JP2023535054A - アンドロゲン受容体分解用化合物及びその医薬用途 - Google Patents
アンドロゲン受容体分解用化合物及びその医薬用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023535054A JP2023535054A JP2023504497A JP2023504497A JP2023535054A JP 2023535054 A JP2023535054 A JP 2023535054A JP 2023504497 A JP2023504497 A JP 2023504497A JP 2023504497 A JP2023504497 A JP 2023504497A JP 2023535054 A JP2023535054 A JP 2023535054A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperidine
- mmol
- piperidin
- trifluoromethyl
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 97
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title description 6
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims abstract 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 claims 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 abstract description 8
- -1 hydride radical Chemical class 0.000 description 355
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 351
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 328
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 295
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 203
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 196
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 185
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 167
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 164
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 146
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 131
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 119
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 117
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 79
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 65
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 61
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- MOVMIBJSRGESOS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 MOVMIBJSRGESOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 38
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 37
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 31
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 27
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MPQLCQKBYRSPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MPQLCQKBYRSPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 20
- TXZFWPHJZKOMQY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCN(CC1)C1=CC=C2C(=O)N(C3CCC(=O)NC3=O)C(=O)C2=C1 TXZFWPHJZKOMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 18
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 18
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HWLNKJXLGQVMJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CCNCC2 HWLNKJXLGQVMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- NRADOPGBTAJXKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CNC1 NRADOPGBTAJXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 9
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RBPAAJAFRFIUEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1CCNCC1 RBPAAJAFRFIUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GNVWVYIAQBJHGV-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CNC1 GNVWVYIAQBJHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 7
- FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 7
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YRWYEJWJJHPBSA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCC(C=O)CC1 YRWYEJWJJHPBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YUBHMOQVHOODEI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 YUBHMOQVHOODEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHBLCYUMZORRJD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5-oxo-7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)CN(C2=O)C1C(NC(CC1)=O)=O DHBLCYUMZORRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRVXPXCISZSDCC-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCNCC1 HRVXPXCISZSDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSSYTYYSDFJBFK-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC(=O)C1CC[NH2+]CC1 GSSYTYYSDFJBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- DDKDMZOBOREUIY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]azetidine-3-carbaldehyde Chemical compound C1(=O)N(C(=O)C2=C1C=CC(=C2)N1CC(C=O)C1)C1C(=O)NC(=O)CC1 DDKDMZOBOREUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVZJNAZOXYWHGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[5-[4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC(C=C1)=NC=C1N1CCC(CN2CCNCC2)CC1)=O HVZJNAZOXYWHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDJLIKLSVQGZKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-piperidin-4-yloxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1N(C2CCC(=O)NC2=O)C(=O)C2=C1C=CC(OC1CCNCC1)=C2 CDJLIKLSVQGZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- HCCMWFNZFOHBOA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(F)CCNCC1 HCCMWFNZFOHBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 4
- 108091008721 AR-V7 Proteins 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032783 Protein cereblon Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWNNNSPVWRKCKH-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CNC1 ZWNNNSPVWRKCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDOLGICVVPEEHO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCNC1 KDOLGICVVPEEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTCYIEFEBCJCIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(azetidin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1CC(C1)CN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C WTCYIEFEBCJCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMGAKAOAPIZUJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-piperazin-1-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1CCNCC1 XMGAKAOAPIZUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMFPSYLOYADSFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-piperidin-4-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1CCNCC1 IMFPSYLOYADSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYKJAWUKWUTSNW-XLLULAGJSA-N (3S)-1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]pyrrolidine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1N(C(=O)C2=C1C=CC(=C2)N1CC[C@@H](C1)C=O)C1CCC(=O)NC1=O RYKJAWUKWUTSNW-XLLULAGJSA-N 0.000 description 3
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- LCCPQUYXMFXCAC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 LCCPQUYXMFXCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVDRUQOUGHIYCB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 DVDRUQOUGHIYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012721 SDS lysis buffer Substances 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- DWLADVOODHZCFV-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](C=O)C1 DWLADVOODHZCFV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYZVZLYOXDJHPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CN1CCNCC1 UYZVZLYOXDJHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QURGNYLGETZETK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-(5-iodopyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC(C=C1)=NC=C1I)=O QURGNYLGETZETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPHWSZVSKOZMS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[5-(3-hydroxyprop-1-ynyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC(C=C1)=NC=C1C#CCO)=O MUPHWSZVSKOZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- AGHXYRKTAZEQQW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5,6-difluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C=C(F)C(F)=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O AGHXYRKTAZEQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFCKACFUYUKAPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-piperazin-1-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=C(C=C2C1=O)N1CCNCC1)=O)=O GFCKACFUYUKAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUSYIGBGHPOWEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl nonaoic acid Chemical compound CCCCCCCC(C)C(O)=O KUSYIGBGHPOWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKWVPIUPLCSUEI-UHFFFAOYSA-N N-[5-(chloromethyl)pyridin-2-yl]-1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC1=NC=C(CCl)C=C1)=O KKWVPIUPLCSUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWKOVGSUZFLBU-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC(NC2C(NC(=O)CC2)=O)=C1 Chemical compound NC1=CC=CC(NC2C(NC(=O)CC2)=O)=C1 HWWKOVGSUZFLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- BRGTUCHMFDHZCC-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC(=C(C=C2C1=O)N1CCC(CC1)C=O)F)=O)=O Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC(=C(C=C2C1=O)N1CCC(CC1)C=O)F)=O)=O BRGTUCHMFDHZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 2
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical group C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- JJXVDRYFBGDXOU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-hydroxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(=O)OC JJXVDRYFBGDXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRQUTDXGQDKEQ-UHFFFAOYSA-N piperidine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCNC1 GPRQUTDXGQDKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- DWLADVOODHZCFV-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C=O)C1 DWLADVOODHZCFV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KVOUHLVOTMOJBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC11CNC1 KVOUHLVOTMOJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLKHACHFJMCIRE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CCNCC1 YLKHACHFJMCIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C=O)C1 JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCKVDWZUUQDQW-LBPRGKRZSA-N tert-butyl 4-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(C[C@@H]2CNCC2)CC1)=O JLCKVDWZUUQDQW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CQDQVHVLXKOEPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-[[1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonyl]amino]pyridin-3-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCC(CC2=CC=C(NC(C(CC3)CCN3C(C=C3)=CC(C(F)(F)F)=C3C#N)=O)N=C2)CC1)=O CQDQVHVLXKOEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEYFXKWPITWKAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[7-(6-aminopyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCC(CN(C2)CC2(CC2)CCN2C2=CC=C(N)N=C2)CC1)=O QEYFXKWPITWKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYKJAWUKWUTSNW-IAPIXIRKSA-N (3R)-1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]pyrrolidine-3-carbaldehyde Chemical compound C1(=O)N(C(=O)C2=C1C=CC(=C2)N1C[C@@H](CC1)C=O)C1CCC(=O)NC1=O RYKJAWUKWUTSNW-IAPIXIRKSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- TXPRFSOGPYITOT-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-3-yl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=N1 TXPRFSOGPYITOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical group C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCMBRXRVQRSSF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CNCC21 QFCMBRXRVQRSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYRNRQEFMJQOV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-2,6-naphthyridine Chemical compound C1NCCC2CNCCC21 RXYRNRQEFMJQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMKHMPTWRYWQH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC(CC1)CCN1C(C=CC=C1C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)=C1C2=O AIMKHMPTWRYWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJLSOGESDVOHI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1(C(O)=O)F CQJLSOGESDVOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNAGSWWRRKJGE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(CC1)(CCN1C(C=C1)=CC(C(F)(F)F)=C1C#N)C(O)=O CNNAGSWWRRKJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILIWFGIZVPIVEU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[5-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC(C=C1)=NC=C1OCCO)=O ILIWFGIZVPIVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFPZUGWCZBUFA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[5-(2-oxoethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC(C=C1)=NC=C1OCC=O)=O MLFPZUGWCZBUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWZIRJTLILPAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[5-[4-[2-[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]ethoxy]piperidin-1-yl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC(C=C1)=NC=C1N(CC1)CCC1OCCN(CC1)CCN1C(C=C1C(N2C(CCC(N3)=O)C3=O)=O)=CC=C1C2=O)=O ZBWZIRJTLILPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQXQJUAFKHRBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[5-[4-[2-[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC(C=C1)=NC=C1N1CCC(CCN(CC2)CCN2C(C=C2C(N3C(CCC(N4)=O)C4=O)=O)=CC=C2C3=O)CC1)=O IDQXQJUAFKHRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBBUPILMPHDZAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[5-[[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC1=NC=C(CN2CCC(CO)CC2)C=C1)=O LBBUPILMPHDZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFTVEPJFQNSFX-UHFFFAOYSA-N 1-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound N#CC(N=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(O)=O HPFTVEPJFQNSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCAKAAOLXAVQA-UHFFFAOYSA-N 1-aminopiperidine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.NN1C(=O)CCCC1=O SQCAKAAOLXAVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLWQDGUUAOAPFF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ON1CCC(C(O)=O)CC1 SLWQDGUUAOAPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CNC1 UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPIFHNJGOJJQZ-UHFFFAOYSA-N 2,7-diazaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11CNCC1 OXPIFHNJGOJJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DROZYMFJWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 2,7-diazaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NCC11CCNCC1 DROZYMFJWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDVRNOMZDQTUNS-UHFFFAOYSA-N 2,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1NCCC11CNCC1 DDVRNOMZDQTUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZZNMWIWHRXRM-UHFFFAOYSA-N 2,8-diazaspiro[4.5]decane Chemical group C1NCCC21CCNCC2 WYZZNMWIWHRXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAUTELYXAAAPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(F)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O CRAUTELYXAAAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(NCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCOSLQVODKJSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperidin-4-yl]acetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCN(CC1)C1=CC2=C(C=C1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O WSCOSLQVODKJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZATMCTCUKSYXHM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC2=C(C=C1)C(=O)N(C2=O)C1C(=O)NC(=O)CC1 ZATMCTCUKSYXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11CCCC1 PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODJKKYTBNWTD-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NCC11CCCCC1 IBODJKKYTBNWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CNCC2 NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGKPNNMOFHNZJX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 PGKPNNMOFHNZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(CC)C(O)=O DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YNKVCLQNSSTHTD-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane Chemical group C1CNCCC21CCNCC2 YNKVCLQNSSTHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEOVKWPVMWQJA-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-yl)-4-methoxybenzoic acid Chemical compound O=C1N(CCC(N1)=O)C=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OC HCEOVKWPVMWQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HHCLJZAVYVKDRF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound FC1=CC2=C(N=NN(C2=O)C2C(NC(CC2)=O)=O)C=C1 HHCLJZAVYVKDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNICILCDLLRJM-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound FC=1C=CC2=C(N=NN(C2=O)C2C(NC(CC2)=O)=O)C=1 HRNICILCDLLRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCFGQGLQMVUIP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-[[1-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-4-yl]methyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound NC(N=C1)=CC=C1N1CCC(CN(C2)CC2(CC2)CCN2C(C=C2CN3C(CCC(N4)=O)C4=O)=CC=C2C3=O)CC1 GPCFGQGLQMVUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHYXYKFMHJMIE-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1C2CC1CN2 HAHYXYKFMHJMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZKZVQBLDHKCY-UHFFFAOYSA-N 3-azaspiro[5.5]undecane Chemical group C1CCCCC21CCNCC2 LIZKZVQBLDHKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYSICGXZRVMXDP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidine-2,6-dione Chemical compound BrC1CCC(=O)NC1=O RYSICGXZRVMXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FWOORBMXLUBSEV-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylpiperidine Chemical compound C#CC1CCNCC1 FWOORBMXLUBSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHHXEFTOQSSDO-UHFFFAOYSA-N 4-formylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 MQHHXEFTOQSSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)CC1 FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWYMVLTXVOAUKA-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCNCC2)=C1 XWYMVLTXVOAUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRMXWLEBXJLHE-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1CCNCC1 ANRMXWLEBXJLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROUYCSLODQSRN-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(=O)NC2=O MROUYCSLODQSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QKFVFEDOYRRLME-UHFFFAOYSA-N 5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1N(C2CCC(=O)NC2=O)C(=O)C2=C1C=CC(=C2)N1CC2(C1)CCNCC2 QKFVFEDOYRRLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYAHCAWCMMYQI-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCc1ccc2C(=O)N(C3CCC(=O)NC3=O)C(=O)c2c1 KKYAHCAWCMMYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJBQRRQTZUJWRC-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxythalidomide Chemical compound O=C1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O LJBQRRQTZUJWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFYNRVHPARGFY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=N1 CGFYNRVHPARGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFLBSBHQDJFQT-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-nitropyridine Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 LJFLBSBHQDJFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCC(O)=O RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWGCANPKYDSKB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC1)[N+](=O)[O-].C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC1)N Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC1)[N+](=O)[O-].C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC1)N JKWGCANPKYDSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HILRLGLSGFGQMJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCNCC1.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCNCC1.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C HILRLGLSGFGQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVICTKKNMFPUSP-UHFFFAOYSA-N C1CC(=O)NC(=O)C1N2C(=O)C3=C(C2=O)C=C(C=C3)N4CCC5(CC4)CNC5 Chemical compound C1CC(=O)NC(=O)C1N2C(=O)C3=C(C2=O)C=C(C=C3)N4CCC5(CC4)CNC5 MVICTKKNMFPUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009269 Cleft palate Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017924 Klinefelter Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRZSICPDYYJBU-UHFFFAOYSA-N N-[5-[4-[[4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]pyridin-2-yl]-1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N#CC(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCC1C(NC(C=C1)=NC=C1N1CCC(CN(CC2)CCN2C2CNC2)CC1)=O RTRZSICPDYYJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- PLWVUWVWDWCTHA-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=C2)=CC=C2N2CCC2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound O=C(C(C1=C2)=CC=C2N2CCC2)N(C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O PLWVUWVWDWCTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- KQHKSGRIBYJYFX-UHFFFAOYSA-J Ponceau S Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Oc1c(cc2cc(ccc2c1N=Nc1ccc(cc1S([O-])(=O)=O)N=Nc1ccc(cc1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O KQHKSGRIBYJYFX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000011542 SDS running buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 101710100170 Unknown protein Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTUIIJRVXKSJU-RXMQYKEDSA-N [(3r)-pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QOTUIIJRVXKSJU-YFKPBYRVSA-N [(3s)-pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1C2CC1CC2 JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000031214 ciliopathy Diseases 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical group C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical group CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOYJYURBYZOPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoropiperidin-1-ium-4-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1(F)CCNCC1 LMOYJYURBYZOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UVYKKFKLOUEFAR-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine-1-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)N1CCNCC1 UVYKKFKLOUEFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQDBZKHPFFODOD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-piperidin-4-yloxyacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)COC1CCNCC1 XQDBZKHPFFODOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECFBCJVKGCFBX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[4-[[1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(C(C=C1)=NC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(CC(CC2)CCN2C(C=N2)=CC=C2[N+]([O-])=O)CC1)=O CECFBCJVKGCFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMBKUFSDZMQEM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=N1 KCMBKUFSDZMQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical group CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-BFGUONQLSA-N phthalic acid Chemical compound O[13C](=O)C1=CC=CC=C1[13C](O)=O XNGIFLGASWRNHJ-BFGUONQLSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWDANOJGJIFBEL-UHFFFAOYSA-N