CN109928956A - 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有下式所示结构靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物或其药学上可接受的盐，还公开了一种包括该化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的药物组合物以及该药物化合物制成的制剂。该类化合物表现出了优异的EGFR降解作用且具有良好的抗肿瘤活性，因此，本发明还公开了所述化合物在制备EGFR蛋白抑制剂和制备预防或/和治疗癌症中的应用，在医疗领域具有巨大的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物或其药学上可接受的盐和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在治疗和/或预防肿瘤中的应用。
背景技术
泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin proteasome pathway，UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。UPP由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、蛋白酶体及其底物(蛋白质)构成。UPP特异性降解蛋白质的过程分两个阶段：(1)蛋白底物泛素化：泛素分子由APP提供能量，被E1激活转移到E2，然后经E3与特异性蛋白底物结合；(2)蛋白底物降解：被泛素化的蛋白分子能够被蛋白酶体识别，并进入蛋白酶体降解成短链的多肽分子。
蛋白水解靶向嵌合分子(Proteolysis Targeting Chimeras，PROTACs)是利用一种双功能小分子将目标蛋白和细胞内的E3拉近，从而导致目标蛋白质的降解，PROTACs包含三部分功能结构：(1)可以与蛋白底物相结合的部分；(2)能够与E3相结合的部分；(3)前两部分的连接链。细胞内PROTACs可以同时与靶蛋白及E3结合，使本来不能与E3结合的靶蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解(Angew.Chem.Int.Ed.Engl,2016,55(6),1996-1973)。
研究证明，下式化合物A类似物可以与CRBN蛋白结合，CRBN蛋白为CUL4-RBX1-DDB1-Cereblon(CRL4CRBN)E3泛素连接酶复合物的底物受体蛋白，结合后通过泛素-蛋白酶体途径进行蛋白水解(Nature,2014,512(7512):49-53)。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物，该类化合物表现出了优异的EGFR降解作用且具有良好的抗肿瘤活性，在医疗领域具有巨大的应用前景。
本发明的另一目的在于提供了上述靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物制备EGFR蛋白抑制剂中的应用，还提供了上述化合物在在预防和/或治疗癌症中的应用。
具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物，或其药学上可接受的盐：
式Ⅰ和式Ⅱ中，m为1～2的整数，n为1～6的整数。
本发明所述的化合物为一种蛋白水解靶向嵌合分子(PROTACs)，其包括可以与EGFR蛋白底物相结合的部分、可以与E3结合的部分以及连接链，利用这种双功能小分子可以将目标蛋白和细胞内的E3拉近，从而使本来不能与E3结合的EGFR靶蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。
优选地，上述n为2～4的整数，优选的化合物降解EGFR蛋白效果更好，其抗肿瘤活性也更强。
本发明还公开了上述靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物的制备方法，所述的式Ⅰ和式Ⅱ化合物的制备过程如下：
具体包括：分别将式III化合物或式V化合物溶于有机溶剂中，于室温下加入式IV化合物和二异丙基乙胺，加热至80～90℃反应10～14h，萃取、洗涤、干燥后，分别得到式I或式II所示的化合物。
本发明还公开了一种药物组合物，包括上述化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体。
此外，本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I和Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐、水合物和药物上可接受的赋形剂。所述药物上可接受的赋形剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其它不利作用，如过敏反应。
上述药物组合物的制剂，包括所述的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成口服制剂、注射制剂或局部制剂。
其中，口服制剂可为片剂、胶囊剂、溶液或混悬液；注射制剂可为注射溶液或混悬剂或可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用；局部制剂可为软膏或溶液。
其中，药学上可接受的载体包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素或矫味剂；注射制剂用的防腐剂、加溶剂或稳定剂；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过Western Blot试验筛选，发现上述化合物可降解EGFR蛋白，因此本发明还公开了上述化合物在制备EGFR蛋白抑制剂中的应用。
本发明化合物可用于与EGFR蛋白酶活性异常表达相关的疾病中的应用，通过体外活性筛选，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活性，因此本发明还公开了上述化合物在制备预防或/和治疗癌症中的应用。
