WO2020249048A1 - Alk蛋白调节剂及其抗肿瘤应用 - Google Patents

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piperazin
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杨小宝
姜标
宋肖玲
孙宁
任超伟
孔莹
张建水
陈金聚
李岩
周跃东
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上海科技大学
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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • Lung cancer is the cancer with the highest total incidence and the highest number of deaths in the world. According to statistics from the American Cancer Center, about one in eight new cancer patients in 2020 will be a lung cancer patient (13%), and one in five cancer patients will be a lung cancer patient (22%). With the aging of the world, the incidence and mortality of lung cancer have increased year after year, which is of great significance to the research of lung cancer. The current five-year survival rate of lung cancer is very low, only 18%, and this survival rate has not changed much since the 1970s. This is largely due to the fact that conventional treatment measures cannot effectively control lung cancer. Conventional radiotherapy and chemotherapy treatments kill cancer cells and also kill normal cells in the patient's body, reduce immunity, and cause damage to the normal physiological functions of the patient.
  • ALK Advanced Lymphoma Kinase
  • targeted small molecule inhibitors can specifically kill cancer cells, reduce toxic side effects, and significantly improve The clinical treatment effect and survival rate of this part of lung cancer patients.
  • the number of patients with ALK fusion gene mutations accounts for 3-7% of the total number of patients with non-small cell lung cancer. It is clinically common in young lung cancer patients who do not smoke. It has been reported in lung adenocarcinoma and lung cancer.
  • EML4-ALK Soda, M., et al., Nature, 2007.448(7153): p.561-6
  • ALK is a tyrosine kinase.
  • ACL aplastic large cell lymphoma
  • NPM diffuse large cell lymphoma
  • IMT inflammatory myofibroblastoma
  • ALK fusion gene is a powerful oncogenic driver gene, which will cause the continuous activation of ALK kinase activity and transform normal cells into cancer cells (Soda, M., et al., Nature, 2007.448(7153): p.561 -6) (Choi et al., Cancer Research, 2008.68(13):4971-4976).
  • cancer cells strongly depend on ALK kinase activity, and inhibition of ALK activity will significantly inhibit the growth of these tumor cells.
  • Pfizer developed the kinase inhibitor crizotinib (crizotinib) for ALK activity, which was approved by the FDA in 2011 to treat patients with non-small cell lung cancer with positive mutations in the ALK fusion gene.
  • the first-generation ALK inhibitor crizotinib is highly effective for lung cancer patients with ALK fusion, patients usually develop resistance about 1 year after taking the drug. Part of the reason for drug resistance is the presence of ALK gene amplification or secondary drug resistance mutations in patients, including L1196M, L1198F, L1152R, L1151TIN, C1156Y, F1174C, G1202R, D1203N, S1206Y, etc. (Bordi et al.
  • brigatinib can effectively inhibit some of the known resistance mutations including G1269A, C1156Y, I1171S/T, and V1180L, and can also overcome the G1202R mutation caused by crizoti Ni, Ceritinib and Alectinib (Zhang, S., et al., Clin Cancer Res, 2016.22(22): p.5527-5538).
  • the drug can also target EGFR and FLT3 at the same time, with an effective rate of 55% and a control rate of 86% for lung cancer patients.
  • ALK gene abnormality is not only critical to the occurrence of non-small cell lung cancer, but also plays an important role in many other diseases.
  • ALK can not only form fusion mutations with EML4, but also form fusion mutations with dozens of other genes; ALK fusion mutations have not only been reported in lung cancer, but also in other diseases.
  • the NPM-ALK fusion is mostly present.
  • ALK mutations are found in colorectal cancer (Lin et al., Mol Cancer Res, 2009.7(9): 1466-1476; Lipson et al., Nat Met, 2012.18(3):382-384), breast cancer (Lin et al.
  • ALK gene is also found in gliomas in the form of amplification and gene activation mutations (Janoueix-Lerosey et al., Nature, 2008.455(7215)967-970; Mosse et al., Nature, (7215)2008). These ALK mutant cells are also sensitive to ALK inhibitors and potentially benefit from research on ALK inhibitors.
  • ALK kinase inhibitors can not only inhibit the activity of ALK protein kinase, but also affect the activity of many other proteins.
  • crizotinib was also certified to treat ROS1 (c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, c-ros, proto-oncogene 1 tyrosine kinase) positive lung cancer patients who have already metastasized.
  • the present disclosure provides a compound of formula (I):
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present disclosure also provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used as a medicament:
  • the compound of formula (I) described in the present disclosure is used for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the present disclosure also provides a use of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used to prepare a medicament for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the present disclosure also provides a method for treating or preventing cancer, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition .
  • the present disclosure further provides the compound of formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used as a medicament.
  • the present disclosure further provides the compound of formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention and/or treatment of cancer.
  • the present disclosure further provides a use of the compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used to prepare a medicament for preventing and/or treating cancer.
  • the present disclosure further provides a method for treating or preventing cancer, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition .
  • the present disclosure further provides the compounds listed in Table 3 or pharmaceutically acceptable salts thereof, which can be used to prevent and/or treat cancer.
  • Figure 1 shows the use of Western-blot to detect the compound of the present disclosure based on alectinib (SR cell line). Compared with the commercial parent inhibitor alectinib, the compound of the present disclosure can effectively degrade ALK protein.
  • Figure 2 shows the use of Western-blot to detect the compound of the present disclosure (SR cell line) derived from brigatinib. Compared with the commercial parent inhibitor brigatinib, the compound of the present disclosure can effectively degrade ALK protein.
  • ALK-TKIs is covalently connected to LIN through group A, and ULM is covalently connected to LIN;
  • group A represents C(O) or does not exist
  • ALK-TKIS represents the structure of the following formula (Ia), formula (Ib), formula (Ic), formula (Id), formula (Ie) or formula (If):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 are each independently Represents H or methyl, R 13 and R 30 each independently represent H, methyl or ethyl;
  • the ULM represents the structure of the following formula (II):
  • B represents CH 2 or C(O)
  • X, Y, Z, and W are the same or different and each independently represent CH or N
  • R represents vinylene or ethynylene
  • LIN is a linking group and represents -U-alkylene-, where
  • the alkylene group is optionally interrupted one or more times by one or more groups selected from the following (e.g., 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7 , 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) linear or branched alkylene: C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, or any combination thereof, wherein the linear or branched alkylene group is optionally One or more substituents are substituted, and
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist;
  • LIN in formula (I) is represented as -U-alkylene-, wherein one of the two ends of the -U-alkylene- (for example, group U) can be connected to group A, and The other end (alkylene) is connected to ULM; or one of the two ends of the -U-alkylene- (for example, alkylene) may be connected to group A, and the other end (group U) is connected to ULM .
  • group U and group A are not C(O) at the same time.
  • the group U and the group A may not exist at the same time, or either of the group U and the group A is C(O), and The other does not exist.
  • the ALK-TKIS is a small molecule drug that targets an ALK target.
  • the group A represents C(O).
  • the group A does not exist.
  • B represents CH 2 or C(O), X, Y, Z, and W are the same and all represent CH, and R represents vinylene or ethynylene.
  • B represents CH 2 or C(O)
  • X, Y, Z, and W are the same and all represent CH
  • R represents vinylidene.
  • B represents CH 2 or C(O)
  • X, Y, Z, and W are the same and all represent CH
  • R represents an ethynylene group.
  • B represents CH 2 , X, Y, Z, and W are the same and all represent CH, and R represents vinylidene.
  • B represents C(O), X, Y, Z, and W are the same and all represent CH, and R represents vinylidene.
  • B represents CH 2 , X, Y, Z, and W are the same and all represent CH, and R represents an ethynylene group.
  • B represents C(O), X, Y, Z, and W are the same and all represent CH, and R represents an ethynylene group.
  • formula (II) is also the following structural formula:
  • R represents vinylene or ethynylene
  • B represents CH 2 or C(O).
  • formula (II) is also the following structural formula:
  • R represents vinylene or ethynylene
  • B represents CH 2 or C(O).
  • formula (II) is also the following structural formula:
  • R represents vinylene or ethynylene
  • B represents CH 2 or C(O).
  • formula (II) is also the following structural formula:
  • R represents vinylene or ethynylene
  • B represents CH 2 or C(O).
  • formula (II) is also the following structural formula:
  • R represents vinylene or ethynylene
  • B represents CH 2 or C(O).
  • the LIN means:
  • linear or branched -U- Alkylene chain-or its alkylene carbon chain is interrupted one or more times by one or more selected from arylene or heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof (for example, 1-20, 1 -15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20;
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist;
  • alkylene group in the LIN is optionally substituted with one or more substituents.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene chain-, and the C 1-30 alkylene chain is optionally selected from hydroxyl, amino, mercapto, Substituents substituted by halogen or any combination thereof.
  • the LIN is preferably -UC 1-30 alkylene-.
  • the LIN is preferably -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2 -30 alkylene (for example, C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2- C 25 alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2- C 20 alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2- C 15 alkylene chain, C 2 -C 14 alkylene chain, C 2
  • the LIN represents: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -; -U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -; -U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -; -U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 )
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN is preferably -UC 2-40 alkylene- (e.g., -UC 2-30 alkylene-), wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more Selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof Or multiple times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, Or once), and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the alkylene group is optionally substituted by one or more Selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof Or multiple times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8,
  • the LIN is -U-alkylene-, and the alkylene group (preferably a C 1-30 alkylene chain, such as a C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2 -C 15 alkylene chain, C 2 -C 14 alkylene chain, C 2 -C 13 alkylene chain, C 2 -C 12 alkylene chain, C 2 -C 11 alkylene chain, C 2 -
  • the LIN is preferably -UC 1-30 alkylene-, and the C 1-30 alkylene is composed of one or more selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or Any combination of substituents substituted linear or branched C 1 -C 30 alkylene chain (for example, C 1 -C 29 alkylene chain, C 1 -C 28 alkylene chain, C 1 -C 27 alkylene chain Alkyl chain, C 1 -C 26 alkylene chain, C 1 -C 25 alkylene chain, C 1 -C 24 alkylene chain, C 1 -C 23 alkylene chain, C 1 -C 22 alkylene chain Alkyl chain, C 1 -C 21 alkylene chain, C 1 -C 20 alkylene chain, C 1 -C 19 alkylene chain, C 1 -C 18 alkylene chain, C 1 -C 17 alkylene chain Alkyl chain, C 1 -C 16 alkylene chain, C 1 -C 15 alkylene chain (for example,
  • the number of the substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8 , 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 , 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means:
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC( O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O) (CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)( CH 2 ) 2 -, -
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U- CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U -CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -,
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN is -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18 , 19 Or an integer of 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, An integer of 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist .
  • the LIN represents -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -,- U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene Group -(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, wherein the group The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U- CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3- , -U-CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene -(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene -CH 2 -, wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means:
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, An integer of 16, 17, 18, 19 or 20;
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-( CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2- Or -U-CH 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means:
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C( O) NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ia-1):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ia-2):
  • the groups LIN, A, R, and B are as defined herein, and the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are as defined herein .
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ia-3):
  • the groups LIN, A, R, and B are as defined herein, and the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are as defined herein .
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ia-4):
  • the groups LIN, A, R, and B are as defined herein, and the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are as defined herein .
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ia-5):
  • the groups LIN, A, R, and B are as defined herein, and the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are as defined herein .
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ia-6):
  • the groups LIN, A, R, and B are as defined herein, and the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are as defined herein .
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally interrupted by one or more groups selected from the following one or more times (for example, 1-20, 1- 15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) linear or branched Alkylene: C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene or any combination thereof , Wherein the linear or branched alkylene group is optionally substituted with one or more substituents, and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C(O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -(O(CR a3 R a4 ) n2 )
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group is optionally selected by one or more Substituents substituted by hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof (wherein the number of substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1).
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN is preferably -UC 2-40 alkylene- (preferably -UC 2-30 alkylene-), wherein the alkylene chain is optionally selected from C( O) NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times ( For example, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) , And the group U represents C(O), or the group U does not exist, wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from the group consisting of hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof Substituted.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2
  • the LIN means: -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O( CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O (CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -( O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -O-(
  • the LIN represents: -U- (CH 2) n1 -C ⁇ C- (CH 2) n2 - or -U- (CH 2) n1 -C ⁇ CC ⁇ C- ( CH 2) n2 - , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , And wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U- CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene -(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, An integer of 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, wherein the group U represents C (
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -Phenyl-(CH 2 ) 3 -, -U- CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2- (O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene-(CH 2 ) n4 -( O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5- , -U-CH 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3- Triazolyl -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -Triazolylidene-(CH 2 ) 3
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ib-1):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ib-2):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ib-3):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ib-4):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ib-5):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ib-6):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally interrupted by one or more groups selected from the following one or more times (for example, 1-20, 1- 15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) linear or branched Alkylene: C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene or any combination thereof , Wherein the linear or branched alkylene group is optionally substituted with one or more substituents, and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C(O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -(O(CR a3 R a4 ) n2
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group is optionally selected by one or more Substitution from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof (wherein the number of substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1 -10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15 , 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1).
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN is preferably -UC 2-40 alkylene- (preferably -UC 2-30 alkylene-), wherein the alkylene chain is optionally substituted by one or more C(O) NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g., 1 -20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time), and
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist, wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof .
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2
  • the LIN means: -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O( CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O (CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -( O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 )
  • the LIN represents: -U- (CH 2) n1 -C ⁇ C- (CH 2) n2 - or -U- (CH 2) n1 -C ⁇ CC ⁇ C- ( CH 2) n2 - , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , And wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene -(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, An integer of 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, wherein the group U represents C
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -Phenyl-(CH 2 ) 3 -, -U- CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2- (O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene-(CH 2 ) n4 -( O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5- , -U-CH 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3- Triazolyl -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -Triazolylidene-(CH
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH( CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ic-1):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ic-2):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ic-3):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ic-4):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ic-5):
  • the compound of formula (I) is also a compound of formula (Ic-6):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally interrupted by one or more groups selected from the following one or more times (for example, 1-20, 1- 15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) linear or branched Alkylene: C(O)NH, O, NHC(O), NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene or any combination thereof , Wherein the linear or branched alkylene group is optionally substituted with one or more substituents, and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C(O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -(O(CR a3 R a4 ) n2 )
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group is optionally selected by one or more Substitution from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof (wherein the number of substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1 -10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15 , 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1).
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN is preferably -UC 2-40 alkylene- (preferably -UC 2-30 alkylene-), wherein the alkylene chain is optionally selected from C( O) NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times ( For example, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) , And the group U represents C(O), or the group U does not exist, wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from the group consisting of hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof Substituted.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2
  • the LIN means: -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O( CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O (CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -( O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 )
  • the LIN represents: -U- (CH 2) n1 -C ⁇ C- (CH 2) n2 - or -U- (CH 2) n1 -C ⁇ CC ⁇ C- ( CH 2) n2 - , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , And wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene -(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, An integer of 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, wherein the group U represents C (
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -Phenyl-(CH 2 ) 3 -, -U- CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2- (O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene-(CH 2 ) n4 -( O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazo
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5- , -U-CH 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3- Triazolyl -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -Triazolylidene-(CH 2 )
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH( CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (I) is also of formula (Id-1), formula (Id-2), formula (Id-3), formula (Id-4), formula (Id- 5), or compound of formula (Id-6):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally interrupted by one or more groups selected from the following one or more times (for example, 1-20, 1- 15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) linear or branched Alkylene: C(O)NH, O, NHC(O), NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene or any combination thereof , Wherein the linear or branched alkylene group is optionally substituted with one or more substituents, and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C(O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -(O(CR a3 R a4 ) n2 )
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group is optionally selected by one or more Substitution from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof (wherein the number of substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1 -10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15 , 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1).
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN is preferably -UC 2-40 alkylene- (preferably -UC 2-30 alkylene-), wherein the alkylene chain is optionally selected from C( O) NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times ( For example, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) , And the group U represents C(O), or the group U does not exist, wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from the group consisting of hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof Substituted.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2
  • the LIN means: -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O( CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O (CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -( O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH
  • the LIN represents: -U- (CH 2) n1 -C ⁇ C- (CH 2) n2 - or -U- (CH 2) n1 -C ⁇ CC ⁇ C- ( CH 2) n2 - , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , And wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(CH
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene -(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, An integer of 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, wherein the group U represents C (O
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -Phenyl-(CH 2 ) 3 -, -U- CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -,
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2- (O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene-(CH 2 ) n4 -( O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -,
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5- , -U-CH 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3- Triazolyl -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -Triazolylidene-(CH 2 )
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH( CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (I) is also of formula (Ie-1), formula (Ie-2), formula (Ie-3), formula (Ie-4), formula (Ie- 5), or compound of formula (Ie-6):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally interrupted by one or more groups selected from the following one or more times (for example, 1-20, 1- 15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) linear or branched Alkylene: C(O)NH, O, NHC(O), NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene or any combination thereof , Wherein the linear or branched alkylene group is optionally substituted with one or more substituents, and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C(O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -(O(CR a3 R a4 ) n2 )
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group is optionally selected by one or more Substitution from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof (wherein the number of substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1 -10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15 , 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1).
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN is preferably -UC 2-40 alkylene- (e.g.
  • alkylene chain is optionally selected from C( O) NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times ( For example, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) ,
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist, wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from the group consisting of hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof Substituted.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2
  • the LIN means: -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O( CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O (CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -( O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 )
  • the LIN represents: -U- (CH 2) n1 -C ⁇ C- (CH 2) n2 - or -U- (CH 2) n1 -C ⁇ CC ⁇ C- ( CH 2) n2 - , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , And wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene -(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, An integer of 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, wherein the group U represents C (
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -Phenyl-(CH 2 ) 3 -, -U- CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2- (O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene-(CH 2 ) n4 -( O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazo
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ylidene) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 -Triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -Triazolylidene-(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3- Triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U- CH 2 -triazolyliden
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH( CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (I) is also of formula (If-1), formula (If-2), formula (If-3), formula (If-4), formula (If- 5), or compound of formula (If-6):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally interrupted by one or more groups selected from the following one or more times (for example, 1-20, 1- 15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) linear or branched Alkylene: C(O)NH, O, NHC(O), NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene or any combination thereof , Wherein the linear or branched alkylene group is optionally substituted with one or more substituents, and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C(O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -(O(CR a3 R a4 ) n2 ) m1 -,
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group is optionally selected from hydroxyl, Amino, mercapto, halogen or any combination of substituents substituted by any combination thereof (wherein the number of substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1).
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN is preferably -UC 2-40 alkylene- (e.g. -UC 2-30 alkylene-), wherein the alkylene chain is optionally selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g.
  • groups U represents C(O), or the group U does not exist, wherein the alkylene group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof.
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U- CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, An integer of 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; and where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2
  • the LIN means: -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1, n2 each independently represents an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, and the base
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C( CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10- , -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene -(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, An integer of 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3- Piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2- , -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, wherein the group U represents C(O), Or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-CH 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -phenylene-( CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2- Phenyl-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -Phenyl-(CH 2 ) 2 -, Or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene -CH 2 -, where
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene-(CH 2 ) n4 -(O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 )
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U- CH 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene- (CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -triazolyl Azolyl -(CH 2 )
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN means: -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • Another aspect of the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in the present disclosure, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure further includes at least one additional drug for treating or preventing cancer.
  • the compound of formula (I) described in the present disclosure is used as a medicament.
  • the compound of formula (I) described in the present disclosure is used for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma, Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin's lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum (thymus) ) Large B-cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B-cell lymphoma, refractory primary mediastinum (thymus) Large B-cell lymphoma, refractory transformed non-Hodgkin lymphoma; inflammatory myofibroblastoma; colorectal cancer; brain
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer; and non-small cell lung cancer, including lung adenocarcinoma, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) , ROS1-positive non-small cell lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • tumor or disease dependent on a protein selected from ALK, ROS1, MET, EGFR, FLT3 or any combination thereof refers to a tumor or disease selected from ALK protein, ROS1, MET, EGFR and/or FLT3 or any combination thereof
  • the protein mediates or participates in tumors, cancers or diseases caused by them.
  • Tumors or diseases that rely on a protein selected from ALK, ROS1, MET, EGFR, FLT3, or any combination thereof include but are not limited to the following tumors that rely on a protein selected from ALK, ROS1, MET, EGFR, FLT3, or any combination thereof, Cancer or disease: lung cancer, lymphoma, inflammatory myofibroblastoma, colorectal cancer, glioma, astrocytoma, ovarian cancer, leukemia, breast cancer, thyroid cancer, neuroblastoma, medulla Extraplasmacytoma, plasmacytoma, esophageal squamous cell carcinoma, renal cell carcinoma, bronchial cancer, prostate cancer, breast cancer, thyroid cancer, pancreatic cancer, neuroblastoma, extramedullary plasmacytoma, plasmacytoma, gastric cancer , Gastrointestinal stromal tumor, esophageal cancer, colorectal adenocarcinoma, esophageal
  • the compound of formula (I) described in the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used to prepare a medicament for preventing and/or treating cancer.
  • the cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma , Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum ( Thymus) large B cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B cell lymphoma, refractory primary media
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer; and non-small cell lung cancer, including lung adenocarcinoma, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) , ROS1-positive non-small cell lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma, Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin's lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum (thymus) ) Large B-cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B-cell
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer; non-small cell lung cancer, including lung adenocarcinoma, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC), ROS1-positive non-small cell lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • the compound of formula (I) described in the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition is passed through at least one selected from the nasal cavity Administration, inhalation administration, topical administration, oral administration, oral mucosal administration, rectal administration, pleural cavity administration, peritoneal administration, vaginal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration , Epidural administration, intrathecal administration and intravenous administration to the subject.
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound of formula (III):
  • ALK-TKIs is covalently connected to LIN through group A, and where ULM is covalently connected to LIN;
  • group A represents C(O) or does not exist
  • ALK-TKIs represents the structure of the following formula (IIIa), formula (IIIb), formula (IIIc), formula (IIId), formula (IIIe) or formula (IIIf):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 are each independently Represents H or methyl, R 13 and R 30 each independently represent H, methyl or ethyl;
  • the ULM represents the structure of the following formula (IV):
  • B represents CH 2 or C(O)
  • X, Y, and Z are the same or different and each independently represent CH or N
  • R represents CH 2 , NH or O
  • W represents a carbonyl group or W does not exist
  • LIN is a linking group and represents -U-alkylene-, where
  • the alkylene group is optionally interrupted one or more times by one or more groups selected from the following (e.g., 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7 , 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) linear or branched alkylene: C(O)NH, O, NHC(O), NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, or any combination thereof, wherein the linear or branched alkylene group is optionally One or more substituents are substituted, and
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist;
  • LIN in formula (III) is represented as -U-alkylene-, wherein one of the two ends of the -U-alkylene- (for example, group U) can be connected to group A, and The other end (alkylene) is connected to ULM; or one of the two ends of the -U-alkylene- (for example, alkylene) may be connected to group A, and the other end (group U) is connected to ULM .
  • group U and group A are not C(O) at the same time.
  • the group U and the group A may not exist at the same time, or either of the group U and the group A is C(O), and The other does not exist.
  • the ALK-TKIS is a small molecule drug that targets an ALK target.
  • the group A represents C(O).
  • the group A does not exist.
  • B represents CH 2 or C(O), X, Y, and Z are the same and all represent CH, and R represents CH 2 , NH or O , And W represents a carbonyl group or W does not exist.
  • B represents CH 2 , X, Y, and Z are the same and all represent CH, R represents CH 2 , NH or O, and W represents a carbonyl group or W does not exist .
  • B represents C(O), X, Y, and Z are the same and all represent CH, R represents CH 2 , NH or O, and W represents carbonyl or W does not exist.
  • B represents CH 2 or C(O), X, Y, and Z are the same and all represent CH, R represents CH 2 , and W represents a carbonyl group or W does not exist.
  • B represents CH 2 or C(O), X, Y, and Z are the same and all represent CH, R represents NH, and W represents a carbonyl group or W does not exist .
  • B represents CH 2 or C(O), X, Y, and Z are the same and all represent CH, R represents O, and W represents a carbonyl group or W does not exist .
  • formula (IV) is also the following structural formula:
  • B represents CH 2 or C(O)
  • R represents CH 2 , NH or O
  • W represents a carbonyl group or W does not exist.
  • the LIN represents:
  • linear or branched -U- Alkylene chain-or its alkylene carbon chain is interrupted one or more times by one or more selected from arylene or heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof (for example, 1-20, 1 -15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20;
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist;
  • the C 1-30 alkylene group is optionally substituted with one or more substituents.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene chain-, and the C 1-30 alkylene chain is optionally selected from one or more hydroxyl groups. , Amino, mercapto, halogen, or any combination thereof.
  • the LIN represents -(CH 2 ) 3 CH(OH)CH(OH)(CH 2 ) 4 -.
  • the LIN is preferably -UC 1-30 alkylene-.
  • the LIN is preferably -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2 -30 alkylene (for example, C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2- C 25 alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2- C 20 alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2- C 15 alkylene chain, C 2 -C
  • the LIN represents: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -;- U-(CH 2 ) 4 -; -U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -;- U-(CH 2 ) 9 -; -U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -;- U-(CH 2 ) 14 -; -U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -;- U-((CH 2 )
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN is preferably -UC 2-40 alkylene- (for example, -UC 2-30 alkylene-), wherein the alkylene group is optionally By one or more selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or their Any combination of interrupts one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or once), and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the alkylene group is optionally By one or more selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene or heteroarylene or their Any combination of interrupts one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8,
  • the LIN is -U-alkylene-, and the alkylene (for example, a C 1-30 alkylene chain, particularly preferably a C 2 -C 29 Alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain, C 2 -C 24 Alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain, C 2 -C 19 Alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2 -C 15 alkylene chain, C 2 -C 14 Alkylene chain, C 2 -C 13 alkylene chain, C 2 -C 12 alkylene chain, C 2 -
  • the LIN is preferably -UC 1-30 alkylene-, and the C 1-30 alkylene is composed of one or more selected from hydroxyl, amino, A straight or branched C 1 -C 30 alkylene chain (for example, C 1 -C 29 alkylene chain, C 1 -C 28 alkylene chain) substituted with a mercapto group, halogen or any combination of substituents thereof Chain, C 1 -C 27 alkylene chain, C 1 -C 26 alkylene chain, C 1 -C 25 alkylene chain, C 1 -C 24 alkylene chain, C 1 -C 23 alkylene chain Chain, C 1 -C 22 alkylene chain, C 1 -C 21 alkylene chain, C 1 -C 20 alkylene chain, C 1 -C 19 alkylene chain, C 1 -C 18 alkylene chain Chain, C 1 -C 17 alkylene chain, C 1 -C 16 alkylene chain, C
  • the number of the substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8 , 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 , 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, An integer of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where the group U represents C(O), Or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents:
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, An integer of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), Or the group U does not exist.
  • the LIN preferably represents: -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -,- U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U- CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 N
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 2- , -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 )
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19 or 20, and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U- (CH 2 ) 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 C ⁇ C(CH
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene -(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, An integer of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where the group U represents C(O), Or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -piperazinylidene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U- CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, wherein n1 and n2 independently represent 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, where the group U represents C(O), or The group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-CH 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-CH 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene- (CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -Phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene -(CH 2 ) n2 -, -U-(CH 2 ) n1- Triazolyl -(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O-(CH 2 ) n3- Azolyl-(CH 2 ) n4 -(O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -(O (CH 2 ) n3 ) m1 -O-(CH 2 ) n4 -or -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, An integer of 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene -(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2- Triazolyl-(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 -Triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -Triazolylylene-(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O( CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents:
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents: -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-( CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (III) is also a compound of formula (IIIa-1) or formula (IIIa-2):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally substituted by one or A plurality of groups selected from the following interrupted one or more times (e.g.
  • linear or branched alkylene C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, ring
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C (O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O( CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -( O(CR a3 R a4 ) n2 ) m1 -, -U-(CR a5 R a6
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or The group U does not exist.
  • the LIN is -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Alkyl (preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Al
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene chain-, and the C 1-30 alkylene chain may Optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof.
  • the LIN represents -(CH 2 ) 3 CH(OH)CH(OH)(CH 2 ) 4 -.