spiro[3.4]octane Chemical compound C1CCC21CCCC2 IWDANOJGJIFBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N spiro[4.4]nonane Chemical group C1CCCC21CCCC2 PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECLQTPQJZSWOE-UHFFFAOYSA-N spiro[5.5]undecane Chemical group C1CCCCC21CCCCC2 NECLQTPQJZSWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical group C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FYUVLZRRIRGSTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1NCC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 FYUVLZRRIRGSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLQURGQQISYSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CNC1 HVLQURGQQISYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTRRSRWRXUATQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[[1-[6-[[1-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonyl]amino]pyridin-3-yl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C1)CC1N1CCN(CC(CC2)CCN2C2=CC=C(NC(C(CC3)CCN3C(C=C3)=CC(C(F)(F)F)=C3C#N)=O)N=C2)CC1)=O UGTRRSRWRXUATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C1 XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCO)CC1 YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWKMGWWNAQGBFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1CNC1 FWKMGWWNAQGBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXEYGOYVUJFORB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(methylaminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CNCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FXEYGOYVUJFORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMPFOCKQJNWBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CC1=CC=C(N)N=C1 YXMPFOCKQJNWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRVLBJCPLEODG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 QTRVLBJCPLEODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSXGLXHSJNLMI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[methyl-[[1-(6-nitropyridin-3-yl)piperidin-4-yl]methyl]amino]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CCN(C)CC(CC2)CCN2C(C=N2)=CC=C2[N+]([O-])=O)CC1)=O HRSXGLXHSJNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYMRABAIORVSIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[7-(6-aminopyridin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1C(N(C1)CC1(CC1)CCN1C1=CC=C(N)N=C1)=O)=O SYMRABAIORVSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCMNURVIIBVMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[2-(6-aminopyridin-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CC2CCN(CCC3=CC=C(N)N=C3)CC2)CC1)=O XRCMNURVIIBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUWDZDWSJJFSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#C)CC1 INUWDZDWSJJFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=C)CC1 PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVVSXAHUOLXRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-5-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C1)CC1(CC1)CCN1C(C=C1CN2C(CCC(N3)=O)C3=O)=CC=C1C2=O)=O DEVVSXAHUOLXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
上記の課題を解決するため、本発明の一態様は、下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、またはハロC1-6アルコキシであり、
R2は、H、C1-4アルキル、ハロゲン、またはハロC1-4アルキルであり、
X1、X3、X4及びX5は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
X2は、CR3またはNであり、ここで、R3はH、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または-OHであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0または1であり、
Lは、下記化学式2であり、
A1、A2及びA3は、それぞれ独立して、直接結合、-O-、-N(R4)-、-C(O)-、-CC-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)CH2NH-、または-C(O)CH2O-であり、ここで、R4はH、C1-6アルキル、またはハロC1-6アルキルであり、
B1、B2及びB3は、それぞれ独立して、直接結合、C3-12シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは選択的に一つまたは二つ以上の水素がC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、または-OHで置換され、
q1~q6は、それぞれ独立して、0~6の整数であり、
Eは、下記化学式3または4である。
X6、X7、X8及びX9は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
Yは、-C(R6)2-、-C(O)-、-C(R6)2-C(R6’)2-、-C(R6)=C(R6’)-、-C(R6)=N-、-N=C(R6)-、または-N=N-であり、
Zは、直接結合、-C(R6)2-、-N(R6)-、-O-、または-C(O)NH-であり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはハロC1-4アルコキシであり、
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはハロC1-4アルコキシである。
R1は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、またはハロC1-6アルキルであり、
R2は、HまたはC1-2アルキルであり、
X1、X3、X4及びX5は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
X2は、CR3またはNであり、ここで、R3はH、C1-6アルキル、ハロゲン、または-OHであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0または1であり、
Lは、下記化学式2であり、
A1、A2及びA3は、それぞれ独立して、直接結合、-O-、-N(R4)-、-C(O)-、-CC-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)CH2NH-、または-C(O)CH2O-であり(好ましくは、直接結合、-O-、-N(R4)-、-C(O)-、-CC-、-C(O)NH-、または-C(O)CH2NH-である)、ここで、R4はHまたはC1-6アルキルであり、
B1、B2及びB3は、それぞれ独立して、直接結合、または下記置換基のうちのいずれか一つであり、
q1~q6は、それぞれ独立して、0~4の整数であり、
Eは、下記化学式3または4である。
X6、X7、X8及びX9は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
Yは、-C(R6)2-、-C(O)-、または-N=N-であり、
Zは、直接結合、-N(R6)-、または-C(O)NH-であり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり、
R6は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、またはハロC1-4アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1は、ハロゲンまたはハロC1-6アルキル(好ましくは、R1はClまたはCF3)であり、
R2は、Hであり、
X1は、NまたはCH(好ましくは、CH)であり、
X3、X4及びX5は、N、CH及びCH;N、N及びCH;またはCH、N及びNの組み合わせ(好ましくは、N、CH及びCH;またはCH、N及びN)であり、
X2は、CR2であり、ここで、R2は、H、FまたはCH3(好ましくは、H)であり、
nは、1であり、
mは、0であり、
Lは、化学式2であり、
A2は直接結合であり、A1及びA3は、それぞれ独立して、直接結合または-O-であり(好ましくは、A3が-O-であるとき、B3は直接結合であって、q6は0であり、A1が-O-であるとき、q1は0である)、
B1、B2及びB3は、それぞれ独立して、直接結合、または下記置換基のうちのいずれか一つであり、
q1~q6は、それぞれ独立して、0~2の整数であり、
(好ましくは、
Eは、下記化学式3である。
X6は、CHまたはN(好ましくは、CH)であり、
Yは、-C(O)-または-CH2-(好ましくは、-C(O)-)であり、
R5は、Hまたはハロゲン(好ましくは、HまたはF)である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、一つ以上の前記の化合物の治療的に有効な量を個体に投与することで、下記疾病または状態(condition)を持つかまたは持ち易い個体で下記疾病または状態を治療する方法をさらに提供する。一実施形態において、前記治療は、予防治療(preventative treatment)である。他の実施形態において、前記治療は、緩和治療(palliative treatment)である。さらに他の実施形態において、前記治療は、回復治療(restorative treatment)である。
本発明のAR分解用化合物は、多様な治療学的または予防学的用途(例えば、癌、前立腺 癌、ケネディ病(Kennedy’s disease;球脊髄性筋萎縮症))に有用である。このような化合物は、ARを分解してAR活性を低下させるために使用され、さらにAR関連疾患の治療のためにまたはこのような疾病の悪化を防止するために使用され得る。したがって、本発明は、細胞内ARを分解する方法を提供する。このような方法において、前記細胞は本発明の化合物の有効な量と接触する。一実施形態において、前記細胞は個体内に存在する。本発明の方法は、治療または予防が必要な個体に治療的または予防学的に有効な量の本発明による化合物を含む薬学組成物を投与することを含む。
本発明によって治療される好適な個体は哺乳動物個体を含む。本発明による哺乳動物は、これらに限定されることはないが、ヒト、イヌ(canine)、ネコ科の動物(feline)、ウシ(bovine)、ヤギ(caprine)、ウマ(equine)、ヒツジ(ovine)、ブタ(porcine)、齧歯類(rodents)、ウサギ目(lagomorphs)、霊長類(primates)などを含み、子宮内(in utero)哺乳動物を含む。
本発明の化合物は、一般に、治療的に有効な量が投与される。
他の一態様において、本発明は、化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体または添加剤を含む薬学組成物を提供する。本発明の一実施形態において、前記薬学組成物の用途は、後述するAR関連疾患、好ましくは前立腺癌の治療または予防用途である。
上述した疾病または状態を治療するため、本明細書に説明された前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、次のように投与され得る。
本発明の化合物は、口腔から投与され得、口腔は嚥下(swallowing)を含む概念である。経口投与によって本発明の化合物が胃腸管(gastrointestinaltract)に入るか、または、例えば、頬側(buccal)または舌下(sublingual)投与のように、口腔から血流へと直接吸収され得る。
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓内に直接投与され得る。非経口投与のための好適な方法は、静脈内(intravenous)、筋肉内(intra-muscular)、皮下動脈内(subcutaneousintraarterial)、腹腔内(intraperitoneal)、髄腔内(intrathecal)、頭蓋内(intracranial)注射などを含む。非経口投与のための好適な装置は、(針及び針ない注射器を含む)注射器及び注入方法を含む。
本発明の化合物は、皮膚または経皮で局所的に投与され得る。この局所投与のための剤形は、ローション、溶液、クリーム、ジェル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含む。局所投与剤形のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、ミネラルオイル、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含み得る。また、局所投与は、電気穿孔法(electroporation)、イオン導入法(iontophoresis)、音波泳動(phonophoresis)などによって行われ得る。
以下、本発明の一部化合物の合成過程を記載する。後述しない化合物の場合、出発物質、中間体及び/または反応物質を取り替えて類似の方法に製造され得る。
1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(500mg、1.97mmol)を6N HCl水溶液(2.0mL)に懸濁した後、120℃、マイクロウェーブで1時間撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮して白色の固体542mgを収得した。
1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(542mg、1.66mmol)をEtOH(20mL)に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、180mg)を入れて水素気流下、常温で3時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して白色の固体237mgを収得した。
4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(77mg、0.43mmol)、4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(100mg、0.529mmol)、及びDIPEA(0.18mL、1.06mmol)をDMSO(3.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(3.0ml)を加えた後、EtOAc(2.5ml×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化(EtOAc)して白色の固体35mg(26%)を収得した。m/z 496.10[M+H]+。
4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(100mg、0.529mmol)、エチル4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩(123mg、0.582mmol)、及びK2CO3(146mg、1.06mmol)をDMSO(5.0ml)に懸濁した後、100℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(3.0ml)を加えた後、EtOAc(2.5ml×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(30%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体191mgを収得した。m/z 345.40[M+H]+
エチル1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート(255mg)をTHF(3.0mL)と蒸留水(1.0mL)に懸濁した後、LiOH・H2O(89mg、2.12mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した。水層に1N HClを再度添加してEtOAc(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体112mg(ステップ2 67%)を収得した。m/z 317.03[M+H]+。
5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンカルボニトリル(500mg、1.99mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(344mg、2.19mmol)、CuI(38mg、0.199mmol)、及びK2CO3(550mg、3.98mmol)をDMF(3.0ml)に懸濁した後、150℃で1時間、マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(10ml×2)で抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(30%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体449mg(69%)を収得した。m/z 328.09[M+H]+。
エチル1-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(449mg、1.37mmol)をTHF(10.0mL)と蒸留水(5.0mL)に懸濁した後、LiOH・H2O(230mg、5.49mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に1N HClを添加してEtOAc(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の液体327mg(81%)を収得した。m/z 300.05[M+H]+。
5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(2.00g、10.8mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(2.14g、13.0mmol)、EDCI(2.48g、13.0mmol)、HOBt(1.75g、13.0mmol)、及びDIPEA(3.76mL、21.6mmol)をDMF(10.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(20ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化(EtOAc)してベージュ色の固体2.28g(72%)を収得した。
N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(2.28mg、7.72mmol)をDMF(10mL)とMeOH(10mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、228mg)を入れて水素気流下、常温で3時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体(1.62g、79%)を収得した。
2-アミノ-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロベンズアミド(1.60g、6.04mmol)をAcOH(10.0mL)に懸濁した後、亜硝酸ナトリウム(631mg、9.16mmol)を加えて常温で2時間撹拌した。反応液に蒸留水(30ml)を加えた後、EtOAc(25ml×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化(EtOAc)してベージュ色の固体756mg(45%)を収得した。
メチル6-クロロ-2-メチルニコチネート(1.00g、5.38mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.44g、8.08mmol)、及びAHCN(130mg、0.0538mmol)をACN(10.0mL)に懸濁した後、110℃で4時間、マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(10ml×2)で抽出した。有機層を塩水(10ml×2)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体980mgを収得した。m/z 263.99[M+H]+。
メチル2-(ブロモメチル)-6-クロロニコチネート(980mg)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(686mg、4.17mmol)、及びDIPEA(1.05mL、10.4mmol)をACN(10.0mL)に懸濁した後、110℃で2時間撹拌した。反応液に蒸留水(30ml)を加えた後、EtOAc(25ml×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化(MeOH)してベージュ色の固体244mg(ステップ2 16%)を収得した。m/z 280.09[M+H]+。
tert-ブチル(3-アミノフェニル)カルバメート(300mg、1.44mmol)、及び3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(331mg、1.73mmol)をDMF(5.0mL)に懸濁した後、NaHCO3(241mg、2.88mmol)を加えて50℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(30ml)を加えた後、生成された固体を濾過して緑色の固体323mg(70%)を収得した。m/z 342.20[M+Na]+。
