.3R4/5.3

M0-062: Hc10R1.4R2.4R3.2R4/5.2

M0-063: Hc10R1.4R2.4R3.2R4/5.3

M0-064: Hc10R1.4R2.4R3.3R4/5.2

M0-065: Hc10R1.4R2.5R3.2R4/5.3

M0-066: Hc10R1.4R2.5R3.3R4/5.3

57

imagen159

No.: Realización

MI-001: Hc1R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-002: Hc2R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-003: Hc2R1.2R2.3R3.2R4/5.2R10.2

MI-004: Hc2R1.2R2.3R3.3R4/5.2R10.2

MI-005: Hc3R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-006: Hc3R1.2R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-007: Hc3R1.2R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-008: Hc3R1.2R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-009: Hc3R1.2R2.3R3.3R4/5.3R10.3

MI-010: Hc3R1.2R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-011: Hc3R1.2R2.5R3.2R4/5.3R10.4

MI-012: Hc3R1.2R2.5R3.3R4/5.3R10.4

MI-013: Hc3R1.3R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-014: Hc3R1.3R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-015: Hc3R1.3R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-016: Hc3R1.3R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-017: Hc3R1.3R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-018: Hc3R1.3R2.5R3.2R4/5.3

MI-019: Hc3R1.3R2.5R3.3R4/5.3

MI-020: Hc3R1.4R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-021: Hc3R1.4R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-022: Hc3R1.4R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-023: Hc3R1.4R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-024: Hc3R1.4R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-025: Hc3R1.4R2.5R3.2R4/5.3

MI-026: Hc3R1.4R2.5R3.3R4/5.3

MI-027: Hc4R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-028: Hc4R1.2R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-029: Hc4R1.2R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-030: Hc4R1.2R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-031: Hc4R1.2R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-032: Hc4R1.2R2.5R3.2R4/5.3R10.4

MI-033: Hc4R1.2R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-034: Hc4R1.2R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-035: Hc4R1.2R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-036: Hc4R1.2R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-037: Hc4R1.2R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-038: Hc4R1.2R2.5R3.2R4/5.3R10.4

MI-039: Hc4R1.2R2.5R3.3R4/5.3R10.4

MI-040: Hc4R1.3R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-041: Hc4R1.3R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-042: Hc4R1.3R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-043: Hc4R1.3R2.3R3.3R4/5.3R10.3

MI-044: Hc4R1.3R2.4R3.2R4/5. 3R10.4

MI-045: Hc4R1.3R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-046: Hc4R1.3R2.5R3.2R4/5.3

MI-047: Hc4R1.3R2.5R3.3R4/5.3

MI-048: Hc4R1.4R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-049: Hc4R1.4R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-050: Hc4R1.4R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-051: Hc4R1.4R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-052: Hc4R1.4R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-053: Hc4R1.4R2.5R3.2R4/5.3

MI-054: Hc4R1.4R2.5R3.3R4/5.3

MI-055: Hc7.1R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-056: Hc7.1R1.2R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-057: Hc7.1R1.2R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-058: Hc7.1R1.2R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-059: Hc7.1R1.2R2.3R3.3R4/5.3R10.3

MI-060: Hc7.1R1.2R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-061: Hc7.1R1.2R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-062: Hc7.1R1.2R2.5R3.2R4/5.3R10.4

MI-063: Hc7.1R1.2R2.5R3.3R4/5.3R10.4

MI-064: Hc7.1R1.3R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-065: Hc7.1R1.3R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-066: Hc7.1R1.3R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-067: Hc7.1R1.3R2.3R3.3R4/5.3R10.3

MI-068: Hc7.1R1.3R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-069: Hc7.1R1.3R2.4R3.3R4/5.3R10.4

59

MI-070: Hc7.1R1.3R2.5R3.2R4/5.3

MI-071: Hc7.1R1.3R2.5R3.3R4/5.3

MI-072: Hc7.1R1.4R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-073: Hc7.1R1.4R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-074: Hc7.1R1.4R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-075: Hc7.1R1.4R2.3R3.3R4/5.3R10.3

MI-076: Hc7.1R1.4R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-077: Hc7.1R1.4R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-078: Hc7.1R1.4R2.5R3.2R4/5.34

MI-079: Hc7.1R1.4R2.5R3.3R4/5.3

MI-080: Hc8R1.2R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-081: Hc8R1.2R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-082: Hc8R1.2R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-083: Hc8R1.2R2.3R3.3R4/5.3R10.3

MI-084: Hc8R1.2R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-085: Hc8R1.2R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-086: Hc8R1.2R2.5R3.2R4/5.3R10.4

MI-087: Hc8R1.2R2.5R3.3R4/5.3R10.4

MI-088: Hc8R1.3R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-089: Hc8R1.3R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-090: Hc8R1.3R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-091: Hc8R1.3R2.3R3.3R4/5.3R10.3

MI-092: Hc8R1.3R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-093: Hc8R1.3R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-094: Hc8R1.3R2.5R3.2R4/5.3

MI-095: Hc8R1.3R2.5R3.3R4/5.3

MI-096: Hc8R1.4R2.1R3.1R4/5.1R10.1

MI-097: Hc8R1.4R2.2R3.2R4/5.2R10.2

MI-098: Hc8R1.4R2.3R3.2R4/5.3R10.3

MI-099: Hc8R1.4R2.3R3.3R4/5.3R10.3

MI-100: Hc8R1.4R2.4R3.2R4/5.3R10.4

MI-101: Hc8R1.4R2.4R3.3R4/5.3R10.4

MI-102: Hc8R1.4R2.5R3.2R4/5.3

MI-103: Hc8R1.4R2.5R3.3R4/5.3

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.

Será evidente para las personas expertas en la técnica, que esta estructura química se puede describir por su forma tautomérica “enol”

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.

En el contexto de la presente invención ambas representaciones estructurales del scaffold se deben considerar objeto de la presente invención, incluso cuando se presenta sólo uno de los dos representantes. Se cree que para la mayoría de los compuestos en condiciones ambientales y en condiciones que son condiciones relevantes para una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos, el equilibrio de las formas tautómeras está en el lado de la representación de la pirazolopirimidin-4-ona. Por tanto, todas las realizaciones se presentan como derivados de pirazolopirimidin-4-ona o más precisamente como derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.

“Enlaces”: Si dentro de una fórmula química de un sistema de anillos o de un grupo definido, un sustituyente está directamente ligado a un átomo o a un grupo tipo “RyR” en la fórmula que sigue, esto significa que el sustituyente está unido solamente al átomo correspondiente. Sin embargo, si a partir de otro sustituyente como RxR no hay un enlace específicamente ligado a un átomo del sistema de anillos sino dirigido hacia el centro del anillo o grupo, esto significa que este sustituyente “RxR” puede estar ligado a cualquier átomo importante del sistema de anillos/grupo a menos que se indique otra cosa.

"RyR" imagen168

"RxR"

.

El símbolo de enlace “-“ (= signo menos) o el símbolo “-*” (= signo menos seguido por un asterisco) significa el enlace mediante el cual un sustituyente se une a la correspondiente parte restante de la molécula/estructura. En los casos en que el signo menos no parece estar suficientemente claro, se añade un asterisco al símbolo del enlace “-“ con el fin de determinar el punto de unión de dicho enlace con la correspondiente parte principal de la molécula/estructura.

En general, el enlace a uno de los grupos heterocicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo definidos aquí, se puede efectuar mediante un átomo de C u opcionalmente mediante un átomo de N.

El término “arilo” usado en esta solicitud indica un grupo fenilo, bifenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo o naftilo, preferiblemente indica un grupo fenilo o naftilo, más preferiblemente un grupo fenilo. Esta definición se aplica al uso de “arilo” en cualquier contexto dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.

El término “alquilo C1-n” indica un grupo hidrocarbonado saturado, ramificado o no ramificado con 1 a n átomos de C, en el que n es un número seleccionado del grupo de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, preferiblemente del grupo de 2, 3, 4, 5, o 6, más preferiblemente del grupo de 2, 3, o 4. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo etc. Como se pone de manifiesto en el contexto, dicho grupo alquilo C1-n puede estar opcionalmente sustituido.

Esta definición se aplica al uso de “alquilo” en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.

En los casos en que el término “alquilo C1-n” se usa en medio de otros dos grupos / sustituyentes, como por

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La definición de pirazol incluye los isómeros 1H-, 3H-y 4H-pirazol. Preferiblemente pirazolilo indica 1H-pirazolilo.

La definición de imidazol incluye los isómeros 1H-, 2H-y 4H-imidazol. Una definición preferida de imidazolilo es 1Himidazolilo.

La definición de triazol incluye los isómeros 1H-, 3H-y 4H-[1,2,4]-triazol así como 1H-, 2H-y 4H-[1,2,3]-triazol. La definición de triazolilo incluye por tanto 1H-[1,2,4]-triazol-1-, -3-y -5-ilo, 3H-[1,2,4]-triazol-3-y -5-ilo, 4H-[1,2,4]triazol-3-, -4-y -5-ilo, 1H-[1,2,3]-triazol-1-, -4-y -5-ilo, 2H-[1,2,3]-triazol-2-, -4-y -5-ilo así como 4H-[1,2,3]-triazol-4-y -5-ilo.

El término tetrazol incluye los isómeros 1H-, 2H-y 5H-tetrazol. La definición de tetrazolilo incluye por tanto 1Htetrazol-1-y -5-ilo, 2H-tetrazol-2-y -5-ilo y 5H-tetrazol-5-ilo.

La definición de indol incluye los isómeros 1H-y 3H-indol. El término indolilo indica preferiblemente 1H-indol-1-ilo.

El término isoindol incluye los isómeros 1H-y 2H-isoindol.

Esta definición se aplica para “heteroarilo” en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.

El término “piridin-2-ona unida por el N ” usado en esta solicitud indica:

** -

imagen170Oimagen171NO N

y su forma tautómera .

El término “heterocicloalquilo” dentro del contexto de la presente invención indica un sistema de anillos saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5, 6 o 7 miembros o un sistema de anillos bicíclico de 5-12 miembros, que incluye 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionado entre N, O, y/o S. Lo preferido son 1, 2, o 3 heteroátomos.

El número preferido de átomos de carbono es 3 a 7 con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y/o S. Tales grupos heterocicloalquilo son tratados como heterocicloalquilo C3-7.

Los anillos de heterocicloalquilo preferidos son saturados con 5, 6, o 7 átomos en el anillo, de los cuales 1 o 2 son heteroátomos y los restantes son átomos de C.

Siempre que se mencionan los sustituyentes heterocicloalquil C3-7-, las realizaciones preferidas de los mismos son ciclos de 5, 6 o 7 miembros, más preferiblemente monociclos. Ellos incluyen 1, 2, 3, o 4 heteroátomos, seleccionados entre N, O, y/o S, donde se prefieren 1 o 2 de tales heteroátomos, más preferiblemente 1 de tales heteroátomos.

Los ejemplos preferidos de heterocicloalquilo incluyen los grupos morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, oxatianilo, ditianilo, dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, oxatiolanilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, azetidinilo, 1,3-diazaciclohexanilo o pirazolidinilo.

Esta definición se aplica para “heterocicloalquilo” en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición específica adicional.

El término "heterociclilo" se usa específicamente para definir el grupo Hc en la fórmula I y en las fórmulas que se derivan de la misma y por tanto se utilizará independientemente de la definición de “heterocicloalquilo”. Sin embargo, las definiciones para “heterocicloalquilo” deben estar comprendidas dentro de la definición de "heterociclilo". Hc es un grupo que es o al menos comprende un grupo heterocicloalquilo no aromático que se une a la estructura química (scaffold).

Dentro del contexto de la presente invención y como se usa en esta memoria, específicamente dentro del contexto de Hc,"heterociclilo" significa un sistema de anillos no aromáticos monocíclico, bicíclico o tricíclico, donde los miembros del anillo son átomos de carbono y al menos uno, preferiblemente uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno, o azufre, formando el azufre parte del grupo –S(O)r -siendo r 0, 1 o

2. Tal sistema de anillos puede tener además un puente. Dichos sistemas se denominan también sistema de anillos heteromonocíclicos, heterobicíclicos, o heterotricíclicos dentro del presente contexto.

Este grupo heterociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, y en los sistemas con más de un sistema de anillos, al menos uno de ellos no es aromático. Éste, al menos un sistema de anillos no aromático, comprende dicho al menos un, heteroátomo.

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Este grupo heterociclilo puede estar unido a la estructura química (scaffold) de más de una manera. Si no se especifica ninguna disposición particular de enlace, entonces se intentan todas las posibles disposiciones. Por ejemplo, el término "tetrahidropiranilo" incluye 2-, 3-, o 4-tetrahidropiranilo y similares. En los casos con más de un sistema de anillos, el enlace a la estructura química es mediante al menos un átomo del anillo del sistema de anillos no aromático que comprende al menos un heteroátomo. Preferiblemente este grupo heterociclilo se une a la estructura química mediante un átomo de nitrógeno o uno de los átomos de carbono saturados en dicho sistema de anillos. Más preferiblemente se une a la estructura química mediante un átomo de carbono del sistema de anillos heterocíclico no aromático.

Dicho grupo heterociclilo puede estar condensado, anillado respectivamente, con un cicloalquilo, otro grupo heterocíclico, un sistema de anillos aromático, tal como fenilo o puede formar parte de un sistema espirocíclico. En un sistema condensado o anillado, los dos sistemas de anillos comparten un enlace entre dos átomos adyacentes del anillo. En la variación espiro, los dos sistemas de anillos tienen en común un átomo del anillo.

Los sistemas de anillos monoheterocíclicos dentro de esta definición son sistemas de anillos monocíclicos no aromáticos, en los que al menos uno, preferiblemente uno a tres, de los átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre, formando el azufre parte del grupo – S(O)r -siendo r 0, 1

o 2, comprenden preferiblemente 4 a 8 átomos en el anillo. Dentro de este contexto son preferidos los anillos heterocíclicos, saturados o al menos parcialmente insaturados, de 5, 6 o 7 miembros

Los sistemas de anillos heterobicíclicos dentro de esta definición son sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos uno, preferiblemente uno a tres, de los átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre, formando el azufre parte del grupo – S(O)r -siendo r 0, 1 o 2; el sistema de anillos tiene al menos un anillo no aromático, que comprende dicho al menos un heteroátomo, y el sistema de anillos bicíclico comprende preferiblemente 7 a 12 átomos en el anillo. Dentro de este contexto son preferidos los anillos heterocíclicos, saturados o al menos parcialmente insaturados, de 8, 9 o 10 miembros

Los sistemas de anillos heterotricíclicos dentro de esta definición son sistemas de anillos tricíclicos de monociclos anillados, en los que al menos uno, preferiblemente uno a tres, de los átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre, formando el azufre parte del grupo – S(O)r -siendo r 0, 1

o 2; el sistema de anillos tiene al menos un anillo no aromático, que comprende dicho al menos un heteroátomo, y el sistema de anillos tricíclico comprende preferiblemente 7 a 14 átomos en el anillo.

Por el término sistema espirocíclico como se menciona dentro de esta definición, se indican preferiblemente anillos espirocíclicos de 5-10 miembros, que pueden contener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre, y nitrógeno. Tales sistemas pueden estar opcionalmente anillados con un sistema de anillo aromático tal como fenilo.

El orden de preferencia de los sistemas de anillos heterocíclicos es: los sistemas de anillos monocíclicos son más preferidos que los sistemas de anillos bicíclicos, que son más preferidos que los tricíclicos.