  • the LIN represents -UC 2-40 alkylene- (preferably -UC 2-30 alkylene-), wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene Or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1 -4, 1-3 or 1-2 times, or once), and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the alkylene group is optionally substituted by one or more C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene Or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1
  • the LIN represents -U-alkylene-, and the alkylene (preferably C 1-30 alkylene Base chain, particularly preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 Alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 Alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2 -C 15 Alkylene chain, C 2 -C 14 alkylene chain, C 2 -C 13 alkylene chain, C 2 -
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, and the C 1-30 alkylene is formed Or a plurality of linear or branched C 1 -C 30 alkylene chains (preferably C 1 -C 29 alkylene chains) substituted with substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof , C 1 -C 28 alkylene chain, C 1 -C 27 alkylene chain, C 1 -C 26 alkylene chain, C 1 -C 25 alkylene chain, C 1 -C 24 alkylene chain , C 1 -C 23 alkylene chain, C 1 -C 22 alkylene chain, C 1 -C 21 alkylene chain, C 1 -C 20 alkylene chain, C 1 -C 19 alkylene chain , C 1 -C 18 alkylene chain, C 1 -C 17 alkylene chain, C 1 -C 30 alkylene chains (preferably C 1 -C 29 alkylene chains) substituted with substituents selected from hydroxyl
  • the number of the substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8 , 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 , 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively, Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O) NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C(O )NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -,
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, wherein n1 and n2 respectively independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; wherein The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O) (CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2- , -U-
  • the LIN represents -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -( O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 10 -, -U-
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or -U -(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, An integer of 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -,- U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C (CH 2) 9 -, - U-CH 2 C ⁇ C (CH 2) 10 -, - U- (CH 2) 2 C ⁇ CCH 2 -, - U- (CH 2) 2 C ⁇ C ( CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene-(CH 2 ) n2- , wherein n1, n2 each independently represent an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-( CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -Piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, wherein n1 , N2 each independently represent an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, wherein the base
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -phenylene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U-( CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, where the group U represents C(O) , Or the group U represents C(O
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -,- U-(CH 2 ) n1 -Triazolylidene- (CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O -(CH 2 ) n3 -triazolylidene -(CH 2 ) n4 -(O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene -(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 m1
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, An integer of 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -,- U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazole Group -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, where the group U
  • the LIN represents
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (III) is also a compound of formula (IIIb-1) or formula (IIIb-2):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally substituted by one or A plurality of groups selected from the following interrupted one or more times (e.g.
  • linear or branched alkylene C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, ring
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C (O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O( CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -( O(CR a3 R a4 ) n2 ) m1 -, -U-(CR a5 R a6
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or The group U does not exist.
  • the LIN is -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Alkyl (preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Al
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene chain-, and the C 1-30 alkylene chain Optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof.
  • the LIN represents -(CH 2 ) 3 CH(OH)CH(OH)(CH 2 ) 4 -.
  • the LIN represents -UC 2-40 alkylene- (preferably -UC 2-30 alkylene-) , wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclic Group or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or once), and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the alkylene group is optionally substituted by one or more C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclic Group or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6,
  • the LIN represents -U-alkylene-, and the alkylene (preferably C 1-30 alkylene) Alkyl chain, particularly preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2 -C 15 alkylene chain, C 2 -C 14 alkylene chain, C 2 -C 13 alkylene chain, C
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-
  • the C 1-30 alkylene is composed of One or more linear or branched C 1 -C 30 alkylene chains (preferably C 1 -C 29 alkylene) substituted with substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof Chain, C 1 -C 28 alkylene chain, C 1 -C 27 alkylene chain, C 1 -C 26 alkylene chain, C 1 -C 25 alkylene chain, C 1 -C 24 alkylene chain Chain, C 1 -C 23 alkylene chain, C 1 -C 22 alkylene chain, C 1 -C 21 alkylene chain, C 1 -C 20 alkylene chain, C 1 -C 19 alkylene chain Chain, C 1 -C 18 alkylene chain, C 1 -C 17 alkylene chain, C 1 -C 16
  • the number of the substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8 , 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 , 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2- , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , Where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O )NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, Wherein n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -
  • the LIN represents -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 10 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 )
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or- U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ C (CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene-(CH 2 ) n2 -, Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively, Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene- (CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, wherein n1, n2 each independently represent an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -phenylene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U- (CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, wherein the group U represents C(O ), or the
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U- (CH 2) n1 - triazolyl alkylene - (CH 2) n2 - ( O (CH 2) n3) m1 -, - U- (CH 2) n1 - (O (CH 2) n2) m1 - O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene -(CH 2 ) n4 -(O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazole Base -(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m1 -O-(CH 2 ) n4 -
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, An integer of 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U- (CH 2) 2 - triazolyl alkylene - (CH 2) 5 -, - U-CH 2 - triazolyl alkylene - (CH 2) 5 -, - U- (CH 2) 2 - Assam Azolyl -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazole Group -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, where the group U represents
  • the LIN represents
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-( CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist .
  • the compound of formula (III) is also a compound of formula (IIIc-1) or formula (IIIc-2):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally substituted by one or A plurality of groups selected from the following interrupted one or more times (e.g.
  • linear or branched alkylene C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, ring
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C (O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O( CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -( O(CR a3 R a4 ) n2 ) m1 -, -U-(CR a5 R a6
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or The group U does not exist.
  • the LIN is -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Alkyl (preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Al
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U- (CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene chain-, and the C 1-30 alkylene chain may Optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof.
  • the LIN represents -(CH 2 ) 3 CH(OH)CH(OH)(CH 2 ) 4 -.
  • the LIN represents -UC 2-40 alkylene- (preferably -UC 2-30 alkylene-), Wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene Or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1 -4, 1-3 or 1-2 times, or once), and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the alkylene group is optionally substituted by one or more C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene Or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1
  • the LIN represents -U-alkylene-, and the alkylene (preferably C 1-30 alkylene Base chain, particularly preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 Alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 Alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2 -C 15 Alkylene chain, C 2 -C 14 alkylene chain, C 2 -C 13 alkylene chain, C 2 -
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-
  • the C 1-30 alkylene is composed of one Or a plurality of linear or branched C 1 -C 30 alkylene chains (preferably C 1 -C 29 alkylene chains) substituted with substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof , C 1 -C 28 alkylene chain, C 1 -C 27 alkylene chain, C 1 -C 26 alkylene chain, C 1 -C 25 alkylene chain, C 1 -C 24 alkylene chain , C 1 -C 23 alkylene chain, C 1 -C 22 alkylene chain, C 1 -C 21 alkylene chain, C 1 -C 20 alkylene chain, C 1 -C 19 alkylene chain , C 1 -C 18 alkylene chain, C 1 -C 17 alkylene chain, C
  • the number of the substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8 , 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 , 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2 -, Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively, Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O) NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C(O )NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -,
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, wherein n1 and n2 respectively independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; wherein The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O) (CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U- CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2- , -U-
  • the LIN represents -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -( O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 10 -, -U-
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or -U -(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, An integer of 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -,- U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C (CH 2) 9 -, - U-CH 2 C ⁇ C (CH 2) 10 -, - U- (CH 2) 2 C ⁇ CCH 2 -, - U- (CH 2) 2 C ⁇ C ( CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene-(CH 2 ) n2- , wherein n1, n2 each independently represent an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-( CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -Piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, wherein n1 , N2 each independently represent an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, wherein the base
  • the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -phenylene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U-( CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, where the group U represents C(O) , Or the group U represents C(O
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene -(CH 2 ) n2 -,- U-(CH 2 ) n1 -Triazolylidene- (CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -O -(CH 2 ) n3 -triazolylidene -(CH 2 ) n4 -(O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene -(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, An integer of 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -,- U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazole Group -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -triazolylidene-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, where the group U
  • the LIN represents
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the compound of formula (III) is also a compound of formula (IIId-1) or formula (IIId-2):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally substituted by one or A plurality of groups selected from the following interrupted one or more times (e.g.
  • linear or branched alkylene C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, ring
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C (O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O( CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -( O(CR a3 R a4 ) n2 ) m1 -, -U-(CR a5 R a6
  • 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) straight or branched -U-alkylene chain-, or its carbon chain is one or more selected from arylene or Heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1 -5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or The group U does not exist.
  • the LIN is -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Alkyl (preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Al
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN represents -UC 2-40 alkylene- (preferably -UC 2-30 alkylene-) , wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, Heterocyclyl or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or once), and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, Heterocyclyl or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8
  • the LIN represents -U-alkylene-, and the alkylene (preferably C 1-30 alkylene) Alkyl chain, particularly preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2 -C 15 alkylene chain, C 2 -C 14 alkylene chain, C 2 -C 13 alkylene chain, C
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-
  • the C 1-30 alkylene is composed of One or more linear or branched C 1 -C 30 alkylene chains (preferably C 1 -C 29 alkylene) substituted with substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof Chain, C 1 -C 28 alkylene chain, C 1 -C 27 alkylene chain, C 1 -C 26 alkylene chain, C 1 -C 25 alkylene chain, C 1 -C 24 alkylene chain Chain, C 1 -C 23 alkylene chain, C 1 -C 22 alkylene chain, C 1 -C 21 alkylene chain, C 1 -C 20 alkylene chain, C 1 -C 19 alkylene chain Chain, C 1 -C 18 alkylene chain, C 1 -C 17 alkylene chain, C 1 -C 16
  • the number of the substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8 , 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 , 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2- , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , Where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O )NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, Wherein n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -
  • the LIN represents -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 10 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 )
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or- U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ C (CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene-(CH 2 ) n2 -, Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively, Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene- (CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, wherein n1, n2 each independently represent an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -phenylene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U- (CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, wherein the group U represents C(O ), or the
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U- (CH 2) n1 - triazolyl alkylene - (CH 2) n2 - ( O (CH 2) n3) m1 -, - U- (CH 2) n1 - (O (CH 2) n2) m1 - O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene -(CH 2 ) n4 -(O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazole Base -(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m1 -O-(CH 2 ) n4 -
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, An integer of 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U- (CH 2) 2 - triazolyl alkylene - (CH 2) 5 -, - U-CH 2 - triazolyl alkylene - (CH 2) 5 -, - U- (CH 2) 2 - Assam Azolyl -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazole Group -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, where the group U represents
  • the LIN represents
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-( CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist .
  • the compound of formula (III) is also a compound of formula (IIIe-1) or formula (IIIe-2):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally substituted by one or A plurality of groups selected from the following interrupted one or more times (e.g.
  • linear or branched alkylene C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, ring
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C (O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U- (CH 2 ) n1 -(O( CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -( O(CR a3 R a4 ) n2 ) m1 -, -U-(CR a5 R a6
  • 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) straight or branched -U-alkylene chain-, or its carbon chain is selected from arylene or Heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1 -5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) -U-(CH 2 ) n 1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or The group U does not exist.
  • the LIN is -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Alkyl (preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Al
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN represents -UC 2-40 alkylene- (for example, -UC 2-30 alkylene-) , wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, Heterocyclyl or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or once), and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, Heterocyclyl or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9,
  • the LIN represents -U-alkylene-, and the alkylene (preferably C 1-30 alkylene) Alkyl chain, particularly preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2 -C 15 alkylene chain, C 2 -C 14 alkylene chain, C 2 -C 13 alkylene chain, C
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-
  • the C 1-30 alkylene is composed of One or more linear or branched C 1 -C 30 alkylene chains (preferably C 1 -C 29 alkylene) substituted with substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof Chain, C 1 -C 28 alkylene chain, C 1 -C 27 alkylene chain, C 1 -C 26 alkylene chain, C 1 -C 25 alkylene chain, C 1 -C 24 alkylene chain Chain, C 1 -C 23 alkylene chain, C 1 -C 22 alkylene chain, C 1 -C 21 alkylene chain, C 1 -C 20 alkylene chain, C 1 -C 19 alkylene chain Chain, C 1 -C 18 alkylene chain, C 1 -C 17 alkylene chain, C 1 -C 16
  • the number of the substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8 , 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 , 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2- , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , Where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O )NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, Wherein n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -
  • the LIN represents -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 10 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 )
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or- U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ C (CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene-(CH 2 ) n2 -, Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively, Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene- (CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, wherein n1, n2 each independently represent an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -phenylene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U- (CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, wherein the group U represents C(O ), or the
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U- (CH 2) n1 - triazolyl alkylene - (CH 2) n2 - ( O (CH 2) n3) m1 -, - U- (CH 2) n1 - (O (CH 2) n2) m1 - O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene -(CH 2 ) n4 -(O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazole Base -(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m1 -O-(CH 2 ) n4 -
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, An integer of 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U- (CH 2) 2 - triazolyl alkylene - (CH 2) 5 -, - U-CH 2 - triazolyl alkylene - (CH 2) 5 -, - U- (CH 2) 2 - Assam Azolyl -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazole Group -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, where the group U represents
  • the LIN represents
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-( CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist .
  • the compound of formula (III) is also a compound of formula (IIIf-1) or formula (IIIf-2):
  • the LIN represents -U-alkylene-, wherein the alkylene is optionally substituted by one or A plurality of groups selected from the following interrupted one or more times (e.g.
  • linear or branched alkylene C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, ring
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-, -U-(CH 2 ) n1 -(C (O)NH-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(NHC(O)-(CH 2 ) n2 ) m1 -,-U-(CH 2 ) n1 -(O( CH 2 ) n2 ) m1 -, -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -(O(CH 2 ) n3 ) m2 -,-U-(CR a1 R a2 ) n1 -( O(CR a3 R a4 ) n2 ) m1 -, -U-(CR a5 R a6
  • 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) straight or branched -U-alkylene chain-, or its carbon chain is selected from arylene or Heterocyclylene or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1 -5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or 1 time) -U-(CH 2 ) n1 -(O(CH 2 ) n2 ) m1 -;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 or 20, and the group U represents C(O), or the group U does not exist; wherein the alkylene group in the LIN is optionally substituted by one or more substituents ( In particular, substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof) substitution.
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-; and the group U represents C(O), or The group U does not exist.
  • the LIN is -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Alkyl (preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain Alkyl chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -U-methylene or -UC 2-30 alkylene-, wherein the C 2-30 alkylene is a linear or branched C 2-30 alkylene Al
  • the LIN means: -U-CH 2 -; -U-(CH 2 ) 2 -; -U-(CH 2 ) 3 -; -U-(CH 2 ) 4 -;- U-(CH 2 ) 5 -; -U-(CH 2 ) 6 -; -U-(CH 2 ) 7 -; -U-(CH 2 ) 8 -; -U-(CH 2 ) 9 -;- U-(CH 2 ) 10 -; -U-(CH 2 ) 11 -; -U-(CH 2 ) 12 -; -U-(CH 2 ) 13 -; -U-(CH 2 ) 14 -;- U-(CH 2 ) 15 -; -U-(CH 2 ) 16 -; -U-(CH 2 ) 17 -; -U-(CH 2 ) 18 -; -U-(CH 2 ) 19 -
  • the LIN represents -UC 2-40 alkylene- (for example, -UC 2-30 alkylene-) , wherein the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, Heterocyclyl or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1- 5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or once), and the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the alkylene group is optionally substituted by one or more selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, Heterocyclyl or heteroarylene or any combination thereof interrupted one or more times (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-9,
  • the LIN represents -U-alkylene-, and the alkylene (preferably C 1-30 alkylene) Alkyl chain, particularly preferably C 2 -C 29 alkylene chain, C 2 -C 28 alkylene chain, C 2 -C 27 alkylene chain, C 2 -C 26 alkylene chain, C 2 -C 25 alkylene chain, C 2 -C 24 alkylene chain, C 2 -C 23 alkylene chain, C 2 -C 22 alkylene chain, C 2 -C 21 alkylene chain, C 2 -C 20 alkylene chain, C 2 -C 19 alkylene chain, C 2 -C 18 alkylene chain, C 2 -C 17 alkylene chain, C 2 -C 16 alkylene chain, C 2 -C 15 alkylene chain, C 2 -C 14 alkylene chain, C 2 -C 13 alkylene chain, C
  • the LIN represents -UC 1-30 alkylene-
  • the C 1-30 alkylene is composed of One or more linear or branched C 1 -C 30 alkylene chains (preferably C 1 -C 29 alkylene chains, C 1 -C 29 alkylene chains) substituted with substituents selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen or any combination thereof 1 -C 28 alkylene chain, C 1 -C 27 alkylene chain, C 1 -C 26 alkylene chain, C 1 -C 25 alkylene chain, C 1 -C 24 alkylene chain, C 1 -C 23 alkylene chain, C 1 -C 22 alkylene chain, C 1 -C 21 alkylene chain, C 1 -C 20 alkylene chain, C 1 -C 19 alkylene chain, C 1 -C 18 alkylene chain, C 1 -C 17 alkylene chain
  • the number of the substituents can be, for example, 1-30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8 , 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 , 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C(O)NH-(CH 2 ) n2- , Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively , Where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C(O)NHCH 2 -, -U-CH 2 C(O )NH(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C( O)NH(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C (O)NH(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C(O)NH(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C(O)NHCH 2 -, -
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -NHC(O)-(CH 2 ) n2 -, Wherein n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20; Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 NHC(O)CH 2 -, -U-CH 2 NHC(O )(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 NHC(O)( CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 NHC(O)(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 2 -, -
  • the LIN represents -U-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 3 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 4 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 5 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 6 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 7 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 8 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 9 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 ) 2 ) 10 -, -U-CH 2- (O(CH 2 ) 2 ) 2 -, -U-CH 2 -(O(CH 2 )
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ C-(CH 2 ) n2 -or- U-(CH 2 ) n1 -C ⁇ CC ⁇ C-(CH 2 ) n2 -, where n1 and n2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, and wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 6 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 7 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 8 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 9 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 10 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ CCH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 C ⁇ C (CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 4 -, -U-CH 2 C ⁇ C(CH 2 ) 5
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -piperazinylidene-(CH 2 ) n2 -, Where n1 and n2 independently represent integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, respectively, Wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -piperazinylidene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene- (CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -piperazinylidene -(CH 2 ) 3 -or -U-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -phenylene-(CH 2 ) n2 -, wherein n1, n2 each independently represent an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, where The group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-CH 2 -phenylene -CH 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenylene-(CH 2 ) 2 -, -U-CH 2 -Phenyl-(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -Phenyl-CH 2 -, -U- (CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-CH 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, or -U-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, wherein the group U represents C(O ), or the
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) n1 -triazolylidene-(CH 2 ) n2 -, -U- (CH 2) n1 - triazolyl alkylene - (CH 2) n2 - ( O (CH 2) n3) m1 -, - U- (CH 2) n1 - (O (CH 2) n2) m1 - O-(CH 2 ) n3 -triazolylidene -(CH 2 ) n4 -(O(CH 2 ) n5 ) m2 -O-(CH 2 ) n6 -, -U-(CH 2 ) n1 -triazole Base -(CH 2 ) n2 -(O(CH 2 ) n3 ) m1 -O-(CH 2 ) n4 -
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, m1, m2 independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, An integer of 16, 17, 18, 19 or 20; wherein the group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene-(CH 2 ) 5 -, -U- (CH 2) 2 - triazolyl alkylene - (CH 2) 5 -, - U-CH 2 - triazolyl alkylene - (CH 2) 5 -, - U- (CH 2) 2 - Assam Azolyl -(CH 2 ) 4 -, -U-(CH 2 ) 3 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, -U-(CH 2 ) 2 -triazole Group -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -or -U-CH 2 -triazolylidene -(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -, where the group U represents
  • the LIN represents
  • group U represents C(O), or the group U does not exist.
  • the LIN represents -U-(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 -O-( CH 2 ) 2 -or -U-(CH 2 ) 2 C(O)NH(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -, where the group U represents C(O), or the group U does not exist .
  • Another aspect of the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in the present disclosure, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure further includes at least one additional drug for treating or preventing cancer.
  • the compound of formula (III) described in the present disclosure is used as a medicament.
  • the compound of formula (III) described in the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma, Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin's lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum (thymus) ) Large B-cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B-cell lymphoma, refractory primary mediastinum (thymus)
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer; and non-small cell lung cancer, including lung adenocarcinoma, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) , ROS1-positive non-small cell lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • the compound of formula (III) described in the present disclosure is used to prepare a medicament for preventing and/or treating cancer.
  • the cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma , Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum ( Thymus) large B cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B cell lymphoma, refractory primary media
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer; and non-small cell lung cancer, including lung adenocarcinoma, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) , ROS1-positive non-small cell lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma, Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin's lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum (thymus) ) Large B-cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B-cell
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer; and non-small cell lung cancer, including lung adenocarcinoma, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) , ROS1-positive non-small cell lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • the compound of formula (III) described in the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition is passed through at least one selected from the nasal cavity Administration, inhalation administration, topical administration, oral administration, oral mucosal administration, rectal administration, pleural cavity administration, peritoneal administration, vaginal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration , Epidural administration, intrathecal administration and intravenous administration to the subject.
  • Another aspect of the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which comprises any one of the compounds listed in Table 3 of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier .
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure further includes at least one additional drug for treating or preventing cancer.
  • any one of the compounds listed in Table 3 of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used as a medicament.
  • the compounds listed in Table 3 of the present disclosure, or pharmaceutically acceptable salts thereof are used for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma, Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin's lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum (thymus) ) Large B-cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B-cell lymphoma, refractory primary mediastinum (thymus) Large B-cell lymphoma, recurrent
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer; and non-small cell lung cancer, including lung adenocarcinoma, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) , ROS1-positive non-small cell lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • the compounds listed in Table 3 of the present disclosure, or pharmaceutically acceptable salts thereof are used to prepare medicaments for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma , Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum ( Thymus) large B cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B cell lymphoma, refractory primary mediastinum (
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer; and non-small cell lung cancer, including lung adenocarcinoma, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) , ROS1-positive non-small cell lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • the cancer is selected from: lung cancer; lymphoma, including diffuse large B cell lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, anaplastic lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, CD20 positive lymphoma, Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin's lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, primary mediastinum (thymus) ) Large B-cell lymphoma, recurrent transforming non-Hodgkin lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma, refractory diffuse large B
  • the lung cancer is selected from the group consisting of: small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC), ROS1-positive non-small cell Lung cancer, MET-mutated or amplified lung cancer, and EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
  • the lung cancer is lung adenocarcinoma.
  • the compounds listed in Table 3 of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition are administered through at least one selected from the nasal cavity Medicine, inhalation administration, topical administration, oral administration, oral mucosal administration, rectal administration, pleural cavity administration, peritoneal administration, vaginal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration,
  • the administration modes of epidural administration, intrathecal administration and intravenous administration are administered to the subject.
  • the term “approximately” as used herein refers to approximately, approximately, or around. When the term “about” is used in conjunction with a numerical range, it modifies the numerical range by extending the upper and lower limits of the specified numerical value. For example, the term “approximately” as used herein is intended to include variations of ⁇ 20%, ⁇ 15%, ⁇ 10%, ⁇ 5%, ⁇ 1%, and ⁇ 0.1% above and below the specified value, because such changes are appropriate.
  • absent used in combination with a substituent or group means that the substituent or the group is not present. In other words, when the substituent or group is not present, it becomes a bond or bond linker.
  • the ALK-TKI moiety is directly covalently bonded (or connected) to LIN.
  • the term "interruption" in the "linear or branched alkylene chain interrupted one or more times by one or more groups selected from” used alone or in combination has the meaning in the art.
  • the well-known definition can mean that a group as defined herein is inserted between any two adjacent carbon atoms in the carbon chain backbone of a straight or branched alkylene chain (for example, as described herein A group selected from C(O)NH, NHC(O), O, NH, alkynylene, alkenylene, cycloalkylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, or any combination thereof group).
  • examples of the term “interrupt one or more times” may include, but are not limited to, interrupt 1-20 times, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6. , 1-5, 1-4, 1-3 or 1-2 times, or once.
  • examples of the term “one or more groups selected from” in the above "interrupted by one or more groups selected from” may include, but are not limited to 1- 30, 1-25, 1-20, or 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, Or 1-2, or 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1.
  • linear or branched alkylene chain interrupted one or more times by one or more groups O used alone or in combination refers to the carbon chain backbone of the linear or branched alkylene chain
  • One or more pairs of -O- groups are inserted between any two adjacent carbon atoms to form a group containing one or more (e.g. 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-7, 1-6,1-5,1-4,1-3,1-2 or 1) "- CH 2 -O-CH 2 -" straight or branched chain oxaalkylene fragment.
  • the compounds of formula (I) and (III) of the present disclosure and the compounds listed in Tables 1-3 are also referred to as degrading agents, protein degradation targeted drugs PROTAD, or PROTAD small molecules (PROTAD compounds), These names can be used interchangeably.
  • R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 31 , R 32 , R 33 , and R 34 each independently represent H or methyl, and R 30 represents H, methyl or ethyl.
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16 , and R 17 each independently represent H or methyl, and R 13 represents H, methyl or ethyl.
  • the bond broken by the wavy line shows the point at which the depicted group is connected to the other part of the molecule.
  • LIN and “linker” are used interchangeably, and both represent the linking group or linking unit in the compound of formula (I) or the compound of formula (III).
  • halogen atom or halogen used alone or in combination means fluorine, chlorine, bromine or iodine, and is, for example, F, Cl or Br.
  • alkyl used alone or in combination refers to a linear or branched alkyl group.
  • C x -C y alkyl or “C x - y alkyl” (x and y are each an integer) refers to a straight or branched chain alkyl group containing x to y carbon atoms.
  • C 1-10 alkyl group used alone or in combination in the present disclosure refers to a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 10 carbon atoms.
  • C 1-10 alkyl groups in the present disclosure include, but are not limited to, C 1-9 alkyl groups, C 1-8 alkyl groups, C 2-8 alkyl groups, C 1-7 alkyl groups, C 1-6 alkyl groups, C 1-5 alkyl, or C 1-4 alkyl.
  • Representative examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, p-pentyl Base, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • C 1-3 alkyl in the present disclosure refers to an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms, and representative examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • alkyl is optionally substituted, and the substituent may be one or more selected from halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, tri Fluoromethyl, heterocyclic group or any combination of substituents.
  • alkylene (which is used interchangeably with “alkylene chain”) used alone or in combination refers to a straight or branched divalent saturated hydrocarbon group composed of carbon and hydrogen atoms .
  • C x -C y alkylene or "C x - y alkylene” (x and y are each an integer) refers to a straight or branched chain alkylene containing x to y carbon atoms.
  • Examples of the C 1 -C 30 alkylene group of the present disclosure include, but are not limited to, C 1 -C 29 alkylene, C 1 -C 28 alkylene, C 1 -C 27 alkylene, C 1 -C 26 alkylene Alkyl, C 1 -C 25 alkylene, C 1 -C 24 alkylene, C 1 -C 23 alkylene, C 1 -C 22 alkylene, C 1 -C 21 alkylene, C 1 -C 20 alkylene, C 1 -C 19 alkylene, C 1 -C 18 alkylene, C 1 -C 17 alkylene, C 1 -C 16 alkylene, C 1 -C 15 alkylene Group, C 1 -C 14 alkylene, C 1 -C 13 alkylene, C 1 -C 12 alkylene, C 1 -C 11 alkylene, C 1 -C 10 alkylene, C 1- C 9 alkylene, C 1 -C 8 alkylene, C 1 -C 7 al
  • Representative examples include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, isopropylidene, butylene, isobutylene, sec-butylene, tert-butylene, pentylene, isopentylene , Neopentylene, terpentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene, decylene, undecylene, dodecylene, tridecylene, decylene Tetraalkyl, pentadecylene, hexadecylene, heptadecylene, octadecylene, nonadecylene, eicosylene, eicosylene, arachidylene Dialkyl, trichenylene, tetracosene, pentadecylene, hexadecylene, heptadecylene, octadecylene, and twenty-nine Al
  • the "alkylene” is optionally substituted, and the substituent may be one or more selected from hydroxyl, amino, mercapto, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 1 -3 Alkoxy, trifluoromethyl, heterocyclic group or any combination of substituents.
  • arylene used alone or in combination refers to a divalent aromatic hydrocarbon group containing 5 to 14 carbon atoms and optionally one or more fused rings, such as phenylene or phenylene Naphthyl or fluorenylene.
  • the "arylene group” is an optionally substituted arylene group.
  • a substituted arylene group refers to an arylene group substituted 1-3 times with a substituent (ie, the arylene group is mono-substituted, di-substituted or tri-substituted with a substituent), wherein the substituent may be selected from, for example, C 1-3 Alkyl, C 1-3 alkoxy, trifluoromethyl, mercapto, cyano, halogen, amino, hydroxyl, or any combination thereof.
  • C 1-3 alkoxy used alone or in combination refers to a straight or branched chain alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms.
  • Representative examples of C 1-3 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, and isopropoxy. Preferably they are methoxy and ethoxy.
  • cycloalkyl used alone or in combination refers to saturated and partially unsaturated (for example, 3-10, 3-8, or 3-6 carbon atoms) with 3 to 12 carbon atoms ( That is, a monovalent monocyclic or bicyclic cyclic hydrocarbon group with one or more double bonds, but not a fully conjugated ⁇ -electron system), which may contain a fused ring, a bridged ring or a spiro ring system.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl refers to a saturated and partially unsaturated (that is, one or more double bonds, but not a fully conjugated ⁇ -electron system) monocyclic or monocyclic ring with 3 to 10 carbon atoms Bicyclic cyclic hydrocarbon group.
  • cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl, decalin, octahydro And cyclopentadiene, octahydro-1H-indene, spirocyclic group.
