KR20230053600A - 안드로겐 수용체 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시는 안드로겐 수용체(androgen receptor; AR)를 분해하는 활성을 갖는 특정 화학구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 개시는 또한 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시는 또한 본 개시에 따른 화합물, 이의 염 및 이들을 포함하는 조성물의 AR 관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공한다. 본 개시는 또한 본 개시에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 AR 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

안드로겐 수용체 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
본 출원은 2020년 7월 21일에 출원된 한국특허출원 제10-2020-0089940호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 개시는 안드로겐 수용체를 분해하는 활성을 가지는 일 군의 화합물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 화합물을 이용하여, 안드로겐 수용체 관련 질환을 치료하는 유용한 방법에 관한 것이다. 즉, 본 개시는 본 개시에 따른 화합물들의 안드로겐 수용체 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 용도에 관한 것이다.
Androgen hormone receptor (AR)는 nuclear hormone receptor (NR)에 속하는 transcription factor이다. 안드로겐이 없는 경우 AR은 시토졸(cytosol) 내에서 열 충격 단백질 90(Heat Shock Protein 90: Hsp90)과 결합해 있다. Hsp90와 AR이 분리되며 안드로겐이 AR과 결합한다. AR이 호르몬인 dihydrotestosterone (DHT)와 결합하면 이러한 복합체는 핵으로 translocation이 일어나고, 일련의 과정을 거쳐 표적(target) 유전자의 전사를 활성화시킨다.
AR은 남성성의 발달에 기여하지만, 이는 또한 전립선 암을 포함한 특정 형태의 암에서 잘 알려진 oncogene이다(Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308). 안드로겐과 관련된 전립선 암의 현재 치료 요법은 크게 두 가지로 나눌 수 있다. 첫 번째 접근은 안드로겐을 제거하거나 리간드인 DHT의 결합을 방해하여 핵안으로 이동하지 못하게 함으로써 안드로겐의 수준을 조절하는 것이다. 두 번째 전략은 AR을 타깃으로 하여 AR 기능을 억제하는 것을 목표로 한다(Nature Reviews Drug Discovery, 2013, 12, 823-824). 즉, 전립선 암의 치료에 대한 대안적인 접근은 AR 단백질을 제거함을 포함한다. AR은 다수 형태의 전립선 암에서 종양형성의 중요한 동인이다.
이러한 AR은 또한 여드름, 탈모증 (특히, 안드로겐성 탈모증), 피부 상처 (Cutaneous wound), 다모증(Hirsutism) 등의 치료에 있어 주요 타깃이 될 수 있으며(Arch Dermatol Res. 2012 September; 304(7): 499-510, Biomedicine & Pharmacotherapy 137 (2021) 111247), 유방암 (특히, 안드로겐 수용체 양성 삼중음성 유방암 (AR+ TNBC)) 등에서도 AR의 발현과 활성화가 중요한 역할을 한다고 밝혀져 있다(npj Breast Cancer (2020) 6:47).
대표적인 항-안드로겐 수용체 약물은 ezalutamide, bicalutamide 등이 있으며 최근 apalutamide가 승인되었다. 그러나, 전립선 암 환자의 약 15-25%는 항안드로겐 약물에 반응이 없으며, 승인된 약물은 투약 초기에는 우수한 항암 효과를 보이지만, 지속적인 사용으로 인한 약물 내성이 발생되어 더 이상 사용이 어려워 새로운 치료제 개발이 절실히 요구되고 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안드로겐 수용체(androgen receptor; AR) 분해 활성을 가지는 화합물, 이들을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 AR 관련 질환 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 AR를 분해하여 결과적으로 AR 활성을 낮추는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화합물을 AR 관련 질환의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 AR 관련 질환의 치료 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
본 발명 화합물
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여, 일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
R1은 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알콕시이고,
R2는 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고,
X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
X2는 CR3 또는 N이고, 여기에서, R3는 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 -OH이고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고,
L은 하기 화학식 2이고,
Figure pct00002
상기 화학식 2에 있어서,
A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R4)-, -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)CH2NH-, 또는 -C(O)CH2O-이고, 여기에서 R4는 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이고,
B1, B2 및 B3은 서로 독립적으로 직접 결합, C3-12사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들은 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 수소가 C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬, 또는 -OH로 치환되며,
q1 내지 q6은 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이며,
E는 하기 화학식 3 또는 4임.
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 화학식 3 및 4에 있어서,
X6, X7, X8 및 X9는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
Y는 -C(R6)2-, -C(O)-, -C(R6)2-C(R6')2-, -C(R6)=C(R6')-, -C(R6)=N-, -N=C(R6)-, 또는 -N=N-이고,
Z는 직접 결합, -C(R6)2-, -N(R6)-, -O-, 또는 -C(O)NH-이고,
R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 할로C1-4알콕시이고,
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 할로C1-4알콕시임.
본 발명자들은, E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 특정 구조의 세레브론(CRBN) 리간드(화학식 1의 E)와 AR에 결합하는 모이어티(링커를 기준으로 왼쪽 모이어티)를 결합하여 AR 분해 활성, (대사)안정성 등이 우수하고, 약효 성분으로서의 물리화학적 성질(cLogP value, 수용해성, 세포막 투과성) 등이 우수한 새로운 화합물을 개발하고자 하였다. 이를 위해, enzalutamide 등 보고된 다양한 AR 결합 모이어티 구조를 활용해 보았으나 예상과 달리 목적하는 정도의 활성 또는 물성을 달성할 수 없었으며, 본 발명에서 사용한 신규한 AR 결합 모이어티를 사용하였을 때 보다 우수한 활성 및 물성을 갖는 화합물들을 도출할 수 있었다.
또한 이들 화합물은 특정 조합에서 보다 충분하게 본 발명의 여러 목적에 부합하였다. 예를 들어, AR에 결합하는 모이어티(AR binder)의 경우 pyridine ring이 pyrimidine 또는 benzene ring으로 전환될 경우 AR 분해 활성이 상대적으로 저하되었으며, 화학식 1의 왼쪽 benzene ring을 pyridine ring으로 전환함과 동시에 piperidine ring에 F를 도입하면 AR 분해 활성이 감소하는 경향을 나타내었다. 또한, 링커(화학식 1의 L)의 경우 linear linker는 AR 분해 활성 및 대사안정성 측면에서 덜 바람직하였고, linker 길이가 너무 짧을 경우 AR 분해 활성이 감소하는 경향을 나타내었으며, 일부 linker moiety는 AR 분해 활성 또는 대사안정성 측면에서 다른 링커들 보다 덜 바람직하였다. 또한, CRBN binder(화학식 1의 E)의 경우 일부 CRBN binder는 AR 분해 활성 또는 pharmacokinetics (경구흡수율 등) 또는 physicochemical properties (용해도 등) 측면에서 덜 바람직하였다.
한편, 본 발명의 화합물들은 AR mutant들 (T877A, M896V, F876L, H874Y, L702H, W741C 등)에 대한 분해능이 우수하다. 기존 항-안드로겐 수용체 약물에 대한 내성은 AR mutation에 의해 발생할 수 있기 때문에, 본 발명 화합물들의 우수한 AR mutant 분해능은 기존 약물에 대한 내성을 극복하는데 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 실시예 6 및 49 화합물은 100 nM 농도에서 T877A AR mutant에 대해 각각 73% 및 46%의 분해능을 보여주었다.
또한, 기존 치료제에 대한 내성이 발생하는 또 다른 기전은 AR splicing variants (예를 들어, AR-V7)의 발현이 있다. 본 발명의 화합물들은 이러한 variant (예를 들어, AR-V7)의 발현을 감소시키는 효능이 우수하며, 따라서 AR-V7 positive prostate cancer cell에서의 anti-proliferative effect가 보다 우수하다. 예를 들어, 본 개시의 실시예 6 및 169 화합물은 100 nM 농도에서 AR-V7의 발현을 각각 87% 및 48% 억제하였다.
본 명세서에서 용어 "치환기(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
만약 치환기가 "임의로 치환된" 또는 “선택적으로 치환된”으로 설명된다면, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나 (2) 또는 정의된 치환기들 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 만약 치환 가능한 위치가 치환되지 않은 경우 기본(default) 치환기는 하이드리도 라디칼이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 10을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 과 -n-데실을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-데틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 3,3-디에틸헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 “C1-6”, "C1-6", 또는 "C1-C6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-6알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 본 발명의 바람직한 일 태양에 있어, 할로겐은 클로린 또는 플루오린이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬", “할로알콕시”, “할로알케닐” 또는 “할로알키닐”은 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CC13, -CHC12, -CH2CI, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CC13, -CH2-CHC12, -CH2-CH2CI, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 일 태양에서, 할로알킬은 CF3이다. 여기에서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 모노사이클릭 고리의 예는 (C3-C7)사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리사이클릭 고리의 예는 octahydropentalene, decahydronaphthalene 등과 같은 융합된(fused) 바이사이클릭(bicyclic) 고리; spiro[3.3]heptane, spiro[3.4]octane, spiro[3.5]nonane, spiro[4.4]nonane, spiro[4.5]decane, spiro[5.5]undecane 등과 같은 스피로 고리; 및 bicyclo[2.1.1]hexane, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane 등과 같은 가교된(bridged) 바이사이클릭 고리를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 링(고리)이다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클(헤테로고리)" 또는 “헤테로사이클로알킬”은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 함유하는 포화된 5- 내지 7-멤버의 모노사이클릭, 또는 7- 내지 12-멤버의 바이사이클릭 링(고리)를 의미하며, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사가화(quaternized)될 수 있다. 대표적인 헤테로고리는 옥시란(oxiran), 옥세탄(oxetan), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 아지리딘(aziridine), 아제티딘(azetidine), 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤리디논(pyrrolidinone), 히단토인(hydantoine), 발레롤락탐(valerolactam), 티이란(thiirane), 티에탄(thietane), 테트라하이드로티오펜(tetrahydrothiophene), 테트라하이드로티오피란(tetrahydrothiopyra), 모포린(morpholine), 테트라하이드로피리딘(tetrahydropyridine), 테트라하이드로피리미딘(tetrahydropyrimidine) 등을 포함한다. 헤테로사이클에는 헤테로고리 중 일부가 벤젠 또는 cyclopenta-1,3-diene 고리에 융합한 바이사이클릭 링이 포함된다. 헤테로고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의하여 부착될 수 있다. 또한, 헤테로사이클에는 앞서 언급된 폴리사이클릭 고리의 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로 치한된 융합된(fused) 바이사이클릭(bicyclic) 고리, 스피로 고리 및 가교된(bridged) 바이사이클릭 고리가 포함된다. 이러한 예로는, 예를 들어, 헤테로원자가 질소일 경우 octahydrocyclopenta[c]pyrrole, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, decahydroisoquinoline, decahydro-2,6-naphthyridine 등과 같은 융합된(fused) 헤테로바이사이클릭(bicyclic) 고리; 2-azaspiro[3.3]heptane, 2,6-diazaspiro[3.3]heptane, 2-azaspiro[3.4]octane, 2,6-diazaspiro[3.4]octane, 2-azaspiro[3.5]nonane, 2,7-diazaspiro[3.5]nonane, 2-azaspiro[4.4]nonane, 2,7-diazaspiro[4.4]nonane, 8-azaspiro[4.5]decane, 2,8-diazaspiro[4.5]decane, 3-azaspiro[5.5]undecane, 3,9-diazaspiro[5.5]undecane 등과 같은 스피로 고리; 및 2-azabicyclo[2.1.1]hexane, 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, 2-azabicyclo[2.2.2]octane, 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane 등과 같은 가교된(bridged) 헤테로바이사이클릭 고리를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 탄소고리 방향족 그룹을 의미한다. 대표적인 예는 페닐, 톨일(tolyl), 자이릴(xylyl), 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 탄소고리 방향족 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 모노- 및 바이사이클릭 링 시스템을 포함하는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10 멤버의 방향족 헤테로고리(heterocycle) 링이다. 대표적인 헤테로아릴은 furan, 4H-pyran, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, thiophene, ozaxole, isoxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzothiazole, cinnoline, phthalazine, quinazoline, 1H-azepine 등이다.
AR 분해 활성, (대사)안정성, 물리화학적 특성 등 여러 측면에서, 본 발명의 바람직한 일 태양은 상기 화학식 1에서,
R1은 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이고,
R2는 H 또는 C1-2알킬이고,
X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
X2는 CR3 또는 N이고, 여기에서, R3는 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 -OH이고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고,
L은 하기 화학식 2이고,
[화학식 2]
Figure pct00005
상기 화학식 2에서,
A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R4)-, -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)CH2NH-, 또는 -C(O)CH2O-이고(바람직하게는, 직접 결합, -O-, -N(R4)-, -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, 또는 -C(O)CH2NH-임), 여기에서 R4는 H 또는 C1-6알킬이고,
B1, B2 및 B3은 서로 독립적으로 직접 결합, 또는 하기 치환기들 중 어느 하나이며,
Figure pct00006
여기에서, R4'는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로겐 또는 -OH이고,
q1 내지 q6은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이며,
E는 하기 화학식 3 또는 4임.
[화학식 3]
Figure pct00007
[화학식 4]
Figure pct00008
상기 화학식 3 및 4에서,
X6, X7, X8 및 X9는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
Y는 -C(R6)2-, -C(O)-, 또는 -N=N-이고,
Z는 직접 결합, -N(R6)-, 또는 -C(O)NH-이고,
R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고,
R6는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 보다 바람직한 일 태양은 또한 상기 화학식 1에서
R1은 할로겐 또는 할로C1-6알킬(바람직하게는, R1은 Cl 또는 CF3)이고,
R2는 H이고,
X1은 N 또는 CH(바람직하게는, CH)이고,
X3, X4 및 X5는 N, CH 및 CH; N, N 및 CH; 또는 CH, N 및 N의 조합(바람직하게는, N, CH 및 CH; 또는 CH, N 및 N)이고,
X2는 CR2이고, 여기에서, R2는 H, F 또는 CH3 (바람직하게는, H)이고,
n은 1이고,
m은 0이고,
L은 화학식 2이고,
[화학식 2]
Figure pct00009
상기 화학식 2에서,
A2는 직접 결합이고, A1 및 A3은 서로 독립적으로 직접 결합 또는 -O-이며 (바람직하게는, A3가 -O-일 때 B3는 직접 결합이고 q6는 0이며, A1이 -O-일 때 q1은 0임),
B1, B2 및 B3은 서로 독립적으로 직접 결합, 또는 하기 치환기들 중 어느 하나이며,
Figure pct00010
여기에서, R4'는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-4알킬(바람직하게는, H 또는 CH3)이고,
q1 내지 q6은 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,
(바람직하게는,
Figure pct00011
및
Figure pct00012
는 X3, X4 및 X5가 포함된 고리와 직접 연결되지 않으며),
E는 하기 화학식 3임.
[화학식 3]
Figure pct00013
상기 화학식 3에서,
X6는 CH 또는 N(바람직하게는, CH)이고,
Y는 -C(O)- 또는 -CH2-(바람직하게는, -C(O)-)이고,
R5는 H, 또는 할로겐(바람직하게는, H 또는 F)인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 있어, -L-E를 제외한 (*-L-E에 연결되는) 화학식 1은 하기 구조들 중 어느 하나일 수 있다.
Figure pct00014
본 발명의 바람직한 일 태양에서, -L-E를 제외한 (*-L-E에 연결되는) 화학식 1은 하기 구조들 중 어느 하나일 수 있다.
Figure pct00015
본 발명의 일 태양에 있어, 화학식 1의 E는 하기 구조들 중 어느 하나일 수 있다.
Figure pct00016
본 발명의 바람직한 일 태양에 있어, 화학식 1의 E는 하기 구조들 중 어느 하나일 수 있다.
Figure pct00017
본 발명의 일 태양에 있어, 화학식 1의 L은 하기 구조들 중 어느 하나일 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
본 명세서에 있어, * 또는
Figure pct00021
은 다른 moiety와 연결되어 있는 것을 의미한다.
비-한정적인, 본 개시에 따른 화학식 1의 화합물의 예는 후술하는 실시예들에서 제조된 화합물들이다. 각 실시예 번호는 화합물 번호에 대응한다. 예를 들어, 실시예 150에서 제조된 최종 화합물의 번호는 화합물 150이다.
상기 화합물들 중에서도, 특히 하기 표 1의 화합물들이 AR 분해 활성, 암 세포주 세포독성, (대사)안정성, 물리화학적 성질 등 다양한 측면에서 더욱 바람직하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
더욱 구체적으로, 본 발명자들은 다양한 실험을 통해 다음과 같은 바들을 확인하였다.
- 특정 구조의 AR binder가 본 발명의 목적상 더욱 바람직하였다. 예를 들어, 화학식 1에서 X3가 포함된 고리가 피리딘 고리일 경우 많은 조합에서 바람직하며, 피리미딘 또는 벤젠 고리일 경우는 덜 바람직하였다. 또한 피리딘 고리를 사용할 경우에도 피리딘의 N이 amide 기준으로 2번이 아닌 3번 위치로 옮겨졌을 경우 AR 분해 활성이 감소하였다.
- 4-Ethynylpiperidine, piperazinylethanol, 1-methylpiperidine 등을 포함한 특정 구조의 링커는 어느 정도 효력을 발휘하기는 하나 대사안정성, AR 분해 활성 등 본 발명의 목적에 덜 바람직하였다. AR binder에 6원환이 먼저 연결되는 2,7-diazaspiro[3.5]nonane linker 역시 AR 분해 활성 측면에서 덜 바람직하였다. 또한, 링커 길이가 짧을 경우 E 모이어티의 연결 위치를 5번에서 4번으로 전환하면 AR 분해 활성이 상대적으로 감소하였다.
- 화학식 1의 E 구조로는 화학식 3의 구조가 화학식 4의 구조보다 본 개시의 AR binder 구조에 더 적합하였다. 또한, 화학식 3의 E 구조에서도 특정 구조가 경구흡수율, 용해도, AR 분해 활성 등의 측면에서 더 바람직하였다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다. 본 발명의 일부 특정한 화합물들은 화합물들을 염기성 또는 산성 부가(addition) 염들로 전환하게 하는 염기성 및 산성 기능성 모두를 갖는다. 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 공지된 문헌들을 통해 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
본 발명 화합물의 의약 용도 및 치료 방법
본 발명은 하나 이상의 상기와 같은 화합물의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여함으로써 하기 질병 또는 상태(condition)를 갖거나 갖기 쉬운 개체에서 하기 질병 또는 상태(condition)를 치료하는 방법을 더 제공한다. 일 태양에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 태양에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 태양에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.
1. 질병 또는 상태(Condition)
본 발명의 AR 분해용 화합물들은 다양한 치료학적 또는 예방학적 용도(예를 들어, 암, 전립선암, Kennedy 질환)에 유용하다. 이러한 화합물들은 AR을 분해하여 AR 활성을 낮추기 위해 사용될 수 있으며, 또 AR 관련 질환의 치료를 위해서 또는 이러한 질병의 악화를 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 세포 내 AR을 분해하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서 상기 세포는 본 발명의 화합물의 유효한 양과 접촉하게 된다. 일 실시예에서, 상기 세포는 개체 내에 존재한다. 본 발명의 방법은 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 치료적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 AR 관련 질환의 세포 내에서 AR을 분해하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 후술하는 AR 관련 질환을 가진 개체의 세포 내에서 AR을 분해하여 결과적으로 AR 활성을 낮추기 위하여 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 태양에서, 본 발명은 암, 특히 전립선암의 세포 내에서 AR를 분해하기 위하여 이용될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 AR 관련 질환을 치료하는 방법이 제공한다. 이러한 방법은 AR를 분해하기 위해 충분한 양, 즉, 치료학적으로 유효한 양의 본 발명 화합물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법에 있어, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 설명되는 약학 조성물의 형태로 상기 개체에 투여될 수 있다.
본 발명에 있어, AR 관련 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 천식(asthma), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 암 (특히, 전립선암, 유방암 (특히, 안드로겐 수용체 양성 삼중음성 유방암 (AR+ TNBC))), 케네디 병(Kennedy's disease), 여드름, 탈모증 (특히, 안드로겐성 탈모증), 피부 상처 (Cutaneous wound), 다모증(Hirsutism), 섬모증(ciliopathy), 구개열(cleft palate), 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장 질환, 정신 지체(mental retardation), 기분 질환(mood disorder), 비만, 굴절 이상(refractive error), 불임, 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 카나반 병(Canavan disease), 만성소화질환(Coeliac disease), 샤르코-마리-투스 병(Charcot-Marie-Tooth disease), 낭포 성 섬유증(Cystic fibrosis), 두켄씨근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 혈색소증(Haemochromatosis), 혈우병(Haemophilia), 클라인펠터 증후군(Klinefelter's syndrome), 신경섬유종증(Neurofibromatosis), 페닐케톤뇨증(Phenylketonuria), 다낭포성 신장질환(Polycystic kidney disease), 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 겸상-적혈구 병(Sickle-cell disease), 테이-삭스 병(Tay-Sachs disease), 터너 증후군(Turner syndrome)이다. 본 발명의 바람직한 일 태양에서, AR 관련 질환은 암, 더욱 바람직하게는 전립선암이다.
즉, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상기 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약 용도를 제공한다.
2. 개체 (Subjects)
본 발명에 따라 치료될 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 개(canine), 고양잇과동물(feline), 소(bovine), 염소(caprine), 말(equine), 양(ovine), 돼지(porcine), 설치류(rodents), 토끼목(lagomorphs), 영장류(primates) 등을 포함하고, 자궁 내의(in utero) 포유동물을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명에 따른 치료될 적합한 개체는 인간이다.
3. 투여 및 투여량 (Administration and Dosing)
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 AR 관련 질환의 진행을 늦추거나 또는 최소화하거나, AR 관련 질환의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 AR 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다.
본 발명 화합물의 약학 조성물
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공한다. 본 발명의 일 태양에 있어, 상기 약학 조성물의 용도는 후술하는 AR 관련 질환, 바람직하게는 전립선암의 치료 또는 예방 용도이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
약학 조성물, 제형 및 투여 경로
상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
본 개시는 AR을 분해하여 다양한 약리 활성을 나타낼 수 있는 화합물, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도(특히, 전립선암) 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 활성, (대사)안정성, 물리화학적 성질 등이 다양한 측면에서 우수하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
본 발명 화합물들의 제조
이하, 본 발명 일부 화합물들의 합성 과정을 기재하며, 하기 언급되지 않은 화합물들의 경우 출발 물질, 중간체 및/또는 반응 물질을 대체하여 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
중간체 1-1: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid
Figure pct00024
4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile (5.00 g, 26.4 mmol), piperidine-4-carboxylic acid (3.41 g, 15.9 mmol), 및 DIPEA (11.0 mL, 79.2 mmol)를 DMSO (20.0 ml)에 현탁 시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (30 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 재결정 (EtOAc)하여 미색 고체 5.98 g (76%)을 수득하였다. m/z 299.06 [M+H]+ .
중간체 1-2: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid
Figure pct00025
중간체 1-1의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 1-2을 합성하였다.
중간체 1-3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-methylpiperidine-4-carboxylic acid
Figure pct00026
중간체 1-1의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 1-3을 합성하였다.
중간체 1-4: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid
Figure pct00027
단계 1: 1-benzyl-4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid hydrochloride의 합성
1-benzyl-4-hydroxypiperidine-4-carbonitrile hydrochloride (500 mg, 1.97 mmol)을 6 N HCl 수용액 (2.0 mL)에 현탁시킨 후 120 oC에서 마이크로웨이브에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 흰색 고체 542 mg을 수득하였다.
단계 2: 4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid hydrochloride의 합성
1-benzyl-4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid hydrochloride (542 mg, 1.66 mmol)를 EtOH (20 mL)에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 180 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하여 흰색 고체 237 mg 을 수득하였다.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid의 합성
4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid hydrochloride (77 mg, 0.43 mmol), 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile (100 mg, 0.529 mmol), 및 DIPEA (0.18 mL, 1.06 mmol)를 DMSO (3.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (3.0 ml)를 가한 뒤 EtOAc (2.5 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 재결정 (EtOAc)하여 흰색 고체 35 mg (26%)을 수득하였다. m/z 496.10 [M+H]+ .
중간체 1-5: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid
Figure pct00028
단계 1: ethyl 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylate의 합성