Ejemplos de tales grupos heterocíclicos Hc según la presente invención son los siguientes grupos:

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O imagen175SO

*

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imagen177Oimagen178O imagen179Nimagen180Simagen181S

OO

*

N * N

* N * N

imagen182Nimagen183Nimagen184Nimagen185N imagen186N N

*

* * *

*

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O imagen190

imagen191Oimagen192O imagen193O imagen194

*

* imagen195*

O

NN imagen196O imagen197 imagen198 imagen199 imagen200N imagen201 imagen202 imagen203 imagen204N imagen205 imagen206 imagen207 imagen208Nimagen209 imagen210Oimagen211 imagen212NO

* *

* **

N N

O OS OOO

O

S

*

S imagen213

*

N

NO

*

N *

N

N O OO ON NO

*

N

*

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*imagen216X()p *imagen217)p * imagen218

)p X imagen219N )q )q X()q

X=O,SoN X=O,SoN X= O, S o N

* p=1,2,3,4o5 p=1,2,3,4o5

p = 1, 2, 3, 4 o 5 q=1,2o3 q=1,2o3

q = 1, 2 o 3

donde -* indica el enlace mediante el cual dicho grupo se une al átomo de nitrógeno de la estructura química, que se numera como 1.

La definición anterior se aplica para “heterociclilo” en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.

5 El término “oxo” indica un átomo de oxígeno como sustituyente que se enlaza mediante un doble enlace, preferiblemente se enlaza a un átomo de C. En el caso en que oxo se usa como un sustituyente, oxo reemplaza a dos átomos de hidrógeno del correspondiente átomo del compuesto no sustituido.

Los siguientes esquemas ilustran un procedimiento para fabricar los compuestos de la presente invención, a modo de

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Esquema 3

Rimagen2225 R4 R1

COOC2H5

imagen223O+ HNaH/EtOH

H2N imagen224

N

R4 R5

H R1H

Base, imagen225LG (CH2)n X R##

imagen226

)n

X= O, NH, NR2, S, SO o SO2

R## = R2 o R3

5 LG = Br-, Cl-, I-, CH3-SO2-O-, p-toluenosulfonil

n = 1,2

El Esquema 4 ilustra métodos alternativos para preparar los compuestos finales: en los ejemplos de métodos de fabricación las amidas del ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico se condensan en una primera etapa con derivados de éster de ácido (2-bromo-fenil)-acético seguido en una segunda etapa por sustitución del átomo de bromo por un

10 residuo aromático o heteroaromático, p. ej. utilizando las condiciones de reacción tipo Suzuki o Ullmann.

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imagen228

Esquema 6

HO

R##

X= O, NH, NR2, S, SO o SO2 R## = R2 o R3 5 n=1,2

Esquema 7

imagen229O (CH2)n

R##

X= O, NH, NR2, S, SO o SO2 R## = R2 o R3

10 n=1,2

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imagen232

imagen233O NH2-NH2 * H2O

(CH2)n X R##

R##

H

imagen234N NH2 imagen235O

HO imagen236N

O imagen237

imagen238NH2O imagen239HN

imagen240HN (CH2)(CH2)

n

n HCl

XX NaBH3CN R## R##

Se puede encontrar también información adicional en el documento WO04099210 (en particular en la página 9, último párrafo de la página 14, línea 8, incorporado como referencia).

Los compuestos de la invención presentan una valiosa gama de efectos farmacológicos que podrían no haber sido previstos. Se caracterizan, en particular, por la inhibición de la PDE9A.

15 Preferiblemente los compuestos según la presente invención presentan un perfil de alta selectividad para la inhibición o modulación de miembros específicos dentro de la familia de las PDE9 u otras familias PDE, con una clara preferencia (selectividad) hacia la inhibición de la PDE9A.

Los compuestos de la presente invención se supone que presentan un perfil de seguridad favorable.

MÉTODO DE TRATAMIENTO

20 La presente invención se refiere a compuestos que se consideran inhibidores eficaces y selectivos de la fosfodiesterasa 9A y que se pueden utilizar para el desarrollo de medicamentos. Dichos medicamentos se usarán, preferiblemente, para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de la PDE9A puede generar un efecto terapéutico, profiláctico o modificador de la enfermedad. Preferiblemente, los medicamentos se usarán para mejorar la percepción, concentración, cognición, aprendizaje o memoria, como los que tienen lugar en particular en

25 situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo leve, deterioros del aprendizaje y de la memoria asociados con el envejecimiento, pérdidas de memoria asociadas con el envejecimiento, demencia vascular, traumatismo craneocerebral, ictus, demencia que aparece después de un ictus (demencia post-ictus), demencia post-traumática, deterioros de la concentración general, deterioros de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con

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pulverizaciones y similares. El contenido de los compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo de 0,05 a 90 % en peso, preferiblemente de 0,1 a 50 % en peso de la composición en su totalidad. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la sustancia o sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, con disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con aglutinantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden comprender también varias capas.

Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos recubiertos, recubriendo los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en una serie de capas. Similarmente, el recubrimiento del comprimido puede consistir en una serie de capas para conseguir la liberación retardada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.

Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor, p. ej. un saborizante tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como phidroxibenzoatos.

Las soluciones se preparan de la manera usual, p. ej. con la adición de agentes isotónicos, conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, usando opcionalmente emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolventes orgánicos como solubilizantes o adyuvantes de disolución, y las soluciones se pueden transferir a viales o ampollas para inyección o a frascos de perfusión.

Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y llenándolas en cápsulas de gelatina.

Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.

Los excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (p. ej. fracciones del petróleo), aceites vegetales (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerol), vehículos, tales como, p. ej. polvos minerales naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (p. ej. ácido silícico y silicatos altamente dispersados), azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p. ej. lignina, licor de sulfito agotado, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato de sodio).

Para uso oral, los comprimidos pueden contener, obviamente, además de los vehículos especificados, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio junto con diferentes sustancias adicionales tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Para producir los comprimidos también se pueden utilizar lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados anteriormente.

La dosificación de los compuestos según la invención depende, naturalmente, en gran medida del método de administración y de la afección que se esté tratando. Cuando se administran por inhalación, los compuestos de la fórmula (I) se caracterizan por una alta potencia, incluso a dosis en el intervalo de microgramos. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar también eficazmente por encima del intervalo de microgramos. Entonces, la dosificación puede estar en el intervalo de gramos, por ejemplo.

COMBINACIONES CON OTRAS SUSTANCIAS ACTIVAS

En otro aspecto la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas mencionadas antes, como tales, que se caracterizan porque contienen un compuesto según la presente invención.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de cada uno de los compuestos de la presente invención, preferiblemente al menos un compuesto según la presente invención con otro compuesto seleccionado del grupo de, por ejemplo, inhibidores de beta-secretasa; inhibidores de gamma-secretasa; moduladores de gamma-secretasa; inhibidores de la agregación amiloide tal como p. ej., alzhemed; sustancias neuroprotectoras y/o modificadoras de la enfermedad que actúan directa o indirectamente; anti-oxidantes, tales como p. ej., vitamina E, ginko biloba o ginkolide; sustancias antiinflamatorias, tales como p. ej., los inhibidores de la Cox, los NSAID que

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Ejemplo Nº: % inhibición de la PDE9A2 (a concentración 10 micromolar ) IC50 dentro del intervalo [nanomolar (nM)]

1: 100 1 -100

2: 99 1 -100

3: 99 1 -100

4: 98 1 -100

99: 1 -100

6: 98 1 -100

7: 98 1 -100

8: 100 1 -100

9: 99 1 -100

98: 1 -100

11: 98 1 -100

12: 97 1 -100

13: 90 101 -1200

14: 96 101 -1200

92: 101 -1200

16: 86 101 -1200

17: 100 1 -100

18: 99 1 -100

19: 99 1 -100

98: 1 -100

21: 97 101 -1200

22: 98 1 -100

23: 99 1 -100

24: 86 101 -1200

96: 1 -100

26: 91 101 -1200

27: 99 1 -100

28: 98 1 -100

29: 96 1 -100

100: 1 -100

31: 98 1 -100

32: 100 1 -100

33: 97 1 -100

34: 93 101 -1200

35: 100 101 -1200

36: 100 1 -100

37: 97 1 -100

38: 99 1 -100

39: 99 1 -100

40: 99 1 -100

40-1: 100 1 -100

40-2: 100 1 -100

40-3: 100 101 -1200

40-4: 92 101 -1200

40-5: 98 1 -100

40-6: 97 1 -100

40-7: 95 101 -1200

41: 92 101 -1200

42: 92 101 -1200

43: 98 1 -100

44: 99 1 -100

45: 98 1 -100

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50: 97 1 -100

51: 96 1 -100

52: 100 1 -100

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56: 95 1 -100

57: 100 1 -100

58: 96 1 -100

60: 97 1 -100

61: 97 1 -100

62: 95 1 -100

63: 92 101 -1200

64: 97 1 -100

65: 97 1 -100

66: 91 101 -1200

67: 95 101 -1200

68: 97 1 -100

69: 99 1 -100

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72: 91 101 -1200

73: 97 1 -100

74: 95 1 -100

75: 98 1 -100

76: 98 1 -100

77: 89 101 -1200

78: 99 101 -1200

79: 99 1 -100

80: 94 1 -100

81: 78 101 -1200

82: 100 1 -100

83: 96 1 -100

84: 97 1 -100

85: 99 1 -100

86: 95 101 -1200

87: 86 101 -1200

88: 96 1 -100

89: 95 101 -1200

90: 100 1 -100

91: 99 1 -100

92: 98 1 -100

93: 97 1 -100

94: 96 101 -1200

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96: 99 1 -100

97: 98 1 -100

98: 97 1 -100

99: 96 1 -100

100: 93 101 -1200

101: 98 1 -100

102: 100 1 -100

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104: 95 101 -1200

105: 84 101 -1200

106: 87 101 -1200

108: 89 101 -1200

111: 88 101 -1200

112: 97 1 -100

113: 92 101 -1200

114: 89 101 -1200

115: 92 101 -1200

116: 93 101 -1200

117: 97 1 -100

118: 89 101 -1200

119: 95 1 -100

120: 95 1 -100

121: 94 101 -1200

122: 85 101 -1200

123: 91 101 -1200

124: 95 101 -1200

125: 95 1 -100

126: 98 1 -100

127: 97 1 -100

128: 99 1 -100

129: 99 1 -100

130: 99 1 -100

131: 97 1 -100

132: 90 101 -1200

132-1: 97 1 -100

132-2: 100 1 -100

132-3: 89 101 -1200

132-4: 98 1 -100

132-5: 100 1 -100

132-6: 99 1 -100

132-7: 94 1 -100

132-8: 94 101 -1200

132-9: 95 101 -1200

133: 98 1 -100

134: 99 1 -100

135: 98 1 -100

136: 100 1 -100

137: 99 1 -100

138: 100 1 -100

139: 99 1 -100

140: 100 1 -100

141: 99 1 -100

142: 98 1 -100

143: 100 1 -100

144: 100 1 -100

145: 84 101 -1200

146: 91 101 -1200

147: 99 1 -100

147-1: 86 101 -1200

147-2: 87 101 -1200

147-3: 95 1 -100

148: 86 101 -1200

149: 95 101 -1200

150: 90 101 -1200

151: 92 101 -1200

152: 93 101 -1200

153: 90 101 -1200

154: 100 1 -100

155: 100 1 – 100

156: 99 1 – 100

157: 97 1 -100

158: 97 1 -100

159: 100 1 -100

160: 96 1 -100

161: 95 101 -1200

162: 98 1 -100

163: 97 101 -1200

164: 98 101 -1200

165: 99 101 -1200

166: 92 101 -1200

167: 93 101 -1200

168: 90 101 -1200

169: 86 101 -1200

170: 75 101 -1200

171: 100 101 -1200

172: 100 1 -100

173: 86 101 -1200

174: 89 101 -1200

175: 88 101 -1200

176: 85 101 -1200

177: 93 101 -1200

178: 92 101 -1200

179: 91 101 -1200

180: 96 101 -1200

181: 96 1 -100

182: 100 1 -100

183: 99 1 -100

184: 97 1 -100

185: 100 1 -100

186: 97 1 -100

187: 96 1 -100

188: 96 1 -100

189: 90 101 -1200

190: 82 101 -1200

191: 92 101 -1200

192: 100 101 -1200

193: 99 101 -1200

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195: 88 101 -1200

196: 91 101 -1200

197: 91 101 -1200

198: 100 101 -1200

199: 88 101 -1200

200: 91 101 -1200

201: 85 101 -1200

202: 83 101 -1200

203: 84 101 -1200

204: 87 101 -1200

205: 100 1 -100

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207: 100 1 -100

208: 100 101 -1200

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210: 97 1 -100

211: 99 1 -100

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215: 93 101 -1200

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217: 97 101 -1200

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220: 100 1 -100

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228: 100 1 -100

229: 99 1 -100

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230-1: 98 1 -100

230-2: 100 1 -100

230-3: 99 1 -100

230-4: 98 101 -1200

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236: 93 101 -1200

237: 89 101 -1200

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Método 2

Aparato MS tipo: Waters Micromass ZQ; aparato HPLC tipo: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos Waters 2996; columna: Merck Chromolith Performance RP18e, 100 x 1 mm; eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 5 % de B � 0,2 min 5 % de B � 1,6 min 98 % de B � 1,9 min 98 % de B � 2,0 min 5 % de B � 2,2 min 5 % de B; caudal: 3,5 mL/min; detección UV: 210-380 nm.

Método 1D

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; columna: Sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm; eluyente A: 90 % de agua +10 % de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B: acetonitrilo 90 % + 10 % de agua + formiato de amonio 10 mM; gradiente: A (100) durante 1 min, después a B (100) en 7 min durante 1 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI.

Método 1E

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; columna: Symmetry C8, 5 µm, 3 x 150 mm; eluyente A: 90 % de agua + 10 % de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B: acetonitrilo 90 % + 10 % de H2O + formiato de amonio 10 mM; gradiente: A (100) durante 1,5 min, después a B (100) en 10 min durante 1,5 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI

Método 1E fusión

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; columna: Synergi Fusion-RP80A, 4 µm, 4,60 x 100 mm; eluyente A: 90 % de agua + 10 % de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B: acetonitrilo 90 % + 10 % de H2O + formiato de amonio 10 mM; gradiente: A (100 %) durante 1,5 min, después a B (100 %) en 10 min durante 1,5 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI

Método 1E hidro

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; columna: Synergi hydro-RP80A, 4 µm, 4,60 x 100 mm; eluyente A: 90 % de agua + 10 % de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B: acetonitrilo 90 % + 10 % de H2O + formiato de amonio 10 mM; gradiente: A (100 %) durante 1,5 min, después a B (100 %) en 10 min durante 1,5 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI

Método 2F

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa de iones Finnigan LCQduo; columna: Symmetry-C18, 5 µm, 3 x 150 mm; eluyente A: 95 % de agua + 5 % de acetonitrilo + ácido fórmico 0,1 %; eluyente

B: acetonitrilo 95 % + 5 % de agua + ácido fórmico 0,1 %; gradiente: A/B (95/5) durante 1,5 min, después a A/B (5/95) en 10 min durante 1,5 min; caudal: 1 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI

Método 2L

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa de iones Finnigan LCQduo; columna: Symmetry Shield, 5 µm, 4,6 x 150 mm; eluyente A: 90 % de agua + 10 % de acetonitrilo + ácido fórmico 0,1 %; eluyente B: acetonitrilo 90 % + 10 % de agua + ácido fórmico 0,1 %; caudal: 0,85 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI

Método Grad_C8_ ácido

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; columna: Xterra MS-C8, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + 0,1 % de TFA + 10 % de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A/B (80:20), después a A/B (10:90) en 3,25 minutos durante 0,75 minutos; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI

Método Grad_C18_ ácido

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; columna: Sunfire MS-C18, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + 0,1 % de TFA + 10 % de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A/B (80:20), después a A/B (10:90) en 3,25 minutos durante 0,75 minutos; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI.

Método Grad_90_10_C8_ácido

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; columna: Xterra MS-C8, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + 0,1 % de TFA + 10 % de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A (100 %), después a A/B (10:90) en 3,25 min durante 0,75 min; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI.

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Método Grad_90_10_C18_ácido

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; columna: Xterra MS-C18, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + 0,1 % de TFA + 10 % de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A (100), después a A/B (10:90) en 3,25 min durante 0,75 min; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI.

Método Grad_C8_NH4COOH

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole. Columna: Xterra MS-C8, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + formiato de amonio 5 mM + 10 % de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 100 %, después a A/B (10:90) en 3,25 min durante 0,75 min; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI.