tert-ブチル(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)カルバメート(100mg、0.313mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.39mL、1.57mmol)を加えて、常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して茶色の固体34mg(51%)を収得した。m/z 220.20[M+H]+
5-メチルイソベンゾフラン-1,3-ジオン(2.18g、13.44mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(2.21g、13.44mmol)、及びNaOAc(2.20g、26.89mmol)をAcOH(22mL)に懸濁した後、120℃で16時間還流撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水(100mL)を加え、析出された固体を濾過して紫色の固体3.2g(87%)を収得した。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン(541.8mg、1.99mmol)、N-ブロモスクシンイミド(390.0mg、2.19mmol)、及びACHN(97.7mg、0.4mmol)をACN(10mL)に懸濁した後、80℃で11時間還流撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をMPLC(40%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体420mg(60%)を収得した。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、300mg、1.09mmol)、ピペリジン-4-イルメタノール(149mg、1.30mmol)、及びDIPEA(0.29mL、1.64mmol)をDMSO(5.0ml)に懸濁した後、100℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(30ml)を加えた後、EtOAc(25ml×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体332mg(82%)を収得した。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(332mg、0.894mmol)をDCM(5.0ml)に懸濁した後、DMP(569mg、1.34mmol)を加えて常温で2時間撹拌した。反応液にNa2S2O3水溶液(10ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/DCM)に付し、黄色の固体303mg(92%)を収得した。
中間体3-1の合成法と同様の方法で中間体3-2~3-13を合成した。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、500mg、1.81mmol)、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(473mg、2.09mmol)、及びDIPEA(0.63mL、3.62mmol)をDMSO(4.0ml)に懸濁した後、100℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(20ml)を加えた後、EtOAc(25ml×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体748mg(86%)を収得した。
tert-ブチル7-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(100mg、0.21mmol)をDCM(1.0mL)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.5mL、2.1mmol)を加えて2時間常温で撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮してベージュ色の固体84mg(96%)を収得した。
(S)-ピロリジン-3-イルメタノール(1.00g、9.87mmol)をACN(10.0ml)に懸濁した後、クロロギ酸ベンジル(1.55mL、10.9mmol)とTEA(1.52mL、10.9mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/DCM)に付し、無色の液体2.07g(89%)を収得した。
ベンジル(S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.07g、8.79mmol)をDCM(20.0ml)に懸濁した後、DMP(4.48mg、10.6mmol)を加えて常温で2時間撹拌した。反応液にNa2S2O3水溶液(20ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/DCM)に付し、無色の液体1.62g(79%)を収得した。
ベンジル(S)-3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(1.12g、4.80mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.07g、5.76mmol)をACN(20.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.05g、14.4mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(20ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色の液体1.32g(68%)を収得した。
tert-ブチル(R)-4-((1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.39g、3.27mmol)をMeOH(10mL)に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、132mg)を入れて水素気流下、常温で3時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して白色の固体(874mg、99%)を収得した。
中間体4-1の合成法と同様の方法で中間体4-2~4-8を合成した。
ベンジルピペラジン-1-カルボキシレート(1.03g、4.54mmol)、及びtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(905mg、4.45mmol)をMeOH(20.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.92g、9.08mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(20ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色の液体880mg(48%)を収得した。
ベンジル4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(880mg、2.39mmol)をMeOH(20mL)に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、88mg)を入れて水素気流下、常温で6時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮した。白色の固体(600mg、93%)を収得した。
5-クロロ-2-ニトロピリジン(5.00g、31.5mmol)、ピペリジン-4-イルメタノール(5.45g、47.3mmol)、及びDIPEA(11.1ml、63.0mmol)をDMSO(20.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体5.66g(76%)を収得した。
(1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(2.00g、8.43mmol)をDCM(3.0ml)に懸濁した後、DMP(5.36g、12.6mmol)を加えて常温で4時間撹拌した。反応液にNa2S2O3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体1.90g(96%)を収得した。
1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(300mg、1.28mmol)、及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(285mg、1.53mmol)をMeOH(20.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(814mg、3.84mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体419mg(81%)を収得した。m/z 406.38[M+H]+。
tert-ブチル4-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(419mg、1.03mmol)をDCM(20ml)とMeOH(10ml)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、84mg)を入れて水素気流下、常温で6時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体(374mg、97%)を収得した。m/z 376.42[M+H]+。
tert-ブチル4-((1-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(374mg、0.996mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、356mg、1.20mmol)、HATU(456mg、1.20mmol)、及びDIPEA(0.35mL、1.99mmol)をDMF(3.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、茶色の固体453mg(69%)を収得した。
tert-ブチル4-((1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(453mg、0.680mmol)をDCM(3.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(1.31mL、3.40mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して、白色の固体305mg(76%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(50mg、0.094mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、39mg、0.14mmol)、及びDIPEA(0.033mL、0.19mmol)をDMSO(3.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体24mg(31%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(200mg、0.360mmol)、及びtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(74mg、0.432mmol)をACN(20.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(229mg、1.08mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体129mg(50%)を収得した。m/z 711.35[M+H]+。
tert-ブチル3-(4-((1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(129mg、0.181mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.23mL、0.905mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。白色の固体109mg(99%)を収得した。m/z 611.44[M+H]+。
N-(5-(4-((4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(30mg、0.046mmol)、3-(2-クロロ-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(中間体2-6、16mg、0.056mmol)、DIPEA(0.02mL、0.092mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、ベージュ色の固体18mg(45%)を収得した。
4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.00g、5.29mmol)、及びピペラジン(683mg、7.93mmol)をDMF(5.0mL)に懸濁した後、85℃で1時間撹拌した。反応液に蒸留水(20mL)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%DCM/MeOH)に付し、白色の固体968mg(72%)を収得した。m/z 256.13[M+H]+。
tert-ブチル2-((1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(100mg、0.24mmol)をACN(5.0mL)に懸濁した後、クロロギ酸フェニル(0.04mL、0.26mmol)、トリエチルアミン(0.04mL、0.26mmol)、及びDMAP(30mg、0.24mmol)を0℃で加え、常温で3時間撹拌した。反応液に蒸留水(20mL)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をACN(5.0mL)に懸濁した後、4-(ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(91mg、0.36mmol)、及びピリジン(0.02mL、0.26mmol)を加えて90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(20mL)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、紫色の固体33mg(19%)を収得した。m/z 697.47[M+H]+。
tert-ブチル2-((1-(5-(4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(33mg、0.47mmol)をDCM(0.5mL)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.2mL、0.47mmol)を加えて2時間常温で撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮した。紫色の固体29mg(99%)を収得した。
N-(6-(4-((2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド塩酸塩(29mg、0.050mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、21mg、0.075mmol)、及びDIPEA(0.013mL、0.075mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体3mg(7%)を収得した。
メチル5-ブロモピコリネート(100mg、0.463mmol)、tert-ブチル4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体4-4、125mg、0.463mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.0139mmol)、Ruphos(21mg、0.0463mmol)、及びCs2CO3(452mg、1.39mmol)をトルエン(10.0mL)に懸濁した後、常温で2時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体66mg(35%)を収得した。m/z 405.41[M+Na]+。
tert-ブチル4-(1-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(66mg、0.16mmol)をDCM(1.0mL)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.20mL、0.82mmol)を加えて2時間常温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した。白色の固体54mg(100%)を収得した。
メチル5-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピコリネート塩酸塩(54mg、0.16mmol)、及び1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(37mg、0.16mmol)をACN(5.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(101mg、0.48mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体34mg(41%)を収得した。m/z 524.28[M+H]+。
メチル5-(4-(4-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピコリネート(34mg、0.065mmol)をDCM(3mL)とMeOH(1mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、3mg)を入れて水素気流下、常温で6時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して紫色の固体31mg(97%)を収得した。m/z 494.38[M+H]+。
メチル5-(4-(4-((1-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピコリネート(31mg、0.063mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、22mg、0.076mmol)、HATU(28mg、0.076mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.13mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、灰色の固体20mg(41%)を収得した。m/z 796.49[M+Na]+。
メチル5-(4-(4-((1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピコリネート(20mg、0.026mmol)をTHF(3.0mL)、蒸留水(1.0mL)に懸濁した後、LiOH・H2O(4mg、0.11mmol)を加えて常温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に1N HClを添加してEtOAc(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体18mg(91%)を収得した。m/z 760.51[M+H]+。
5-(4-(4-((1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピコリン酸(18mg、0.024mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(5mg、0.028mmol)、HATU(11mg、0.028mmol)、及びDIPEA(0.01mL、0.048mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体10mg(48%)を収得した。
(R)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(4-((2-メチル-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(70mg、0.010mmol)、メチル5-フルオロピコリネート(23mg、0.15mmol)、及びDIPEA(0.03mL、0.20mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、70℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、ベージュ色の固体26mg(33%)を収得した。
メチル(R)-5-(4-((4-((1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピコリネート(26mg、0.040mmol)をTHF(3.0mL)と蒸留水(1.0mL)に懸濁した後、LiOH・H2O(7mg、0.16mmol)を加えて常温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に1N HClを添加してEtOAc(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体25mg(98%)を収得した。m/z 788.51[M+H]+。
(R)-5-(4-((4-((1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピコリン酸(27mg、0.034mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.8mg、0.0.041mmol)、HATU(16mg、0.041mmol)、及びDIPEA(0.01mL、0.068mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体10mg(32%)を収得した。
1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(200mg、0.850mmol)、及び2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(77mg、1.02mmol)をMeOH(10.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(540mg、2.55mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体149mg(60%)を収得した。m/z 295.06[M+H]+。
2-(メチル((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)エタン-1-オール(49mg、0.17mmol)、塩化トシル(63mg、0.33mmol)、及びDMAP(11mg、0.09mmol)をDCM(10.0ml)に懸濁した後、TEA(0.05ml、0.33mmol)を加えて常温で12時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体39mg(73%)を収得した。m/z 313.18[M+H]+。
2-クロロ-N-メチル-N-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)エタン-1-アミン(39mg、0.12mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(835mg、0.19mmol)、K2CO3(33mg、0.24mmol)、及びKI(10mg、0.088mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、70℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体53mg(95%)を収得した。m/z 463.37[M+H]+。
tert-ブチル4-(2-(メチル((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(53mg、0.11mmol)をDCM(3mL)とMeOH(9mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、11mg)を入れて水素気流下、常温で6時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して灰色の固体(43mg、91%)を収得した。m/z 433.38[M+H]+。