4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile (100 mg, 0.529 mmol), ethyl 4-fluoropiperidine-4-carboxylate hydrochloride (123 mg, 0.582 mmol), 및 K2CO3 (146 mg, 1.06 mmol)를 DMSO (5.0 ml)에 현탁시킨 후 100 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (3.0 ml)를 가한 뒤 EtOAc (2.5 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 191 mg을 수득하였다. m/z 345.40 [M+H]+
단계 2: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid의 합성
ethyl 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylate (255 mg)를 THF (3.0 mL)와 증류수 (1.0 mL)에 현탁시킨 후 LiOHㆍH2O (89 mg, 2.12 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 증류수로 추출하였다. 다시 수층에 1 N HCl을 첨가하고 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 흰색 고체112 mg (2단계 67%)을 수득하였다. m/z 317.03 [M+H]+ .
중간체 1-6: 2-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
Figure pct00029
중간체 1-5의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 1-6을 합성하였다.
중간체 1-7: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid
Figure pct00030
단계 1: ethyl 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylate의 합성
5-bromo-3-(trifluoromethyl)-2-pyridinecarbonitrile (500 mg, 1.99 mmol), ethyl piperidine-4-carboxylate (344 mg, 2.19 mmol), CuI (38 mg, 0.199 mmol), 및 K2CO3 (550 mg, 3.98 mmol)를 DMF (3.0 ml)에 현탁시킨 후 150 oC에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (10 ml x 2)로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 449 mg (69%)을 수득하였다. m/z 328.09 [M+H]+ .
단계 2: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid의 합성
ethyl 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylate (449 mg, 1.37 mmol)를 THF (10.0 mL)와 증류수 (5.0 mL)에 현탁시킨 후 LiOHㆍH2O (230 mg, 5.49 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 증류수로 추출한 후 수층에 1 N HCl을 첨가하고 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 흰색 액체 327 mg (81%)을 수득하였다. m/z 300.05 [M+H]+ .
중간체 1-8: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid
Figure pct00031
중간체 1-7의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 1-8을 합성하였다.
중간체 2-1: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione
Figure pct00032
5-fluoroisobenzofuran-1,3-dione (5.00 g, 30.1 mmol), 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (4.95 g, 30.1 mmol), 및 sodium acetate (4.94 mg, 60.2 mmol)를 AcOH (50 ml)에 현탁시킨 후 120 oC에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 농축한 다음 반응액에 증류수 (30 ml)를 가한 뒤 생성된 고체를 여과하여 자색 고체 7.55 g (90%)을 수득하였다.
중간체 2-2: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione
Figure pct00033
중간체 2-1의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 2-2을 합성하였다.
중간체 2-3: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5,6-difluoroisoindoline-1,3-dione
Figure pct00034
중간체 2-1의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 2-3을 합성하였다.
중간체 2-4: 3-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione
Figure pct00035
단계 1: N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoro-2-nitrobenzamide의 합성
5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (2.00 g, 10.8 mmol), 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (2.14 g, 13.0 mmol), EDCI (2.48 g, 13.0 mmol), HOBt (1.75 g, 13.0 mmol), 및 DIPEA (3.76 mL, 21.6 mmol)를 DMF (10.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 얻어진 잔사를 재결정 (EtOAc)하여 미색 고체 2.28 g (72%)을 수득하였다.
단계 2: 2-amino-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluorobenzamide의 합성
N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoro-2-nitrobenzamide (2.28 mg, 7.72 mmol)를 DMF (10 mL)와 MeOH (10 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 228 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하여 갈색 고체 (1.62 g, 79%)를 수득하였다.
단계 3: 3-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione의 합성
2-amino-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluorobenzamide (1.60 g, 6.04 mmol)를 AcOH (10.0 mL)에 현탁시킨 후 sodium nitrite (631 mg, 9.16 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (30 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 재결정 (EtOAc)하여 미색 고체 756 mg (45%)을 수득하였다.
중간체 2-5: 3-(7-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione
Figure pct00036
중간체 2-4의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 2-5를 합성하였다.
중간체 2-6: 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione
Figure pct00037
단계 1: methyl 2-(bromomethyl)-6-chloronicotinate의 합성
methyl 6-chloro-2-methylnicotinate (1.00 g, 5.38 mmol), N-bromosuccinimide (1.44 g, 8.08 mmol), 및 AHCN (130 mg, 0.0538 mmol)을 ACN (10.0 mL)에 현탁시킨 후 110 oC에서 4시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAC (10 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (10 ml x 2)으로 씻은 뒤 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 980 mg을 수득하였다. m/z 263.99 [M+H]+ .
단계 2: 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione의 합성
methyl 2-(bromomethyl)-6-chloronicotinate (980 mg), 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (686 mg, 4.17 mmol), 및 DIPEA (1.05 mL, 10.4 mmol)를 ACN (10.0 mL)에 현탁시킨 후 110 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (30 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 재결정 (MeOH)하여 미색 고체 244 mg (2단계 16%)을 수득하였다. m/z 280.09 [M+H]+ .
중간체 2-7: 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione
Figure pct00038
단계 1: tert-butyl (3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)carbamate의 합성
tert-butyl (3-aminophenyl)carbamate (300 mg, 1.44 mmol), 및 3-bromopiperidine-2,6-dione (331 mg, 1.73 mmol)를 DMF (5.0 mL)에 현탁시킨 후 NaHCO3 (241 mg, 2.88 mmol)를 가하고 50 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (30 ml)를 가한 뒤 생성된 고체를 여과하여 녹색 고체 323 mg (70%)을 수득하였다. m/z 342.20 [M+Na]+ .
단계 2: 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione의 합성
tert-butyl (3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)carbamate (100 mg, 0.313 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4M HCl in dioxane (0.39 mL, 1.57 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 갈색 고체 34 mg (51%)을 수득하였다. m/z 220.20 [M+H]+
중간체 2-8: 5-(bromomethyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure pct00039
단계 1: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-methylisoindoline-1,3-dione의 합성
5-methylisobenzofuran-1,3-dione (2.18 g, 13.44 mmol), 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (2.21 g, 13.44 mmol), 및 NaOAc (2.20 g, 26.89 mmol)를 AcOH (22 mL)에 현탁시킨 후 120 oC에서 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (100 mL)를 가하고 석출된 고체를 여과하여 보라색 고체 3.2 g (87%)을 수득하였다.
단계 2: 5-(bromomethyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-methylisoindoline-1,3-dione (541.8 mg, 1.99 mmol), N-bromosuccinimide (390.0 mg, 2.19 mmol), 및 ACHN (97.7 mg, 0.4 mmol)를 ACN (10 mL)에 현탁시킨 후 80 oC에서 11시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 MPLC (40% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 420 mg (60%)을 수득하였다.
중간체 3-1: 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde
Figure pct00040
단계 1: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 300 mg, 1.09 mmol), piperidin-4-ylmethanol (149 mg, 1.30 mmol), 및 DIPEA (0.29 mL, 1.64 mmol)를 DMSO (5.0 ml)에 현탁시킨 후 100 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (30 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 332 mg (82%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (332 mg, 0.894 mmol)를 DCM (5.0 ml)에 현탁시킨 후 DMP (569 mg, 1.34 mmol)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 수용액 (10 ml)를 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/DCM)하여 황색 고체 303 mg (92%)을 수득하였다.
중간체 3-2 내지 중간체 3-13
중간체 3-1의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 3-2 내지 3-13을 합성하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
중간체 3-14: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure pct00043
단계 1: tert-butyl 7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 500 mg, 1.81 mmol), tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (473 mg, 2.09 mmol), 및 DIPEA (0.63 mL, 3.62 mmol)를 DMSO (4.0 ml)에 현탁시킨 후 100 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 748 mg (86%)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성
tert-butyl 7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (100 mg, 0.21 mmol)를 DCM (1.0 mL)에 현탁시킨 후 4M HCl in dioxane (0.5 mL, 2.1 mmol)을 가하고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 미색 고체 84 mg (96%)를 수득하였다.
중간체 3-15: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)glycine
Figure pct00044
중간체 3-14의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 3-15를 합성하였다.
중간체 4-1: tert-butyl (S)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate
Figure pct00045
단계 1: benzyl (S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate의 합성
(S)-pyrrolidin-3-ylmethanol (1.00 g, 9.87 mmol)을 ACN (10.0 ml)에 현탁시킨 후 benzyl chloroformate (1.55 mL, 10.9 mmol)와 TEA (1.52 mL, 10.9 mmol)를 0 oC에서 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/DCM)하여 무색 액체 2.07 g (89%)을 수득하였다.
단계 2: benzyl (S)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate의 합성
benzyl (S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.07 g, 8.79 mmol)를 DCM (20.0 ml)에 현탁시킨 후 DMP (4.48 mg, 10.6 mmol)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 수용액 (20 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다.f 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/DCM)하여 무색 액체 1.62 g (79%)을 수득하였다.
단계 3: tert-butyl (R)-4-((1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
benzyl (S)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate (1.12 g, 4.80 mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.07 g, 5.76 mmol)를 ACN (20.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (3.05 g, 14.4 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (20 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 무색 액체 1.32 g (68%)을 수득하였다.
단계 4: tert-butyl (S)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl (R)-4-((1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (1.39 g, 3.27 mmol)를 MeOH (10 mL)에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 132 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하여 흰색 고체 (874 mg, 99%)를 수득하였다.
중간체 4-2 내지 중간체 4-8
중간체 4-1의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 4-2 내지 4-8을 합성하였다.
Figure pct00046
중간체 4-9: tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure pct00047
단계 1: benzyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
benzyl piperazine-1-carboxylate (1.03 g, 4.54 mmol), 및 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (905 mg, 4.45 mmol)를 MeOH (20.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (1.92 g, 9.08 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (20 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 무색 액체 880 mg (48%)을 수득하였다.
단계 2: tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate의 합성
benzyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (880 mg, 2.39 mmol)를 MeOH (20 mL)에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 88 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 흰색 고체 (600 mg, 93%)를 수득하였다.
중간체 4-10: tert-butyl 4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate
Figure pct00048
중간체 4-9의 합성법과 유사한 방법으로 중간체 4-10을 합성하였다.
중간체 4-11: tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate
Figure pct00049
2-(piperazin-1-yl)ethan-1-ol (300 mg, 2.30 mmol)을 THF (15.0 ml)에 현탁시킨 후 di-tert-butyl dicarbonate (0.90 mL, 3.92 mmol)와 TEA (0.96 mL, 6.90 mmol)를 0 oC에서 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 무색 액체 205 mg (39 %)을 수득하였다.
실시예 1: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00050
단계 1: (1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methanol의 합성
5-chloro-2-nitropyridine (5.00 g, 31.5 mmol), piperidin-4-ylmethanol (5.45 g, 47.3 mmol), 및 DIPEA (11.1 ml, 63.0 mmol)를 DMSO (20.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 5.66 g (76%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성
(1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methanol (2.00 g, 8.43 mmol)를 DCM (3.0 ml)에 현탁시킨 후 DMP (5.36 g, 12.6 mmol)를 가하고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 수용액 (15 ml)를 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 1.90 g (96%)을 수득하였다.
단계 3: tert-butyl 4-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde (300 mg, 1.28 mmol), 및 tert-butyl piperazine-1-carboxylate (285 mg, 1.53 mmol)를 MeOH (20.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (814 mg, 3.84 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 419 mg (81%)을 수득하였다. m/z 406.38 [M+H]+ .
단계 4: tert-butyl 4-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (419 mg, 1.03 mmol)를 DCM (20 ml)과 MeOH (10 ml)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 84 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하여 갈색 고체 (374 mg, 97%)를 수득하였다. m/z 376.42 [M+H]+ .
단계 5: tert-butyl 4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (374 mg, 0.996 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 356 mg, 1.20 mmol), HATU (456 mg, 1.20 mmol), 및 DIPEA (0.35 mL, 1.99 mmol)를 DMF (3.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 갈색 고체 453 mg (69%)을 수득하였다.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
tert-butyl 4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (453 mg, 0.680 mmol)를 DCM (3.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (1.31 mL, 3.40 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 305 mg (76%)을 수득하였다.
단계 7: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (50 mg, 0.094 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 39 mg, 0.14 mmol), 및 DIPEA (0.033 mL, 0.19 mmol)를 DMSO (3.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 24 mg (31%)을 수득하였다.
실시예 2: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00051
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 2를 합성하였다.
실시예 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00052
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (11 mg, 0.020 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-iodoethoxy)isoindoline-1,3-dione (WO2018/119448 A1, 8.6 mg, 0.020 mmol), 및 K2CO3 (5.52 mg, 0.04 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 현탁시킨 후 70 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 2.3 mg (13%)을 수득하였다.
실시예 4: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00053
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-iodoethoxy)isoindoline-1,3-dione (WO2018/119448 A1) 대신 5-(bromomethyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (중간체 2-8)를 사용하여 실시예 3의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 4를 합성하였다.
실시예 5: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)glycyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00054
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (35 mg, 0.059 mmol), (2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)glycine (중간체 3-15, 30 mg, 0.071 mmol), HATU (27 mg, 0.071 mmol), 및 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 6 mg (12%)을 수득하였다.
실시예 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00055
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (35 mg, 0.063 mmol), 및 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1, 28 mg, 0.076 mmol)를 ACN (20.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (40 mg, 0.19 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 7 mg (12%)을 수득하였다.
실시예 7: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00056
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 7을 합성하였다.
실시예 8: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00057
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-5)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 8을 합성하였다.
실시예 9: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00058
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-7)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 9를 합성하였다.
실시예 10: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00059
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-8)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 10을 합성하였다.
실시예 11: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00060
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 11을 합성하였다.
실시예 12: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00061
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 12를 합성하였다.
실시예 13: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00062
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 13을 합성하였다.
실시예 14: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00063
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidine-3-carbaldehyde (중간체 3-4)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 14를 합성하였다.
실시예 15: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00064
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidine-3-carbaldehyde (중간체 3-5)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 15를 합성하였다.
실시예 16: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00065
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-3-carbaldehyde (중간체 3-6)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 16을 합성하였다.
실시예 17: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00066
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-3-carbaldehyde (중간체 3-7)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 17을 합성하였다.
실시예 18: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00067
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 18을 합성하였다.
실시예 19: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00068
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidine-3-carbaldehyde (중간체 3-10)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 19를 합성하였다.
실시예 20: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00069
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 6의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 20을 합성하였다.
실시예 21: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00070
5-chloro-2-nitropyridine 대신 4-fluoronitrobenzene을 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 21을 합성하였다.
실시예 22: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-(4-((4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00071
5-chloro-2-nitropyridine 대신 4-fluoronitrobenzene을 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidine-3-carbaldehyde (중간체 3-4)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 22를 합성하였다.
실시예 23: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2R)-4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00072
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 23을 합성하였다.
실시예 24: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2R)-4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00073
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 24를 합성하였다.
실시예 25: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((3R)-4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00074
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-2-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 25를 합성하였다.
실시예 26: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((3R)-4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00075
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-2-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 26을 합성하였다.
실시예 27: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00076
piperidin-4-ylmethanol 대신 azetidin-3-ylmethanol를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 27을 합성하였다.