Métodos de HPLC quiral

Instrumento: Agilent 1100. Columna: Chiralpak AS-H Daicel, 4,6 µm, 4,6 x 250 mm; Método quiral 1: eluyente: hexano/etanol 97/3 (isocrático); caudal: 1,0 mL/min; detección UV: 254 nm. Método quiral 2: eluyente: hexano/etanol 98/2 (isocrático); caudal: 1,0 mL/min; detección UV: 254 nm Método quiral 3: eluyente: hexano/etanol 80/20 (isocrático); caudal: 1,0 mL/min; detección UV: 254 nm

Métodos de GC/MS Método 3A

Instrumento: GC/MS Finnigan. Trace GC, MSQ quadrupole. Columna: DB-5MS, 25 m x 0,25 mm x 0,25 µm; gas portador: helio, caudal constante de 1 mL/min; programa de la estufa: 50 °C (mantener 1 minuto), eluyente a 100 °C en 10°C/min, a 200 °C en 20°C/min, a 300 °C en 30°C/min, detección: trace MSQ, quadrupole

fuente de iones: IE intervalo de barrido: 50-450 u.

Método 3A.1

Instrumento: GC/MS Finnigan Thermo Scientific. Trace GC Ultra, DSQ II single quadrupole. Columna: DB-5MS UI, 25 m x 0,25 mm x 0,25 µm; gas portador: helio, caudal constante de 1 mL/min; programa de la estufa: 50 °C (mantener 1 minuto), eluyente a 100 °C en 10°C/min, a 200 °C en 20°C/min, a 300 °C en 30°C/min, detección: trace DSQ, single quadrupole

Calentamiento en microondas:

Tipos de aparatos de microondas:

•: Instrumentos Discover® CEM, equipados con recipientes de 10 y 35 mL;

•: Aparato de microondas tipo: Biotage Initiator Sixty.

Comentario general en relación con la presentación de las estructuras

Algunos compuestos tienen uno o más centros quirales. La estructura representada no mostrará necesariamente todas las posibles realizaciones estereoquímicas del compuesto sino solamente una. Sin embargo, en tales casos se añade un término como “mezcla cis-racémica” cerca de la estructura con el fin de señalar las otras opciones estereoquímicas.

Se da un ejemplo en el Ejemplo 7D, que sigue. La fórmula estructural presentada es

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Mezcla cis-racémica El término añadido “mezcla cis-racémica” indica una segunda opción estereoquímica:

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Este principio se aplica también a otras estructuras representadas.

Síntesis

A continuación se describe la fabricación de compuestos como ejemplos de la presente invención. En el caso en que el procedimiento de fabricación de un compuesto específico no haya sido descrito literalmente, las personas expertas en la técnica encontrarán una descripción de procedimientos análogos dentro de estas descripciones que pueden seguir en principio. En algunos sitios se dice, que los ejemplos se pueden preparar de manera análoga a otro ejemplo. Si se hace referencia a dicho “procedimiento análogo” las condiciones de reacción son aproximadamente las mismas, aún cuando las relaciones molares de reactivos y eductos pueden ser ajustadas. También será evidente que los materiales de partida dentro de un procedimiento descrito se pueden variar químicamente para conseguir los mismos resultados, esto es, si se describe la reacción de condensación de un éster, en la que el componente alcohólico es un grupo saliente pero no objeto del producto, este componente alcohólico puede variar sin cambios significativos del procedimiento como tal.

Compuestos de partida:

Ejemplo 1A

imagen249

Se enfrió a 0 °C una solución de 70 g (201 mmol) de carbetoximetilen-trifenilfosforano en 300 mL de éter dietílico y se añadieron 25 g (198 mmol) de 1,1,1-trifluorobutanona. Se calentó la solución a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida (700 mbar y temperatura del baño 40 °C). Se purificó el residuo por destilación a vacío (170 mbar y temperatura del baño 130 °C, fracción principal: 95-96 °C). Se obtuvieron 29 g (75 %) del producto como un aceite incoloro.

HPLC-MS (Método 1): tiempo de retención: 1,77 min

MS (ESI pos): m/z = 196 (M+H)+

Ejemplo 1AA

imagen250

Se suspendieron 400 mg (10,0 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) en 10 mL de THF y se enfriaron a 4 °C. Mientras se agitaba, se añadió una solución de 1,3 mL (8,99 mmol) de acetato de trimetilfosfono en 10 mL de THF. Se agitó la mezcla durante 1 h a la misma temperatura. Después de esto, se añadió una solución de 4,4-difluorociclohexanona en 10 mL de THF a 0 °C. Se dejó que se calentara la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. Se añadieron THF y agua y se evaporó el THF. Se diluyó el resto con acetato de etilo, se lavó con agua y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se evaporó para dar 1,49 g (95 %) del producto.

5

10

15

20

25

30

35

MS (EI): m/z = 190 (M)+

Los siguientes ejemplos 1B, 1C, 1D, 1E, 2A, 2B, 2C y 2D muestran cómo los ácidos racémicos ácido 3trifluorometil-pentanoico y ácido 3-trifluorometil-butírico pueden ser cambiados a las dos formas enantiómeras del ácido libre. La resolución se puede llevar a cabo mediante la separación de intermedios diastereoisómeros. Las dos formas enantiómeras puras del ácido libre se denominarán enantiómero A y enantiómero B respectivamente. Los correspondientes intermedios diastereoisómeros se denominarán diastereoisómero A y diastereoisómero B respectivamente.

Se puede aplicar el mismo principio para la resolución enantiómera de otras mezclas racémicas si fuera apropiado.

Ejemplo 1B

imagen251

Diastereoisómero A

Se agitó una solución de ácido 3-trifluorometil-pentanoico racémico (8 g, 47 mmol), TBTU (16,6 g, 52 mmol) y diisopropiletilamina (24,1 mL, 141 mmol) en dimetilformamida (80 mL) a 20 °C durante 1 h, después se añadió (S)(−)-1-feniletilamina (10 g, 82 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 h a 20 °C. Se separó el disolvente y se añadió diclorometano (200 mL). Se lavó la mezcla resultante con ácido cítrico al 10 % en agua (200 mL), K2CO3 al 20 % en agua (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Por evaporación del disolvente se obtuvo un sólido crudo que se mezcló con metanol (10 mL) y se filtró a través de un lecho de alúmina básica activada. La separación de los diastereoisómeros se obtuvo por cromatografía rápida sobre SiO2 eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 85/15.

Se obtuvieron 4,5 g (35,8 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.

Rf: 0,25 (ciclohexano/acetato de etilo 85/15, teñido con KMnO4 básico)

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 9,35 min

MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+.

HPLC quiral (Método quiral 1): Rt: 5,58 min de: >99 %

Ejemplo 1C

imagen252

Diastereoisómero B

Se obtuvieron 4,4 g (34,2 %) de un sólido blanco como segundo producto a partir de la cromatografía rápida del

Ejemplo 1B.

Rf: 0,20 (ciclohexano/acetato de etilo 85/15, teñido con KMnO4 básico)

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 9,33 min

MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+.

HPLC quiral (Método quiral 1): tiempo de retención: 6,18 min de: >99 %

Ejemplo 1D

Ácido 3-trifluorometil-pentanoico, Enantiómero A

5

10

15

20

25

30

imagen253

Enantiómero A Una solución del Ejemplo 1B (4,6 g, 17 mmol) en dioxano (15 mL) se trató con H2SO4 al 70 % en agua (25 mL) y se mantuvo a reflujo durante 16 h. Se enfrió la mezcla, se alcalinizó hasta pH 14 con NaOH al 32 % en agua, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2x 200 mL). Se acidificó la solución resultante hasta pH 1 con HCl

9 N, se extrajo con diclorometano (3x 500 mL) y las fases orgánicas reunidas se secaron. Por evaporación del disolvente se obtuvieron 2,47 g (86,3 %) de un aceite pardo. Rf: 0,66 (diclorometano/metanol 9/1, teñido con verde de bromocresol) HPLC quiral (Método quiral 1): Rt: 5,58 min ee: >99 % Ejemplo 1E Ácido 3-trifluorometil-pentanoico, Enantiómero B

imagen254

Enantiómero B

Análogamente a la preparación del Ejemplo 1D, se obtuvo el compuesto del epígrafe utilizando el Ejemplo 1C como material de partida. Rendimiento: 80,3 % Rf: 0,66 (diclorometano/metanol 9/1, teñido con verde de bromocresol) HPLC quiral (Método quiral 1): tiempo de retención: 5,08 min ee: >99 % Ejemplo 2A 4,4,4-Trifluoro-N-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-3-metil-butiramida, Diastereoisómero A

imagen255F O HFF

OH

Una solución de ácido 3-(trifluorometil)butírico (10 g, 64 mmol) en dimetilformamida (100 mL) se trató con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (14,7 g, 77 mmol), 4-dimetil-amino-piridina (11 g, 89,7 mmol) y (R)-(-)-fenilglicinol (9,9 g, 70,5 mmol). Se agitó la mezcla a 20 °C durante 16 h, después se concentró para reducir el volumen y se trató con ácido cítrico al 10 % en agua (300 mL). Se extrajo la mezcla con éter etílico (2 x 200 mL) y las fases orgánicas separadas se lavaron con NaHCO3 al 10 % (150 mL) y salmuera (150 mL). Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar 13,1 g de un sólido blanco crudo.

La separación de los diastereoisómeros se realizó por cromatografía rápida sobre SiO2 eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano 6/4.

Se obtuvieron 5,32 g (30,2 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.

Rf: 0,23 (acetato de etilo/hexano 6/4)

HPLC-MS (1E hidro): Rt : 6,97 min

MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+. Ejemplo 2B 4,4,4-Trifluoro-N-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-3-metil-butiramida, Diastereoisómero B

Se obtuvieron 3,08 g (17,5 %) de un sólido blanco como segundo producto a partir de la cromatografía rápida del Ejemplo 2A. Rf: 0,16 (acetato de etilo/hexano 6/4) HPLC-MS (1E hidro): Rt: 6,92 min 10 MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+. Ejemplo 2C, Enantiómero A

imagen256

imagen257

Una solución del Ejemplo 2A (2 g, 7,26 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se trató con H2SO4 al 70 % en agua (10 mL) y se mantuvo a reflujo durante 16 h. Se enfrió la mezcla, se alcalinizó hasta pH 14 con NaOH al 32 % en agua,

15 se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2x 50 mL). Se acidificó la solución resultante hasta pH 1 con HCl 9 N, se extrajo con diclorometano (3x 50 mL) y las fases orgánicas reunidas se secaron. Por evaporación del disolvente se obtuvieron 0,84 g (74,1 %) de un aceite pardo.

HPLC-MS (1E hidro): Rt: 1,73 min

MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-.

20 HPLC quiral (Método quiral 2): tiempo de retención: 6,92 min ee: 99 %

Ejemplo 2D, Enantiómero B

imagen258

Análogamente a la preparación del Ejemplo 2C, se obtuvo el compuesto del epígrafe utilizando el Ejemplo 2B como material de partida. Se obtuvieron 1,4 g (8,96 mmol) 25 Rendimiento: 82,3 % HPLC-MS (1E hidro): Rt : 1,30 min MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-. HPLC quiral (Método quiral 2): tiempo de retención: 6,49 min ee: 98,6 % Ejemplo 3A 30 Éster dietílico del ácido 2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-malónico

imagen259

Una suspensión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (1,65 g, 41 mmol) en dioxano anhidro (36 mL) se trató con malonato de dietilo (6,3 mL, 41 mmol) a 25 °C y se calentó a 60 °C durante 30 min. Se añadió cloruro cuproso (1,63 g, 17 mmol), se calentó la mezcla a 80 °C y se añadió 2-cloro-4-(trifluorometil)-piridina y se aumentó

5 el calentamiento a 100 °C durante 16 h.

Después de enfriar a 20 °C se acidificó la mezcla con HCl al 37 %, se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 60 mL). Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía rápida eluyendo con n-hexano/acetato de etilo de 95/5 a 60/40.

Se obtuvieron 1,9 g (38 %) como un aceite incoloro.

10 HPLC-MS (2F): Rt: 12,24 min

MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+.

Ejemplo 4A

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 5U, utilizando el correspondiente ácido (Sinova Inc., Bethesda, MD 20814, USA) como material de partida.

imagen260

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,47 min MS (ESI pos): m/z = 194 (M+H-EtOH)+ Ejemplo 4B

imagen261

20 Se disolvieron 2,0 g (8,6 mmol) del Ejemplo 4A en 40 mL de etanol, se añadió Pd (al 10 % sobre carbón), y se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente (2 h, 344,8 kPa). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo con etanol. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 1,80 g (100 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 210 (M+H)+ 25 Ejemplo 5A Éster metílico del ácido 3-trifluorometil-pentanoico, Enantiómero A

imagen262

Enantiómero A

A una solución en agitación del Ejemplo 1D (250 mg, 1,47 mmol) en diclorometano (10 mL) y metanol (0,25 mL), en atmósfera de nitrógeno, se añadió trimetilsilildiazometano (solución 2,0 M en éter dietílico) (2,1 mL, 4,19 mmol) gota

5 a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C durante 1 h. Se separó el disolvente (40 °C, 25 bar) dando 250 mg (75,4 %) de un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

GC (Método 3A): Rt: 3,29 min

MS (EI): m/z: 165 (M-19) +,155 (M-29)+, 153 (M-31)+

10 Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 5A, utilizando los correspondientes ácidos como materiales de partida:

estructura: material de partida: ácido carboxílico tiempo de retención [min] MS m/z

Ejemplo 5B Enantiómero A: OF F F O Ejemplo 2C 8,01 (Método 3A) 170 [EI]

Ejemplo 5C Enantiómero B: OF F F O Ejemplo 2D 8,01 (Método 3A) 170 [EI]

Ejemplo 5D Enantiómero B: OF F F O Ejemplo 1E 3,29 (Método 3A) 165(M-19)+, 155(M29)+ , 153(M-31)+ [EI]

Ejemplo 5E: O O F O F F F OH O F O F F F 7,82 (Método 3A) 252 [EI]

Ejemplo 5F: O O F Cl OH O F Cl 9,53 (Método 3A) 202 [EI]

Ejemplo 5G Enantiómero S: O O OH O 3,92 (Método 3A) 130 [EI]

Ejemplo 5H: O O OH O 5,09 Método 3A 115 (M-29)+ [EI]

Ejemplo 5HA: Ejemplo 18A 1,22 264 [ESI, (M+H)+]

mezcla cis, racémica: O (Método 1)

O O N

Ejemplo 5I Éster metílico del ácido [2-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético

imagen263

5 Se vertió azodicarboxilato de di-terc-butilo (305 mg, 1,32 mmol) a una solución de 1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanona (259 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron después éster metílico del ácido (2-hidroxi-fenil)-acético (200 mg, 1,2 mmol) y trifenilfosfina (347 mg, 1,3 mmol). Se agitó la mezcla amarilla a 20 °C durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo sobre sílice utilizando mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente (de 70 % a 100 % de acetato de etilo) como eluyente para dar 195

10 mg (55,6 %) de un aceite incoloro.

HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Rt: 2,67 min

MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+.

Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 5G, utilizando los correspondientes alcoholes como materiales de partida:

Estructura: material de partida: Alcohol Rf tiempo de retención [min] MS m/z

Ejemplo 5J mezcla racémica: O O O N O N HO O 2,53 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 292 (M+H)+

Ejemplo 5K: O O O OH 0,35 (hexano/ acetato de etilo 8/2)

Ejemplo 5L: O O O O O HO 0,2 (hexano/ acetato de etilo 7/3)

Ejemplo 5M: O O O O O HO 0,2 (hexano/ acetato de etilo 7/3)

Ejemplo 5O: O O O O HO O 0,25 (hexano/ acetato de etilo 7/3)

Ejemplo 5P: O O O imagen264 HO 0,35 (hexano/ acetato de etilo)

Ejemplo 5Q Éster metílico del ácido (3-metoxi-piridin-2-il)-acético

98 Una mezcla de (3-metoxi-2-piridin-2-il)-acetonitrilo (400 mg, 2,7 mmol) en 2 mL de metanol y ácido sulfúrico al 96 % (1,8 mL, 32 mmol), se calentó en un horno de microondas a 120 °C durante 1 h. Se enfrió la mezcla a 0 °C, se alcalinizó con NaHCO3 sólido, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada

imagen265

5 se secó y se evaporó para dar 450 mg (92 %) de un aceite amarillo oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Rt: 1,92 min

MS (ESI pos): m/z = 182 (M+H)+.