tert-ブチル4-(2-(((1-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(43mg、0.10mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、36mg、0.12mmol)、HATU(46mg、0.12mmol)、及びDIPEA(0.03mL、0.03mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、ベージュ色の固体57mg(80%)を収得した。m/z 713.48[M+H]+。
tert-ブチル4-(2-(((1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(57mg、0.080mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.1mL、0.40mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して白色の固体51mg(98%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(4-((メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(51mg、0.079mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、32mg、0.12mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.12mmol)をDMSO(3.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体34mg(50%)を収得した。
5-クロロ-2-ニトロピリジン(1g、6.31mmol)、N-Boc-ピペラジン(1.41g、7.57mmol)、及びDIPEA(3.3mL、3.3mmol)をDMSO(10.0mL)に懸濁した後、110℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(5mL)と1N HCl水溶液(5mL)を加えた後、EtOAc(5ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EA/ヘキサン)に付し、黄色の固体1.88g(97%)を収得した。
tert-ブチル4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(830mg、2.69mmol)、及び10%Pd/C(287mg、0.27mmol)をEtOH(8.0mL)に懸濁した後、水素気流下、常温で6時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、茶色の固体686mg(92%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、167mg、1.68mmol)、tert-ブチル4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.68mmol)、HATU(957mg、2.52mmol)、及びDIPEA(0.58mL、3.36mmol)をDMF(5mL)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(2mL)と1N HCl水溶液(2mL)を加えた後、EtOAc(5ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体810mg(87%)を収得した。
tert-ブチル4-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(810mg、1.45mmol)をDCM(5mL)に懸濁した後、HCl(4N in dioxane)(0.7mL、2.90mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して黄色の固体717mg(99%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.22mmol)、6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(50mg、0.22mmol)、HATU(124mg、0.33mmol)、及びDIPEA(0.12mL、0.73mmol)をDMF(1mL)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(1mL)と1N HCl水溶液(1mL)を加えた後、EtOAc(1ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体105mg(71%)を収得した。
tert-ブチル(6-(4-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)カルバメート(85mg、0.14mmol)をDCM(1mL)に懸濁した後、HCl(4N in dioxane)(0.07mL、0.28mmol)を加えて常温で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して黄色の固体82mg(99%)を収得した。
N-(5-(4-(6-アミノヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(82mg、0.14mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、38mg、0.14mmol)、及びDIPEA(0.07mL、0.41mmol)をDMSO(1mL)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(1mL)を加えた後、EtOAc(1ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体10mg(9%)を収得した。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1.0g、3.65mmol)、1-ブロモ-5-クロロペンタン(0.48mL、3.64mmol)、及びK2CO3(756mg、5.47mmol)をDMF(10mL)に懸濁した後、70℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(50mL)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出した。有機層を塩水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(60%EA/Hex)して白色の固体100mg(8%)を収得した。
5-((5-クロロペンチル)オキソ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(96.5mg、0.26mmol)をアセトン(5mL)に懸濁した後、NaI(153.8mg、1.0mmol)を加えて80℃で16時間還流撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム溶液(15mL)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。白色の固体90mg(75%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(23.3mg、0.05mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((5-ヨードペンチル)オキソ)イソインドリン-1,3-ジオン(23.8mg、0.05mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.1mmol)をDMSO(1mL)に懸濁した後、70℃で6時間撹拌した。反応液に蒸留水(15mL)を加えた後、EtOAc(10ml×2)で抽出した。有機層を塩水(10ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(3%MeOH/DCM)に付し、白色の固体12.1mg(30%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(31.6mg、0.063mmol)、及びtert-ブチル4-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(25.2mg、0.063mmol)をDMF(1ml)に懸濁した後、DIPEA(0.03ml、0.19mmol)を加えて70℃で4時間撹拌した。反応液に蒸留水(5ml)を加えた後、EtOAc(5ml×2)で抽出した。有機層を塩水(3ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、白色の固体22.4mg(52%)を収得した。
tert-ブチル4-(2-(4-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(13mg、0.019mmol)をDCM(0.5ml)に懸濁し、HCl(4N in dioxane)(0.005ml、0.16mmol)を加えた後、常温で30分間撹拌した。反応液を濃縮して白色の固体10mg(90%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(18mg、0.03mmol)、及び2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、8mg、0.03mmol)をDMSO(1ml)に懸濁した後、DIPEA(0.02ml、0.09mmol)を加えて120℃で1時間、マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(10ml×2)で抽出した。有機層を塩水(10ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をPTLC(5%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体3.2mg(13%)を収得した。
5-クロロ-2-ニトロピリジン(1.0g、6.31mmol)、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(1.43g、6.31mmol)、及びTEA(2.6mL、18.93mmol)をDMSO(10.0ml)に懸濁した後、マイクロウェーブリアクタを用いて90℃で1時間撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(10ml×2)で抽出した。有機層を塩水(10ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化(MeOH/ヘキサン)して黄色の固体2.12g(97%)を収得した。
tert-ブチル7-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(750mg、2.15mmol)をMeOH(5mL)に懸濁した後、HCl(4N in dioxane)(1mL、4.3mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、再結晶化(MeOH/ヘキサン)して黄色の固体391mg(73%)を収得した。
7-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(152mg、0.612mmol)、及び1-Boc-4-ピペリジンカルボキシアルデヒド(157mg、0.735mmol)をMeOH(10.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(259mg、1.22mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体196mg(72%)を収得した。m/z 446.31[M+H]+。
tert-ブチル4-((7-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(196mg、0.440mmol)をDCM(10mL)とMeOH(5mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、39mg)を入れて水素気流下、常温で3時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体156mg(85%)を収得した。m/z 416.26[M+H]+。
tert-ブチル4-((7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.19mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、69mg、0.23mmol)、HATU(87mg、0.23mmol)、及びDIPEA(0.066mL、0.38mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、茶色の固体100mg(76%)を収得した。m/z 696.45[M+H]+。
tert-ブチル4-((7-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.144mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.36mL、1.44mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮して白色の固体89mg(98%)を収得した。m/z 596.36[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(2-(ピペリジン-4-イルメチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(30mg、0.047mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、20mg、0.071mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.094mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体12mg(30%)を収得した。
7-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩(90mg、0.36mmol)、N-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸(100mg、0.43mmol)、HATU(163mg、0.43mmol)、及びDIPEA(0.13mL、0.72mmol)をDMF(3.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体116mg(70%)を収得した。m/z 482.20[M+Na]+。
tert-ブチル4-(7-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(116mg、0.252mmol)をDCM(10mL)とMeOH(5mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、23mg)を入れて水素気流下、常温で3時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体(105mg、96%)を収得した。m/z 430.22[M+H]+。
tert-ブチル4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(105mg、0.244mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、57mg、0.293mmol)、HATU(111mg、0.293mmol)、及びDIPEA(0.085mL、0.488mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、紫色の固体116mg(67%)を収得した。m/z 710.35[M+H]+。
tert-ブチル4-(7-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(116mg、0.163mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.41mL、1.63mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮して桃色の固体102mg(97%)を収得した。m/z 610.28[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(2-(ピペリジン-4-カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(40mg、0.065mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、27mg、0.097mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.13mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体15mg(27%)を収得した。
5-ヨードピリジン-2-アミン(300mg、1.36mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、406mg、1.36mmol)、HATU(620mg、1.63mmol)、及びDIPEA(0.47mL、2.72mmol)をDMF(2.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体207mg(30%)を収得した。m/z 501.03[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(300mg、0.60mmol)、tert-ブチル4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレート(190mg、0.90mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg、0.03mmol)、CuI(6mg、0.03mmol)、及びTEA(0.17mL、1.2mmol)をDMF(2.0mL)に懸濁した後、常温で2時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(25%EtOAc/ヘキサン)に付し、茶色の固体302mg(87%)を収得した。m/z 604.29[M+Na]+。
tert-ブチル4-((6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)エチニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(302mg、0.437mmol)をDCM(2.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(1.0mL、4.37mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮して薄い黄褐色の固体221mg(89%)を収得した。m/z 482.24[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(ピペリジン-4-イルエチニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.21mmol)、及び1-Boc-4-ピペリジンカルボキシアルデヒド(81mg、0.386mmol)をMeOH(10.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(123mg、0.579mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、薄い黄褐色の固体30mg(21%)を収得した。m/z 679.35[M+H]+。
tert-ブチル4-((4-((6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)エチニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.044mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.1mL、0.44mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮して茶色の固体27mg(98%)を収得した。m/z 579.26[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-((1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(27mg、0.043mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、18mg、0.065mmol)、及びDIPEA(0.01mL、0.065mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体7mg(19%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(ピペリジン-4-イルエチニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(58mg、0.12mmol)をMeOH(10mL)に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、12mg)を入れて水素気流下、常温で6時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して白色の固体56mg(96%)を収得した。m/z 486.26[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(56mg、0.12mmol)、及び1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(中間体3-1、53mg、0.14mmol)をACN(5.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(76mg、0.36mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、薄い黄色の固体26mg(25%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1.00g、1.99mmol)、プロプ-2-イン-1-オール(0.17ml、2.99mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(28mg、0.04mmol)、CuI(7.6mg、0.04mmol)、及びTEA(0.55ml、4.0mmol)をDMF(2.0mL)に懸濁した後、120℃で30分間マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水(2ml)を加えた後、EtOAc(2ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(25%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体434mg(51%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(9.2mg、0.02mmol)、TEA(0.04ml、0.04mmol)、及び塩化メシル(0.02ml、0.03mmol)をDCM(0.3ml)に懸濁した後、常温で5分間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣をDMF(0.3ml)に懸濁した後、Cs2CO3(7mg、0.02mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体3-14、13.5mg、0.03mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(0.5ml)を加えた後、EtOAc(1ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体3.2mg(19%)を収得した。