优选地，所述的癌症为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、卵巢癌、黑色素瘤、白血病或非小细胞肺癌。
本发明还公开了一种靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗非小细胞肺癌中的应用，所述化合物的结构为：
在上述应用中，上述化合物制得的抗癌制剂可单独使用，还可以与其它抗肿瘤药物联合使用，其中，联合治疗通过将各个治疗组分顺序或隔开给药来实现。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：本发明选用化合物A结构类似物作为PROTACs中与E3连接酶进行结合的部位，选用合适的连接链将其与具有EGFR蛋白酶抑制剂活性的结构相连接构建PROTACs。本发明体外抗肿瘤活性测试及体外EGFR蛋白降解活性表明，所述靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物(PROTACs)表现出了良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的EGFR蛋白降解作用，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。
附图说明
图1为实施例6得到的化合物P3的核磁氢谱图；
图2为实施例9得到的化合物P6的核磁氢谱图。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本化合物及其制备方法，应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明式I和式II化合物的制备过程，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。
本发明中涉及的缩写词意义为：Boc为叔丁氧羰基，DMF为二甲基甲酰胺，DIPEA为二异丙基乙胺，TBAB为四丁基溴化铵，EA为乙酸乙酯，Et为乙基，Me为甲基，M即摩尔，PE为石油醚，pH为苯基，THF为四氢呋喃，TFA为三氟乙酸，TLC为薄层色谱，NSCLC为非小细胞肺癌，WT为野生型。
(1)基于“碘取代”设计合成E3小分子(化合物7)的合成：
(2)EGFR靶向小分子(化合物8)的合成：
(3)PROTACs化合物(式I和式II)的合成方法
在蛋白靶向嵌合体技术中，连接基团的选择具有非常重要的作用，目前主要是其长度和种类的筛选。本发明对连接基团的长度进行筛选，合成了以下八个具有不同长度连接的PROTACs小分子化合物，具体结构如下表1所示：
表1
实施例1：E3小分子(化合物7)的合成
(1)化合物2的制备
化合物2a的制备：
将二甘醇(7.0g,66.0mmol)溶于10mL二氯甲烷溶液中，加入Et3N(13.3g,132.2mmol)，冰浴下滴加TsCl(15.1g,79.1mmol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕后转移至室温下搅拌过夜。经6mol/L HCl调节溶液pH至7后，加入10mL水，用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析(EA)得10g黄色液体产物，产率60％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.19–4.09(m,2H),3.62(ddd,J＝12.1,5.4,4.1Hz,4H),3.48(dd,J＝5.3,3.8Hz,2H),2.40(s,3H).
化合物2b的制备：
将化合物二缩三乙二醇(5.0g,33.3mmol)溶于10mL二氯甲烷溶液中,加入Et3N(6.7g,66.6mmol)，冰浴下滴加TsCl(8.9g,46.6mmol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕后转移至室温下搅拌反应12小时。经6M HCl调节溶液PH至7后加入10mL水，用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析(EA)得7.5g黄色液体产物，产率74％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),4.24–4.07(m,2H),3.72–3.66(m,4H),3.65–3.51(m,6H),2.44(s,3H).
化合物2c的制备：
将化合物三缩四乙二醇(5.0g,25.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(3.9g,38.7mmol),同时将TsCl配置成二氯甲烷溶液，用滴液漏斗缓慢滴加溶液中，室温下搅拌15h。薄层色谱(EA)监控反应,化合物TsCl部分剩余。用4M HCl调节溶液PH＝7，加入10mL水，用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析(EA)得产物为6.8g，产率为76％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.48–7.16(m,2H),4.31–3.96(m,2H),3.70–3.61(m,4H),3.60–3.58(m,4H),3.56–3.51(m,6H),2.39(s,3H).
(2)化合物3的制备
化合物3a的制备：
将化合物2a(2.954g,11.3mmol)溶于10mL甲苯溶液中,室温下加入TBAB(0.181g,0.56mmol)、KOH(1.01g,18.1mmol)、溴乙酸叔丁酯(2.7g,13.6mmol)。室温下搅拌反应过夜。经薄层色谱检测(PE：EA＝1:2)，原料部分剩余。减压浓缩除去甲苯，加入5mL水，用15mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析(EA)得3.4g产物，产率83.9％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37–7.31(m,2H),4.19–4.14(m,2H),3.98(s,1H),3.72–3.67(m,2H),3.67–3.59(m,4H),2.44(s,3H),1.47(s,9H).