Ejemplo 5R

10 Éster etílico del ácido (4-trifluorometil-piridin-2-il)-acético

Una solución del Ejemplo 3A (1,0 g, 3,27 mmol) en DMSO anhidro (8 mL) se trató con agua (60 microL, 3,27 mmol) y cloruro de litio (347 mg, 8,2 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 120 °C durante 16 h. Después de enfriar a 20 °C se trató la mezcla con salmuera (12 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Se secó la fase

15 orgánica y se evaporó para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía rápida eluyendo con nhexano/acetato de etilo 8/2. Se obtuvieron 390 mg (51 %) como un aceite incoloro. HPLC-MS (Método 2F): Rt: 11,09 min MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+ 20 Ejemplo 5S Éster etílico del ácido (6-trifluorometil-piridin-2-il)-acético

imagen266

imagen267

Una mezcla de carbonato de cesio (1,87 g, 5,75 mmol) y tri-t-butilfosfina (107 µL, 0,44 mmol) en 1,2 dimetoxietano seco (10 mL) se trató con tris-(dibencilidenacetona)di-paladio (81 mg, 0,09 mmol), 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina

25 (1 g, 4,42 mmol) y malonato de dietilo (0,8 mL, 5,3 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a 150 ºC durante 30 min en un horno de microondas. Después de enfriar a 20 °C se trató la mezcla con una solución saturada de cloruro de amonio (120 mL) y se extrajo con éter etílico (3 x 80 mL). Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía rápida eluyendo con n-hexano/éter etílico 6/1.

Se obtuvieron 460 mg (81 %) como un aceite incoloro.

GC (Método 3A): Rt: 8,28 min MS (EI): m/z = 233 (M)+ Ejemplo 5T, mezcla racémica

imagen268

5 Se reunieron 29 g (148 mmol) del Ejemplo 1A con 2 g de Pd/C (al 10 %) y se hidrogenaron a temperatura ambiente (6 h, 103,4 kPa). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con éter dietílico. Se evaporó el disolvente a presión reducida (500 mbar, temperatura del baño 40 °C). Se obtuvieron 27,6 g (94 %) del producto como un líquido incoloro.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,65 min

10 Ejemplo 5TA

imagen269

imagen270

Se disolvieron 1,49 g (95 %, 7,43 mmol) en 20 mL de etanol y se hidrogenaron sobre 150 mg de Pd/C (al 10 %) a presión atmosférica durante 14 h. Se filtró la mezcla y se separó el disolvente para dar 1,27 g (89 %) del producto.

Ejemplo 5U

Una solución de 15 g (69,8 mmol) de ácido (2-bromo-fenil)-acético en 50 mL de etanol se enfrió a 0 °C y se añadieron gota a gota 8 mL (110 mmol) de cloruro de tionilo. Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se separó el disolvente a presión reducida. Se mezcló el residuo con acetato de etilo y se filtró sobre 30 g de óxido de aluminio básico. Se evaporó el filtrado a presión reducida. Se

20 obtuvieron 18 g (92 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt : 1,62 min

MS (ESI pos): m/z = 243/45 (Br) (M+H)+

Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 5U, utilizando los correspondientes ácidos como materiales de partida.

25

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI m/z)

retención

[min]

Ej. 5V: O O O OH 185 (M+H)+

Ej. 5Y: Cl O O Cl OH O 1,56 (Método 1) 199/201 (Cl) (M+H)+

Ej. 5W: F O F O 1,53 201 (M+H)+

O: OH (Método 1)

F
F

Ej. 5X: O O HO O 171 (M+H)+

Ej. 5Z: O O Cl OH O Cl 1,74 (Método 1) 233/235/237 (2Cl) (M+H)+

Cl
Cl

Ej. 5AA: O O 133 (M+H)+

mezcla: O F OH F

racémica: imagen271 imagen272

Ej. 5AB: O F F O O F F OH 201 (M+H)+

Ej. 5AC: O O O OH 1,65 (Método 1) 157/58 (M+H)+

Ej. 5AD: O O O O OH O 1,36 (Método 1) 195 (M+H)+

Ej. 5AE: O F F F O O O F F F O OH 1,69 (Método 1) 249/50 (M+H)+

Ej. 5AF mezcla racémica: imagen273 O O imagen274 OH O Comercialmente disponible

Ej. 5AG: F O O F O OH 1,46 (Método 1)

Ej. 5AH: F F F O O F F F O OH 1,63 (Método 1)

Ej. 5AI: OH 185 (M+H)+

O
O

O: imagen275

imagen276: F

F: FF

FF

Ej. 5AJ: O F O O O F OH O 1,43 (Método 1) 213 (M+H)+

Ej. 5AK: O O O O OH O

Ej. 5AL: O O F Cl F O OH F Cl F 1,58 (Método 1) 235/237 (Cl) (M+H)+

Ej. 5ALA: O O OH O 1,29 (Método 1) 129 (M+H)+

Ej. 5ALB: Cl O O O Cl OH O O 1,54 (Método 1) 229/231 (Cl) (M+H)+

Ej. 5ALC: O O 1,62 (Método 157 (M+H)+

1)

imagen277: O OH

Ej. 5ALD: O O O O OH O 1,56 (Método 1) 209 (M+H)+

Ej. 5ALE: I I 1,59 291 (M+H)+

imagen278: O O (Método 1)

imagen279: O OH

Ejemplo 5AM

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 5U, utilizando el correspondiente ácido como material de partida y metanol como disolvente.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,04 min MS (ESI pos): m/z = 167 (M+H)+ Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 5AM, utilizando los

correspondientes ácidos como materiales de partida.

imagen280

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI, m/z)

retención

[min]

Ej. 5AMA: O O 1,52 236 (M+NH4)+

F: O OH F (Método 1)

F
F

F: imagen281
F

Ejemplo 5AN

imagen282

Se disolvieron 6,0 g (88,5 mmol) de pirazol en 60 mL de DMSO y se añadieron 10,4 g (93 mmol) de terc-butilato de potasio en porciones, manteniendo la temperatura entre 20-25 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 10,8 mL (98 mmol) de bromacetato de etilo, manteniendo la temperatura entre 25-35°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió la

10 mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de NaCl y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró, y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC preparativa (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 95/5). Se obtuvieron 10,4 g (38 %) del producto.

Ejemplo 5AO

imagen283

Se mezclaron 1,83 g (7,7 mmol) del Ejemplo 4B con 60 mL de HCl 4 N y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de 1,15 g (16,4 mmol) de nitrito de sodio en 13,5 mL de agua. Después de 10 min se añadió gota a gota una solución de 3,9 g (39,5 mmol) de cloruro de cobre(I) en 20 mL de HCl concentrado. Se dejó que la mezcla de reacción volviera a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se extrajo la mezcla con

20 acetato de etilo. Se neutralizó la capa orgánica con carbonato de potasio, se filtró sobre celita y se extrajo el filtrado con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró, y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se obtuvieron 1,24 g (62 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,60 min

MS (ESI pos): m/z = 229/231 (Cl) (M+H)+

25 Ejemplo 5AP

imagen284

Se mezclaron, bajo argón, 1,00 g (4,11 mmol) del ejemplo 5U, 540 mg (4,95 mmol) de 3-metilpiridona y 80 mg (0,42 mmol) de yoduro de cobre-(I) con 5 mL de DMSO y se añadieron 1,14 g (8,25 mmol) de carbonato de potasio y 120

5 mg (0,82 mmol) de 8-hidroxiquinolina. Se agitó la mezcla durante 48 h a 120 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente se disolvió la mezcla en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M y solución saturada de cloruro de sodio. Se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó. Se purificó el residuo por HPLC (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se evaporó el acetonitrilo y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar 633 mg (57 %) del producto deseado.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,56 min

MS (ESI pos): m/z = 272 (M+H)+

Ejemplo 6A

H

imagen285

15 Se disolvieron 10 g (54 mmol) de 1-N-Boc-3-pirrolidinona en 50 mL de etanol y se añadieron 7,3 g (55,2 mmol) de carbazato de terc-butilo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC preparativa (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 95/5). Se obtuvieron 18 g (89 %) del producto como un aceite.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,35 min

20 MS (ESI neg.): m/z = 298 (M-H) -

Ejemplo 6B

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 6A, utilizando 1-N-Boc-3piperidona como material de partida.

imagen286

25 HPLC-MS (Método 1): tiempo de retención: 1,45 min

Ejemplo 7A, mezcla racémica

H

imagen287

Se disolvieron 18 g (48 mmol) del Ejemplo 6A en 300 mL de metanol, se añadieron 2,5 g de Pd/C (al 10 %), y se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente (8 h, 344,8 kPa). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo 5 con metanol. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 16 g de producto como un aceite incoloro y se utilizaron sin purificación adicional.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,36 min

Ejemplo 7B, mezcla racémica

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 7A, utilizando el Ejemplo 6B como 10 material de partida.

imagen288

HPLC-MS (Método 1): tiempo de retención: 1,42 min MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+ Ejemplo 7C

imagen289

Se disolvieron 10 g (100 mmol) de tetrahidropiran-4-ona en 100 mL de metanol y se añadieron 14,5 g (110 mmol) de carbazato de terc-butilo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se mezcló el residuo con 140 mL de ácido acético (50 %), se añadieron 6,9 g (110 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó la

20 mezcla de reacción con NaOH 4 M y se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se obtuvieron 19 g (88 %) del producto como un sólido blanco.

MS (ESI pos): m/z = 217 (M+H)+ El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 7C utilizando la correspondiente cetona como material de partida.

Ejemplo 7D

Estructura: material de partida: tiempo de retención MS m/z

cetona: [min]

Ejemplo 7CA mezcla cis, racémica: HN N H O O 11,12 (Método 3A) 174 [EI, (M-56)+]

O

O
O

Ejemplo 7CB mezcla trans, racémica: O HN N H O O O O 11,22 – (Método 3A) 174 [EI, (M-56)+]

Ejemplo 7CC: S HN NH O O S O 0,99 (Método 1) 177 [ESI, (M56+H)+]

imagen290

5 Mezcla cis-racémica

Una solución de 2-metil-tetrahidro-piran-4-ona (2,2 g, 19,7 mmol) en metanol (30 mL) se trató con carbazato de terc-butilo (2,6 g, 19,7 mmol) y se agitó durante 3 h a 20 °C. Por evaporación del disolvente se obtuvo un sólido blanco que se mezcló con 30 mL de ácido acético (al 50 % en agua), y se trató con cianoborohidruro de sodio (1,2 g, 19,7 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 16 h y después se neutralizó con NaOH 5 N y se

10 extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un sólido crudo. La separación de los diastereoisómeros se obtuvo por cromatografía rápida sobre SiO2 eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo de polaridad creciente (de 7/3 a 1/1) para dar 1,85 g (41 %) de un sólido blanco.

Rf: 0,29 (hexano/acetato de etilo 1:1)

15 HPLC-MS (Método Grad_90_10_C8_ácido): Rt: 1,79 min

MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+ La configuración cis entre el grupo metilo y el carbazilo estuvo implicada por la correlación ROESY para H-2/H-4. Ejemplo 7E

imagen291

Mezcla trans-racémica

5 Se obtuvieron 0,7 g (16 %) de un aceite incoloro como el segundo producto a partir de la cromatografía rápida del Ejemplo 7D Rf: 0,29 (hexano/acetato de etilo 1:1 teñido con el reactivo de Pancaldi) HPLC-MS (Método Grad_90_10_C8_ácido): Rt: 1,96 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+

10 Ejemplo 8A, mezcla racémica

O imagen292OH imagen293NH2imagen294HN

F FF

N O imagen295OH

H F FF

Se disolvieron 14 g (46,5 mmol) del Ejemplo 7A en 50 mL de diclorometano, se enfriaron en un baño de hielo y se añadieron 25 mL (325 mmol) de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC preparativa (SiO2, eluyente

15 diclorometano/metanol 8/2). Se obtuvieron 12 g (78 %) del producto.

Ejemplo 8B

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 8A, utilizando el Ejemplo 7C como material de partida.

imagen296NH2HN

imagen297 imagen298O

F

OH

O

F

20 MS (ESI pos): m/z = 117 (M+H)+ Ejemplo 8C, mezcla racémica

imagen299NH2

imagen300HN

imagen301Cl

H

Cl

H

HN

Se disolvieron 13,0 g (37,1 mmol) del Ejemplo 7B en 5 mL de dioxano y se añadieron 93 mL (371 mmol) de ácido clorhídrico en dioxano (4 M). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 40 mL de éter dietílico y se agitó la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción. Se obtuvieron 7,0 g (100 %) del producto como un sólido blanco.

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del ejemplo 8C utilizando la correspondiente Boc-hidrazina como material de partida.

Estructura: material de partida: MS m/z

Boc-hidrazina

Ejemplo 8CA: NH2 Ejemplo 7CA 131 (M+H)+

mezcla cis,: HN

racémica: H Cl

H: Cl

O

Ejemplo 8CB mezcla trans, racémica: O HN NH2 H H Cl Cl Ejemplo 7CB 131 (M+H)+

Ejemplo 8CC: S HN NH2 O F FF F Ejemplo 7CC 133 (M+H)+

10 Ejemplo 8D

imagen302

Mezcla trans-racémica Una solución del Ejemplo 7E (700 mg, 3 mmol) en dioxano (5 mL) se trató con HCl 4 N en dioxano (15 mL, 60 mmol) y se agitó la mezcla a 20 °C durante 18 h. Se evaporó el disolvente para dar 560 mg (91 %) de un sólido

15 pegajoso que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC-MS (Grad_C8_NH4COOH_Lowmass): Rt: 0,67 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+ Ejemplo 8E

imagen303

Mezcla cis-racémica

Análogamente a la preparación del Ejemplo 8D, se obtuvo el compuesto del epígrafe utilizando el Ejemplo 7D como

material de partida.

Rendimiento: 68,3 %

HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH_Lowmass): Rt: 0,70 min

MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+

Ejemplo 9A, mezcla racémica

imagen304

H

10 Se mezclaron 32,0 g (77,8 mmol) del Ejemplo 8A con 12,0 g (98,3 mmol) de etoximetilen-malonodinitrilo en 250 mL de etanol, y se añadieron 40 mL (288 mmol) de trietilamina. Se calentó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC preparativa (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 8/2).

15 HPLC-MS (Método 1): tiempo de retención: 0,29 min

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del ejemplo 9A, usando las correspondientes hidrazinas como materiales de partida:

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 9B mezcla racémica: N NH2N N HN H Cl Ejemplo 8C 0,59 (Método 1) 192 (M+H)+

Ej. 9C: N N H2N N O Ejemplo 8B 0,76 (Método 1) 193 (M+H)+

Ej. 9D: N NH2N N H Cl HN NH2 H Cl Cl H 0,32 (Método 1) 192 (M+H)+

N H
N H

Ej. 9E: N NH2N N N HN NH2 N H Cl H Cl 0,40 (Método 1) 206 (M+H)+

Ejemplo 9EA: N Ejemplo 8CA 1,90 207 (M+H)+

mezcla cis,

racémica: O N N H2N Grad C8-NH4CCOH

Ejemplo 9EB: N Ejemplo 8CB 1,87 207 (M+H)+

mezcla

trans, racémica: O N N H2N Grad C8-NH4CCOH

Ejemplo 9EC: H2N N N N S Ejemplo 8CC 1,01 (Método 1) 209 (M+H)+

Ejemplo 9F

imagen305

Se agitó a 50 °C durante 30 min una mezcla de 4,4 g (38 mmol) de (tetrahidro-piran-4-il)-hidrazina y 4,7 g (38 mmol)

5 de etoximetilen-malononitrilo en 90 mL de etanol y 10,5 mL (103 mmol) de trietilamina. Después de enfriar a 20 °C se separó el disolvente a presión reducida y se trató el residuo con una mezcla de agua/diclorometano = 1/1. Se agitó la suspensión resultante durante 15 min y después se filtró para dar un sólido amarillo que se lavó seguidamente con diclorometano, agua y diclorometano. Se secó el sólido a 45 °C a presión reducida. Se obtuvieron 2,7 g (37 %) del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin

10 purificación adicional.

