TW202342038A - Egfr降解劑 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種通式(A)的新的抑制並誘導降解EGFR的化合物，以及含有所述化合物的藥物組合物，它們可用於治療與EGFR激酶相關的疾病，例如癌症。本發明還涉及上述化合物的製備及用途。

Description

EGFR降解劑
本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明提供了能夠誘導EGFR降解的化合物及其製備方法與應用。
肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，2020年全球新發肺癌220萬例，死亡180萬例。其中，非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)佔肺癌總數的80%-85%。在非小細胞肺癌中，約50%的中國患者與11-16%的西方國家患者存在EGFR基因突變，其最常見的突變類型是19號外顯子缺失突變(del E746-A750)與21號外顯子L858R點突變，約佔所有EGFR突變人群的90%。EGFR小分子抑制劑是一線治療EGFR基因突變的非小細胞肺癌的標準療法，已經在肺癌治療領域廣泛使用，它們通過與內源性的配體競爭性結合EGFR，抑制酪胺酸激酶的活化，進而阻斷EGFR訊號通路，抑制腫瘤細胞的增殖、轉移並促進腫瘤細胞發生凋亡等一系列生物學效應。
目前已有5款治療非小細胞肺癌的EGFR小分子抑制劑獲得FDA批准上市，分別為Gefitinib、Erlotinib、Afatinib、Dacomitinib與Osimertinib。第一代EGFR小分子抑制劑Gefitinib與Erlotinib已經被用於治療攜帶啟動型EGFR突變(L858R, del E746-A750)晚期非小細胞肺癌。然而患者在使用Gefitinib與Erlotinib 10-12個月後會產生耐藥，其中，超過50%的耐藥患者是由於EGFR發生了T790M二次突變導致耐藥。第二代EGFR不可逆性抑制劑Afatinib對攜帶啟動型EGFR突變(L858R或del E746-A750)的晚期非小細胞肺癌病人有效，但是無法解決EGFR T790M突變引起的臨床耐藥，並且Afatinib對野生型EGFR缺乏選擇性，具有較大毒性。第三代不可逆性抑制劑Osimertinib克服了EGFR T790M耐藥，臨床上能夠有效治療EGFR T790M突變耐藥的晚期非小細胞肺癌患者。儘管Osimertinib在臨床上治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌取得了較大的成功，但是部分受益患者在經過9-14個月治療後又出現了耐藥現象。研究表明，15-22%的耐藥患者由於EGFR C797S突變導致了Osimertinib耐藥。肺癌作為高發病率及高死亡率的癌種，臨床用藥需求巨大且未被滿足。因此，開發新型肺癌藥物，以滿足臨床治療需求，是目前亟待解決的問題。
泛素-蛋白酶體系統(Ubiquitin-Proteasome System, UPS)是細胞內蛋白質降解的多組分系統，參與細胞的生長與分化、DNA複製與修復、細胞代謝、免疫反應等重要生理生化過程。泛素-蛋白酶體途徑介導的蛋白降解是機體調節細胞內蛋白水準與功能的一個重要機制，在維持體內蛋白穩態中發揮著重要的作用。通過細胞內的泛素-蛋白酶體途徑，誘導EGFR的降解，為治療癌症提供了一種新的思路。
本發明提供了能夠誘導EGFR降解的化合物及其製備方法與應用。
在一個方面，本發明提供一種通式（A）或（X）化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，他們可用於治療EGFR激酶介導的疾病，例如疾病。
(A) 其中， 表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置； 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-14員雜芳基； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OC 1-6烷基、-OC 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； R 4選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 6選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個、3個、4個或5個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； Z為CH 2、C=O、C=S或C=NH； R a1選自 或 ； R s選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R b選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； L 1選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； E選自化學鍵與-CR#R#’-； 其中，R#與R#’獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5。
(X) 其中， 表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置； 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-14員雜芳基； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OC 1-6烷基、-OC 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； R 4選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個、3個、4個或5個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； Z為CH 2、C=O、C=S或C=NH； R a選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R b選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； L 1選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； E選自化學鍵與-CR#R#’-； 其中，R#與R#’獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5。
在另一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發明化合物，與任選地藥學上可接受的賦形劑。
在另一個方面，本發明提供了一種含有本發明化合物與藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其還含有其它治療劑。
在另一個方面，本發明提供了一種包含本發明化合物，與其它治療劑以及藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑的套組。
在另一個方面，本發明提供了一種本發明化合物在製備用於治療及/或預防EGFR激酶介導的疾病的藥物中的用途。
在另一個方面，本發明提供了一種在受試者中治療及/或預防EGFR激酶介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥本發明化合物或本發明組合物。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物或本發明組合物，其用於治療及/或預防EGFR激酶介導的疾病。
在具體實施方案中，本發明治療的疾病包括癌症，例如卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道基質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、間皮瘤。
由隨後的具體實施方案、實施例與申請專利範圍，本發明的其它目的及優點將對於該技術領域中具有通常知識者顯而易見。
定義
化學定義
下面更詳細地描述具體官能團與化學術語的定義。
當列出數值範圍時，既定包括每個值與在所述範圍內的子範圍。例如“C 1-6烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5與C 5-6烷基。
“C 1-6烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。在一些實施方案中，C 1-4烷基是較佳的。C 1-6烷基的例子包括：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)與正己基(C 6)。術語“C 1-6烷基”還包括雜烷基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。常規烷基縮寫包括：Me(-CH 3)、Et(-CH 2CH 3)、iPr(-CH(CH 3) 2)、nPr(-CH 2CH 2CH 3)、n-Bu(-CH 2CH 2CH 2CH 3)或i-Bu(-CH 2CH(CH 3) 2)。
“C 2-6烯基”是指具有2至6個碳原子與至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4烯基是較佳的。C 2-6烯基的例子包括：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)，等等。術語“C 2-6烯基”還包括雜烯基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烯基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 2-6炔基”是指具有2至6個碳原子、至少一個碳-碳三鍵以及任選地一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4炔基是較佳的。C 2-6炔基的例子包括但不限於：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)，戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)，等等。術語“C 2-6炔基”還包括雜炔基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。炔基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“鹵代”或“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)與碘(I)。
因此，“C 1-6鹵代烷基”是指上述“C 1-6烷基”，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C 1-4鹵代烷基是特佳的，更佳為C 1-2鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限於：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。
“C 3-10環烷基”是指具有3至10個環碳原子與零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C 4-10環烷基、C 3-7環烷基與C 3-6環烷基是特佳的，更佳為C 5-6環烷基。環烷基還包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基體系中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環已二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)，等等。環烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“3-10員雜環基”是指具有環碳原子與1至5個環雜原子的3至10員非芳香環系的基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷與矽。在包含一個或多個氮原子的雜環基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。在一些實施方案中，較佳為3-7員雜環基，其為具有環碳原子與1至4個環雜原子的3至7員非芳香環系；較佳為3-6員雜環基，其為具有環碳原子與1至3個環雜原子的3至6員非芳香環系；較佳為5-8員雜環基，其為具有環碳原子與1至3個環雜原子的5至8員非芳香環系；更佳為5-6員雜環基，其為具有環碳原子與1至3個環雜原子的5至6員非芳香環系。雜環基還包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環基環體系中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3員雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜原子的4員雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基與硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5員雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基與吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5員雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)與噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5員雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基與噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6員雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基與硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6員雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6員雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7員雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基與硫雜環庚烷基。示例性的與C 6芳基環稠合的5員雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基，等等。示例性的與C 6芳基環稠合的6員雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 6-10芳基”是指具有6-10個環碳原子與零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環) 4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基與2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“5-14員雜芳基”是指具有環碳原子與1-4個環雜原子的5-14員單環或雙環的4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6、10或14個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧與硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述雜芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述雜芳基環系統中的碳原子數目。在一些實施方案中，5-10員雜芳基是較佳的，其為具有環碳原子與1-4個環雜原子的5-10員單環或雙環的4n+2芳族環體系。在另一些實施方案中，5-6員雜芳基是特佳的，其為具有環碳原子與1-4個環雜原子的5-6員單環或雙環的4n+2芳族環體系。示例性的含有一個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基與噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基與異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)與噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6員雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6員雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基與吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6員雜芳基分別包括但不限於：三嗪基與四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7員雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基與硫雜環庚三烯基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、茚嗪基與嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基與喹唑啉基。雜芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“氧代”表示=O。
本文定義的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基等為任選取代的基團。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限於：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(=O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(=O)R aa、-OCO 2R aa、-C(=O)N(R bb) 2、-OC(=O)N(R bb) 2、-NR bbC(=O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(=O)N(R bb) 2、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR bb)OR aa、-OC(=NR bb)R aa、-OC(=NR bb)OR aa、-C(=NR bb)N(R bb) 2、-OC(=NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、-C(=O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(=O)R aa、-OS(=O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(=S)N(R bb) 2、-C(=O)SR aa、-C(=S)SR aa、-SC(=S)SR aa、-SC(=O)SR aa、-OC(=O)SR aa、-SC(=O)OR aa、-SC(=O)R aa、-P(=O) 2R aa、-OP(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(OR cc) 2、-P(=O) 2N(R bb) 2、-OP(=O) 2N(R bb) 2、-P(=O)(NR bb) 2、-OP(=O)(NR bb) 2、-NR bbP(=O)(OR cc) 2、-NR bbP(=O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； 或者在碳原子上的兩個偕氫被基團=O、=S、=NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc取代； R aa的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基，或者兩個R aa基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R bb的每個獨立地選自：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基，或者兩個R bb基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R cc的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基，或者兩個R cc基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R dd的每個獨立地選自：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2, 、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(=O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(=O)R ee、-OCO 2R ee、-C(=O)N(R ff) 2、-OC(=O)N(R ff) 2、-NR ffC(=O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(=O)N(R ff) 2、-C(=NR ff)OR ee、-OC(=NR ff)R ee、-OC(=NR ff)OR ee、-C(=NR ff)N(R ff) 2、-OC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(=O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(=S)N(R ff) 2、-C(=O)SR ee、-C(=S)SR ee、-SC(=S)SR ee、-P(=O) 2R ee、-P(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(OR ee) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代，或者兩個偕R dd取代基可結合以形成=O或=S； R ee的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基與雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R ff的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基，或者兩個R ff基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R gg的每個獨立地是：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-6烷基、-ON(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 3 +X -、-NH(C 1-6烷基) 2 +X -、-NH 2(C 1-6烷基) +X -、-NH 3 +X -、-N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-N(OH)(C 1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-6烷基、-SS(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-OCO 2(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-NHCO 2(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)NH 2、-C(=NH)O(C 1-6烷基)、-OC(=NH)(C 1-6烷基)、-OC(=NH)OC 1-6烷基、-C(=NH)N(C 1-6烷基) 2、-C(=NH)NH(C 1-6烷基)、-C(=NH)NH 2、-OC(=NH)N(C 1-6烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-6烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-6烷基)、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-SO 2NH(C 1-6烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2OC 1-6烷基、-OSO 2C 1-6烷基、-SOC 1-6烷基、-Si(C 1-6烷基) 3、-OSi(C 1-6烷基) 3、-C(=S)N(C 1-6烷基) 2、C(=S)NH(C 1-6烷基)、C(=S)NH 2、-C(=O)S(C 1-6烷基)、-C(=S)SC 1-6烷基、-SC(=S)SC 1-6烷基、-P(=O) 2(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、-OP(=O)(C 1-6烷基) 2、-OP(=O)(OC 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7環烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 7雜環基、C 5-C 10雜芳基；或者兩個偕R gg取代基可結合形成=O或=S；其中，X -為反離子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限於：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基，或者連接至氮原子的兩個R cc基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基與雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中R aa、R bb、R cc與R dd如上所述。
其它定義
術語“癌症”包括但不限於下列癌症：乳腺、卵巢、子子宮頸、前列腺、睾丸、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、胰腺、甲狀腺、膽道、頰腔與咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、腦與中樞神經系統的癌症、成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、腺癌、腺瘤、濾泡癌、未分化的癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓障礙、淋巴障礙、霍奇金氏病、毛細胞癌與白血病。
本文所用的術語“治療”涉及逆轉、減輕、抑制該術語適用的障礙或病症的進展或者預防之，或者這類障礙或病症的一種或多種症狀。本文所用的名詞“治療”涉及動詞治療的動作，後者是如剛才所定義的。
本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”表示本發明化合物的那些羧酸鹽、胺基酸加成鹽，它們在可靠的醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸，不會產生不恰當的毒性、刺激作用、變態反應等，與合理的益處/風險比相稱，就它們的預期應用而言是有效的，包括(可能的話)本發明化合物的兩性離子形式。
藥學上可接受的鹼加成鹽是與金屬或胺生成的，例如鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物或有機胺。用作陽離子的金屬的實例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺與普魯卡因。
酸性化合物的鹼加成鹽可以這樣製備，按照常規方式使游離酸形式與足量所需的鹼接觸，生成鹽。按照常規方式使鹽形式與酸接觸，再分離游離酸，可以使游離酸再生。游離酸形式在某些物理性質上多少不同於它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出於本發明的目的，鹽還是等價於它們各自的游離酸。
鹽可以是從無機酸製備的硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽與羥乙磺酸鹽等。鹽也可以是從有機酸製備的，例如脂肪族一元與二元羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族與芳香族磺酸等。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。藥學上可接受的鹽可以包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨與胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋胺基酸的鹽，例如精胺酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等(例如參見Berge S. M. et al.，"Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci.，1977; 66: 1-19，引入此作為參考)。
給藥的“受試者”包括但不限於：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))及/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、齧齒動物、貓及/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。本文可互換使用術語“人”、“患者”與“受試者”。
“疾病”、“障礙”與“病症”在本文中可互換地使用。
除非另作說明，否則，本文使用的術語“治療”包括受試者患有具體疾病、障礙或病症時所發生的作用，它降低疾病、障礙或病症的嚴重程度，或延遲或減緩疾病、障礙或病症的發展(“治療性治療”)，還包括在受試者開始患有具體疾病、障礙或病症之前發生的作用(“預防性治療”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目標生物反應的數量。正如本領域普通技術人員所理解的那樣，本發明化合物的有效量可以根據下列因素而改變：例如，生物學目標、化合物的藥物動力學、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況與症狀。有效量包括治療有效量與預防有效量。
除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“治療有效量”是在治療疾病、障礙或病症的過程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀延遲或最小化的量。化合物的治療有效量是指單獨使用或與其它療法聯用時，治療劑的量，它在治療疾病、障礙或病症的過程中提供治療益處。術語“治療有效量”可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病症的症狀或病因、或增強其它治療劑的治療效果的量。
除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“預防有效量”是足以預防疾病、障礙或病症的量，或足以預防與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀的量，或防止疾病、障礙或病症復發的量。化合物的預防有效量是指單獨使用或與其它藥劑聯用時，治療劑的量，它在預防疾病、障礙或病症的過程中提供預防益處。術語“預防有效量”可以包括改善總體預防的量，或增強其它預防藥劑的預防效果的量。
“組合”以及相關術語是指同時或依次給藥本發明化合物與其它治療劑。例如，本發明化合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時給藥。
具體實施方案
本文中，“本發明化合物”指的是以下的式(A)或(X)化合物(包括子通式，例如式(I)、(II)、(III)等)、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物。