化合物3b的制备：
将化合物2b(3.73g,12.3mmol)溶于10mL甲苯溶液中,室温下加入TBAB(0.198g,0.6mmol)、KOH(1.1g,20.0mmol)、溴乙酸叔丁酯(2.9g,14.7mmol)。室温下搅拌反应12小时。经薄层色谱检测(PE：EA＝1:2)，原料部分剩余。减压浓缩除去甲苯，加入5mL水，用15mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析(EA)得4.2g产物，白色固体，产率81.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.07(m,3H),4.19-4.12(m,2H),4.01(s,2H),3.73-3.63(m,6H),3.60(s,4H),2.45(s,3H),1.47(s,9H).
化合物3c的制备：
将化合物2c(5.0g,25.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(3.9g,38.7mmol),同时将TsCl配置成二氯甲烷溶液，用滴液漏斗缓慢滴加溶液中，室温下搅拌15h。薄层色谱(EA)监控反应,化合物TsCl部分剩余。用4N HCl调节溶液pH＝7，加入10mL水，用30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析(EA),得产物为6.8g，产率为74％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.30-7.27(m,2H),4.10-4.08(m,2H),3.96(s,2H),3.66-3.62(m,6H),3.61-3.60(m,4H),3.52-3.50(m,4H),2.39(s,3H),1.41(s,9H).
(3)化合物4的制备
化合物4a的制备：
将化合物3a(2.271g,6.1mmol)溶于5mL丙酮中,室温下加入NaI(1.28g,8.5mmol)。滴加完毕后转移至70℃下回流搅拌反应6小时。减压浓缩。加入15mL水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，合并有机相。得粗品黄色液体1.41g,产率70.3％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.04(s,2H),3.77(d,J＝7.1Hz,2H),3.75–3.68(m,4H),3.28(t,J＝6.9Hz,2H),1.48(s,9H).
化合物4b的制备：
将化合物3b(0.30g,0.72mmol)溶于5mL丙酮中,室温下加入NaI(0.15g,1.0mmol)。滴加完毕后转移至70℃下回流搅拌反应6小时。减压浓缩。加入5mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，合并有机相。得粗品黄色液体221mg,粗产率95％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.03(s,2H),3.76(dd,J＝7.3,6.5Hz,2H),3.72-3.69(m,4H),3.67(s,4H),3.26(dd,J＝7.3,6.5Hz,2H),1.47(s,9H).
化合物4c的制备
将化合物3c(1.0g,2.2mmol)置于5mL丙酮中，室温下加入NaI(0.462g,3.3mmol)。滴加完毕后加热80℃下搅拌反应6小时。减压浓缩，加入5mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，合并有机相。得0.871g产物,产率94.7％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.02(s,2H),3.76(dd,J＝7.3,6.5Hz,2H),3.74–3.68(m,4H),3.67(d,J＝4.3Hz,8H),3.27(dd,J＝7.3,6.5Hz,2H),1.48(s,9H).