실시예 28: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-((4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00077
piperidin-4-ylmethanol 대신 azetidin-3-ylmethanol를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidine-3-carbaldehyde (중간체 3-4)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 28을 합성하였다.
실시예 29: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-((4-(((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00078
piperidin-4-ylmethanol 대신 azetidin-3-ylmethanol를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidine-3-carbaldehyde (중간체 3-5)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 29를 합성하였다.
실시예 30: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00079
piperidin-4-ylmethanol 대신 azetidin-3-ylmethanol를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 30을 합성하였다.
실시예 31: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-(((2R)-4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00080
piperidin-4-ylmethanol 대신 azetidin-3-ylmethanol를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 31을 합성하였다.
실시예 32: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-(((3R)-4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00081
piperidin-4-ylmethanol 대신 azetidin-3-ylmethanol를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-2-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 1 및 실시예 6의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 32를 합성하였다.
실시예 33: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00082
단계 1: tert-butyl 3-(4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (200 mg, 0.360 mmol), 및 tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (74 mg, 0.432 mmol)를 ACN (20.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (229 mg, 1.08 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 129 mg (50%)을 수득하였다. m/z 711.35 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(4-((4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide의 합성
tert-butyl 3-(4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate (129 mg, 0.181 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.23 mL, 0.905 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 109 mg (99%)을 수득하였다. m/z 611.44 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
N-(5-(4-((4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide (30 mg, 0.046 mmol), 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6, 16 mg, 0.056 mmol), DIPEA (0.02 mL, 0.092 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 미색 고체 18 mg (45%)을 수득하였다.
실시예 34: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00083
tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 33의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 34를 합성하였다.
실시예 35: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00084
3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1)을 사용하여 실시예 33의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 35를 합성하였다.
실시예 36: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00085
piperidin-4-ylmethanol 대신 azetidin-3-ylmethanol을 사용하고 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1)을 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 36를 합성하였다.
실시예 37: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3S)-1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00086
tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 33의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 37을 합성하였다.
실시예 38: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00087
tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5,6-difluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-3)를 사용하여 실시예 33의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 38을 합성하였다.
실시예 39: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3R)-1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00088
tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (S)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 33의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 39를 합성하였다.
실시예 40: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((3R)-4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00089
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-2-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1)을 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예40을 합성하였다.
실시예 41: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2R)-4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00090
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1)을 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 41을 합성하였다.
실시예 42: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2R)-4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00091
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1)을 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 42를 합성하였다.
실시예 43: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2R)-4-(1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00092
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 43을 합성하였다.
실시예 44: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2R)-4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00093
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 44를 합성하였다.
실시예 45: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2S)-4-(1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00094
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (S)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 45를 합성하였다.
실시예 46: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2S)-4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00095
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (S)-3-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 46을 합성하였다.
실시예 47: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((3R)-4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00096
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-2-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 47을 합성하였다.
실시예 48: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((3S)-4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00097
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (S)-2-methylpiperazine-1-carboxylate를 사용하고, tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 48을 합성하였다.
실시예 49: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00098
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 49를 합성하였다.
실시예 50: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00099
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 50를 합성하였다.
실시예 51: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-methylpiperidine-4-carboxamide
Figure pct00100
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-methylpiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-3)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 51을 합성하였다.
실시예 52: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydrobenzo[d][1,2,3]triazin-7-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00101
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 3-(7-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-5)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 52를 합성하였다.
실시예 53: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydrobenzo[d][1,2,3]triazin-6-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00102
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 3-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-4)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 53을 합성하였다.
실시예 54: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00103
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 54를 합성하였다.
실시예 55: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-hydroxypiperidine-4-carboxamide
Figure pct00104
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-4)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 55를 합성하였다.
실시예 56: 2-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)acetamide
Figure pct00105
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 2-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid (중간체 1-6)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 56을 합성하였다.
실시예 57: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00106
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-7)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 57을 합성하였다.
실시예 58: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00107
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-8)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 58을 합성하였다.
실시예 59: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(6-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00108
5-chloro-2-nitropyridine 대신 2-chloro-5-nitropyridine를 사용하고 tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 59를 합성하였다.
실시예 60: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(6-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00109
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, 5-chloro-2-nitropyridine 대신 2-chloro-5-nitropyridine를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 60을 합성하였다.
실시예 61: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((3S)-3-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00110
piperidin-4-ylmethanol 대신 (R)-pyrrolidin-3-ylmethanol를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 61을 합성하였다.
실시예 62: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((3R)-3-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00111
piperidin-4-ylmethanol 대신 (S)-pyrrolidin-3-ylmethanol를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 62를 합성하였다.
실시예 63: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00112
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 63을 합성하였다.
실시예 64: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-((2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00113
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 64를 합성하였다.
실시예 65: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((2-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00114
N-(5-(4-((2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (50 mg, 0.079 mmol), 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (WO2019/186343, 25 mg, 0.095 mmol), HATU (36 mg, 0.095 mmol), 및 DIPEA (0.03 mL, 0.16 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 18 mg (27%)을 수득하였다.
실시예 66: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((6-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00115
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 66을 합성하였다.
실시예 67: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-((6-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00116
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 67을 합성하였다.
실시예 68: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00117
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 68을 합성하였다.
실시예 69: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-((9-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00118
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 69를 합성하였다.
실시예 70: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00119
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-9)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 70을 합성하였다.
실시예 71: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00120
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-9)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 71을 합성하였다.
실시예 72: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00121
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-9)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 72를 합성하였다.
실시예 73: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00122
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-7)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-9)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 73을 합성하였다.
실시예 74: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00123
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-8)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-9)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 74를 합성하였다.
실시예 75: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00124
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-9)를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 75를 합성하였다.
실시예 76: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00125
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-9)를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-2)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 76을 합성하였다.
실시예 77: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00126
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-6)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 77을 합성하였다.
실시예 78: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((3-(4-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00127
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-6)를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 78을 합성하였다.
실시예 79: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00128
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(azetidin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (실시예 4-5)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 79를 합성하였다.
실시예 80: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((3-((4-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00129
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(azetidin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (실시예 4-5)를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 80을 합성하였다.
실시예 81: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00130
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 81을 합성하였다.
실시예 82: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((3S)-3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00131
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (S)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-1)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 82를 합성하였다.
실시예 83: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((3R)-3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00132
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl (R)-4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-2)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 83을 합성하였다.
실시예 84: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00133
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-((methylamino)methyl)piperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 84를 합성하였다.
실시예 85: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00134
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 85를 합성하였다.
실시예 86: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00135
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 86을 합성하였다.
실시예 87: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00136
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 87을 합성하였다.
실시예 88: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00137
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-5)를 사용하고, piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 88을 합성하였다.
실시예 89: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00138
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-7)를 사용하고, piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 89를 합성하였다.
실시예 90: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00139
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-8)를 사용하고, piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 90을 합성하였다.
실시예 91: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00140
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-9)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 91을 합성하였다.
실시예 92: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00141
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 92를 합성하였다.
실시예 93: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00142
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-2)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 93을 합성하였다.
실시예 94: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00143
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 94를 합성하였다.
실시예 95: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00144
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 95를 합성하였다.
실시예 96: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(2-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00145
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 96을 합성하였다.
실시예 97: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00146
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-6)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 97을 합성하였다.
실시예 98: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(3-(4-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00147
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-6)를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6)을 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 98을 합성하였다.
실시예 99: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00148
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (중간체 2-6) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1)을 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 99를 합성하였다.
실시예 100: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00149
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하여 실시예 1 및 실시예 33의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 100을 합성하였다.
실시예 101: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00150
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 101을 합성하였다.
실시예 102: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00151
piperidin-4-ylmethanol 대신 2-(piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 1의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 102를 합성하였다.
실시예 103: 4-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(6-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide
Figure pct00152
단계 1: 4-(piperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile의 합성
4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile (1.00 g, 5.29 mmol), 및 piperazine (683 mg, 7.93 mmol)을 DMF (5.0 mL)에 현탁시킨 후 85 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% DCM/MeOH)하여 흰색 고체 968 mg (72%)를 수득하였다. m/z 256.13 [M+H]+.
단계 2: tert-butyl 2-((1-(5-(4-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxamido)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate의 합성
tert-butyl 2-((1-(5-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (100 mg, 0.24 mmol)를 ACN (5.0 mL)에 현탁시킨 후 phenyl chloroformate (0.04 mL, 0.26 mmol), triethylamine (0.04 mL, 0.26 mmol), 및 DMAP (30 mg, 0.24 mmol)을 0 oC에서 가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 ACN (5.0 mL)에 현탁시킨 후 4-(piperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile (91 mg, 0.36 mmol), 및 pyridine (0.02 mL, 0.26 mmol)을 가하고 90 oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 자색 고체 33 mg (19%)를 수득하였다. m/z 697.47 [M+H]+.
단계 3: N-(6-(4-((2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)-4-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 2-((1-(5-(4-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxamido)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (33 mg, 0.47 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 현탁시킨 후 4M HCl in dioxane (0.2 mL, 0.47 mmol)을 가하고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하였다. 자색 고체 29 mg (99%)를 수득하였다.