  • cycloalkyl is optionally mono-, di-, tri-, or multi-substituted, and the substituent may be selected from trifluoromethyl, mercapto, hydroxyl, amino, halogen, Substituents of cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, trifluoromethyl, heterocyclic group or any combination thereof.
  • cycloalkylene used alone or in combination refers to saturated and partially unsaturated with 3 to 12 carbon atoms (for example, 3-10, 3-8, or 3-6 carbon atoms) (That is, having one or more double bonds, but not a fully conjugated ⁇ -electron system) monocyclic or bicyclic cyclic hydrocarbon divalent group, which may include a fused ring, a bridged ring or a spiro ring system.
  • cycloalkylene examples include, but are not limited to, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclopentenylene, cyclohexylene, cyclohexenylene, cycloheptylene, cyclohexylene Octyl, decahydronaphthylene, octahydrocyclopentadienylene, octahydro-1H-indenylene, spirocyclylene.
  • a cycloalkylene group can be unsubstituted or mono-, di-, tri-, or multi-substituted.
  • the substituent of the substituted "cycloalkylene” may be one or more selected from halogen, mercapto, hydroxyl, amino, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkane Substituents of oxy, trifluoromethyl, heterocyclyl or any combination thereof.
  • heteroarylene used alone or in combination means containing one or more (for example, 1 to 6, or 1 to 5, or 1 to 4, or 1 to 3) A 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic divalent aromatic ring group independently selected from heteroatoms of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • heteroarylene groups include, but are not limited to, furanylene, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thienylene, thiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, Diazolyl, pyrrolylene, imidazolylidene, pyrazolylidene, triazolylidene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyridazinylene, pyrazinylene, indolylene, isoindolylene , Benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, indazole, benzimidazolylidene, benzoxazolylidene, benzisoxazolylidene, benzothiazole Group, benzoisothiazolyl, benzotriazole, benzo[2,1,3]oxadiazolyl, benzo[2,1,3]thiadiazolyl, benzo[ 1,
  • heteroarylene groups can be unsubstituted or mono-, di-, tri-, or poly-substituted.
  • the substituent of the substituted heteroarylene group may be, for example, selected from C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, cyano, trifluoromethyl, heterocyclic, halogen, amino, hydroxyl, or any combination thereof .
  • heterocyclylene used alone or in combination refers to a 4- to 6-membered saturated or partially unsaturated (ie having one or more double bonds, but not fully conjugated) divalent mono
  • a cyclic group contains one or more (for example, 1-4, 1-3, 1-2, or 1) heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen, and nitrogen.
  • heterocyclylene examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanylene, pyrrolidinylene, imidazolidinylene, pyrazolidinylene, triazolylidene, Tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenylene, tetrahydrothiophenylene, oxazolidinyl, thiazolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, morpholinylene, thiomorpholinylene and sub Dioxanyl.
  • the heterocyclylene may be unsubstituted or mono-, di-, tri-, or poly-substituted as clearly defined.
  • a substituted alkylene group substituted heterocyclic group may be, for example, one or more groups selected from C 1- 3 alkyl, C 1-3 alkoxy, cyano, trifluoromethyl, heterocyclyl, halo, amino, hydroxy Or any combination of substituents.
  • alkynylene used alone or in combination refers to a group containing 2 to 8 (preferably 2 to 6, more preferably 2 to 4) carbon atoms having one or more carbon-carbon triple bonds Straight or branched divalent hydrocarbon group.
  • alkynylene groups include, but are not limited to, ethynylene (ie -C ⁇ C-), 1-propynylene, 1-butynylene, and 1,3-diynylene.
  • alkenylene used alone or in combination refers to a group containing 2 to 8 (preferably 2 to 6, more preferably 2 to 4) carbon atoms having one or more carbon-carbon double bonds Straight or branched divalent hydrocarbon group.
  • the salt or pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I refers to a non-toxic inorganic or organic acid and/or base addition salt. Examples include: sulfate, hydrochloride, citrate, maleate, sulfonate, or p-toluenesulfonate.
  • salts or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, stereoisomers, solvates, and polymorphs of the compound of formula III described in the present disclosure are also included in the scope of the present disclosure.
  • the salt or pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula III refers to a non-toxic inorganic or organic acid and/or base addition salt. Examples include: sulfate, hydrochloride, citrate, maleate, sulfonate, or p-toluenesulfonate.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to pharmaceutically acceptable materials, such as fillers, stabilizers, dispersants, suspending agents, diluents, excipients, thickeners, solvents, or encapsulating materials.
  • the compounds useful in the invention are carried or transported into the patient or administered to the patient so that it can perform its intended function. Typically, such constructs are carried or transported from one organ or part of the body to another organ or part of the body.
  • the carrier is compatible with the other ingredients of the formulation (including compounds useful in this disclosure) and is not harmful to the patient, the carrier must be "acceptable.”
  • materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl acetate Base cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil And soybean oil; glycols, such as propylene glycol; polyols, such as glycerol, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers, such
  • treatment refers to the administration of a compound of formula I or a compound of formula IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, or a compound of formula I or a compound of formula IV or the compound as an active ingredient.
  • the beneficial or desired clinical results of the present invention include but are not limited to: alleviating symptoms, reducing the severity of the disease, stabilizing the state of the disease, delaying or delaying the progression of the disease, improving or alleviating the disease, and alleviating the disease.
  • the "therapeutically effective amount" of the compound of the present disclosure depends on the age, sex, and weight of the patient, the patient's current medical condition, and the cancer progression of the patient being treated. Those skilled in the art can determine the appropriate dosage based on these and other factors.
  • room temperature in the present disclosure refers to the ambient temperature, for example, a temperature of 20-30°C.
  • the compound developed in the present disclosure belongs to a degradation agent that targets a specific protein, and it consists of four parts: a small molecule compound (ALK-TKIS, Small Molecules Binding Protein) that can bind to a protein, and an E3 ligase with ubiquitination function Ligand and linking unit (linker or LIN), and group A.
  • ALK-TKIS small molecule compound
  • the present disclosure selects a small molecule compound (ALK-TKIS) capable of binding protein as an anchoring element, and combines the E3 ligase ligand with the ALK-TKIS through a linker and group A to develop a targeted specific protein ⁇ degradant.
  • ALK-TKIS small molecule compound capable of binding protein as an anchoring element
  • the specific recognition of the target protein by ALK-TKIS inhibits the activity of the target protein.
  • E3 ligase specifically ubiquitinates the target protein to achieve the degradation and removal of the target protein, and finally the target protein can be eliminated from the tumor cells.
  • the compounds of the present disclosure can not only inhibit the occurrence and progression of tumors, but also can potentially overcome the development of drug resistance to targeted drugs.
  • the E3 ligase ligand with a novel structure designed and developed in the present disclosure has been successfully applied to a degrading agent that targets a specific protein, providing a new treatment strategy for tumor patients in the context of precision medicine.
  • Solvent and reagent treatment are as follows:
  • HPLC preparation uses preparative CH 3 CN and deionized water
  • Alectinib, Alectinib Derivative A, Brigatinib, and various carbon chain linking unit linkers of different lengths are all directly purchased get.
  • alectinib derivative A (9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-8-(piperazin-1-yl)-6,11-dihydro- 5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile) can also be purchased directly.
  • n is an integer from 1-20, as shown in Scheme 3.
  • intermediate LM terminal acid-substituted lenalidomide alkyl PEG chain linker, namely Len-NH-PEG n COOH linker
  • n is an integer from 1-10, as shown in Scheme 4.
  • intermediate LM the alkynyl carbon chain linker of lenalidomide or pomalidomide substituted with terminal OMs, namely Len/Poma-CC-C n -OMs linker
  • n 0-10.
  • n 0-10.
  • n 1-5 integer, as shown in scheme 11.
  • n 0-10 integer, as shown in scheme 12.
  • n 0-11 integer, as shown in Scheme 13.
  • the brigatinib derivative A (SIAIS1197135) was prepared according to scheme 1.
  • SIAIS1197111 (10g, 29.6mmol), 90mL EtOH, 30mL H 2 O, NH 4 Cl (6.3g, 118.6mmol), Fe powder (8.3g, 148.2mmol)
  • argon was pumped and refluxed at 80°C for 2h.
  • the silica gel was filtered, concentrated and rotated to remove the ethanol, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and spin-dried to obtain 7.7 g of gray-blue solid SIAIS1197129 with a yield of 85%.
  • a reddish brown solid (900 mg), 6 mL DCM, 20 mL CF 3 COOH were sequentially added, and then reacted at room temperature for 2 h. After the reaction is detected by LC-MS, spin off most of the CF 3 COOH, add saturated sodium bicarbonate solution to adjust the pH of the solution to alkaline, extract with dichloromethane, dry with anhydrous sodium sulfate, spin to dry, and separate on reversed-phase C18 column. The eluents were methanol and water to obtain 701 mg of red-brown solid SIAIS1197135. The total yield of the two steps was 23%.
  • the brigatinib derivative B was prepared according to Scheme 1.
  • the intermediate synthesis data and structural characterization data are as follows:
  • the brigatinib derivative C (SIAIS164005) was prepared according to scheme 1 in a similar manner to that of the brigatinib derivative A of the intermediate preparation example 1.
  • the intermediate synthesis data and structural characterization data are as follows:
  • Alectinib derivative B (8-(4-aminopiperidin-1-yl)-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro according to scheme 2 -5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile (SIAIS184193)).
  • the reaction solvent was evaporated under reduced pressure, and water was added to freeze-dry to obtain the final target compound (SIAIS1204057).
  • the target product was a yellow solid, 1.0 g, with a yield of 48%.
  • SIAIS1204085 was prepared, except that the raw material used was tert-butyl bromobutyrate.
  • the target product is a yellow solid, 215 mg, with a yield of 62%.
  • SIAIS1210133 was prepared, except that the raw material diacid used was tert-butyl 5-bromovalerate.
  • the target product is a yellow solid, 215 mg, with a yield of 60%.
  • SIAIS1204061 was prepared, except that the raw material diacid used was tert-butyl 6-bromohexanoate.
  • the target product is a yellow solid, 268 mg, with a yield of 72%.
  • SIAIS1204063 was prepared, except that the raw material diacid used was tert-butyl 6-bromoheptanoate.
  • the target product is a yellow solid, 252 mg, with a yield of 65%.
  • SIAIS1204127 was prepared, except that the tert-butyl ester substituted with OTs was 2-(2-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethane (Oxy)ethoxy)tert-butyl acetate.
  • the difference is that the OTs substituted tert-butyl ester used is 14-(tosyloxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradeca Tert-Butyl Alkanoate.
  • the obtained target compound SIAIS1204131 was a yellow liquid, 134 mg, and the yield was 79%.
  • SIAIS1204135 Refer to the intermediate preparation method of Example 11 to prepare SIAIS1204135, except that the tert-butyl ester substituted with OTs is 17-(tosyloxy)-3,6,9,12,15-pentaoxa Tert-Butyl heptadecanoate.
  • the obtained target compound SIAIS1204135 is a yellow liquid, 127 mg, and the yield is 75%.
  • step 1 dissolve 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione (16.8mmol, 1equiv) In 25mL NMP, add 2-(tert-butyldimethylsiloxy)ethylamine (16.8mmol, 1.0equiv) and N,N-diisopropylethylamine (25.2mmol, 1.5equiv) in sequence, at 90°C The reaction was completed by heating for 4h.
  • reaction solution was cooled to room temperature, poured into saturated brine, extracted with ethyl acetate (4x 50mL), combined the organic phases, washed with water (2x 30mL), washed with saturated brine (50mL), dried with anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure
  • the intermediate was dissolved in 50 mL of tetrahydrofuran, tetrabutylammonium fluoride (16.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was complete.
  • SIAIS255180 was dissolved in 10 mL of acetone, sodium iodide (3.0equiv) was added, and the reaction was heated to 60°C for 24 hours, and the conversion was complete. It was cooled to room temperature, diluted with 40 mL ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to remove the solvent to obtain the crude product of SIAIS268006 as a yellow solid, which was put into use directly.
  • SIAIS255191 was prepared, except that 4-aminobutanol was used as the starting material and dichloromethane was used as the solvent in step 2.
  • SIAIS264016 was prepared, except that 5-aminopentanol was used as the starting material, and dichloromethane was used as the solvent in step 2.
  • SIAIS264018 was prepared, except that 6-aminohexanol was used as the starting material and dichloromethane was used as the solvent in step 2.
  • step 1 3-(4-bromo-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (0.50g, 1.5mmol) was dissolved in 5mL DMF In the medium, Ar gas was bubbled for 5 minutes, and 3-alkynyl butanol (0.21 g, 3.0 mmol), Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (0.10 g, 0.15 mmol) and CuI (57 mg, 0.30 mmol) were added in sequence. Stir for 5min, add 2.5mL triethylamine, heat to 80°C, and react overnight.
  • SIAIS255121 was prepared, except that 4-ynylpentanol was used as the starting material.
  • SIAIS255119 was prepared, except that 5-alkynylhexanol was used as the starting material.
  • SIAIS292017 was prepared, except that 6-alkynylheptanol was used as the starting material.
  • SIAIS292020 was prepared, except that 7-alkynyloctanol was used as the starting material.
  • SIAIS255127 was prepared, except that 8-alkynylnonanol was used as the starting material.
  • step 2 refer to step 2 of the preparation of intermediate SIAIS255120.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy according to scheme 8 ) Acetate (SIAIS180152): The compound 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-hydroxyisoindoline-1,3-dione (412mg, 1.50mmol), bromine Tert-Butyl acetate (350mg, 1.80mmol), anhydrous sodium bicarbonate (190mg, 2.25mmol), potassium iodide (25mg, 0.15mmol) and anhydrous DMF (10mL) were added to a 50mL egg-shaped flask, and slowly heated to 60 °C and stirred for 12h.
  • 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-hydroxyisoindoline-1,3-dione 412mg, 1.50mmol
  • Step 2 Preparation of 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetic acid ( SIAIS172101B):
  • SIAIS1213131 was prepared. The difference is that the p-toluenesulfonate used as the raw material to replace the substrate is tert-butyl 2-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy Ethoxy)acetate.
  • the target compound SIAIS1213131 pale yellow oil, 158 mg, yield 52%) was obtained.
  • SIAIS1213133 was prepared. The difference is that the raw material p-toluenesulfonate substituted substrate is tert-butyl 2-(2-(2-(2-(tosyloxy ) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) acetate.
  • the target compound SIAIS1213133 (light yellow oil, 149 mg, yield 44%) was obtained.
  • SIAIS1213135 Refer to the method of intermediate preparation example 29 to prepare SIAIS1213135, the difference is that the raw material used is p-toluenesulfonate to replace the substrate is tert-butyl 14-(tosyloxy)-3,6,9,12 -Tetraoxatetradecanoate.
  • the target compound SIAIS1213135 (light yellow oil, 181 mg, yield 49%) was obtained.
  • SIAIS1213133 Refer to the method of intermediate preparation example 29 to prepare SIAIS1213133, the difference is that the raw material p-toluenesulfonate substituted substrate is tert-butyl 17-(tosyloxy)-3,6,9,12 ,15-Pentoxahexadecanoate.
  • the target compound SIAIS1213137 pale yellow oil, 209 mg, yield 52%) was obtained.
  • the compound SIAIS171090 was prepared according to the method described in Scheme 12, with the difference that the brominated substrate used as the linker was tert-butyl 2-bromoacetate.
  • the target compound SIAIS171090 (white solid, 77 mg, total yield of step 3 64%) was obtained.
  • the compound SIAIS171086 was prepared according to the method described in Scheme 12, with the difference that the brominated substrate used as the linker was tert-butyl 3-bromopropionate.
  • the target compound SIAIS171086 (white solid, 40 mg, total yield of step 3 32%) was obtained.
  • the compound SIAIS171089 was prepared according to the method of Scheme 12, except that the brominated substrate used as the linker was tert-butyl 4-bromobutyrate.
  • the target compound SIAIS171089 (white solid, 50 mg, step 3 total yield 38%) was obtained.
  • the compound SIAIS171079 was prepared according to the method described in Scheme 12, except that the brominated substrate used as the linker was tert-butyl 5-bromopentanoate.
  • the target compound SIAIS171079 was obtained (white solid, 30 mg, total yield of step 3 was 22%).
  • the compound SIAIS171091 was prepared according to the method described in Scheme 12, with the difference that the brominated substrate used as the linker was tert-butyl 6-bromohexanoate.
  • the target compound SIAIS171091 (white solid, 75 mg, total yield of step 3 53%) was obtained.

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Abstract

通式(I)化合物、通式(III)化合物及它们的抗肿瘤应用。设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有降解特定蛋白和/或抑制活性的功能，可用于相关的肿瘤和癌症治疗。

Description

ALK蛋白调节剂及其抗肿瘤应用 技术领域
本公开用于预防或治疗癌症的式(I)化合物、式(III)化合物及它们的抗肿瘤应用，尤其对ALK、ROS1、MET、EGFR以及FLT3等相关蛋白的抗肿瘤应用。
Figure PCTCN2020095616-appb-000001
背景技术
肺癌在世界范围内是发病总数最高也是死亡人数最高的癌症。据美国癌症中心统计数据显示2020年约每8个新发癌症患者中就有一位是肺癌患者(13％)，每五个死于癌症的患者中有一位是肺癌患者(22％)。随着世界老龄化的进程，肺癌发病率和死亡率连年上升，对肺癌的研究意义重大。目前肺癌的五年存活率很低，仅有18％，而且这个存活率从上世纪七十年代至今未有多大变化。这很大原因上归根于常规的治疗措施不能对肺癌进行有效的控制。常规放疗和化疗治疗在杀死癌症细胞的同时也杀死患者体内的正常细胞，降低免疫力，对于患者的正常生理功能造成损害。
近年来的精准医疗计划对具有ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase，间变性淋巴瘤激酶)突变阳性的非小细胞肺癌患者使用靶向小分子抑制剂可特异性地杀死癌细胞，减少毒副作用，显著提高了这部分肺癌患者的临床治疗效果和生存率。具有ALK融合基因突变的病人数占在非小细胞肺癌患者中总人数的3-7％，临床上常见于不吸烟的年轻肺癌患者，在肺腺癌和肺麟癌均有报道,以肺腺癌居多,主要存在形式为EML4-ALK(Soda,M.,et al.,Nature,2007.448(7153):p.561-6)(Inamura,K.,et al.,Mod Pathol,2009.22(4):508-515)(Nishio,M.,et al.,Cancer Res Treat,2018.50(3):p.691-700)。这个比例在亚洲人群和西方人群中没有显著差异(Nishio,M.,et al.,Cancer Res Treat,2018.50(3):p.691-700)。ALK是一种酪氨酸激酶，最早在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中被发现形成与NPM进行基因重排形成融合基因(et al.,2007)，随后在多种疾病包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(ALCL)和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)中也发现有多种类型的ALK基因重排。这些不同形式的ALK融合基因是一个强力致癌驱动基因，会导致ALK激酶活性的持续激活，将正常细胞转化为癌细胞(Soda,M.,et al.,Nature,2007.448(7153):p.561-6)(Choi et al.,Cancer Research,2008.68(13):4971-4976)。该类细胞强烈依赖ALK激酶活性，抑制ALK活性会显著抑制这些肿瘤细胞的生长。基于上述发现，辉瑞公司针对ALK活性开发了激酶抑制剂crizotinib(克唑替尼)，该药于2011年被FDA通过可用于治疗含有ALK融合基因突变阳性的非小细胞肺癌患者。
虽然第一代ALK抑制剂克唑替尼对具有ALK融合的肺癌患者有效率很高，但是患者通常在用药后1年左右出现耐药。耐药的部分原因是由于患者中出现了ALK基因的扩增或继发性耐药突变，包括L1196M,L1198F,L1152R,L1151TIN,C1156Y,F1174C,G1202R，D1203N,S1206Y等位点(Bordi et al.,Clin Lung Cancer,2017.18(6):692-697；Dagogo-Jack and Shaw,Ann Oncol,2016.27Suppl 3:iii42-iii50；Drizou et al.,Clin Transl Oncol.2017.19(6):658-666)。其中L1196M发生的频率比较高，也被称为守门员突变。由于克唑替尼入脑能力比较弱，一些患者的肿瘤出现了脑转移并产生了耐药。此外，还有部分耐药机制是肿瘤中发生了驱动基因的转换，产生了包括EGFR突变或激活(30-35％)，c-KIT扩增(10％)或KRAS及其它基因突变(5％)等在内的旁路激活机制(Bordi et al.,Clin Lung Cancer,2017.18(6):692-697)。
对耐药机制的研究推动了第二代以及第三代具有入脑能力的ALK抑制剂的产生，包括诺华公司研制的色瑞替尼(Ceritinib，LDK378)、罗氏公司的艾乐替尼(Alectinib，代号CH5424802)和武田制药ariad公司生产布加替尼(Brigatinib，AP26113)。这些新药可以克服多个克唑替尼使用后产生的耐药突变，包括常见的守门员突变L1196M；而且这些药物也有很好的入脑能力，可以有效控制脑部的新发病灶。比如Brigatinib(布加替尼，AP26113)于2017年4月28日获FDA批准用于治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK突变阳性的非小细胞肺癌患者。与其它两个二代药物相比，布加替尼除了对已知的一些耐药突变包括G1269A,C1156Y,I1171S/T,V1180L可进行有效的抑制，还可以克服G1202R突变引起的对克唑替尼,色瑞替尼和艾乐替尼产生的抗性(Zhang,S.,et al.,Clin Cancer Res,2016.22(22):p.5527-5538)。此外，该药同时还可以靶向EGFR和FLT3，对肺癌患者有效率为55％，控制率为86％。
虽然随后开发的二代和三代药物的药效更强，并能克服前面几代药物使用后出现的部分耐药现象，但是临床结果显示使用这些小分子抑制剂类药物后，患者毫无例外地会出现耐药现象。即使最近新推出的ALK第三代药物Lorlatinib(PF-06463922)可以很好的对抗ALK已知的继发性耐药突变，但是肿瘤对激酶抑制性药物产生的继发耐药性问题仍不可避免。具有ALK基因重排的肺癌患者在世界肺癌患者中占有很高比例，而且每年肺癌患者数量还在逐年上升。对靶向药物耐药性的产生已经严重影响了患者的生存及社会发展的需求。克服肺癌治疗中肿瘤对靶向药物小分子化合物的耐药性也成为刻不容缓的问题。
ALK基因异常不仅对非小细胞肺癌的发生很关键，在很多种其它疾病中也发挥着重要的作用。ALK不仅可以与EML4形成融合突变，还可以与数十种其它基因形成融合突变；ALK融合突变不仅在肺癌中被报道，在其它疾病中也有报道。比如在间变性大细胞淋巴瘤中以NPM-ALK融合形式存在居多。ALK突变在结直肠癌(Lin et al.,Mol Cancer Res,2009.7(9):1466-1476；Lipson et al.,Nat Met,2012.18(3):382-384)、乳腺癌(Lin et al.,Mol Cancer Res,2009.7(9):1466-1476)、炎性肌纤维母细胞肿瘤(Lawrence et al.,Am J Pathol,2000.157(2):377-384)、卵巢癌(Ren et al.,Cancer Res,2012.72(13):3312-3323)等许多种疾病中也均有报道。此外，ALK基因还以扩增和基因激活突变的形式在脑胶质瘤(Janoueix-Lerosey et al.,Nature, 2008.455(7215)967-970；Mosse et al.,Nature,(7215)2008)。这些ALK突变的细胞对ALK抑制剂也敏感，潜在地受益于ALK抑制剂的研究。ALK激酶抑制剂不仅可以抑制ALK蛋白激酶的活性，对很多其它蛋白活性也有影响。比如2016年克唑替尼还被认证通过可对ROS1(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,c-ros，原癌基因1酪氨酸激酶)阳性的已经发生转移的肺癌患者进行治疗。
因此，有必要开发新的治疗措施和研制新一类的药物，其不仅抑制肿瘤的发生和进展，还可以潜在地克服对靶向药物耐药性的产生。
发明概述
一方面，本公开提供一种式(I)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000002
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中基团ALK-TKIS、A、LIN、ULM以及所有取代基如发明详述中的部分I中所定义。
本公开还提供一种医药组合物，其包含所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
本公开还提供一种所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂：
Figure PCTCN2020095616-appb-000003
本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
本公开还提供一种所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
本公开还提供一种治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。
另一方面，本公开提供式(III)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000004
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中基团ALK-TKIS、A、LIN、ULM以及所有取代基如发明详述中的部分II中所定义。
本公开进一步提供所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
本公开进一步提供所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
本公开进一步提供一种所述的式(III)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
本公开进一步提供一种治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。
本公开进一步提供如表3中所列的化合物或其医药学上可接受的盐，其能用于预防及/或治疗癌症。
附图说明
图1显示了采用Western-blot检测本公开基于艾乐替尼衍生的本公开化合物研究(SR细胞系)。相比于商品化母本抑制剂艾乐替尼，本公开的化合物可以有效降解ALK蛋白。
图2显示了采用Western-blot检测本公开基于布加替尼衍生的本公开化合物研究(SR细胞系)。相比于商品化母本抑制剂布加替尼，本公开的化合物可以有效降解ALK蛋白。
图3显示了构建的具有G1202R突变EML4-ALK的293T细胞系RT-PCR测序结果。结果证明293T细胞表达EML4-ALK cDNA且携带有G1202R的转变(GGA＝>AGA).