本文中，化合物使用標準的命名法命名。具有非對稱中心的化合物，應該明白(除非另有說明)所有的光學異構體及其混合物均包含在內。此外，除非另有規定，本發明所包括的所有異構體化合物與碳碳雙鍵可能以Z與E的形式出現。在不同的互變異構形式存在的化合物，一個所述化合物並不局限於任何特定的互變異構體，而是旨在涵蓋所有的互變異構形式。
在一個實施方案中，本發明涉及通式(A)或(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物： (A) 其中， 表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置； 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-14員雜芳基； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OC 1-6烷基、-OC 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； R 4選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 6選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個、3個、4個或5個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； Z為CH 2、C=O、C=S或C=NH； R a1選自 或 ； R s選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R b選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； L 1選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； E選自化學鍵與-CR#R#’-； 其中，R#與R#’獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5。
(X) 其中， 表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置； 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-14員雜芳基； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OC 1-6烷基、-OC 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； R 4選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個、3個、4個或5個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； Z為CH 2、C=O、C=S或C=NH； R a選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R b選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； L 1選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； E選自化學鍵與-CR#R#’-； 其中，R#與R#’獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5。
環A
在一個具體實施方案中，環A不存在；在另一個具體實施方案中，環A為C 4-10環烷基；在另一個具體實施方案中，環A為5-8員雜環基；在另一個具體實施方案中，環A為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，環A為5-14員雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為5-10員雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為5-6員雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為5-6員雜環基；在另一個具體實施方案中，環A為 ；在另一個具體實施方案中，環A為 。
R 1
在一個具體實施方案中，R 1為H；在另一個具體實施方案中，R 1為鹵素；在另一個具體實施方案中，R 1為-OH；在另一個具體實施方案中，R 1為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R 1為-CN；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為Cl；在另一個具體實施方案中，R 1為Br；在另一個具體實施方案中，R 1為-CF 3。
R 2
在一個具體實施方案中，R 2為H；在另一個具體實施方案中，R 2為鹵素；在另一個具體實施方案中，R 2為-OH；在另一個具體實施方案中，R 2為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R 2為-CN；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-4鹵代烷基。
R 3
在一個具體實施方案中，R 3為H；在另一個具體實施方案中，R 3為鹵素；在另一個具體實施方案中，R 3為-OH；在另一個具體實施方案中，R 3為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R 3為-CN；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為-OC 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為-OC 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為-OC 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為-OC 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 2-6炔基。
在一個具體實施方案中，R 3為F；在另一個具體實施方案中，R 3為Cl；在另一個具體實施方案中，R 3為-OCH 3；在另一個具體實施方案中，R 3為-OCF 3。
R 4
在一個具體實施方案中，R 4為H；在另一個具體實施方案中，R 4為鹵素；在另一個具體實施方案中，R 4為-OH；在另一個具體實施方案中，R 4為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R 4為-CN；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-4鹵代烷基。
R 5在一個具體實施方案中，R 5為H；在另一個具體實施方案中，R 5為鹵素；在另一個具體實施方案中，R 5為-OH；在另一個具體實施方案中，R 5為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R 5為-CN；在另一個具體實施方案中，R 5為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 5為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R 5為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 5為C 1-4鹵代烷基。
R 6
在一個具體實施方案中，R 6為自C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 6為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 6為-NH-C(O)-CR=CR’R’’；在另一個具體實施方案中，R 6為-NH-C(O)-C≡CR’。
在一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 ；在另一個具體實施方案中，R 6為 。
R
在一個具體實施方案中，R為H；在另一個具體實施方案中，R為鹵素；在另一個具體實施方案中，R為F；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 3-10環烷基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的3-7員雜環基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的5-6員雜環基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的5-10員雜芳基；在另一個具體實施方案中，R為任選被取代的5-6員雜芳基。
在一個具體實施方案中，R沒有被取代；在另一個具體實施方案中，R被1個R*取代；在另一個具體實施方案中，R被2個R*取代；在另一個具體實施方案中，R被3個R*取代；在另一個具體實施方案中，R被4個R*取代；在另一個具體實施方案中，R被5個R*取代；只要化學上允許。
R’
在一個具體實施方案中，R’為H；在另一個具體實施方案中，R’為鹵素；在另一個具體實施方案中，R’為F；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 3-10環烷基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的3-7員雜環基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的5-6員雜環基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的5-10員雜芳基；在另一個具體實施方案中，R’為任選被取代的5-6員雜芳基。
在一個具體實施方案中，R’沒有被取代；在另一個具體實施方案中，R’被1個R*取代；在另一個具體實施方案中，R’被2個R*取代；在另一個具體實施方案中，R’被3個R*取代；在另一個具體實施方案中，R’被4個R*取代；在另一個具體實施方案中，R’被5個R*取代；只要化學上允許。
R’’
在一個具體實施方案中，R’’為H；在另一個具體實施方案中，R’’為鹵素；在另一個具體實施方案中，R’’為F；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 3-10環烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的3-7員雜環基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的5-6員雜環基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的5-10員雜芳基；在另一個具體實施方案中，R’’為任選被取代的5-6員雜芳基。
在一個具體實施方案中，R’’沒有被取代；在另一個具體實施方案中，R’’被1個R*取代；在另一個具體實施方案中，R’’被2個R*取代；在另一個具體實施方案中，R’’被3個R*取代；在另一個具體實施方案中，R’’被4個R*取代；在另一個具體實施方案中，R’’被5個R*取代；只要化學上允許。
R*
在一個具體實施方案中，R*為H；在另一個具體實施方案中，R*為鹵素；在另一個具體實施方案中，R*為-OR c；在另一個具體實施方案中，R*為-OH；在另一個具體實施方案中，R*為-NR cR d；在另一個具體實施方案中，R*為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R*為-CN；在另一個具體實施方案中，R*為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R*為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R*為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R*為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R*為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R*為C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R*為C 3-10環烷基；在另一個具體實施方案中，R*為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R*為3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R*為5-6員雜環基；在另一個具體實施方案中，R*為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R*為5-10員雜芳基；在另一個具體實施方案中，R*為5-6員雜芳基。
Z
在一個具體實施方案中，Z為CH 2；在另一個具體實施方案中，Z為C=O；在另一個具體實施方案中，Z為C=S；在另一個具體實施方案中，Z為C=NH。
R a1
在一個具體實施方案中，R a1為 ；在另一個具體實施方案中，R a1為 ；在另一個具體實施方案中，R a1為 ；在另一個具體實施方案中，R a1為 ；在另一個具體實施方案中，R a1為 。
R a
在一個具體實施方案中，R a為H；在另一個具體實施方案中，R a為鹵素；在另一個具體實施方案中，R a為-OH；在另一個具體實施方案中，R a為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R a為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R a為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R a為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R a為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R a為C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R a為-CN；在另一個具體實施方案中，R a為-NR cR d；在另一個具體實施方案中，R a為-NH(CH 2) 0-5R c；在另一個具體實施方案中，R a為-NHC(O)(CH 2) 0-5R c。
在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 4-10環烷基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 3-7環烷基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成5-8員雜環基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 6-10芳基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成5-10員雜芳基。
R b
在一個具體實施方案中，R b為H；在另一個具體實施方案中，R b為鹵素；在另一個具體實施方案中，R b為-OH；在另一個具體實施方案中，R b為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R b為-CN；在另一個具體實施方案中，R b為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R b為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R b為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R b為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R b為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R b為C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R b為-CH 3。
在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-7環烷基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成3-10員雜環基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成5-8員雜環基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成5-6員雜環基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 6-10芳基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成5-10員雜芳基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成5-6員雜芳基；在一個具體實施方案中，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成環丙基。
R c與R d
在一個具體實施方案中，R c為H；在另一個具體實施方案中，R c為-OH；在另一個具體實施方案中，R c為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R c為鹵素；在另一個具體實施方案中，R c為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R c為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R c為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R c為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R c為C 3-10環烷基；在另一個具體實施方案中，R c為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R c為3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R c為5-6員雜環基；在另一個具體實施方案中，R c為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R c為5-10員雜芳基；在另一個具體實施方案中，R c為5-6員雜芳基。
在一個具體實施方案中，R d為H；在另一個具體實施方案中，R d為-OH；在另一個具體實施方案中，R d為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R d為鹵素；在另一個具體實施方案中，R d為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R d為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R d為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R d為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R d為C 3-10環烷基；在另一個具體實施方案中，R d為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R d為3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R d為5-6員雜環基；在另一個具體實施方案中，R d為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R d為5-10員雜芳基；在另一個具體實施方案中，R d為5-6員雜芳基。
在一個具體實施方案中，R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-7員雜環基；在另一個具體實施方案中，R c、R d與他們連接的N原子一起形成5-6員雜環基。
L
在一個具體實施方案中，L為化學鍵；在另一個具體實施方案中，L為-O-；在另一個具體實施方案中，L為-NR#-；在另一個具體實施方案中，L為-CR#R#’-；在另一個具體實施方案中，L為-S-；在另一個具體實施方案中，L為-SO-；在另一個具體實施方案中，L為-S(O) 2-。
L 1
在一個具體實施方案中，L 1為化學鍵；在另一個具體實施方案中，L 1為-O-；在另一個具體實施方案中，L 1為-NR#-；在另一個具體實施方案中，L 1為-CR#R#’-；在另一個具體實施方案中，L 1為-S-；在另一個具體實施方案中，L 1為-SO-；在另一個具體實施方案中，L 1為-S(O) 2-。
E
在一個具體實施方案中，E為化學鍵；在另一個具體實施方案中，E為-CR#R#’-。
R#與R#’
在一個具體實施方案中，R#為H；在另一個具體實施方案中，R#為鹵素；在另一個具體實施方案中，R#為-OH；在另一個具體實施方案中，R#為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R#為-CN；在另一個具體實施方案中，R#為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R#為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R#為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R#為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R#為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R#為C 2-6炔基。
在一個具體實施方案中，R#’為H；在另一個具體實施方案中，R#’為鹵素；在另一個具體實施方案中，R#’為-OH；在另一個具體實施方案中，R#’為-NH 2；在另一個具體實施方案中，R#’為-CN；在另一個具體實施方案中，R#’為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R#’為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R#’為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R#’為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R#’為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R#’為C 2-6炔基。
p
在一個具體實施方案中，p為0；在另一個具體實施方案中，p為1；在另一個具體實施方案中，p為2；在另一個具體實施方案中，p為3；在另一個具體實施方案中，p為4；在另一個具體實施方案中，p為5。
q
在一個具體實施方案中，q為0；在另一個具體實施方案中，q為1；在另一個具體實施方案中，p為2；在另一個具體實施方案中，q為3；在另一個具體實施方案中，q為4；在另一個具體實施方案中，q為5。
n
在一個具體實施方案中，n為0；在另一個具體實施方案中，n為1；在另一個具體實施方案中，n為2；在另一個具體實施方案中，n為3；在另一個具體實施方案中，n為4；在另一個具體實施方案中，n為5。
以上任一具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合，可以與其它具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合進行組合。例如，環A的任一技術方案或其任意組合，可以與L、L 1、E、R 1-R 6、R a1、R s、R a、R b、p、q與n等的任一技術方案或其任意組合進行組合。本發明旨在包括所有這些技術方案的組合，限於篇幅，不再一一列出。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(X)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述化合物具有以下通式結構： (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (VIII)、 (IX)， 其中，各基團如上述所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物： (III) 其中， 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R 1選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OC 1-6烷基、-OC 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； R 4選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個、3個、4個或5個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； Z為CH 2、C=O、C=S或C=NH； R a選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； R b選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基或3-10員雜環基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-NR#-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； 其中，R#選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R 1選自H、鹵素與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H與鹵素； R 3選自H、鹵素、-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基； R 4選自H與鹵素； R 5選自H與鹵素； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個或3個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基； Z為CH 2、C=O或C=S； R a選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； R b選自H、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； 或者，同一個碳原子上的兩個R b一起形成C 3-7環烷基或5-6員雜環基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-7員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-S-與-NR#-； 其中，R#選自H、鹵素、C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； p為0、1、2或3； q為0、1、2或3； n為1、2、3、4或5。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自5-6員雜芳基或5-6員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基； R 2為H； R 3選自H、鹵素、-OC 1-4烷基與-OC 1-4鹵代烷基； R 4為H； R 5為H； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H、鹵素，以及任選地被0個、1個與2個R*取代的C 1-4烷基與C 6-10芳基； R’與R’’各自獨立地選自H，任選地被0個、1個或2個R*取代的C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基； Z為CH 2或C=O； R a選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c，較佳為H、鹵素、-NR cR d與-NH(CH 2) 0-5R c，更佳為H與鹵素； R b選自H與C 1-4烷基； 或者，同一個碳原子上的兩個R b一起形成C 3-7環烷基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，較佳為H、C 1-4烷基、C 3-10環烷基與3-10員雜環基，更佳為H與C 1-4烷基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，較佳為H、C 1-4烷基、C 3-10環烷基與3-10員雜環基，更佳為H與C 1-4烷基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成5-6員雜環基； L選自化學鍵與-O-； p為0、1或2； q為0、1或2； n為1、2、3、4或5。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(III)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自 與 ； R 1選自Cl、Br與-CF 3； R 2為H； R 3選自H、F、Cl、-OCH 3或-OCF 3；較佳為，R 3選自H、F、-OCH 3或-OCF 3； R 4為H； R 5為H； R 6選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 與 ； Z為CH 2或C=O； R a選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c，較佳為H、F、Cl、-NR cR d與-NH(CH 2) 0-5R c，更佳為H與F； R b選自H與-CH 3； 或者，同一個碳原子上的兩個R b一起形成環丙基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基，較佳為H、C 1-4烷基、C 3-7環烷基與5-6員雜環基，更佳為H與C 1-4烷基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基，較佳為H、C 1-4烷基、C 3-7環烷基與5-6員雜環基，更佳為H與C 1-4烷基； L選自化學鍵與-O-； p為0或1； q為0、1或2； n為2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物： (IV) 其中， 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R 1選自H、鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為H或鹵素； R 3選自H、鹵素、-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基，較佳為H或-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H或鹵素，或者任選地被0個、1個、2個或3個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-10員雜環基與C 3-10環烷基； R*選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、3-10員雜環基與C 3-10環烷基； n為1、2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自5-10員雜芳基與5-8員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自H、-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基，較佳為H或-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，或者任選地被0個、1個或2個R*取代的C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R*選自H、鹵素、-OH與3-10員雜環基； n為1、2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自5-6員雜芳基與5-6員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自H、-OC 1-4烷基與-OC 1-4鹵代烷基，較佳為H或-OC 1-4烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H、鹵素與C 1-4烷基； R’與R’’各自獨立地選自H，任選地被0個、1個或2個R*取代的C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； R*選自H、鹵素、-OH與5-6員雜環基； n為1、2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自 與 ； R 1選自Cl、Br與-CF 3，較佳為Cl與Br； R 3選自H與-OCH 3； R 6選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 與 ； n為2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自5-10員雜芳基與5-8員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自H、-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基，較佳為H或-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、F、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為1、2、3、4或5。