KR20240093556A

KR20240093556A - Btk 단백질 분해 활성을 갖는 화합물 및 이들의 의약 용도

Info

Publication number: KR20240093556A
Application number: KR1020247015551A
Authority: KR
Inventors: 이송희; 류제호; 안정민; 문희정; 이호현; 장미영; 윤휘상; 김예은; 유선미; 임예슬; 정나래; 김소혁; 최애란; 김한울
Original assignee: 주식회사 유빅스테라퓨틱스
Priority date: 2021-11-05
Filing date: 2022-11-04
Publication date: 2024-06-24
Also published as: WO2023080732A1; MX2024005237A; AU2022380336A1; EP4428130A1; CA3237119A1

Abstract

본 개시는 BTK를 분해하는 측면에서 우수한 활성을 갖는 특정 화학구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 개시는 또한 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시는 또한 본 개시에 따른 화합물, 이의 염 및 이들을 포함하는 조성물의 BTK 관련 질환(예를 들어, 자가면역질환 또는 암)의 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공한다. 본 개시는 또한 본 개시에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 BTK 관련 질환(예를 들어, 자가면역질환 또는 암)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

BTK 단백질 분해 활성을 갖는 화합물 및 이들의 의약 용도

본 개시는 BTK 단백질 분해 활성을 가지는 일 군의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 특정 구조를 가져 BTK 단백질을 분해하는 활성이 매우 우수한 일 군의 화합물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 화합물을 이용하여, BTK 단백질 관련 질환을 치료하는 유용한 방법에 관한 것이다. 즉, 본 개시는 본 개시에 따른 화합물들의 BTK 단백질 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 용도에 관한 것이다.

Bruton's tyrosine kinase (BTK)는 티로신 키나제의 Tec 계열의 구성원으로, 조기 B-세포의 발생과 성숙, B-세포의 활성화에 영향을 주며, B-세포의 신호전달 및 생존을 조절하는 조절 인자이다. BTK는 B-세포 수용체를 통해 활성화되며, 세포 내에서 다양한 주요 신호 전달 경로 조절 및 세포 생존에 필수적인 신호 전달 유도를 통해 B 세포의 신호 전달 및 발달에 중요한 역할을 한다.

그러나 B 세포에서 비정상적인 신호 전달에 의해 BTK가 과활성화 되거나 과발현하게 되면 비정상적인 B-세포 증식 및 병리학적 자가항체의 형성을 야기하게 되고, 이에 따라 전신성 홍반성 루프스, 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환, 암, B-세포 악성 종양, 염증성 질환 등을 초래할 수 있다 (미국특허 제9624224호 참조).

또한, BTK는 B-세포 전구체-급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 비호치킨 림프종과 같은 B-계통 악성 림프구 종양에서 과발현되는 것으로 알려져 있다. 비정상적인 B-세포의 증식에서 BTK를 저해하는 경우 B-세포 수용체에 의한 신호 전달이 차단되어 B-세포를 매개로 하는 질병을 차단할 수 있다. 결과적으로, BTK 저해제의 사용은 B-세포 매개 질병 치료를 위한 유용한 접근일 수 있다. 자가 면역 질환이나 B-세포 악성 종양에 대한 실험 동물 모델에서 BTK 억제를 통해 유효한 효과가 증명되었다 (미국특허 공개공보 제2021-0002285호 참조).

현재, BTK 억제제와 많은 질병 간의 상관성은 잘 증명되어 있으며, 다양한 BTK 억제제를 이용하여 Leukemia (예를 들어, Lymphocytic Leukemia, B-cell leukemia, Prolymphocytic Leukemia, Myeloid Leukemia, Hairy Cell Leukemia), Lymphoma (예를 들어, B-cell Lymphoma, Central Nervous System Lymphoma, Follicular Lymphoma, Non Hodgkin Lymphoma, Hodgkin Lymphoma, Lymphocytic Lymphoma, Mantle Cell Lymphoma, Burkitt Lymphoma, B-Cell Diffuse Lymphoma, Marginal Zone Lymphoma, Small-Cell Lymphoma, Lymphoplasmacytoid Lymphoma, Richter's Transformation (Richter's Syndrome)), Waldenstrom Macroglobulinemia, Ependymoma, Medulloblastoma, Glioblastoma, Primitive Neuroectodermal Tumor, Non-Small Cell Lung Cancer, Breast Cancer, Pancreatic Cancer, Gastroesophageal Cancer, B-cell Malignancy, Recurrent Mature B-cell Neoplasm, Multiple Myeloma, Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma, Multiple Sclerosis, 자가면역질환 (예를 들어, Rheumatoid Arthritis, Autoimmune Hemolytic Anemia, Warm Antibody Autoimmune Hemolytic Anemia, Chronic Spontaneous Urticaria (CSU), Food Allergy, Immune Thrombocytopenia, Sjogren Syndrome, Systemic Lupus Erythematosus), Graft-versus-host-disease, Agammaglobulinemia, Hepatitis, Neuromyelitis Optica, Acute Inflammatory Disease 등에 대한 임상실험이 진행되고 있다 (https://www.clinicaltrials.gov/ 참조).

BTK 단백질의 제거는 BTK 활성 억제를 위한 대안적이고 더 효과적인 전략을 제공할 수 있다. 따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 분해 활성을 가지는 화합물, 이들을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 BTK 관련 질환 (바람직하게는, 자가면역질환 또는 암) 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 BTK를 분해하여 결과적으로 BTK 활성을 낮추는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화합물을 BTK 관련 질환의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 BTK 관련 질환 (바람직하게는, 자가면역질환 또는 암)의 치료 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.