5-ブロモフタリド(3.00g、14.1mmol)、2-Boc-2,7-ジアザスピロ[3、5]ノナン(3.19g、14.1mmol)、及びK3PO4(5.99g、28.2mmol)をDMF(20.0mL)に懸濁した後、Pd2(dba)3(1.29g、1.41mmol)とキサントホス(815mg、1.41mmol)を加えて100℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、茶色の固体2.53g(50%)を収得した。m/z 359.23[M+H]+。
tert-ブチル7-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(2.53g、7.06mmol)をTHF(5.0mL)とMeOH(5.0mL)と蒸留水(5.0mL)との混合液に懸濁した後、NaOH(1.13g、28.2mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に1N HClを添加してEtOAc(25ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化(EtOAc/ヘキサン)して黄色の固体1.75g(66%)を収得した。m/z 377.22[M+H]+。
4-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸(1.75g、4.65mmol)をMeOH(10.0mL)とEtOAc(10.0mL)に懸濁した後、トリメチルシリルジアゾメタン(6.98mmol、14.0mL)を-10℃で加え、-10℃で2時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体1.24g(68%)を収得した。m/z 391.28[M+H]+。
tert-ブチル7-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(620mg、1.59mmol)をDCM(20.0ml)に懸濁した後、DMP(1.10g、2.59mmol)を加えて常温で2時間撹拌した。反応液にNa2S2O3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(30%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色の固体523mg(85%)を収得した。m/z 389.22[M+H]+。
tert-ブチル7-(3-ホルミル-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(523mg、1.35mmol)、及び3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(333mg、2.03mmol)をMeOH(10.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(858mg、4.05mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、灰色の固体227mg(36%)を収得した。m/z 469.29[M+H]+。
tert-ブチル7-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(227mg、0.484mmol)をDCM(2.0ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.61mL、2.42mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮して茶色の固体194mg(99%)を収得した。
3-(1-オキソ-5-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(200mg、0.494mmol)、及び1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(128mg、0.543mmol)をMeOH(5.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(419mg、1.98mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体95mg(33%)を収得した。m/z 588.36[M+H]+。
3-(5-(2-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(95mg、0.17mmol)をDCM(10mL)とMeOH(5mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、19mg)を入れて水素気流下、常温で6時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体56mg(59%)を収得した。m/z 558.33[M+H]+。
3-(5-(2-((1-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg、0.033mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、12mg、0.039mmol)、HATU(15mg、0.039mmol)、及びDIPEA(0.01mL、0.066mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体5mg(16%)を収得した。
ジメチル4-ヒドロキシフタレート(300mg、1.43mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン(315mg、1.57mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.13g、4.29mmol)をTHF(15.0ml)に懸濁した後、DEAD(0.67mL、4.29mmol)を加えて40℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(30%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色の液体512mg(91%)を収得した。
ジメチル4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキソ)フタレート(512mg、1.30mmol)をTHF(10.0mL)、MeOH(10.0mL)、及び蒸留水(10.0mL)の混合液に懸濁した後、NaOH(311g、7.80mmol)を加えて常温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に1N HClを添加してEtOAc(25ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。白色の固体416mg(88%)を収得した。
4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキソ)フタル酸(416mg、1.14mmol)、及び3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(206mg、1.25mmol)をピリジン(4.0ml)に懸濁した後、110℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(30%EtOAc/ヘキサン)に付し、青色の固体396mg(76%)を収得した。
tert-ブチル4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキソ)ピペリジン-1-カルボキシレート(396mg、0.87mmol)をDCM(3.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(1.01mL、4.03mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。白色の固体255mg(88%)を収得した。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(100mg、0.279mmol)、及び1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(66mg、0.279mmol)をMeOH(20.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(177mg、0.837mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体123mg(77%)を収得した。m/z 577.15[M+H]+。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキソ)イソインドリン-1,3-ジオン(123mg、0.213mmol)をDCM(5mL)とMeOH(10mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、25mg)を入れて水素気流下、常温で4時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して黄色の固体(100mg、86%)を収得した。m/z 547.42[M+H]+。
5-((1-((1-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキソ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(50mg、0.091mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、32mg、0.11mmol)、HATU(42mg、0.11mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.18mmol)をDMF(2.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、ベージュ色の固体29mg(38%)を収得した。
5-クロロ-2-ニトロピリジン(801.3mg、5.05mmol)、及びメチル2-(ピペリジン-4-イルオキシ)アセテート塩酸塩(1.06g、5.05mmol)をDMSO(8.5ml)に懸濁した後、TEA(2.8ml、20.2mmol)を加えて120℃で1時間、マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水(20ml)を加えた後、EtOAc(15ml×2)で抽出した。有機層を塩水(15ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体1.0g(67%)を収得した。
メチル2-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキソ)アセテート(430mg、1.46mmol)を無水THF(10ml)に懸濁した後、LAH(2M in THF)(0.23ml、5.1mmol)をゆっくり加えて2時間常温で撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)、1N HCl水溶液(0.5ml)を加えた後、EtOAc(15ml×2)で抽出した。有機層を塩水(5ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をPTLC(0.5%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体82mg(21%)を収得した。
2-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキソ)エタン-1-オール(70.6mg、0.28mmol)をDCM(13ml)に懸濁した後、DMP(134.4mg、0.31mmol)を加えて常温で2時間撹拌した。反応液にNa2S2O3水溶液(10ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体41.3mg(55%)を収得した。
2-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキソ)アセトアルデヒド(41.3mg、0.155mmol)、及び2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(68.4mg、0.155mmol)をMeOH(1.0ml)とDCM(0.5ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(66mg、0.311mmol)を加えて常温で30分間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(3ml)を加えた後、EtOAc(3ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体35mg(38%)を収得した。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-((1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキソ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(38mg、0.064mmol)をMeOH(1.0mL)に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、3.8mg)を入れて水素気流下、常温で2時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して黄色の固体(24mg、72%)を収得した。
5-(4-(2-((1-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキソ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(12.5mg、0.02mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、6.56mg、0.02mmol)、HATU(12.5mg、0.03mmol)、及びDIPEA(0.01ml、0.03mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(1ml)を加えた後、EtOAc(1ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、茶色の固体6mg(32%)を収得した。
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)酢酸(100mg、0.38mmol)、及びトリメチルシリルジアゾメタン(2M in hexane)(0.82ml、1.17mmol)をMeOH:EtOAc=1:1(4ml)に懸濁した後、-10℃で1時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、透明なオイル96mg(93%)を収得した。
tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(89mg、0.33mmol)をTHF(3.3ml)に懸濁した後、LAH(2M in THF)(0.4ml、0.81mmol)をゆっくり添加して常温で1時間撹拌した。反応液に1N HClをゆっくり添加した後、蒸留水(20ml)を加えてEtOAc(20ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、透明なオイル44mg(55%)を収得した。
tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(42mg、0.17mmol)をDCM(1.7ml)に懸濁し、HCl(4M in dioxane)(0.26ml、1.03mmol)を加えた後、常温で4時間撹拌した。反応液を濃縮して白色の固体30mg(97%)を収得した。
4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-オール塩酸塩(30mg、0.17mmol)、5-クロロ-2-ニトロピリジン(26mg、0.17mmol)、及びDIPEA(0.09ml、0.5mmol)をDMSO(1.65ml)に懸濁した後、マイクロウェーブを用いて120℃で1時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体19mg(34%)を収得した。
4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール(17mg、0.06mmol)、塩化4-トルエンスルホニル(12.2mg、0.06mmol)、DMAP(1.56mg、0.013mmol)、及びTEA(0.02ml、0.13mmol)を0℃でDCM(0.64ml)に懸濁した後、常温で5時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、DCM(20ml)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体22mg(82%)を収得した。
2-(4-ヒドロキシ-1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(40mg、0.09mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(34mg、0.14mmol)、及びK2CO3(26mg、0.19mmol)をDMF(1ml)に懸濁した後、70℃で8時間撹拌した。反応液に蒸留水(20ml)を加えた後、EtOAc(20ml)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(3%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体26mg(63%)を収得した。
tert-ブチル4-(2-(4-ヒドロキシ-1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.07mmol)をMeOH(0.7ml)に溶かした後、パラジウム-活性炭素(Pd10wt.%、15mg)を加えて水素気流下、常温で2時間撹拌した。反応液を濾過及び減圧濃縮して茶色の固体28mg(99%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、21mg、0.07mmol)、tert-ブチル4-(2-(1-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(28mg、0.07mmol)、HATU(32mg、0.08mmol)、及びDIPEA(0.03ml、0.14mmol)をDMF(0.7ml)に懸濁した後、常温で18時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(5%MeOH/DCM)に付し、茶色の固体20mg(43%)を収得した。
tert-ブチル4-(2-(1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(19mg、0.03mmol)をDCM(0.3ml)に懸濁し、HCl(4M in dioxane)(0.04ml、0.16mmol)を加えた後、常温で2時間撹拌した。反応液を濃縮して白色の固体18mg(97%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(18mg、0.03mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、8mg、0.03mmol)、及びDIPEA(0.015ml、0.08mmol)をDMSO(0.3ml)に懸濁した後、90℃で18時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色い固体5mg(22%)を収得した。
5-クロロ-2-ニトロピリジン(1g、6.31mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸(896mg、6.91mmol)、及びTEA(2.6mL、18.93mmol)をDMSO(10mL)に懸濁した後、120℃で2時間、マイクロウェーブリアクタで撹拌した。反応液に蒸留水(10mL)を加えた後、副産物をEtOAc(10mL)で抽出して除去し、水層を減圧濃縮して黄色の固体650mg(41%)を収得した。
1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(232mg、0.93mmol)、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート塩酸塩(242mg、0.93mmol)、HATU(527mg、0.39mmol)、及びDIPEA(0.47mL、2.77mmol)をDMF(3mL)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(2mL)を加えた後、EtOAc(3ml×2)で抽出した。有機層を塩水(2ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体199mg(47%)を収得した。
tert-ブチル2-(1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(199mg、0.43mmol)、10%Pd/C(194mg、0.086mmol)をMeOH(1mL)、DCM(1mL)に懸濁した後、水素気流下、常温で16時間撹拌した。反応液を濾過及び減圧濃縮して茶色の固体207mg(100%)を収得した。
tert-ブチル2-(1-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(207mg、0.48mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、144mg、0.48mmol)、HATU(275mg、0.72mmol)、及びDIPEA(0.25mL、1.45mmol)をDMF(2mL)に懸濁した後、16時間撹拌した。反応液に蒸留水(2mL)を加えた後、EtOAc(3ml×2)で抽出した。有機層を塩水(2mL)と蒸留水(2mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、濃い灰色の固体135mg(39%)を収得した。
tert-ブチル2-(1-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(135mg、0.19mmol)をDCM(1mL)に懸濁した後、HCl(4N in dioxane)(0.2mL)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して濃い灰色の固体123mg(100%)を収得した。
N-(5-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(38mg、0.06mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、19mg、0.07mmol)、及びDIPEA(0.03mL、0.17mmol)をDMSO(1mL)に懸濁した後、100℃で1時間、マイクロウェーブリアクタで撹拌した。反応液に蒸留水(1mL)を加えた後、EtOAc(1ml×2)で抽出した。有機層を塩水(1ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をPTLCに付し、黄色の固体5.1mg(10%)を収得した。
5-ブロモピラジン-2-アミン(50mg、0.29mmol)、tert-ブチル2-(ピペリジン-4-イルメチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(中間体4-7、140mg、0.44mmol)、CuI(11mg、0.058mmol)、2-アセチルシクロヘキサノン(0.008mL、0.058mmol)、及びCs2CO3(189mg、0.58mmol)をDMF(1.0mL)懸濁した後、130℃で1時間、マイクロウェーブリアクタで撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、茶色の固体17mg(14%)を収得した。m/z 417.33[M+H]+。
tert-ブチル2-((1-(5-アミノピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(45mg、0.11mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、39mg、0.13mmol)、HATU(49mg、0.13mmol)、及びDIPEA(0.04mL、0.22mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、茶色の固体35mg(45%)を収得した。m/z 697.40[M+H]+。