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自5-6員雜芳基與5-6員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自H與-OC 1-4烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H、F與C 1-4烷基； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； n為1、2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在，或者環A選自 與 ； R 1選自Cl、Br與-CF 3，較佳為Cl與Br； R 3選自H與-OCH 3； R 6選自 、 、 、 、 、 、 、 、 與 ； n為1、2或3。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A選自5-10員雜芳基與5-8員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基，較佳為-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為1、2或3。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A選自5-6員雜芳基與5-6員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3為-OC 1-4烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H與鹵素； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； n為1、2或3。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A選自 與 ； R 1選自Cl、Br與-CF 3，較佳為Cl與Br，更佳為Cl； R 3為-OCH 3； R 6選自 、 、 、 、 、 與 ； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在； R 1為鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-6烷基或-OC 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H、F或Me； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在； R 1為Br或C 1-2鹵代烷基； R 3選自-OC 1-2烷基或-OC 1-2鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或F；R’為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；R’’為H； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在； R 1為Br或CF 3； R 3選自-OMe或-OCH 2CF 3； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或F；R’為H、Me、iPr或CF 3；R’’為H； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在； R 1為C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-6烷基或-OC 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或鹵素；R’為H、C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基；R’’為H； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在； R 1為C 1-2鹵代烷基； R 3選自-OC 1-2烷基或-OC 1-2鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H、F或Br；R’為H、C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基；R’’為H； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A不存在； R 1為CF 3； R 3選自-OMe或-OCH 2CF 3； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或F；R’為H、Me或CF 3；R’’為H； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(V)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物： (V) 其中， R 1為鹵素； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為0、1、2、3、4或5。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(V)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R 1為鹵素； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H與鹵素； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； n為1、2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(V)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R 1選自Br與Cl； R 6選自 、 、 、 、 、 與 ； n為2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(VI)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物： (VI) 其中， R 1為鹵素； R 3為-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為1、2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(VI)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R 1為鹵素； R 3為-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’獨立地選自H、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為2、3或4。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(VI)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R 1為鹵素； R 3為-OC 1-4烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H； R’與R’’獨立地選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； n為3。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(VI)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R 1為Cl； R 3為-OCH 3； R 6選自 、 、 、 、 、 與 ； n為3。
在更具體的實施方案中，本發明提供了通式(IX)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物： (IX) 其中， 環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-14員雜芳基； R 1為H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；較佳為，R 1為鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-6烷基或-OC 1-6鹵代烷基； R 6選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R s選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IX)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A選自C 6-10芳基與5-6員雜芳基； R 1為H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；較佳為，R 1為鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-4烷基或-OC 1-4鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或鹵素；R’為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；R’’為H； R s選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IX)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A選自苯基與5-6員雜芳基； R 1為H、鹵素或C 1-4鹵代烷基；較佳為，R 1為鹵素或C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-4烷基或-OC 1-4鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或鹵素；R’為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；R’’為H； R s選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IX)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A為5-6員雜芳基； R 1為H、Cl、Br或CF 3；較佳為，R 1為Br或CF 3； R 3選自-OC 1-2烷基或-OC 1-2鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或-NH-C(O)-CR=CR’R’’； 其中，R為H或鹵素；R’與R’’為H； R s選自H或C 1-4烷基； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(IX)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， 環A為吡嗪基； R 1為H、Cl、Br或CF 3；較佳為，R 1為Br或CF 3； R 3選自-OC 1-2烷基或-OC 1-2鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基或-NH-C(O)-CR=CR’R’’； 其中，R為H或F；R’與R’’為H； R s為H； n為2。
在更具體的實施方案中，本發明涉及一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，所述化合物選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 與 。
本發明化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體及/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式與反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物與富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可通過該技術領域中具有通常知識者已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成與結晶；或者較佳的異構體可通過不對稱合成來製備。
該技術領域中具有通常知識者將理解，有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為“溶劑合物”。當溶劑是水時，複合物稱為“水合物”。本發明涵蓋了本發明化合物的所有溶劑合物。
術語“溶劑合物”是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物且進一步包括化學計量的溶劑合物與非化學計量的溶劑合物。在一些情況下，所述溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑合物”包括溶液狀態的溶劑合物與可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物與甲醇合物。
術語“水合物”是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H 2O代表，其中R是該化合物，與x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R·0.5 H 2O))與多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R·2 H 2O)與六水合物(R·6 H 2O))。
本發明化合物可以是無定形或結晶形式(多晶型)。此外，本發明化合物可以以一種或多種結晶形式存在。因此，本發明在其範圍內包括本發明化合物的所有無定形或結晶形式。術語“多晶型物”是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑合物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性與溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度與其他因素可導致一種結晶形式佔優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。
本發明還包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於式(I)所述的那些，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟與氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F與 36Cl。含有上述同位素及/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物與所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H與 14C)的那些可用於藥物及/或底物組織分佈測定。氚、即 3H與碳-14、即 14C同位素是特佳的，因為它們容易製備與檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是較佳的。同位素標記的本發明式(I)化合物及其前體藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程及/或實施例與製備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
此外，前驅藥也包括在本發明的上下文內。本文所用的術語“前驅藥”是指在體內通過例如在血液中水解轉變成其具有醫學效應的活性形式的化合物。藥學上可接受的前驅藥描述於T. Higuchi與V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series的Vol. 14，Edward B. Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D. Fleisher、S. Ramon與H. Barbra “Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130，每篇引入本文作為參考。
前驅藥為任何共價鍵合的本發明化合物，當將這種前驅藥給予患者時，其在體內釋放母體化合物。通常通過修飾官能團來製備前驅藥，修飾是以使得該修飾可以通過常規操作或在體內裂解產生母體化合物的方式進行的。前驅藥包括，例如，其中羥基、胺基或巰基與任意基團鍵合的本發明化合物，當將其給予患者時，可以裂解形成羥基、胺基或巰基。因此，前驅藥的代表性實例包括(但不限於)式(I)化合物的羥基、巰基與胺基官能團的乙酸酯/醯胺、甲酸酯/醯胺與苯甲酸酯/醯胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的及/或可以在人體體內條件下水解。合適的藥學上可接受的體內可水解的酯基包括容易在人體中分解而釋放母體酸或其鹽的那些基團。
本發明還提供藥物製劑，包含治療有效量的式(I)化合物或其治療學上可接受的鹽與其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都屬於本發明。
藥物組合物與套組
在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物(還稱為“活性組分”)與藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含預防有效量的本發明化合物。
用於本發明的藥學上可接受的賦形劑是指不會破壞一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可以用於本發明組合物中的藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本發明還包括套組(例如，藥物包裝)。所提供的套組可以包括本發明化合物、其它治療劑，以及含有本發明化合物、其它治療劑的第一與第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器及/或可分散包裝或其它合適的容器)。在一些實施方案中，提供的套組還可以任選包括第三容器，其含有用於稀釋或懸浮本發明化合物及/或其它治療劑的藥用賦形劑。在一些實施方案中，提供在第一容器與第二容器中的本發明化合物與其它治療劑組合形成一個單位劑型。
給藥
本發明提供的藥物組合物可以通過許多途徑給藥，包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥、通過植入劑給藥或其它給藥方式。例如，本文使用的腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、滑膜腔內給藥、胸骨內給藥、腦脊髓膜內給藥、病灶內給藥、與顱內的注射或輸液技術。
通常，給予有效量的本文所提供的化合物。按照有關情況，包括所治療的病症、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、個體患者的年齡、體重與響應、患者症狀的嚴重程度，等等，可以由醫生確定實際上給予的化合物的量。
當用於預防本發明所述病症時，給予處於形成所述病症危險之中的受試者本文所提供的化合物，典型地基於醫生的建議並在醫生監督下給藥，劑量水準如上所述。處於形成具體病症的危險之中的受試者，通常包括具有所述病症的家族史的受試者，或通過遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病症敏感的那些受試者。
還可以長期給予本文所提供的藥物組合物(“長期給藥”)。長期給藥是指在長時間內給予化合物或其藥物組合物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等等，或者可無限期地持續給藥，例如，受試者的餘生。在一些實施方案中，長期給藥意欲在長時間內在血液中提供所述化合物的恆定水準，例如，在治療窗內。
可以使用各種給藥方法，進一步遞送本發明的藥物組合物。例如，在一些實施方案中，可以推注給藥藥物組合物，例如，為了使化合物在血液中的濃度提高至有效水準。推注劑量取決於通過身體的活性組分的目標全身性水準，例如，肌內或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈的推注(例如，通過IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水準。在其它實施方案中，可以以持續輸液形式給予藥物組合物，例如，通過IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩態濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先給予推注劑量的藥物組合物，而後持續輸液。
口服組合物可以採用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便於精確地劑量給藥，以單位劑量形式提供所述組合物。術語“單位劑型”是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位元，每個單位包含預定數量的、適於產生所需要的治療效果的活性物質與合適藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預裝填的、預先測量的安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組合物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量%，或較佳為約1至約40重量%)，剩餘部分為對於形成所需給藥形式有用的各種載體或賦形劑以及加工助劑。
對於口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20 mg/kg的本發明化合物，較佳的劑量各自提供大約0.1至大約10 mg/kg，尤其是大約1至大約5 mg/kg。
為了提供與使用注射劑量類似的血液水準，或比使用注射劑量更低的血液水準，通常選擇透皮劑量，數量為大約0.01至大約20%重量，較佳為大約0.1至大約20%重量，較佳為大約0.1至大約10%重量，且更佳為大約0.5至大約15%重量。
從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水準在大約0.1 mg/kg/小時至至少10 mg/kg/小時的範圍。為了獲得足夠的穩定狀態水準，還可以給予大約0.1 mg/kg至大約10 mg/kg或更多的預載推注。對於40至80 kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2 g/天。
適於口服給藥的液體形式可包括合適的水性或非水載體以及緩衝劑、懸浮劑與分散劑、著色劑、調味劑，等等。固體形式可包括，例如，任何下列組份，或具有類似性質的化合物：粘合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖，崩解劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射的組合物典型地基於可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水，或本領域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組合物中，活性化合物典型地為較少的組分，經常為約0.05至10%重量，剩餘部分為可注射的賦形劑等。
典型地將透皮組合物配製為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質一起配製為乳膏劑。這種透皮製劑是本領域中公知的，且通常包括用於提升活性組分或製劑的穩定的皮膚滲透的其它組份。所有這種已知的透皮製劑與組份包括在本發明提供的範圍內。
本發明化合物還可通過經皮裝置給予。因此，經皮給藥可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質的貼劑實現。
用於口服給予、注射或局部給予的組合物的上述組份僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術等闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻。
本發明化合物還可以以持續釋放形式給予，或從持續釋放給藥系統中給予。代表性的持續釋放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本發明還涉及本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，所述製劑包含水。在另一個實施方案中，所述製劑包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7與8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-與γ-環糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限於：甲基化的、羥基烷基化的、醯化的與磺烷基醚取代。在一些實施方案中，所述環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如，磺丁基醚β-環糊精，也稱作Captisol。參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述製劑包括六丙基-β-環糊精(例如，在水中，10-50%)。
治療
如本文中所述，已知EGFR激酶在腫瘤發生及許多其它疾病中起作用。我們已經發現本發明化合物具有強有力的抗腫瘤活性，所述抗腫瘤活性被認為通過抑制EGFR激酶獲得。
從而，本發明化合物具有作為抗腫瘤藥劑的價值。尤其，本發明化合物具有在實體及/或液體腫瘤疾病的遏制及/或治療中作為抗增殖、凋亡及/或抗侵襲藥劑的價值。尤其，預期本發明化合物有用於預防或治療對抑制EGFR敏感的那些腫瘤。此外，預期本發明化合物有用於預防或治療單獨或部分由EGFR介導的那些腫瘤。因此，所述化合物可用於在需要此類治療溫血動物中產生EGFR酶抑制作用。
如本文中所述，EGFR激酶的抑制劑包括癌症，例如卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道基質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、間皮瘤。
有用於治療患者中的癌症的抗癌作用包括但不局限於抗腫瘤作用、回應率、疾病進展的時間及存活率。本發明治療方法的抗腫瘤作用包括但不局限於腫瘤生長的抑制、腫瘤生長的延遲、腫瘤的退化、腫瘤的收縮、治療停止後腫瘤再生長時間的延長及疾病進展的減慢。抗癌作用包括預防性治療以及現存在疾病的治療。
EGFR激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽還有用於治療癌症患者，所述癌症包括但不局限於血癌，如白血病、多發性骨髓瘤；淋巴瘤，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤)與骨髓增生異常綜合症，以及還有實體腫瘤及其轉移灶(metastases)，如乳腺癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCL)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌)、子宮內膜癌、中樞神經系統腫瘤(如膠質瘤、胚胎期發育不良性神經上皮腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、混合型膠質瘤、髓母細胞瘤、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、生殖細胞瘤與畸胎瘤、胃腸道癌(如胃癌)、食道癌、肝細胞(肝)癌、膽管癌、結腸與直腸癌、小腸癌、胰腺癌、皮膚癌如黑素瘤(尤其轉移性黑素瘤)、甲狀腺癌、頭及頸癌與唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌(包括腎細胞癌、明細胞與腎嗜酸細胞瘤)、鱗狀細胞癌、肉瘤如骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤因肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、卡波西肉瘤與兒科癌如橫紋肌肉瘤與成神經細胞瘤。
本發明化合物的有效量通常在平均日劑量為0.01 mg至50 mg化合物/千克患者體重，較佳為0.1 mg至25 mg化合物/千克患者體重，以單次或多次給藥。通常，本發明化合物可向該有此治療需要的患者以每位患者約1 mg至約3500 mg的日劑量範圍給藥，較佳為10 mg至1000 mg。例如，每位患者的日劑量可為10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900或1000 mg。可每天、每週(或間隔數天)或以間歇時間表，給藥一次或多次。例如，可在每週的基礎上(例如每週一)，每天給予所述化合物一次或多次，不定地或持續幾週，例如4-10週。或者，可每天給藥持續幾天(例如2-10天)，然後幾天(例如1-30天)不給藥所述化合物，不定地重複該迴圈或重複給定的次數，例如4-10個迴圈。例如，本發明化合物可每天給藥持續5天，然後間斷9天，然後再每天給藥持續5天，然後間斷9天，以此類推，不定地重複該迴圈或共重複4-10次。
組合治療
本文中定義的治療可作為單獨治療應用，或除本發明化合物之外，可包括常規外科手術或放療或化療。因此，本發明化合物還可與用於治療癌症的現有治療藥劑聯合使用。