단계 4: 4-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(6-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide의 합성
N-(6-(4-((2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)-4-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxamide hydrochloride (29 mg, 0.050 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 21 mg, 0.075 mmol), 및 DIPEA (0.013 mL, 0.075 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 3 mg (7%)을 수득하였다.
실시예 104: 4-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(6-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide
Figure pct00153
4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile 대신 2-chloro-4-fluorobenzonitrile을 사용하여 실시예 103의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 104를 합성하였다.
실시예 105: 5-(4-(4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
Figure pct00154
단계 1: tert-butyl 4-(1-(6-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
methyl 5-bromopicolinate (100 mg, 0.463 mmol), tert-butyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-4, 125 mg, 0.463 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0.0139 mmol), Ruphos (21 mg, 0.0463 mmol), 및 Cs2CO3 (452 mg, 1.39 mmol)를 toluene (10.0 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 66 mg (35%)을 수득하였다. m/z 405.41 [M+Na]+.
단계 2: methyl 5-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinate hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-(1-(6-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (66 mg, 0.16 mmol)을 DCM (1.0 mL)에 현탁시킨 후 4M HCl in dioxane (0.20 mL, 0.82 mmol)을 가하고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 흰색 고체 54 mg (100%)를 수득하였다.
단계 3: methyl 5-(4-(4-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinate의 합성
methyl 5-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinate hydrochloride (54 mg, 0.16 mmol), 및 1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde (37 mg, 0.16 mmol)를 ACN (5.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (101 mg, 0.48 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 34 mg (41%)을 수득하였다. m/z 524.28 [M+H]+.
단계 4: methyl 5-(4-(4-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinate의 합성
methyl 5-(4-(4-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinate (34 mg, 0.065 mmol)를 DCM (3 mL)과 MeOH (1 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 3 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 자색 고체 31 mg (97%)을 수득하였다. m/z 494.38 [M+H]+.
단계 5: methyl 5-(4-(4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinate의 합성
methyl 5-(4-(4-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinate (31 mg, 0.063 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 22 mg, 0.076 mmol), HATU (28 mg, 0.076 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 회색 고체 20 mg (41%)을 수득하였다. m/z 796.49 [M+Na]+.
단계 6: 5-(4-(4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinic acid
methyl 5-(4-(4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinate (20 mg, 0.026 mmol)를 THF (3.0 mL), 증류수 (1.0 mL)에 현탁시킨 후 LiOHㆍH2O (4 mg, 0.11 mmol)를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 증류수로 추출한 후 수층에 1N HCl을 첨가하고 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체18 mg (91%)을 수득하였다. m/z 760.51 [M+H]+.
단계 7: 5-(4-(4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide의 합성
5-(4-(4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)picolinic acid (18 mg, 0.024 mmol), 3-aminopiperidine-2,6-dione Hydrochloride (5 mg, 0.028 mmol), HATU (11 mg, 0.028 mmol), 및 DIPEA (0.01 mL, 0.048 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 10 mg (48%)을 수득하였다.
실시예 106: 5-(4-((4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
Figure pct00155
tert-butyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-4) 대신 tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3)을 사용하여 실시예 105의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 106을 합성하였다.
실시예 107: 5-(4-(2-(1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
Figure pct00156
1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde대신 2-(1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde을 사용하고, tert-butyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-4) 대신 tert-butyl piperazine-1-carboxylate을 사용하여 실시예 105의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 107을 합성하였다.
실시예 108: 5-(4-(((R)-4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
Figure pct00157
단계 1: methyl (R)-5-(4-((4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)picolinate의 합성
(R)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((2-methyl-4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (70 mg, 0.010 mmol), methyl 5-fluoropicolinate (23 mg, 0.15 mmol), 및 DIPEA (0.03 mL, 0.20 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 70 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 미색 고체 26 mg (33%)을 수득하였다.
단계 2: (R)-5-(4-((4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)picolinic acid의 합성
methyl (R)-5-(4-((4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)picolinate (26 mg, 0.040 mmol)를 THF (3.0 mL)와 증류수 (1.0 mL)에 현탁시킨 후 LiOHㆍH2O (7 mg, 0.16 mmol)를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 증류수로 추출한 후 수층에 1N HCl을 첨가하고 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 25 mg (98%)을 수득하였다. m/z 788.51 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-(((R)-4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide의 합성
(R)-5-(4-((4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)picolinic acid (27 mg, 0.034 mmol), 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (6.8 mg, 0.0.041 mmol), HATU (16 mg, 0.041 mmol), 및 DIPEA (0.01 mL, 0.068 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 10 mg (32%)을 수득하였다.
실시예 109: 5-(4-(((S)-4-((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
Figure pct00158
(R)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride 대신 (S)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((2-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride를 사용하여 실시예 108의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 109를 합성하였다.
실시예 110: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)(methyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00159
단계 1: 2-(methyl((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)amino)ethan-1-ol의 합성
1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde (200 mg, 0.850 mmol), 및 2-(methylamino)ethan-1-ol (77 mg, 1.02 mmol)를 MeOH (10.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (540 mg, 2.55 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 149 mg (60%)을 수득하였다. m/z 295.06 [M+H]+.
단계 2: 2-chloro-N-methyl-N-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)ethan-1-amine의 합성
2-(methyl((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)amino)ethan-1-ol (49 mg, 0.17 mmol), tosyl chloride (63 mg, 0.33 mmol), 및 DMAP (11 mg, 0.09 mmol)을 DCM (10.0 ml)에 현탁시킨 후 TEA (0.05 ml, 0.33 mmol)를 가하고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 39 mg (73%)을 수득하였다. m/z 313.18 [M+H]+.
단계 3: tert-butyl 4-(2-(methyl((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)amino)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
2-chloro-N-methyl-N-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)ethan-1-amine (39 mg, 0.12 mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (835 mg, 0.19 mmol), K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol), 및 KI (10 mg, 0.088 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 70 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 53 mg (95%)을 수득하였다. m/z 463.37 [M+H]+.
단계 4: tert-butyl 4-(2-(((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)amino)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(2-(methyl((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)amino)ethyl)piperazine-1-carboxylate (53 mg, 0.11 mmol)를 DCM (3 mL)과 MeOH (9 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 11 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 회색 고체 (43 mg, 91%)를 수득하였다. m/z 433.38 [M+H]+.
단계 5: tert-butyl 4-(2-(((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)amino)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(2-(((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)amino)ethyl)piperazine-1-carboxylate (43 mg, 0.10 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 36 mg, 0.12 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), 및 DIPEA (0.03 mL, 0.03 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 미색 고체 57 mg (80%)을 수득하였다. m/z 713.48 [M+H]+.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((methyl(2-(piperazin-1-yl)ethyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-(2-(((1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)amino)ethyl)piperazine-1-carboxylate (57 mg, 0.080 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.1 mL, 0.40 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 흰색 고체 51 mg (98%)을 수득하였다.
단계 7: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(((2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)(methyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((methyl(2-(piperazin-1-yl)ethyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (51 mg, 0.079 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 32 mg, 0.12 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.12 mmol)를 DMSO (3.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 34 mg (50%)을 수득하였다.
실시예 111: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)hexanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00160
단계 1: tert-butyl 4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
5-chloro-2-nitropyridine (1 g, 6.31 mmol), N-Boc-piperazine (1.41 g, 7.57 mmol), 및 DIPEA (3.3 mL, 3.3 mmol)을 DMSO (10.0 mL)에 현탁시킨 후 110 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (5 mL)와 1N HCl 수용액 (5 mL)을 가한 뒤 EtOAc (5 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EA/Hexane)하여 황색 고체 1.88 g (97%)를 수득하였다.
단계 2: tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (830 mg, 2.69 mmol), 및 10% Pd/C (287 mg, 0.27 mmol)을 EtOH (8.0 mL)에 현탁시킨 후 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 갈색 고체 686 mg (92%)를 수득하였다.
단계 3: tert-butyl 4-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 167 mg, 1.68 mmol), tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (500 mg, 1.68 mmol), HATU (957 mg, 2.52 mmol), 및 DIPEA (0.58 mL, 3.36 mmol)을 DMF (5 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (2 mL)와 1N HCl 수용액 (2 mL)을 가한 뒤 EtOAc (5 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 810 mg (87%)를 수득하였다.
단계 4: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (810 mg, 1.45 mmol)을 DCM (5 mL)에 현탁시킨 후 4N HCl in dioxane (0.7 mL, 2.90 mmol)을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 황색 고체 717 mg (99%)를 수득하였다.
단계 5: tert-butyl (6-(4-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)-6-oxohexyl)carbamate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.22 mmol), 6-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoic acid (50 mg, 0.22 mmol), HATU (124 mg, 0.33 mmol), 및 DIPEA (0.12 mL, 0.73 mmol)을 DMF (1 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (1 mL)와 1N HCl 수용액 (1 mL)을 가한 뒤 EtOAc (1 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 105 mg (71%)를 수득하였다.
단계 6: N-(5-(4-(6-aminohexanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl (6-(4-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)-6-oxohexyl)carbamate (85 mg, 0.14 mmol)을 DCM (1 mL)에 현탁시킨 후 4N HCl in dioxane (0.07 mL, 0.28 mmol)을 가하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 황색 고체 82 mg (99%)를 수득하였다.
단계 7: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)hexanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
N-(5-(4-(6-aminohexanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (82 mg, 0.14 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 38 mg, 0.14 mmol), 및 DIPEA (0.07 mL, 0.41 mmol)을 DMSO (1 mL)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (1 mL)를 가한 뒤 EtOAc (1 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 10 mg (9%)을 수득하였다.
실시예 112: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)hexanoyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00161
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하여 실시예 111의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 112를 합성하였다.
실시예 113: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)pentyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00162
단계 1: 5-((5-chloropentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (1.0 g, 3.65 mmol), 1-bromo-5-chloropentane (0.48 mL, 3.64 mmol), 및 K2CO3 (756 mg, 5.47 mmol)를 DMF (10 mL)에 현탁시킨 후 70 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (25 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (30 mL x 2)으로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (60% EA/Hex)하여 흰색 고체 100 mg (8%)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-iodopentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione의 합성
5-((5-chloropentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (96.5 mg, 0.26 mmol)를 acetone (5 mL)에 현탁시킨 후 NaI (153.8 mg, 1.0 mmol)를 가하고 80 oC에서 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 용액 (15 mL)을 가한 뒤 DCM (20 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 90 mg (75%)을 수득하였다.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)pentyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (23.3 mg, 0.05 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-iodopentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (23.8 mg, 0.05 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.1 mmol)를 DMSO (1 mL)에 현탁시킨 후 70 oC에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 mL)를 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (10 mL x 2)으로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 12.1 mg (30%)을 수득하였다.
실시예 114: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)pentyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00163
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 113의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 114를 합성하였다.
실시예 115: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)butyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00164
1-bromo-5-chloropentane 대신 1-bromo-4-chlorobutane을 사용하여 실시예 113의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 115를 합성하였다.
실시예 116: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)butyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00165
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, 1-bromo-5-chloropentane 대신 1-bromo-4-chlorobutane을 사용하여 실시예 111 및 실시예 113의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 116을 합성하였다.
실시예 117: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00166
단계 1: tert-butyl 4-(2-(4-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)ethoxy)piperidine-1-carboxylate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (31.6 mg, 0.063 mmol), 및 tert-butyl 4-(2-(tosyloxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate (25.2 mg, 0.063 mmol)를 DMF (1 ml)에 현탁시킨 후 DIPEA (0.03 ml, 0.19 mmol)를 가하고 70 oC에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (5 ml)를 가한 뒤 EtOAc (5 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (3 ml)으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 백색 고체 22.4 mg (52%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(piperidin-4-yloxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-(2-(4-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)ethoxy)piperidine-1-carboxylate (13 mg, 0.019 mmol)를 DCM (0.5 ml)에 현탁시키고 4N HCl in dioxane (0.005 ml, 0.16 mmol)를 가한 후 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 흰색 고체 10 mg (90%)을 수득하였다.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(piperidin-4-yloxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (18 mg, 0.03 mmol), 및 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 8 mg, 0.03 mmol)를 DMSO (1 ml)에 현탁시킨 후 DIPEA (0.02 ml, 0.09 mmol)를 가하고 120 oC에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (10 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (10 ml x 2)으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 PTLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 3.2 mg (13%)을 수득하였다.
실시예 118: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00167
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 117의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 118을 합성하였다.
실시예 119: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00168
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (60 mg, 0.12 mmol), 및 2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde (중간체 3-13, 55 mg, 0.14 mmol)를 ACN (20.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (76 mg, 0.36 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 11 mg (11%)을 수득하였다.
실시예 120: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-(2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00169
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 119의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 120을 합성하였다.
실시예 121: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00170
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하고, 2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde (중간체 3-13) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 119의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 121을 합성하였다.
실시예 122: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00171
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하고, 2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde (중간체 3-13) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 119의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 122를 합성하였다.
실시예 123: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00172
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하고, 2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde (중간체 3-13) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 119의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 123을 합성하였다.
실시예 124: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(7-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00173
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하고, tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하고, 2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde (중간체 3-13) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 119의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 124를 합성하였다.
실시예 125: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(7-(((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00174
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하고, 2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde (중간체 3-13) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidine-3-carbaldehyde (중간체 3-4)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 119의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 125를 합성하였다.
실시예 126: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(7-(((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00175
tert-butyl piperazine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate를 사용하고, 2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde (중간체 3-13) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidine-3-carbaldehyde (중간체 3-5)를 사용하여 실시예 111 및 실시예 119의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 126을 합성하였다.