(4)化合物5的制备
化合物5a的制备：
将化合物4a(1.252g,3.8mmol)置于3mL二氯甲烷中，滴加TFA(8.65g,75.8mmol)，滴加完毕后转移至室温下搅拌反应2小时。经薄层色谱(PE：EA＝1:1)检测，原料完全反应。减压浓缩，加入5mL水，用1M NaOH溶液调节PH＝12,水相用10mL二氯甲烷洗涤2次，用6M HCl调节水相pH＝2，调节完毕后用15mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。得0.843g粗产物，产率81.1％。
化合物5b的制备：
将化合物4b(0.229g,0.6mmol)置于3mL二氯甲烷中，滴加TFA(1.7g,12.2mmol)，滴加完毕后转移至室温下搅拌反应2小时。经薄层色谱(PE：EA＝1:2)检测，原料完全反应。减压浓缩，加入5mL水，用1M NaOH溶液调节pH＝10,水相用10mL二氯甲烷洗涤2次，用6M HCl调节水相PH＝3，调节完毕后用15mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。得0.190g粗产物，产率97.5％。
化合物5c的制备：
将化合物4c(0.871g,2.08mmol)置于6mL二氯甲烷中，室温下加入TFA(4.7g,41.6mmol,3mL)。滴加完毕后室温搅拌过夜。减压浓缩，加入5mL水，用1M NaOH溶液调节pH＝10，用10mL二氯甲烷洗涤2次，水相用6M HCl溶液调节pH＝2，用10mL二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，合并有机相。得0.66g产物,产率87.7％。
(5)化合物7的制备
化合物7a的制备：
将化合物5a(0.600g,2.2mmol)置于25mL圆底烧瓶中，置换空气，Ar保护，冰浴下滴加(COCl)2(1.53g,10.9mmol)。滴加完毕后转移至室温下搅拌反应2小时。减压浓缩，滴加3mL DMF，加入泊马度胺(0.54g,1.91mmol)，室温下搅拌，经薄层色谱检测(PE:EA＝1:2)，原料反应完毕。加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，合并有机相，得0.245g粗品。柱层析(EA)，得0.254g白色固体产物,产率62％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.88(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.60(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),4.99(dt,J＝12.6,5.8Hz,1H),4.27–4.19(m,2H),3.83(dd,J＝8.7,3.8Hz,6H),3.74–3.60(m,1H),3.30(dd,J＝7.4,6.6Hz,1H),3.02–2.89(m,1H),2.89–2.71(m,2H),2.18(qd,J＝6.5,5.8,2.0Hz,1H).
化合物7b的制备
将化合物5b(0.228g,0.72mmol)置于25mL圆底烧瓶中，置换空气，Ar保护，冰浴下滴加(COCl)2(0.502g,3.58mmol)。滴加完毕后转移至室温下搅拌反应2小时。减压浓缩，滴加3mL DMF，加入泊马度胺(0.197g,0.72mmol)，加热40℃反应0.5h，经薄层色谱检测(EA)，原料反应完毕。加入5mL水，用10mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，合并有机相，得0.245g粗品。柱层析(EA)，得0.253g白色固体产物,产率61％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.47(s,1H),8.87(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),5.03–4.87(m,1H),4.23(s,2H),3.84(dq,J＝3.0,1.4Hz,4H),3.79–3.64(m,6H),3.31–3.22(m,2H),2.97–2.89(m,1H),2.89–2.72(m,2H),2.22–2.14(m,1H).
化合物7c的制备
将化合物5c(307mg,0.84mmol)置于圆底烧瓶中，置换Ar,冰浴下注射(COCl)2,待注射完毕后，转移至室温反应1h,减压浓缩，加入DMF溶液，加入化合物E(218mg,0.84mmol),室温下反应2h,加入5mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并。柱层析，得白色固体340mg，产率67％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.47(s,1H),8.67(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),4.96(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),4.21(d,J＝3.1Hz,2H),3.83(d,J＝1.3Hz,4H),3.76(td,J＝6.8,1.5Hz,2H),3.74–3.69(m,2H),3.70–3.62(m,7H),3.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.94–2.84(m,1H),2.84–2.71(m,2H),2.17-2.15(m,1H).
实施例2：EGFR靶向小分子(化合物8)的合成
(1)化合物11的制备：
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚9(5g,20.5mmol)置于1,4-二氧六环中，室温下加入化合物10(3.8g,20.5mmol)、对甲苯磺酸一水合物(4.7g,24.6mmol)滴加完毕后加热105℃下搅拌反应2小时。反应完毕后降至室温，溶液析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干，得黄色固体8.0g，产率100％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 8.86(s,1H),8.77(d,J＝8.2Hz,1H),8.55-8.44(m,2H),7.95(s,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝13.3Hz,1H),7.34-7.20(m,3H),3.99(s,3H),2.30(s,3H).
(2)化合物13的制备
将化合物11(1g,2.54mmol)、化合物12(0.568g,3.05mmol)、K2CO3(0.527g,3.81mmol)溶于15mL DMSO溶液中,加热至90℃，搅拌反应10小时，经薄层色谱(二氯甲烷:MeOH＝80:1)检测，原料完全反应。反应液降至室温后，加入10mL水，加入用15mL二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得1.35g产物，产率97％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.68(s,1H),8.40(d,J＝3.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(d,J＝7.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.41(dd,J＝5.0,7.1Hz,2H),7.33-7.30(m,2H),7.21(d,J＝5.3Hz,1H),6.60(s,1H),4.010(s,3H),3.94(s,3H),3,66-3.65(m,4H),3.06(s,4H),1.51(s,9H).