除了使用本發明化合物治療以外，還涉及到常規的手術或放射療法或化學療法或免疫療法。這種化學療法與本發明化合物可以同時地、連續地、或分別地給藥，並且可包含以下類型的抗腫瘤劑的一種或多種： (i)醫學腫瘤學中所使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，例如烷化劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺、亞硝基脲類)；抗代謝藥(例如吉西他濱與抗葉酸劑，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶與替加氟)、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類，如阿黴素、博來黴素、多柔比星、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素C、放線菌素、光神黴素)；抗有絲分裂藥劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春瑞濱；以及紫杉烷類，如紫杉醇、泰索帝、polo激酶抑制劑)；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(如依託泊苷、替尼泊苷)，安吖啶、托泊替康、喜樹鹼)； (ii)細胞生長抑制劑，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、醋酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、與布舍瑞林)、孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏羅唑(vorazole)、伊西美坦)、5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)； (iii)抗侵襲劑(anti-invasion)，例如c-Src激酶家族抑制劑，[如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉[AZD0530 (塞卡替尼)]、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)呱嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼，BMS-354825)與波舒替尼(SKI-606)，以及金屬蛋白酶抑制劑(如馬立馬司他)、尿激酶纖溶酶原啟動物受體功能的抑制劑或者類肝素酶(heparanase)的抗體]； (iv)生長因子功能的抑制劑：例如這種抑制劑包括生長因子抗體與生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗[赫賽汀]、抗EGFR抗體帕尼單抗、抗erbB1抗體西妥昔單抗[Erbitux，C225]；這種抑制劑還包括：酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)、6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪胺酸激酶抑制劑(例如拉帕替尼)；肝細胞生長因子家族的抑制劑；胰島素生長因子家族的抑制劑；血小板衍生的生長因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼及/或尼洛替尼(AMN107)；絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf訊號傳導抑制劑，例如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006)、替匹法尼(R115777)、氯那法尼(SCH66336))、通過mEK及/或AKT激酶的細胞訊號傳導抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶(aurora kinase)抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528、AX39459)，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑，例如CDK2及/或CDK4抑制劑； (v)抗血管生成劑，例如抑制血管內皮生長因子作用的藥劑，[例如抗人血管內皮細胞生長因子抗體貝伐珠單抗(阿瓦斯丁)以及例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，例如凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)，以及通過其它機制起作用的化合物(例如雷諾胺，整聯蛋白αvβ3功能的抑制劑與血管抑素(angiostatin))]； (vi)血管損傷劑，例如康普瑞汀A4； (vii)內皮素受體拮抗劑，例如齊泊騰坦(ZD4054)或者阿曲生坦； (viii)反義治療劑，例如導向上面列出的靶點的那些，例如ISIS2503 (一種anti-ras反義治療劑)； (ix)基因治療方法，包括例如替換異常基因(例如異常p53或者異常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因定向的酶前驅藥治療)法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或者細菌硝基還原酶的那些；提高患者對化學治療或放射治療的耐受性的方法，例如多重耐藥基因治療；與 (x)免疫治療方法，包括例如提高患者腫瘤細胞的免疫原性的體外與體內方法，例如用細胞因子(例如白細胞介素2、白細胞介素4或者粒細胞巨噬細胞集落刺激因子)進行轉染；降低T細胞無效能的方法；使用轉染的免疫細胞(例如細胞因子轉染的樹突狀細胞)的方法；使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法；使用抗獨特型抗體的方法；降低免疫抑制性細胞(例如調節性T細胞、髓源性(myeloid-derived)抑制細胞、或表達IDO(吲哚胺2,3-去氧酶)的樹突狀細胞)的功能的方法；以及使用衍生自腫瘤相關抗原(例如NY-ESO-1，mAGE-3、WT1或Her2/neu)的蛋白質類或肽類組成的癌症疫苗的方法。
實施例
5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔醛(M1)的製備
第1步
將3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.14 g, 5.0 mmol)溶於20.0 mL CCl 4中，氮氣保護下，加入NBS(1.34 g, 7.5 mmol)與AIBN(164 mg, 1.0 mmol)，升高溫度至85℃，回流反應20小時。薄層色譜檢測無原料剩餘。反應液冷卻至室溫後，抽濾，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得1.35 g淺黃色油狀產物M1-1。LCMS: [M + H] += 307，309。
第2步
將M1-1 (1.35 g, 4.41 mmol)與3-胺基呱啶-2,6-二酮鹽酸鹽(941 mg, 5.74 mmol)分散於25.0 mL無水MeCN中，加入三乙胺(580 mg, 5.74 mmol)，升高溫度至80℃，回流反應16小時。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，抽濾，濾餅用MeCN淋洗三次，烘乾固體得化合物M1-2(1.31 g,收率92.3%)。LCMS: [M + H] += 323，325。
第3步
M1-2（322 mg，1.0 mmol），CuI（19 mg，0.1 mmol）與Pd(dppf)Cl 2（73.1 mg，0.1 mmol）分散於10.0 mL無水DMF中，N 2保護下，依次加入4-炔基-1-戊醇（210 mg，2.5 mmol）與三乙胺（303 mg，3.0 mmol），升高溫度至70℃反應20小時。LCMS檢測反應完全。反應液冷卻至室溫，RP-Flash純化得白色固體粗產物M1-3（410mg，產率94.1%）。LCMS: [M + H] += 327。
第4步
M1-3（400 mg，0.920 mmol）溶解於150 mL無水二氯甲烷與10 mL無水四氫呋喃的混合溶劑中，N 2保護下加入Dess-Martin試劑（1.04 g，2.454 mmol），升高溫度至50℃，回流反應2.0小時。薄層色譜檢測反應完全。反應液冷卻至室溫後，向反應液中加入20 mL飽和NaHCO 3溶液與20 mL飽和Na 2S 2O 3溶液，室溫劇烈攪拌5分鐘，分出有機層後用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得粗產物。該粗產物用Flash純化得淺黃色固體產物M1（280 mg，93.3%）。LCMS: [M + H] += 325。
6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)己-5-炔醛(M2)的製備 其製備方法同M1，將第3步中的4-炔基-1-戊醇替換為5-炔基-1-己醇，最終得到化合物M2。LCMS: [M + H] += 339。
7-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)庚-6-炔醛(M3)的製備 其製備方法同M1，將第3步中的4-炔基-1-戊醇替換為6-炔基-1-庚醇，最終得到化合物M3。LCMS: [M + H] += 353。
6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)己-5-炔醛(M4)的製備
第1步
將4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(300mg, 0.974mmol)，3-胺基呱啶-2,6-二酮鹽酸鹽(208mg, 1.266mmol)，三乙胺(128mg, 1.266mmol)溶於5mL乙腈中，氮氣保護下80℃攪拌隔夜。冷至室溫，減壓除去溶劑，粗品用Flash純化得到白色固體化合物M4-1 (180mg)。LCMS: [M + H] += 323，325。
第2步
將化合物M4-1（100mg，0.31mmol），己基-5-炔-1-醇（76mg,0.78mmol），碘化亞銅（12mg，0.06mmol），Pd(dppf)Cl 2（87mg，0.12mmol）與三乙胺（94mg，0.93mmol）溶於4mL無水DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌反應5小時。減壓除去溶劑，粗品薄層色譜純化得到類白色固體化合物M4-2（78mg，產率72.2%），LCMS: [M + H] += 341。
第3步
將化合物M4-2（39mg，0.115mmol），Dess-Martin試劑（73mg，0.172 mmol）溶於15mL二氯甲烷中，於50℃攪拌回流2小時。降至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品薄層色譜純化得到白色固體化合物M4（30 mg, 產率77.5%），LCMS: [M + H] += 339。
5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)戊-4-炔醛(M5)的製備 其製備方法同M4，將第2步中的己基-5-炔-1-醇替換為戊基-4-炔-1-醇，最終得到化合物M5。LCMS: [M + H] += 325。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺(D058)的製備
第1步
2,4,5-三氯嘧啶（9.1 g，50 mmol），（2-胺基苯基）二甲基氧化磷（8.45 g，50 mmol），NH 4HSO 4（1.7 g，5 mmol）與K 2CO 3（17.25 g，125 mmol）分散於120 mL乾燥DMF中，升高溫度至65℃反應16小時；薄層色譜監測反應完全；反應液冷卻至室溫後，抽濾，DMF淋洗固體殘渣，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得淺黃色固體產物D058-1（10.8 g，34.3 mmol，68.6 %）。LCMS: [M + H] += 316。
第2步
D058-1（10.8 g，34.3 mmol）與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（6.38 g，34.3 mmol）分散於200 mL叔丁醇中，向反應液中加入甲磺酸（13.18 g，137.2 mmol），升高溫度至90℃回流16小時；LCMS檢測反應完全；反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得淺黃色固體產物D058-2（11.6 g，產率72.7 %）。LCMS: [M + H] += 466。
第3步
D058-2（11.6 g，24.9 mmol），4-（呱啶-4-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（6.7 g，24.9 mmol）與K 2CO 3（10.31 g，74.7 mmol）分散於150 mL無水DMF中，升高溫度至60 ℃反應12小時；LCMS檢測反應完全；應液冷卻至室溫後，抽濾，DMF淋洗固體殘渣，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D058-3（13.5 g，產率75.9 %）。LCMS: [M + H] += 715。
第4步
D058-3（13.5 g，18.9 mmol），鐵粉（6.35 g，113.4 mmol）與NH 4Cl（50.6 g，945 mmol）分散於180 mL乙醇與60 mL水的混合溶劑中，升高溫度至90℃回流2小時；LCMS檢測反應完全；反應液冷卻至室溫，加矽藻土抽濾，用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（150 mL）淋洗固體殘渣，收集濾液減壓濃縮除去乙醇，剩餘物用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（150 mL）萃取兩次，合併有機層後依次用水（2 x 80 mL）與飽和食鹽水（1 x 80 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D058-4（11.5 g，89.0 %）。LCMS: [M + H] += 685。
第5步
D058-4（11.5 g，16.8 mmol），2-炔基丁酸（1.41 g，16.8 mmol）與T3P（21.37g，33.6 mmol）分散於115 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入二異丙基乙胺（10.8 g，84.0 mmol），室溫反應2.0小時；LCMS檢測反應完全；反應液用115 mL二氯甲烷稀釋後直接加矽膠拌樣，Flash純化得黃色固體產物D058-5（11.0 g，87.3%）。LCMS: [M + H] += 751。
第6步
D058-5（11.0 g，14.67 mmol）溶解於110 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入27.5 mL三氟乙酸，室溫反應1.0小時；LCMS檢測反應完全；反應液減壓濃縮，殘渣用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（200 mL）重新溶解，然後依次用飽和NaHCO 3溶液（2 x 80 mL）與飽和食鹽水（1 x 80 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D058-6（9.4 g）。LCMS: [M + H] += 651。
第7步
M1（713 mg，2.2 mmol）與D058-6（1.3 g，2 mmol）溶於260 mL無水二氯甲烷與26 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（180 mg，3 mmol），室溫攪拌0.5小時；然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（251 mg，4 mmol），室溫繼續反應2小時；LCMS與薄層色譜檢測反應完全；向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D058（1.21 g，產率63.0 %）。LCMS: [M + H] += 959。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D078)的製備
第1步
5-溴-2,4-二氯嘧啶（5.13 g，22.5 mmol），（2-胺基苯基）二甲基氧化膦（3.8 g，22.5 mmol），NH 4HSO 4（0.765 g，2.25 mmol）與K 2CO 3（3.73 g，27.0 mmol）分散於60.0 mL 乾燥DMF中，升高溫度至65℃反應16小時；薄層色譜監測反應完全；反應液冷卻至室溫後，抽濾，DMF淋洗固體殘渣，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得淺黃色固體產物D078-1（8.0 g）。LCMS: [M + H] += 360。
第2步
D078-1（8.0 g，22.3 mmol）與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（4.14 g，22.3 mmol）分散於160 mL叔丁醇中，向反應液中加入甲磺酸（8.56 g，89.1 mmol），升高溫度至90℃回流反應16小時；LCMS檢測反應完全；反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得淺黃色固體產物D078-2（9.1 g）。LCMS: [M + H] += 510。
第3步
D078-2（8.4 g，16.5 mmol），4-（呱啶-4-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（4.44 g，16.5 mmol）與K 2CO 3（6.83 g，49.5 mmol）分散於150 mL無水DMF中，升高溫度至60℃反應12小時；LCMS檢測反應完全；應液冷卻至室溫後，抽濾，DMF淋洗固體殘渣，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D078-3（7.4 g）。LCMS: [M + H] += 759。
第4步
D078-3（7.4 g，9.76 mmol），鐵粉（3.28 g，58.6 mmol）與NH 4Cl（26.1 g，488 mmol）分散於150 mL乙醇與50 mL水的混合溶劑中，升高溫度至90℃回流反應2小時；LCMS檢測反應完全；反應液冷卻至室溫，加矽藻土抽濾，用100 mL 乙醇與水混合溶劑淋洗固體殘渣，收集濾液減壓濃縮除去乙醇，剩餘物用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（100 mL）萃取兩次，合併有機層後依次用水（2 x 50 mL）與飽和食鹽水（1 x 50 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D078-4（5.5 g）。LCMS: [M + H] += 729。
第5步
D078-4（5.0 g，6.87 mmol），2-氟丙烯酸（0.742 g，8.24 mmol）與T3P（8.74 g，13.74 mmol）分散於50 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入二異丙基乙胺（4.43 g，34.35 mmol），室溫反應16小時，LCMS檢測反應完全，反應液用50 mL二氯甲烷稀釋後直接加矽膠拌樣，Flash純化得黃色固體產物D078-5（4.8 g）。LCMS: [M + H] += 801。
第6步
D078-5（4.8 g，6.0 mmol）溶解於80 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入20 mL三氟乙酸，室溫反應1.0小時，LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，殘渣用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（150 mL）重新溶解，然後依次用飽和NaHCO 3溶液（2 x 60 mL）與飽和食鹽水（1 x 60 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D078-6（4.1 g）。LCMS: [M + H] += 701。
第7步
M1（1.95 g，6.02 mmol）與D078-6（3.58 g，5.12 mmol）溶於100.0 mL無水二氯甲烷與10.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（542 mg，9.03 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（756 mg，12.04 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D078（3.1 g）。LCMS: [M + H] += 1009。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(D478)的製備
第1步
D078-4（145.6 mg，0.2 mmol）與二異丙基乙胺（77.4 mg，0.6 mmol）分散於15 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中逐滴加入丙烯醯氯（19.8 mg，0.22 mmol，溶於1.0 mL二氯甲烷中），室溫反應1.0小時，LCMS檢測反應完全，反應液用0.5 mL甲醇淬滅，然後用20 mL二氯甲烷稀釋後直接加矽膠拌樣，Flash純化得黃色固體產物D478-1（135 mg）。LCMS: [M + H] += 783。
第2步
D478-1（135 mg，0.173 mmol）溶解於10 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入2.5 mL三氟乙酸，室溫反應1.0小時；LCMS檢測反應完全；反應液減壓濃縮，殘渣用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（50 mL）重新溶解，然後依次用飽和NaHCO 3溶液（2 x 30 mL）與飽和食鹽水（1 x 30 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D478-2（110 mg）。LCMS: [M + H] += 683。
第3步
D478-2（30 mg，0.044 mmol）與M1（17.1 mg，0.053 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（4.0 mg，0.066 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.5 mg，0.088 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D478（16 mg，產率36.7 %），LCMS: [M + H] += 991，993。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(D479)的製備 D478-2（30 mg，0.044 mmol）與M1（17.9 mg，0.053 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（4.0 mg，0.066 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.5 mg，0.088 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體產物D479（18 mg，產率40.7 %），LCMS: [M + H] += 1005，1007。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(D481)的製備
第1步
將D481-1（15 g，68.51mmol），D481-2（6.41 g，82.21mmol），醋酸鈀（1.54 g，6.85 mmol），Xantphos（3.96 g，6.85 mmol）與磷酸鉀（16.37 g，75.36mmol）溶於乾燥的130 mL DMF中，氮氣保護下於120℃攪拌6小時，降至室溫，加入乙酸乙酯攪拌1小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗兩次，濃縮母液，然後溶於水/濃鹽酸（4/1）的混合溶劑中，用乙酸乙酯洗三次，將水相將至10℃以下，用30%氫氧化鈉水溶液調pH至12，保持溫度在20℃以下用異丙醇/二氯甲烷（1/3）萃取4次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗品用乙酸乙酯/正己烷（1/10）重結晶，得到D481-3（9.52 g，產率82.2%），LCMS: [M + H] += 170。
第2步
將D481-3（9.52 g，56.31mmol），D481-4（12.29 g，67.57mmol），碳酸鉀（9.34 g，67.57mmol）與四丁基硫酸氫銨（1.91 g，5.63mmol）混懸於200 mL DMF中，氮氣保護下於65℃攪拌隔夜，降至室溫，濾除固體，濾餅用DMF洗兩次，濃縮母液，然後在乙酸乙酯/水（3.7/1）中分層，分出水相，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到D481-5（10g）。LCMS: [M + H] += 316。
第3步
將D481-5（1 g，3.17mmol），D481-6（0.59 g，3.17mmol）與甲磺酸（1.22 g，12.70mmol）溶於10mL叔丁醇中，氮氣保護下於90℃攪拌隔夜，降至室溫，減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化，得到D481-7（1.4g）。LCMS: [M + H] += 466。
第4步
將D481-7（700mg，1.505mmol），D481-8（486mg，1.806mmol）與碳酸銫（1.47 g，4.515mmol）溶於10mL DMF中，氮氣保護下於60℃攪拌隔夜，降至室溫，濾除固體，減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化，得到D481-9（0.7g）。LCMS: [M + H] += 715。
第5步
將D481-9（914 mg，1.28 mmol），鐵粉（715mg，12.796mmol）與氯化銨（411mg，7.678 mmol）加入到80 mL乙醇/水（3/1）中，100℃攪拌1小時，降至室溫，濾除固體，用乙醇與水的混合溶劑洗固體殘渣兩次，減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化，得到D481-10（0.7g）。LCMS: [M + H] += 685。
第6步
將D481-10（670 mg，0.979 mmol）與三乙胺（297 mg，2.937 mmol）溶於50 mL二氯甲烷中，氮氣保護下降至-15℃，攪拌下緩慢滴加D481-11（80mg，0.881mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液，該溫度下繼續攪拌1小時，加入1mL甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，Flash純化得到D481-12（560mg），LCMS: [M + H] += 739。
第7步
將D481-12（560mg）溶於12mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（3mL），氮氣保護下室溫攪拌1小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D481-13（460 mg，產率95.0%），LCMS: [M + H] += 639。
第8步
將D481-13（30mg，0.093mmol），M1（71mg，0.111mmol）與醋酸（6.7mg，0.111mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（8.7mg，0.139mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到類白色固體化合物D481（22.6mg，產率50.8%），LCMS: [M + H] += 974。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(D503)的製備 D478-2（30 mg，0.044 mmol）與M3（18.7 mg，0.053 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（4.0 mg，0.066 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.5 mg，0.088 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D503（17 mg，產率37.9 %）。LCMS: [M + H] += 1019，1021。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺(D549)的製備
第1步
D078-1（3.59 g，10 mmol）與4-氟-3-硝基苯胺（1.72 g，11 mmol）分散於70 mL叔丁醇中，向反應液中加入甲磺酸（3.84 g，40 mmol），升高溫度至90℃反應16小時；LCMS檢測反應完全；反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得淺黃色固體產物D510-1（4.1 g，85.6 %）。LCMS: [M + H] += 480。
第2步
D510-1（4.1 g，8.56 mmol），4-（呱啶-4-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（2.3 g，8.56 mmol）與K 2CO 3（3.54 g，25.7 mmol）分散於82 mL無水DMF中，升高溫度至60℃反應12小時，LCMS檢測反應完全，應液冷卻至室溫後，抽濾，DMF淋洗固體殘渣，減壓濃縮濾液得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D510-2（5.6 g， 89.9 %）。LCMS: [M + H] += 729。
第3步
D510-2（1.1 g，1.51 mmol），鐵粉（507 mg，9.06 mmol）與NH 4Cl（4.04 g，75.5 mmol）分散於45 mL乙醇與15 mL水的混合溶劑中，升高溫度至90℃反應2小時；LCMS檢測反應完全；反應液冷卻至室溫，加矽藻土抽濾，用乙醇與水混合溶劑（50 mL）淋洗固體殘渣，收集濾液減壓濃縮除去乙醇，剩餘物用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（60 mL）萃取兩次，合併有機層後依次用水（2 x 30 mL）與飽和食鹽水（1 x 30 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D510-3（760 mg，72.1 %）。LCMS: [M + H] += 699。
第4步
D510-3（139.6 mg，0.2 mmol）與二異丙基乙胺（77.4 mg，0.6 mmol）分散於15 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中逐滴加入丙烯醯氯（19.8 mg，0.22 mmol，溶於1.0 mL二氯甲烷中），室溫反應1.0小時，LCMS檢測反應完全，反應液用0.5 mL 甲醇淬滅，然後用20 mL二氯甲烷稀釋後直接加矽膠拌樣，Flash純化得黃色固體產物D549-1（135 mg）。LCMS: [M + H] += 753。
第5步
D549-1（135 mg，0.18 mmol）溶解於10 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入2.5 mL三氟乙酸，室溫反應1.0小時，LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，殘渣用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（50 mL）重新溶解，然後依次用飽和NaHCO 3溶液（2 x 30 mL）與飽和食鹽水（1 x 30 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D549-2（110 mg）。LCMS: [M + H] += 653。
第6步
D549-2（28.7 mg，0.044 mmol）與M1（17.1 mg，0.053 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（4.0 mg，0.066 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.5 mg，0.088 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D549（16 mg，產率37.9 %）。LCMS: [M + H] += 961，963。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺(D550)的製備 D549-2（28.7 mg，0.044 mmol）與M2（17.9 mg，0.053 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（4.0 mg，0.066 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.5 mg，0.088 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D550（18.5 mg，產率43.2 %）。LCMS: [M + H] += 975，977。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺(D551)的製備 D549-2（28.7 mg，0.044 mmol）與M2（18.7 mg，0.053 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（4.0 mg，0.066 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.5 mg，0.088 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全；向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D551（19 mg，產率43.7 %）。LCMS: [M + H] += 989，991。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D552)的製備