具体实施方式
I.式(I)化合物
因此，本公开的一方面提供一种式(I)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000005
ALK-TKIs通过基团A共价连接LIN，以及其中ULM共价连接LIN；
其中基团A表示C(O)或者不存在；
ALK-TKIS表示以下式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)的结构：
Figure PCTCN2020095616-appb-000006
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34各自独立地表示H或甲基，R 13和R 30各自独立地表示H、甲基或乙基；
所述ULM表示以下式(II)结构：
Figure PCTCN2020095616-appb-000007
其中，B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z、W相同或不同且分别独立地表示CH或N，以及R表示亚乙烯基或亚乙炔基；以及
LIN是连接基团，表示-U-亚烷基-，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团U表示C(O)，或基团U不存在；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
在本文中，式(I)中的LIN表示为-U-亚烷基-，其中该-U-亚烷基-的两端中的一端(例如基团U)可以连接至基团A，而另一端(亚烷基)连接至ULM；或者该-U-亚烷基-的两端中的一端(例如亚烷基)可以连接至基团A，而另一端(基团U)连接至ULM。当基团U连接至基团A时，基团U和基团A不同时为C(O)。在本公开的实施方式中，当基团U连接至基团A时，基团U和基团A可以同时不存在，或者基团U和基团A中的任一个为C(O)，且另一个不存在。
在本公开的一实施方式中，所述ALK-TKIS是靶向ALK靶点小分子药物。
在本公开的一实施方式中，所述基团A表示C(O)。
在本公开的一实施方式中，所述基团A不存在。
在本公开的一实施方式中，在式(II)中，B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z、W相同且均表示CH，以及R表示亚乙烯基或亚乙炔基。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z、W相同且均表示CH，以及R表示亚乙烯基。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z、W相同且均表示CH，以及R表示亚乙炔基。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，B表示CH 2，X、Y、Z、W相同且均表示CH，以及R表示亚乙烯基。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，B表示C(O)，X、Y、Z、W相同且均表示CH，以及R表示亚乙烯基。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，B表示CH 2，X、Y、Z、W相同且均表示CH，以及R表示亚乙炔基。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，B表示C(O)，X、Y、Z、W相同且均表示CH，以及R表示亚乙炔基。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure PCTCN2020095616-appb-000008
其中基团R表示亚乙烯基或亚乙炔基，且B表示CH 2或C(O)。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure PCTCN2020095616-appb-000009
其中基团R表示亚乙烯基或亚乙炔基，且B表示CH 2或C(O)。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure PCTCN2020095616-appb-000010
其中基团R表示亚乙烯基或亚乙炔基，且B表示CH 2或C(O)。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure PCTCN2020095616-appb-000011
其中基团R表示亚乙烯基或亚乙炔基，且B表示CH 2或C(O)。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure PCTCN2020095616-appb-000012
其中基团R表示亚乙烯基或亚乙炔基，且B表示CH 2或C(O)。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其亚烷基碳链被一或多 个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及
基团U表示C(O)，或基团U不存在；以及
其中，所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基取代。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基链-，所述C 1-30亚烷基链可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合的取代基取代。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C 1-30亚烷基-。在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-亚甲基或-U-C 2-30亚烷基-，其中所述C 2-30亚烷基是直链或支链的C 2-30亚烷基(例如C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，优选地，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C 2-40亚烷基-(例如-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是-U-亚烷基-，所述亚烷基(优选为C 1-30亚烷基链，例如C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基 链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合的取代基取代的直链或支链的C 1-C 30亚烷基链(例如C 1-C 29亚烷基链，C 1-C 28亚烷基链，C 1-C 27亚烷基链，C 1-C 26亚烷基链，C 1-C 25亚烷基链，C 1-C 24亚烷基链，C 1-C 23亚烷基链，C 1-C 22亚烷基链，C 1-C 21亚烷基链，C 1-C 20亚烷基链，C 1-C 19亚烷基链，C 1-C 18亚烷基链，C 1-C 17亚烷基链，C 1-C 16亚烷基链，C 1-C 15亚烷基链，C 1-C 14亚烷基链，C 1-C 13亚烷基链，C 1-C 12亚烷基链，C 1-C 11亚烷基链，C 1-C 10亚烷基链，C 1-C 9亚烷基链，C 1-C 8亚烷基链，C 1-C 7亚烷基链，C 1-C 6亚烷基链，C 1-C 5亚烷基链，C 1-C 4亚烷基链，C 1-C 3亚烷基链，或C 1-C 2亚烷基链)，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U- (CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U- (CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6- (O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
Figure PCTCN2020095616-appb-000013
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ia-1)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000014
其中，基团LIN、A、R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、以及B、X、Y、Z、W如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ia-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000015
其中，基团LIN、A、R、B如在本文中所定义，以及基团R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ia-3)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000016
其中，基团LIN、A、R、B如在本文中所定义，以及基团R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ia-4)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000017
其中，基团LIN、A、R、B如在本文中所定义，以及基团R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ia-5)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000018
其中，基团LIN、A、R、B如在本文中所定义，以及基团R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ia-6)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000019
其中，基团LIN、A、R、B如在本文中所定义，以及基团R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如在本文中所定义。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合的取代基取代(其中取代基的个数可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个)。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C 2-40亚烷基-(优选-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U- (CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U- (CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3- (O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U- CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立 地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：
Figure PCTCN2020095616-appb-000020
Figure PCTCN2020095616-appb-000021
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ia-3)、式(Ia-4)、式(Ia-5)、或式(Ia-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ib-1)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000022
其中，基团LIN、A、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B、X、Y、Z、W如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ib-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000023
其中，基团LIN、A、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ib-3)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000024
其中，基团LIN、A、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ib-4)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000025
其中，基团LIN、A、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ib-5)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000026
其中，基团LIN、A、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ib-6)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000027
其中，基团LIN、A、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B如在本文中所定义。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代(其中取代基的个数可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个)。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C 2-40亚烷基-(优选-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。
在式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U- (CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O- (CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U- (CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：
Figure PCTCN2020095616-appb-000028
基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-1)、式(Ib-2)、式(Ib-3)、式(Ib-4)、式(Ib-5)、或式(Ib-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ic-1)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000029
其中，基团LIN、A、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B、X、Y、Z、W如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ic-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000030
其中，基团LIN、A、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ic-3)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000031
其中，基团LIN、A、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ic-4)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000032
其中，基团LIN、A、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ic-5)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000033
其中，基团LIN、A、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ic-6)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000034
其中，基团LIN、A、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B如在本文中所定义。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、O、NHC(O)、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代(其中取代基的个数可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个)。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C 2-40亚烷基-(优选-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U- (CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O- (CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U- (CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立 地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：
Figure PCTCN2020095616-appb-000035
Figure PCTCN2020095616-appb-000036
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-1)、式(Ic-2)、式(Ic-3)、式(Ic-4)、式(Ic-5)、或式(Ic-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000037
Figure PCTCN2020095616-appb-000038
其中，基团LIN、A、R、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25以及B、X、Y、Z、W如在本文中所定义。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、O、NHC(O)、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存 在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代(其中取代基的个数可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个)。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C 2-40亚烷基-(优选-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U- (CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U- (CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O- CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U- (CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：
Figure PCTCN2020095616-appb-000039
Figure PCTCN2020095616-appb-000040
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、或式(Id-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000041
Figure PCTCN2020095616-appb-000042
其中，基团LIN、A、R、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30以及B、X、Y、Z、W如在本文中所定义。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、O、NHC(O)、NH、亚炔基、亚 烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代(其中取代基的个数可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个)。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C 2-40亚烷基-(例如-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U- (CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U- (CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U- (CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中 n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2亚) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：
Figure PCTCN2020095616-appb-000043
Figure PCTCN2020095616-appb-000044
Figure PCTCN2020095616-appb-000045
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、或式(Ie-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000046
Figure PCTCN2020095616-appb-000047
其中，基团LIN、A、R、R 31、R 32、R 33、R 34以及B、X、Y、Z、W如在本文中所定义。
在本公开的式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、O、NHC(O)、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合 中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代(其中取代基的个数可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个)。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C 2-40亚烷基-(例如-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U- CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U- (CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3- O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基- (CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；以及其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：
Figure PCTCN2020095616-appb-000048
Figure PCTCN2020095616-appb-000049
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
式(If-1)、式(If-2)、式(If-3)、式(If-4)、式(If-5)、或式(If-6)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
特别优选的是本公开的表1中的以下式(I)化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：
表1本公开式(I)化合物及其名称
Figure PCTCN2020095616-appb-000050
Figure PCTCN2020095616-appb-000051
Figure PCTCN2020095616-appb-000052
Figure PCTCN2020095616-appb-000053
Figure PCTCN2020095616-appb-000054
Figure PCTCN2020095616-appb-000055
本公开的另一方面还提供一种医药组合物，其包含如本公开所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
本公开所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
在一实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤和骨髓纤维化；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、 食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌；和非小细胞肺癌，包括肺腺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
在本文中，术语“依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病”是指选自ALK蛋白、ROS1、MET、EGFR和/或FLT3或其任意组合的蛋白介导或参与所引起的肿瘤、癌症或疾病。“依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病”包括但不限于依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的以下肿瘤、癌症或疾病：肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。在一子实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤和难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、骨髓纤维化、阴燃骨髓瘤和闷烧多发性骨髓瘤；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症(Unverricht Syndrome)；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、 EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌；和非小细胞肺癌，包括肺腺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
本公开的另一方面还提供治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。在一实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤和难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤和骨髓纤维化；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病、和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌；非小细胞肺癌，包括肺腺癌，间变性淋巴瘤激酶 (ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
在本公开所述的治疗或预防癌症的方法中，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
II.式(III)化合物
本公开的另一方面提供一种式(III)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000056
其中ALK-TKIs通过基团A共价连接LIN，以及其中ULM共价连接LIN；
其中基团A表示C(O)或者不存在；
ALK-TKIs表示以下式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)或式(IIIf)的结构：
Figure PCTCN2020095616-appb-000057
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34各自独立地表示H或甲基，R 13和R 30各自独立地表示H、甲基或乙基；
所述ULM表示以下式(IV)结构：
Figure PCTCN2020095616-appb-000058
其中
B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示CH或N，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在；以及
LIN是连接基团，表示-U-亚烷基-，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、O、NHC(O)、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团U表示C(O)，或基团U不存在；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
在本文中，式(III)中的LIN表示为-U-亚烷基-，其中该-U-亚烷基-的两端中的一端(例如基团U)可以连接至基团A，而另一端(亚烷基)连接至ULM；或者该-U-亚烷基-的两端中的一端(例如亚烷基)可以连接至基团A，而另一端(基团U)连接至ULM。当基团U连接至基团A时，基团U和基团A不同时为C(O)。在本公开的实施方式中，当基团U连接至基团A时，基团U和基团A可以同时不存在，或者基团U和基团A中的任一个为C(O)，且另一个不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述ALK-TKIS是靶向ALK靶点小分子药物。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述基团A表示C(O)。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述基团A不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，在式(IV)中，B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z相同且均表示CH，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在。在本公开的一子实施方式中，在式(IV)中，B表示CH 2，X、Y、Z相同且均表示CH，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在。在本公开的一子实施方式中，在式(IV)中，B表示C(O)，X、Y、Z相同且均表示CH，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在。在本公开的一子实施 方式中，在式(IV)中，B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z相同且均表示CH，R表示CH 2，以及W表示羰基或W不存在。在本公开的一子实施方式中，在式(IV)中，B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z相同且均表示CH，R表示NH，以及W表示羰基或W不存在。在本公开的一子实施方式中，在式(IV)中，B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z相同且均表示CH，R表示O，以及W表示羰基或W不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，式(IV)亦为如下结构式：
Figure PCTCN2020095616-appb-000059
其中，B表示CH 2或C(O)，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：
-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其亚烷基碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及
基团U表示C(O)，或基团U不存在；以及
其中，在所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-时，所述C 1-30亚烷基可选地被一或多个取代基取代。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基链-，所述C 1-30亚烷基链可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。在一子实施方式中，所述LIN表示-(CH 2) 3CH(OH)CH(OH)(CH 2) 4-。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C 1-30亚烷基-。在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-亚甲基或-U-C 2-30亚烷基-，其中所述C 2-30亚烷基是直链或支链的C 2-30亚烷基(例如C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，优选地，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C 2-40亚烷基-(例如-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN是-U-亚烷基-，所述亚烷基(例如为C 1-30亚烷基链，尤其优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代的直链或支链的C 1-C 30亚烷基链(例如C 1-C 29亚烷基链，C 1-C 28亚烷基链，C 1-C 27亚烷基链，C 1-C 26亚烷基链，C 1-C 25亚烷基链，C 1-C 24亚烷基链，C 1-C 23亚烷基链，C 1-C 22亚烷基链， C 1-C 21亚烷基链，C 1-C 20亚烷基链，C 1-C 19亚烷基链，C 1-C 18亚烷基链，C 1-C 17亚烷基链，C 1-C 16亚烷基链，C 1-C 15亚烷基链，C 1-C 14亚烷基链，C 1-C 13亚烷基链，C 1-C 12亚烷基链，C 1-C 11亚烷基链，C 1-C 10亚烷基链，C 1-C 9亚烷基链，C 1-C 8亚烷基链，C 1-C 7亚烷基链，C 1-C 6亚烷基链，C 1-C 5亚烷基链，C 1-C 4亚烷基链，C 1-C 3亚烷基链，或C 1-C 2亚烷基链)，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN优选表示：
-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U- (CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3- (O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U- (CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：
Figure PCTCN2020095616-appb-000060
Figure PCTCN2020095616-appb-000061
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述LIN表示：-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述式(III)化合物亦是式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000062
其中，基团LIN、A、W、R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、以及B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O- (CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN是-U-亚甲基或-U-C 2-30亚烷基-，其中所述C 2-30亚烷基是直链或支链的C 2-30亚烷基(优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，基团U表示C(O)。在一子实施方式中，基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基链-，所述C 1-30亚烷基链可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。在一子实施方式中，所述LIN表示-(CH 2) 3CH(OH)CH(OH)(CH 2) 4-。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 2-40亚烷基-(优选-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，所述亚烷基(优选为C 1-30亚烷基链，尤其优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代的直链或支链的C 1-C 30亚烷基链(优选C 1-C 29亚烷基链，C 1-C 28亚烷基链，C 1-C 27亚烷基链，C 1-C 26亚烷基链，C 1-C 25亚烷基链，C 1-C 24亚烷基链，C 1-C 23亚烷基链，C 1-C 22亚烷基链，C 1-C 21亚烷基链，C 1-C 20亚烷基链，C 1-C 19亚烷基链，C 1-C 18亚烷基链，C 1-C 17亚烷基链，C 1-C 16亚烷基链，C 1-C 15亚烷基链，C 1-C 14亚烷基链，C 1-C 13亚烷基链，C 1-C 12亚烷基链，C 1-C 11亚烷基链，C 1-C 10亚烷基链，C 1-C 9亚烷基链，C 1-C 8亚烷基链，C 1-C 7亚烷基链，C 1-C 6亚烷基链，C 1-C 5亚烷基链，C 1-C 4亚烷基链，C 1-C 3亚烷基链，或C 1-C 2亚烷基链)，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U- (CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U- (CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U- CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示
Figure PCTCN2020095616-appb-000063
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIa-1)或式(IIIa-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述式(III)化合物亦是式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000064
其中，基团LIN、A、W、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直 链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN是-U-亚甲基或-U-C 2-30亚烷基-，其中所述C 2-30亚烷基是直链或支链的C 2-30亚烷基(优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，基团U表示C(O)。在一子实施方式中，基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基链-，所述C 1-30亚烷基链可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。在一子实施方式中，所述LIN表示-(CH 2) 3CH(OH)CH(OH)(CH 2) 4-。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 2-40亚烷基-(优选-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，所述亚烷基(优选为C 1-30亚烷基链，尤其优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2- C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代的直链或支链的C 1-C 30亚烷基链(优选C 1-C 29亚烷基链，C 1-C 28亚烷基链，C 1-C 27亚烷基链，C 1-C 26亚烷基链，C 1-C 25亚烷基链，C 1-C 24亚烷基链，C 1-C 23亚烷基链，C 1-C 22亚烷基链，C 1-C 21亚烷基链，C 1-C 20亚烷基链，C 1-C 19亚烷基链，C 1-C 18亚烷基链，C 1-C 17亚烷基链，C 1-C 16亚烷基链，C 1-C 15亚烷基链，C 1-C 14亚烷基链，C 1-C 13亚烷基链，C 1-C 12亚烷基链，C 1-C 11亚烷基链，C 1-C 10亚烷基链，C 1-C 9亚烷基链，C 1-C 8亚烷基链，C 1-C 7亚烷基链，C 1-C 6亚烷基链，C 1-C 5亚烷基链，C 1-C 4亚烷基链，C 1-C 3亚烷基链，或C 1-C 2亚烷基链)，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U- (CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5- (O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U- (CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示
Figure PCTCN2020095616-appb-000065
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIb-1)或式(IIIb-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述式(III)化合物亦是式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000066
其中，基团LIN、A、W、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基： C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN是-U-亚甲基或-U-C 2-30亚烷基-，其中所述C 2-30亚烷基是直链或支链的C 2-30亚烷基(优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U- (CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，基团U表示C(O)。在一子实施方式中，基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基链-，所述C 1-30亚烷基链可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代。在一子实施方式中，所述LIN表示-(CH 2) 3CH(OH)CH(OH)(CH 2) 4-。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 2-40亚烷基-(优选-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，所述亚烷基(优选为C 1-30亚烷基链，尤其优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代的直链或支链的C 1-C 30亚烷基链(优选C 1-C 29亚烷基链，C 1-C 28亚烷基链，C 1-C 27亚烷基链，C 1-C 26亚烷基链，C 1-C 25亚烷基链，C 1-C 24亚烷基链，C 1-C 23亚烷基链，C 1-C 22亚烷基链，C 1-C 21亚烷基链，C 1-C 20亚烷基链，C 1-C 19亚烷基链，C 1-C 18亚烷基链，C 1-C 17亚烷基链，C 1-C 16亚烷基链，C 1-C 15亚烷基链，C 1-C 14亚烷基链，C 1-C 13亚烷基链，C 1-C 12亚烷基链，C 1-C 11亚烷基链，C 1-C 10亚烷基链，C 1-C 9亚烷基链，C 1-C 8亚烷基链，C 1-C 7亚烷基链，C 1-C 6亚烷基链，C 1-C 5亚烷基链，C 1-C 4亚烷基链，C 1-C 3亚烷基链，或C 1-C 2亚烷基链)，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U- CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7- 、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U- (CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基- CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示
Figure PCTCN2020095616-appb-000067
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(IIIc-1)或式(IIIc-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述式(III)化合物亦是式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000068
其中，基团LIN、A、W、R、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25以及B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直 链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN是-U-亚甲基或-U-C 2-30亚烷基-，其中所述C 2-30亚烷基是直链或支链的C 2-30亚烷基(优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，基团U表示C(O)。在一子实施方式中，基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 2-40亚烷基-(优选-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，所述亚烷基(优选为C 1-30亚烷基链，尤其优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)是被一或多个取代 基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代的直链或支链的C 1-C 30亚烷基链(优选C 1-C 29亚烷基链，C 1-C 28亚烷基链，C 1-C 27亚烷基链，C 1-C 26亚烷基链，C 1-C 25亚烷基链，C 1-C 24亚烷基链，C 1-C 23亚烷基链，C 1-C 22亚烷基链，C 1-C 21亚烷基链，C 1-C 20亚烷基链，C 1-C 19亚烷基链，C 1-C 18亚烷基链，C 1-C 17亚烷基链，C 1-C 16亚烷基链，C 1-C 15亚烷基链，C 1-C 14亚烷基链，C 1-C 13亚烷基链，C 1-C 12亚烷基链，C 1-C 11亚烷基链，C 1-C 10亚烷基链，C 1-C 9亚烷基链，C 1-C 8亚烷基链，C 1-C 7亚烷基链，C 1-C 6亚烷基链，C 1-C 5亚烷基链，C 1-C 4亚烷基链，C 1-C 3亚烷基链，或C 1-C 2亚烷基链)，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U- (CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2- (O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U- (CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示
Figure PCTCN2020095616-appb-000069
Figure PCTCN2020095616-appb-000070
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIId-1)或式(IIId-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述式(III)化合物亦是式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000071
其中，基团LIN、A、W、R、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30以及B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U- (CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN是-U-亚甲基或-U-C 2-30亚烷基-，其中所述C 2-30亚烷基是直链或支链的C 2-30亚烷基(优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，基团U表示C(O)。在一子实施方式中，基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 2-40亚烷基-(例如-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，所述亚烷基(优选为C 1-30亚烷基链，尤其优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合其任意组合的取代基取代的直链或支链的C 1-C 30亚烷基链(优选C 1-C 29亚烷基链，C 1-C 28亚烷基链，C 1-C 27亚烷基链，C 1-C 26亚烷基链，C 1-C 25亚烷基链，C 1-C 24亚烷基链，C 1-C 23亚烷基链，C 1-C 22亚烷基链，C 1-C 21亚烷基链，C 1-C 20亚烷基链，C 1-C 19亚烷基链，C 1-C 18亚烷基链，C 1-C 17亚烷基链，C 1-C 16亚烷基链，C 1-C 15亚烷基链，C 1-C 14亚烷基链，C 1-C 13亚烷基链，C 1-C 12亚烷基链，C 1-C 11亚烷基链，C 1-C 10亚烷基链，C 1-C 9亚烷基链，C 1-C 8亚烷基链，C 1-C 7亚烷基链，C 1-C 6亚烷基链，C 1-C 5亚烷基链，C 1-C 4亚烷基链，C 1-C 3亚烷基链，或C 1-C 2亚烷基链)，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U- (CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U- (CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U- CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示
Figure PCTCN2020095616-appb-000072
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIe-1)或式(IIIe-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开式(III)化合物的一实施方式中，所述式(III)化合物亦是式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物：
Figure PCTCN2020095616-appb-000073
其中，基团LIN、A、W、R、R 31、R 32、R 33、R 34以及B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，其中所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在；其中，在所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基(尤其是选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合的取代基)取代。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-；以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN是-U-亚甲基或-U-C 2-30亚烷基-，其中所述C 2-30亚烷基是直链或支链的C 2-30亚烷基(优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在一子实施方式中，基团U表示C(O)。在一子实施方式中，基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 2-40亚烷基-(例如-U-C 2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次(例如1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)，以及基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-亚烷基-，所述亚烷基(优选为C 1-30亚烷基链，尤其优选C 2-C 29亚烷基链，C 2-C 28亚烷基链，C 2-C 27亚烷基链，C 2-C 26亚烷基链，C 2-C 25亚烷基链，C 2-C 24亚烷基链，C 2-C 23亚烷基链，C 2-C 22亚烷基链，C 2-C 21亚烷基链，C 2-C 20亚烷基链，C 2-C 19亚烷基链，C 2-C 18亚烷基链，C 2-C 17亚烷基链，C 2-C 16亚烷基链，C 2-C 15亚烷基链，C 2-C 14亚烷基链，C 2-C 13亚烷基链，C 2-C 12亚烷基链，C 2-C 11亚烷基链，C 2-C 10亚烷基链，C 2-C 9亚烷基链，C 2-C 8亚烷基链，C 2-C 7亚烷基链，C 2-C 6亚烷基链，C 2-C 5亚烷基链，C 2-C 4亚烷基链，或C 2-C 3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合的 取代基取代的直链或支链的C 1-C 30亚烷基链(优选C 1-C 29亚烷基链，C 1-C 28亚烷基链，C 1-C 27亚烷基链，C 1-C 26亚烷基链，C 1-C 25亚烷基链，C 1-C 24亚烷基链，C 1-C 23亚烷基链，C 1-C 22亚烷基链，C 1-C 21亚烷基链，C 1-C 20亚烷基链，C 1-C 19亚烷基链，C 1-C 18亚烷基链，C 1-C 17亚烷基链，C 1-C 16亚烷基链，C 1-C 15亚烷基链，C 1-C 14亚烷基链，C 1-C 13亚烷基链，C 1-C 12亚烷基链，C 1-C 11亚烷基链，C 1-C 10亚烷基链，C 1-C 9亚烷基链，C 1-C 8亚烷基链，C 1-C 7亚烷基链，C 1-C 6亚烷基链，C 1-C 5亚烷基链，C 1-C 4亚烷基链，C 1-C 3亚烷基链，或C 1-C 2亚烷基链)，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U- (CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 10-、-U-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4- (O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 7-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 8-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 9-、-U-(CH 2) 4-(O(CH 2) 2) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 10-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 7-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 8-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 9-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 10-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 4-(O(CH 2) 3) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 5-(O(CH 2) 3) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 2) 6-(O(CH 2) 3) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-CH 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 2-(O(CH 2) 2) 2-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 3-(O(CH 2) 2) 3-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 4-(O(CH 2) 2) 4-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 5-(O(CH 2) 2) 5-、-U-(CH 2) 3-(O(CH 2) 3) 6-(O(CH 2) 2) 6-、-U-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 3-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-(O(CH 2) 2) 4-O-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 5-、或-U-(CH 2) 5-(O(CH 2) 2) 2-O-(CH 2) 6-；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-CH＝CH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2CH＝CHCH 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 9-、-U-CH 2CH＝CH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2CH＝CHCH 2- 、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2CH＝CH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3CH＝CH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5CH＝CH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9CH＝CHCH 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9CH＝CH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10CH＝CHCH 2-、或-U-(CH 2) 10CH＝CH(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C≡C-(CH 2) n2-或-U-(CH 2) n1-C≡C-C≡C-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2C≡CCH 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 2-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 3-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 4-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 5-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 6-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 7-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 8-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 9-、-U-CH 2C≡C(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C≡C(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C≡C(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 4C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C≡C(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C≡CCH 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C≡C(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C≡CCH 2-、或-U-(CH 2) 10C≡C(CH 2) 2-，且其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-哌嗪亚基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-哌嗪亚基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-或-U-(CH 2) 2-哌嗪亚基-(CH 2) 3-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚苯基-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-CH 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-CH 2-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-CH 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2-亚苯基-(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3-亚苯基-(CH 2) 2-、或-U-(CH 2) 3-亚苯基-CH 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-、-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-、-U-(CH 2) n1-亚三唑基-(CH 2) n2-(O(CH 2) n3) m1-O-(CH 2) n4-或-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-亚三唑基-(CH 2) n4-；
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-或-U-CH 2-亚三唑基-(CH 2) 2-O(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示
Figure PCTCN2020095616-appb-000074
Figure PCTCN2020095616-appb-000075
其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
在本公开的式(IIIf-1)或式(IIIf-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-或-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-，其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
特别优选的是本公开表2中的以下式(III)化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：
表2
Figure PCTCN2020095616-appb-000076
Figure PCTCN2020095616-appb-000077
Figure PCTCN2020095616-appb-000078
Figure PCTCN2020095616-appb-000079
Figure PCTCN2020095616-appb-000080
Figure PCTCN2020095616-appb-000081
Figure PCTCN2020095616-appb-000082
Figure PCTCN2020095616-appb-000083
Figure PCTCN2020095616-appb-000084
Figure PCTCN2020095616-appb-000085
Figure PCTCN2020095616-appb-000086
本公开的另一方面还提供一种医药组合物，其包含如本公开所述的式(III)化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