실시예 127: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00176
단계 1: tert-butyl 7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate의 합성
5-chloro-2-nitropyridine (1.0 g, 6.31 mmol), tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (1.43 g, 6.31 mmol), 및 TEA (2.6 mL, 18.93 mmol)를 DMSO (10.0 ml)에 현탁시킨 후 마이크로웨이브 반응기에서 90 oC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (10 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (10 mL x2)으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 재결정 (MeOH/hexane)하여 황색 고체 2.12 g (97%)를 수득하였다.
단계 2: 7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane hydrochloride의 합성
tert-butyl 7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (750 mg, 2.15 mmol)를 MeOH (5 mL)에 현탁시킨 후 4N HCl in dioxane (1 mL, 4.3 mmol)를 가한 뒤 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 뒤 재결정 (MeOH/hexane)하여 황색 고체 391 mg (73%)를 수득하였다.
단계 3: tert-butyl 4-((7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane hydrochloride (152 mg, 0.612 mmol), 및 1-Boc-4-piperidinecarboxaldehyde (157 mg, 0.735 mmol)를 MeOH (10.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (259 mg, 1.22 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 196 mg (72%)을 수득하였다. m/z 446.31 [M+H]+.
단계 4: tert-butyl 4-((7-(6-aminopyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-((7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate (196 mg, 0.440 mmol)를 DCM (10 mL)과 MeOH (5 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 39 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 갈색 고체 156 mg (85%)를 수득하였다. m/z 416.26 [M+H]+.
단계 5: tert-butyl 4-((7-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-((7-(6-aminopyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate (80 mg, 0.19 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 69 mg, 0.23 mmol), HATU (87 mg, 0.23 mmol), 및 DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 갈색 고체 100 mg (76%)을 수득하였다. m/z 696.45 [M+H]+.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperidin-4-ylmethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-((7-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.144 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.36 mL, 1.44 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 흰색 고체 89 mg (98%)을 수득하였다. m/z 596.36 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperidin-4-ylmethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (30 mg, 0.047 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 20 mg, 0.071 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.094 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 12 mg (30%)을 수득하였다.
실시예 128: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00177
1-Boc-4-piperidinecarboxaldehyde 대신 tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 127의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 128을 합성하였다.
실시예 129: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00178
단계 1: tert-butyl 4-(7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane hydrochloride (90 mg, 0.36 mmol), N-Boc-piperidine-4-carboxylic acid (100 mg, 0.43 mmol), HATU (163 mg, 0.43 mmol), 및 DIPEA (0.13 mL, 0.72 mmol)를 DMF (3.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 116 mg (70%)을 수득하였다. m/z 482.20 [M+Na]+.
단계 2: tert-butyl 4-(7-(6-aminopyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(7-(6-nitropyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidine-1-carboxylate (116 mg, 0.252 mmol)를 DCM (10 mL)과 MeOH (5 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 23 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 갈색 고체 (105 mg, 96%)를 수득하였다. m/z 430.22 [M+H]+.
단계 3: tert-butyl 4-(7-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(7-(6-aminopyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidine-1-carboxylate (105 mg, 0.244 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 57 mg, 0.293 mmol), HATU (111 mg, 0.293 mmol), 및 DIPEA (0.085 mL, 0.488 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 보라색 고체 116 mg (67%)을 수득하였다. m/z 710.35 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-(7-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidine-1-carboxylate (116 mg, 0.163 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.41 mL, 1.63 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 분홍색 고체 102 mg (97%)을 수득하였다. m/z 610.28 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (40 mg, 0.065 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 27 mg, 0.097 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 15 mg (27%)을 수득하였다.
실시예 130: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)glycyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00179
tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 대신 tert-butyl piperazine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 127 및 실시예 5의 합성법을 이용한 방법으로 실시예 130을 합성하였다.
실시예 131: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)ethynyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00180
단계 1: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-iodopyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
5-iodopyridin-2-amine (300 mg, 1.36 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 406 mg, 1.36 mmol), HATU (620 mg, 1.63 mmol), 및 DIPEA (0.47 mL, 2.72 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 207 mg (30%)을 수득하였다. m/z 501.03 [M+H]+.
단계 2: tert-butyl 4-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)ethynyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-iodopyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (300 mg, 0.60 mmol), tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate (190 mg, 0.90 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg, 0.03 mmol), CuI (6 mg, 0.03 mmol), 및 TEA (0.17 mL, 1.2 mmol)를 DMF (2.0 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (25% EtOAc/Hexane)하여 갈색 고체 302 mg (87%)을 수득하였다. m/z 604.29 [M+Na]+.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperidin-4-ylethynyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)ethynyl)piperidine-1-carboxylate (302 mg, 0.437 mmol)를 DCM (2.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (1.0 mL, 4.37 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 옅은 황갈색 고체 221 mg (89%)을 수득하였다. m/z 482.24 [M+H]+.
단계 4: tert-butyl 4-((4-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)ethynyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperidin-4-ylethynyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.21 mmol), 및 1-Boc-4-piperidinecarboxaldehyde (81 mg, 0.386 mmol)를 MeOH (10.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (123 mg, 0.579 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 옅은 황갈색 고체 30 mg (21%)을 수득하였다. m/z 679.35 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)ethynyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-((4-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)ethynyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate (30 mg, 0.044 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.1 mL, 0.44 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 갈색 고체 27 mg (98%)을 수득하였다. m/z 579.26 [M+H]+.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)ethynyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)ethynyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (27 mg, 0.043 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 18 mg, 0.065 mmol), 및 DIPEA (0.01 mL, 0.065 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 7 mg (19%)을 수득하였다.
실시예 132: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)ethynyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00181
tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate대신 tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 131의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 132를 합성하였다.
실시예 133: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00182
단계 1: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperidin-4-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperidin-4-ylethynyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (58 mg, 0.12 mmol)를 MeOH (10 mL)에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 12 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 흰색 고체 56 mg (96%)를 수득하였다. m/z 486.26 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperidin-4-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (56 mg, 0.12 mmol), 및 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1, 53 mg, 0.14 mmol)를 ACN (5.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (76 mg, 0.36 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 옅은 황색 고체 26 mg (25%)을 수득하였다.
실시예 134: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)prop-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
Figure pct00183
단계 1: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-iodopyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (1.00 g, 1.99 mmol), prop-2-yn-1-ol (0.17 ml, 2.99 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (28 mg, 0.04 mmol), CuI (7.6 mg, 0.04 mmol), 및 TEA (0.55 ml, 4.0 mmol)를 DMF (2.0 mL)에 현탁시킨 후 120 oC에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (2 ml)를 가한 뒤 EtOAc (2 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (25% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 434 mg (51%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)prop-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (9.2 mg, 0.02 mmol), TEA (0.04 ml, 0.04 mmol), 및 mesyl chloride (0.02 ml, 0.03 mmol)를 DCM (0.3 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 5분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 DMF (0.3 ml)에 현탁시킨 후 Cs2CO3 (7 mg, 0.02 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)isoindoline-1,3-dione (중간체 3-14, 13.5 mg, 0.03 mmol)을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (0.5 ml)를 가한 뒤 EtOAc (1 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 3.2 mg (19%)을 수득하였다.
실시예 135: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00184
단계 1: tert-butyl 7-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate의 합성
5-bromophthalide (3.00 g, 14.1 mmol), 2-Boc-2,7-diazaspiro[3,5]nonane (3.19 g, 14.1 mmol), 및 K3PO4 (5.99 g, 28.2 mmol)를 DMF (20.0 mL)에 현탁시킨 후 Pd2(dba)3 (1.29 g, 1.41 mmol)와 Xantphos (815 mg, 1.41 mmol)를 가하고 100 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 갈색 고체 2.53 g (50%)을 수득하였다. m/z 359.23 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(tert-butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-2-(hydroxymethyl)benzoic acid의 합성
tert-butyl 7-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (2.53 g, 7.06 mmol)를 THF (5.0 mL), MeOH (5.0 mL), 및 증류수 (5.0 mL)의 혼합액에 현탁시킨 후 NaOH (1.13 g, 28.2 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 증류수로 추출한 후 수층에 1 N HCl을 첨가하고 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 재결정 (EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 1.75 g (66%)을 수득하였다. m/z 377.22 [M+H]+.
단계 3: tert-butyl 7-(3-(hydroxymethyl)-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate의 합성
4-(2-(tert-butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-2-(hydroxymethyl)benzoic acid (1.75 g, 4.65 mmol)를 MeOH (10.0 mL)과 EtOAc (10.0 mL)에 현탁시킨 후 trimethylsilyldiazomethane (6.98 mmol, 14.0 mL)을 -10 oC에서 가한 뒤 -10 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 1.24 g (68%)을 수득하였다. m/z 391.28 [M+H]+.
단계 4: tert-butyl 7-(3-formyl-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate의 합성
tert-butyl 7-(3-(hydroxymethyl)-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (620 mg, 1.59 mmol)를 DCM (20.0 ml)에 현탁시킨 후 DMP (1.10 g, 2.59 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 523 mg (85%)을 수득하였다. m/z 389.22 [M+H]+.
단계 5: tert-butyl 7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate의 합성
tert-butyl 7-(3-formyl-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (523 mg, 1.35 mmol), 및 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (333 mg, 2.03 mmol)를 MeOH (10.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (858 mg, 4.05 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 회색 고체 227 mg (36%)을 수득하였다. m/z 469.29 [M+H]+.
단계 6: 3-(1-oxo-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성
tert-butyl 7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (227 mg, 0.484 mmol)를 DCM (2.0 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.61 mL, 2.42 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 갈색 고체 194 mg (99%)을 수득하였다.
단계 7: 3-(5-(2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione의 합성
3-(1-oxo-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride (200 mg, 0.494 mmol), 및 1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde (128 mg, 0.543 mmol)를 MeOH (5.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (419 mg, 1.98 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 95 mg (33%)을 수득하였다. m/z 588.36 [M+H]+.
단계 8: 3-(5-(2-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione의 합성
3-(5-(2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (95 mg, 0.17 mmol)를 DCM (10 mL)과 MeOH (5 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 19 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 갈색 고체 56 mg (59%)를 수득하였다. m/z 558.33 [M+H]+.
단계 9: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
3-(5-(2-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (20 mg, 0.033 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 12 mg, 0.039 mmol), HATU (15 mg, 0.039 mmol), 및 DIPEA (0.01 mL, 0.066 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 5 mg (16%)을 수득하였다.
실시예 136: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00185
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-5)를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 136을 합성하였다.
실시예 137: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00186
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-7)를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 137을 합성하였다.
실시예 138: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00187
1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde 대신 2-(1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 138을 합성하였다.
실시예 139: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00188
tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 대신 tert-butyl piperazine-1-carboxylate를 사용하고, 1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde 대신 2-(1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 139를 합성하였다.
실시예 140: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00189
tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-4)를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 140을 합성하였다.
실시예 141: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00190
tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-4)를 사용하고, 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-5)를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 141을 합성하였다.
실시예 142: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00191
tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-4)를 사용하고, 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-7)를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 142을 합성하였다.
실시예 143: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00192
tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3)를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 143을 합성하였다.
실시예 144: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxamide
Figure pct00193
tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3)를 사용하고, 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-5)를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 144를 합성하였다.
실시예 145: 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00194
tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3)를 사용하고, 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-7)를 사용하여 실시예 135의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 145를 합성하였다.
실시예 146: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00195
단계 1: dimethyl 4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)phthalate의 합성
dimethyl 4-hydroxyphthalate (300 mg, 1.43 mmol), 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidine (315 mg, 1.57 mmol), 및 triphenyl phosphine (1.13 g, 4.29 mmol)을 THF (15.0 ml)에 현탁시킨 후 DEAD (0.67 mL, 4.29 mmol)를 가하고 40 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 무색 액체 512 mg (91%)을 수득하였다.
단계 2: 4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)phthalic acid의 합성
dimethyl 4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)phthalate (512 mg, 1.30 mmol)를 THF (10.0 mL), MeOH (10.0 mL), 및 증류수 (10.0 mL)의 혼합액에 현탁시킨 후 NaOH (311 g, 7.80 mmol)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 증류수로 추출한 후 수층에 1N HCl을 첨가하고 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 416 mg (88%)을 수득하였다.
단계 3: tert-butyl 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidine-1-carboxylate의 합성
4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)phthalic acid (416 mg, 1.14 mmol), 및 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (206 mg, 1.25 mmol)를 pyridine (4.0 ml)에 현탁시킨 후 110 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 청색 고체 396 mg (76%)을 수득하였다.
단계 4: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperidin-4-yloxy)isoindoline-1,3-dione의 합성
tert-butyl 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidine-1-carboxylate (396 mg, 0.87 mmol)를 DCM (3.00 ml)에 현탁시킨 후 4M HCl in dioxane (1.01 mL, 4.03 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 255 mg (88%)을 수득하였다.
단계 5: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperidin-4-yloxy)isoindoline-1,3-dione (100 mg, 0.279 mmol), 및 1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde (66 mg, 0.279 mmol)를 MeOH (20.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (177 mg, 0.837 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 123 mg (77%)을 수득하였다. m/z 577.15 [M+H]+.
단계 6: 5-((1-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (123 mg, 0.213 mmol)를 DCM (5 mL)과 MeOH (10 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 25 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 황색 고체 (100 mg, 86%)를 수득하였다. m/z 547.42 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
5-((1-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (50 mg, 0.091 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 32 mg, 0.11 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.18 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 미색 고체 29 mg (38%)을 수득하였다.
실시예 147: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00196
tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 146의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 147을 합성하였다.
실시예 148: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00197
1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde 대신 1-(6-nitropyridin-3-yl)azetidine-3-carbaldehyde를 사용하여 실시예 146의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 148을 합성하였다.
실시예 149: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(3-((4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00198
tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate를 사용하고, 1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde 대신 1-(6-nitropyridin-3-yl)azetidine-3-carbaldehyde를 사용하여 실시예 146의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 149를 합성하였다.