第1步
將D552-1（300mg，0.44mmol），D552-2（43mg，0.48mmol），T3P（1.12mL，1.75mmol）與DIEA（226mg，1.754mmol）溶於10mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，Flash純化得到D552-3（318mg，產率96.1%），LCMS: [M + H] += 757。
第2步
將D552-3（318mg）溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（5mL），氮氣保護下室溫攪拌2小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D552-4（276mg，產率100%），LCMS: [M + H] += 657。
第3步
將M1（20mg，0.062mmol），D552-4（45mg，0.068mmol）與醋酸（4.4mg，0.074mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.8mg，0.093mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到類白色固體D552（20mg，產率33.3%），LCMS: [M + H] += 965。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D553)的製備 將M2（20mg，0.059mmol），D553-1（43mg，0.065mmol）與醋酸（4.3mg，0.071mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.6mg，0.089mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到類白色固體化合物D553（13mg，產率22.4%），LCMS: [M + H] += 979。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D554)的製備 將M3（20mg，0.057mmol），D554-1（41mg，0.062mmol）與醋酸（4.1mg，0.068mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.4mg，0.085mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到類白色固體化合物D554（12mg，產率21.4%），LCMS: [M + H] += 993。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(D555)的製備
第1步
將D555-1（300mg，0.44mmol），D555-2（80mg，0.48mmol），T3P（50%EA，1.12mL，1.75mmol）與DIEA（283mg，2.19mmol）溶於10mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，Flash純化得到D555-3（303mg，產率86.8%），LCMS: [M + H] += 796。
第2步
將D555-3（303mg）溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（5mL），氮氣保護下室溫攪拌2小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D555-4（254mg，產率95.8%），LCMS: [M + H] += 696。
第3步
將M1（20mg，0.062mmol），D555-4（47mg，0.068mmol）與醋酸（4.4mg，0.074mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.8mg，0.093mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到類白色固體化合物D555（10mg，產率16.1%），LCMS: [M + H] += 1004。
( E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)已-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-二甲氧基苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(D556)的製備 將D556-1（45mg，0.065mmol），D556-2（20mg，0.059mmol）與醋酸（4.3mg，0.071mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.6mg，0.089mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到類白色固體化合物D556（15mg，產率25.0%），LCMS: [M + H] += 1018。
( E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-二甲氧基苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(D557)的製備 將M3（20mg，0.057mmol），D557-1（43mg，0.062mmol）與醋酸（4.1mg，0.068mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.4mg，0.085mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到類白色固體D557（15mg，產率25.9%），LCMS: [M + H] += 1032。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)已-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺(D559)的製備 M2（50.7 mg，0.15 mmol）與D058-6（87.8 mg，0.135 mmol）溶於15 mL無水二氯甲烷與1.5 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（13.5 mg，0.225 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（18.8 mg，0.3 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D559（36 mg，產率24.7 %）。LCMS: [M + H] += 973。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺(D560) 的製備 M3（52.8 mg，0.15 mmol）與D058-6（87.8 mg，0.135 mmol）溶於15 mL無水二氯甲烷與1.5 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（13.5 mg，0.225 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（18.8 mg，0.3 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全；向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D560（41 mg，產率27.7 %）。LCMS: [M + H] += 987。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(D561)的製備
第1步
D078-4（145.6 mg，0.2 mmol），D555-2（25.8 mg，0.2 mmol）與T3P（254 mg，0.4 mmol）分散於4.0 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入二異丙基乙胺（129 g，1.0 mmol），室溫反應2.0小時，LCMS檢測反應完全；反應液用50 mL二氯甲烷稀釋後直接加矽膠拌樣，Flash純化得黃色固體產物D561-1（141 mg）。LCMS: [M + H] += 840。
第2步
D561-1（141 mg，0.168 mmol）溶解於10 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入2.5 mL三氟乙酸，室溫反應1.0小時，LCMS檢測反應完全；反應液減壓濃縮，殘渣用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（50 mL）重新溶解，然後依次用飽和NaHCO 3溶液（2 x 30 mL）與飽和食鹽水（1 x 30 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D561-2（110 mg）。LCMS: [M + H] += 740。
第3步
D561-2（30 mg，0.041 mmol）與M1（15.9 mg，0.049 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（3.7 mg，0.062 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.1 mg，0.082 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D561（11.5 mg，產率26.8 %）。LCMS: [M + H] += 1048，1050。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-二甲氧基苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(D562)的製備 D561-2（30 mg，0.041 mmol）與M2（16.6 mg，0.049 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（3.7 mg，0.062 mmol），室溫攪拌0.5小時，然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.1 mg，0.082 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全；向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D562（15.5 mg，產率35.6 %）。LCMS: [M + H] += 1062，1064。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-二甲氧基苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(D563)的製備 D561-2（30 mg，0.041 mmol）與M3（17.2 mg，0.049 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（3.7 mg，0.062 mmol），室溫攪拌0.5小時；然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（5.1 mg，0.082 mmol），室溫繼續反應2小時，LCMS與薄層色譜檢測反應完全，向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D563（16.5 mg，產率31.3 %）。LCMS: [M + H] += 1076，1078。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)甲基丙烯醯胺(D579)的製備
第1步
D058-4（136.8 mg，0.2 mmol），甲基丙烯酸（17.2 mg，0.2 mmol）與T3P（254 mg，0.4 mmol）分散於5.0 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入二異丙基乙胺（129 mg，1.0 mmol），室溫反應2.0小時，LCMS檢測反應完全，反應液用15 mL二氯甲烷稀釋後直接加矽膠拌樣，Flash純化得黃色固體產物D579-1（120 mg）。LCMS: [M + H] += 753。
第2步
D579-1（120 mg，0.16 mmol）溶解於10 mL無水DCM中，N 2保護下向反應液中加入2.5 mL三氟乙酸，室溫反應1.0小時，LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，殘渣用甲醇與二氯甲烷混合溶劑（40 mL）重新溶解，然後依次用飽和NaHCO 3溶液（2 x 30 mL）與飽和食鹽水（1 x 30 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D579-2（88 mg）。LCMS: [M + H] += 653。
第3步
M1（52.5 mg，0.162 mmol）與D579-2（88 mg，0.135 mmol）溶於15 mL無水二氯甲烷與1.5 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（12.2 mg，0.203 mmol），室溫攪拌0.5小時；然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（17.0 mg，0.27 mmol），室溫繼續反應2小時；LCMS與薄層色譜檢測反應完全；向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D579（51 mg，產率39.3 %）。LCMS: [M + H] += 961。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)肉桂醯胺(D580)的製備
第1步
將D580-1（80mg，0.117mmol），D580-2（19mg，0.129mmol），T3P（50%EA，149mg，0.468mmol）與三乙胺（47mg，0.468mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，薄層色譜層析純化得到D580-3（75mg，產率78.9%），LCMS: [M + H] += 815。
第2步
將D580-3（75mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌2小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D580-4（64mg，產率97.0%），LCMS: [M + H] += 715。
第3步
將D580-4（63.9mg，0.089mmol），M1（26.4mg，0.081mmol）與醋酸（5.9mg，0.098mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（7.7mg，0.122mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D580（30mg，產率33.0%），LCMS: [M + H] += 1023。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯醯胺(D581)的製備
第1步
將D581-2（24mg，0.174mmol），HATU（77mg，0.203mmol）溶於2mL四氫呋喃中，氮氣下室溫攪拌30分鐘，向其中滴加D581-1（80mg，0.117mmol）與DIEA（45mg，0.351mmol）的2mL四氫呋喃溶液，升溫至60℃，攪拌64小時，降至室溫，減壓除去溶劑，Flash純化（二氯甲烷/甲醇）得到D581-3（60mg，產率63.8%），LCMS: [M + H] += 805。
第2步
將D581-3（60mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D581-4（38mg，產率52.5%），LCMS: [M + H] += 705。
第3步
將D581-4（38.2mg，0.054mmol），M1（19.3mg，0.060mmol）與醋酸（3.9mg，0.065mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.1mg，0.081mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D581（15mg，產率27.3%），LCMS: [M + H] += 1013。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯醯胺(D582)的製備
第1步
將D582-1（80mg，0.117mmol），D582-2（19mg，0.129mmol），T3P（50%EA，149mg，0.468mmol）與三乙胺（47mg，0.468mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，薄層色譜層析純化得到D582-3（69mg，產率72.6%），LCMS: [M + H] += 815。
第2步
將D582-3（69mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌2小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D582-4（50mg，產率83.3%），LCMS: [M + H] += 715。
第3步
將D582-4（55mg，0.077mmol），M1（22.7mg，0.070mmol）與醋酸（5.0mg，0.084mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（6.6mg，0.105mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D582（25mg，產率34.9%），LCMS: [M + H] += 1023。
( E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙烯醯胺(D583)的製備
第1步
將D583-1（80mg，0.117mmol），D583-2（20mg，0.129mmol），T3P（149mg，0.468mmol）與三乙胺（47mg，0.468mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，薄層色譜層析純化得到D583-3（66mg，產率68.8%），LCMS: [M + H] += 821。
第2步
將D583-3（66mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌2小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D583-4（22mg，產率37.9%），LCMS: [M + H] += 721。
第3步
將D583-4（53.4mg，0.074mmol），M1（21.8mg，0.067mmol）與醋酸（4.9mg，0.081mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（6.3mg，0.101mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D583（25mg，產率36.2%），LCMS: [M + H] += 1029。
( E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-(呱啶-1-基)丁-2-烯醯胺(D584)的製備
第1步
將D584-1（80mg，0.117mmol），D584-2（26mg，0.129mmol），T3P（149mg，0.468mmol）與三乙胺（47mg，0.468mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，薄層色譜層析純化得到D584-3（68mg，產率70.1%），LCMS: [M + H] += 836。
第2步
將D584-3（68mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌2小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D584-4（15mg，產率25.0%），LCMS: [M + H] += 736。
第3步
將D584-4（37.3mg，0.051mmol），M1（15.0mg，0.046mmol）與醋酸（3.3mg，0.056mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（4.4mg，0.069mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D584（18mg，產率37.5%），LCMS: [M + H] += 1043。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D596)的製備
第1步
將D596-1（80mg，0.117mmol），D596-2（18mg，0.129mmol），T3P（149mg，0.468mmol）與三乙胺（47mg，0.468mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，薄層色譜層析純化得到D596-3（62mg，產率66.0%），LCMS: [M + H] += 807。
第2步
將D596-3（62mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D596-4（54mg，產率100%），LCMS: [M + H] += 707。
第3步
將D596-4（56.7mg，0.080mmol），M1（28.6mg，0.088mmol）與醋酸（5.8mg，0.096mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（7.6mg，0.120mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D596（15mg，產率18.5%），LCMS: [M + H] += 1015。
2-氯-N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(D597)的製備
第1步
將D597-1（80mg，0.117mmol），D597-2（13.6mg，0.129mmol），T3P（149mg，0.468mmol）與三乙胺（47mg，0.468mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，薄層色譜層析純化得到D597-3（40mg，產率44.4%），LCMS: [M + H] += 773。
第2步
將D597-3（40mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D597-4（29mg，產率85.3%），LCMS: [M + H] += 673。
第3步
將D597-4（29mg，0.043mmol），M1（15.4mg，0.047mmol）與醋酸（3.1mg，0.052mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（4.1mg，0.065mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D597（13mg，產率31.0%），LCMS: [M + H] += 981。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D600)的製備
第1步
將D600-1（100mg，0.146mmol），D600-2（15.8mg，0.175mmol），T3P（372mg，0.585mmol）與三乙胺（59mg，0.585mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，薄層色譜層析純化得到D600-3（91mg，產率82.4%），LCMS: [M + H] += 757。
第2步
將D600-3（91mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D600-4（66mg，產率83.5%），LCMS: [M + H] += 657。
第3步
將D600-4（66mg，0.101mmol），M4（37mg，0.111mmol）與醋酸（7.2mg，0.121mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（9.5mg，0.151mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D600（10mg，產率10.2%），LCMS: [M + H] += 979。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(D601)的製備
第1步
將D601-1（100mg，0.146mmol）與三乙胺（44mg，0.438mmol）溶於20mL二氯甲烷中，氮氣保護下於-12℃滴加D601-2（14.5mg，0.161mmol）的1mL二氯甲烷溶液，保持該溫度攪拌1.5小時，加入甲醇淬滅反應，蒸除溶劑，粗品用薄層色譜純化得到D601-3（69mg，產率63.9%），LCMS: [M + H] += 739。
第2步
將D601-3（69mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D601-4（51mg，產率60.0%），LCMS: [M + H] += 639。
第3步
將D601-4（51mg，0.080mmol），M4（30mg，0.088mmol）與醋酸（5.8mg，0.096mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（7.5mg，0.120mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D601（25mg，產率32.5%），LCMS: [M + H] += 961。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺(D602)的製備
第1步
將D602-1（100mg，0.146mmol），D602-2（14.7mg，0.175mmol），T3P（50%EA，372mg，0.585mmol）與三乙胺（59mg，0.585mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，薄層色譜純化得到D602-3（75mg，產率68.2%），LCMS: [M + H] += 751。
第2步
將D602-3（75mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D602-4（55mg，產率84.6%），LCMS: [M + H] += 651。
第3步
將D602-4（55mg，0.085mmol），M4（32mg，0.093mmol）與醋酸（6.1mg，0.101mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（8.0mg，0.127mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D602（20mg，產率24.4%），LCMS: [M + H] += 973。
( E)-N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D603)的製備
第1步
D078-4（145.6 mg，0.2 mmol），（E）-4,4,4-三氟-2-丁烯酸（42 mg，0.3 mmol）與T3P（254 mg，0.4 mmol）分散於5.0 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入二異丙基乙胺（129 mg，1.0 mmol），室溫反應2.0小時；LCMS檢測反應完全；反應液用30 mL 二氯甲烷稀釋後直接加矽膠拌樣，Flash純化得黃色固體產物D603-1（128 mg，產率75.0 %）。LCMS: [M + H] += 851。
第2步
D603-1（128 mg，0.15 mmol）溶解於10 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入2.5 mL三氟乙酸，室溫反應1.0小時；LCMS檢測反應完全；反應液減壓濃縮，殘渣用30 mL混合溶劑（MeOH : DCM = 1 : 20）重新溶解，然後依次用飽和NaHCO 3溶液（2 x 20 mL）與飽和食鹽水（1 x 20 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D603-2（95 mg，產率84.4 %）。LCMS: [M + H] += 751。
第3步
D603-2（95 mg，0.127 mmol）與M1（53.4 mg，0.165 mmol）溶於10.0 mL無水二氯甲烷與1.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（11.4 mg，0.191 mmol），室溫攪拌0.5小時；然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（16.0 mg，0.254 mmol），室溫繼續反應2小時；LCMS與薄層色譜檢測反應完全；向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D603（35 mg，產率26.1 %）。LCMS: [M + H] += 1059，1061。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺(D604)的製備
第1步
D078-4（3.2 g，4.4 mmol），丁-2-炔酸（0.37 g，4.4 mmol）與T3P（4.47 g，8.8 mmol）分散於32 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入二異丙基乙胺（2.84 g，22.0 mmol），室溫反應2.0小時；LCMS檢測反應完全；反應液用50 mL二氯甲烷稀釋後直接加矽膠拌樣，Flash純化得黃色固體產物D604-1（3.1 g）。LCMS: [M + H] += 795。
第2步
D604-1（3.1 g，3.9 mmol）溶解於60 mL無水二氯甲烷中，N 2保護下向反應液中加入15 mL三氟乙酸，室溫反應1.0小時；LCMS檢測反應完全；反應液減壓濃縮，殘渣用甲醇與二氯甲烷的混合溶劑（100 mL）重新溶解，然後依次用飽和NaHCO 3溶液（2 x 60 mL）與飽和食鹽水（1 x 60 mL）洗，有機層用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮除去溶劑得粗產物，Flash純化得黃色固體產物D604-2（2.1 g）。LCMS: [M + H] += 701。
第3步