本公开所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。在一实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤和难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤和骨髓纤维化；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病、和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌；和非小细胞肺癌，包括肺腺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1 阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。在一子实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤和难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、骨髓纤维化、阴燃骨髓瘤和闷烧多发性骨髓瘤；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌；和非小细胞肺癌，包括肺腺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
本公开的另一方面还提供治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。在一实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细 胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤和难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、骨髓纤维化、阴燃骨髓瘤和闷烧多发性骨髓瘤；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌；和非小细胞肺癌，包括肺腺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
在本公开所述的治疗或预防癌症的方法中，本公开所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
III.本公开的另一方面提供表3中的化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：
表3
Figure PCTCN2020095616-appb-000087
Figure PCTCN2020095616-appb-000088
Figure PCTCN2020095616-appb-000089
Figure PCTCN2020095616-appb-000090
Figure PCTCN2020095616-appb-000091
Figure PCTCN2020095616-appb-000092
Figure PCTCN2020095616-appb-000093
Figure PCTCN2020095616-appb-000094
Figure PCTCN2020095616-appb-000095
Figure PCTCN2020095616-appb-000096
Figure PCTCN2020095616-appb-000097
Figure PCTCN2020095616-appb-000098
Figure PCTCN2020095616-appb-000099
Figure PCTCN2020095616-appb-000100
Figure PCTCN2020095616-appb-000101
Figure PCTCN2020095616-appb-000102
Figure PCTCN2020095616-appb-000103
Figure PCTCN2020095616-appb-000104
本公开的另一方面还提供一种医药组合物，其包含如本公开表3中所列的化合物中的任一种，或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
本公开所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
在本公开的另一方面，本公开表3中所列的化合物中的任一种，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
在本公开的另一方面，本公开表3中所列的化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。在一实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤和难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、骨髓纤维化、阴燃骨髓瘤和闷烧多发性骨髓瘤；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌；和非小细胞肺癌，包括肺腺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
在本公开的另一方面，本公开表3中所列的化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。在一子实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发 性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤和难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、骨髓纤维化、阴燃骨髓瘤和闷烧多发性骨髓瘤；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌；和非小细胞肺癌，包括肺腺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
本公开的另一方面还提供治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开表3中所列的化合物中的任一种，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。在一实施方式中，所述癌症选自：肺癌；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤和难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤和骨髓纤维化；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、与白血病相关的贫血、慢性粒细胞白血病、和B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合 症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤，包括对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤，例如对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌，对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病，包括但不限于依赖所述蛋白的肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌和肉瘤等。在一子实施方式中，所述肺癌选自由以下组成的群：小细胞肺癌，非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ROS1阳性非小细胞肺癌，MET突变或扩增的肺癌，和EGFR突变的非小细胞肺癌。在一子实施方式中，所述肺癌是肺腺癌。
在本公开所述的治疗或预防癌症的方法中，本公开表3中所列的化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
IV.定义
通常，本文所使用的命名法和下文描述的实验室程序的命名法(包括用于细胞培养、有机化学、分析化学和药理学等的命名法)，是本领域众所周知的和常用的。除非另有明确定义，否则在此使用的连同本公开使用的所有科学和技术术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。另外，在权利要求书和/或说明书中，用语“一”或“一个”与术语“包含”或“包括”或名词结合使用时，其含义可以是“一个”，但也与“一或多个”，“至少一个”和“一个或大于一个”的含义一致。类似地，单词“另一个”或“其他”可以表示至少第二个或更多。
应当理解，无论何时在本文中用术语“包括”或“包含”描述本发明的各个方面时，也提供了用“由…组成”和/或“基本上由…组成”描述的其他类似方面。
本文所使用的术语“大约”是指近似，大致，或周围。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过延伸指定数值的上界限和下界限来修改该数值范围。例如，本文中使用的术语“大约”意在包括指定值上下±20％、±15％、±10％、±5％、±1％和±0.1％的变化，因为此类变化是适当的。
与取代基或基团组合使用的术语“不存在”是指不存在该取代基或该基团。换句话说，当该取代基或基团不存在时，其变成键或键连接体。例如，在根据本公开的式(I)化合物中，当基团A不存在时，ALK-TKI部分直接共价键键合(或连接)至LIN。
如本文中所用，单独或组合使用的在“被一或多个选自……的基团中断一或多次的直链或支链亚烷基链”中的术语“中断”具有本领域已知的定义，即可以是指在直链或支链亚烷基链的碳链主链中的任何两个相邻碳原子之间插入有如本文所定义的基团(例如，如本文所述的选自C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合的基团)。在本文中，上述用语“中断一或多次”的示例可包括但不限于中断1-20次、或1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次。在本文中，在上述“被一或多个选自……的基团中断一或多次”中的用语“一或多个选自……的基团”的示例可包括但不限于1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。例如，单独或组合使用的术语“被一个或多个基团O中断一或多次的直链或支链亚烷基链”是指直链或支链亚烷基链的碳链主链中一对或多对任何两个相邻的碳原子之间插入-O-基团，形成包含一个或多个(例如1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)“-CH 2-O-CH 2-”片段的直链或直链氧杂亚烷基。
在本文中，本公开的式(I)化合物和式(III)化合物以及表1-3中所列的化合物亦称为降解剂、蛋白降解靶向药物PROTAD、或PROTAD小分子(PROTAD化合物)，这些名称可以互换使用。
在本文中，式(Id)、式(Ie)和式(If)表示的一价化合物部分(或一价基团)：
Figure PCTCN2020095616-appb-000105
均是布加替尼(Brigatinib)的哌啶-哌嗪基团衍生得到的结构，其中R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34各自独立地表示H或甲基，R 30表示H、甲基或乙基。
Figure PCTCN2020095616-appb-000106
在本文中，式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)表示的一价化合物部分(或一价基团)：
Figure PCTCN2020095616-appb-000107
均是艾乐替尼(Alectinib)的哌啶-吗啉基团改造后衍生得到的结构，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17各自独立地表示H或甲基，R 13表示H、甲基或乙基。
Figure PCTCN2020095616-appb-000108
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团连接至分子的其他部分的点。例如，下文所绘示的基团
Figure PCTCN2020095616-appb-000109
表示所述式(II)的化合物部分是通过基团R连接至式(I)化合物的连接基团LIN部分。
在本文中，术语“LIN”和“linker”可交换使用，均表示式(I)化合物或式(III)化合物中的连接基团或链接单元。
在本公开中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且例如为F、Cl或Br。
在本公开中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“C x-C y烷基”或“C x- y烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本公开中单独或组合使用的术语“C 1-10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本公开的C 1-10烷基的示例包括但不限于C 1-9烷基，C 1-8烷基，C 2-8烷基，C 1-7烷基，C 1-6烷基，C 1-5烷基，或C 1-4烷基。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本公开的术语“C 1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
在本公开中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基可以是一或多个选自卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其任意组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“C x-C y亚烷基”或“C x- y亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本公开的C 1-C 30亚烷基的示例包括但不限于C 1-C 29亚烷基，C 1-C 28亚烷基，C 1-C 27亚烷基，C 1-C 26亚烷基，C 1-C 25亚烷基，C 1-C 24亚烷基，C 1-C 23亚烷基，C 1-C 22亚烷基，C 1-C 21亚烷基，C 1-C 20亚烷基，C 1-C 19亚烷基，C 1-C 18亚烷基，C 1-C 17亚烷基，C 1-C 16亚烷基，C 1-C 15亚烷基，C 1-C 14亚烷基，C 1-C 13亚烷基，C 1-C 12亚烷基，C 1-C 11亚烷基，C 1-C 10亚烷基，C 1-C 9亚烷基，C 1-C 8亚烷基，C 1-C 7亚烷基，C 1-C 6亚烷基，C 1-C 5亚烷基，C 1-C 4亚烷基，C 1-C 3亚烷基，或C 1-C 2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。
在本公开中，所述“亚烷基”是可选地经取代的，取代基可以是一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其任意组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代1-3次的亚芳基(即，亚芳基被取代基单取代、双取代或三取代)，其中取代基可例如选自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、三氟甲基、巯基、氰基、卤素、氨基、羟基或其任意组合。
在本公开中，单独或组合使用的术语“C 1-3烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。C 1-3烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子(例如3-10，3-8，或3-6个碳原子)的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭π-电子体系)的一价单环或双环环烃基，其可包含稠合环、桥环或螺环体系。术语“C 3-C 10环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭π-电子体系)的单环或双环环烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘、八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚、螺环基。在本公开中，所述“环烷基”是可选地经单-、双-、三-、或多取代的，取代基可以是选自三氟甲基、巯基、羟基、氨基、卤素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其任意组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子(例如3-10，3-8，或3-6个碳原子)的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭π-电子体系)的单环或双环环烃二价基团，其可包含稠合环、桥环或螺环体系。亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、亚螺环基。根据明确的定义，亚环烷基基团可未被取代或被单-、双-、三-、或多取代。在本公开中，经取代的所述“亚环烷基”的取代基可以是一或多个选自卤素、巯基、羟基、氨基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其任意组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的二价芳香环基团。亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。根据明确的定义，亚杂芳基基团可未被取代或被单-、双-、三-、或多取代。经取代的亚杂芳基的取代基可以例如选自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基、羟基或其任意组合。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”是指4-至6-元饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)的二价单环基团，其包含有一个或多个(例如1-4、1-3、1-2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基和亚二氧杂环己基。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的被单-、双-、三-、或多取代的。取代的亚杂环基的取代基可以例如是一或多个选自C 1- 3烷基、C 1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基、羟基或其任意组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至8个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基(即-C≡C-)、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2至8个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(即-CH＝CH-)、1-丙烯亚基、1-丁烯亚基。
本公开所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
在本公开的所有实施方式中，所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、或对甲苯磺酸盐等。
本公开所述式III化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
在本公开的所有实施方式中，所述式III化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、或对甲苯磺酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本发明所述的式I化合物或式IV化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式I化合物或式IV化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症，例如癌症或肿瘤的发展。本发明的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。
本公开化合物的“治疗有效量”取决于患者的年龄，性别和体重，患者的当前医学状况以及所治疗患者的癌症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
本公开研制开发的化合物属于一种靶向特定蛋白的降解剂，其由四部分组成：能够结合蛋白的小分子化合物(ALK-TKIS，Small Molecules Binding Protein)、具有泛素化功能的E3连接酶配体和链接单元(linker或LIN)、以及基团A。本公开选取能够结合蛋白的小分子化合物(ALK-TKIS)作为锚定元件，通过链接单元(linker)和基团A将E3连接酶配体和所述ALK-TKIS结合，开发了靶向特定蛋白的降解剂。通过ALK-TKIS对靶蛋白的特异识别，抑制靶蛋白的活性，同时E3连接酶特异性使靶蛋白泛素化从而达到靶蛋白的降解清除，最终可把靶蛋白从肿瘤细胞中清除。本公开的化合物不仅可抑制肿瘤的发生和进展，还可以潜在地克服对靶向药物耐药性的产生。本公开设计开发的新颖结构的E3连接酶配体成功应用到了靶向特定蛋白的降解剂，在精准医疗的背景下为肿瘤患者提供了一种新的治疗策略。
实施例
在下列说明中，为了提供对本公开的彻底了解而提出许多具体细节。本公开可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本公开造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本公开将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本公开限制于这些实施例。
整个说明书及实例中使用下列缩写：
Boc              叔丁氧基羰基
Con.             浓度
DCM              二氯甲烷
DMF              N,N-二甲基甲酰胺
DMSO             二甲基亚砜
DIPEA            N,N-二异丙基乙胺
EA               乙酸乙酯
EDCI             碳化二亚胺
ESI              电喷雾离子化
equiv            当量
EtOH             乙醇
HOAT            1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
HATU            2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
OMs             甲磺酸基
HPLC            高效液相层析
HRMS            高分辨率质谱
LC-MS           液相色谱-质谱联用
LRMS            低分辨率质谱
LC              液相层析
Me              甲基
MeCN            乙腈
MeOH            甲醇
MS              质谱
MW              微波
NaHMDS          六甲基二硅基胺基钠
NMM             N-甲基吗啡啉
NMP             N-甲基吡咯烷酮
1H NMR          核磁共振氢谱
rt              室温
TEA             三乙胺
TFA             三氟乙酸
TLC             薄层层析
TMS             三甲基硅烷基
Xantphos        4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
X-Phos          2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
在实施例中， 1H NMR谱采用Bruker-500MHz型核磁共振仪测定，用含0.1％TMS的CD 3OD做溶剂，其中 1H NMR谱以CD 3OD(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％TMS的CDCl 3做溶剂，其中 1H NMR谱以CDCl 3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％TMS的DMSO-d 6做溶剂，其中 1H NMR谱以DMSO-d 6(δ＝2.50ppm)作为内标；LRMS谱在AB Triple4600型质谱仪上测定，HPLC制备在SHIMADZU LC-20AP型仪器上测定，HPLC纯度在SHIMADZU LC-30AP或Waters 1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应用TLC或LC-MS跟踪。
溶剂及试剂处理如下：
反应所用溶剂DCM、DMF、无水EtOH、无水MeOH均购自国药集团；
HPLC制备所用的是制备级CH 3CN及去离子水；
除非另有说明，艾乐替尼、艾乐替尼衍生物A、布加替尼以及各种不同长度碳链链接单元linker(本发明式I化合物或式III化合物的连接基团)均直接购买得到。
其它试剂和药品未经特别说明均从厂家买来直接使用。
通用合成方法
布加替尼衍生物A、B、C(ALK抑制剂)的通用制备方法
Figure PCTCN2020095616-appb-000110
其中基团X和Y如方案1中所示。
艾乐替尼衍生物B、C(ALK抑制剂)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000111
其中基团X和Y如方案2中所示。
此外，方案2中的艾乐替尼衍生物A(9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)亦可直接购买得到。
中间体LM(末端酸取代的来那度胺烷基碳链linker即Len-NH-CnCOOH linker)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000112
其中n为1-20的整数，如方案3中所示。
中间体LM(末端酸取代的来那度胺烷基PEG链linker即Len-NH-PEG nCOOH linker)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000113
其中n为1-10的整数，如方案4中所示。
中间体LM(末端碘取代的泊马度胺烷基碳链linker即Poma-NH-C nI)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000114
中间体LM(末端OMs取代的来那度胺或泊马度胺的炔基碳链linker即Len/Poma-CC-C n-OMs linker)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000115
其中，n＝0–10。
中间体LM(Len/Poma-CH 2-C n linker)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000116
其中，n＝0-10。
中间体LM(Len/Poma-O-C n linker)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000117
本发明化合物通用的合成方法(通过缩合反应构筑)：
Figure PCTCN2020095616-appb-000118
本发明化合物通用的合成方法(通过亲核取代反应构筑)：
Figure PCTCN2020095616-appb-000119
中间体LM(硫基取代来那度胺PEG链羧酸linker)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000120
其中，n＝1-5整数，如方案11中所示。
中间体LM(硫基取代来那度胺碳链羧酸linker)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000121
其中，n＝0-10整数，如方案12中所示。
中间体LM(末端溴取代的硫代来那度胺碳链linker)的通用制备方法：
Figure PCTCN2020095616-appb-000122
其中，n＝0-11整数，如方案13中所示。
本发明化合物通用的合成方法(通过缩合反应构筑)：
Figure PCTCN2020095616-appb-000123
本发明化合物通用的合成方法(通过亲核取代反应构筑)：
Figure PCTCN2020095616-appb-000124
中间体制备实施例
中间体制备实施例1：布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)的制备
根据方案1制备布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)。
制备叔丁基4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(SIAIS1197111)：
敞口条件下，5-氟-2-硝基苯甲醚(7g,40.9mmol)溶于60mL的DMF溶液中，依次加入K 2CO 3(8.4g,60.8mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(9.1g,48.9mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，采用石油醚:乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂打浆，砂芯过滤得到黄色目标固体SIAIS119711111.1g,收率为80％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.89(d,J＝9.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.5Hz,1H),6.52(s,1H),3.90(s,3H),3.46(s,8H),1.42(s,9H).HRMS(ESI)C 16H 24N 3O 5 +[M+H] +,计算值338.1710；实测值,338.1610.
制备叔丁基4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(SIAIS1197129)：
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入SIAIS1197111(10g,29.6mmol)，90mL EtOH，30mL H 2O，NH 4Cl(6.3g,118.6mmol)，Fe粉(8.3g,148.2mmol)，随后抽换氩气80℃回流反应2h。TLC检测反应结束后，硅胶过滤，浓缩旋去乙醇，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到灰蓝色固体SIAIS1197129 7.7g,收率为85％。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(d,J＝7.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.57(s,4H),2.99(s,4H),1.50(s,9H).HRMS(ESI)C 16H 26N 3O 3 +[M+H] +,计算值308.1969；实测值,308.1882.
制备(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦.(SIAIS1197135)：
室温下，在标准微波反应管中，依次加入AP26113中间体(2g,6.3mmol)，SIAIS1197129(2.4g,7.8mmol)，Pd(OAc) 2(176mg,0.78mmol)，Xantphos(810mg,1.4mmol)，碳酸铯(6.4g,19.6mmol)，30mL DMF，随后抽换氩气，110℃微波反应1.5h。TLC检测反应结束后，硅胶过滤，水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，反相C18柱分离，洗脱剂为甲醇和水，得红棕色固体900mg直接用于下一步。
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入红棕色固体(900mg)，6mL DCM，20mL CF 3COOH，随后室温反应2h。LC-MS检测反应结束后，旋去大部分CF 3COOH，加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液PH值至碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，反相C18柱分离，洗脱剂为甲醇和水，得红棕色固体SIAIS1197135 701mg，两步总收率为23％。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.32(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(dd,J＝14.1,7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(t,J＝7.5,1H),6.67(d,J＝2.5Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.24-3.17(m,4H),3.17-3.11(m,4H),1.83(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)C 23H 29ClN 6O 2P +[M+H] +,计算值487.1773；实测值,487.1773.
中间体制备实施例2：布加替尼衍生物B的制备
采用与中间体制备实施例1的布加替尼衍生物A相似的方法，根据方案1制备得到布加替尼衍生物B，其中间体合成数据以及结构表征数据如下：
Figure PCTCN2020095616-appb-000125
叔丁基(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(SIAIS151054).(黄色固体,1.81g,收率88％) 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.41(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),4.49(s,1H),3.94(s,3H),3.86–3.82(m,2H),3.71(s,1H),3.09–3.00(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.89–1.75(m,2H),1.45(s,9H).
Figure PCTCN2020095616-appb-000126
叔丁基(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(SIAIS151062).(灰紫色固体,411.6mg,90％) 1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),6.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.73(s,3H),3.33–3.26(m,3H),2.56–2.50(m,2H),1.77(d,J＝11.4Hz,2H),1.53–1.45(m,2H),1.39(s,9H).
Figure PCTCN2020095616-appb-000127
(2-((2-((4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS151101).(黄色固体,330mg,两步总收率33％) 1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,7.7,1.3Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.10(t,J＝7.1Hz,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),6.46(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.65–3.61(m,2H),2.78–2.67(m,3H),1.82–1.79(m,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.42–1.34(m,2H).HRMS(ESI)C 24H 31ClN 6O 2P[M+H] +:计算值501.1913,实测值501.1900.
中间体制备实施例3：布加替尼衍生物C(SIAIS164005)的制备
采用与中间体制备实施例1的布加替尼衍生物A相似的方法，根据方案1制备得到布加替尼衍生物C(SIAIS164005)。其中间体合成数据以及结构表征数据如下：
Figure PCTCN2020095616-appb-000128
叔丁基4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(SIAIS151059).(黄色固体,1.02g,收率83％). 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.55(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),4.10(s,1H),4.07(s,1H),3.94(d,J＝6.6Hz,3H),3.43 (s,4H),3.02–2.93(m,2H),2.60–2.55(m,5H),2.02–1.95(m,2H),1.57(qd,J＝12.4,4.0Hz,2H),1.46(s,9H).HRMS(ESI)C 21H 33N 4O 5[M+H] +:计算值421.2445,实测值421.2442.
Figure PCTCN2020095616-appb-000129
叔丁基4-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(SIAIS164003).(灰白色固体,745mg,收率79％). 1H NMR(500MHz,MeOD)δ6.59(t,J＝56.8Hz,3H),3.78(s,3H),3.46(s,6H),2.62(d,J＝4.3Hz,6H),2.42(s,1H),1.98(s,2H),1.69(d,J＝9.7Hz,2H),1.46(s,9H).HRMS(ESI)C 21H 35N 4O 3[M+H] +:计算值391.2704,实测值391.3048.
Figure PCTCN2020095616-appb-000130
(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS164005).(黄色固体,350mg,两步总收率37％). 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.33(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.69–7.64(m,1H),7.60(ddd,J＝14.0,7.7,1.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.73–3.63(m,2H),3.11–3.02(m,4H),2.79–2.66(m,6H),2.48-2.43(m,1H),1.99(d,J＝12.5Hz,2H),1.84(d,J＝13.5Hz,6H),1.72–1.63(m,2H).HRMS(ESI)C 28H 38ClN 7O 2P[M+H] +:计算值570.2508,实测值570.2498.
中间体制备实施例4：艾乐替尼衍生物B(SIAIS184193)的制备
根据方案2制备艾乐替尼衍生物B(8-(4-氨基哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS184193))。
Figure PCTCN2020095616-appb-000131
室温下，在25mL蛋形瓶中，依次加入9-乙基-8-碘-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[B]咔唑-3-甲腈(440mg,1mmol)，4-叔丁氧羰基氨基哌啶(377.2mg,1.4mmol)，Pd 2(dba) 3(45.8mg,0.05mmol)，Sphos(82.1mg,0.2mmol)，10mL 1,4-二氧六环，随后抽换氩气，加入NaHMDS(4mL,4mmol,1.0M in THF)，60℃油浴反应5h。TLC检测反应结束后，旋干，正相柱分离，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1:3，旋干得红棕色固体。
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入上一步红棕色固体(350mg)，6mL DCM，2mL CF 3COOH，随后室温反应1h。LC-MS检测反应结束后，旋去大部分CF 3COOH，加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液PH值至碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，反相C18柱分离，洗脱剂为甲醇和水，得黄固体SIAIS184193 310mg，两步总收 率为60％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(d,J＝4.2Hz,2H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.38(s,1H),3.22(d,J＝12.2Hz,3H),2.86(t,J＝11.4Hz,2H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),2.06(d,J＝10.0Hz,2H),1.81–1.73(m,8H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C 26H 29N 4O[M+H] +:413.2336,实测值413.2339.
中间体制备实施例5：艾乐替尼衍生物C(SIAIS184192)的制备
采用与中间体制备实施例4的艾乐替尼衍生物B相似的方法，根据方案2制备得到艾乐替尼衍生物C，其结构表征数据如下：
Figure PCTCN2020095616-appb-000132
9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-8-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS184192).(黄色固体,280mg,收率48％) 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,8H),3.61(s,1H),3.49–3.29(m,4H),2.70(q,J＝7.8Hz,2H),1.76(s,6H),1.61(s,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C 30H 36N 5O[M+H] +:482.2914,实测值482.2911.
中间体制备实施例6：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸(SIAIS1204057)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000133
根据方案3，将来那度胺(2mmol,1equiv)、NMP(8mL)、相应的原料溴代叔丁酯，即2-溴乙酸叔丁酯(2.4mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(6mmol,3equiv)一起加入单口瓶中,110℃反应12h。将反应液降至室温后经C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，将得到的化合物加入单口瓶中，再加入DCM(6mL)和TFA(2mL),室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到最终的目标化合物(SIAIS1204057).目标产物是黄色固体,1.0g,收率48％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.26(d,J＝17.0Hz,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),3.92(s,2H),2.98–2.85(m,1H),2.62(d,J＝17.3Hz,1H),2.39-2.26(m,1H),2.08-1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 15H 16N 3O 5 +[M+H] +,318.1084；实测值,318.1098.
中间体制备实施例7：4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(SIAIS1204085)的制备
参照中间体制备实施例6的方法，制备得到SIAIS1204085，不同之处在于采用的原料溴代叔丁酯是4-溴丁酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,215mg,收率62％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.14(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.86(m,1H),2.66-2.58(d,J＝17.6Hz,1H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.85-1.75(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 17H 20N 3O 5 +[M+H] +,346.1379；实测值,346.1414.
中间体制备实施例8：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(SIAIS1210133)的制备
参照中间体制备实施例6的方法，制备得到SIAIS1210133，不同之处在于采用的原料二酸是5-溴戊酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,215mg,收率60％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(t,J＝10.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.23(d,J＝17.2Hz,1H),4.13(d,J＝17.1Hz,1H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),2.97–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.38–2.21(m,3H),2.06–1.98(m,1H),1.67–1.55(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 18H 22N 3O 5 +[M+H] +,360.1554；实测值,360.1551.
中间体制备实施例9：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(SIAIS1204061)的制备
参照中间体制备实施例6的方法，制备得到SIAIS1204061，不同之处在于采用的原料二酸是6-溴己酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,268mg,收率72％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.24(d,J＝17.0Hz,1H),4.14(d,J＝17.0Hz,1H),4.05(s,1H),3.12(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.87(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.35–2.25(m,1H),2.22(t,J＝7.0Hz,2H),2.07-2.00(m,1H),1.63-1.50(m,4H),1.43-1.37(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 19H 24N 3O 5 +[M+H] +,374.1710；实测值,374.1720.
中间体制备实施例10：7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸(SIAIS1204063)的制备
参照中间体制备实施例6的方法，制备得到SIAIS1204063，不同之处在于采用的原料二酸是6-溴庚酸叔丁酯。目标产物是黄色固体,252mg,收率65％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),3.11(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.84(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.20(t,J＝7.3Hz,2H),2.07–1.99(m,1H),1.63-1.46(m,4H),1.42–1.27(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 20H 26N 3O 5 +[M+H] +,388.1867；实测值,388.1878.
中间体制备实施例11：2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酸的制备(SIAIS1204115)
Figure PCTCN2020095616-appb-000134
根据方案4的方法，将2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(1equiv)和碘化钠(2equiv)一起加入25mL的蛋形瓶中，随后加入丙酮(5mL),60℃油浴回流反应2h。将丙酮旋干，随后加入NMP(3mL)，来那度胺(0.8equiv)及N,N-二异丙基乙胺(3equiv)，110℃油浴反应12h。将反应液降至室温，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25mL单口瓶中，依次加入1mL二氯甲烷和3mL三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得目标化合物SIAIS1204115(黄色固体，134mg,收率77％)； 1H NMR(500MHz,DMSO)δ 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝6.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),4.02(s,2H),3.65(t,J＝5.9Hz,2H),3.32(t,J＝5.9Hz,2H),2.97–2.89(m,1H),2.65–2.58(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.06-2.02(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C 17H 20N 3O 6 +[M+H] +,362.1347；实测值,362.1344.
中间体制备实施例12：2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸的制备(SIAIS1204123)
Figure PCTCN2020095616-appb-000135
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS1204123，不同之处在于采用的OTs取代的叔丁酯是2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯。所得目标化合物SIAIS1204123为黄色液体，139mg,收率80％； 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.33–7.24(m,1H),6.94(t,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.23(d,J＝17.1Hz,1H),4.14(d,J＝17.1Hz,1H),4.04–4.01(m,2H),3.62–3.56(m,6H),3.32(t,J＝5.9Hz,2H),2.95-2.88(m,1H),2.62(d,J＝17.6Hz,1H),2.35-2.28(m,1H),2.07–2.00(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C 19H 24N 3O 7 +[M+H] +,406.1609；实测值,406.1618.
中间体制备实施例13：2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸的制备(SIAIS1204127)
Figure PCTCN2020095616-appb-000136
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS1204127，不同之处在于采用的OTs取代的叔丁酯是2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯。所得目标化合物SIAIS1204127为黄色液体，124mg,收率72％； 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.23(d,J＝17.1Hz,1H),4.13(d,J＝17.1Hz,1H),4.01(s,2H),3.60–3.51(m,10H),3.34-3.30(m,2H),2.97–2.87(m,1H),2.62(d,J＝16.9Hz,1H),2.36-2.28(m,1H),2.07-2.01(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C 21H 28N 3O 8 +[M+H] +,450.1871；实测值,450.1879.
中间体制备实施例14：14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸的制备(SIAIS1204131)
Figure PCTCN2020095616-appb-000137
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS1204131，不同之处在于采用的OTs取代的叔丁酯是14-(甲苯磺酰氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸叔丁酯。所得目标化合物SIAIS1204131为黄色液体，134mg,收率79％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,2H),4.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.13(d,J＝17.1Hz,1H),4.01(s,2H),3.64–3.46(m,14H),3.32(t,J＝5.9Hz,2H),2.99–2.86(m,1H),2.62(d,J＝16.9Hz,1H),2.31(qd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.07–2.00(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C 23H 32N 3O 9 +[M+H] +,494.2133；实测值,494.2144.
中间体制备实施例15：14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸的制备(SIAIS1204135)
Figure PCTCN2020095616-appb-000138
参照中间体制备实施例11的方法，制备得到SIAIS1204135，不同之处在于采用的OTs取代的叔丁酯是17-(甲苯磺酰氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸叔丁酯。所得目标化合物SIAIS1204135为黄色液体，127mg,收率75％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝6.9Hz,1H),6.80(d,J＝6.9Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.14(d,J＝17.1Hz,1H),4.01(s,2H),3.62–3.46(m,18H),3.32(t, J＝5.9Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.62(d,J＝16.6Hz,1H),2.37–2.25(m,1H),2.08–2.00(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C 25H 36N 3O 10 +[M+H] +,538.2395；实测值,538.2403.
中间体制备实施例16:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-碘乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS268006)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000139
根据方案5，在步骤1中，将2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(16.8mmol,1equiv)溶于25mL NMP中，依次加入2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙胺(16.8mmol,1.0equiv)和N,N-二异丙基乙胺(25.2mmol,1.5equiv)，90℃加热反应4h，反应完全。将反应液降至室温，倾入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na 2SO 4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体。将中间体溶于50mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(16.8mmol)，室温下搅拌2h，反应完全。加入饱和食盐水200mL，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na 2SO 4干燥，减压蒸去溶剂，得到粗品SIAIS255178，m＝1.0g，投入到下一步。
在步骤2中，将SIAIS255178溶于40mL混合溶剂(DCM/Pyridine＝3/1)中，依次加入三乙胺(0.52mL,3.8mmol)和甲烷磺酰氯(0.30mL,3.8mmol)，加热到40℃，反应2h，反应完全。饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂，柱层析，得到SIAIS255180，黄色粉末，m＝0.80g。
在步骤3中，SIAIS255180溶于10mL丙酮中，加入碘化钠(3.0equiv)，加热到60℃反应24h，转化完全。冷却到室温，用40mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到SIAIS268006的粗产物，黄色固体，直接投入使用。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),7.60(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.19(dd,J＝18.6,8.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.81(t,J＝6.3Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.81(t,J＝6.1Hz,1H),3.75–3.64(m,2H),3.39(t,J＝6.3Hz,2H),2.89(ddd,J＝16.9,13.8,5.5Hz,1H),2.64–2.53(m,1H),2.04(m,1H).
中间体制备实施例17:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-碘丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS268007)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000140
参照中间体制备实施例16的方法，制备得到SIAIS268007，不同之处：步骤1中以3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙胺为起始原料，步骤2中以二氯甲烷为溶剂，终产物DCM/EA＝5/1柱层析。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.60(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.68(t,J＝6.2Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.39(q,J＝6.6Hz,2H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.88(ddd,J＝16.9,13.8,5.4Hz,1H),2.62–2.52(m,1H),2.12–2.01(m,3H).
中间体制备实施例18:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-碘丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS255191)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000141
参照中间体制备实施例16的方法，制备得到SIAIS255191，不同之处在于以4-氨基丁醇为起始原料，步骤2中以二氯甲烷为溶剂。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.05(s,1H),7.83–7.68(m,1H),7.56(dd,J＝8.6,6.9Hz,1H),7.11(dd,J＝7.7,6.0Hz,2H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.35–3.26(m,1H),2.97–2.81(m,2H),2.65–2.53(m,2H),2.18(t,J＝8.1Hz,1H),2.11–1.97(m,2H),1.96–1.85(m,4H).
中间体制备实施例19:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((5-碘戊基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS264016)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000142
参照中间体制备实施例16的方法，制备得到SIAIS264016，不同之处在于以5-氨基戊醇为起始原料，步骤2中以二氯甲烷为溶剂。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.29(t,J＝6.9Hz,4H),2.88(ddd,J＝16.6,13.6,5.2Hz,1H),2.64–2.55(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.86–1.75(m,2H),1.68(s,1H),1.59(q,J＝7.4Hz,2H),1.43(dd,J＝8.5,6.3Hz,2H).
中间体制备实施例20:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((6-碘己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS264018)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000143
参照中间体制备实施例16的方法，制备得到SIAIS264018，不同之处在于以6-氨基己醇为起始原料，步骤2中以二氯甲烷为溶剂。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.54(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.28(q,J＝6.7Hz,4H),2.95–2.83(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.08(d,J＝4.9Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.77(t,J＝7.0Hz,2H),1.57(t,J＝7.1Hz,2H),1.38(p,J＝5.0Hz,4H).
中间体制备实施例21:4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基甲磺酸酯(SIAIS255120)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000144
根据方案6，在步骤1中，将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.50g,1.5mmol)溶于5mL DMF中，Ar气鼓泡5min，依次加入3-炔基丁醇(0.21g,3.0mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.10g,0.15mmol)和CuI(57mg,0.30mmol)。搅拌5min，加入2.5mL三乙胺，加热到80℃，反应过夜。冷却到室温，用50mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na 2SO 4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(DCM/MeOH＝5/1)得到醇中间体。淡黄色固体，m＝0.50g。
在步骤2中，将上述中间体溶于15mL DCM中，依次加入三乙胺(0.44g,4.4mmol)和甲基磺酰氯(0.25g,2.2mmol)，体系变澄清，反应过夜。将反应液用饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得到SIAIS255120。淡黄色固体，m＝0.35g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.74(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.67(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.52–4.27(m,4H),3.24(s,3H),3.02–2.87(m,3H),2.67–2.57(m,1H),2.42(qd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.03(m,1H).
中间体制备实施例22:5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基甲磺酸酯(SIAIS255121)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000145
参照中间体制备实施例21的方法，制备得到SIAIS255121，不同之处在于以4-炔基戊醇为起始原料。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.00(s,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(d,J＝17.8Hz,1H),4.38–4.28(m,3H),3.20(s,3H),3.00–2.86(m,1H),2.61m,3H),2.45(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.00(m,3H).