tert-ブチル2-((1-(5-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(35mg、0.050mmol)、及びHCl(4M in dioxane)(0.06mL、0.25mmol)をDCM(0.5mL)に懸濁した後、2時間常温で撹拌した。反応液を減圧濃縮して橙色の固体31mg(98%)を収得した。m/z 597.33[M+H]+。
N-(5-(4-((2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(30mg、0.047mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、19mg、0.071mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.094mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体6mg(15%)を収得した。
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(1.00g、5.17mmol)、及び4-メトキシベンジルアミン(0.64mL、10.3mmol)をエタノール(10.0ml)に懸濁した後、80℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水(20ml)を加え、生成された固体を濾過及び乾燥して白色の固体772mg(51%)を収得した。m/z 294.97[M+H]+。
5-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(403mg、1.37mmol)、tert-ブチル4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体4-3、428mg、1.51mmol)、Pd(OAc)2(62mg、0.274mmol)、Xphos(158mg、0.274mmol)、及びナトリウムt-ブトキシド(197mg、2.06mmol)をトルエン(15.0mL)に懸濁した後、110℃で48時間撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体156mg(23%)を収得した。m/z 497.28[M+H]+。
tert-ブチル4-((1-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(156mg、0.314mmol)をDCM(1.50ml)に懸濁した後、TFA(1.50mL)を加えて40℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して茶色の液体475mgを収得した。
5-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-アミン(475mg)をDCM(10.0ml)に懸濁した後、二炭酸ジ-tert-ブチル(102mg、0.471mmol)、TEA(0.13mL、0.942mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体99mg(2ステップ84%)を収得した。m/z 377.24[M+H]+。
塩化オキサリル(0.07mL、0.792mmol)及びDMF(0.01mL)をDCMに懸濁した後、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、138mg、0.396mmol)を加えて常温で3時間撹拌した。反応液にtert-ブチル4-((1-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(99mg、0.264mmol)、及びTEA(0.09mL、0.528mmol)を加えた後、常温で1時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、ベージュ色の固体135mg(78%)を収得した。m/z 657.23[M+H]+。
tert-ブチル4-((1-(2-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(135mg、0.206mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.26mL、1.03mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して白色の固体115mg(98%)を収得した。m/z 557.29[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(65mg、0.12mmol)、及びtert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.14mmol)をACN(2.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74mg、0.35mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、ベージュ色の固体48mg(54%)を収得した。m/z 754.34[M+H]+。
tert-ブチル4-((4-((1-(2-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(89mg、0.12mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.15mL、0.59mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して白色の固体76mg(97%)を収得した。m/z 654.44[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(4-((4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(35mg、0.054mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、22mg、0.081mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.11mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体40mg(80%)を収得した。
(6-アミノピリジン-3-イル)メタノール(500mg、4.02mmol)をDCM(20.0ml)とDMF(5.0mL)に懸濁した後、TBDMSCl(850mg、5.64mmol)、DIPEA(1.05mL、6.03mmol)、及びDMAP(9.82mg、0.0804mmol)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体816mg(85%)を収得した。
5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキソ)メチル)ピリジン-2-アミン(300mg、1.26mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、450mg、1.51mmol)、HATU(574mg、1.51mmol)、及びDIPEA(0.43mL、2.52mmol)をDMF(2.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体457mg(70%)を収得した。
N-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキソ)メチル)ピリジン-2-イル)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(457mg、0.881mmol)をDCM(3.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(1.10mL、4.41mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体260mg(73%)を収得した。m/z 405.23[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(260mg、0.643mmol)をDCM(10.0ml)に懸濁した後、塩化メシル(0.10mL、1.29mmol)とDIPEA(0.45mL、2.57mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して白色の固体266mg(98%)を収得した。m/z 423.23[M+H]+。
N-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.236mmol)、tert-ブチル4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体4-3、80mg、0.249mmol)、及びNaHCO3(40mg、0.472mmol)をDMF(2.0ml)に懸濁した後、50℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/DCM)に付し、白色の固体100mg(63%)を収得した。m/z 670.30[M+H]+。
tert-ブチル4-((1-((6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.149mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.19mL、0.747mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体84mg(99%)を収得した。m/z 570.30[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(40mg、0.070mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、31mg、0.011mmol)、及びDIPEA(0.03mL、0.15mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体20mg(34%)を収得した。
N-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(50mg、0.12mmol)、ピペリジン-4-イルメタノール(16mg、0.14mmol)、及びNaHCO3(20mg、0.24mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、50℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(1.0ml)を加えた後、EtOAc(1ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/DCM)に付し、白色の固体37mg(62%)を収得した。m/z 502.26[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(37mg、0.074mmol)をDCM(5.0ml)に懸濁した後、DMP(38mg、0.089mmol)を加えて常温で2時間撹拌した。反応液にNa2S2O3水溶液(10ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体30mg(81%)を収得した。m/z 500.26[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-((4-ホルミルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(30mg、0.060mmol)、及び2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(24mg、0.066mmol)をACN(5.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(38mg、0.18mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(10ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体28mg(55%)を収得した。
5-ブロモピリジン-2-アミン(190mg、1.10mmol)、tert-ブチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシレート(255mg、1.20mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(27mg、0.033mmol)、9-BBN(0.5M in THF)(3.87ml、1.98mmol)、及びK2CO3(194mg、1.43mmol)をDMF(2.4ml)に懸濁した後、常温で2時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体179mg(56%)を収得した。m/z 292.25[M+H]+。
tert-ブチル4-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(179mg、0.614mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、220mg、0.737mmol)、HATU(280mg、0.737mmol)、及びDIPEA(0.21ml、1.23mmol)をDMF(2.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体271mg(77%)を収得した。m/z 572.18[M+H]+。
tert-ブチル4-((6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(271mg、0.398mmol)をDCM(3.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.50mL、1.99mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、NaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮し、白色の固体138mg(62%)を収得した。m/z 472.25[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(40mg、0.096mmol)、1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(中間体3-1、39mg、0.11mmol)をACN(1.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(61mg、0.29mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(1.5ml)を加えた後、EtOAc(2.0ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体45mg(64%)を収得した。
エチル2-(6-ニトロピリジン-3-イル)アセテート(500mg、2.38mmol)を無水THF(10ml)に懸濁した後、1M BH3・THF(7.14ml、7.14mmol)をゆっくり加えてから、60℃で2時間撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(15ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体300mg(74%)を収得した。
2-(6-ニトロピリジン-3-イル)エタン-1-オール(358mg、2.13mmol)をDCM(20.0ml)に懸濁した後、トリフェニルホスフィン(614mg、2.34mmol)と四臭化炭素(918mg、2.77mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体490mg(99%)を収得した。
5-(2-ブロモエチル)-2-ニトロピリジン(100mg、0.430mmol)、tert-ブチル4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体4-3、147mg、0.520mmol)、及びK2CO3(119mg、0.600mmol)をACN(1.0ml)に懸濁した後、70℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体161mg(86%)を収得した。m/z 434.11[M+H]+。
tert-ブチル4-((1-(2-(6-ニトロピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(161mg、0.065mmol)をDCM(15mL)とMeOH(5mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、32mg)を入れて水素気流下、常温で4時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して黒色の固体(133mg、89%)を収得した。m/z 404.27[M+H]+。
tert-ブチル4-((1-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(133mg、0.330mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、118mg、0.396mmol)、HATU(140mg、0.396mmol)、及びDIPEA(0.11mL、0.660mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体65mg(29%)を収得した。m/z 684.53[M+H]+。
tert-ブチル4-((1-(2-(6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(65mg、0.095mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.12mL、0.48mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(1.5ml)を加えた後、DCM(2.0ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体33mg(60%)を収得した。m/z 584.38[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(33mg、0.057mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(中間体2-1、23mg、0.085mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.11mmol)をDMSO(1.0ml)に懸濁した後、90℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(2.0ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体17mg(36%)を収得した。
5-(2-ブロモエチル)-2-ニトロピリジン(50mg、0.22mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(116mg、0.32mmol)、及びK2CO3(61mg、0.44mmol)をACN(1.0ml)に懸濁した後、70℃で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体49mg(44%)を収得した。m/z 508.10[M+H]+。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1-(2-(6-ニトロピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキソ)イソインドリン-1,3-ジオン(49mg、0.097mmol)をDCM(10mL)とMeOH(5mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、10mg)を入れて水素気流下、常温で4時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して紫色の固体41mg(89%)を収得した。m/z 478.29[M+H]+。
5-((1-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキソ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(41mg、0.086mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、30mg、0.10mmol)、HATU(38mg、0.10mmol)、及びDIPEA(0.03mL、0.17mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体10mg(15%)を収得した。
tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体4-11、195mg、0.845mmol)をTHFに懸濁した後、60%NaH(33mg、0.845mmol)を0℃で加え、常温で1時間撹拌した。反応液に5-フルオロ-2-ニトロピリジン(100mg、0.704mmol)を加えた後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体125mg(52%)を収得した。
tert-ブチル4-(2-((6-ニトロピリジン-3-イル)オキソ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(125mg、0.355mmol)をDCM(10mL)とMeOH(5mL)との混合液に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、25mg)を入れて水素気流下、常温で2時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮した。紫色の固体111mg(97%)を収得した。m/z 323.42[M+H]+。
tert-ブチル4-(2-((6-アミノピリジン-3-イル)オキソ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(111mg、0.334mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、112mg、0.378mmol)、HATU(143mg、0.378mmol)、及びDIPEA(0.11mL、0.688mmol)をDMF(2.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体179mg(86%)を収得した。m/z 603.31[M+H]+。
tert-ブチル4-(2-((6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)オキソ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(179mg、0.297mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.37mL、1.49mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、NaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体135mg(91%)を収得した。m/z 503.27[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(50mg、0.099mmol)、及び1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(中間体3-1、44mg、0.12mmol)をACN(10.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(62mg、0.30mmol)を加えて常温で16時間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(10ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、黄色の固体38mg(45%)を収得した。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(70mg、0.14mmol)をTHF(1.0ml)に懸濁した後、ブロモ酢酸メチル(0.013mL、0.14mmol)、及びTEA(0.06mL、0.42mmol)を加えて常温で2時間撹拌した。反応液に蒸留水(1.0ml)を加えた後、EtOAc(2.0ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体50mg(62%)を収得した。m/z 575.26[M+H]+。