D604-2（2.1 g，3.03 mmol）與M1（0.94 g，3.33 mmol）溶於160.0 mL無水二氯甲烷與16.0 mL無水甲醇的混合溶劑中，氮氣保護下，加入CH 3COOH（238 mg，4.55 mmol），室溫攪拌0.5小時；然後向反應液中加入固體NaBH 3CN（332 mg，6.06 mmol），室溫繼續反應2小時；LCMS與薄層色譜檢測反應完全；向反應液中直接加入矽膠拌樣後，Flash純化得白色固體純產物D604（1.6 g，產率52.8 %）。LCMS: [M + H] += 1003，1005。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D620)的製備 將D620-1（50mg，0.071mmol），M2（29mg，0.085mmol）與醋酸（5.1mg，0.085mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（6.7mg，0.106mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D620（24mg，產率32.9%），LCMS: [M + H] += 1029。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D622)的製備 將D622-1（22mg，0.031mmol），M5（12mg，0.037mmol）與醋酸（2.2mg，0.037mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（2.9mg，0.047mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D622（12mg，產率37.5%），LCMS: [M + H] += 1015。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)己-5-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D623)的製備 將D623-1（50mg，0.071mmol），M4（29mg，0.085mmol）與醋酸（5.1mg，0.037mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（6.7mg，0.106mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D623（20mg，產率27.5%），LCMS: [M + H] += 1029。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-羥基丁-2-炔醯胺(D628)的製備
第1步
將D628-1（200mg，0.292mmol），D628-2（35.1mg，0.351mmol），吡啶（92mg，1.170mmol）與EDCI（224mg，1.170mmol）溶於3mL DMF中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，減壓除去溶劑，Flash純化得到D628-3（100mg，產率44.6%），LCMS: [M + H] += 767。
第2步
將D628-3（100mg）溶於8mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（2mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D628-4（50mg，產率57.5%），LCMS: [M + H] += 667。
第3步
將D628-4（50mg，0.075mmol），M1（27mg，0.083mmol）與醋酸（5.4mg，0.090mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（7.1mg，0.113mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D628（11mg，產率15.1%），LCMS: [M + H] += 975。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙炔醯胺(D630)的製備
第1步
將D630-1（80mg，0.117mmol），D630-2（9.8mg，0.140mmol），T3P（296mg，0.468mmol）與三乙胺（47mg，0.468mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，Flash純化得到D630-3（57mg，產率66.3%），LCMS: [M + H] += 737。
第2步
將D630-3（57mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D630-4（47mg，產率95.9%），LCMS: [M + H] += 637。
第3步
將D630-4（47mg，0.067mmol），M1（24mg，0.073mmol）與醋酸（4.8mg，0.080mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（6.3mg，0.100mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D630（2.14mg，產率3.1%），LCMS: [M + H] += 945。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)己-2-炔醯胺(D631)的製備
第1步
將D631-1（100mg，0.146mmol），D631-2（20mg，0.175mmol），T3P（372mg，0.585mmol）與三乙胺（59mg，0.585mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，Flash純化得到D631-3（70mg，產率61.4%），LCMS: [M + H] += 779。
第2步
將D631-3（70mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D631-4（56mg，產率91.8%），LCMS: [M + H] += 679。
第3步
將D631-4（56mg，0.083mmol），M1（29mg，0.091mmol）與醋酸（5.9mg，0.099mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（7.8mg，0.124mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D631（26mg，產率32.1%），LCMS: [M + H] += 987。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯醯胺(D632)的製備
第1步
將D632-1（100mg，0.146mmol），D632-2（17.5mg，0.175mmol），T3P（372mg，0.585mmol）與三乙胺（59mg，0.585mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，Flash純化得到D632-3（77mg，產率68.8%），Mass：767。
第2步
將D632-3（77mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D632-4（62mg，產率92.5%），LCMS: [M + H] += 667。
第3步
將D632-4（62mg，0.093mmol），M1（33mg，0.102mmol）與醋酸（6.7mg，0.112mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（8.8mg，0.140mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D632（28mg，產率30.8%），LCMS: [M + H] += 975。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-烯醯胺(D633)的製備
第1步
將D633-1（100mg，0.146mmol），D633-2（17.5mg，0.175mmol），T3P（372mg，0.585mmol）與三乙胺（59mg，0.585mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，Flash純化得到D633-3（75mg，產率67.0%），LCMS: [M + H] += 767。
第2步
將D633-3（75mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D633-4（50mg，產率76.9%），LCMS: [M + H] += 667。
第3步
將D633-4（50mg，0.075mmol），M1（27mg，0.083mmol）與醋酸（5.4mg，0.090mmol）溶於2mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（7.1mg，0.113mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D633（6mg，產率8.2%），LCMS: [M + H] += 975。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丁-2-炔醯胺(D665)的製備
第1步
將D665-1（200mg，0.635mmol），D665-2（99mg，0.635mmol），甲烷磺酸（244mg，2.540mmol）溶於5mL叔丁醇中，氮氣保護下90℃攪拌隔夜，減壓除去溶劑，Flash純化得到D665-3（248mg，產率89.9%），LCMS: [M + H] += 436。
第2步
將D665-3（496mg，1.14mmol），D665-4（368mg）與碳酸銫（1.115 g，3.42mmol）加入到10mL DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌隔夜，降至室溫，減壓除去溶劑，Flash純化得到D665-5（613mg，產率78.6%），LCMS: [M + H] += 685。
第3步
將D665-5（613mg，0.896mmol），鐵粉（500mg，8.958mmol）與氯化銨（288mg，5.375mmol）加入到8mL乙醇/水（3/1）的混合溶劑中，100℃攪拌1小時，降至室溫，濾除固體，用乙醇與水的混合溶劑洗固體殘渣兩次，減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化，得到D665-6（425mg）。LCMS: [M + H] += 655。
第4步
將D665-6（80mg，0.122mmol），D665-7（12mg，0.147mmol），T3P（50%EA，311mg，0.489mmol）與三乙胺（49mg，0.489mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，Flash純化得到D665-8（64mg，產率76.0%），LCMS: [M + H] += 721。
第5步
將D665-8（64mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D665-9（41mg，產率74.5%），LCMS: [M + H] += 621。
第6步
將D665-9（41mg，0.066mmol），M1（26mg，0.079mmol）與醋酸（4.8mg，0.080mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（6.2mg，0.099mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D665（20mg，產率32.8%），LCMS: [M + H] += 929。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺(D666)的製備
第1步
將D666-1（80mg，0.122mmol），D666-2（13mg，0.147mmol），T3P（311mg，0.489mmol）與三乙胺（49mg，0.489mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，Flash純化得到D666-3（56mg，產率63.1%），LCMS: [M + H] += 727。
第2步
將D666-3（56mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D666-4（48mg，產率100%），LCMS: [M + H] += 627。
第3步
將D666-4（55mg，0.088mmol），M1（34mg，0.105mmol）與醋酸（6.3mg，0.105mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（8.3mg，0.132mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D666（35.6mg，產率43.4%），LCMS: [M + H] += 935。
( E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D667)的製備
第1步
將D667-1（80mg，0.122mmol），D667-2（20mg，0.147mmol），T3P（311mg，0.489mmol）與三乙胺（49mg，0.489mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，Flash純化得到D667-3（47mg，產率49.5%），LCMS: [M + H] += 777。
第2步
將D667-3（47mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D667-4（40mg，產率97.8%），LCMS: [M + H] += 677。
第3步
將D667-4（46mg，0.068mmol），M1（26mg，0.082mmol）與醋酸（4.9mg，0.082mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（6.4mg，0.102mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D667（30mg，產率44.8%），LCMS: [M + H] += 985。
N-(5-((5-氯-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)己-2-炔醯胺(D668)的製備
第1步
將D668-1（80mg，0.122mmol），D668-2（16mg，0.147mmol），T3P（311mg，0.489mmol）與三乙胺（49mg，0.489mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，Flash純化得到D668-3（36mg，產率39.6%），LCMS: [M + H] += 749。
第2步
將D668-3（36mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D668-4（31mg，產率100%），LCMS: [M + H] += 649。
第3步
將D668-4（44mg，0.068mmol），M1（26mg，0.082mmol）與醋酸（4.9mg，0.082mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（6.4mg，0.102mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D668（24mg，產率37.0%），LCMS: [M + H] += 957。
N-(5-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(D670)的製備
第1步
將D670-1（6.87 g，47.36mmol）溶於210mL冰醋酸中，室溫攪拌下滴加一氯化碘（8.43 g，60.66mmol）的冰醋酸（75mL）溶液，滴加完畢繼續攪拌1小時，減壓濃縮除去溶劑，加入到300mL乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH為9左右，有機相用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用Flash純化得到D670-2（8.43 g，產率65.6%），LCMS: [M + H] += 272。
第2步
將D670-2（8.32 g，30.71mmol）、二甲基氧化膦（D670-2，3.59 g，46.06mmol）、磷酸鉀（15.21 g，70.00mmol）、醋酸鈀（1.38 g，6.14mmol）與Xantphos（3.55 g，6.14mmol）加入到80mL 1,4-二氧六環中，氮氣保護下於100℃攪拌隔夜，將反應液降至室溫，加入水後用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，Flash純化得到D670-4（5.1 g，產率75.1%），LCMS: [M + H] += 222。
第3步
將D670-4（4.83 g，21.85 mmol）溶於100mL N,N-二甲基甲醯胺降至0℃，攪拌下分批加入氫化鈉（60%，1.92 g，48.08 mmol），氮氣保護下在該溫度下繼續攪拌30分鐘，然後緩慢滴加D670-5（4.77 g，26.22 mmol），滴加完畢升至室溫，攪拌隔夜，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，用水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，Flash純化得到D670-6（7.52 g，產率93.8%），LCMS: [M + H] += 368。
第4步
將D670-6（7.32g，19.94mmol），D670-7（3.71g，19.94mmol）與甲烷磺酸（7.67g，79.78mmol）溶於300mL叔丁醇中，氮氣下90℃攪拌隔夜，冷卻，除去溶劑，溶於二氯甲烷中用碳酸氫鈉水溶液洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，Flash純化得到D670-8（8.0g，產率77.7%），LCMS: [M + H] += 518。
第5步
將D670-8（4.0g，0.097mmol），D670-9（2.5g，9.28mmol）與碳酸銫（7.57 g，23.21mmol）加入到60 mL N,N-二甲基甲醯胺中，氮氣下70℃攪拌隔夜，減壓除去溶劑，Flash純化得到D670-10（3.9 g，產率66.1%），LCMS: [M + H] += 767。
第6步
將D670-10（3.9 g，5.09mmol），鐵粉（2.8 g，50.89mmol）與氯化銨（1.6 g，30.54mmol）加入到120mL乙醇/水（3/1）的混合溶劑中，100℃攪拌4.5小時，降至室溫，濾除固體，用大量二氯甲烷淋洗固體殘渣兩次，靜置分層，水相用二氯甲烷洗一次，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化，得到D670-11（3.2 g，產率85.3%）。LCMS: [M + H] += 737。
第7步
將D670-11（150mg，0.204mmol）與三乙胺（62mg，0.611mmol）溶於20mL二氯甲烷中，氮氣保護下於-12℃滴加D670-12（18mg，0.204mmol）的1mL二氯甲烷溶液，保持該溫度攪拌1.5小時，加入甲醇淬滅反應，蒸除溶劑，粗品用薄層色譜純化（二氯甲烷/甲醇=10/1）得到D670-13（123mg，產率76.4%），LCMS: [M + H] += 791。
第8步
將D670-13（123mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D670-14（72mg，產率67.3%），LCMS: [M + H] += 691。
第9步
將D670-14（40mg，0.058mmol），M1（23mg，0.070mmol）與醋酸（4.2mg，0.070mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.5mg，0.087mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D670（29mg，產率50.0%），LCMS: [M + H] += 999。
N-(5-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D671)的製備
第1步
將D670-11（150mg，0.20mmol），2-氟丙烯酸（18.3mg，0.20mmol），T3P（518mg，0.81mmol）與三乙胺（82mg，0.81mmol）溶於3mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，Flash純化得到化合物D671-1（83mg，產率50.6%），LCMS: [M + H] += 809。
第2步
將D671-1（83mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D671-2（68mg，產率93.2%），LCMS: [M + H] += 709。
第3步
將D671-2（34mg，0.048mmol），M1（19mg，0.058mmol）與醋酸（3.4mg，0.058mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（4.5mg，0.072mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D671（21mg，產率43.0%），LCMS: [M + H] += 1017。
N-(5-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺(D672)的製備
第1步
將D672-1（150mg，0.20mmol），D672-2（17.1mg，0.20mmol），T3P（518mg，0.81mmol）與三乙胺（82mg，0.81mmol）溶於3mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，Flash純化得到D672-3（76mg，產率46.6%），LCMS: [M + H] += 803。
第2步
將D672-3（76mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D672-4（66mg，產率100%），LCMS: [M + H] += 703。
第3步
將D672-4（34mg，0.048mmol），M1（19mg，0.058mmol）與冰醋酸（3.5mg，0.058mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（4.6mg，0.073mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D672（4mg，產率8.2%），LCMS: [M + H] += 1011。
( E)-N-(5-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D673)的製備
第1步
將化D673-1（150mg，0.20mmol），D673-2（28.5mg，0.20mmol），T3P（518mg，0.81mmol）與三乙胺（82mg，0.81mmol）溶於3mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌4小時，Flash純化得到D673-3（116mg，產率66.3%），LCMS: [M + H] += 859。
第2步
將D673-3（116mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，Flash純化得到D673-4（86mg，產率84.3%），LCMS: [M + H] += 759。
第3步
將D673-4（43mg，0.057mmol），M1（22mg，0.068mmol）與冰醋酸（4.1mg，0.068mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）的混合溶劑中，氮氣下室溫攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉（5.3mg，0.085mmol）繼續攪拌2小時，40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D673（26mg，產率43.3%），LCMS: [M + H] += 1067。
N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹喔啉-5-基)甲磺醯胺(D741)的製備
第1步
將D741-1（5.00 g，28.6 mmol）加入到甲醇（240 mL）中，不斷攪拌下升溫至80℃。將鹽酸羥胺（2.98 g，42.9 mmol）溶於甲醇（150 mL）中，0℃攪拌下加入甲醇鈉（5.09 g，94.3 mmol），靜置，取上清液滴加到上述溶液中，保持80℃攪拌1.5小時，靜置，冷卻至0℃，過濾。母液濃縮，降至室溫，過濾，固體加入到8 mL醋酸/水（3/1）中，於100℃攪拌十分鐘，冷卻，過濾，晾乾，合併後得到D741-2（2.445 g，產率45.0%），LCMS: [M + H] += 191。
第2步
將D741-2（100mg，0.53mmol），Pd/C（10%，11mg）加入到5mL無水乙醇中，78℃加熱攪拌1小時，然後加入水合肼（527mg，10.53mmol）繼續攪拌1小時。降至室溫，濾除固體，母液濃縮，得到的粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 161。
第3步
將D741-3（76 mg，0.475mmol），D741-4（107mg，0.475mmol）與DIEA（122mg，0.946mmol）加入到6mL正丁醇中，氮氣保護下於110℃微波反應1小時。減壓除去溶劑，薄層色譜層析純化，得到D741-5（55mg，33.1%），LCMS: [M + H] += 351。
第4步
將D741-5（55mg，0.157mmol）溶於3mL吡啶中，氮氣保護下於0℃攪拌下滴加甲磺醯氯（125mg，1.100mmol），滴加完畢，室溫攪拌隔夜。將反應液加入到0℃冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，薄層色譜層析純化，得到D741-6（18mg，26.9%），LCMS: [M + H] += 429。
第5步
將D741-7（500mg，2.70 mmol），D741-8（1.09g，4.05 mmol），碳酸鉀（745mg，5.40 mmol）加入到15mL DMF中，氮氣保護下80℃攪拌隔夜。冷卻，過濾，Flash純化得到D741-9（660mg，產率56.3%），LCMS: [M + H] += 435。
第6步
將D741-9（660mg，1.52mmol）與Pd/C（10%，132mg）加入到20mL甲醇中，通入氫氣，室溫攪拌3小時。過濾，濃縮，得到粗品D741-10（600mg，97.7%）直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 405。
第7步
將D741-10（11.8mg，0.028mmol），D741-6（22mg，0.055mmol）與甲烷磺酸（11mg，0.110mmol）溶於2mL正丁醇中，氮氣保護下90℃攪拌20小時。Flash純化得到D741-11（7.5mg，產率39.5%），LCMS: [M + H] += 697。
第8步
將D741-11（12mg，0.017mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）中，加入D741-12（6.7mg，0.021mmol）與醋酸（1.2mg，0.021mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（4.8mg，0.076mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D741（8mg，產率47.1%），LCMS: [M + H] += 1005。
N-(5-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D746)的製備
第1步
將化合物D746-1（5 g，29.6 mmol）溶於正丁醇（50 mL）中，0℃攪拌下滴加化合物D746-2（6.45 g，29.9 mmol），然後滴加DIEA（4.59 g，35.5 mmol），保持在0-5℃攪拌1小時，升至室溫攪拌4小時。減壓除去溶劑，Flash純化得到化合物D746-3（2.68 g，26.0%）。LCMS: [M + H] += 350。
第2步
將D746-3（2.68 g，7.68 mmol），D746-4（1.57 g，8.45 mmol）與甲磺酸（2.95 g，30.71 mmol）溶於70 mL叔丁醇中，氮氣保護下於90℃攪拌隔夜。降至室溫，減壓蒸除溶劑，用碳酸氫鈉水溶液調pH = 7，用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用Flash純化，得到D746-5（2.48 g，64.8%）。LCMS: [M + H] += 500。
第3步
將D746-5（2.48 g，4.97 mmol），D746-6（1.61 g，5.96 mmol）與碳酸銫（4.86 g，14.91 mmol）溶於30 mL DMF中，氮氣保護下於70℃攪拌隔夜。降至室溫，濾除固體，減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化，得到D746-7（3.7 g，產率99.5%）。LCMS: [M + H] += 749。
第4步
室溫攪拌下將保險粉（3.64 g，24.7 mmol）的水（100 mL）溶液加入到D746-7（3.70 g，4.94 mmol）的乙醇（100 mL）溶液中，攪拌反應10分鐘，加入二氯甲烷使之分層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品D746-8（3.5 g，產率98.6%），直接用於下一步，LCMS: [M + H] +=719。
第5步
將D746-8（3.50 g，4.87 mmol），D746-9（351 mg，3.390 mmol），T3P（12.40g，19.49 mmol）與三乙胺（1.97 g，19.49 mmol）溶於140 mL二氯甲烷中，氮氣保護室溫攪拌隔夜。用氯化銨水溶液洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，Flash純化得到D746-10（3.67 g，產率95.3%），LCMS: [M + H] +=791。
第6步
將D746-10（3.67 g）溶於24 mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（6 mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，攪拌下滴加碳酸氫鈉水溶液，調pH = 7.5，用大量二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，靜置，過濾，減壓除去溶劑得到D746-11（3.06 g，產率95.3%），直接用於下一步，LCMS: [M + H] +=691。
第7步
將D746-11（3.06 g，4.43 mmol），D746-12（1.87 g，5.76 mmol）與醋酸（0.32g，5.32 mmol）溶於60 mL二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，氮氣下室溫攪拌1小時。兩小時內分批加入氰基硼氫化鈉（1.26 g，20.05 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品Flash純化得到類白色固體化合物D746（2.4 g，產率54.2%），LCMS: [M + H] += 999。
(E)-N-(5-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D747)的製備
第1步
將D747-1（50 mg，0.070 mmol），D747-2（7.8 mg，0.056 mmol），T3P（50%EA，177 mg，0.278 mmol）與三乙胺（28 mg，0.278 mmol）溶於3mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D747-3（39 mg，產率67.2%），LCMS: [M + H] += 841。
第2步
將D747-3（39 mg）溶於4 mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1 mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 741。
第3步