中间体制备实施例23:6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基甲磺酸酯(SIAIS255119)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000146
参照中间体制备实施例21的方法，制备得到SIAIS255119，不同之处在于以5-炔基己醇为起始原料。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.99(s,1H),7.71(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.14(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.7Hz,1H),4.31(d,J＝17.7Hz,1H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(s,3H),2.91(m,1H),2.55(m,3H),2.48–2.42(m,1H),2.01(m,1H),1.88–1.80(m,2H),1.67(m,2H).
中间体制备实施例24:7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基甲磺酸酯(SIAIS292017)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000147
参照中间体制备实施例21的方法，制备得到SIAIS292017，不同之处在于以6-炔基庚醇为起始原料。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.71(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝17.7Hz,1H),4.31(d,J＝17.7Hz,1H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),3.15(d,J＝1.4Hz,3H),2.92-2.88(m,1H),2.62–2.56(m,1H),2.51(t,J＝4.0Hz,2H),2.48–2.41(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.54–1.48(m,2H).
中间体制备实施例25:8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔-1-基甲磺酸酯(SIAIS292020)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000148
参照中间体制备实施例21的方法，制备得到SIAIS292020，不同之处在于以7-炔基辛醇为起始原料。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.70(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.51(dd,J＝9.7,5.5Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝17.7Hz,1H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),4.18(dt,J＝6.5,4.1Hz,2H),2.90(tt,J＝19.0,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝17.6Hz,1H),2.49–2.46(m,2H),2.46–2.40(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.48–1.38(m,4H).
中间体制备实施例26:9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)壬-8-炔-1-基甲磺酸酯(SIAIS255127)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000149
参照中间体制备实施例21的方法，制备得到SIAIS255127，不同之处在于以8-炔基壬醇为起始原料。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝17.6Hz,1H),4.30(d,J＝17.6Hz,1H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),3.15(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.47(d,J＝7.1Hz,2H),2.46–2.40(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.68-1.64(m,2H),1.61–1.53(m,2H),1.47–1.40(m,2H),1.40–1.33(m,4H).
中间体制备实施例27:4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁基甲磺酸酯(SIAIS255130)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000150
根据方案7，在步骤1中，将3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.11g,0.35mmol)溶于10mL乙醇中，加入10％Pd/C(5mg)和PtO 2(5mg)作为催化剂，在氢气氛围下，常压50℃反应12h，过滤，减压蒸去溶剂，得到中间体3-(4-(4-羟基丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。淡黄色固体，m＝0.11g。
在步骤2中，参考中间体SIAIS255120的制备的步骤2。淡黄色固体，m＝0.11g。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.00(s,1H),7.65–7.53(m,2H),7.50–7.46(m,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.1Hz,1H),4.31(d,J＝17.1Hz,1H),4.24(t,J＝5.9Hz,2H),3.16(s,3H),2.93(ddd,J＝17.4,13.7,5.4Hz,1H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.66–2.58(m,1H),2.42(m,1H),2.02(m,1H),1.71(dt,J＝10.5,4.9Hz,4H).
中间体制备实施例28:2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(SIAIS172101B)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000151
步骤1：根据方案8制备叔丁基2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸酯(SIAIS180152):将化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(412mg,1.50mmol),溴乙酸叔丁酯(350mg,1.80mmol)，无水碳酸氢钠(190mg,2.25mmol)，碘化钾(25mg,0.15mmol)和无水DMF(10mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，缓慢升温至60℃并搅拌12h。反应结束后，向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，减压蒸去反应溶剂，硅胶拌样，粗品经柱层析(洗脱剂：40％EA/PE)纯化得化合物(SIAIS180152),产物为淡黄色固体,520mg,收率89％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.82–7.78(m,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.97(s,2H),2.95–2.83(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.08–1.98(m,1H),1.44-1.43(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H21N2O7+[M+H]+,389.1343；实测值,389.1339.
步骤2：根据方案8制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(SIAIS172101B):
将上述所得化合物SIAIS180152(500mg,1.29mmol),TFA(2mL)和无水二氯甲烷(10mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，随后室温下搅拌2h。反应完全后，减压除去反应溶剂，将所得的粗品进行C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS172101B)，产物为白色固体,400mg,收率92％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.25(s,1H),11.11(s,1H),7.79(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.98(s,2H),2.93–2.85(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.08–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 15H 13N 2O 7 +[M+H]+,333.0717；实测值,333.0719.
中间体制备例29
2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酸的制备(SIAIS1213129)
Figure PCTCN2020095616-appb-000152
根据方案13，将化合物来那度胺硫酚(0.724mmol,1equiv)加入一个50mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和无水碳酸钾(1.448mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢滴入相应的作为linker的对甲苯磺酸酯取代底物(0.869mmol,1.2equiv),滴完室温搅拌0.5h。原料反应完后，过滤除去不溶物后直接上样C18反相柱分离，洗脱剂：10％-100％(v1：v2)的乙腈：水，减压除溶剂得相应的叔丁醇酯中间产物；将该相应的叔丁醇酯中间化合物加入25mL的蛋形瓶中，随后加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(3mL),室温搅拌反应1h。减压蒸去溶剂，加水冻干得相应的目标产物。得到目标化合物SIAIS1213129(淡黄色固体，148mg，收率54％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.90(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),5.33(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.60(d,J＝17.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.2Hz,1H),4.11(s,2H),3.78-3.73(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H),2.98-2.93(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.32-2.25(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 17H 19N 2O 6S +[M+H] +,379.0958；实测值,379.0963.
中间体制备例30
2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酸的制备(SIAIS1213131)
Figure PCTCN2020095616-appb-000153
参照中间体制备实施例29的方法，制备得到SIAIS1213131，不同之处在于采用的原料对甲苯磺酸酯取代底物是叔丁基2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸酯。得到目标化合物SIAIS1213131(淡黄色油状物，158mg，收率52％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.77(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.1Hz,1H),4.32(d,J＝17.1Hz,1H),4.06(s,2H),3.65–3.59(m,4H),3.54(t,J＝4.1Hz,2H),3.11(t,J＝6.1Hz,2H),2.88–2.83(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.42–2.34(m,1H),2.20–2.14(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 19H 23BN 2O 7S +[M+H] +,423.1200；实测值,423.1205.
中间体制备例31
2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸的制备(SIAIS1213133)
Figure PCTCN2020095616-appb-000154
参照中间体制备实施例29的方法，制备得到SIAIS1213133，不同之处在于采用的原料对甲苯磺酸酯取代底物是叔丁基2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸酯。得到目标化合物SIAIS1213133(淡黄色油状物，149mg，收率44％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.91(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),5.29(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.0Hz,1H),4.39(d,J＝17.1Hz,1H),4.17–4.15(m,2H),3.72–3.63(m,10H),3.20(t,J＝6.3Hz,2H),2.96-2.90(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.28–2.22(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 21H 27N 2O 8S +[M+H] +,467.1483；实测值,467.1467.
中间体制备例32
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸(SIAIS1213135)
Figure PCTCN2020095616-appb-000155
参照中间体制备实施例29的方法，制备得到SIAIS1213135，不同之处在于采用的原料对甲苯磺酸酯取代底物是叔丁基14-(甲苯磺酰氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸酯。得到目标化合物SIAIS1213135(淡黄色油状物，181mg，收率49％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.61(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.0Hz,1H),5.29(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.0Hz,1H),4.40(d,J＝16.9Hz,1H),4.15(s,2H),3.72–3.66(m,14H),3.19(t,J＝6.6Hz,2H),2.95-2.93(m,1H),2.91–2.86(m,1H),2.52–2.46(m,1H),2.28–2.24(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 23H 31N 2O 9S +[M+H] +,511.1745；实测值,511.1749.
中间体制备例33
17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸的制备(SIAIS1213137)
Figure PCTCN2020095616-appb-000156
参照中间体制备实施例29的方法，制备得到SIAIS1213133，不同之处在于采用的原料对甲苯磺酸酯取代底物是叔丁基17-(甲苯磺酰氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸酯。得 到目标化合物SIAIS1213137(淡黄色油状物，209mg，收率52％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.71(s,1H),7.77(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),5.31(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.0Hz,1H),4.40(d,J＝17.0Hz,1H),4.17(s,2H),3.76–3.74(m,2H),3.70–3.66(m,12H),3.64–3.61(m,4H),3.20(t,J＝6.5Hz,2H),2.98–2.94(m,1H),2.90–2.85(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.30–2.25(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 25H 35N 2O 10S +[M+H] +,569.1800；实测值,569.1814.
中间体制备例34
制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸(SIAIS171090)
Figure PCTCN2020095616-appb-000157
根据所述的方案12的方法制备化合物SIAIS171090，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基2-溴乙酸酯。得到目标化合物SIAIS171090(白色固体,77mg,步骤3总收率64％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),11.00(s,1H),7.68–7.45(m,3H),5.15–5.13(m,1H),4.32(dd,J＝56.2,17.3Hz,2H),3.94(s,2H),2.95–2.91(m,1H),2.63–2.59(m,1H),2.49–2.39(m,1H),2.08–1.92(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 15H 15N 2O 5S +[M+H] +,335.0696；实测值,334.8134.
中间体制备例35
制备3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸(SIAIS171086)
Figure PCTCN2020095616-appb-000158
根据所述的方案12的方法制备化合物SIAIS171086，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基3-溴丙酸酯。得到目标化合物SIAIS171086(白色固体,40mg,步骤3总收率32％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.70–7.55(m,3H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40–4.18(m,2H),3.24(t,J＝7.0Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.63–2.53(m,3H),2.47–2.34(m,1H),2.05–1.95(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 16H 17N 2O 5S +[M+H] +,349.0853；实测值,348.8166.
中间体制备例36
制备4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸(SIAIS171089)
Figure PCTCN2020095616-appb-000159
根据所述的方案12的方法制备化合物SIAIS171089，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基4-溴丁酸酯。得到目标化合物SIAIS171089(白色固体,50mg,步骤3总收率38％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),10.99(s,1H),7.71–7.49(m,3H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41–4.18(m,2H),3.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.92–2.88(m,1H),2.61–2.59(m,1H),2.49–2.42(m,1H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.05–1.96(m,1H),1.84–1.74(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 17H 19N 2O 5S +[M+H] +,363.1009；实测值,362.8160.
中间体制备例37
制备5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸(SIAIS171079)
Figure PCTCN2020095616-appb-000160
根据所述的方案12的方法制备化合物SIAIS171079，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基5-溴戊酸酯。得到目标化合物SIAIS171079(白色固体,30mg,步骤3总收率22％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),10.98(s,1H),7.66–7.55(m,3H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37–4.18(m,2H),3.10–3.05(m,2H),2.95–2.84(m,1H),2.65–2.61(m,1H),2.48–2.38(m,1H),2.27–2.20(m,3H),1.63–1.59(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 18H 21N 2O 5S +[M+H] +,377.1166；实测值,376.8981.
中间体制备例38
制备6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酸(SIAIS171091)
Figure PCTCN2020095616-appb-000161
根据所述的方案12的方法制备化合物SIAIS171091，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基6-溴己酸酯。得到目标化合物SIAIS171091(白色固体,75mg,步骤3总收率53％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),10.98(s,1H),7.59–7.52(m,3H),5.12(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.26(dd,J＝40.9,20.5Hz,2H),3.07(t,J＝7.3Hz,2H),2.96–2.84(m,1H),2.64–2.60(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.19–2.15(m,2H),2.02–2.00(m,1H),1.70–1.35(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 19H 23N 2O 5S +[M+H] +,391.1322；实测值,390.8150.
中间体制备例39
制备7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸(SIAIS171092)
Figure PCTCN2020095616-appb-000162
根据所述的方案12的方法制备化合物SIAIS171092，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基7-溴庚酸酯。得到目标化合物SIAIS171092(白色固体,79mg,步骤3总收率54％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),10.98(s,1H),7.66–7.45(m,3H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.26(dd,J＝40.9,20.5Hz,2H),3.07(t,J＝7.3Hz,2H),2.97–2.83(m,1H),2.63–2.60(m,1H),2.47–2.35(m,1H),2.18(t,J＝7.3Hz,2H),2.06–1.93(m,1H),1.65–1.20(m,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 20H 25N 2O 5S +[M+H] +,405.1479；实测值,404.8155.
中间体实施例40：制备3-(4-((5-溴戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1216049)
Figure PCTCN2020095616-appb-000163
根据方案13，将化合物来那度胺硫酚(0.344mmol,1equiv),碳酸钾(0.688mmol，2equiv)和DMF(5mL)加入50mL两口瓶中，抽换氩气保护后，加入相应的卤素取代的底物(0.413mmol，1.2equiv)，然后室温搅拌反应1h。反应结束后，过滤除去不溶物后，C18反相柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水)＝10％-100％，减压除去溶剂得到相应的目标化合物。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.64(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(t,J＝7.1Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.48–2.41(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.86–1.76(m,2H),1.66-1.58(m,2H),1.57–1.48(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 18H 22BrN 2O 3S +[M+H] +,425.0529；实测值,425.0535.
中间体实施例41：制备3-(4-((6-溴己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1216133)
Figure PCTCN2020095616-appb-000164
根据方案13的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1216133，不同之处在于采用的卤代底物是1,6-二溴己烷。得到目标化合物SIAIS1216133(白色固体，339mg，收率38％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.63(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.96-2.87(m,1H),2.59(d,J＝17.4Hz,1H), 2.49–2.41(m,1H),2.04–1.97(m,1H),1.82–1.74(m,2H),1.63–1.56(m,2H),1.46–1.36(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 19H 24BrN 2O 3S +[M+H] +,439.0686；实测值,439.0680。
中间体实施例42：制备3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1216135)
Figure PCTCN2020095616-appb-000165
根据方案13的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1216135，不同之处在于采用的卤代底物是1,7-二溴庚烷。得到目标化合物SIAIS1216135(白色固体，212mg，收率23％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.63(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.49–2.40(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.82–1.73(m,2H),1.63–1.56(m,2H),1.44–1.27(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 20H 26BrN 2O 3S +[M+H] +,453.0842；实测值,453.0840.
中间体实施例43：制备3-(4-((4-溴丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213134)
Figure PCTCN2020095616-appb-000166
根据方案13的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213134，不同之处在于采用的卤代底物是1,4-二溴庚烷。得到目标化合物SIAIS213134(淡黄色固体,170mg,收率38.1％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.00(s,1H),7.74(t,J＝8.7Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),5.23(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.39(d,J＝17.3Hz,1H),4.33(d,J＝17.4Hz,1H),3.48–3.35(m,2H),3.01(dd,J＝20.7,13.5Hz,2H),2.97–2.81(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.28–2.19(m,1H),2.09–1.96(m,2H),1.89–1.86(m,2H).LCMS(ESI)m/z:计算值C 17H 20BrN 2O 3S +[M+H] +,411.0373；实测值,411.0371.
中间体实施例44：制备3-(4-(2-溴乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213137)
Figure PCTCN2020095616-appb-000167
根据方案13的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213137，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，2-二溴乙烷。得到目标化合物SIAIS213137(淡黄色固体,78mg,收率18.7％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.00(s,1H),7.83–7.76(m,1H),7.57(t,J＝7.1Hz,1H),7.50(dd,J＝17.4,9.8Hz,1H),5.23(dt,J＝15.9,7.9Hz,1H),4.46(d,J＝16.5Hz,1H),4.37–4.27(m,1H),3.51–3.43(m,2H),3.41–3.33(m,2H),2.94(d,J＝15.1Hz,1H),2.90–2.78(m,1H),2.46–2.35(m,1H),2.29–2.20(m,1H).LCMS(ESI)m/z:计算值C 15H 16BrN 2O 3S +[M+H] +,383.0060；实测值,383.0068.
中间体实施例45：制备3-(4-((4-(bromomethyl)benzyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione(SIAIS1220141)
Figure PCTCN2020095616-appb-000168
根据方案13的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1220141，不同之处在于采用的卤代底物是1,4-二(溴甲基)苯。得到目标化合物SIAIS1220141(淡黄色固体，247mg，收率27％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.67(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.58(d,J＝6.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.31(m,4H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.34(s,2H),4.24(d,J＝17.4Hz,1H),4.13(d,J＝17.4Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.58(d,J＝16.6Hz,1H),2.45–2.35(m,1H),2.00–1.94(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 21H 20BrN 2O 3S +[M+H] +,459.0373；实测值,459.0370.
中间体实施例46：制备5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基甲磺酸酯(SIAIS350020)
Figure PCTCN2020095616-appb-000169
参照中间体制备实施例27的方法，制备得到SIAIS350020，不同之处在于以3-(4-(5-羟基丁-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮为起始原料。产物为淡黄色固体,1.0g,收率73.5％。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.56(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H),7.51–7.36(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39(dd,J＝78.5,17.1Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.15(s,3H),2.99–2.85(m,1H),2.71–2.55(m,3H),2.47–2.35(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.77–1.58(m,4H),1.47–1.35(m,2H).LCMS(ESI)m/z:计算值C 19H 25N 2O 6S +[M+H]+,409.1428；实测值,409.30.
中间体实施例47：5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基甲磺酸酯(SIAIS292006)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000170
参照中间体LM制备实施例21的方法，制备得到SIAIS292006，不同之处在于用4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮替代3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，以及用4-炔基戊醇替代3-炔基丁醇为起始原料。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.00-7.80(m,3H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.36(t,J＝6.1Hz,2H),3.21(s,3H),2.89(ddd,J＝18.1,13.8,5.4Hz,1H),2.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.61–2.50(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.99(p,J＝6.6Hz,2H).
本发明化合物制备实施例
实施例1：8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262091)的制备
根据方案9，室温下，在反应瓶中，依次加入相应的ALK抑制剂，即艾乐替尼衍生物C(0.031mmol,1equiv)，中间体LM(SIAIS1204057)(0.031mmol,1equiv),HATU(0.0372mmol,1.2equiv),2mL DMF，DIPEA(0.093mmol,3equiv)，室温反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到最终目标化合物(SIAIS262091)(黄色固体,9.7mg,收率40％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),11.10(s,1H),11.03(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.50(d,J＝13.5Hz,1H),4.32(d,J＝13.5Hz,1H),4.23–4.09(m,4H),3.68–3.57(m,3H),3.33(d,J＝11.2Hz,3H),3.21(t,J＝11.9Hz,2H),3.05(s,1H),2.96–2.89(m,1H),2.83(t,J＝10.6Hz,2H),2.72(q,J＝7.4Hz,2H),2.63-2.61(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.24(s,2H),2.04-2.01(m,1H),1.93(s,2H),1.76(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 45H 49N 8O 5 +[M+H] +,781.3820；实测值,781.3834.
实施例2：制备8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS1204085)制备得到目标化合物(SIAIS262092)(黄色固体,9.9mg,收率39％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),11.33(s,1H),11.05(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53(d,J＝13.0Hz,1H),4.27(d,J＝17.2Hz,1H),4.15(d,J＝17.2Hz,1H),4.09(d,J＝13.3Hz,1H),3.59-3.55(m, 4H),3.31(d,J＝11.0Hz,4H),3.21–3.15(m,3H),3.09(d,J＝9.7Hz,1H),3.01–2.89(m,2H),2.82(t,J＝11.1Hz,2H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.66–2.59(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.21(s,2H),2.08–2.01(m,1H),1.95–1.81(m,4H),1.77(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 47H 53N 8O 5 +[M+H] +,809.4133；实测值,809.4126.
实施例3：制备8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS1210133)制备得到目标化合物(SIAIS262093)(黄色固体,10.6mg,收率42％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),11.54(s,1H),11.05(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.61(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51(d,J＝13.3Hz,1H),4.32(d,J＝17.3Hz,1H),4.21(d,J＝17.2Hz,1H),3.66(t,J＝12.7Hz,2H),3.55(t,J＝12.8Hz,2H),3.31(d,J＝11.1Hz,3H),3.19(s,3H),3.11(s,1H),3.00–2.89(m,2H),2.82(s,2H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.63(d,J＝16.6Hz,1H),2.43(s,2H),2.37–2.29(m,1H),2.27–2.19(m,2H),2.09–2.00(m,1H),1.99–1.88(m,2H),1.77(s,6H),1.64(d,J＝2.6Hz,4H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 48H 55N 8O 5 +[M+H] +,823.4290；实测值,823.4285.
实施例4：制备8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS1204063)制备得到目标化合物(SIAIS262095)(黄色固体,10.8mg,收率42％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),11.12(s,1H),11.04(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51(d,J＝13.6Hz,1H),4.26(d,J＝17.2Hz,1H),4.15(d,J＝17.2Hz,1H),4.09(d,J＝12.7Hz,1H),3.43–3.25(m,6H),3.14-3.10(m,4H),2.96-2.92(m,2H),2.82(s,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(d,J＝16.8Hz,1H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.34-2.31(m,1H),2.23(d,J＝9.9Hz,2H),2.07-2.02(m,1H),1.91(d,J＝11.2Hz,2H),1.77(s,6H),1.61-1.55(m,2H),1.52(d,J＝6.4Hz,2H),1.41–1.31(m,4H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 50H 59N 8O 5 +[M+H] +,851.4603；实测值,851.4605.
实施例5：制备8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS172101B)制备得到目标化合物(SIAIS293010)(黄色固体,8.8mg,收率36％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),11.11(s,1H),11.04(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.62(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.01 (d,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.24–4.09(m,4H),3.69–3.57(m,3H),3.34(d,J＝11.2Hz,3H),3.22(t,J＝11.9Hz,2H),3.06(s,1H),2.97–2.89(m,1H),2.84(t,J＝10.6Hz,2H),2.73(q,J＝7.4Hz,2H),2.65-2.61(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.25(s,2H),2.06-2.01(m,1H),1.94(s,2H),1.77(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 45H 46N 7O 7 +[M+H] +,796.3453；实测值,796.3446.
实施例6：制备N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和中间体LM(SIAIS1210133)制备得到目标化合物(SIAIS293012)(黄色固体,8.3mg,收率45％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),11.01(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.24(d,J＝17.2Hz,1H),4.14(d,J＝17.1Hz,1H),3.74(s,1H),3.18–3.09(m,4H),2.95–2.88(m,1H),2.84(t,J＝11.2Hz,2H),2.70(q,J＝7.4Hz,2H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.34–2.26(m,1H),2.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.04-2.02(m,1H),1.86(d,J＝10.6Hz,2H),1.76(s,6H),1.63–1.54(m,6H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 44H 48N 7O 5 +[M+H] +,754.3711；实测值,754.3710.
实施例7：8-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS293001)的制备：
根据方案10，室温下，在反应瓶中，依次加入相应的ALK抑制剂，即艾乐替尼衍生物C(0.03mmol,1equiv)，中间体LM(SIAIS255121)(0.045mmol,1.5equiv),NaI(0.036mmol,1.2equiv),2mL NMP，DIPEA(0.09mmol,3equiv)，80℃反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到最终目标化合物(SIAIS293001)(黄色固体,8.9mg,收率36％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),12.43(s,1H),11.00(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),5.18(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.57(d,J＝17.8Hz,1H),4.40(d,J＝17.8Hz,1H),3.85(s,4H),3.59–3.41(m,6H),3.33(d,J＝11.1Hz,4H),2.99–2.89(m,1H),2.84(t,J＝11.3Hz,2H),2.73(q,J＝7.4Hz,2H),2.67-2.63(m,2H),2.58(d,J＝13.3Hz,1H),2.25(s,2H),2.12–2.08(m,1H),2.04–1.86(m,4H),1.78(s,6H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 48H 52N 7O 4 +[M+H] +,790.4075；实测值,790.4074.
实施例8：制备8-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS255119)制备得到目标化合物(SIAIS293002)(黄色固体,9.2mg,收率37％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),10.99(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),5.16(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.53(d,J＝17.7Hz,1H),4.38(d,J＝17.8Hz,1H),3.59(d,J＝11.5Hz,8H),3.51–3.41(m,2H),3.33(d,J＝11.2Hz,2H),3.22(s,2H),2.96–2.90(m,1H),2.83(d,J＝11.4Hz,2H),2.72(q,J＝7.4Hz,2H),2.63(s,1H),2.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.25(d,J＝9.7Hz,2H),2.05-2.02(m,1H),1.97-1.92(m,4H),1.77(s,6H),1.66(d,J＝7.4Hz,2H),1.28(d,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 49H 54N 7O 4 +[M+H] +,804.4232；实测值,804.4244.
实施例9：制备8-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS292017)制备得到目标化合物(SIAIS293014)(黄色固体,9.2mg,收率36％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),11.00(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),5.16(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.48(d,J＝17.7Hz,1H),4.34(d,J＝17.7Hz,1H),3.80(d,J＝16.0Hz,4H),3.66(s,2H),3.33(d,J＝11.3Hz,4H),3.17(s,2H),2.95–2.89(m,1H),2.84(t,J＝11.2Hz,2H),2.72(q,J＝7.4Hz,2H),2.62(d,J＝18.2Hz,1H),2.25(d,J＝10.3Hz,2H),2.06–1.91(m,4H),1.77(d,J＝7.2Hz,9H),1.68–1.59(m,2H),1.49(t,J＝14.7Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 50H 56N 7O 4 +[M+H] +,818.4388；实测值,818.4384.
实施例10：制备8-(4-(4-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS292020)制备得到目标化合物(SIAIS293003)(黄色固体,9.4mg,收率36％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(s,1H),5.20(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.53(d,J＝17.6Hz,1H),4.48(d,J＝16.8Hz,1H),3.85(s,4H),3.44(dd,J＝54.9,44.3Hz,9H),2.94(t,J＝11.1Hz,3H),2.83–2.78(m,3H),2.58–2.49(m,3H),2.29(s,2H),2.20(d,J＝7.8Hz,1H),2.01(d,J＝12.8Hz,2H),1.84(s,2H),1.80(s,6H),1.73–1.66(m,2H),1.60(s,2H),1.51(d,J＝6.9Hz,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 51H 58N 7O 4 +[M+H] +,832.4545；实测值,832.4541.
实施例11：制备8-(4-(4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)壬-8-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS255127)制备得到目标化合物(SIAIS293004)(黄色固体,10.1mg,收率39％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.99(s,1H),11.01(s,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(s,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.48(d,J＝17.7Hz,1H),4.35(d,J＝17.7Hz,1H),3.81(d,J＝16.0Hz,4H),3.67(s,2H),3.35(d,J＝11.3Hz,4H),3.18(s,2H),2.96–2.89(m,1H),2.85(t,J＝11.2Hz,2H),2.72(q,J＝7.4Hz,2H),2.63(d,J＝18.2Hz,1H),2.27(d,J＝10.3Hz,2H),2.06–1.93(m,4H),1.85–1.80(m,4H),1.79(d,J＝7.2Hz,9H),1.69–1.59(m,2H),1.49(t,J＝14.7Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 52H 60N 7O 4 +[M+H] +,846.4701；实测值,846.4698.
实施例12：制备8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS255130)制备得到目标化合物(SIAIS293005)(黄色固体,9.4mg,收率39％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),11.01(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.62–7.58(m,2H),7.50(dd,J＝13.3,7.0Hz,2H),7.37(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53(d,J＝17.0Hz,1H),4.34(d,J＝17.1Hz,1H),3.80(d,J＝18.8Hz,4H),3.66(s,4H),3.33(d,J＝11.4Hz,4H),2.96–2.90(m,1H),2.84(t,J＝11.7Hz,2H),2.75–2.70(m,4H),2.63-2.60(m,1H),2.25(d,J＝9.4Hz,2H),2.07–2.02(m,1H),2.01–1.87(m,4H),1.80(d,J＝7.6Hz,2H),1.77(s,6H),1.74–1.65(m,2H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 47H 54N 7O 4 +[M+H] +,780.4232；实测值,780.4223.
实施例13：制备8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS264016)制备得到目标化合物(SIAIS293008)(黄色固体,9.1mg,收率36％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),11.10(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,2H),7.36(s,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.59(s,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),3.80(d,J＝15.7Hz,6H),3.33(d,J＝7.1Hz,6H),3.16(s,2H),2.92–2.81(m,4H),2.74–2.70(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.24(s,2H),2.05–1.90(m,5H),1.77(s,8H),1.63(s,2H),1.42(d,J＝6.6Hz,2H),1.29(t,J＝6.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 48H 55N 8O 5 +[M+H] +,823.4290；实测值,823.4288.
实施例14：制备8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS264018)制备得到目标化合物(SIAIS293009)(黄色固体,8.6mg,收率33％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),11.10(d,J＝3.6Hz,2H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.60(s,1H),7.37(s,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz, 1H),7.02(d,J＝6.7Hz,1H),6.55(s,1H),5.08–5.04(m,1H),3.60–3.43(m,4H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H),3.36–3.27(m,6H),3.16(d,J＝13.3Hz,2H),2.93–2.81(m,4H),2.76–2.69(m,2H),2.59(d,J＝17.8Hz,2H),2.25(d,J＝10.5Hz,2H),2.07–1.90(m,5H),1.77(d,J＝5.8Hz,8H),1.59-1.55(m,4H),1.43–1.40(m,2H),1.28(d,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 49H 57N 8O 5 +[M+H] +,837.4446；实测值,837.4452.