실시예 150: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00199
단계 1: methyl 2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)acetate의 합성
5-chloro-2-nitropyridine (801.3 mg, 5.05 mmol), 및 methyl 2-(piperidin-4-yloxy)acetate hydrochloride (1.06 g, 5.05 mmol)를 DMSO (8.5 ml)에 현탁시킨 후 TEA (2.8 ml, 20.2 mmol)를 가하고 120 oC에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 ml)를 가한 뒤 EtOAc (15 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (15 ml x 2)으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 1.0 g (67%)을 수득하였다.
단계 2: 2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethan-1-ol의 합성
methyl 2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)acetate (430 mg, 1.46 mmol)를 무수 THF (10 ml)에 현탁시킨 후 2 M LAH in THF (0.23 ml, 5.1 mmol)를 천천히 가하고 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml), 1 N HCl 수용액 (0.5 ml)을 가한 뒤 EtOAc (15 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (5 ml x 2)으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 PTLC (0.5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 82 mg (21%)을 수득하였다.
단계 3: 2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)acetaldehyde의 합성
2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethan-1-ol (70.6 mg, 0.28 mmol)를 DCM (13 ml)에 현탁시킨 후 DMP (134.4 mg, 0.31 mmol)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 수용액 (10 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 41.3 mg (55%)을 수득하였다.
단계 4: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성
2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)acetaldehyde (41.3 mg, 0.155 mmol), 및 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (68.4 mg, 0.155 mmol)를 MeOH (1.0 ml)과 DCM (0.5 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (66 mg, 0.311 mmol)를 가하고 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (3 ml)을 가한 뒤 EtOAc (3 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 35 mg (38%)을 수득하였다.
단계 5: 5-(4-(2-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(2-((1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (38 mg, 0.064 mmol)를 MeOH (1.0 mL)에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 3.8 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 황색 고체 (24 mg, 72%)를 수득하였다.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
5-(4-(2-((1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (12.5 mg, 0.02 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 6.56 mg, 0.02 mmol), HATU (12.5 mg, 0.03 mmol), 및 DIPEA (0.01 ml, 0.03 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (1 ml)를 가한 뒤 EtOAc (1 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 갈색 고체 6 mg (32%)을 수득하였다.
실시예 151: 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00200
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1) 대신 1-(3-chloro-4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-2)를 사용하여 실시예 150의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 151을 합성하였다.
실시예 152: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperazin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00201
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione을 사용하여 실시예 150의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 152를 합성하였다.
실시예 153: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00202
단계 1: tert-butyl 4-hydroxy-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin-4-yl)acetic acid (100 mg, 0.38 mmol), 및 2M trimethylsilyldiazomethane in hexane (0.82 ml, 1.17 mmol)를 MeOH: EtOAc = 1:1 (4 ml)에 현탁시킨 후 -10 oC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml)로 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 투명한 오일 96 mg (93%)을 수득하였다.
단계 2: tert-butyl 4-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-hydroxy-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate (89 mg, 0.33 mmol)를 THF (3.3 ml)에 현탁시킨 후 2M LAH in THF (0.4 ml, 0.81 mmol)를 천천히 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N HCl을 천천히 첨가한 후 증류수 (20 ml)를 가하고 EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 투명한 오일 44 mg (55%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ol hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate (42 mg, 0.17 mmol)을 DCM (1.7 ml)에 현탁시키고 4M HCl in dioxane (0.26 ml, 1.03 mmol)를 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 흰색 고체 30 mg (97%)을 수득하였다.
단계 4: 4-(2-hydroxyethyl)-1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-ol의 합성
4-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ol hydrochloride (30 mg, 0.17 mmol), 5-chloro-2-nitropyridine (26 mg, 0.17 mmol), 및 DIPEA (0.09 ml, 0.5 mmol)를 DMSO (1.65 ml)에 현탁시킨 후 마이크로웨이브 120 oC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml)로 추출하고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 19 mg (34%)을 수득하였다.
단계 5: 2-(4-hydroxy-1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate의 합성
4-(2-hydroxyethyl)-1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-ol (17 mg, 0.06 mmol), 4-toluenesulfonyl chloride (12.2 mg, 0.06 mmol), DMAP (1.56 mg, 0.013mmol), 및 TEA (0.02 ml, 0.13 mmol)를 0 oC에서 DCM (0.64 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 DCM (20 ml)로 추출하고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 22 mg (82%)을 수득하였다.
단계 6: tert-butyl 4-(2-(4-hydroxy-1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
2-(4-hydroxy-1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (40 mg, 0.09 mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (34 mg, 0.14 mmol), 및 K2CO3 (26 mg, 0.19 mmol)를 DMF (1 ml)에 현탁시킨 후 70 oC에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml)로 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/DCM)하여 황색 고체 26 mg (63%)을 수득하였다.
단계 7: tert-butyl 4-(2-(1-(6-aminopyridin-3-yl)-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(2-(4-hydroxy-1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate (30 mg, 0.07 mmol)을 MeOH (0.7 ml)에 녹인 후 palladium (10 wt. % on activated carbon, 15 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 감압 농축하였다. 갈색 고체 28 mg (99%)을 수득하였다.
단계 8: tert-butyl 4-(2-(1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 21 mg, 0.07 mmol), tert-butyl 4-(2-(1-(6-aminopyridin-3-yl)-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate (28 mg, 0.07 mmol), HATU (32 mg, 0.08 mmol), 및 DIPEA (0.03 ml, 0.14 mmol)를 DMF (0.7 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml)로 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 갈색 고체 20 mg (43%)을 수득하였다.
단계 9: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-hydroxy-4-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 4-(2-(1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate (19 mg, 0.03 mmol)을 DCM (0.3 ml)에 현탁시키고 4M HCl in dioxane (0.04 ml, 0.16 mmol)를 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 흰색 고체 18 mg (97%)을 수득하였다.
단계 10: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-hydroxy-4-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (18 mg, 0.03 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 8 mg, 0.03 mmol), 및 DIPEA (0.015 ml, 0.08 mmol)를 DMSO (0.3 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml)로 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 노란색 고체 5 mg (22%)을 수득하였다.
실시예 154: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00203
단계 1: 1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid의 합성
5-chloro-2-nitropyridine (1 g, 6.31 mmol), piperidine-4-carboxylic acid (896 mg, 6.91 mmol), 및 TEA (2.6 mL, 18.93 mmol)를 DMSO (10 mL)에 현탁시킨 후 120 oC에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 mL)를 가한 뒤 부생물을 EtOAc (10 mL)로 추출하여 제거하고 수층을 감압 농축하였다. 황색 고체 650 mg (41%)를 수득하였다.
단계 2: tert-butyl 2-(1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate의 합성
1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid (232 mg, 0.93 mmol), tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate hydrochloride (242 mg, 0.93 mmol), HATU (527 mg, 0.39 mmol), 및 DIPEA (0.47 mL, 2.77 mmol)을 DMF (3 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (2 mL)를 가한 뒤 EtOAc (3 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (2 mL x 2)으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 199 mg (47%)를 수득하였다.
단계 3: tert-butyl 2-(1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate의 합성
tert-butyl 2-(1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (199 mg, 0.43 mmol), 10% Pd/C (194 mg, 0.086 mmol)을 MeOH (1 mL), DCM (1 mL)에 현탁시킨 후 수소 기류 하 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 감압 농축하였다. 갈색 고체 207 mg (100%)를 수득하였다.
단계 4: tert-butyl 2-(1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate의 합성
tert-butyl 2-(1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (207 mg, 0.48 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 144 mg, 0.48 mmol), HATU (275 mg, 0.72 mmol), 및 DIPEA (0.25 mL, 1.45 mmol)을 DMF (2 mL)에 현탁시킨 후 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (2 mL)를 가한 뒤 EtOAc (3 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (2 mL)와 증류수 (2 mL)로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 진회색 고체 135 mg (39%)를 수득하였다.
단계 5: N-(5-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 2-(1-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (135 mg, 0.19 mmol)을 DCM (1 mL)에 현탁시킨 후 4N HCl in dioxane (0.2 mL)을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 진회색 고체 123 mg (100%)를 수득하였다.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
N-(5-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (38 mg, 0.06 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 19 mg, 0.07 mmol), 및 DIPEA (0.03 mL, 0.17 mmol)을 DMSO (1 mL)에 현탁시킨 후 100 oC에서 1시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (1 mL)를 가한 뒤 EtOAc (1 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (1 mL x 2)로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 PTLC 하여 황색 고체 5.1 mg (10%)를 수득하였다.
실시예 155: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrazin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00204
단계 1: tert-butyl 2-((1-(5-aminopyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate의 합성
5-bromopyrazin-2-amine (50 mg, 0.29 mmol), tert-butyl 2-(piperidin-4-ylmethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (중간체 4-7, 140 mg, 0.44 mmol), CuI (11 mg, 0.058 mmol), 2-acetyl cyclohexanone (0.008 mL, 0.058 mmol), 및 Cs2CO3 (189 mg, 0.58 mmol)를 DMF (1.0 mL) 현탁시킨 후 130 oC에서 1시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 갈색 고체 17 mg (14%)을 수득하였다. m/z 417.33 [M+H]+.
단계 2: tert-butyl 2-((1-(5-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate의 합성
tert-butyl 2-((1-(5-aminopyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (45 mg, 0.11 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 39 mg, 0.13 mmol), HATU (49 mg, 0.13 mmol), 및 DIPEA (0.04 mL, 0.22 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 갈색 고체 35 mg (45%)을 수득하였다. m/z 697.40 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(4-((2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrazin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride의 합성
tert-butyl 2-((1-(5-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (35 mg, 0.050 mmol), 및 4M HCl in dioxane (0.06 mL, 0.25 mmol)을 DCM (0.5 mL)에 현탁시킨 후 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 주황색 고체 31 mg (98%)를 수득하였다. m/z 597.33 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrazin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
N-(5-(4-((2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrazin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride (30 mg, 0.047 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 19 mg, 0.071 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.094 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 6 mg (15%)을 수득하였다.
실시예 156: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)piperidin-1-yl)pyrazin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00205
tert-butyl 2-(piperidin-4-ylmethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (중간체 4-7) 대신 tert-butyl 4-(2-(piperidin-4-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-8)을 사용하여 실시예 155의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 156을 합성하였다.
실시예 157: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00206
단계 1: 5-bromo-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine의 합성
5-bromo-2-chloropyrimidine (1.00 g, 5.17 mmol), 및 4-methoxybenzylamine (0.64 mL, 10.3 mmol)를 ethanol (10.0 ml)에 현탁시킨 후 80 oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 뒤 증류수 (20 ml)를 가하고 생성된 고체를 여과 및 건조하여 흰색 고체 772 mg (51%)을 수득하였다. m/z 294.97 [M+H]+.
단계 2: tert-butyl 4-((1-(2-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
5-bromo-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (403 mg, 1.37 mmol), tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3, 428 mg, 1.51 mmol), Pd(OAc)2 (62 mg, 0.274 mmol), Xphos (158 mg, 0.274 mmol), 및 sodium t-butoxide (197 mg, 2.06 mmol)를 toluene (15.0 mL)에 현탁시킨 후 110 oC에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 156 mg (23%)을 수득하였다. m/z 497.28 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine의 합성
tert-butyl 4-((1-(2-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (156 mg, 0.314 mmol)를 DCM (1.50 ml)에 현탁시킨 후 TFA (1.50 mL)를 가하고 40 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 갈색 액체 475 mg을 수득하였다.
단계 4: tert-butyl 4-((1-(2-aminopyrimidin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine (475 mg)을 DCM (10.0 ml)에 현탁시킨 후 di-tert-butyl dicarbonate (102 mg, 0.471 mmol), TEA (0.13 mL, 0.942 mmol)를 0 oC에서 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 99 mg (2단계 84%)을 수득하였다. m/z 377.24 [M+H]+.
단계 5: tert-butyl 4-((1-(2-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyrimidin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
oxalyl chloride (0.07 mL, 0.792 mmol), 및 DMF (0.01 mL)를 DCM에 현탁시킨 후 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 138 mg, 0.396 mmol)를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 tert-butyl 4-((1-(2-aminopyrimidin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (99 mg, 0.264 mmol), 및 TEA (0.09 mL, 0.528 mmol)를 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 미색 고체 135 mg (78%)을 수득하였다. m/z 657.23 [M+H]+.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
tert-butyl 4-((1-(2-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyrimidin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (135 mg, 0.206 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.26 mL, 1.03 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 115 mg (98%)을 수득하였다. m/z 557.29 [M+H]+.
단계 7: tert-butyl 4-((4-((1-(2-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyrimidin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (65 mg, 0.12 mmol), 및 tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (30 mg, 0.14 mmol)를 ACN (2.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (74 mg, 0.35 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 미색 고체 48 mg (54%)을 수득하였다. m/z 754.34 [M+H]+.
단계 8: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
tert-butyl 4-((4-((1-(2-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyrimidin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate (89 mg, 0.12 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.15 mL, 0.59 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 76 mg (97%)을 수득하였다. m/z 654.44 [M+H]+.
단계 9: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (35 mg, 0.054 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 22 mg, 0.081 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 40 mg (80%)을 수득하였다.
실시예 158: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00207
tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate대신 tert-butyl (S)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 157의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 158을 합성하였다.
실시예 159: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00208
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5,6-difluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-3)을 사용하여 실시예 157의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 159를 합성하였다.
실시예 160: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00209
tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate대신 tert-butyl (S)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate를 사용하고, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1) 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5,6-difluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-3)을 사용하여 실시예 157의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 160을 합성하였다.
실시예 161: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00210
단계 1: 5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2-amine의 합성
(6-aminopyridin-3-yl)methanol (500 mg, 4.02 mmol)을 DCM (20.0 ml)과 DMF (5.0 mL)에 현탁시킨 후 TBDMSCl (850 mg, 5.64 mmol), DIPEA (1.05 mL, 6.03 mmol), 및 DMAP (9.82 mg, 0.0804 mmol)을 0 oC에서 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 816 mg (85 %)을 수득하였다.
단계 2: N-(5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide의 합성
5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2-amine (300 mg, 1.26 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 450 mg, 1.51 mmol), HATU (574 mg, 1.51 mmol), 및 DIPEA (0.43 mL, 2.52 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 457 mg (70%)을 수득하였다.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
N-(5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide (457 mg, 0.881 mmol)를 DCM (3.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (1.10 mL, 4.41 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 260 mg (73%)을 수득하였다. m/z m/z 405.23 [M+H]+.
단계 4: N-(5-(chloromethyl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (260 mg, 0.643 mmol)을 DCM (10.0 ml)에 현탁시킨 후 mesyl chloride (0.10 mL, 1.29 mmol)와 DIPEA (0.45 mL, 2.57 mmol)를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 266 mg (98%)을 수득하였다. m/z 423.23 [M+H]+.
단계 5: tert-butyl 4-((1-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
N-(5-(chloromethyl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide (100 mg, 0.236 mmol), tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3, 80 mg, 0.249 mmol), 및 NaHCO3 (40 mg, 0.472 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 현탁시킨 후 50 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/DCM)하여 흰색 고체 100 mg (63%)을 수득하였다. m/z 670.30 [M+H]+.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
tert-butyl 4-((1-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.149 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.19 mL, 0.747 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 84 mg (99%)을 수득하였다. m/z 570.30 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (40 mg, 0.070 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 31 mg, 0.011 mmol), 및 DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 20 mg (34%)을 수득하였다.
실시예 162: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00211
tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3) 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-10)를 사용하여 실시예 161의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 162를 합성하였다.
실시예 163: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00212
단계 1: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