將D747-4（34.4 mg，0.046 mmol）與D747-5（19.6 mg，0.060 mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1）中，滴加三乙胺，調pH=7.5，加入醋酸（3.3 mg，0.056 mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（13.2 mg，0.210 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D747（23 mg，產率47.2%），LCMS: [M + H] += 1049。
N-(5-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺(D748)的製備
第1步
將D748-1（50 mg，0.070 mmol），D748-2（4.7 mg，0.056 mmol），T3P（50%EA，177 mg，0.278 mmol）與三乙胺（28 mg，0.278 mmol）溶於3mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D748-3（27 mg，產率49.1%），LCMS: [M + H] += 785。
第2步
將D748-3（27 mg）溶於4 mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1 mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 685。
第3步
將D748-4（23.6 mg，0.034 mmol）與D748-5（14.5 mg，0.045 mmol）溶於3 mL二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，滴加三乙胺，調pH=7.5，加入醋酸（2.5 mg，0.041 mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（9.9 mg，0.156 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D748（12 mg，產率35.3%），LCMS: [M + H] += 993。
N-(5-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)己-2-炔醯胺(D835)的製備
第1步
將D835-1（100 mg，0.139 mmol），D835-2（12.5 mg，0.111 mmol），T3P（50%EA，354 mg，0.557 mmol）與三乙胺（56 mg，0.557 mmol）溶於3 mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D835-3（65.6 mg，產率58.1%），LCMS: [M + H] += 813。
第2步
將D835-3（44.4 mg）溶於4 mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1 mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 713。
第3步
將D835-4（38.9 mg，0.055 mmol）與D835-5（23mg，0.071 mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，滴加三乙胺，調pH=7.5，加入醋酸（3.9 mg，0.066 mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（15.3 mg，0.246 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D835（26 mg，產率46.7%），LCMS: [M + H] += 1021。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丁-2-炔醯胺(D845)的製備
第1步
將D845-1（10 g，62.9 mmol），碳酸銫（20.5 g，62.9 mmol）加入到四氫呋喃（100 mL）中，攪拌下滴加D845-2（6.29 g，62.9 mmol），室溫攪拌隔夜。過濾，減壓除去溶劑，Flash純化得到D845-3（14.35 g，產率95.7%）。LCMS: [M + H] += 240。
第2步
將D845-3（14.35 g，60 mmol），鐵粉（20.12 g，360 mmol）與氯化銨（9.63 g，180 mmol）加入到100 mL水/乙醇（1/4，V/V）中，100℃加熱攪拌1小時。趁熱過濾冷卻，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，減壓蒸除溶劑， Flash純化，得到D845-4（9.76 g，產率78.1%）。LCMS: [M + H] += 210。
第3步
0℃攪拌下將D845-4（9.76 g，47 mmol）加入到40 mL濃硫酸中，分批加入硝酸鉀（5.66 g，56 mmol），保持該溫℃攪拌1小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取兩次，水相用稀鹽酸調pH = 7，繼續用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用Flash純化，得到D845-5（8.58 g，72.3%）。LCMS: [M + H] += 255。
第4步
將化合物D845-5（1 g，2.79 mmol），D845-6（708 mg，2.79 mmol）與甲磺酸（803 mg，8.36 mmol）溶於20 mL叔丁醇中，氮氣保護下於90℃攪拌24小時。降至室溫，減壓蒸除溶劑，用碳酸氫鈉水溶液調pH = 7，用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用Flash純化，得到化合物D845-7（1.30 g，產率80.7%）。LCMS: [M + H] += 578。
第5步
將D845-7（900 mg，1.56 mmol），D845-8（504 mg，1.87 mmol），碳酸銫（1.53g，4.68 mmol）加入到10 mL DMF中，氮氣保護下70℃攪拌隔夜。冷卻，過濾，濃縮，Flash純化得到D845-9（1.055 g，產率81.4%），LCMS: [M + H] += 827。
第6步
室溫攪拌下將保險粉（1.05 g，6.05 mmol）的水（40 mL）溶液加入到D845-9（1.0 g，1.21 mmol）的乙醇（40 mL）溶液中，攪拌反應10分鐘，加入二氯甲烷使之分層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品D845-10（0.7g，72.9%）直接用於下一步。LCMS: [M + H] += 797。
第7步
將D845-10（50 mg，0.063 mmol），D845-11（4.2 mg，0.050 mmol），T3P（50%EA，160 mg，0.251 mmol）與三乙胺（25 mg，0.251 mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D845-12（36.3 mg，產率67.1%），LCMS: [M + H] += 863。
第8步
將D845-12（36.3 mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1 mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 763。
第9步
將D845-13（32 mg，0.042 mmol）溶於3 mL二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，滴加三乙胺，調pH=7.5，加入化合物D845-14（17.7 mg，0.055 mmol）與醋酸（3.0 mg，0.050 mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（12.0 mg，0.189 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D845（15 mg，產率33.4%），LCMS: [M + H] += 1071。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氟丙烯醯胺(D846)的製備
第1步
將D846-1（50 mg，0.063 mmol），D846-2（4.5 mg，0.050 mmol），T3P（50%EA，160 mg，0.251 mmol）與三乙胺（25 mg，0.251 mmol）溶於2 mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D846-3（41.5 mg，產率76.1%），LCMS: [M + H] += 869。
第2步
將D846-3（41.5mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 769。
第3步
將D846-4（36.7 mg，0.048 mmol）溶於3 mL二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，滴加三乙胺，調pH=7.5，加入D846-5（20.1 mg，0.062 mmol）與醋酸（3.4 mg，0.057 mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（13.5 mg，0.216 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D846（17 mg，產率33.3%），LCMS: [M + H] += 1077。
(E)-N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯胺(D847)的製備
第1步
將D847-1（50 mg，0.063 mmol），D847-2（7.0 mg，0.050 mmol），T3P（50%EA，160 mg，0.251 mmol）與三乙胺（25 mg，0.251 mmol）溶於2 mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D847-3（53.6 mg，產率93.1%），LCMS: [M + H] += 919。
第2步
將D847-3（53.6 mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 819。
第3步
將D847-4（51.8 mg，0.063 mmol）溶於3mL二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，滴加三乙胺，調pH=7.5，加入D847-5（26.7 mg，0.082 mmol）與醋酸（4.6 mg，0.076 mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（18.0 mg，0.285 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D847（28 mg，產率36.4%），LCMS: [M + H] += 1127。
N-(5-((5-溴-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)己-2-炔醯胺(D856)的製備
第1步
將D856-1（50mg，0.063mmol），D856-2（5.6mg，0.050mmol），T3P（50%EA，160mg，0.251mmol）與三乙胺（25mg，0.251mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D856-3（39.4mg，產率70.5%），LCMS: [M + H] += 891。
第2步
將D856-3（39.4mg）溶於4mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 791。
第3步
將D856-4（34.9 mg，0.044 mmol）溶於3 mL二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，滴加三乙胺，調pH=7.5，加入D856-5（18.6 mg，0.057 mmol）與醋酸（3.2 mg，0.053 mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（12.6 mg，0.198 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D856（16 mg，產率33.3%），LCMS: [M + H] += 1099。
N-(5-((4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氟丙烯醯胺(D870)的製備
第1步
將D870-1（401mg，1.15 mmol），D870-2（321 mg，1.26 mmol）與甲磺酸（442 mg，4.60 mmol）溶於20 mL叔丁醇中，氮氣保護下於90℃攪拌24小時。降至室溫，減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化，得到D870-3（505 mg，77.0%）。LCMS: [M + H] += 568。
第2步
將D870-3（300 mg，0.529 mmol），D870-4（171 mg，0.635 mmol），碳酸銫（517 mg，1.587 mmol）加入到5mL DMF中，氮氣保護下70℃攪拌隔夜。冷卻，過濾，濃縮，Flash純化得到D870-5（416 mg，產率96.5%），LCMS: [M + H] += 817。
第3步
室溫攪拌下將保險粉（444 g，2.55 mmol）的水（20 mL）溶液加入到D870-5（416 mg，0.51 mmol）的乙醇（20 mL）溶液中，攪拌反應10分鐘，加入二氯甲烷使之分層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品D870-6直接用於下一步。LCMS: [M + H] += 787。
第4步
將D870-6（60 mg，0.076 mmol），D870-7（5.5 mg，0.061 mmol），T3P（50%EA，194 mg，0.305 mmol）與三乙胺（31 mg，0.305 mmol）溶於2mL二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D870-8（30 mg，產率46.2%），LCMS: [M + H] += 859。
第5步
將D870-8（30 mg）溶於4 mL二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1 mL），氮氣保護下室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 759。
第6步
將D870-9（27 mg，0.036 mmol）溶於3 mL二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，滴加三乙胺，調pH = 7.5，加入D870-10（15 mg，0.046 mmol）與醋酸（2.6 mg，0.043 mmol），氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（10.2 mg，0.159 mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D870（16 mg，產率42.1%），LCMS: [M + H] += 1067。
N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹喔啉-5-基)-N-甲基甲磺醯胺(D932)的製備
第1步：
將化合物D932-1（或D741-6, 120mg，0.280mmol），碘甲烷（60mg，0.421mmol），碳酸鉀（58mg，0.421mmol）加入到2ml乙腈中，氮氣保護下50℃攪拌隔夜。Flash純化得到D932-2（29mg，產率23.6%），LCMS: [M + H] += 443。
第2步：
將D932-2（10mg，0.0226mmol），D932-3（18mg，0.0453mmol）與甲烷磺酸（8.7mg，0.0905mmol）溶於2ml正丁醇中，氮氣保護下90℃攪拌隔夜。Flash純化得到D932-4（12mg，產率75%），LCMS: [M + H] += 711。
第3步：
將D932-4（26mg，0.037mmol），D932-5（14mg，0.044mmol）與醋酸（2.6mg，0.04mmol）溶於2ml二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（10.5mg，0.156mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D932（3.7mg，產率10.0%），LCMS: [M + H] += 1019。
N-(5-((5-溴-4-((5-(甲基磺醯胺基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D933)的製備
第1步
將化合物D933-1（或D741-6, 50mg，0.117mmol），D933-2（23mg，0.123mmol）與甲磺酸（45mg，0.467mmol）溶於2ml正丁醇中，氮氣保護下於90℃攪拌隔夜。降至室溫，減壓蒸除溶劑，粗品用Flash純化，得到D933-3（27mg，40.0%）。LCMS: [M + H] += 579。
第2步
將D933-3（27mg，0.047mmol），D933-4（15mg，0.056mmol），碳酸銫（46mg，0.140mmol）加入到2ml DMF中，氮氣保護下70℃攪拌隔夜。冷卻，過濾，濃縮，Flash純化得到D933-5（28mg，產率72.5%），LCMS: [M + H] += 828。
第3步
室溫攪拌下將保險粉（59mg，0.338mmol）的水（10ml）溶液加入到D933-5（28mg，0.34mmol）的乙醇（10ml）溶液中，攪拌反應10分鐘，加入二氯甲烷使之分層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品D933-6直接用於下一步。LCMS: [M + H]+ = 798。
第4步
將D933-6（32.6mg，0.041mmol），D933-7（2.94mg，0.033mmol），T3P（104mg，0.164mmol）與三乙胺（16.5mg，0.164mmol）溶於2ml二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜。Flash純化得到D933-8（5mg，產率14.1%），LCMS: [M + H] += 870。
第5步
將D933-8（5mg）溶於4ml二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1ml），氮氣保護下室溫攪拌1小時，減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 770。
第6步
將D933-9（4.4mg，0.006mmol），D933-10（2.2mg，0.007mmol）與醋酸（0.4mg，0.007mmol）溶於3ml二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，加入氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（1.5mg，0.027mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到化合物D933（2mg，產率32.5%），LCMS: [M + H] += 1078。
N-(5-((5-溴-4-((5-(N-甲基甲磺醯胺基)喹喔啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基-2-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代呱啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺(D934)的製備
第1步
將D934-1（或D932-2, 19mg，0.043mmol），D934-2（8.4mg，0.045mmol）與甲磺酸（16mg，0.172mmol）溶於2ml正丁醇中，氮氣保護下於90℃攪拌隔夜。降至室溫，減壓蒸除溶劑，粗品用薄層色譜層析純化，得到D934-3（14mg，56.0%）。LCMS: [M + H] += 593。
第2步
將D934-3（14mg，0.024mmol），D934-4（8mg，0.028mmol），碳酸銫（23mg，0.071mmol）加入到2ml DMF中，氮氣保護下70℃攪拌隔夜。冷卻，過濾，濃縮，薄層色譜層析純化得到D934-5（12mg，產率60.0%），LCMS: [M + H] += 842。
第3步
室溫攪拌下將保險粉（25mg，0.143mmol）的水（10ml）溶液加入到D934-5（12mg，0.014mmol）的乙醇（10ml）溶液中，攪拌反應10分鐘，加入二氯甲烷使之分層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品D934-6直接用於下一步。LCMS: [M + H] += 812。
第4步
將D934-6（13.7mg，0.017mmol），D934-7（1.21mg，0.014mmol），T3P（50%EA，43mg，0.068mmol）與三乙胺（6.8mg，0.068mmol）溶於2ml二氯甲烷中，氮氣保護下室溫攪拌隔夜，薄層色譜層析純化得到D934-8（5mg，產率33.6%），LCMS: [M + H] += 884。
第5步
將D934-8（5mg）溶於4ml二氯甲烷中，攪拌下加入TFA（1ml），氮氣保護下室溫攪拌1小時，減壓除去溶劑，粗品直接用於下一步，LCMS: [M + H] += 784。
第6步
將D934-9（4.4mg，0.006mmol），D934-10（2.2mg，0.007mmol）與醋酸（0.4mg，0.007mmol）溶於3ml二氯甲烷/甲醇（2/1，v/v）中，加入氮氣下室溫攪拌1小時。2小時內分批加入氰基硼氫化鈉（1.5mg，0.024mmol）。40℃以下減壓除去溶劑，粗品HPLC純化得到D934（2mg，產率32.8%），LCMS: [M + H] += 1092。
Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞活性測試 Osimertinib是臨床上治療非小細胞肺癌的EGFR小分子抑制劑，由於EGFR C797S的突變導致了患者對Osimertinib產生耐藥性，為了探索本發明化合物能夠克服Osimertinib耐藥性的潛力，以Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞作為測試細胞系，對本發明的化合物進行了抗增殖活性測試。
1. 實驗方法
① Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞分別按照ATCC的要求培養，37℃，5% CO 2條件下用孵箱孵育，細胞按照指數進行分析；細胞活力＞90%可以用於實驗，細胞以700個細胞/孔，30μl/孔接種在384孔盤（PerkinElmer，6007680）上。
② 配製化合物儲備液，然後進行3x稀釋得到化合物稀釋液，用Echo (Labcyte, Echo550)取30 nl化合物稀釋液加入384孔盤，細胞在37℃，5% CO 2條件下用孵箱孵育72 小時。
③ 每孔加30 μl CTG，在Plate shaker（QILINBEIER，QB-9002）上震盪384孔盤，384孔盤避光，37℃，5% CO 2條件下孵育30分鐘，用Envision (PerkinElmer, EnVision 2104)讀取化學發光數值。
2. 資料分析 百分抑制率（% inhibition）用下面的公式計算： LUM cmpd：測試化合物的發光值。 ：濃度為10 μM的陽性藥平均LUM值。 ：未加藥物處理的陰性對照組平均LUM值。
用GraphPad Prism 8.0擬合抑制率（%）數值與化合物濃度的對數的非線性回歸曲線（劑量回應-可變斜率），繪製化合物的效應-劑量曲線，計算IC 50值。 Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope)) X軸：化合物濃度的log對數；Y軸：抑制率（% inhibition）。
3. 實驗結果 本發明的化合物對Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞的抗增殖活性IC 50值如表1所示。 表1：化合物對Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞的抗增殖活性
化合物編號 結構式 IC 50(nM)
D058 35.63
D078 19.20
D478 30.27
D479 86.76
D481 68.73
D503 51.19
D549 7.409
D550 14.36
D551 14.54
D552 37.34
D553 49.45
D554 45.25
D555 67.60
D556 582.0
D557 382.6
D559 50.45
D560 112.2
D561   
D562   
D563 305.5
D579 41.38
D580   
D581 2598
D582   
D583 45.58
D584 216.2
D596 31.74
D597 459.7
D600   
D601 144.4
D602 57.25
D603 37.07
D604 44.41
D620 46.68
D622 257.6
D623 94.31
D628 325.3
D630   
D631 48.15
D632   
D633 56.48
D665 10.34
D666 13.74
D667 18.15
D668 21.16
D670 25.74
D671 14.51
D672 15.05
D673 20.63
D682 14.63
D683 22.26
D684 24.05
D685 22.47
D741 10.17
D743   
D744   
D746 3.361
D747 8.771
D748 7.757
D755   
D756   
D757   
D758   
D835 11.85
D845 16.92
D846 11.89
D847 16.26
D856 27.43
D870 8.870
D932 36.73
D933 12.29
D934 31.87
D966   
D967   
D968   
D969   
D970   
D971   
D972   
D973   
D974   
D975   
D976   
D977   
D978   
D979   
D980   
D981   
D982   
D983   
D984   
D985   
對比化合物L495 3742
對比化合物L521 3048
對比化合物L527 457.9
Brigatinib 354.7
Osimertinib 1875
結論：由表1實驗結果可知，本發明的化合物對Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞具有較好的抗增值活性，大部分化合物的抗增值活性優於陽性藥Brigatinib。通過比較代表性的化合物D058與L521，發現D058對Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞的抗增殖活性顯著優於L521；通過比較代表性的化合物D478與L495，發現D478對Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞的抗增殖活性顯著優於L495。由此可見，本發明的化合物，即EGFR降解劑，對Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)細胞具有強效的抗增殖活性，並且優於其相對應的小分子配體的抗增殖活性，為克服Osimertinib的耐藥性提供了有力的依據。
H1975(EGFR L858R/T790M)細胞活性測試 為了進一步說明本發明的化合物也能夠克服EGFR T790M突變所導致的耐藥性，以H1975(EGFR L858R/T790M)細胞作為測試細胞系，選取代表性的化合物D058與D478對本發明的化合物進行了抗增殖活性測試。
1. 實驗方法
① H1975(EGFR L858R/T790M)細胞分別按照ATCC的要求培養，37℃，5% CO 2條件下用孵箱孵育，細胞按照指數進行分析；細胞活力＞90%可以用於實驗，細胞以500個細胞/孔，30μl/孔接種在384孔盤（PerkinElmer，6007680）上。
② 配製化合物儲備液，然後進行3x稀釋得到化合物稀釋液，用Echo (Labcyte, Echo550)取30 nl化合物稀釋液加入384孔盤，細胞在37℃，5% CO 2條件下用孵箱孵育72 小時。
③ 每孔加30 μl CTG，在Plate shaker（QILINBEIER，QB-9002）上震盪384孔盤，384孔盤避光，37℃，5% CO 2條件下孵育30分鐘，用Envision (PerkinElmer, EnVision 2104)讀取化學發光數值。
2. 資料分析 百分抑制率（% inhibition）用下面的公式計算： LUM cmpd：測試化合物的發光值。 ：濃度為10 μM的陽性藥平均LUM值。 ：未加藥物處理的陰性對照組平均LUM值。
用GraphPad Prism 8.0擬合抑制率（%）數值與化合物濃度的對數的非線性回歸曲線（劑量回應-可變斜率），繪製化合物的效應-劑量曲線，計算IC 50值。 Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope)) X軸：化合物濃度的log對數；Y軸：抑制率（% inhibition）。
3. 實驗結果 本發明代表性化合物對H1975(EGFR L858R/T790M)細胞的抗增殖活性IC 50值如表2所示。 表2：化合物對H1975(EGFR L858R/T790M)細胞的抗增殖活性
化合物編號 結構式 IC 50(nM)
D058 14.60
D478 17.64
對比化合物 C126 1388
Brigatinib 747.0
Gefitinib ＞10000
Osimertinib 10.73
結論：由表2實驗結果可知，本發明代表性的化合物D058，D478對H1975(EGFR L858R/T790M)具有較好的抗增值活性，並且其抗增殖活性均顯著優於對比化合物C126。由此可見，本發明的化合物，即EGFR降解劑，能夠克服EGFR T790M突變所導致的耐藥性。
化合物誘導EGFR L858R/T790M/C797S與EGFR Del19/T790M/C797S蛋白降解活性測試
為了驗證本發明的化合物能夠誘導EGFR的降解，以Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)與Ba/F3(EGFR Del19/T790M/C797S)細胞為測試細胞系，選取代表性的化合物D058，D078與D552，對化合物的作用機制進行研究，觀察其對EGFR L858R/T790M/C797S與EGFR Del19/T790M/C797S蛋白水準的影響。
（1）細胞培養： Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)與Ba/F3(EGFR Del19/T790M/C797S)細胞分別按照ATCC推薦的培養條件培養，並以指數分析。
完全培養基：1640培養基，10% FBS，1x麩醯胺酸，1x青黴素-鏈黴素。
培養條件：37℃，95% 空氣，5% CO 2孵箱中孵育。
（2）化合物儲備液：10 mM DMSO儲備液，-20℃儲存。
（3）細胞懸液製備： 收集細胞培養瓶中的細胞，細胞活力＞90%可以用於實驗。40 μL細胞，1*10 5細胞/孔種在96孔盤中。
（4）化合物處理： 用DMSO稀釋化合物，化合物起始濃度分別為1.0 mM（EGFR L858R/T790M/C797S實驗）與10 mM（EGFR Del19/T790M/C797S實驗），3x稀釋，10個濃度梯度，製備工作液。
（5）移取化合物加入96孔盤處理細胞，在 37℃，95% 空氣，5% CO 2孵箱中處理24小時。
（6）檢測： 1）1μg/mL EGF激動細胞，處理10分鐘； 2）化合物處理完成後，加lysis buffer裂解細胞；    轉移10 μL細胞裂解液到384孔盤，同時添加control lysate、negative control加5 μL acceptor mix至384孔盤，搖床上振搖1-2分鐘； 3）每孔分別加5 μL donor mix，封閉384孔盤，搖床上振搖1-2分鐘，室溫避光隔夜，用酶標儀讀數。
（7）資料分析： 用Graphpad Prism 8.0，通過將化合物濃度對數處理、擬合Alpha Counts。 Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope)) X: 化合物濃度的log對數；Y: Alpha Counts.