メチル2-(4-(2-((6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)オキソ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(50mg、0.087mmol)をTHF(2.0mL)と蒸留水(2.0mL)に懸濁した後、LiOH・H2O(14mg、0.35mmol)を加えて常温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に1N HClを添加してEtOAc(2.0ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。白色の固体20mg(41%)を収得した。m/z 561.28[M+H]+。
2-(4-(2-((6-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)オキソ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(20mg、0.036mmol)、3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(中間体2-7、9.5mg、0.043mmol)、HATU(16mg、0.043mmol)、及びDIPEA(0.01mL、0.072mmol)をDMF(1.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(10ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体12mg(44%)を収得した。
エタン-1,2-ジオール(500mg、8.06mmol)をTHFに懸濁した後、60%NaH(388mg、9.67mmol)を0℃で加え、常温で1時間撹拌した。反応液にTBDMSCl(1.46g、9.67mmol)を加えて室温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(30%EtOAc/ヘキサン)に付し、白色の固体665mg(46%)を収得した。
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキソ)エタン-1-オール(629mg、3.57mmol)、5-ヒドロキシ-2-ニトロピリジン(500mg、3.57mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.13g、4.28mmol)をTHF(15.0ml)に懸濁した後、DEAD(0.67mL、4.28mmol)を加えて40℃で4時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(30%EtOAc/ヘキサン)に付し、無色の液体650mg(61%)を収得した。m/z 299.14[M+H]+。
5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキソ)エトキシ)-2-ニトロピリジン(320mg、1.07mmol)をMeOH(10mL)に溶かした後、Pd/C(10wt%Pd、64mg)を入れて水素気流下、常温で2時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して紫色の固体(288mg、100%)を収得した。m/z 269.27[M+H]+。
5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキソ)エトキシ)ピリジン-2-アミン(288mg、1.07mmol)、1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(中間体1-1、384mg、1.29mmol)、HATU(490mg、1.29mmol)、及びDIPEA(0.37mL、2.14mmol)をDMF(2.0ml)に懸濁した後、常温で16時間撹拌した。反応液に蒸留水(15ml)を加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体356mg(61%)を収得した。m/z 549.23[M+H]+。
N-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキソ)エトキシ)ピリジン-2-イル)-1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(156mg、0.284mmol)をDCM(1.00ml)に懸濁した後、HCl(4M in dioxane)(0.36mL、1.42mmol)を加えて常温で1時間撹拌した。反応液を濃縮してNaHCO3水溶液(15ml)を加えた後、DCM(20ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体111mg(90%)を収得した。m/z 435.27[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(61mg、0.14mmol)をDCM(5.0ml)に懸濁した後、DMP(72mg、0.17mmol)を加えて常温で2時間撹拌した。反応液にNa2S2O3水溶液(10ml)を加えた後、DCM(25ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(50%EtOAc/DCM)に付し、白色の固体40mg(66%)を収得した。m/z 433.21[M+H]+。
1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-(2-オキソエトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(40mg、0.093mmol)、及び2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(33mg、0.093mmol)をACN(5.0ml)に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(59mg、0.28mmol)を加えて常温で30分間撹拌した。反応液にNaHCO3水溶液(10ml)を加えた後、EtOAc(10ml×2)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をMPLC(10%MeOH/DCM)に付し、白色の固体10mg(14%)を収得した。
アンドロゲン受容体(AR)タンパク質分解能の測定
合成した実施例の化合物をLNCaP細胞に処理した後、細胞内に存在するARタンパク質の量を測定した。ARタンパク質の量は、ウェスタンブロッティング(Western Blotting)検出法を使用して測定した。LNCaP細胞を使用して進行した実験のプロトコルは以下の通りである。
Claims (12)
- 下記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
R1は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、またはハロC1-6アルコキシであり、
R2は、H、C1-4アルキル、ハロゲン、またはハロC1-4アルキルであり、
X1、X3、X4及びX5は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
X2は、CR3またはNであり、ここで、R3はH、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または-OHであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0または1であり、
Lは、下記化学式2であり、
A1、A2及びA3は、それぞれ独立して、直接結合、-O-、-N(R4)-、-C(O)-、-CC-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)CH2NH-、または-C(O)CH2O-であり、ここで、R4はH、C1-6アルキル、またはハロC1-6アルキルであり、
B1、B2及びB3は、それぞれ独立して、直接結合、C3-12シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは選択的に一つまたは二つ以上の水素がC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、または-OHで置換され、
q1~q6は、それぞれ独立して、0~6の整数であり、
Eは、下記化学式3または4であり、
X6、X7、X8及びX9は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
Yは、-C(R6)2-、-C(O)-、-C(R6)2-C(R6’)2-、-C(R6)=C(R6’)-、-C(R6)=N-、-N=C(R6)-、または-N=N-であり、
Zは、直接結合、-C(R6)2-、-N(R6)-、-O-、または-C(O)NH-であり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはハロC1-4アルコキシであり、
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはハロC1-4アルコキシである。 - 前記化学式1において、
R1は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、またはハロC1-6アルキルであり、
R2は、HまたはC1-2アルキルであり、
X1、X3、X4及びX5は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
X2は、CR3またはNであり、ここで、R3はH、C1-6アルキル、ハロゲン、または-OHであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0または1であり、
Lは、下記化学式2であり、
A1、A2及びA3は、それぞれ独立して、直接結合、-O-、-N(R4)-、-C(O)-、-CC-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)CH2NH-、または-C(O)CH2O-であり、ここで、R4はHまたはC1-6アルキルであり、
B1、B2及びB3は、それぞれ独立して、直接結合、または下記置換基のうちのいずれか一つであり、
q1~q6は、それぞれ独立して、0~4の整数であり、
Eは、下記化学式3または4であり、
X6、X7、X8及びX9は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
Yは、-C(R6)2-、-C(O)-、または-N=N-であり、
Zは、直接結合、-N(R6)-、または-C(O)NH-であり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり、
R6は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、またはハロC1-4アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化学式1において、
R1は、ハロゲンまたはハロC1-6アルキルであり、
R2は、Hであり、
X1は、NまたはCHであり、
X3、X4及びX5は、N、CH及びCH;N、N及びCH;またはCH、N及びNの組み合わせであり、
X2は、CR2であり、ここで、R2はH、FまたはCH3であり、
nは、1であり、
mは、0であり、
Lは、化学式2であり、
A2は、直接結合であり、A1及びA3は、それぞれ独立して、直接結合または-O-であり、
B1、B2及びB3は、それぞれ独立して、直接結合、または下記置換基のうちのいずれか一つであり、
q1~q6は、それぞれ独立して、0~2の整数であり、
Eは、下記化学式3であり、
X6は、CHまたはNであり、
Yは、-C(O)-または-CH2-であり、
R5は、Hまたはハロゲンである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物が、下記化合物のうちのいずれか一つである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、下記化合物のうちのいずれか一つである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 有効成分として請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、アンドロゲン受容体(AR)の抑制または分解のための薬学組成物。
- 前記薬学組成物が、癌、ケネディ病、にきび、脱毛症、皮膚創傷、または多毛症の治療または予防用である、請求項7に記載の薬学組成物。
- 前記薬学組成物が、前立腺癌の治療または予防用である、請求項8に記載の薬学組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、それを必要とする個体に投与する段階を含む、アンドロゲン受容体関連疾患の治療または予防方法。
- 前記アンドロゲン受容体関連疾患が、癌、ケネディ病、にきび、脱毛症、皮膚創傷、または多毛症である、請求項10に記載の治療または予防方法。
- 前記アンドロゲン受容体関連疾患が、前立腺癌である、請求項11に記載の治療または予防方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2020-0089940 | 2020-07-21 | ||
KR20200089940 | 2020-07-21 | ||
PCT/KR2021/009287 WO2022019597A1 (ko) | 2020-07-21 | 2021-07-19 | 안드로겐 수용체 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023535054A true JP2023535054A (ja) | 2023-08-15 |
Family
ID=79729294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023504497A Pending JP2023535054A (ja) | 2020-07-21 | 2021-07-19 | アンドロゲン受容体分解用化合物及びその医薬用途 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230348427A1 (ja) |
EP (1) | EP4186904A1 (ja) |
JP (1) | JP2023535054A (ja) |
KR (1) | KR102646850B1 (ja) |
CN (1) | CN116157390A (ja) |
AU (1) | AU2021311245A1 (ja) |
CA (1) | CA3186548A1 (ja) |
WO (1) | WO2022019597A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20240067632A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-02-29 | Bristol-Myers Squibb Company | WEE1 Degrading Compounds and Uses Thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020514252A (ja) * | 2016-12-08 | 2020-05-21 | アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ | Cdk4/6媒介性がんを治療するための組成物および方法 |
BR112019012878A2 (pt) | 2016-12-23 | 2019-11-26 | Arvinas Operations Inc | compostos e métodos para a degradação alvo de polipeptídos de fibrossarcoma rapidamente acelerados |
KR20190116315A (ko) * | 2017-01-31 | 2019-10-14 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 세레블론 리간드 및 이를 포함하는 이작용성 화합물 |
CN109516989B (zh) * | 2017-09-17 | 2021-12-31 | 上海美志医药科技有限公司 | 一类抑制并降解cdk的化合物 |
JP7252973B2 (ja) | 2018-03-26 | 2023-04-05 | ノバルティス アーゲー | N-(3-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)ベンズアミド誘導体 |
KR20200089940A (ko) | 2019-01-18 | 2020-07-28 | 삼성전자주식회사 | 의료 영상 장치, 서버, 의료 영상 장치의 제어방법 및 서버의 제어방법 |
CN109928956B (zh) | 2019-02-27 | 2020-10-13 | 杭州偶联医药科技有限公司 | 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用 |
WO2021061642A1 (en) * | 2019-09-23 | 2021-04-01 | Accutar Biotechnology Inc. | Novel ureas having androgen receptor degradation activity and uses thereof |
CN110724143B (zh) | 2019-10-09 | 2021-03-23 | 清华大学 | 一种靶向btk蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫系统疾病与肿瘤中的应用 |
CN111285851A (zh) * | 2020-03-23 | 2020-06-16 | 沈阳药科大学 | 靶向降解黏着斑激酶的化合物及其在医药上的应用 |
-
2021
- 2021-07-19 JP JP2023504497A patent/JP2023535054A/ja active Pending
- 2021-07-19 US US18/006,265 patent/US20230348427A1/en active Pending
- 2021-07-19 CA CA3186548A patent/CA3186548A1/en active Pending
- 2021-07-19 CN CN202180054229.1A patent/CN116157390A/zh active Pending
- 2021-07-19 WO PCT/KR2021/009287 patent/WO2022019597A1/ko unknown
- 2021-07-19 EP EP21846532.6A patent/EP4186904A1/en active Pending
- 2021-07-19 AU AU2021311245A patent/AU2021311245A1/en active Pending
- 2021-07-19 KR KR1020237005455A patent/KR102646850B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230348427A1 (en) | 2023-11-02 |
AU2021311245A1 (en) | 2023-03-09 |
KR20230053600A (ko) | 2023-04-21 |
CN116157390A (zh) | 2023-05-23 |
EP4186904A1 (en) | 2023-05-31 |
WO2022019597A1 (ko) | 2022-01-27 |
AU2021311245A8 (en) | 2023-05-04 |
CA3186548A1 (en) | 2022-01-27 |
KR102646850B1 (ko) | 2024-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6972210B2 (ja) | アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 | |
US10030012B2 (en) | Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic M4 receptor agonists | |
KR20220004100A (ko) | 안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도 | |
CN113166139A (zh) | 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶及其用途 | |
KR20190012167A (ko) | 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도 | |
AU2017207268A1 (en) | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists | |
CN114867720A (zh) | 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途 | |
TWI669300B (zh) | 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途 | |
KR102539755B1 (ko) | Egfr 돌연변이 암의 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도 | |
WO2023066350A1 (zh) | Crbn e3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用 | |
JP2015522552A (ja) | アミノキナゾリン誘導体及びピリドピリミジン誘導体 | |
WO2022228547A1 (zh) | 一种膦酰衍生物及其组合物和药学上的应用 | |
KR20240050360A (ko) | Shp2 단백질 분해활성을 갖는 화합물 및 이들의 의약 용도 | |
KR20230173234A (ko) | 인다졸계 화합물 및 관련된 사용 방법 | |
US10906905B2 (en) | Five-membered heteroaryl ring bridged ring derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
JP2023521023A (ja) | 窒素含有芳香族誘導体の遊離アルカリの結晶形 | |
WO2019062657A1 (zh) | 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
KR102646850B1 (ko) | 안드로겐 수용체 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도 | |
TW202322811A (zh) | Parp-1降解劑及其用途 | |
RU2817356C1 (ru) | Соединение для разрушения андрогенового рецептора и его фармацевтическое применение | |
WO2022223033A1 (zh) | Sos1降解剂及其制备方法和应用 | |
CA3237119A1 (en) | Compound having btk protein degradation activity, and medical uses thereof | |
TW202330548A (zh) | 用於降解egfr激酶的化合物 | |
KR20240093556A (ko) | Btk 단백질 분해 활성을 갖는 화합물 및 이들의 의약 용도 | |
WO2023175185A1 (en) | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230207 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230207 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240513 |