N-(5-(chloromethyl)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide (50 mg, 0.12 mmol), piperidin-4-ylmethanol (16 mg, 0.14 mmol), 및 NaHCO3 (20 mg, 0.24 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 50 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (1.0 ml)를 가한 뒤 EtOAc (1 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/DCM)하여 흰색 고체 37 mg (62%)을 수득하였다. m/z 502.26 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-formylpiperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (37 mg, 0.074 mmol)를 DCM (5.0 ml)에 현탁시킨 후 DMP (38 mg, 0.089 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 수용액 (10 ml)을 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 30 mg (81%)을 수득하였다. m/z 500.26 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((4-formylpiperidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (30 mg, 0.060 mmol), 및 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperidin-4-yloxy)isoindoline-1,3-dione (24 mg, 0.066 mmol)를 ACN (5.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (38 mg, 0.18 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (10 ml)을 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 28 mg (55%)을 수득하였다.
실시예 164: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00213
단계 1: tert-butyl 4-((6-aminopyridin-3-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
5-bromopyridin-2-amine (190 mg, 1.10 mmol), tert-butyl 4-methylenepiperidine-1-carboxylate (255 mg, 1.20 mmol), Pd(dppf)Cl2 · DCM (27 mg, 0.033 mmol), 0.5 M 9-BBN in THF (3.87 ml, 1.98 mmol), 및 K2CO3 (194 mg, 1.43 mmol)를 DMF (2.4 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 179 mg (56%)을 수득하였다. m/z 292.25 [M+H]+.
단계 2: tert-butyl 4-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-((6-aminopyridin-3-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate (179 mg, 0.614 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 220 mg, 0.737 mmol), HATU (280 mg, 0.737 mmol), 및 DIPEA (0.21 ml, 1.23 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 271 mg (77%)을 수득하였다. m/z 572.18 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
tert-butyl 4-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate (271 mg, 0.398 mmol)를 DCM (3.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.50 mL, 1.99 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 138 mg (62%)을 수득하였다. m/z 472.25 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (40 mg, 0.096 mmol), 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1, 39 mg, 0.11 mmol)를 ACN (1.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (61 mg, 0.29 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (1.5 ml)을 가한 뒤 EtOAc (2.0 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 45 mg (64%)을 수득하였다.
실시예 165: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00214
단계 1: 2-(6-nitropyridin-3-yl)ethan-1-ol의 합성
ethyl 2-(6-nitropyridin-3-yl)acetate (500 mg, 2.38 mmol)를 무수 THF (10 ml)에 현탁시킨 후 1 M BH3ㆍTHF (7.14 ml, 7.14 mmol)를 천천히 가한 후 60 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (15 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 300 mg (74%)을 수득하였다.
단계 2: 5-(2-bromoethyl)-2-nitropyridine의 합성
2-(6-nitropyridin-3-yl)ethan-1-ol (358 mg, 2.13 mmol)을 DCM (20.0 ml)에 현탁시킨 후 triphenyl phosphine (614 mg, 2.34 mmol)와 carbon tetrabromide (918 mg, 2.77 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 490 mg (99%)을 수득하였다.
단계 3: tert-butyl 4-((1-(2-(6-nitropyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
5-(2-bromoethyl)-2-nitropyridine (100 mg, 0.430 mmol), tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3, 147 mg, 0.520 mmol), 및 K2CO3 (119 mg, 0.600 mmol)를 ACN (1.0 ml)에 현탁시킨 후 70 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 161 mg (86%)을 수득하였다. m/z 434.11 [M+H]+.
단계 4: tert-butyl 4-((1-(2-(6-aminopyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-((1-(2-(6-nitropyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (161 mg, 0.065 mmol)를 DCM (15 mL)과 MeOH (5 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 32 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 흑색 고체 (133 mg, 89%)를 수득하였다. m/z 404.27 [M+H]+.
단계 5: tert-butyl 4-((1-(2-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-((1-(2-(6-aminopyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (133 mg, 0.330 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 118 mg, 0.396 mmol), HATU (140 mg, 0.396 mmol), 및 DIPEA (0.11 mL, 0.660 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 65 mg (29%)을 수득하였다. m/z 684.53 [M+H]+.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
tert-butyl 4-((1-(2-(6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (65 mg, 0.095 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.12 mL, 0.48 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (1.5 ml)을 가한 뒤 DCM (2.0 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 33 mg (60%)을 수득하였다. m/z 584.38 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (33 mg, 0.057 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (중간체 2-1, 23 mg, 0.085 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)를 DMSO (1.0 ml)에 현탁시킨 후 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (2.0 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 17 mg (36%)을 수득하였다.
실시예 166: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00215
tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-3) 대신 tert-butyl 4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 4-10)를 사용하여 실시예 165의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 166을 합성하였다.
실시예 167: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00216
단계 1: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(2-(6-nitropyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione의 합성
5-(2-bromoethyl)-2-nitropyridine (50 mg, 0.22 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperidin-4-yloxy)isoindoline-1,3-dione (116 mg, 0.32 mmol), 및 K2CO3 (61 mg, 0.44 mmol)를 ACN (1.0 ml)에 현탁시킨 후 70 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 49 mg (44%)을 수득하였다. m/z 508.10 [M+H]+.
단계 2: 5-((1-(2-(6-aminopyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(2-(6-nitropyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (49 mg, 0.097 mmol)를 DCM (10 mL)과 MeOH (5 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 10 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 자색 고체 41 mg (89%)를 수득하였다. m/z 478.29 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
5-((1-(2-(6-aminopyridin-3-yl)ethyl)piperidin-4-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (41 mg, 0.086 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 30 mg, 0.10 mmol), HATU (38 mg, 0.10 mmol), 및 DIPEA (0.03 mL, 0.17 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 10 mg (15%)을 수득하였다.
실시예 168: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00217
단계 1: tert-butyl 4-(2-((6-nitropyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-11, 195 mg, 0.845 mmol)를 THF에 현탁시킨 후 60% NaH (33 mg, 0.845 mmol)를 0 oC에서 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 5-fluoro-2-nitropyridine (100 mg, 0.704 mmol)을 가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 125 mg (52%)을 수득하였다.
단계 2: tert-butyl 4-(2-((6-aminopyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(2-((6-nitropyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate (125 mg, 0.355 mmol)를 DCM (10 mL)과 MeOH (5 mL)의 혼합액에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 25 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 자색 고체 111 mg (97%)를 수득하였다. m/z 323.42 [M+H]+.
단계 3: tert-butyl 4-(2-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성
tert-butyl 4-(2-((6-aminopyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate (111 mg, 0.334 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 112 mg, 0.378 mmol), HATU (143 mg, 0.378 mmol), 및 DIPEA (0.11 mL, 0.688 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 179 mg (86%)을 수득하였다. m/z 603.31 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
tert-butyl 4-(2-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate (179 mg, 0.297 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.37 mL, 1.49 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 135 mg (91%)을 수득하였다. m/z 503.27 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (50 mg, 0.099 mmol), 및 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1, 44 mg, 0.12 mmol)를 ACN (10.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (62 mg, 0.30 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (10 ml)을 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 황색 고체 38 mg (45%)을 수득하였다.
실시예 169: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00218
tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-11) 대신 tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 168의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 169를 합성하였다.
실시예 170: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00219
tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-11) 대신 tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 168의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 170을 합성하였다.
실시예 171: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00220
tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-11) 대신 tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 168의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 171을 합성하였다.
실시예 172: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3-methylazetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00221
tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-11) 대신 tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3-methylazetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-12)를 사용하여 실시예 168의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 172를 합성하였다.
실시예 173: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00222
tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-11) 대신 tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 168의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 173을 합성하였다.
실시예 174: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)methoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00223
tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-11) 대신 tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 168의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 174를 합성하였다.
실시예 175: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00224
tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 4-11) 대신 tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 168의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 175를 합성하였다.
실시예 176: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)amino)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00225
단계 1: methyl 2-(4-(2-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetate의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (70 mg, 0.14 mmol)을 THF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 methyl bromoacetate (0.013 mL, 0.14 mmol), 및 TEA (0.06 mL, 0.42 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (1.0 ml)를 가한 뒤 EtOAc (2.0 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 50 mg (62%)을 수득하였다. m/z 575.26 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-(2-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetic acid의 합성
methyl 2-(4-(2-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetate (50 mg, 0.087 mmol)를 THF (2.0 mL)와 증류수 (2.0 mL)에 현탁시킨 후 LiOHㆍH2O (14 mg, 0.35 mmol)를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 증류수로 추출한 후 수층에 1 N HCl을 첨가하고 EtOAc (2.0 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 20 mg (41%)을 수득하였다. m/z 561.28 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)amino)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
2-(4-(2-((6-(1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamido)pyridin-3-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetic acid (20 mg, 0.036 mmol), 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione (중간체 2-7, 9.5 mg, 0.043 mmol), HATU (16 mg, 0.043 mmol), 및 DIPEA (0.01 mL, 0.072 mmol)를 DMF (1.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 12 mg (44%)을 수득하였다.
실시예 177: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-((4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)amino)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00226
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide 대신 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide를 사용하여 실시예 176의 합성법과 유사한 방법으로 실시예 177을 합성하였다.
실시예 178: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00227
단계 1: 2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethan-1-ol의 합성
ethane-1,2-diol (500 mg, 8.06 mmol)을 THF에 현탁시킨 후 60% NaH (388 mg, 9.67 mmol)를 0 oC에서 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TBDMSCl (1.46 g, 9.67 mmol)를 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 665 mg (46 %)을 수득하였다.
단계 2: 5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-2-nitropyridine의 합성
2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethan-1-ol (629 mg, 3.57 mmol), 5-hydroxy-2-nitropyridine (500 mg, 3.57 mmol), 및 triphenyl phosphine (1.13 g, 4.28 mmol)을 THF (15.0 ml)에 현탁시킨 후 DEAD (0.67 mL, 4.28 mmol)를 가하고 40 oC에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 무색 액체 650 mg (61%)을 수득하였다. m/z 299.14 [M+H]+.
단계 3: 5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-2-amine의 합성
5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-2-nitropyridine (320 mg, 1.07 mmol)를 MeOH (10 mL)에 녹인 후 Pd/C (10wt% Pd, 64 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하였다. 자색 고체 (288 mg, 100%)를 수득하였다. m/z 269.27 [M+H]+.
단계 4: N-(5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide의 합성
5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-2-amine (288 mg, 1.07 mmol), 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (중간체 1-1, 384 mg, 1.29 mmol), HATU (490 mg, 1.29 mmol), 및 DIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 ml)를 가한 뒤 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 356 mg (61%)을 수득하였다. m/z 549.23 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
N-(5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-2-yl)-1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carboxamide (156 mg, 0.284 mmol)를 DCM (1.00 ml)에 현탁시킨 후 4 M HCl in dioxane (0.36 mL, 1.42 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO3 수용액 (15 ml)을 가한 뒤 DCM (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 흰색 고체 111 mg (90%)을 수득하였다. m/z 435.27 [M+H]+.
단계 6: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-oxoethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (61 mg, 0.14 mmol)를 DCM (5.0 ml)에 현탁시킨 후 DMP (72 mg, 0.17 mmol)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 Na2S2O3 수용액 (10 ml)을 가한 뒤 DCM (25 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/DCM)하여 흰색 고체 40 mg (66%)을 수득하였다. m/z 433.21 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide의 합성
1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(5-(2-oxoethoxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide (40 mg, 0.093 mmol), 및 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperidin-4-yloxy)isoindoline-1,3-dione (33 mg, 0.093 mmol)를 ACN (5.0 ml)에 현탁시킨 후 sodium triacetoxyborohydride (59 mg, 0.28 mmol)를 가하고 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (10 ml)를 가한 뒤 EtOAc (10 ml x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 10 mg (14%)을 수득하였다.
앞선 방법들과 유사하게 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
앞서 합성한 화합물들의 NMR 및/또는 LC/MS 측정 결과를 하기 표 5에 종합하여 나타내었다.
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
실험예 1: 안드로겐 수용체 (AR) 단백질 분해능 측정
합성된 실시예 화합물을 LNCaP 세포에 처리한 후 세포내에 존재하는 AR 단백질의 양을 측정하였다. AR 단백질의 양은 western blotting 검출법을 사용하여 측정하였다. LNCaP 세포를 사용하여 진행된 실험의 protocol은 다음과 같았다.
[배양] LNCaP 세포를 RPMI1640 MEDIUM (Hyclone, SH30027.01), 10% FBS (Hyclone, SV30207.02), 및 1% Penicillin-streptomycin (Welgene, LS 202-02) media에 resuspend하여 3 x 105/mL로 12-well plate에 1 mL씩 seeding하였다. 이후 3일 동안 배양하였다.
[화합물 처리] 최종 화합물 처리 농도인 0.001, 0.01, 0.1, 및 1 μM의 100x stock인 0.1, 1, 10, 및 100 μM의 화합물을 각 well의 1 ml media에 10 μl씩 처리하고 20 시간 후 세포를 harvest하였다.
[세포 용해] 1% SDS lysis buffer (50mM Tris, 1mM EDTA, 1% SDS, pH 8.0, 0.5mM PMSF, 1x Protease/Phosphatase inhibitor Cocktail (Cell Signaling Technology, 5872s))를 이용하여 cell pellet을 suspension 한 후, sonication (70% AMP, 5 cycles (30 sec ON/59 sec OFF))을 수행하였다. 4℃, 15000g, 20분 동안 centrifugation 후 cell lysate를 얻었다.
[단백질 정량] 96-well microplate를 이용하여 BCA protein assay (SMARTTM BCA Protein Assay Kit, iNtRON Biotechnology, 21071)를 수행하였다. 96-well plate 각각의 well에 5 μl cell lysate 및 5 μl 1% SDS lysis buffer을 넣은 후 200 μl의 BCA reagent (Reagent A : Reagent B = 50 : 1)를 추가적으로 넣었다. 37 oC에서 30분 동안 incubation한 뒤 실온에서 10분 동안 식혔다. 이후 562 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. BSA standard curve (0, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2 mg/ml)를 이용하여 미지의 단백질 농도를 측정하였다. cell lysate, 1% SDS lysis buffer, 4x BoltTM LDS Sample buffer (Invitrogen, B0008), 및 10X Bolt™ Sample Reducing Agent (Invitrogen, B0009)를 섞어 70 oC에서 10분 동안 끓여 Western blotting 샘플을 준비하였다.
[전기 영동] Bolt™ 4 to 12%, Bis-Tris, 1.0 mm Mini Protein Gel, 17-well (Invitrogen, NW04127BOX)의 각 well에 단백질 샘플 8 μg을 각각 loading 한 후 Bolt™ MES SDS Running Buffer (Invitrogen, B0002)를 이용하여 200V (constant V) 조건으로 50분 동안 전기 영동을 진행하였다.
[Transfer] 전기 영동을 진행한 gel과 Trans-Blot® Turbo™ Transfer Starter System (Bio-RAD, #17001918, Mini Nitrocellulose)을 이용하여 1.3A (Constant A), 25V (Limit V) 조건으로 15분 동안 transfer을 진행하였다. 단백질의 transfer을 확인하기 위해 Ponceau S solution (Sigma, P7170-1L) 15 ml를 이용하여 1분 동안 염색하고 세척하여 transfer 정도를 확인하였다.
[Blocking] AR detection용 membrane을 5% skim milk/0.2% TBST (Skim milk: BD, 232100/ 20X TBS: Biosesang, TR2008-100-00/ 10% Tween 20 Solution: Bio-RAD, #161-0781)로 45분 동안 blocking하였다. GAPDH 및 β-actin detection용 membrane을 Odyssey blocking buffer: 0.1% TBST = 1:1 (Odyssey blocking buffer: Li-COR Biosciences, 927-50000)로 45분 동안 blocking하였다.
[항체 및 detection] 1차 AR 항체 (Androgen Receptor: CST, 5153s)를 1:1000의 비율로 5% skim milk/0.2%TBST와 혼합하여 실온에서 3시간 동안 붙였다. 1차 β-actin 항체 (GeneTex, 629630)를 1:2000의 비율로 5% BSA/0.2%TBST와 혼합하여 실온에서 3시간 동안 붙였다. 1차 GAPDH 항체 (GeneTex, 100118)를 1:2000의 비율로 5% BSA/0.2%TBST와 혼합하여 실온에서 3시간 동안 붙였다. 3시간 후 TBST (0.2% Tween 20)을 사용하여 5분마다 3번씩 washing하였다. AR 항체에 대한 2차 항체 Anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody　(CST, 7074s)를 1:5000의 비율로 5% skim milk/0.2%TBST에 혼합하여 실온에서 45분간 붙였다. β-actin 항체 및 GAPDH 항체에 대한 2차 항체 IRDye® 800CW Goat anti-Rabbit IgG Secondary Antibody, IRDye® 680RD Goat anti-Mouse IgG Secondary Antibody (LI-COR, 926-32211, 926-68070)를 1:10000의 비율로 5% BSA/0.2% TBST에 혼합하여 실온에서 45분간 붙였다. 45분 후 TBST (0.2% Tween 20)을 사용하여 5분마다 5번씩 washing하였다. SuperSignalTM West Pico Plus Chemiluminescent Substrate (Thermo Scientific, 34580)를 이용하여 membrane에 반응시킨 후 Odyssey® Fc Imaging system (LI-COR, 2800)을 이용하여 detection하였다.
이러한 평가 결과를 하기 표 6에 종합하여 나타내었다.
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
상기 표 5에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 Androgen receptor를 분해하는데 있어 좋은 활성을 나타내었다.
특히, 안드로겐 수용체 단백질 분해활성 등 다양한 측면에서 실시예 6, 11, 14, 15, 18, 19, 20, 34, 35, 38, 43, 44, 49, 66, 70, 75, 86, 121, 133, 140, 143, 146, 147, 164, 169, 170, 173, 174, 175, 181, 182, 185, 187, 및 197의 화합물이 바람직하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pct00260