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del ejemplo 9F, usando las correspondientes hidrazinas como materiales de partida:

Estructura: material de partida: hidrazina tiempo de retención [min] MS m/z

Ejemplo 9G mezcla racémica: N N O H2N N NH O H2N 1,31 (Método Grad_90_10_C8_ácido) 179 (M+H)+

Ejemplo 9H mezcla racémica: O N NH2N N NH H2N O 4,97 (Método 1E hidro) 193 (M+H)+

Estructura: material de partida: tiempo de retención [min] MS m/z

hidrazina

Ejemplo 9I: N Ejemplo 8D 2,14 207 (M+H)+

mezcla trans;: imagen306 (Método

racémica: N NH2N Grad_10_90_C8_ácido)

O

Ejemplo 9J mezcla cis; racémica: O N NH2N N Ejemplo 8E 1,91 (Método Grad_10_90_C8_ácido) 207 (M+H)+

Ejemplo 9GA (Enantiómero A)

imagen307

Enantiómero A

El Ejemplo 9G se sometió a separación quiral para aislar sus enantiómeros. El enantiómero denominado A, de estereoquímica desconocida pero sencilla se aisló utilizando las siguientes condiciones.

Cantidad suministrada: 5 g

Columna quiral: Daicel Chiralpak AD 50 x 300 mm

Fase móvil: n-Hexano (60 %)/metil-terc-butil-éter (40 %) /Etanol (5 %) v/v

Caudal: 20 mL/min

Detección: UV a 254 nm

Modo de inyección: continuo

Se obtuvo 1 g de enantiómero A. Exceso enantiomérico 99,3 %; tiempo de retención 27,83 min; (método analítico: Quiral 3) Ejemplo 9GB (Enantiómero B)

imagen308

10 Enantiómero B

Se aisló utilizando las mismas condiciones que para el enantiómero A, obteniéndose 0,5 g; exceso enantiomérico 96,7 %; tiempo de retención: 30,94 min; (método analítico: Quiral 3).

Ejemplo 10A, mezcla racémica

imagen309

Se mezclaron 4,0 g (22,6 mmol) del Ejemplo 9A con 60 mL de tetrahidrofurano, y se añadieron 5,7 g (30 mmol) de dicarbamato de di-terc-butilo. Se calentó la mezcla de reacción a 60 ºC durante 5 h. Después de enfriar a 5 temperatura ambiente se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC preparativa (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 9/1).

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,28 min

MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 10A, utilizando los 10 correspondientes pirazoles como materiales de partida.

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI, m/z)

retención

[min]

Ej. 10B: N Ejemplo 9D 1,30 292 (M+H)+

imagen310: (Método 1)

N NH2N

N

OO

Ej. 10C: N Ejemplo 9B 1,33 292 (M+H)+

mezcla: imagen311 (Método 1)

racémica

N NH2N

NO

O

Ejemplo 11A, mezcla racémica

imagen312

Se disolvieron 2,4 g (8,96 mmol) del Ejemplo 10A en 30 mL de etanol. Se añadió lentamente a temperatura ambiente una solución de 10 mL (120 mmol) de peróxido de hidrógeno (al 35 % en agua) y 50 mL de amoníaco (al 25 % en agua) a lo largo de un periodo de 10 min. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2

h. Se concentró cuidadosamente la solución hasta un volumen de 50 mL a presión reducida. Se formó un precipitado que se recogió por filtración. Se obtuvieron 1,3 g (50 %) del producto como un sólido. HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,08 min

MS (ESI pos): m/z = 296 (M+H)+ Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 11A, utilizando los correspondientes pirazoles como materiales de partida.

estructura: material de tiempo de MS (ESI pos/neg, m/z)

partida: retención [min]

Ej. 11B: O H2N Ejemplo 9C 0,44 211 (M+H)+

H2N: (Método 1)

N N

O

Ej. 11C: O Ejemplo 10B 1,12 308 (M-H) -

N NH2N H2N: (Método 1)

N

OO

Ej. 11D: O Ejemplo 10C 1,13 310/311 (M+H)+

mezcla: H2N (Método 1) HPLC-MS

racémica

N NH2N

NO

O

Ej. 11E: NH2 Ejemplo 9G 2,39 197 (M+H)+

mezcla: O (Método 2F)

racémica

N

NH2N

O

Ej. 11F: NH2 Ejemplo 9H 0,95 211 (M+H)+

mezcla: O (Método Grad_C8_NH4CO

racémica: N OH)

NH2N

O

Ej. 11G mezcla racémica: O NH2 N NH2N O O N NH2N NC 1,57 (Método Grad_C8_NH4CO OH) 339 (M+H)+

Ej. 11H: N Ejemplo 9I 1,27 225 (M+H)+

mezcla trans, racémica: O (método Grad_90_10_C8_

N: ácido)

NN

O

Ej. 11I mezcla cis, racémica: O NH2 N NH2N O Ejemplo 9J 1,27 (método Grad_90_10_C8_ ácido) 225 (M+H)+

Ejemplo 11IA mezcla cis, racémica: O N N H2N O H2N Ejemplo 9EA 1,11 (Método Grad_C8_NH4CO OH) 225 (M+H)+

Ejemplo 11IB mezcla trans, racémica: O N N H2N O H2N Ejemplo 9EB 1,14 (Método Grad_C8_NH4CO OH) 225 (M+H)+

Ejemplo 11IC: S N N H2N O H2N Ejemplo 9EC 227 (M+H)+

Ejemplo 11J, mezcla racémica

imagen313

Se disolvieron 2,30 g (11,2 mmol) del Ejemplo 9E en 6 mL de dimetilsulfóxido. Bajo enfriamiento en hielo, se

5 añadieron 8 mL (77,6 mmol) de peróxido de hidrógeno y 1,7 g (12,3 mmol) de carbonato de potasio. Se agitó entonces la mezcla de reacción durante 15 min a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo, se añadieron 100 mL de agua y se extrajo con diclorometano. Se evaporó la fase acuosa a presión reducida. Se mezcló el residuo con diclorometano y se filtró. Se obtuvieron 2,8 g (52 %) del producto como un sólido blanco.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,24 min Ejemplo 12A

imagen314

Se disolvieron 660 mg (2,13 mmol) del Ejemplo 11C en 15 mL de etanol absoluto. Se añadieron 1,85 g (10,7 mmol) del Ejemplo 5AC y 430 mg (10,7 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). Se calentó la

5 mezcla de reacción a 150 ºC durante 30 min en un horno de microondas. El enfriamiento a temperatura ambiente fue seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 320 mg (38 %) del producto como un sólido blanco.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,61 min

10 MS (ESI pos): m/z = 402 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 12A, utilizando los correspondientes pirazoles y ésteres como materiales de partida.

Estructura: material de partida: pirazol material de partida: éster tiempo de retención [min] MS (ESI pos/neg, m/z)

Ej. 12B: HN N O N N N O O Ej. 11C O O 1,52 (Método 1) 410 (M+H)+

Ej. 12C: N N N HN N O O O O F F F Ej. 11C Ejemplo 5AE 1,66 (Método 1) 492 (M-H) -

Ej. 12D: O Ej. 11J Ejemplo 5AC 1,02 332 (M+H)+

mezcla de estereoisómeros: N N HN N N + O (Método 1)

Ej. 12E: O Ej. 11J O 0,96 340 (M+H)+

mezcla de estereoisómeros: N N HN N N + O O (Método 1)

Ej. 12F: O Ej. 11J Ejemplo 5AE 1,12 424 (M+H)+

(Método 1)

mezcla de: HN

estereoisómeros: N N N F F

OF

N +

O

Ej. 12G: O Ej. 11A O 1,49 396 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N N O O O (Método 1)

Ej. 12H mezcla racémica: N N HN N O N O O O F F F Ej. 11A Ejemplo 5AE 1,62 (Método 1) 480 (M+H)+

Ej. 12I mezcla racémica: N N HN N O N O O O Ej. 11A Ejemplo 5AD 1,52 (Método 1) 426 (M+H)+

Ej. 12J: O Ej. 11A O 1,49 374 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N O (Método 1)

N O O: imagen315

Ej. 12K mezcla de estereoisómeros: N N HN N O N O O F F F Ej. 11A Ejemplo 5T 1,58 (Método 1) 428 (M-H) -

Ej. 12L: O Ej. 11D Ejemplo 5AC 1,65 402 (M+H)+

mezcla: N HN (Método 1)

racémica: N N N O O

Ej. 12M: O Ej. 11D O 1,55 408 (M+H)+

mezcla racémica: N N N HN N O O O (Método 1)

Ej. 12N: O Ej. 11D Ejemplo 5AE 1,67 494 (M+H)+

mezcla: N N HN N FF F (Método 1)

racémica: N O O O

Ejemplo 12O mezcla racémica: N N N HN N O O O N Ej. 11D O O N 1,13 (Método 1) 411 (M+H)+

Ej. 12P: O Ej. 11D Ejemplo 5T 1,63 444 (M+H)+

mezcla de: N HN (Método 1)

estereoisómeros: NN

OF

NF

F

O

Ej. 12Q: O Ej. 11D Ejemplo 5AG 1,53 428 (M+H)+

mezcla: N HN (Método 1)

racémica: N N N O O F

Ej. 12R: O Ej. 11D Ejemplo 5AH 1,66 478 (M+H)+

mezcla: N HN (Método 1)

NN

racémica: imagen316

O

N

OF F

F

Ej. 12S: O Ej. 11D O 1,51 376 (M+H)+

mezcla racémica: N N N HN N O O O (Método 1)

Ej. 12T: O Ej. 11D Ejemplo 5AK 1,63 454 (M+H)+

mezcla: N N HN N (Método 1)

racémica: N O O O

Ej. 12U: O Ej. 11D 1,56 388 (M+H)+

mezcla: N HN O (Método 1)

racémica: NN N O O O

Ej. 12V: O NH2 O 1,77 228 (M+H)+

HN N: N H N N N H NH2 O NH2 O N (Método 2F)

N: N N H NH2 O S HO OH OO imagen317

Ej. 12W: HN N O N H N N NH2 N H NH2 O N NH2 N H NH2 O S HO OH OO O O 6,96 (Método 2F) 193 (M+H)+

Ej. 12X: HN N O N H N N NH2 N H NH2 O N NH2 N H NH2 O S HO OH OO Ejemplo 5AC 8,28 (Método 2F) 219 (M+H)+

Ej. 12Y: HN N O F F F N H N N NH2 N H NH2 O N NH2 N H NH2 O S HO OH OO Ejemplo 5AMA 9,15 (Método 2F) 295 (M+H)+

Ejemplo 12Z: HN N O F F F N H N N NH2 N H NH2 O N NH2 N H NH2 O S HO OH OO Ejemplo 5AH 9,54 (Método 2F) 295 (M+H)+

Ejemplo 12AA: HN N N H N O N NH2 N H NH2 O NH2 NH2 Ejemplo 5ALA 6,48 (Método 2F) 191 (M+H)+

imagen318: N N H O S HO OH OO

Ejemplo 13A, mezcla racémica

imagen319O

F

Se disolvieron 400 mg (1,35 mmol) del Ejemplo 11A en 8 mL de etanol absoluto, se añadieron 840 mg (5,4 mmol) del Ejemplo 5AC y 220 mg (5,5 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). Se calentó la

5 mezcla de reacción a 150 ºC durante 30 min en un horno de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 4 N. Se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 250 mg (46 %) del producto como un sólido blanco.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,93 min

10 MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)+

Ejemplo 13B

imagen320O

F OH F F

Se disolvieron 330 mg (0,82 mmol) del Ejemplo 12A en 3 mL de diclorometano y se añadió 1 mL de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente 15 a presión reducida. Se purificó el producto remanente por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 240 mg (70 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,96 min

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 13B, utilizando las 20 correspondientes aminas protegidas con Boc como materiales de partida

Estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 13C: O Ej. 12L 1,01 302 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N NH N

OH O F F F

Ej. 13D: O Ej. 12M 0,93 310 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N N

NH

OH O F F F

Ej. 13E mezcla racémica: N N NH HN N O O FF F Ej. 12N 1,09 (Método 1) 394 (M+H)+

OH O F F F

Ej. 13F: O Ej. 12G 0,92 296 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N N

N H OH O F F F

Ej. 13G mezcla racémica: N N HN N O N H O F F F OH O F F F Ej. 12H 1,08 (Método 1) 380 (M+H)+

Ej. 13H mezcla racémica: N N HN N O N H O OH O F F F Ej. 12I 0,96 (Método 1) 326 (M+H)+

Ej. 13I: O Ej. 12J 0,89 274 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N N

N H OH O F F F

Ej. 13J mezcla racémica: OH O F F F N N HN N O N HF F F Ej. 12K 1,0 (Método 1) 330 (M+H)+

Ej. 13K: N N HN N O Ej. 12B 0,92 (Método 1) 310 (M+H)+

OH O F F F N H

Ej. 13L: OH O F F F N N N H HN N O O F F F Ej. 12C 1,07 (Método 1) 394 (M+H)+

Ej. 13M: O Ej. 12P 1,04 344 (M+H)+

mezcla de estereoisómeros: OH O F F F N N NH HN N F F F (Método 1)

Ej. 13N: O Ej. 12O 0,37 319 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N NH N N

OH O F F F

Ej. 13O: O Ej. 12S 0,89 276 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N NH N

OH O F F F

Ej. 13P mezcla racémica: N N NH HN N O O Ej. 12T 1,04 (Método 1) 354 (M+H)+

O

F

OH

F

F

Ej. 13Q: O Ej. 12U 0,94 288 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N NH N

O

F

OH

F

F

Ejemplo 15A:

imagen321

Enantiómero A 5 Se mezclaron 200 mg (1,12 mmol) del Ejemplo 9GA con 4,5 mL de solución de amoníaco (al 30 % en agua). Se

calentó la mezcla de reacción a 130 ºC durante 30 min en un horno de microondas. El enfriamiento a temperatura ambiente fue seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 180 mg (82 %) del producto. GC-MS (Método 3A. 1): Rt: 12,62 min [M]+ = 196

10 Ejemplo 16A:

imagen322

Enantiómero B Se mezclaron 150 mg (0,84 mmol) del Ejemplo 9GB con 2,10 mL de solución de amoníaco (al 30 % en agua). Se

5 calentó la mezcla de reacción a 130 ºC durante 30 min en un horno de microondas. El enfriamiento a temperatura ambiente fue seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 100 mg (60 %) del producto. GC-MS (Método 3A. 2): Rt: 12,59 min [M]+ = 196 Ejemplo 17A, mezcla de estereoisómeros

Una solución de 1,00 g (5,32 mmol) de 2-metoxi-5-bromopiridina en 10 mL de THF anhidro se enfrió a -78 °C y se añadió n-BuLi (3,66 mL, 5,85 mmol, 1,6 M en hexano). Después de 10 min a -78 °C se añadieron 1,18 g (6,38 mmol) de éster etílico del ácido 2-oxo-ciclohexil-acético y se calentó la mezcla a 25 °C. Se añadió agua (1 mL) y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13 % de

15 TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 370 mg (28 %) del producto como un aceite.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,23 min

MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+

Ejemplo 18A, mezcla cis, racémica

imagen323

imagen324

20 Se mezclaron 380 mg (1,54 mmol) del Ejemplo 17A con 5 mL de metanol, se añadieron 50 mg de Pd/C (al 10 %), y se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente (8h, 344,8 kPa). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo con metanol. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 340 mg (89 %) de producto como un aceite incoloro y se utilizaron sin purificación adicional.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,01 min MS (ESI pos): m/z = 250 (M+H)+

Realizaciones ilustrativas:

Ejemplo 1

Se disolvieron 100 mg (0,48 mmol) del Ejemplo 11B en 5 mL de etanol absoluto, se añadieron 400 mg (2,17 mmol) del Ejemplo 5V y 100 mg (2,5 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC durante 30 min en un horno de microondas. El enfriamiento a temperatura ambiente fue seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa

10 (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 29 mg (18 %) del producto como un sólido blanco.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,08 min

MS (ESI pos): m/z = 331 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1, utilizando los 15 correspondientes pirazoles y ésteres como materiales de partida.

imagen325

Ej. 2: HN N O N N O Ejemplo 11B O O 1,27 (Método 1) 325 (M+H)+

Ej. 3: O Ejemplo 11B 1,22 291 (M+H)+

HN: imagen326 O (Método 1)

N: O

imagen327: N N

O

Ej. 4: HN N O Cl N N O Ejemplo 11B Ejemplo 5Y 1,23 (Método 1) 345/347 (Cl) (M+H)+

Ej. 5: HN N O Br N N O Ejemplo 11B Ejemplo 5U 1,29 (Método 1) 389/91 (Br) (M+H)+

Ej. 6: HN N O F Cl N N O Ejemplo 11B F Cl O O 1,28 (Método 1) 363/65 (Cl) (M+H)+

Ej. 7: HN N O F F N N O Ejemplo 11B Ejemplo 5W 1,22 (Método 1) 345 (M-H)

Ej. 8: HN N N N O O Ej. 11B O O 1,14 (Método 1) 277 (M+H)+

Ej. 9: HN N N N O O Ej. 11B Ejemplo 5X 1,37 (Método 1) 317 (M+H)+

Ej. 10: HN N N N O O Cl F Ej. 11B Cl O O F 1,30 (Método 1) 361/63 (Cl) (M+H)+

Ej. 11: HN N N N O O O Ej. 11B O O O 1,18 (Método 1) 341 (M+H)+

Ej. 12 mezcla racémica: N NN O N H O F Ej. 11B Ejemplo 5AA 1,44 (Método 1) 329 (M+H)+

Ej. 13: N NN O N H O F F Ej. 11B Ejemplo 5AB 1,26 (Método 1) 347 (M+H)+

Ej. 14 mezcla racémica: HN N N N O O Ej. 11B Ejemplo 5AF 1,28 (Método 1) 325 (M+H)+

Ej. 15 mezcla racémica: N N HN N O N O O Ej. 11A O O 1,49 (Método 1) 396 (M+H)+

Ej. 16 mezcla racémica: N N HN N O N O O Ej. 11A O O 1,49 (Método 1) 374 (M+H)+

Ej. 17 mezcla racémica: N N N HN N O O O Ej. 11D Ejemplo 5AC 1,65 (Método 1) 402 (M+H)+

Ej. 18 mezcla racémica: N N N HN N O O O Ej. 11D O O 1,55 (Método 1) 408 (M+H)+

Ej. 19 mezcla racémica: N N N HN N O O O O FF F Ej. 11D Ejemplo 5AE 1,67 (Método 1) 494 (M+H)+

Ej. 20 mezcla racémica: N N N HN N O O O N Ej. 11D O O N 1,13 (Método 1) 411 (M+H)+

Ej. 21 mezcla racémica: N N N HN N O O O F F F Ej. 11D Ejemplo 5T 1,63 (Método 1) 444 (M+H)+

Ej. 22 mezcla racémica: N N N HN N O O OF F F Ej. 11D Ejemplo 5AH 1,66 (Método 1) 478 (M+H)+

Ej. 23 mezcla racémica: N N N HN N O O O F Ej. 11D O O F 1,53 (Método 1) 428 (M+H)+

Ej. 24: O Ej. 11B N O 0,91 346 (M+H)+

HN: S O (Método 1)

N

NN

N

OS

Ej. 25: O Ej. 11B Ejemplo 5AI 1,17 331 (M+H)+

HN: (Método 1)

N

NN

OF F

F

Ej. 26: O Ej. 11B Ejemplo 5AN 0,87 301 (M+H)+

HN: (Método 1)

N

NN

N

N

O

Ej. 27: O Ej. 11B Ejemplo 5AJ 1,17 359 (M+H)+

HN: (Método 1)

N

NN

F O

O

Ej. 28: O Ej. 11B Ejemplo 5AM 1,08 327 (M+H)+

HN: (Método 1)

N

NN

HO

O

Ej. 29: O Ej. 11B O 1,02 263 (M+H)+

HN: O (Método 1)

N

NN

O

Ej. 30 mezcla racémica: N N N HN N O O O O Ej. 11D Ejemplo 5AK 1,63 (Método 1) 454 (M+H)+

Ej. 31: O Ej. 11D O 1,51 376 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N O (Método 1)

O: imagen328

N

O

Ej. 32: O Ej. 11D O 1,56 388 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N O (Método 1)

O

N

O: imagen329

Ej. 33: HN N N N O Cl O O Ej. 11B Ejemplo 5AO 1,29 (Método 1) 375/377 (Cl) (M+H)+

Ej. 34: N HN N N O OF F F Ej. 11B F F F O O 1,11 (Método 1) 317 (M+H)+

Ej. 35: HN N O N O N N O Ej. 11B O O N O 1,17 (Método 1) 366 (M+H)+

Ej. 36: HN N O N N O Ej. 11B O O 1,36 (Método 1) 339 (M+H)+

Ej. 37: HN N O F Cl F N N O Ej. 11B Ejemplo 5AL 1,3 (Método 1) 381/383 (Cl) (M+H)+

Ej. 38: HN N O Cl Cl N N O Ej. 11B Ejemplo 5Z 1,44 (Método 1) 379/381/383 (Cl2) (M+H)+

Ej. 39: HN N O Cl N N O Ej. 11B Cl O O 1,28 (Método 1) 345/347 (Cl) (M+H)+

Ej. 40: HN N N N O O Ej. 11B O O 1,16 (Método 1) 311 (M+H)+

Ej. 40-1: N H N O N N O Ej. 11B Ej. 5ALC 1,30 (Método 1) 303 (M+H)+

Ej. 40-2: N N N O HN O Cl O Ej. 11B Ejemplo 5ALB 1,31 (Método 1) 375 (M+H)+

Ej. 40-3: O HN N O N N O Ej. 11B Ejemplo 5ALD 1,25 (Método 1) 355 (M+H)+

Ej. 40-4 mezcla cis, racémica: NO HN N O N N O Ej. 11B Ej. 5HA 1,18 (Método 1) 424 (M+H)+

Ej. 40-5: N O HN N N S Ej. 11IC Ej. 5ALA 1,24 (método 1) 291 (M+H)+

Ej. 40-6: N O HN FF N N O Ej. 11B Ejemplo 5TA 1,22 (Método 1) 353 (M+H)+

Ej. 40-7: N O HN N N N O O Ej. 11B Ejemplo 5AP 1,35 (Método 1) 418 (M+H)+

Ejemplo 41

O

imagen330

Se disolvieron 80 mg (0,38 mmol) del Ejemplo 11B en 1 mL de etanol absoluto, se añadieron 262 mg (1,52 mmol) de tetrahidropiran-4-il-acetato de etilo, y 45,1 mg (1,10 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite

5 mineral). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC durante 40 min en un horno de microondas. El enfriamiento a 20 °C fue seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con agua (10 mL), se acidificó con HCl (al 10 % en agua) y se extrajo dos veces con diclorometano (2 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se trituró el residuo con éter para dar 65 mg (53,7 %) del producto como un sólido blanco.

10 HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Rt: 1,89 min

MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+.

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 41, utilizando las correspondientes pirazolil-carboxamidas y ésteres como materiales de partida:

Estructura: pirazolil- Éster tiempo de MS (ESI,

carboxamida: retención [min] m/z)

Ej. 42 mezcla racémica: HN N O N N Ej. 11B O O O 2,02 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 305 (M+H)+

O: imagen331

O

Ej. 43: N N H NN O O Ej. 11B imagen332 O O 2,40 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 289 (M+H)+

Estructura: pirazolilcarboxamida Éster tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 44: NN N N H O O F F F Ej. 11B F F F O OMe 3,06 (método Grad_C8_NH4 COOH) 379 (M+H)+

Ej. 45: NN N N H O O F F F Ej. 11B FF F O OMe 3,04 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 379 (M+H)+

Ej. 46: O Ej. 11B F 2,77 (Método Grad_C8_NH4 331

mezcla racémica: O HN N N N F F F F F O O COOH) (M+H)+

Ej. 47: O HN N N N O Ej. 11B imagen333 O O 2,21 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 275 (M+H)+

Ej. 48: O Ej. 11B Ej. 5T 2,84 345

mezcla racémica: O HN N N N F F F (Método Grad_C8_NH4 COOH) (M+H)+

Ej. 49: HN N O O O N N Ej. 11B MeO O OMe 2,57 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 341 (M+H)+

Ej. 50: HN N O O F FF F O N N Ej. 11B Ej. 5E 3,02 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 413 (M+H)+

Ej. 51: HN N O N O N N Ej. 11B N O OEt 5,97 (Método 1E hidro) 312 (M+H)+

Ej. 52: HN N O O O N N Ej. 11B Ej. 5AK 2,75 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 355 (M+H)+

Ej. 53: HN N O NC O N N Ej. 11B NC O OMe 2,75 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 336 (M+H)+

Ej. 54: HN N O O O N N Ej. 11B O O OEt 3,15 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 369 (M+H)+

Ej. 55: O HN N N N O O Ej. 11B Ej. 5K 3,21 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 381 (M+H)+

Ej. 56: O HN N N N O N Ej. 11B O N OMe 6,52 (Método 1E hidro) 326 (M+H)+

Ej. 57: O Ej. 11B Ej. 5M 2,64 397

Enantió-: HN N (Método (M+H)+

mero R: O N N O O Grad_C8_NH4 COOH)

Ej. 58: O Ej. 11B Ej. 5L 2,64 397

Enantióm ero S: O HN N N N O O (Método Grad_C8_NH4 COOH) (M+H)+

Ej. 60: O HN N N N O O O Ej. 11B Ej. 5O 2,78 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 411 (M+H)+

Ej. 61: O Ej. 11B Ej. 5A 2,68 345

Enantióm ero A: O HN N N N F F F (Método Grad_C8_NH4 COOH) 15,32 (Quiral 1) (M+H)+

Ej. 62: O Ej. 11B Ej. 5D 2,68 345

Enantióm ero B: O HN N N N F F F (Método Grad_C8_NH4 COOH) 18,74 (Quiral 1) (M+H)+

Ej. 63: N N N N H N O O FF F Ej. 11B N O OMe F FF 9,37 (Método 2F) 380 (M+H)+

Ej. 64: N N N H N O N O F F F Ej. 11B Ej. 5S 6,75 (Método 1E hidro) 380 (M+H)+

Ej. 65: N N N N H N O O F F F Ej. 11B Ej. 5R 9,45 (Método 2F) 380 (M+H)+

Ej. 66: N H Ej. 11B 6,70 313

N N N N N O O: N O N OEt (Método 2F) (M+H)+

Estructura: pirazolil- Éster tiempo de MS (ESI,

carboxamida: retención [min] m/z)

Ej. 67: O Ej. 11B Ej. 5Q 2,38 342

N HN N N N O: (Método Grad_C8_NH4 COOH) (M+H)+

O

Ej. 68: O Ej. 11B Ej. 5I 1,95 452

O HN N N N O N: (Método Grad_C8_NH4 COOH) (M+H)+

O

Ej. 69 mezcla racémica: N N HN N O O Ej. 11E Ej. 5AC 7,30 (Método 1E) 289 (M+H)+

Ej. 70 mezcla racémica: N N HN N O O OF F F Ej. 11E Ej. 5AE 7,70 (Método 1E fusión) 381 (M+H)+

Ej. 71 mezcla racémica: N N HN N O O F Cl Ej. 11E Ej. 5F 7,68 (Método 1E fusión) 349 (M+H)+

Estructura: pirazolil- Éster tiempo de MS (ESI,

carboxamida: retención [min] m/z)

Ej. 72 mezcla de estereoisó meros: N N HN N O F O F F Ej. 11E F F F O O 9,82 (Método 2F) 317 (M+H)+

Ej. 73 mezcla racémica: HN N N N O O Ej. 11E imagen334 O O 9,44 (Método 2F) 275 (M+H)+

Ej. 74: O Ej. 11E 8,89 263

mezcla racémica: HN N imagen335 O (Método 2F) (M+H)+

N N: O

O

Ej. 75: O Ej. 11E imagen336 10,69 303

mezcla racémica: HN N imagen337 O (Método 2F) (M+H)+

N N: O

O

Ej. 76: O Ej. 11E Ej. 5H 10,57 291

mezcla racémica: N HN (Método 2F) (M+H)+

NN

O

Ej. 77: O Ej. 11E Ej. 5T 10,55 331

mezcla de estereoisó: N HN (Método 2F) (M+H)+

meros: NN OF F F

Ej. 78: O Ej. 11E 4,83 298

mezcla racémica: N N HN N ON O N OEt (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 79: O Ej. 11E F 7,10 315

mezcla: HN imagen338 (Método 1E (M+H)+

racémica: N OMe fusión)

NN: imagen339

imagen340: O

O

F

Ej. 80: O Ej. 11E imagen341 5,97 261

mezcla: HN O (Método 1E (M+H)+

racémica: N N N O O fusión)

Ej. 81: O Ej. 11E O 4,73 291

mezcla de estereoisó: N HN O (Método 1E hidro) (M+H)+

meros: NN OO O

Ej. 82: O Ej. 11E Ej. 5AK 7,37 341

mezcla: HN N (Método 1E (M+H)+

racémica: N N O O hidro)

Ej. 83 mezcla racémica: HN N N N O O O Ej. 11E Ej. 5AD 6,85 (Método 1E hidro) 327 (M+H)+

Ej. 84: O Ej. 11E 6,88 277 (M+H)+

mezcla de estereoisó: HN O (Método 1E hidro)

meros: N N N O O

Ej. 85: OFF F Ej. 11E Ej. 5AH 7,93 365 (M+H)+

mezcla: (Método 1E

racémica: HN N N N O hidro)

Ej. 86 mezcla racémica: HN N N N O O F F F Ej. 11E O OMe FF F 10,93 (Método 2F) 365 (M+H)+

Ej. 87: O Ej. 11E 5,43 312 (M+H)+

mezcla racémica: N HN N N N O O N OMe (Método 1E hidro)

Ej. 88 mezcla racémica: HN N N N O ON Ej. 11E O OMe NC 5,43 (Método 1E hidro) 312 (M+H)+

Ej. 89 mezcla racémica: O N N N N N H O Ejemplo 11E NC O OMe 5,28 (Método 1E hidro) 322 (M+H)+

Ej. 90 mezcla racémica: HN N O O N N Ej. 11F Ej. 5AC 8 (Método 1E hidro) 303 (M+H)+

Ej. 91: O Ej. 11F Ej. 5AE 8,45 395

mezcla racémica: HN N O F F F N N O (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 92: O Ej. 11F 6,93 277

mezcla racémica: HN N N N O imagen342 O OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 93: O Ej. 11F Ej. 5AK 8,20 355

mezcla racémica: HN N O N N O (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 94: O Ej. 11F 6,28 312

mezcla racémica: HN NN N N O N O OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 95: O Ej. 11F 7,70 291

mezcla de estereoisó: HN N OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

meros: N N O O

Ej. 96: O Ej. 11F 7,33 289

mezcla: N H OMe (Método 1E (M+H)+

racémica: O N NN O hidro)