(3)化合物14的制备：
将化合物13(0.493g,0.88mmol)溶于12mL EtOH和4mLH2O中,加入Fe(0.302g,5.4mmol)、NH4Cl(0.035g，0.66mmol)加热至90℃，搅拌反应12小时，经薄层色谱(二氯甲烷:MeOH＝80:1)检测，原料完全反应。反应液降至室温，过滤，旋干溶剂后加入5mL水，用15mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析(二氯甲烷：MeOH＝80:1)得0.397g棕褐色固体产物，产率85.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.53-8.51(m,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.39-7.38(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.02(d,J＝5.3Hz,1H),6.66(s,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3,60(s,4H),2.88(s,4H),1.52(s,9H).
(4)化合物15的制备：
将化合物14(0.397g,0.8mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中,抽真空，置换Ar。冰浴下滴加氯丙酰氯(0.115g,0.9mmol),待搅拌10min后，反应移至室温下反应3h。经薄层色谱(二氯甲烷:MeOH＝80:1)检测，原料完全反应。旋干溶剂，用20mL二氯甲烷除去多余的氯丙酰氯。柱层析(二氯甲烷:MeOH＝80:1)，得0.4g黄色固体产物，产率86.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.88(s,1H),8.63(s,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.19–8.03(m,1H),7.79(s,1H),7.39(s,1H),7.28(d,J＝3.2Hz,3H),7.19(d,J＝5.3Hz,1H),6.72(s,1H),3.95-3.88(m,5H),3.88(s,3H),3.62(s,4H),2.88-2.83(m,6H),1.52(s,9H).
(5)化合物16的制备：
将化合物15(1.041g,1.68mmol)溶于20mL乙腈中,室温下缓慢滴加Et3N(0.508g,5.03mmol),滴加完毕加热至80℃反应6h，经薄层色谱(二氯甲烷:MeOH＝80:1)检测，原料完全反应。反应液降至室温后加入8mL水，反应液析出固体，室温下搅拌12h。抽滤，滤饼用乙腈：水＝1:1(80mL)洗涤，50℃干燥滤饼，得0.75g产物，产率76.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.15(s,1H),8.98(s,1H),8.62(s,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.91(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.32–7.12(m,3H),6.94(s,1H),6.74(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.85–5.70(m,1H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.63–3.52(m,4H),2.83(t,J＝5.0Hz,4H),1.45(s,9H).
(6)化合物8a的制备：
将化合物16(0.750g,1.3mmol)溶于17.2mL二氯甲烷溶液中,室温下缓慢滴加TFA(2.6g,23.1mmol),室温反应6h，经薄层色谱(二氯甲烷:MeOH＝20:1荧光，碘显，磷钼酸显色)检测，原料未完全反应。旋干反应液，加入二氯甲烷:MeOH＝10:1(11mL)，用饱和NaHCO3、NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，合并有机相，柱层析(二氯甲烷:MeOH＝10:1)，得0.5g产物，产率79.6％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.79(s,1H),9.01(s,1H),8.75(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.43–7.34(m,1H),7.28–7.25(m,2H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),6.76(d,J＝3.4Hz,1H),6.42(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),6.33(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.87(s,3H),3.03(d,J＝4.5Hz,4H),2.85–2.82(m,4H).
实施例3：中间体化合物17的合成
(1)化合物17a的制备
将泊马度胺(0.1mg,0.37mmol)溶于10mL THF中，室温下加入氯丙酰氯(0.046mg,0.4mmol)，加热60℃回流反应2h，TLC检测EA原料剩余。降至室温后，减压浓缩，用乙醚析出白色晶体，抽滤，烘干，得0.114g白色固体，粗产率为88.4％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.13(s,1H),10.27(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.50(s,2H),3.00–2.80(m,1H),2.68–2.38(m,2H),2.16–1.90(m,1H).