（8）實驗結果： 本發明的化合物對突變型EGFR L858R/T790M/C797S與EGFR Del19/T790M/C797S蛋白水準的影響如圖1、2與3所示。
如圖1所示，實驗結果表明，在1 nM至1000 nM範圍內，隨著化合物D078濃度的增加，EGFR L858R/T790M/C797S蛋白的水準隨之降低，化合物D078顯著地降低了EGFR L858R/T790M/C797S蛋白的水準，其DC 50為84.74 nM，證明化合物D078對EGFR L858R/T790M/C797S蛋白具有顯著的降解作用，並且具有劑量依賴性；而Osimertinib與Brigatinib對EGFR L858R/T790M/C797S蛋白沒有降解作用。
如圖2所示，實驗結果表明，在1 nM至1000 nM範圍內，隨著化合物D552濃度的增加，EGFR L858R/T790M/C797S蛋白的水準隨之降低，化合物D552分別顯著地降低了EGFR L858R/T790M/C797S蛋白的水準，其DC 50為117.1 nM，證明化合物D552對EGFR L858R/T790M/C797S蛋白具有顯著的降解作用，並且具有劑量依賴性；而對比化合物L527對EGFR L858R/T790M/C797S蛋白沒有降解作用。
如圖3所示，實驗結果表明，在1 nM至10000 nM範圍內，隨著化合物D058或D552濃度的增加，EGFR Del19/T790M/C797S蛋白的水準隨之降低，化合物D058與D552分別顯著地降低了EGFR Del19/T790M/C797S蛋白的水準，其DC 50分別為25.06 nM與29.71 nM，證明化合物D058與D552分別對EGFR Del19/T790M/C797S蛋白具有顯著的降解作用，並且具有劑量依賴性，而Osimertinib對EGFR Del19/T790M/C797S蛋白沒有降解作用。
結論：本發明的化合物在細胞內能夠顯著地誘導EGFR Del19/T790M/C797S與EGFR L858R/T790M/C797S蛋白的降解，並且具有劑量依賴性。
無
圖1為化合物D078、Osimertinib與Brigatinib對EGFR L858R/T790M/C797S之蛋白水準的影響圖。 圖2為化合物D552與對比化合物L527對EGFR L858R/T790M/C797S之蛋白水準的影響圖。 圖3為化合物D058、D552與Osimertinib對EGFR Del19/T790M/C797S之蛋白水準的影響圖。

Claims (12)

  1. 一種通式(A)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物： (A) 其中， 表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置； 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-14員雜芳基； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OC 1-6烷基、-OC 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； R 4選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 6選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個、3個、4個或5個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； Z為CH 2、C=O、C=S或C=NH； R a1選自 或 ； R s選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R b選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； L 1選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； E選自化學鍵與-CR#R#’-； 其中，R#與R#’獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5。
  2. 一種通式(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物： (X) 其中， 表示與分子其他部分的連接位置可以位於所在環的可用位置； 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-14員雜芳基； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OC 1-6烷基、-OC 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； R 4選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個、3個、4個或5個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； Z為CH 2、C=O、C=S或C=NH； R a選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R a一起形成C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R b選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； L 1選自化學鍵、-O-、-NR#-、-CR#R#’-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； E選自化學鍵與-CR#R#’-； 其中，R#與R#’獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5。
  3. 如請求項2的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，所述化合物具有以下通式結構： (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (VIII)、 (IX)， 其中，各基團如請求項2所定義。
  4. 如請求項3的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(III)的結構： (III) 其中， 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R 1選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OC 1-6烷基、-OC 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； R 4選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個、3個、4個或5個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； Z為CH 2、C=O、C=S或C=NH； R a選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； R b選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； 或者，同一個碳原子或者不同碳原子上的兩個R b一起形成C 3-10環烷基或3-10員雜環基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-10員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-NR#-、-S-、-SO-與-S(O) 2-； 其中，R#選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基與C 2-6炔基； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R 1選自H、鹵素與C 1-6鹵代烷基； R 2選自H與鹵素； R 3選自H、鹵素、-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基； R 4選自H與鹵素； R 5選自H與鹵素； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，與任選地被0個、1個、2個或3個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基； Z為CH 2、C=O或C=S； R a選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c； R b選自H、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； 或者，同一個碳原子上的兩個R b一起形成C 3-7環烷基或5-6員雜環基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成3-7員雜環基； L選自化學鍵、-O-、-S-與-NR#-； 其中，R#選自H、鹵素、C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； p為0、1、2或3； q為0、1、2或3； n為1、2、3、4或5。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自5-6員雜芳基或5-6員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基； R 2為H； R 3選自H、鹵素、-OC 1-4烷基與-OC 1-4鹵代烷基； R 4為H； R 5為H； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H、鹵素，以及任選地被0個、1個與2個R*取代的C 1-4烷基與C 6-10芳基； R’與R’’各自獨立地選自H，任選地被0個、1個或2個R*取代的C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基，只要化學上允許； R*選自H、鹵素、-OR c、-NR cR d、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基； Z為CH 2或C=O； R a選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c，較佳為H、鹵素、-NR cR d與-NH(CH 2) 0-5R c，更佳為H與鹵素； R b選自H與C 1-4烷基； 或者，同一個碳原子上的兩個R b一起形成C 3-7環烷基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，較佳為H、C 1-4烷基、C 3-10環烷基與3-10員雜環基，更佳為H與C 1-4烷基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基，較佳為H、C 1-4烷基、C 3-10環烷基與3-10員雜環基，更佳為H與C 1-4烷基； 或者R c、R d與他們連接的N原子一起形成5-6員雜環基； L選自化學鍵與-O-； p為0、1或2； q為0、1或2； n為1、2、3、4或5。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自 與 ； R 1選自Cl、Br與-CF 3； R 2為H； R 3選自H、F、Cl、-OCH 3或-OCF 3；較佳為，R 3選自H、F、-OCH 3或-OCF 3； R 4為H； R 5為H； R 6選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 與 ； Z為CH 2或C=O； R a選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CN、-NR cR d、-NH(CH 2) 0-5R c與-NHC(O)(CH 2) 0-5R c，較佳為H、F、Cl、-NR cR d與-NH(CH 2) 0-5R c，更佳為H與F； R b選自H與-CH 3； 或者，同一個碳原子上的兩個R b一起形成環丙基； R c選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基，較佳為H、C 1-4烷基、C 3-7環烷基與5-6員雜環基，更佳為H與C 1-4烷基； R d選自H、-OH、-NH 2、鹵素、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜環基、C 6-10芳基與5-6員雜芳基，較佳為H、C 1-4烷基、C 3-7環烷基與5-6員雜環基，更佳為H與C 1-4烷基； L選自化學鍵與-O-； p為0或1； q為0、1或2； n為2、3或4。
  5. 如請求項3的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(IV)的結構： (IV) 其中， 環A不存在，或者環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-10員雜芳基； R 1選自H、鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為H或鹵素； R 3選自H、鹵素、-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基，較佳為H或-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H或鹵素，或者任選地被0個、1個、2個或3個R*取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-10員雜環基與C 3-10環烷基； R*選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、3-10員雜環基與C 3-10環烷基； n為1、2、3或4。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自5-10員雜芳基與5-8員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自H、-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基，較佳為H或-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素，或者任選地被0個、1個或2個R*取代的C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； R*選自H、鹵素、-OH與3-10員雜環基； n為1、2、3或4。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自5-6員雜芳基與5-6員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自H、-OC 1-4烷基與-OC 1-4鹵代烷基，較佳為H或-OC 1-4烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H、鹵素與C 1-4烷基； R’與R’’各自獨立地選自H，任選地被0個、1個或2個R*取代的C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； R*選自H、鹵素、-OH與5-6員雜環基； n為1、2、3或4。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自 與 ； R 1選自Cl、Br與-CF 3，較佳為Cl與Br； R 3選自H與-OCH 3； R 6選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 與 ； n為2、3或4。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自5-10員雜芳基與5-8員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自H、-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基，較佳為H或-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、F、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為1、2、3、4或5。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自5-6員雜芳基與5-6員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自H與-OC 1-4烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H、F與C 1-4烷基； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； n為1、2、3或4。 較佳為，其中， 環A不存在，或者環A選自 與 ； R 1選自Cl、Br與-CF 3，較佳為Cl與Br； R 3選自H與-OCH 3； R 6選自 、 、 、 、 、 、 、 、 與 ； n為1、2或3。 較佳為，其中， 環A選自5-10員雜芳基與5-8員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3選自-OC 1-6烷基與-OC 1-6鹵代烷基，較佳為-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為1、2或3。 較佳為，其中， 環A選自5-6員雜芳基與5-6員雜環基； R 1選自鹵素與C 1-4鹵代烷基，較佳為鹵素； R 3為-OC 1-4烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H與鹵素； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； n為1、2或3。 較佳為，其中， 環A選自 與 ； R 1選自Cl、Br與-CF 3，較佳為Cl與Br，更佳為Cl； R 3為-OCH 3； R 6選自 、 、 、 、 、 與 ； n為2。 較佳為，其中， 環A不存在； R 1為鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-6烷基或-OC 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H、F或Me； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n為2。 較佳為，其中， 環A不存在； R 1為Br或C 1-2鹵代烷基； R 3選自-OC 1-2烷基或-OC 1-2鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或F；R’為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；R’’為H； n為2。 較佳為，其中， 環A不存在； R 1為Br或CF 3； R 3選自-OMe或-OCH 2CF 3； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或F；R’為H、Me、iPr或CF 3；R’’為H； n為2。 較佳為，其中， 環A不存在； R 1為C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-6烷基或-OC 1-6鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或鹵素；R’為H、C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基；R’’為H； n為2。 較佳為，其中， 環A不存在； R 1為C 1-2鹵代烷基； R 3選自-OC 1-2烷基或-OC 1-2鹵代烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H、F或Br；R’為H、C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基；R’’為H； n為2。 較佳為，其中， 環A不存在； R 1為CF 3； R 3選自-OMe或-OCH 2CF 3； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或F；R’為H、Me或CF 3；R’’為H； n為2。
  6. 如請求項3的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(V)的結構： (V) 其中， R 1為鹵素； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’各自獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為0、1、2、3、4或5。 較佳為，其中， R 1為鹵素； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R選自H與鹵素； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-4烷基與C 1-4鹵代烷基； n為1、2、3或4。 較佳為，其中， R 1選自Br與Cl； R 6選自 、 、 、 、 、 與 ； n為2、3或4。
  7. 如請求項3的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(VI)的結構： (VI) 其中， R 1為鹵素； R 3為-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為1、2、3或4。 較佳為，其中， R 1為鹵素； R 3為-OC 1-6烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R、R’與R’’獨立地選自H、C 1-6烷基與C 1-6鹵代烷基； n為2、3或4。 較佳為，其中， R 1為鹵素； R 3為-OC 1-4烷基； R 6選自-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H； R’與R’’獨立地選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； n為3。 較佳為，其中， R 1為Cl； R 3為-OCH 3； R 6選自 、 、 、 、 、 與 ； n為3。
  8. 如請求項3的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(IX)的結構： (IX) 其中， 環A選自C 4-10環烷基、5-8員雜環基、C 6-10芳基與5-14員雜芳基； R 1為H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；較佳為，R 1為鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-6烷基或-OC 1-6鹵代烷基； R 6選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R’與R’’各自獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R s選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n為2。 較佳為，其中， 環A選自C 6-10芳基與5-6員雜芳基； R 1為H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；較佳為，R 1為鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-4烷基或-OC 1-4鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或鹵素；R’為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；R’’為H； R s選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； n為2。 較佳為，其中， 環A選自苯基與5-6員雜芳基； R 1為H、鹵素或C 1-4鹵代烷基；較佳為，R 1為鹵素或C 1-4鹵代烷基； R 3選自-OC 1-4烷基或-OC 1-4鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、-NH-C(O)-CR=CR’R’’與-NH-C(O)-C≡CR’； 其中，R為H或鹵素；R’為H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；R’’為H； R s選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； n為2。 較佳為，其中， 環A為5-6員雜芳基； R 1為H、Cl、Br或CF 3；較佳為，R 1為Br或CF 3； R 3選自-OC 1-2烷基或-OC 1-2鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或-NH-C(O)-CR=CR’R’’； 其中，R為H或鹵素；R’與R’’為H； R s選自H或C 1-4烷基； n為2。 較佳為，其中， 環A為吡嗪基； R 1為H、Cl、Br或CF 3；較佳為，R 1為Br或CF 3； R 3選自-OC 1-2烷基或-OC 1-2鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基或-NH-C(O)-CR=CR’R’’； 其中，R為H或F；R’與R’’為H； R s為H； n為2。
  9. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中所述化合物選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 與 。
  10. 一種藥物組合物，其含有如請求項1-9中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體，與藥學上可接受的賦形劑；較佳為，其還含有其它治療劑。
  11. 一種如請求項1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前驅藥或同位素變體在製備用於治療及/或預防EGFR激酶介導的疾病的藥物中的用途。
  12. 如請求項11的用途，其中所述EGFR激酶介導的疾病包括癌症，例如卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道基質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、間皮瘤；較佳為，其中所述EGFR激酶介導的疾病是肺癌，尤其是非小細胞肺癌。
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