Ej. 97: H O Ej. 11F imagen343 8,17 379

mezcla racémica: O N N N N F F F O OMe FF F (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 98: H O Ej. 11F imagen344 6,80 336

mezcla racémica: O N N N N N O OMe NC (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 99: O Ej. 11F 6,43 275

mezcla racémica: HN N N N O O OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 100: O Ej. 11F 2,38 326

mezcla racémica: HN N N N O N O N OMe (Método 2F) (M+H)+

Estructura: pirazolil- Éster tiempo de MS (ESI,

carboxamida: retención [min] m/z)

Ej. 101: O Ej. 11F F 7,52 329

mezcla racémica: HN N N N imagen345 OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

imagen346: imagen347 O

imagen348: O

F

Ej. 102: O Ej. 11F Ej. 5F 8,28 363

mezcla racémica: HN N (1E hidro) (M+H)+

N
N

imagen349: O

Cl

F

Ej. 103: O Ej. 11F 8,70 317

mezcla racémica: HN N N N imagen350 OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

imagen351: O

O

Ej. 104: O Ej. 11G Ej. 5AC 8,57 331

mezcla racémica: HN N (Método 1E hidro) (M+H)+

N
N

imagen352: O

Ej. 105 mezcla racémica: HN N O O N N O Ej. 11G Ej. 5AK 8,62 (Método 1E hidro) 383 (M+H)+

Ej. 106 mezcla racémica: HN N O N N O Ej. 11G Iso-valerato de metilo O OMe 7,58 (Método 1E hidro) 305 (M+H)+

Ej. 108: O Ej. 11G Éster metílico del ácido ciclobutil 7,93 317

mezcla racémica: HN N N N O acético O OMe (Método 1E) (M+H)+

Ej. 111: O Ej. 11H 2,05 326

mezcla trans; racémica: HN NN N N O O N OMe (Método 2F) (M+H)+

Ej. 112: O Ej. 11H Ej. 5AC 8,25 317

mezcla: HN N (Método 2F) (M+H)+

trans; racémica: N N O

Ej. 113 mezcla trans; racémica: HN N O F FF N N O Ej. 11H OFF F OEt 8,42 (Método 1E hidro) 393 (M+H)+

Ej. 114 mezcla trans; racémica: HN N O N N O Ej. 11H O OEt 7,15 (Método 1E hidro) 291 (M+H)+

Ej. 115 mezcla cis; racémica: HN N O N N O Ej. 11I imagen353 O OEt 9,90 (Método 2F) 291 (M+H)+

Ej. 116 mezcla cis; racémica: HN N O F F F N N O Ej. 11I FF F O OMe 8,18 (Método 1E hidro) 393 (M+H)+

Ej. 117 mezcla cis; racémica: HN N O N N O Ej. 11I Ej. 5AC 7,98 (Método 1E hidro) 317 (M+H)+

Ej. 118 mezcla cis; racémica: HN N O N N N O Ej. 11I N O OMe 5,80 (Método 1E hidro) 326 (M+H)+

Ej. 119 mezcla cis; racémica: HN N O N N O Ej. 11I Ej. 5H 8,42 (Método 1E hidro) 319 (M+H)+

Ej. 120 mezcla cis; racémica: HN N O N N O Ej. 11I imagen354 O OMe 7,33 (Método 1E hidro) 303 (M+H)+

Ej. 121 mezcla cis; racémica: HN N O N N N O Ej. 11I NC O OMe 9,91 (Método 2F) 350 (M+H)+

Ej. 122 mezcla racémica: N HN N O O N N O Ej. 11F O N O O 6,95 (Método 2F) 342 (M+H)+

Ej. 123: HN N O N O N N Ej. 11B imagen355 O O N 2,12 (Método Grad_C8_NH4 COOH) 312 (M+H)+

Ej. 124 mezcla racémica: N HN N O N N O Ej. 11E imagen356 N O O 4,98 (Método 1E hidro) 298 (M+H)+

Ej. 125: HN N O O N N O Ej. 11B Ej. 5P 8,72 (Método 1E hidro) 395 (M+H)+

Estructura: pirazolil- Éster tiempo de MS (ESI,

carboxamida: retención [min] m/z)

Ej. 126: O Ej. 11F O 9,72 336 (M+H)+

mezcla racémica: HN N N N N N O (Método 2F)

O

Ej. 127: O Ej. 11F Ej. 5AB 7,62 341 (M+H)+

mezcla racémica: HN N (Método 1E hidro)

N N

O

O

Ej. 128: O Ej. 11B Ej. 5G 9,83 291 (M+H)+

Enantióm ero S: HN N (Método 2F)

N N

O

Ej. 129 mezcla racémica: HN N N N O OF F F Ej. 11F Ej. 5AF 11,56 (Método 2F) 379 (M+H)+

Ej. 130 mezcla racémica: HN N N N O O Ej. 11F Ej. 5H 8,38 (Método 1E hidro) 305 (M+H)+

Ej. 131: O Ej. 11B Ej. 5B 9,93 331

Enantióm ero A: HN N N N F F (Método 2F) (M+H)+

F

O

Estructura: pirazolil- Éster tiempo de MS (ESI,

carboxamida: retención [min] m/z)

Ej. 132: O Ej. 11B Ej. 5C 9,93 331

Enantióm ero B: HN NF F N N (Método 2F) (M+H)+

F: imagen357

O

Ej.: O Ej. 11IA O 9,83 291 (M+H)+

132-1: HN N O (Método 2F)

mezcla cis, racé-: N N

mica: imagen358

O

Ej. 132-2 mezcla cis, racémica: HN N O N N O Ej. 11IA Ej. 5AC 10,96 (Método 2F) 317 (M+H)+

Ej. 132-3: O Ej. 15A O 8,84 263 (M+H)+

Enantióm ero A: HN N O (Método 2F)

N
N

O

Ej. 132-4: O Ej. 16A O 8,96 263 (M+H)+

Enantióm ero B: HN N O (Método 2F)

N
N

O

Ej. 132-5 mezcla trans, racémica: HN N O N N O Ej. 11IB Ej. 5AC 10,21 (Método 2F) 317 (M+H)+

Estructura: pirazolil- Éster tiempo de MS (ESI,

carboxamida: retención [min] m/z)

Ej. 132-6 Enantióm ero B: HN N O N O N Ej. 16A O O 7,15 (Método 1E hidro) 275 (M+H)+

Ej. 132-7 Enantióm ero B: HN N O N N O N Ej. 16A O O N 5,68 (Método 1E hidro) 298 (M+H)+

Ej. 132-8 mezcla trans, racémica: HN N O N N O Ej. 11IB O O 9,23 (Método 2F) 291 (M+H)+

Ej. 132-9: O Ej. 15A O 8,83 275 (M+H)+

Enantióm ero A: HN N O (Método 2L)

N
N: imagen359

imagen360: O

Ejemplo 133 6-(2-Etil-butil)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

imagen361

Se mezcló el Ejemplo 11B (0,1 g, 0,48 mmol) con ácido polifosfórico (1,0 g) y se añadió ácido 2-(trifluorometoxi)fenilacético (248 mg, 1,9 mmol). Se calentó la mezcla a 120 °C durante 16 horas. Se bajó la temperatura a 20 °C y se ajustó el valor de pH a 7 por adición de amoníaco (solución al 30 % en agua). Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 20 mL) y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se purificó la mezcla cruda por

5 cromatografía rápida. Eluyente: hexano/acetato de etilo 40/60.

Se obtuvieron 23,5 mg (16 %) como un sólido blanco

HPLC-MS (1E) Rt: 6,77 min

MS (APCI pos): m/z = 305 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 133, utilizando los 10 correspondientes ácidos carboxílicos como materiales de partida:

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ejemplo 134: NN N N H O O O OH 6,37 (Método 1E ) 303 (M+H)+

Ejemplo 135 mezcla: N H O OH 5,95 (Método 1E ) 291 (M+H)+

racémica: imagen362

NN N: O

O

Ejemplo 136: NN N N H O O F Br O OH Br F 6,57 (Método 1E ) 407 (M+H)+

Ejemplo 137: N N N HN O O F Cl O OH Cl F 6,48 (Método 1E ) 363 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ejemplo 138: 6,72 395

O F F F: NN N N H O O O OH O F F F (Método 1E ) (M+H)+

Ejemplo 139: F NN N N H O O O OH F 2,71 (Método Grad_C8_NH4COOH) 329 (M+H)+

Ejemplo 140: N N H F NN O O O OH F 2,77 (Método Grad_C8_NH4COOH) 329 (M+H)+

Ejemplo 141: HN N O F O N N O OH F 2,90 (Método Grad_C8_NH4COOH) 329 (M+H)+

Ejemplo 142: HN N O F F O N N O OH F F 3,07 (Método Grad_C8_NH4COOH) 347 (M+H)+

Ejemplo 143: N N H NN O O O OH 2,71 (Método Grad_C8_NH4COOH) 277 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI,

m/z)

Ejemplo 144: 3,28 317

N H: O OH (Método (M+H)+

imagen363: imagen364 imagen365 Grad_C8_NH4COOH)

N: NN O

O

Ejemplo 145, mezcla racémica

O

HN

N

O

N

imagen366

Se mezclaron 106 mg (0,47 mmol) del Ejemplo 12V con 4 mL de acetato de etilo y 0,5 mL de dimetilformamida, se

5 añadieron 51 mg (0,61 mmol) de 3,4-dihidro-2H-pirano y 88,4 mg (0,51 mmol) de ácido p-toluenosulfónico. Se calentó la mezcla de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió acetato de etilo y se lavó la mezcla con hidrogenocarbonato de sodio saturado y con cloruro de sodio saturado. Se evaporó la capa orgánica a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC-MS preparativa. Se obtuvieron 31,5 mg (21,7 %).

10 MS (APCI pos): m/z = 312 (M+H)+

HPLC-MS (Método 2F) Rt: 8,26 min

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 145, utilizando las correspondientes pirazolopirimidinonas como materiales de partida.

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI, m/z)

retención [min]

Ej. 146: O Ejemplo 12W 9,99 277 (M+H)+

mezcla racémica: HN N (Método 2F)

N
N

imagen367: O

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI, m/z)

retención [min]

Ej. 147: O Ejemplo 12X 10,98 303 (M+H)+

mezcla racémica: HN N (Método 2F)

N
N

imagen368: O

Ej. 147-1 mezcla racémica: HN F F F N N N O O Ejemplo 12Y 10,98 (Método 2F) 303 (M+H)+

Ejemplo 147-2: O Ejemplo 12AA 9,56 275 (M+H)+

mezcla

racémica: (Método 2F)

HN

N

N
N

imagen369: O

Ejemplo 147-3 mezcla racémica: HN F FF N N N O O Ejemplo 12Z 11,62 (Método 2F) 379 (M+H)+

Ejemplo 148 O

imagen370

Se disolvieron 160 mg (470 mmol) del Ejemplo 12E en 10 mL de metanol y se añadieron 350 mg de níquel Raney. Se hidrogenó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 100 mg (65 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,95 min

MS (ESI pos): m/z = 324 (M+H)

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 148, utilizando los correspondientes N-óxidos como materiales de partida.

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 149: N N HN N O N OH O F F F Ejemplo 12D 0,95 (Método 1) 316 (M+H)+

Ej. 150: N N HN N O N O F F F Ejemplo 12F 1,11 (Método 1) 408 (M+H)+

imagen371

Ejemplo 151

O

Se disolvieron 62 mg (150 mmol) del Ejemplo 13B en 4 mL de diclorometano, se añadieron 22,5 µL (300 mmol) de cloruro de acetilo y 42 µL (300 mmol) de trietilamina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente 5 durante la noche. Se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (eluyente

A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 28 mg (55 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,18 min

MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 151, utilizando los

10 correspondientes materiales de partida. Será evidente que cuando no se ha introducido cloruro de acetilo como agente acilante para todos los compuestos, se utilizaron otros agentes acilantes como metoxicloroformiato, cloruro de aminocarbonilo sustituido o insustituido, cloruro de fenoxicarbonilo sustituido o insustituido, cloruro de benzoilo sustituido o insustituido, comercialmente disponibles.

estructura: material de tiempo de MS (ESI, m/z)

partida: retención [min]

Ej. 152: N N HN N O N O Ejemplo 13K 1,09 (Método 1) 352 (M+H)+

Ej. 153: N N HN N O N O O F F F Ejemplo 13L 1,25 (Método 1) 436 (M+H)+

Ej. 154: O Ejemplo 13C 1,38 360 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N (Método 1)

O

N

O

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 155 mezcla racémica: N N HN N O N O O Ejemplo 13D 1,30 (Método 1) 368 (M+H)+

Ej. 156 mezcla racémica: N N HN N O N O OO FF F Ejemplo 13E 1,44 (Método 1) 452 (M+H)+

Ej. 157 mezcla racémica: N N HN N O N O Ejemplo 13C 1,20 (Método 1) 344 (M+H)+

Ej. 158 mezcla racémica: N N HN N O N O Ejemplo 13D 1,16 (Método 1) 352 (M+H)+

Ej. 159 mezcla racémica: N N HN N O N N O Ejemplo 13D 1,25 (Método 1) 381 (M+H)+

Ej. 160 mezcla racémica: N N HN N O N N O Ejemplo 13C 1,30 (Método 1) 373 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 161: O Ejemplo 13E 1,38 465 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N N N OO FF F (Método 1)

Ej. 162 mezcla racémica: N N HN N O N O O F Ejemplo 13C 1,62 (Método 1) 440 (M+H)+

Ej. 163 mezcla racémica: N N HN N O N OO F F F Ejemplo 13E 1,48 (Método 1) 498 (M+H)+

Ej. 164: O Ejemplo 13G 1,23 422 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N N N O O F F F

Ej. 165: O Ejemplo 13A 1,14 330 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N N O (Método 1)

estructura: material de tiempo de MS (ESI, m/z)

partida: retención [min]

Ej. 166: O Ejemplo 13F 1,28 400 (M+H)+

mezcla racémica: HN N (Método 1)

N
N

imagen372: N

imagen373: O

Ej. 167: O Ejemplo 13A 1,36 392 (M+H)+

mezcla racémica: HN N (Método 1)

N
N

imagen374: N

imagen375: O

Ej. 168 mezcla racémica: HN N O O N N N O Ejemplo 13H 1,1 (Método 1) 368 (M+H)+

Ej. 169: O Ejemplo 13G 1,44 484 (M+H)+

mezcla racémica: HN N F F N N (Método 1)

OF: imagen376

N

imagen377: imagen378 O

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 170 mezcla racémica: HN N O O N N N O Ejemplo 13H 1,32 (Método 1) 430 (M+H)+

Ej. 171 mezcla racémica: HN N O N N N O Ejemplo 13I 1,29 (Método 1) 378 (M+H)+

Ej. 172 mezcla racémica: HN N O N N N O Ejemplo 13F 1,07 (Método 1) 338 (M+H)+

Ej. 173 mezcla de estereoisómer os: HN N O F F F N N N O Ejemplo 13M 1,25 (Método 1) 386 (M+H)+

estructura: material de tiempo de MS (ESI, m/z)

partida: retención [min]

Ej. 174 mezcla de estereoisómer os: HN N O F F F N N N O Ejemplo 13M 1,44 (Método 1) 448 (M+H)+

Ej. 175 mezcla racémica: HN N O N N N N O Ejemplo 13N 1,04 (Método 1) 415 (M+H)+

Ej. 176: O Ejemplo 13N 0,84 353 (M+H)+

mezcla racémica: HN N (Método 1)

N N
N N: imagen379

imagen380: O

Ej. 177 mezcla racémica: HN N O N N N O Ejemplo 13O 1,31 (Método 1) 380 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 178 mezcla racémica: N N HN N O N O O Ejemplo 13P 1,43 (Método 1) 458 (M+H)+

Ej. 179 mezcla racémica: N N N HN N O O O Ejemplo 13P 1,24 (Método 1) 396 (M+H)+

Ej. 180 mezcla racémica: N N HN N O N O Ejemplo 13Q 1,14 (Método 1) 330 (M+H)+

Ej. 181 mezcla racémica: N N HN N O N O Ejemplo 13Q 1,34 (Método 1) 392 (M+H)+

estructura: material de tiempo de MS (ESI, m/z)

partida: retención [min]

Ej. 182: O Ejemplo 13D 1,35 414 (M+H)+

mezcla racémica: HN N N N N imagen381 imagen382 (Método 1)

imagen383: O

Ej. 183: O Ejemplo 13C 1,41 406 (M+H)+

mezcla racémica: HN N N N N imagen384 imagen385 (Método 1)

O

Ej. 184 mezcla racémica: HN F F F N O N N N O Ejemplo 205 1,30 (Método 1) 420 (M+H)+

Ej. 185 mezcla racémica: HN N O N N N O O F Ejemplo 13D 1,53 (Método 1) 448 (M+H)+

estructura: material de tiempo de MS (ESI, m/z)

partida: retención [min]

Ej. 186: O Ejemplo 204 1,35 432 (M+H)+

mezcla: N HN (Método 1)

racémica: NN F

N

O

Ej. 187 mezcla racémica: N N HN N O N O F Ejemplo 204 1,15 (Método 1) 370 (M+H)+

Ej. 188 mezcla racémica: N N HN N O N O O F F F Ejemplo 13E 1,29 (Método 1) 436 (M+H)+

Ej. 189 mezcla racémica: N N HN N O N O Ejemplo 13O 1,08 (Método 1) 318 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 190 mezcla racémica: HN N O N N N O N Ejemplo 13F 1,18 (Método 1) 367 (M+H)+

Ejemplo 191, mezcla racémica

imagen386

Se disolvieron 60 mg (0,2 mmol) del Ejemplo 13C en 5 mL de xileno y se añadieron gota a gota 57 mg (0,2 mmol)

5 de 2,2,2-trifluoroetil-triclorometanosulfonato. Se calentó la mezcla de reacción a 140 °C y se agitó durante 5 h. Se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 24,8 mg (32 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,45 min

MS (ESI pos): m/z = 384 (M+H)+

10 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 191, utilizando los correspondientes materiales de partida.