(2)化合物17b的制备
将泊马度胺(0.2mg,0.73mmol)溶于10mL THF中，室温下加入氯丙酰氯(0.102mg,0.8mmol)，加热60℃回流反应2h，TLC检测EA原料剩余。降至室温后，减压浓缩，用石油醚析出白色晶体，抽滤，烘干，得0.254g白色固体，粗产率为95.8％。白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.90(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(t,J＝6.2Hz,2H),2.91(ddd,J＝17.1,13.9,5.4Hz,1H),2.62(dt,J＝17.0,3.0Hz,1H),2.58–2.47(m,2H),2.13–2.01(m,1H).
(3)化合物17c的制备
将泊马度胺(0.2mg,0.73mmol)溶于10mL THF中，室温下加入4-氯丁酰氯(0.114mg,0.81mmol)，加热60℃回流反应2h，TLC检测EA原料剩余。降至室温后，减压浓缩，用石油醚析出白色晶体，抽滤，烘干，得0.257g白色固体，粗产率为93％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.81(s,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.63(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),5.15(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.69–2.57(m,3H),2.56–2.48(m,2H),2.10–2.04(m,3H).
(4)化合物17d的制备
将泊马度胺(200mg,0.73mmol)溶于四氢呋喃中，室温下注射5-氯代戊酰氯(125mg,0.8mmol)，注射完毕后加热回流反应4h。减压浓缩，用乙醚洗涤固体，抽滤，用乙醚洗涤滤饼，得白色固体228mg，粗产率为79.7％。白色固体；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.43(s,1H),8.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.54(s,1H),7.72(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H),4.97(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.02–2.86(m,1H),2.86–2.74(m,2H),2.52(t,J＝6.9Hz,2H),2.22–2.11(m,1H),1.90(qd,J＝8.9,8.0,4.2Hz,4H).
(5)化合物17e的制备
将泊马度胺(200mg,0.73mmol)溶于15mL四氢呋喃中，室温下注射6-溴代戊酰氯(187mg,0.88mmol)，注射完毕后加热回流反应4h。减压浓缩，用乙醚洗涤固体，抽滤，用乙醚洗涤滤饼，得白色固体276mg，粗产率为83.9％。白色固体；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.42(s,1H),8.83(d,J＝8.5Hz,1H),8.52(s,1H),7.72(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),5.08–4.85(m,1H),3.43(t,J＝6.7Hz,2H),2.99–2.86(m,1H),2.85–2.72(m,2H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H),2.24–2.12(m,1H),1.95-1.89(m,2H),1.82-1.76(m 2H),1.63-1.50(m,2H).
实施例4：PROTACs化合物P1的制备
将化合物7a(92mg,0.17mmol)溶于5mL DMF中，室温下加入化合物8a(99mg,0.2mmol)、DIPEA(66mg,0.51mmol)，加热至90℃反应12h，TLC检测(二氯甲烷:MeOH＝10:1)原料剩余。加入5mL水，用10mL二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥。柱层析(二氯甲烷:MeOH＝20:1)，得产物73mg，产率为48.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),10.38(s,1H),9.04(s,1H),8.87(s,1H),8.74(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.92–7.82(m,2H),7.63(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),7.52(dt,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.32–7.09(m,3H),6.89(s,1H),6.66(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.25(s,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.82–3.77(m,2H),3.73–3.66(m,2H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),3.04–2.88(m,1H),2.83(t,J＝4.8Hz,4H),2.62(dt,J＝11.4,3.7Hz,5H),2.59–2.46(m,3H),2.09(ddd,J＝7.3,6.0,2.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C46H48N10O9:884.4,found 885.4.
实施例5：PROTACs化合物P2的制备
将化合物7b(91mg,0.16mmol)置于25mL圆底烧瓶中，室温下加入8a(86mg,0.18mmol)、DIPEA(62mg,0.48mmol,0.08mL)。滴加完毕后加热90℃下搅拌反应12小时。经薄层色谱检测(二氯甲烷:MeOH＝10:1)，原料部分剩余。加入5mL水，用10mL二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，合并有机相。柱层析(二氯甲烷:MeOH＝10:1)，得80mg黄色固体产物,产率55％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.51(s,1H),9.77(s,1H),9.02(s,1H),8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.70(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.77–7.66(m,2H),7.57(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.29–7.26(m,3H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.41(d,J＝1.8Hz,1H),6.33(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.96(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),4.19(d,J＝7.3Hz,2H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.85–3.77(m,4H),3.78–3.72(m,2H),3.67(qd,J＝6.1,3.1Hz,4H),2.98–2.84(m,6H),2.84–2.65(m,7H),2.18-2.14(m,1H).MS(ESI)m/z:[M+H]+,C48H52N10O10:929.4.