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알콕시이고,
    R2는 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고,
    X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
    X2는 CR3 또는 N이고, 여기에서, R3는 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 -OH이고,
    n은 0, 1, 또는 2이고,
    m은 0 또는 1이고,
    L은 하기 화학식 2이고,
    [화학식 2]
    Figure pct00261

    상기 화학식 2에 있어서,
    A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R4)-, -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)CH2NH-, 또는 -C(O)CH2O-이고, 여기에서 R4는 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이고,
    B1, B2 및 B3은 서로 독립적으로 직접 결합, C3-12사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들은 선택적으로 하나 또는 둘 이상의 수소가 C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬, 또는 -OH로 치환되며,
    q1 내지 q6은 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이며,
    E는 하기 화학식 3 또는 4임.
    [화학식 3]
    Figure pct00262

    [화학식 4]
    Figure pct00263

    상기 화학식 3 및 4에 있어서,
    X6, X7, X8 및 X9는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
    Y는 -C(R6)2-, -C(O)-, -C(R6)2-C(R6')2-, -C(R6)=C(R6')-, -C(R6)=N-, -N=C(R6)-, 또는 -N=N-이고,
    Z는 직접 결합, -C(R6)2-, -N(R6)-, -O-, 또는 -C(O)NH-이고,
    R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 할로C1-4알콕시이고,
    R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 할로C1-4알콕시임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서
    R1은 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이고,
    R2는 H 또는 C1-2알킬이고,
    X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
    X2는 CR3 또는 N이고, 여기에서, R3는 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 -OH이고,
    n은 0, 1, 또는 2이고,
    m은 0 또는 1이고,
    L은 하기 화학식 2이고,
    [화학식 2]
    Figure pct00264

    상기 화학식 2에서,
    A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R4)-, -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)CH2NH-, 또는 -C(O)CH2O-이고, 여기에서 R4는 H 또는 C1-6알킬이고,
    B1, B2 및 B3은 서로 독립적으로 직접 결합, 또는 하기 치환기들 중 어느 하나이며,
    Figure pct00265

    여기에서, R4'는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로겐 또는 -OH이고,
    q1 내지 q6은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이며,
    E는 하기 화학식 3 또는 4임.
    [화학식 3]
    Figure pct00266

    [화학식 4]
    Figure pct00267

    상기 화학식 3 및 4에서,
    X6, X7, X8 및 X9는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
    Y는 -C(R6)2-, -C(O)-, 또는 -N=N-이고,
    Z는 직접 결합, -N(R6)-, 또는 -C(O)NH-이고,
    R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고,
    R6는 서로 독립적으로 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬임.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 1에서
    R1은 할로겐 또는 할로C1-6알킬이고,
    R2는 H이고,
    X1은 N 또는 CH이고,
    X3, X4 및 X5는 N, CH 및 CH; N, N 및 CH; 또는 CH, N 및 N의 조합이고,
    X2는 CR2이고, 여기에서, R2는 H, F 또는 CH3이고,
    n은 1이고,
    m은 0이고,
    L은 화학식 2이고,
    [화학식 2]
    Figure pct00268

    상기 화학식 2에서,
    A2는 직접 결합이고, A1 및 A3은 서로 독립적으로 직접 결합 또는 -O-이며,
    B1, B2 및 B3은 서로 독립적으로 직접 결합, 또는 하기 치환기들 중 어느 하나이며,
    Figure pct00269

    여기에서, R4'는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-4알킬이고,
    q1 내지 q6은 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,
    E는 하기 화학식 3임.
    [화학식 3]
    Figure pct00270

    상기 화학식 3에서,
    X6는 CH 또는 N이고,
    Y는 -C(O)- 또는 -CH2-이고,
    R5는 H, 또는 할로겐임.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00279

    Figure pct00280
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  7. 유효 성분으로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 안드로겐 수용체(AR)의 억제 또는 분해를 위한 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약학 조성물은 암, 케네디 병(Kennedy's disease), 여드름, 탈모증, 피부 상처 (Cutaneous wound), 또는 다모증(Hirsutism)의 치료 또는 예방용인, 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약학 조성물은 전립선암의 치료 또는 예방용인, 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 관련 질환의 치료 또는 예방 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 관련 질환은 암, 케네디 병(Kennedy's disease), 여드름, 탈모증, 피부 상처 (Cutaneous wound), 또는 다모증(Hirsutism)인 치료 또는 예방 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 관련 질환은 전립선암인 치료 또는 예방 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240067632A1 (en) * 2022-06-30 2024-02-29 Bristol-Myers Squibb Company WEE1 Degrading Compounds and Uses Thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018106870A1 (en) * 2016-12-08 2018-06-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating cdk4/6-mediated cancer
CN109928956A (zh) * 2019-02-27 2019-06-25 杭州偶联医药科技有限公司 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用
KR20190116315A (ko) * 2017-01-31 2019-10-14 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레블론 리간드 및 이를 포함하는 이작용성 화합물
CN110724143A (zh) * 2019-10-09 2020-01-24 清华大学 一种靶向btk蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫系统疾病与肿瘤中的应用
CN111285851A (zh) * 2020-03-23 2020-06-16 沈阳药科大学 靶向降解黏着斑激酶的化合物及其在医药上的应用
US20200216450A1 (en) * 2017-09-17 2020-07-09 Shanghai Meizer Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound for inhibiting and degrading cdk

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019007649A (es) * 2016-12-23 2019-09-10 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de polipeptidos de fibrosarcoma acelerado rapidamente.
EP4166557A1 (en) 2018-03-26 2023-04-19 Novartis AG Intermediates of n-(3-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide derivatives
KR20200089940A (ko) 2019-01-18 2020-07-28 삼성전자주식회사 의료 영상 장치, 서버, 의료 영상 장치의 제어방법 및 서버의 제어방법
EP4034114A4 (en) * 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. NEW UREAES HAVING ANDROGEN RECEPTOR DEGRADING ACTIVITY AND THEIR USES

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018106870A1 (en) * 2016-12-08 2018-06-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating cdk4/6-mediated cancer
KR20190116315A (ko) * 2017-01-31 2019-10-14 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레블론 리간드 및 이를 포함하는 이작용성 화합물
US20200216450A1 (en) * 2017-09-17 2020-07-09 Shanghai Meizer Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound for inhibiting and degrading cdk
CN109928956A (zh) * 2019-02-27 2019-06-25 杭州偶联医药科技有限公司 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用
CN110724143A (zh) * 2019-10-09 2020-01-24 清华大学 一种靶向btk蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫系统疾病与肿瘤中的应用
CN111285851A (zh) * 2020-03-23 2020-06-16 沈阳药科大学 靶向降解黏着斑激酶的化合物及其在医药上的应用

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