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI, m/z)

retención

[min]

Ej. 192: O Ejemplo 13Q 1,35 370 (M+H)+

mezcla racémica: HN N (Método 1)

N: N F F

imagen387: N F

Ej. 193 mezcla racémica: HN N O N N N F F Ejemplo 13C 1,07 (Método 1) 366 (M+H)+

Ejemplo 194, mezcla racémica

imagen388O

F

Se disolvieron 400 mg (1,35 mmol) del Ejemplo 11A en 8 mL de etanol absoluto, se añadieron 840 mg (5,4 mmol)

5 del Ejemplo 5AC y 220 mg (5,5 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC durante 30 min en un horno de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 4 N. Se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 250 mg (46 %) del producto como un sólido blanco.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,93 min

MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)+

Ejemplo 195

imagen389O

F OH F F

Se disolvieron 330 mg (0,82 mmol) del Ejemplo 12A en 3 mL de diclorometano y se añadió 1 mL de ácido

15 trifluoroacético. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 240 mg (70 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,96 min

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+

20 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 195, utilizando las correspondientes aminas protegidas con Boc como materiales de partida

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 196: O Ejemplo 12L 1,01 302 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N NH HN N

OH O F F F

Ej. 197: O Ejemplo 12M 0,93 310 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N NH HN N

OH O F F F

Ej. 198 mezcla racémica: N N NH HN N O O FF F Ejemplo 12N 1,09 (Método 1) 394 (M+H)+

OH O F F F

Ej. 199: O Ejemplo 12G 0,92 296 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N N H OH O F F F (Método 1)

Ej. 200 mezcla racémica: N N HN N O N H O F F F OH O F F F Ejemplo 12H 1,08 (Método 1) 380 (M+H)+

Ej. 201: O Ejemplo 12J 0,89 274 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N N HOH O F F F (Método 1)

Ej. 202: N N HN N O Ejemplo 12B 0,92 (Método 1) 310 (M+H)+

OH O F F F N H

Ej. 203: OH O F F F N N N H HN N O O F F F Ejemplo 12C 1,07 (Método 1) 394 (M+H)+

Ej. 204: O Ejemplo 12Q 0,95 328 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N NH N F

OH O F F F

Ej. 205 mezcla racémica: N N HN N O Ejemplo 12R 1,13 (Método 1) 378 (M+H)+

OH O F F F NH F F F

Ej. 206: O Ejemplo 12U 0,94 288 (M+H)+

mezcla racémica: OH O F F F N N NH HN N (Método 1)

Ejemplo 207, mezcla racémica

imagen390

Se disolvieron 50 mg (120 mmol) del Ejemplo 13A en 5 mL de diclorometano y se añadieron 15 mg (500 mmol) de formaldehído. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron 15 µL (260 mmol)

5 de ácido acético y 35 mg (160 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 34 mg (65 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,99 min

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+

10 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 207 utilizando las correspondientes aminas como materiales de partida

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI, m/z)

retención

[min]

Ej. 208: O Ejemplo 13C 1,02 316 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N

NN N O

F

OH

F

F

Ej. 209: O Ejemplo 13E 1,13 408 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N FF F (Método 1)

O

N O

F

OH

F

F

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 210: O Ejemplo 13F 0,93 310 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N HN N N OH O F F F

Ej. 211 mezcla racémica: N N HN N O N O F F F OH O F F F Ejemplo 13G 1,11 (Método 1) 394 (M+H)+

Ej. 212 mezcla racémica: N N HN N O N O OH O F F F Ejemplo 13H 0,98 (Método 1) 340 (M+H)+

Ej. 213 mezcla de estereoisómero s: N N HN N O NF F F OH O F F F Ejemplo 13J 1,02 (Método 1) 344 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ej. 214: O Ejemplo 13I 0,91 288 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N HN N

N OH O F F F

Ej. 215: O Ejemplo 13D 0,97 324 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racémica: N N N N OH O F F F

Ej. 216: O Ejemplo 205 1,16 392 (M+H)+

mezcla: N HN (Método 1)

racémica: NN N F F F OH O F F F

Ej. 217: O Ejemplo 204 0,98 342 (M+H)+

mezcla racémica: N N HN N (Método 1)

N F OH O F F F

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI, m/z)

retención

[min]

Ej. 218 mezcla racémica: HN N O N N N Ejemplo 13Q 0,95 (Método 1) 302 (M+H)+

Ejemplo 219

O

imagen391

Bajo una atmósfera de argón, se combinaron 100 mg (0,26 mmol) del ejemplo 5, 95 mg (0,77 mmol) de ácido

5 piridin-3-borónico, 310 µL (2,41 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio (2 M), 5 mL de dioxano y 20 mg (0,02 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0). Se calentó la mezcla de reacción a 140 ºC durante 35 min en un horno de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró la mezcla de reacción sobre celita. Se evaporó el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvieron 82 mg (83 %) del producto.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,00 min

MS (ESI pos): m/z = 388 (M+H)+

Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 219, utilizando los correspondientes ácidos borónicos como materiales de partida:

estructura: material de partida tiempo de MS (ESI, m/z)

retención [min]

Ejemplo 220: N N HN N N O O O OH O F F F B N OH OH O 1,01 (Método 1) 418 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ejemplo 221: N N OH O F F F HN N O N N O B OO N 1,24 (Método 1) 413 (M+H)+

N

Ejemplo 222: N HN N O N N O B HO OH N 1,34 (Método 1) 412 (M+H)+

Ejemplo 223: N N O HN N O N N O B OO N N O 1,03 (Método 1) 473 (M+H)+

Ejemplo 224: N OH O F F F HN N O N N B HO OH N 0,96 (Método 1) 388 (M+H)+

O

Ejemplo 225: N O OH O F F F HN N O N N O B HO OH N O 1,18 (Método 1) 418 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ejemplo 226: N O N HN N N O O B OH HO N O 1,57 (Método 1) 494 (M+H)+

Ejemplo 227: N N O N HN N N O O B OH HO NN O 1,19 (Método 1) 419 (M+H)+

Ejemplo 228: N F N HN N N O O B HO OH N F 1,26 (Método 1) 406 (M+H)+

Ejemplo 229: O N HN N N O O B HO OH O 1,40 (Método 1) 417 (M+H)+

Ejemplo 230: N N OH O F F F N HN N N O O B OH HO NN 1,06 (Método 1) 389 (M+H)+

Ejemplo 2301: N N N O HN N N N O O B O O N N N O 1,24 (Método 1) 474 (M+H)+

estructura: material de partida tiempo de retención [min] MS (ESI, m/z)

Ejemplo 2302: HN N N N N N O O N N B O O 1,16 (Método 1) 391 (M+H)+

Ejemplo 2303: HN N F N N N O O BN F OH OH 1,25 (Método 1) 404 (M+H)+

230-4: HN N O O N N O FB F F K + 1,28 (Método 1) 367 (M+H)+

Ejemplo 231

imagen392

Se cargó un vial bajo atmósfera inerte con el Ejemplo 5 (175 mg, 0,45 mmol), y se añadieron pirazol (306 mg, 4,49

5 mmol), yoduro de cobre (85 mg, 0,45 mmol) y carbonato de cesio (439 mg, 1,35 mmol). Se añadió entonces dimetilformamida (5 mL), previamente desgasificada, seguida por N-N’-dimetiletilendiamina (47,87 �L; 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante tres horas. Se filtró entonces la suspensión sobre un lecho de Celita; se lavó la Celita con DMF. Se redujo el volumen de la fase orgánica a presión reducida y, después, se añadió solución saturada de cloruro de amonio, seguida por acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase

10 orgánica se lavó con salmuera y después se secó. El producto crudo se purificó en un cartucho SPE y el producto obtenido se purificó adicionalmente por SPE Stratosphere “PL-THIOL MP” para separar completamente las sales de cobre. El sólido obtenido se trituró con éter dietílico. Se obtuvieron 15,5 mg del compuesto deseado (rendimiento = 9,2 %).

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 7,80 min

15 MS (ESI pos): m/z = 377 (M+H)+ Ejemplo 232

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Se mezclaron el Ejemplo 53 (100 mg, 0,298 mmol) e hidroxilamina (0,073 mL, 1,19 mmol) en etanol absoluto (4 mL) en un matraz de 50 mL. Se mantuvo a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas antes del tratamiento. Se

5 separó entonces el disolvente a presión reducida para obtener 120 mg (70 % de contenido, 0,228 mmol) de Nhidroxi-2-[4-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilmetil]-benzamidina como un sólido que se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

Se suspendió la N-hidroxi-2-[4-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilmetil]benzamidins (120 mg, 70 % de contenido; 0,228 mmol) en ortoacetato de trimetilo (5 mL) y después se añadió

10 ácido acético (1 mL); se calentó la mezcla a 100 °C durante una hora. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se observó la precipitación de un sólido. Se evaporó el filtrado a presión reducida; el producto crudo se purificó por cromatografía rápida. Se trituró entonces el producto con éter dietílico. Se obtuvieron 24 mg del compuesto deseado (rendimiento 26,6 %).

HPLC/MS (Método 1E hidro)

15 MS (ESI pos): m/z = 393 (M+H)+

Ejemplo 233

O

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Se disolvió el Ejemplo 12X (250 mg, 1,14 mmol) en 20 mL de metanol caliente. Se añadió alúmina (neutra) y se separó entonces el disolvente para dar un polvo blanco que se transfirió a un vial Wheaton de 2 mL; se añadió 5,6

20 dihidro-2H-piran-2-oxo seguido por DMFe (1 mL) y se cerró el vial herméticamente. Se calentó la suspensión a 80 °C con agitación orbital durante 4 días. Se filtró entonces la reacción y se lavó la alúmina con metanol, acetato de etilo y diclorometano; se reunieron las soluciones orgánicas y se separaron los disolventes a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida.

Eluyente: (gradiente empezando con n-hexano/acetato de etilo 9/1 hasta acetato de etilo (100 %) seguido por 25 acetato de etilo/metanol 99/1 hasta 94/6). Se obtuvieron 70 mg del compuesto deseado como un sólido (19,3 %).

HPLC-MS (Método 2F): Rt: 9,06 min

MS (ESI pos): m/z = 317 (M+H)+

Ejemplo 234

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Se mezclaron el Ejemplo 53 (160 mg, 80 % de contenido, 0,38 mmol) e hidrato de hidrazina (0,186 mL, 3,81 mmol) en etanol absoluto (4 mL) en un matraz de 25 mL. Se mantuvo a reflujo la mezcla de reacción durante 6 horas antes del tratamiento. Se separó el disolvente a presión reducida para obtener 200 mg (70 % de contenido, 0,38 mmol) del material deseado utilizado tal cual en la siguiente etapa. Se suspendió el material (200 mg, 70 % de contenido, 5 0,38 mmol) en ortoacetato de trimetilo (6 mL). Se añadió ácido acético (0,6 mL) y se calentó la solución a 80 °C durante 30 minutos. Se separaron el ortoacetato de trimetilo y el ácido acético a presión reducida y el producto crudo se sometió a reparto entre agua y diclorometano. Se secó la fase orgánica y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida. (gradiente: empezando con diclorometano/metanol 98/2 y acabando con diclorometano/metanol 90/10). Se purificó adicionalmente el producto por trituración con éter dietílico. Se obtuvieron

10 8 mg del compuesto deseado (4 %).

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 6,82 min

MS (ESI pos): m/z = 392 (M+H)+

Ejemplo 235

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15 Se hidrogenaron 22 mg (0,06 mmol) del ejemplo 230-4 en 3 mL de metanol, sobre Pd/C (al 10 %) a presión atmosférica. Se separó el catalizador. Se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo por HPLC (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo) para dar 15,7 mg (71 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,35 min MS (ESI pos): m/z = 369 (M+H)+ 20 Ejemplo 236 imagen397O

O

Se disolvieron 100 mg (73 %, 0,251 mmol) del ejemplo 40-5 en 2 mL de ácido acético y se añadieron 30 µL (0,35 mmol) de solución de peróxido de hidrógeno en agua (al 35 %). Se agitó la mezcla durante 3 h y se añadió acetonitrilo/agua. Se cromatografió la mezcla por HPLC (eluyente A: agua + 0,13 % de TFA, eluyente B: acetonitrilo)

25 para dar 50,3 mg (65 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,88 min

MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)+

imagen398

Claims

5

10

15

20

25

30

35

imagen1

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto según la fórmula general I

en la que Hc se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo; R1 se selecciona del grupo de fenilo, 2-, 3-y 4-piridilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etilo, 1-y 2-propilo, 1-y 2-butilo, 1-, 2-y 3

pentilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, donde estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, oxo, NC-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-, CF3O-y CF3-;

R2 independientemente de cualquier otro R2 se selecciona del grupo de H-y alquil C1-6-,

y en los casos en que R2 está unido a un nitrógeno que es un miembro del anillo de Hc, este R2 será independientemente de cualquier otro R2: H-, alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-CO-, alquil C1-6-, fenil-CO-, fenil-O-CO-, (alquil C1-6-)2N-CO-,

donde los miembros mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, independientemente uno de otro, con uno o más sustituyentes flúor;

R3 se selecciona del grupo de H-, hidroxi y alquil C1-6-O-, donde el alquil C1-6-O-puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo y HO-;

R4 y R5 independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo de H-, flúor, y metilo; x es 0, 1, 2, 3 o 4; y es 0 o 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Hc se selecciona del grupo de 3-o 4-piperidinilo y 3-pirrolidinilo; R1 se selecciona del grupo de fenilo, 2-, 3-y 4-piridilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etilo, 1-y 2-propilo, 1-y 2-butilo, 1-, 2-y 3

pentilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, donde estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente

seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, oxo, NC-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-, CF3O-y CF3; R2 independientemente de cualquier otro R2 se selecciona del grupo de H-y alquil C1-6-,

y en los casos en que R2 está unido a un nitrógeno que es un miembro del anillo de Hc, este R2 será independientemente de cualquier otro R2: H-, alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-CO-, alquil C1-6-, fenil-CO-, fenil-O-CO-, (alquil C1-6-)2N-CO-,

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