实施例6：PROTACs化合物P3的制备
将化合物7c(70mg,0.11mmol)溶于5mL DMF中，室温下加入化合物8a(68mg,0.14mmol)、DIPEA(43mg,0.33mmol)，加热至90℃反应12h，TLC检测(二氯甲烷:MeOH＝10:1)原料剩余。加入5mL水，用10mL二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥。柱层析(二氯甲烷:MeOH＝20:1)，得黄色固体产物57mg，产率为53％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),9.77(s,1H),9.03(s,1H),8.85(dd,J＝10.1,8.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.11–8.02(m,1H),7.79–7.65(m,2H),7.61–7.54(m,1H),7.44–7.38(m,1H),7.28(s,3H),7.21(d,J＝5.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(dd,J＝16.8,1.7Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,9.9Hz,1H),5.77(dd,J＝9.9,1.7Hz,1H),5.03–4.88(m,1H),4.19(s,2H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),3.81(dt,J＝3.3,1.9Hz,4H),3.74–3.66(m,10H),3.02–2.86(m,6H),2.81-2.73(m,7H),2.18-2.14(m,1H).MS(ESI)m/z:[M+H]+,C50H56N10O11:973.4.
实施例7：PROTACs化合物P4的制备
将化合物17a(114mg,0.33mmol)溶于5mL DMF中，室温下加入化合物8a(173mg,0.36mmol)、DIPEA(128mg,0.99mmol)，加热至60℃下搅拌反应10h。加入5mL水，用15mL二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，柱层析，得161mg黄色固体，产率为48％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),11.09(s,1H),9.13(s,1H),8.83(s,1H),8.79(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(s,1H),7.92(s,1H),7.86(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.60(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.51(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.26–7.13(m,3H),6.86(s,1H),6.68(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.75(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.14(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.42–3.27(m,3H),3.03(d,J＝4.8Hz,4H),2.84(d,J＝5.3Hz,4H),2.63–2.52(m,2H),2.10(t,J＝5.2Hz,1H).MS(ESI)m/z:[M+H]+,C42H40N10O7:797.3.
实施例8：PROTACs化合物P5的制备
将17b(85mg,0.23mmol)溶于5mL DMF中，室温下加入化合物8a(134mg,0.28mmol)、DIPEA(89mg,0.7mmol)，加热至70℃下搅拌反应10h。加入5mL水，用15mL二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，柱层析，得92mg黄色固体，产率为50％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),9.74(s,1H),9.01(d,J＝28.5Hz,2H),8.80(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),8.69(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.16–7.95(m,1H),7.85–7.66(m,2H),7.57(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.28–7.25(m,2H),7.19(d,J＝5.3Hz,1H),6.84(s,1H),6.43(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),5.77(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),5.01–4.90(m,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),3.00–2.88(m,5H),2.87–2.78(m,3H),2.78–2.59(m,7H),2.14-2.10(m,1H).MS(ESI)；m/z:[M+H]+,C43H42N10O7:811.3.
实施例9：PROTACs化合物P6的制备
将17c(168mg,0.35mmol)溶于5mL DMF中、加入化合物8a(190mg,0.39mmol),加热80℃反应12h。加入10mL水，用20mL二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，柱层析，得黄色固体98mg,产率39％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,1H),9.47(s,1H),9.01(s,1H),8.86(d,J＝8.5Hz,1H),8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.13–8.02(m,1H),7.79–7.68(m,2H),7.62–7.51(m,1H),7.40(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.30–7.24(m,3H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),6.74(s,1H),6.42(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.96(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.85(s,3H),2.87(t,J＝4.7Hz,5H),2.84–2.72(m,3H),2.72–2.59(m,3H),2.57-2.52(m,4H),2.00(t,J＝7.0Hz,2H).MS(ESI)；m/z:[M+H]+,C44H44N10O7:825.3.