实施例15：制备3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS255121)制备得到目标化合物(SIAIS262039)(黄色固体,15.2mg,收率47％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.38–8.25(m,1H),8.11(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.81(s,1H),5.21(dd,J＝13.2,5.3Hz,1H),4.60(d,J＝17.9Hz,1H),4.53(d,J＝17.7Hz,1H),3.94(d,J＝11.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.69–3.34(m,10H),3.29–3.00(m,3H),2.99–2.87(m,1H),2.79(d,J＝17.6Hz,1H),2.70(t,J＝6.7Hz,2H),2.60(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.32(d,J＝12.1Hz,2H),2.23–2.13(m,3H),2.08(s,2H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 46H 54ClN 9O 5P +[M+H] +,878.3669；实测值,878.3661.
实施例16：制备3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS255119)制备得到目标化合物(SIAIS262040)(黄色固体,16.1mg,收率49％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.76(d,J＝7.1Hz,1H),7.70(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.77(s,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.58(d,J＝17.6Hz,1H),4.52(d,J＝17.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.89(s,3H),3.49(dd,J＝88.4,29.3Hz,10H),3.16(s,3H),2.97–2.87(m,1H),2.80(dd,J＝11.0,8.7Hz,1H),2.62(dd,J＝15.2,8.4Hz,3H),2.29(d,J＝10.8Hz,2H),2.19(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),2.02(s,4H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.76(dd,J＝14.8,7.3Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 47H 56ClN 9O 5P +[M+H] +,892.3825；实测值,892.3821.
实施例17：制备3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS292017)制备得到目标化合物(SIAIS293015)(黄色固体,9.5mg,收率40％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.78(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54(d,J＝17.5Hz,1H),4.48(d,J＝17.5Hz,1H),3.91(d,J＝14.5Hz,5H),3.77–3.36(m,8H),3.28–3.21(m,3H),3.16(s,2H),2.92(ddd,J＝18.6, 13.7,5.3Hz,1H),2.79(d,J＝15.6Hz,1H),2.60–2.53(m,3H),2.26(d,J＝12.1Hz,2H),2.22–2.16(m,1H),2.04–1.96(m,2H),1.87(t,J＝10.6Hz,8H),1.73(dd,J＝14.5,7.1Hz,2H),1.67–1.59(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 48H 58ClN 9O 5P +[M+H] +,906.3982；实测值,906.3981.
实施例18：制备3-(4-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS292020)制备得到目标化合物(SIAIS293017)(黄色固体,9.4mg,收率39％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.11(s,3H),8.25(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝10.8Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),6.86(s,1H),6.67(s,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.4Hz,1H),4.33(d,J＝17.6Hz,1H),3.91(s,4H),3.81(s,3H),3.78–3.75(m,3H),3.38–3.28(m,6H),2.95–2.89(m,2H),2.60(s,1H),2.24(s,2H),1.99(dd,J＝10.9,6.7Hz,3H),1.80(d,J＝13.6Hz,8H),1.60(d,J＝7.4Hz,2H),1.47(s,4H),1.39(d,J＝6.4Hz,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 49H 60ClN 9O 5P +[M+H] +,920.4138；实测值,920.4141.
实施例19：制备3-(4-(9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
参照实施例8的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS255127)制备得到目标化合物(SIAIS293018)(黄色固体,10.2mg,收率42％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),11.01(s,1H),9.31(s,2H),8.29(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.61(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,2H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.74(s,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.6Hz,1H),4.31(d,J＝17.7Hz,1H),3.91(s,4H),3.37(d,J＝7.2Hz,9H),2.97–2.88(m,3H),2.62(d,J＝18.9Hz,1H),2.45(d,J＝4.7Hz,1H),2.25(s,2H),1.98(ddd,J＝41.3,24.0,6.3Hz,5H),1.80(d,J＝13.6Hz,8H),1.74(s,2H),1.59(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),1.46–1.42(m,2H),1.36(s,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 50H 62ClN 9O 5P +[M+H] +,934.4295；实测值,934.4300.
实施例20：制备4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS172101B)制备得到目标化合物(SIAIS293016)(黄色固体,6.2mg,收率40％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),11.87(s,1H),11.11(s,1H),9.74(d,J＝75.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.78(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.66(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.53–7.37(m,4H),7.28(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.86(s,1H),5.26(d,J＝11.3Hz,2H),5.16–5.09(m,1H),4.43(d,J＝12.9Hz,2H),4.20(s,2H),3.83(s,3H),3.55(dd,J＝28.5,18.2Hz,4H),3.30(d,J＝12.6Hz,2H),3.13–2.98(m,3H),2.88(dd,J＝12.2,4.6Hz,1H),2.59(d,J＝20.1Hz,1H),2.31 (s,2H),2.21–1.89(m,4H),1.80(d,J＝13.7Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 43H 48ClN 9O 8P +[M+H] +,884.3047；实测值,884.3038.
实施例21：3-(4-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS293110)的制备
根据方案15，将布加替尼衍生物B(20mg,0.04mmol)溶于2mL NMP中，依次加入SIAIS1216133(22.8mg,0.052mmol)、NaI(9mg,0.08mmol)和DIPEA(10.3mg,0.08mmol)，加热到80℃，反应过夜。加入0.10mL水淬灭反应，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，减压蒸去乙腈大部分水，冻干后得到最终目标化合物(SIAIS293110)(黄色固体,14.4mg,42％)HRMS(ESI)C 43H 53ClN 8O 5PS +[M+H] +,计算值859.3280；实测值,859.3275.
实施例22：3-(4-(5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS293093)的制备
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B和中间体LM(SIAIS255121)制备得到目标化合物(SIAIS293093)(黄色固体,10.2mg,收率42％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.75–7.68(m,3H),7.61(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),5.23(d,J＝12.4Hz,1H),4.62(d,J＝17.7Hz,1H),4.55(d,J＝17.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.92-3.87(m,7H),2.95(s,1H),2.86–2.73(m,3H),2.59-2.55(m,3H),2.43(s,2H),2.22(s,1H),2.14(s,2H),1.89(d,J＝13.4Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 42H 47ClN 8O 5P +[M+H] +,809.3090；实测值,809.3092.
实施例23：3-(4-((4-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS293189)的制备
参照实施例21的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS1220141)制备得到目标化合物(SIAIS293189)(黄色固体,9.2mg,收率38％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.76–7.68(m,3H),7.62(s,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.25-7.21(m,4H),5.21(d,J＝12.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.32(s,2H),4.24(d,J＝17.4Hz,1H),4.13(d,J＝17.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.93-3.83(m,9H),2.96-2.86(m,1H),2.57(d,J＝16.6Hz,1H),2.46–2.35(m,1H),2.13-2.08(m,4H),2.01–1.95(m,1H),1.87(d,J＝13.4Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 49H 56ClN 9O 5PS +[M+H] +,948.3546；实测值,948.3548.
实施例24：8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS293060)的制备
参照实施例21的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS213134)制备得到目标化合物(SIAIS293060)(黄色固体,9.8mg,收率41％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.67(dd,J＝7.5,3.7Hz,2H),7.59–7.54(m,2H),7.45(s,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.49(d,J＝17.3Hz,1H),4.45(d,J＝17.4Hz,1H),3.94(s,4H),3.59(s,2H),3.44(d,J＝12.7Hz,2H),3.29–3.24(m,2H),3.15–3.05(m,2H),3.01–2.91(m,3H),2.83(q,J＝7.7Hz,3H),2.59–2.52(m,1H),2.36(s,1H),2.24–2.16(m,1H),2.11–2.03(m,2H),1.81(d,J＝13.6Hz,8H),1.78–1.64(m,2H),1.64–1.49(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 47H 54N 7O 4S +[M+H] +,812.3953；实测值,812.3951.
实施例25：8-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS350083)的制备
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS350020)制备得到目标化合物(SIAIS350083)(灰色固体,3.0mg,收率18.2％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.66(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),7.60–7.46(m,3H),7.42(s,1H),5.20(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.53(dd,J＝35.1,17.0Hz,2H),3.76(d,J＝178.8Hz,10H),3.42(d,J＝12.1Hz,2H),3.27(d,J＝8.7Hz,2H),2.93(dt,J＝13.6,8.8Hz,3H),2.83–2.77(m,4H),2.58(dt,J＝13.4,8.7Hz,1H),2.35(d,J＝9.3Hz,2H),2.24–2.15(m,1H),2.06(d,J＝8.7Hz,2H),1.91–1.73(m,10H),1.49(d,J＝5.3Hz,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 48H 56N 7O 4 +[M+H] +,794.4388；实测值,794.4387.
实施例26：制备8-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS350081)的制备
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和中间体LM(SIAIS350020)制备得到目标化合物(SIAIS350081)(白色固体,6.0mg,收率37.5％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.87(s,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H),7.59–7.46(m,3H),7.43(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52(q,J＝16.9Hz,2H),3.68(d,J＝12.0Hz,2H),3.49–3.34(m,4H),3.27–3.15(m,4H),2.93(ddd,J＝18.5,13.5,5.4Hz,1H),2.87–2.76(m,5H),2.53(tt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.20(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),1.88–1.77(m,10H),1.51(dt,J＝15.4,7.9Hz,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 43H 47N 6O 4 +[M+H] +,711.3653；实测值,711.3652.
实施例27：3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS352008)的制备
制备方法一：将化合物SIAIS262039(10mg,11.4umol)溶于2mL THF和3mL MeOH中，加入PtO 2(5mg)、Pd/C(5mg)和乙酸(50mg)，用氢气置换三次后，加热到50℃，反应过夜。LCMS检测反应无原料后，过滤，滤液浓缩至干，再加入1.0mL乙腈和0.20mL水，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，减压蒸去乙腈大部分水，冻干后得到最终目标化合物(SIAIS352008)(白色固体,4.5mg,46％)HRMS(ESI)C 46H 58ClN 9O 5P +[M+H]+,计算值882.3982；实测值,882.3988。
制备方法二：参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS350020)制备得到目标化合物(SIAIS352008)(白色固体,10.0mg,收率38.8％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.18(d,J＝198.4Hz,3H),10.99(s,1H),9.33(s,1H),8.33(d,J＝67.0Hz,2H),7.70–7.54(m,2H),7.52–7.33(m,4H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝83.1Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(dd,J＝86.3,17.2Hz,2H),3.92(d,J＝10.5Hz,2H),3.80(d,J＝12.7Hz,7H),3.66–3.41(m,5H),3.13(s,2H),2.93(ddd,J＝18.3,11.8,5.0Hz,3H),2.71–2.56(m,3H),2.44(dd,J＝13.4,4.5Hz,1H),2.25(d,J＝9.3Hz,2H),2.08–1.86(m,3H),1.80(d,J＝13.6Hz,8H),1.70–1.60(m,2H),1.38(d,J＝7.0Hz,2H).LCMS(ESI)m/z:计算值C 46H 58ClN 9O 5P +[M+H] +,882.3982；实测值,882.54.
实施例28：4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS352010)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS292006)制备得到目标化合物(SIAIS352010)(黄色固体,6.42mg,20％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.16(s,1H),8.47(s,1H),8.16(s,1H),7.95(dd,J＝24.3,8.4Hz,2H),7.59(t,J＝10.4Hz,1H),7.42(s,2H),7.18(s,1H),6.67(d,J＝77.8Hz,2H),5.17(d,J＝14.0Hz,1H),4.06(s,1H),3.84–3.78(m,3H),3.50(s,14H),2.90(t,J＝14.2Hz,1H),2.79(s,2H),2.20(s,2H),2.07(s,2H),1.78(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)C 46H 52ClN 9O 6P +[M+H] +,计算值892.3461；实测值,892.3469.
实施例29：3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS352011)的制备
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS213137)制备得到目标化合物(SIAIS352011)(黄褐色固体,9.0mg,39％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.93(d,J＝121.1Hz,2H),10.99(s,1H),8.34(d,J＝36.2Hz,2H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(q,J＝7.4,7.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝11.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),6.85(d,J＝84.6Hz,2H),5.15(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.34–4.23(m,2H),3.93(s,6H),3.56(s,6H),3.38(s,2H),3.30(td,J＝7.1,1.9Hz,2H),3.19–3.08(m,2H),2.96(s,4H),2.72–2.56(m,2H),2.28(s,3H),2.18(t,J＝8.1Hz,1H),2.00(s,3H),1.90(p,J＝7.6 Hz,1H),1.87–1.74(m,8H).HRMS(ESI)C 43H 52ClN 9O 5PS +[M+H] +,计算值872.3233；实测值,872.3240.
实施例30：3-(4-((2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS352054)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS1204123)制备得到目标化合物(SIAIS352054)(白色固体,6.0mg,收率18％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.24(d,J＝6.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.71–7.60(m,4H),7.57–7.43(m,2H),7.26–7.12(m,1H),5.22(ddd,J＝20.8,13.3,5.2Hz,1H),5.01–4.97(m,1H),4.76–4.63(m,2H),4.16(s,2H),3.98(d,J＝3.5Hz,2H),3.94(d,J＝2.1Hz,2H),3.69(m,12H),3.23(q,J＝7.4Hz,3H),3.01–2.68(m,4H),2.63–2.43(m,5H),2.21(ddt,J＝12.7,5.2,2.8Hz,1H),1.87(d,J＝13.5Hz,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 47H 59ClN 10O 8P +[M+H] +,957.3938；实测值,957.3946.
实施例31：3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS352055)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS1204127)制备得到目标化合物(SIAIS352055)(白色固体,6.5mg,收率19％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(dd,J＝13.2,7.3Hz,2H),7.67–7.58(m,4H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.15(s,1H),5.44–5.06(m,-1H),4.75(s,1H),4.69–4.58(m,2H),4.31(s,2H),4.16–4.05(m,2H),4.01–3.92(m,6H),3.89(s,2H),3.70(d,J＝6.9Hz,13H),3.21(s,3H),2.90–2.77(m,2H),2.55(d,J＝10.6Hz,5H),2.23(s,1H),1.87(d,J＝13.4Hz,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 49H 63ClN 10O 9P +[M+H] +,1001.4200；实测值,1001.4211.
实施例32：3-(4-((14-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS352056)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS1204131)制备得到目标化合物(SIAIS352056)(白色固体,6.2mg,收率17％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.20(s,2H),7.72(td,J＝15.6,14.8,7.5Hz,2H),7.67–7.59(m,4H),7.49(d,J＝7.7Hz,2H),7.04(dd,J＝22.6,8.6Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.78–4.54(m,3H),4.12–4.02(m,3H),4.02–3.91(m,5H),3.83–3.53(m,18H),3.23(q,J＝7.4Hz,3H),3.02–2.88(m,2H),2.80(ddd,J＝17.6,4.6,2.4Hz,1H),2.62–2.45(m,4H),2.36(s,3H),2.22(dtd,J＝12.2,5.0,2.2Hz,2H),1.87(dd,J＝13.6,1.4Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 51H 67ClN 10O 10P +[M+H] +,1045.4464；实测值,1045.4466.
实施例33：3-(4-((17-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS352057)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C和中间体LM(SIAIS1204135)制备得到目标化合物(SIAIS352057)(白色固体,7.2mg,收率19％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.34(s,1H),8.08(s,1H),7.59(s,2H),7.41–7.21(m,4H),7.00(dd,J＝21.9,8.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.4Hz,2H),4.47–4.33(m,4H),4.09(s,2H),3.94(s,2H),3.88(d,J＝7.4Hz,4H),3.72(q,J＝6.0,5.2Hz,8H),3.65–3.58(m,6H),3.47(p,J＝5.1,4.4Hz,6H),3.23(q,J＝7.4Hz,3H),2.97–2.86(m,4H),2.84–2.74(m,2H),2.57–2.43(m,2H),2.24–2.15(m,2H),1.88(d,J＝13.5Hz,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 53H 71ClN 10O 11P +[M+H] +,1089.4724；实测值,1089.4730.
实施例34：3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS352059)的制备
将布加替尼衍生物C(11.6mg,0.02mmol)溶于2mL NMP中，依次加入SIAIS255130(8.0mg,0.02mmol)、NaI(3.0mg,0.02mmol)和DIPEA(15.7mg,0.12mmol)，加热到90℃，反应过夜。加入0.10mL水淬灭反应，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，减压蒸去乙腈大部分水，冻干后得到最终目标化合物(SIAIS352059)(黄色固体,2.2mg,12％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.99(s,1H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),7.63(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.52–7.38(m,4H),7.25(s,1H),6.86(s,1H),6.69(s,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,2H),4.50(d,J＝17.1Hz,1H),4.33(d,J＝17.1Hz,2H),3.92(d,J＝11.8Hz,7H),3.50(s,5H),3.13(s,2H),2.93(s,3H),2.70–2.61(m,3H),2.25(s,2H),2.07–1.99(m,2H),1.94(s,2H),1.80(d,J＝13.5Hz,8H),1.72–1.60(m,2H),1.37(t,J＝8.0Hz,2H).HRMS(ESI)C 45H 56ClN 9O 5P +[M+H] +,计算值868.3825；实测值,868.3833.
实施例35：8-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS352107)的制备
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生A和中间体LM(SIAIS1210133)制备得到目标化合物(SIAIS352107)(白色固体,7.2mg,收率19％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.88–7.84(m,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.41(s,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.77–4.60(m,2H),3.87–3.73(m,4H),3.50(td,J＝7.1,2.6Hz,2H),3.08(dt,J＝17.0,4.9Hz,4H),2.93(ddd,J＝18.5,13.6,5.4Hz,1H),2.88–2.76(m,3H),2.58(t,J＝6.5Hz,2H),2.51(td,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.29–2.15(m,1H),1.93–1.76(m, 10H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 43H 46ClN 7O 5P +[M+H] +,740.3555；实测值,740.3557.
实施例36：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基乙酰胺(SIAIS353007)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000171
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用SIAIS220029B和中间体LM(SIAIS171090)制备得到目标化合物SIAIS353007(白色固体,10mg，收率62％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.44(br.s,1H),8.22-8.18(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.65-7.58(m,3H),7.57-7.52(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.22(br.s,1H),5.16-7.13(m,1H),4.44(d,J＝15.0Hz,2H),4.29(d,J＝15.0Hz,2H),4.16(s,2H),3.83(s,3H),2.94(s,3H),2.75(s,1H),2.66-2.58(m,2H),2.47-2.42(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.80(s,3H),1.78(s,3H),1.68-1.64(m,2H).HRMS:计算值C40H44ClN8O6PS[M+H]+831.2531,实测值831.2571.
起始原料SIAIS220029B的制备方法如下：
Figure PCTCN2020095616-appb-000172
步骤1：根据方案16制备叔丁基(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(SIAIS151054)：
敞口条件下，5-氟-2-硝基苯甲醚(7g,40.9mmol)溶于60mL的DMF溶液中，依次加入K 2CO 3(8.4g,60.8mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(9.1g,48.9mmol)，室温搅拌过夜。反应 结束后，水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，采用石油醚:乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂打浆，砂芯过滤得到黄色目标固体SIAIS151054(黄色固体,1.81g,88％) 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.41(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),4.49(s,1H),3.94(s,3H),3.86–3.82(m,2H),3.71(s,1H),3.09–3.00(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.89–1.75(m,2H),1.45(s,9H).。
步骤2：根据方案16制备叔丁基(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯(SIAIS220025)：
将化合物(SIAIS151054)(1g,2.85mmol)和无水四氢呋喃(15mL)一起加入到100mL的三口瓶中。随后氮气置换三次，冰水浴下，分批加入NaH(60％in oil,342mg,8.55mmol),加毕，保持冰水浴下继续搅拌1h。随后向反应体系中缓慢滴加碘甲烷(2g,14.25mmol)，滴毕，室温下搅拌5h。反应完全后，冰水浴下缓慢向反应液中缓慢滴加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品(SIAIS220025),粗品未进行纯化，直接用于下一步反应。得黄色油状物,1000mg,收率96％。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.42(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),4.38–4.20(m,1H),3.98(d,J＝13.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.01(t,J＝12.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.80–1.72(m,4H),1.47(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 18H 28N 3O 5 +[M+H] +,366.2023；实测值,366.2019.
步骤3：根据方案16制备叔丁基(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯(SIAIS220028)：
将底物(SIAIS220025)(900mg,2.46mmol),乙醇(15mL)和水(5mL)一起加入100mL的蛋形瓶中，随后加入氯化铵(520mg,9.84mmol)和铁粉(700mg,12.30mmol)。加毕，缓慢升温至回流状态，并继续搅拌2h；反应完全后，将反应液减压浓缩，随后向体系中加入水，二氯甲烷萃取，合并的有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩的粗品(SIAIS220028),未进行进一步纯化，直接用于下步反应。类白色固体,700mg,收率85％。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.56–3.50(m,3H),2.77(s,3H),2.70(t,J＝11.5Hz,2H),1.91–1.83(m,2H),1.75–1.70(m,2H),1.47(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 18H 30N 3O 3 +[M+H] +,336.2282；实测值,336.2286.
步骤4：根据方案16制备叔丁基(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯(SIAIS220029A)：
室温下，在100mL的蛋形瓶中，依次加入AP26113中间体(405mg,1.28mmol)，SIAIS220028(410mg,1.22mmol)，Pd(OAc) 2(29mg,0.13mmol)，X-Phos(64mg,0.13mmol)，碳酸铯(1.260g,3.84mmol)和无水DMF(10mL)，随后氩气置换三次。将反应液缓慢升温至110℃并搅拌7h。反应完全后，抽滤，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，硅胶拌样，粗品经柱层析(洗脱剂：3％MeOH/DCM)纯化得目 标化合物SIAIS220029。棕色固体，300mg，收率38％。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ10.80(s,1H),8.62(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.12(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),6.56(d,J＝2.1Hz,1H),6.50(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.30–4.10(m,1H),3.88(d,J＝8.4Hz,3H),3.65(d,J＝12.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.84–2.72(m,2H),1.93–1.86(m,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.79–1.73(m,2H),1.48(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 30H 41ClN 6O 4P +[M+H] +,615.2610；实测值,615.2606.
步骤5：根据方案16制备化合物SIAIS220029B：
室温下，在50mL的蛋形瓶中，依次加入SIAIS220029A(250mg,0.40mmol)，DCM(6mL)和三氟乙酸(2mL)，随后室温反应1h。LC-MS检测反应结束后，减压蒸去反应溶剂及三氟乙酸，随后加入10mL的10％MeOH/DCM溶液，随后用饱和NaHCO 3溶液调至pH＝8～9，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干的粗品化合物SIAIS220029B。未进行进一步纯化，直接用于制备目标化合物SIAIS353007。
实施例37：N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基己酰胺(SIAIS353009)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000173
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用SIAIS220029B和中间体LM(SIAIS171091)制备得到目标化合物SIAIS353009(白色固体,7mg，收率41％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.99(s,1H),8.43br.s,1H),8.21(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.61-7.52(m,3H),7.49-7.42(m,2H),7.24-7.19(m,2H),5.18-5.08(m,1H),4.36(d,J＝15.0Hz,1H),4.22(d,J＝15.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.72-3.68(m,2H),3.11-3.07(m,3H),2.94-2.91(m,2H),2.84(s,3H),2.71(s,1H),2.61-2.55(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.31-2.29(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.80(s,3H),1.78(s,3H),1.66-1.60(m,3H),1.56-1.52(m,2H),1.46-1.42(m,2H).HRMS:计算值C 44H 52ClN 8O 6PS[M+H] +887.3157,实测值887.3172.
实施例38：3-(4-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS353041)的制备
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用SIAIS220029B和中间体LM(SIAIS1216133)制备得到目标化合物SIAIS353041(白色固体,10mg，收率59％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.27-8.15(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.69-7.63(m,3H),7.59-7.53(m,2H),7.49-7.46(m,1H),7.32(s,1H),7.06(d,J＝10.0Hz,1H),5.19-5.15(m,1H),4.45(q,J＝15.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.90-3.86(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.45(t,J＝5.0 Hz,1H),3.28-3.24(m,1H),3.18-3.09(m,3H),2.89(s,3H),2.85-2.80(m,2H),2.60-2.51(m,1H),2.37-2.33(m,4H),2.22-2.16(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.79-1.70(m,4H),1.58-1.53(m,2H).HRMS:计算值C 44H 54ClN 8O 5PS[M+H] +873.3364,实测值873.3354.
实施例39：3-(4-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS353043)的制备
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用SIAIS220029B和中间体LM(SIAIS213134)制备得到目标化合物SIAIS353043(白色固体,4.5mg，收率28％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.21(s,2H),7.77-7.73(m,2H),7.69-7.66(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.35(s,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),5.21-5.15(m,1H),4.50(q,J＝15.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.91-3.82(m,3H),3.76-3.74(m,2H),3.65-3.53(m,2H),3.26-3.19(m,3H),2.92(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.46-2.335m,4H),2.25-2.16(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.91(s,3H),1.88(s,3H),1.84-1.78(m,2H).HRMS:计算值C 42H 50ClN 8O 5PS[M+H] +845.3051,实测值845.3078.
实施例40：3-(4-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS353044)的制备
参照实施例7的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用SIAIS220029B和中间体LM(SIAIS1216049)制备得到目标化合物SIAIS353044(白色固体，5.4mg，收率32％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.28-8.19(m,2H),7.78-7.70(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.62-7.54(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.32(br.s,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.48(q,J＝15.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.91-3.88(m,2H),3.82-3.73(m,4H),3.62-3.55(m,2H),3.20-3.07(m,3H),2.91(s,3H),2.85-2.79(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.42-2.33(m,4H),2.24-2.20(m,1H),1.91(s,3H),1.88(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.62-1.58(m,2H).HRMS:计算值C 43H 52ClN 8O 5PS[M+H] +859.3208,实测值859.3254.
实施例41：3-(4-(5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS353050)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000174
第一步：根据方案17制备化合物SIAIS353045A。
将化合物SIAIS351001(50mg,0.15mmol)溶于NMP(2mL)中，室温下加入三溴化磷(42mg,0.15mmol)。混合物升温至70℃,在此温度下搅拌24小时。将反应液将至室温，用高效液相色谱制备分离(盐酸体系)得白色固体SIAIS353045A(20mg，收率33％)。MS m/z:389.2,391.2[M+H].
第二步：将化合物SIAIS220029B(15mg,29.13umol),SIAIS353045A(11mg,29.13umol),溶于NMP(2mL)中，室温下加入二异丙基乙基胺(8mg,58.25umol)。混合物升温至90℃,在此温度下搅拌18小时。将反应液将至室温，用高效液相色谱制备分离(盐酸体系)得白色固体SIAIS353050(4.7mg，收率20％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.21-8.16(m,2H),7.78-7.72(m,2H),7.70-7.65(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.39(br.s,1H),7.12(d,J＝10.0Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),4.58(q,J＝15.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.88-3.86(m,3H),3.73-3.68(m,2H),3.58-3.53(m,1H),2.98(s,3H),2.91-2.88(m,1H),2.79-2.73(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.45-2.41(m,4H),2.21-2.18(m,4H),1.88(s,3H),1.85(s,3H).HRMS:计算值C 43H 48ClN 8O 5P[M+H] +823.3174,实测值823.3156.
实施例42：4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)哌嗪-1-甲酰胺(SIAIS353062)的制备
Figure PCTCN2020095616-appb-000175
将化合物SIAIS171131(7mg,17.54umol),二异丙基乙基胺(7mg,52.62umol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，室温下，向溶液中加入氯甲酸对硝基苯酯(7mg,17.54umol)。在混合物搅拌2小时后，向溶液中加入布加替尼衍生物C(10mg,17.54umol)的二氯甲烷(2mL)溶液。反应液继续搅拌16小时，加水(5mL)淬灭。二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物使用高效液相色谱制备分离(盐酸体系)得白色固体SIAIS353062(8mg，收率50％)。 1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.21(br.s,1H),8.03(s,1H),7.67-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.36(m,2H),6.94(br.s,1H),6.74(d,J＝10.0Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),4.36(q,J＝15.0Hz,2H),4.07(br.s,2H),3.87-3.82(m,2H),3.81(s,3H),3.54-3.45(m,3H),3.37-3.34(m,3H),3.15-3.08(m,4H),3.05-2.88(m,4H),2.73(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.31-2.25(m,5H),2.14-2.06(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.96-1.92(m,3H),1.80(s,3H),1.77(s,3H).HRMS:计算值C 46H 56ClN 10O 6PS[M+H] +943.3531,实测值943.3516.
起始原料化合物SIAIS171131的制备方法如下：
Figure PCTCN2020095616-appb-000176
步骤1：制备3-(4-(苄基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171088)：
将五水硫代硫酸钠(53.7g,216.3mmol),氯化苄(27.4g,216.3mmol),五水硫酸铜(77.4mg,0.31mmol)及联吡啶(0.72g,4.6mmol)一起加入装有甲醇(120mL)和水(120mL)的500mL的蛋形瓶中，随后缓慢升温至80℃并搅拌2h。随后将反应液降至室温，加入3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(即来那度胺)(8.0g,30.9mmol)，最后缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(4.78g,46.4mmol),滴毕，再次升温至80℃并搅拌8h。反应结束后，将反应液降至室温，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(2x 200mL),合并有机相，水洗(2x 50mL),饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化得目标化合物(SIAIS171088)(白色固体,6.8g,收率60％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.75(t,J＝7.3Hz,1H),7.55(dd,J＝7.4,6.8Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.27–7.17(m,5H),5.20–5.17(m,1H),4.22(d,J＝16.5Hz,1H),4.15–4.04(m,2H),3.92(d,J＝16.5Hz,1H),2.95–2.74(m,2H),2.32–2.22(m,1H),2.17–2.11(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 20H 19N 2O 3S +[M+H] +,367.1111；实测值,367.1402.
步骤2：制备3-(4-巯基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171095)：
将无水三氯化铝(2.61g,19.6mmol)及无水甲苯(70mL)加到250mL的蛋形瓶中，搅拌下缓慢加入化合物(SIAIS171088)(1.8g，4.9mmol),加毕，35℃下搅拌过夜。反应结束后，在搅拌下将20％的柠檬酸水溶液缓慢加入，有大量的固体析出，随后抽滤，滤饼分别用水和乙酸乙酯洗涤，滤饼干燥得目标化合物(SIAIS171095)(白色固体,1.15g,收率85％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.82–7.39(m,3H),5.73(s,1H),5.21–5.04(m,1H),4.40–4.20(m,2H),2.99–2.85(m,1H),2.67–2.56(m,1H),2.47–2.30(m,1H),2.05–1.95(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 13H 13N 2O 3S +[M+H] +,277.0641；实测值,276.8348.
步骤3和4：
将化合物SIAIS171095(0.36mmol,1equiv)加入一个10mL的反应瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和无水碳酸钾(0.72mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢加入 叔丁基(4-溴丁基)氨基甲酸酯(0.43mmol,1.2equiv),滴完室温搅拌1h。原料反应完后，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得到Boc保护的烷基化中间体产物。
将得到的Boc保护的烷基化中间体产物加入10mL的反应瓶中，随后加入无水二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，室温搅拌12h.减压蒸去反应溶剂，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得到化合物SIAIS171131(淡黄色固体,76mg,两步总收率60％)。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.81–7.47(m,6H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.25(dd,J＝31.3,15.7Hz,2H),3.20–3.03(m,2H),2.96–2.85(m,1H),2.85–2.80(m,2H),2.63–2.60(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.06–1.94(m,1H),1.71–1.56(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C 17H 22N 3O 3S +[M+H] +,348.1376；实测值,348.1381.
生物活性检测实验
材料：
Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Thermo Fisher)
Cell TITER BLUE检测试剂盒(Promega)
Cell TITER GLO检测试剂盒(Promega)
CCK8(WST)试剂(日本同仁化学研究所)
RPMI1640(GIBICO公司)
胎牛血清(GIBICO公司)
Penicillin-Streptomycin(青霉素和链霉素)(GIBICO公司)
SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Fisher)
SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Thermo Fisher)
Cycloheximide(Sigma)
抗体：
实验所使用的大部分抗体购自Cell Signaling Technology,其中包括p-ALK(#6962S),ALK(#3633S),AKT(#4060S),pAKT(473)(#4691S),pERK(222/224)(#4370),ERK(9107S)。Tubulin和GAPDH的抗体购自Abcam公司。
细胞
所使用的ALK基因重排阳性细胞株为SR细胞(NPM-ALK，人间变性大细胞淋巴瘤细胞)。MDA-MB231为三阴性乳腺癌细胞。SR细胞和MDA-MB231细胞均购买自ATCC。过表达EML4-ALK G1202R的293T细胞为本实验室构建和验证正确表达的细胞。
过表达EML4-ALK G1202R的293T细胞的构建
细胞构建方法参照《精编分子生物学实验指南》(第四版)(作者：(美)F.M.奥斯伯等主编，科学出版社，出版日期2005-01)进行。
主要步骤如下：用TrizoL提取H3122细胞的RNA，并用逆转录酶反转录成为cDNA。通过PCR将EML4-ALK(GenBank号:AB663645.1)全长cDNA克隆在pLVX慢病毒表达质粒上(Clonetech)，利用KOD点突变试剂盒(TOYOBO)在表达EML4-ALK cDNA上引入G1202R点突变。利用pSPAX2,pMD2.G对含EML4-ALK G1202R点突变的慢病毒质粒进行病毒包被，并用病毒感染293T细胞。通过对细胞用2ug/ML嘌呤霉素筛选得到293T稳定表达细胞株。随后，对细胞提取RNA，反转录成cDNA。对EML4-ALK进行PCR扩增，并对产物测序验证含有EML4-ALK G1202R突变，证明在293T细胞系中外源表达了具有G1202R突变的EML4-ALK。测序结果显示含正确点突变。结果如图3所示，图3显示了具有G1202R突变EML4-ALK的293T细胞系RT-PCR测序结果。
细胞培养
使用的肿瘤细胞系日常培养在含5％CO 2的37℃培养箱中。培养基为添加有10％FCS和Penicillin-Streptomycin(青霉素和链霉素)的RPMI1640。所使用细胞经过STR细胞鉴定为正确细胞并通过常规检查为支原体阴性。
蛋白质免疫印迹(Western Blot)
肿瘤细胞以1.5-3×10^5个细胞/每孔接种在含有1毫升RPMI1640培养基的24孔板里。第二天，以不同浓度的药物处理细胞。16小时后去除上清，用PBS洗涤细胞。将细胞置于冰上，加入含有Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA蛋白裂解液处理细胞。裂解液经过4℃10000RPM离心10分钟后，收集上清。等量蛋白加入4XSDS上样液95℃5分钟变性处理后冻至-20℃或者直接进行蛋白电泳。电泳凝胶采用金斯瑞,规格为4-20％梯度的蛋白预制胶。电泳槽及相关元件购自伯公乐司(Bio-rad)，电泳条件为等压120v 2小时。转膜使用PVDF膜，并将转膜系统置于冰上采用等流400毫安一个小时进行。转膜后，用TBST+5％奶粉封闭半小时。免疫印迹的具体步骤参考Cell Signaling Technology的抗体说明书。本公开化合物的DC50(半数降解浓度)如表4及表5所示。
DC 50(蛋白降解至50％所对应的药物浓度)计算：根据药物处理后对应Western blotting条带的灰度值,通过Prism GraphPad软件拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半的药物浓度范围。
化合物半数抑制浓度(IC 50)测定
本公开化合物IC 50采用Promega公司的Cell Titer Blue、Cell Titer GLO或市售WST试剂来进行测定。具体步骤如下：细胞以2000个细胞/每孔的数量接种在含有100微升含血清的RPMI培养基的96孔板中。第二天，将原药及本公开化合物进行系列稀释后加至细胞中。本公开化合物处理72小时后，按照说明书将上述细胞活性检测试剂加入培养液中进行细胞活性测定。阴性对照为DMSO，阳性对照为原药，采用与本公开化合物相同的处理方式处理细胞。本公开化合物对细胞的生长抑制通过Prism Graphpad软件进行绘制并从中统计本公开化合物IC 50。结果如以下表4-7中所示。
实验结果
本研究基于不同ALK抑制剂开发研制了本公开化合物。通过选取基于艾乐替尼(Alecitinib)、布加替尼(Brigatinib)等在内的ALK抑制剂设计开发的本公开化合物进行靶蛋白表达水平的研究，发现采用不同抑制剂设计开发的本公开化合物对于ALK蛋白均有不同程度的调节效果。本公开的化合物不仅能够促进ALK蛋白的降解，还可抑制ALK突变阳性细胞的增殖，可以发展成为肿瘤病人的治疗药物。具体实验数据如下所示。
一、基于艾乐替尼的本公开化合物研究
我们成功开发了基于艾乐替尼的本公开化合物。该类化合物不仅能够促进ALK蛋白的降解，还可抑制ALK激酶的活性，并对一些ALK突变阳性细胞的增殖起到抑制效果。
1. 1基于艾乐替尼的本公开化合物对于抑制ALK突变阳性细胞增殖研究
我们对设计并合成的本公开化合物在SR细胞里进行了剂量依赖性实验。该细胞含有NPM-ALK融合基因突变，并对ALK的抑制剂高度敏感。测试化合物以不同浓度(10μM起始，3倍稀释因子，10个浓度)对细胞进行处理72小时后，细胞利用CCK8试剂(WST)进行检测。实验重复3次以上，具体结果见表4所示。
我们设计开发的基于艾乐替尼所开发的本公开化合物可以很好的抑制间变性大细胞淋巴瘤细胞的增殖(表4)。艾乐替尼对SR细胞的半数抑制浓度为17nM,我们所开发的本公开化合物保持了具有比原药艾乐替尼更好的抑制效果；一些本公开化合物显著低于原药的半数抑制浓度，例如化合物(SIAIS262091)对细胞的增殖抑制为0.34nM左右。
表4基于艾乐替尼系列的本公开化合物在淋巴瘤细胞系中的IC 50(半数抑制浓度)及其部分本公开化合物的DC50(半数降解浓度)
Figure PCTCN2020095616-appb-000177
1. 2基于艾乐替尼的本公开化合物对于靶蛋白ALK表达水平的研究
我们基于艾乐替尼设计合成的本公开化合物对ALK总蛋白在间变性大细胞淋巴瘤细胞系SR进行了研究。SR细胞具有NPM-ALK融合基因突变,蛋白降解结果如图1所示。我们首先在SR细胞中用不同浓度(0，10,50，100，500nM)的艾乐替尼处理细胞16小时。细胞裂解液通过蛋白质免疫印迹的方法来检测艾乐替尼对ALK蛋白含量的影响(图1)。结果显示艾乐替尼本身不降解ALK蛋白。基于艾乐替尼衍生物C系列开发的本公开化合物对ALK靶蛋白的降解研究如(图1)所示。在SR细胞中，原药艾乐替尼在高达500nM的浓度时对ALK蛋白不产生降解作用。但在5nM的作用浓度下，我们开发的几乎所有本发明化合物均对ALK靶蛋白具有显著的降解作用，选取的本公开化合物在5nM即对ALK蛋白有明显的降解作用，而选取的本公开化合物如SIAIS262091从小于0.005nM即可对ALK蛋白有降解效果。选取的部分本公开化合物如SIAIS293010从0.5nM起即对ALK蛋白显示出了降解效果。进一步说明我们设计开发的本公开化合物对ALK靶蛋白具有很好的降解作用。
二、基于布加替尼的本公开化合物研究
我们成功开发了基于布加替尼的本公开化合物。该类化合物不仅能够促进ALK蛋白的降解，还能对ALK突变阳性细胞的增殖起到抑制效果。
1. 1基于布加替尼的本公开化合物对于抑制ALK突变阳性细胞增殖研究
我们对设计并合成的本公开化合物在SR细胞里进行了剂量依赖性实验。该细胞含有NPM-ALK融合基因突变，并对ALK的抑制剂高度敏感。测试化合物以不同浓度(10μM起始，3倍稀释因子，10个浓度)对细胞进行处理72小时后，细胞利用CCK8试剂(WST)进行检测。实验重复3次以上，具体结果见表5所示。
我们设计开发的基于布加替尼所开发的本公开化合物可以很好的抑制间变性大细胞淋巴瘤细胞的增殖(表5)。布加替尼对SR细胞的半数抑制浓度为6.9nM,我们所开发的本公开化合物保持了具有与原药布加替尼相当的抑制效果；一些本公开化合物显著低于原药的半数抑制浓度，例如化合物(SIAIS262039)对细胞的增殖抑制为1nM左右。
表5基于布加替尼系列的本公开化合物在淋巴瘤细胞系中的IC 50(半数抑制浓度)及其部分本公开化合物的DC50(半数降解浓度)
Figure PCTCN2020095616-appb-000178
Figure PCTCN2020095616-appb-000179
2. 2基于布加替尼的本公开化合物对于靶蛋白ALK表达水平的研究
我们基于布加替尼设计合成的本公开化合物对ALK总蛋白在间变性大细胞淋巴瘤细胞系SR进行了研究。SR细胞具有NPM-ALK融合基因突变,蛋白降解结果如图2所示。我们首先在SR细胞中用不同浓度(0，10,50，100，500nM)的布加替尼处理细胞16小时。细胞裂解液通过蛋白质免疫印迹的方法来检测布加替尼对ALK蛋白含量的影响(图2)。结果显示布加替尼本身不降解ALK蛋白。基于布加替尼衍生物C系列开发的本公开化合物对ALK靶蛋白的降解研究如图2所示。在SR细胞中，原药布加替尼和布加替尼衍生物C(SIAIS164005)在高达500nM的浓度时对ALK蛋白不产生降解作用。但在50nM的作用浓度下，我们开发的几乎所有本公开化合物均对ALK靶蛋白具有显著的降解作用，选取的本公开化合物在5nM即对ALK蛋白有明显的降解作用，而选取的本公开化合物如SIAIS262039从小于0.005nM即可对ALK蛋白有降解效果。选取的部分本公开化合物如SIAIS293018从5nM起即对ALK蛋白显示出了降解效果。进一步说明我们设计开发的本公开化合物对ALK靶蛋白具有很好的降解作用。
三、基于艾乐替尼和布加替尼的本公开化合物在过表达EML4-ALK G1202R的293T细胞中的增殖抑制研究
我们在过表达EML4-ALK G1202R的293T细胞中使用本公开化合物，结果显示ALK蛋白降解剂对ALKTKI耐药的G1202R细胞的增殖抑制活性显著优于FDA批准的药物(表6)。
表6基于艾乐替尼和布加替尼系列的本公开化合物在过表达EML4-ALK G1202R的293T细胞中的IC 50(半数抑制浓度)
Figure PCTCN2020095616-appb-000180
四、基于艾乐替尼和布加替尼的本公开化合物在MDA-MB-231中的细胞增殖研究
我们开发的公开化合物在三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞株有较好的增殖抑制作用(表7)。
表7基于艾乐替尼和布加替尼系列的本公开化合物在MDA-MB-231细胞株中的IC 50(半数抑制浓度)
细胞系 测试化合物名称 试剂 IC 50(nΜ)
MDA-MB-231 艾乐替尼(alectinib) WST 2265±800.32
MDA-MB-231 布加替尼(brigatinib) WST 381±41.04
MDA-MB-231 SIAIS262039 WST 22.5±2.26
MDA-MB-231 SIAIS293093 WST 190.67±106.46
MDA-MB-231 SIAIS352008 WST 4.5±0.5
MDA-MB-231 SIAIS352011 WST 4.9±1.04
MDA-MB-231 SIAIS352059 WST 75±57.97
上面示出并描述了本公开的基本原理、主要特征和优点。本领域技术人员应该理解，本公开不限于前述实施例，并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下，他们可以在本文中进行各种改变、替换和变更。这些改变，替换和变更落入本公开的范围内。本公开的要求保护的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (57)

  1. 式(I)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100001
    其中ALK-TKIs通过基团A共价连接LIN，以及其中ULM共价连接LIN；
    其中基团A表示C(O)或者不存在；
    ALK-TKIS表示以下式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)的结构：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100002
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34各自独立地表示H或甲基，R 13和R 30各自独立地表示H、甲基或乙基；
    所述ULM表示以下式(II)结构：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100003
    其中
    B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z、W相同或不同且分别独立地表示CH或N，以及R表示亚乙烯基或亚乙炔基；以及
    LIN是连接基团，表示-U-亚烷基-，其中
    所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、NHC(O)、O、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
    基团U表示C(O)，或基团U不存在；
    或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
  2. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(Ia-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100004
    其中，基团LIN、A、R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、以及B、X、Y、Z、W如在权利要求1中所定义。
  3. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(Ib-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100005
    其中，基团LIN、A、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B、X、Y、Z、W如在权利要求1中所定义。
  4. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(Ic-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100006
    其中，基团LIN、A、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B、X、Y、Z、W如在权利要求1中所定义。
  5. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(Id-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100007
    其中，基团LIN、A、R、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25以及B、X、Y、Z、W如在权利要求1中所定义。
  6. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(Ie-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100008
    其中，基团LIN、A、R、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30以及B、X、Y、Z、W如在权利要求1中所定义。
  7. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(If-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100009
    其中，基团LIN、A、R、R 31、R 32、R 33、R 34以及B、X、Y、Z、W如在权利要求1中所定义。
  8. 如权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述B表示CH 2，X、Y、Z、W分别独立地表示CH，以及R表示亚乙烯基或亚乙炔基。
  9. 如权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述B表示C(O)，X、Y、Z、W分别独立地表示CH，以及R表示亚乙烯基或亚乙炔基。
  10. 如权利要求8或9所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
    -U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4- (O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，其碳链被一或多个选自亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其亚烷基碳链被一或多个选自亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
    其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及
    基团U表示C(O)，或基团U不存在；以及
    其中，所述LIN中的亚烷基可选地被一或多个取代基取代。
  11. 如权利要求10所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基链-，所述C 1-30亚烷基链可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合的取代基取代。
  12. 如权利要求10或11所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
    -U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；
    其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
  13. 如权利要求10所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-U-(CH 2) n1-C(O)NH-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
  14. 如权利要求13所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多 晶型物，其中所述LIN表示：
    -U-CH 2C(O)NHCH 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 9-、-U-CH 2C(O)NH(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 2C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 3C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 3C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 4C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 5C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9C(O)NH(CH 2) 9-、-U-(CH 2) 10C(O)NHCH 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 5-或-U-(CH 2) 10C(O)NH(CH 2) 10-。
  15. 如权利要求10所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-U-(CH 2) n1-NHC(O)-(CH 2) n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
  16. 如权利要求15所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-U-CH 2NHC(O)CH 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 6-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 7-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 8-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 9-、-U-CH 2NHC(O)(CH 2) 10-、-U-(CH 2) 2NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 3NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 3NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 4NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 5NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 5NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 6NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 7NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 4-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 5-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 6-、-U-(CH 2) 7NHC(O)(CH 2) 7-、-U-(CH 2) 8NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 8NHC(O)(CH 2) 8-、-U-(CH 2) 9NHC(O)CH 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 2-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 3-、-U-(CH 2) 9NHC(O)(CH 2) 9-、或-U-(CH 2) 10NHC(O)(CH 2) 10-。
  17. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其选自：
    8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1- 基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)壬-8-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    8-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)己-5-炔酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔-1-基)乙酰胺；
    3-(4-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(8-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(9-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)壬-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；或
    3-(5-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)己-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
  18. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其选自：
    4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(4-(5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    8-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己-5-炔酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1- 基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛-7-炔酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)壬-8-炔酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；或
    3-(4-(9-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
  19. 一种医药组合物，其包含如权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
  20. 如权利要求19所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
  21. 式(III)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100010
    其中ALK-TKIs通过基团A共价连接LIN，以及其中ULM共价连接LIN；
    其中基团A表示C(O)或者不存在；
    ALK-TKIS表示以下式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)或式(IIIf)的结构：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100011
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34各自独立地表示H或甲基，R 13和R 30各自独立地表示H、甲基或乙基；
    所述ULM表示以下式(IV)结构：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100012
    其中
    B表示CH 2或C(O)，X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示CH或N，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在；以及
    LIN是连接基团，表示-U-亚烷基-，其中
    所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：C(O)NH、O、NHC(O)、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取 代，且
    基团U表示C(O)，或基团U不存在；
    或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
  22. 如权利要求21所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(III)化合物亦是式(IIIa-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100013
    其中，基团LIN、A、W、R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、以及B、X、Y、Z如在权利要求21中所定义。
  23. 如权利要求21所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(III)化合物亦是式(IIIb-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100014
    其中，基团LIN、A、W、R、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、以及B、X、Y、Z如在权利要求21中所定义。
  24. 如权利要求21所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(III)化合物亦是式(IIIc-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100015
    其中，基团LIN、A、W、R、R 14、R 15、R 16、R 17以及B、X、Y、Z如在权利要求21中所定义。
  25. 如权利要求21所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(III)化合物亦是式(IIId-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100016
    其中，基团LIN、A、W、R、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25以及B、X、Y、Z如在权利要求21中所定义。
  26. 如权利要求21所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(III)化合物亦是式(IIIe-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100017
    其中，基团LIN、A、W、R、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30以及B、X、Y、Z如在权利要求21中所定义。
  27. 如权利要求21所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(III)化合物亦是式(IIIf-1)化合物：
    Figure PCTCN2020095616-appb-100018
    其中，基团LIN、A、W、R、R 31、R 32、R 33、R 34以及B、X、Y、Z如在权利要求21中所定义。
  28. 如权利要求21-27中任一项所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、 溶剂化物、多晶型物，其中所述基团A表示C(O)。
  29. 如权利要求21-27中任一项所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述基团A不存在。
  30. 如权利要求28所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述B表示CH 2，X、Y、Z分别独立地表示CH，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在。
  31. 如权利要求29所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述B表示CH 2，X、Y、Z分别独立地表示CH，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在。
  32. 如权利要求28所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述B表示C(O)，X、Y、Z分别独立地表示CH，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在。
  33. 如权利要求29所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述B表示C(O)，X、Y、Z分别独立地表示CH，R表示CH 2、NH或O，以及W表示羰基或W不存在。
  34. 如权利要求30-33中任一项所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
    -U-C 1-30亚烷基-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CR a1R a2) n1-(O(CR a3R a4) n2) m1-，-U-(CR a5R a6) n1-(O(CR a7R a8) n2) m1-(O(CR a9R a10) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(C(O)NH-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-O-(CH 2) n3-C(O)NH-(CH 2) n4-(O(CH 2) n5) m2-O-(CH 2) n6-，-U-(CR a11R a12) n1-(O(CR a13R a14) n2) m1-O-(CR a15R a16) n3-C(O)NH-(CR a17R a18) n4-(O(CR a19R a20) n5) m2-O-(CR a21R a22) n6-，-U-(CR a23R a24) n1-C(O)NH-(O(CR a25R a26) n2) m1-，-U-(CH 2) n1-(NHC(O)-(CH 2) n2) m1-(O(CH 2) n3) m2-，由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-U-(CH 2) n1-(O(CH 2) n2) m1-；
    其中R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10、R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22、R a23、R a24、R a25、R a26分别独立地表示H、直链或 支链的C 1-C 10烷基或C 3-C 10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R a1、R a2、R a3、R a4，R a5、R a6、R a7、R a8、R a9、R a10，R a11、R a12、R a13、R a14、R a15、R a16、R a17、R a18、R a19、R a20、R a21、R a22，或R a23、R a24、R a25、R a26不同时为H；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及
    基团U表示C(O)，或基团U不存在；以及
    其中，在所述LIN中的所述亚烷基可选地被一或多个取代基取代。
  35. 如权利要求34所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示-U-C 1-30亚烷基-，所述C 1-30亚烷基链可选地被一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其任意组合的取代基取代。
  36. 如权利要求34或35所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
    -U-CH 2-；-U-(CH 2) 2-；-U-(CH 2) 3-；-U-(CH 2) 4-；-U-(CH 2) 5-；-U-(CH 2) 6-；-U-(CH 2) 7-；-U-(CH 2) 8-；-U-(CH 2) 9-；-U-(CH 2) 10-；-U-(CH 2) 11-；-U-(CH 2) 12-；-U-(CH 2) 13-；-U-(CH 2) 14-；-U-(CH 2) 15-；-U-(CH 2) 16-；-U-(CH 2) 17-；-U-(CH 2) 18-；-U-(CH 2) 19-；-U-(CH 2) 20-；-U-(CH 2) 21-；-U-(CH 2) 22-；-U-(CH 2) 23-；-U-(CH 2) 24-；-U-(CH 2) 25-；-U-(CH 2) 26-；-U-(CH 2) 27-；-U-(CH 2) 28-；-U-(CH 2) 29-；或-U-(CH 2) 30-；
    其中基团U表示C(O)，或基团U不存在。
  37. 如权利要求21-36中任一项所述的式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其选自：
    8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1- 基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    3-(5-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶 -4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    5-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(5-((((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)甲基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶- 4-基)氨基)戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；或
    3-(5-(8-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)辛基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
  38. 一种医药组合物，其包含如权利要求21至37中任一项所述的式(III)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
  39. 如权利要求38所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
  40. 一种化合物或其医药学上可接受的盐，其选自：
    8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶- 1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丁基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)戊基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)己基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶 -1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)乙基)苯乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺；
    4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)己基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(2-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶 -1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丁基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)甲基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)乙酰胺；
    3-(5-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    5-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基) 哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丁基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)甲基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)乙酰胺；
    2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)乙酰胺；
    N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺；
    N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丙酰胺；
    N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)丁酰胺；
    N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)戊酰胺；
    N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)己酰胺；
    3-(4-(2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)甲基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶- 4-基)氨基)己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(8-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)octyl)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    4-((3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    4-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；或
    4-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
  41. 一种化合物或其医药学上可接受的盐，其选自：
    8-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
    3-(4-((2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((14-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((17-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮；
    N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基乙酰胺；
    N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基己酰胺；
    3-(4-((4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((5-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((6-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)哌嗪-1-甲酰胺；
    3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；或
    3-(4-((4-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
  42. 一种医药组合物，其包含如权利要求40或41所述的化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
  43. 如权利要求42所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
  44. 如权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、或如权利要求21至37中任一项所述的式(III)化合物或其医药学上可接受的盐、或如权利要求40或41所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
  45. 如权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、或如权利要求21至37中任一项所述的式(III)化合物或其医药学上可接受的盐、或如权利要求40或41所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
  46. 如权利要求45所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述癌症选自由以下组成的群：肺癌；淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞 瘤；卵巢癌；骨髓疾病；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病。
  47. 如权利要求46所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述癌症选自由以下组成的群：小细胞肺癌；非小细胞肺癌；弥漫性大B细胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；间变性淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；CD20阳性淋巴瘤；原发性淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤；复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤；复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；复发性转化非霍奇金淋巴瘤；难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤；难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤；难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；浆细胞骨髓瘤；阴燃骨髓瘤；闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；急性髓细胞白血病(AML)；与白血病相关的贫血；慢性粒细胞白血病；B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；三阴性乳腺癌；偶发性乳腺癌；考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；横纹肌肉瘤；各种脂肪源性肿瘤；尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)；平滑肌肉瘤；对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病。
  48. 如权利要求46所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述癌症选自由以下组成的群：间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)；ROS1阳性非小细胞肺癌；MET突变或扩增的肺癌；EGFR突变的非小细胞肺癌；肺腺癌；对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌；对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的以下肿瘤、癌症或疾病：肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫 内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌或肉瘤。
  49. 如权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、或如权利要求21至37中任一项所述的式(III)化合物或其医药学上可接受的盐、或如权利要求40或41所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于预防及/或治疗癌症的药物中的用途。
  50. 如权利要求49所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群：肺癌；淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病。
  51. 如权利要求50所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群：小细胞肺癌；非小细胞肺癌；弥漫性大B细胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；间变性淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；CD20阳性淋巴瘤；原发性淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤；复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤；复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；复发性转化非霍奇金淋巴瘤；难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤；难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤；难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；浆细胞骨髓瘤；阴燃骨髓瘤；闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；急性髓细胞白血病(AML)；与白血病相关的贫血；慢性粒细胞白血病；B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；三阴性乳腺癌；偶发性乳腺癌；考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；横纹肌肉瘤；各种脂肪源性肿瘤；尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)；平滑肌肉瘤；对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病。
  52. 如权利要求50所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群：间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)；ROS1阳性非小细胞肺癌；MET突变或扩增的肺癌；EGFR突变的非小细胞肺癌；肺腺癌；对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌；对 ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的以下肿瘤、癌症或疾病：肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌或肉瘤。
  53. 治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、或如权利要求21至37中任一项所述的式(III)化合物或其医药学上可接受的盐、或如权利要求40或41所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
  54. 如权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群：肺癌；淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓疾病；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病。
  55. 如权利要求54所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群：小细胞肺癌；非小细胞肺癌；弥漫性大B细胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；间变性淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；CD20阳性淋巴瘤；原发性淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤；复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤；复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；复发性转化非霍奇金淋巴瘤；难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤；难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤；难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；浆细胞骨髓瘤；阴燃骨髓瘤；闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；急性髓细胞白血病(AML)；与白血病相关的贫血；慢性粒细胞白血病；B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；三阴性乳腺癌；偶发性乳腺癌；考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞 状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；横纹肌肉瘤；各种脂肪源性肿瘤；尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)；平滑肌肉瘤；对EGFR或ALK靶向药物耐药的肿瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的肿瘤或疾病。
  56. 如权利要求54所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群：间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)；ROS1阳性非小细胞肺癌；MET突变或扩增的肺癌；EGFR突变的非小细胞肺癌；肺腺癌；对EGFR或ALK靶向药物耐药的肺癌；对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1、MET、EGFR、FLT3或其任意组合的蛋白的以下肿瘤、癌症或疾病：肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌或肉瘤。
  57. 如权利要求53至或56中任一项所述的方法，其中通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
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