实施例10：PROTACs化合物P7的制备
将化合物17d(252mg,0.52mmol)溶于8mL DMF中、加入化合物8a(277mg,0.57mmol),加热80℃反应12h。加入10mL水，用20mL二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，柱层析，得黄色固体213mg,产率48.3％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.75(s,1H),9.41(s,1H),8.98(s,1H),8.81(d,J＝8.5Hz,1H),8.72(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.20–7.96(m,1H),7.78(s,1H),7.69(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.42–7.33(m,1H),7.25(ddd,J＝7.1,5.2,1.5Hz,2H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.41(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),6.32(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),5.75(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),4.93(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),2.96–2.80(m,5H),2.81–2.67(m,3H),2.62(s,3H),2.48(dt,J＝13.4,7.4Hz,5H),2.13(ddd,J＝9.7,5.0,2.1Hz,1H),1.79(q,J＝7.6Hz,2H),1.69–1.54(m,2H).MS(ESI)；m/z:[M+H]+,C45H46N10O7:839.4.
实施例11：PROTACs化合物P8的制备
将化合物17e(248mg,0.5mmol)溶于8mL DMF中、加入化合物8a(290mg,0.6mmol),加热80℃反应12h。加入10mL水，用20mL二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，柱层析，得黄色固体185mg,产率45％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,1H),9.42(s,1H),9.00(s,1H),8.82(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),8.75(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.11–8.01(m,1H),7.76(s,1H),7.70(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.27–7.23(m,2H),7.19(d,J＝5.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.42(dd,J＝16.9,1.7Hz,1H),6.38–6.29(m,1H),5.76(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),4.94(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),2.95–2.84(m,5H),2.80-2.71(m,2H),2.64(s,3H),2.49-2.43(m,5H),2.20-2.11(m,1H),1.82-1.76(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.49-1.38(m,2H).MS(ESI)；m/z:[M+H]+,C46H48N10O7:853.4.
实施例12：肿瘤细胞增殖抑制活性测试
利用MTT法测定实施例得到的PROTACs化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性，本次活性筛选研究主要涉及以下几种非小细胞肺癌细胞株，其名称及特点如下表2所示：
表2非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系种类及突变位点
具体实验方法为：将处于对数生长期的肿瘤细胞(PC9、PC9-IR、HCC827)分别以5×103、5×103、1.5×103个细胞接种于96孔板，培育24h，分别加入不同浓度PROTACs化合物后，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养72小时，每孔加入20uL MTT(5mg/mL)溶液继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其OD值并计算IC50，得到的结果见下表3。
表3
实施例13：用Western Blot测定PC9和PC9-IR蛋白降解方法
分别将实施例得到的化合物PROTACs药物处理PC9或PC9-IR细胞48h后，用预冷的PBS洗涤2次，加入适量含10％PMSF和5％cOmplete的RIPA裂解液收集细胞，冰上裂解细胞30min后，4℃，12000r/min，30min离心，取上清，即细胞总蛋白。用BCA法定量检测蛋白量，用5×蛋白上样缓冲液稀释蛋白后100℃变性5min。蛋白在SDS-PAGE电泳分离，转膜，封闭2h，一抗4℃孵育过夜。TBST洗膜，二抗1:2000孵育2h，洗膜，化学发光后显影。用Image J软件分析每个条带的灰度值，计算蛋白降解50％时的抑制剂浓度DC50，得到的结果见下表4所示。
表4
Claims (8)
1.具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物，或其药学上可接受的盐：
式中，m为1或2，n为1～6的整数。
2.根据权利要求1所述的靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物的制备方法，其特征在于，所述的式Ⅰ和式Ⅱ化合物的制备过程如下：
具体包括：分别将式III化合物或式V化合物溶于有机溶剂中，于室温下加入式IV化合物和二异丙基乙胺，加热至80～90℃反应10～14h，萃取、洗涤、干燥后，分别得到式I或式II所示的化合物。
3.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体。
4.一种根据权利要求3所述的药物组合物的制剂，其特征在于，包括所述的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成口服制剂、注射制剂或局部制剂。
5.一种根据权利要求1所述的化合物在制备EGFR蛋白抑制剂中的应用。
6.一种根据权利要求1所述的化合物在制备预防或/和治疗癌症中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的癌症为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、卵巢癌、黑色素瘤、白血病或非小细胞肺癌。
8.一种靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗非小细胞肺癌中的应用，其特征在于，所述化合物的结构为：
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