본 발명 화합물

상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

A는 carbocycle, heterocycle, aryl, 또는 heteroaryl이고,

R_1a 및 R_1b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6alkoxy, 또는 carbocycle이며, 여기에서 상기 alkyl, alkoxy, 또는 carbocycle은 임의로 하나 이상의 수소가 halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, hydroxy, 또는 C_1-6hydroxyalkyl 중 어느 하나 이상으로 치환되고,

R_2a 및 R_2b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, C_1-6alkoxy, C_1-6haloalkoxy, hydroxy, 또는 C_1-6hydroxyalkyl이고,

R₃은 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, 또는 -NH₂이고,

X₁ 및 X₂는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,

Y₁은 NH 또는 O이고,

n는 0, 1 또는 2의 정수이고,

L은 하기 화학식 2이며,

[화학식 2]

화학식 2에서,

B는 aryl 또는 heteroaryl이며, 여기에서 aryl 또는 heteroaryl은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-6alkyl, halogen, 또는 C_1-6haloalkyl 중 어느 하나 이상으로 치환되고,

C₁ 및 C₂는 서로 독립적으로 직접 결합, carbocycle, 또는 heterocycle이며, 여기에서 carbocycle 또는 heterocycle은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-6alkyl, halogen, C_1-6haloalkyl, 또는 hydroxy 중 어느 하나 이상으로 치환되며,

D₁ 및 D₂는 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R₄)- -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)-이고, 여기에서 R₄는 H, C_1-6alkyl, 또는 C_1-6haloalkyl이며,

q₁, q₂, q₃ 및 q₄는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,

E는 하기 화학식 3 또는 화학식 4이며,

[화학식 3]

[화학식 4]

화학식 3 및 4에서,

X₃, X₄, X₅, 및 X₆는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,

Y₂는 -C(R_6a)(R_6b)-, -C(O)-, -C(R_6a)(R_6b)-C(R_6a)(R_6b)-, -C(R_6a)=C(R_6b)-, -C(R_6a)=N-, -N=C(R_6a)-, 또는 -N=N-이고,

Z는 직접 결합, -C(R_6a)(R_6b)-, -N(R_6a)-, -O-, 또는 -C(O)NH-이고,

R_5a 및 R_5b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6alkoxy, C_1-6haloalkyl, 또는 C_1-6haloalkoxy이고,

R_6a 및 R_6b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, C_1-6alkoxy, 또는 C_1-6haloalkoxy임.

본 발명에 따른 화합물은 'BTK 결합 리간드-링커-E3 리가아제 리간드' (화학식 1에서 각각 'L 기준 왼쪽 모이어티-링커(L)-L 기준 오른쪽 모이어티')의 프로탁 (PROTAC, Proteolysis-targeting chimera) 화합물이다. 본 발명자들은 다양한 치환기들을 평가하였으며, 본 개시의 화학식 1과 같은 구조일 경우, 특히, 후술하는 바람직한 구조일 경우 BTK 분해 활성을 비롯한 여러 측면에서 우수한 화합물을 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명은 BTK 분해 활성, (대사)안정성 등이 우수하고, 약효 성분으로서의 물리화학적 성질 (cLogP value, 수용해성, 세포막 투과성) 등이 우수한 새로운 화합물을 제공한다.

본 명세서에서 용어 "치환기(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.

만약 치환기가 "임의로 치환된" 또는 “선택적으로 치환된”으로 설명된다면, 상기 치환기는 치환되지 않는 것이거나, 또는 정의된 치환기들 중 하나 이상으로 치환되는 것을 의미한다. 만약 치환 가능한 위치가 치환되지 않은 경우 기본(default) 치환기는 수소이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 10을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 과 -n-데실을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 3,3-디에틸헥실을 포함한다. 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O(CH₂)₂CH₃, -OC(CH₃)₂H, -OC(CH₃)₃, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.

본 명세서에서 “C_1-6”, "C1-6", 또는 "C1-C6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C_1-6알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 본 발명의 바람직한 일 양태에 있어, 할로겐은 플루오린이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시 그룹을 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CBr₃, -CHBr₂, -CH₂Br, -CC1₃, -CHC1₂, -CH₂CI, -CI₃, -CHI₂, -CH₂I, -CH₂-CF₃, -CH₂-CHF₂, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CBr₃, -CH₂-CHBr₂, -CH₂-CH₂Br, -CH₂-CC1₃, -CH₂-CHC1₂, -CH₂-CH₂CI, -CH₂-CI₃, -CH₂-CHI₂, -CH₂-CH₂I, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 할로알킬은 CF₃이다. 여기에서 알킬, 알콕시 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다.

본 명세서에서 사용한 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 선형 또는 분지형 C_1-10알킬을 나타내며, 하이드록시알킬 그룹의 예에는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시(이소)프로필 및 하이드록시부틸이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "carbocycle" 또는 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 모노사이클릭 고리의 예는 (C₃-C₇)사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리사이클릭 고리의 예는 octahydropentalene, decahydronaphthalene 등과 같은 융합된(fused) 바이사이클릭(bicyclic) 고리; spiro[3.3]heptane, spiro[3.4]octane, spiro[3.5]nonane, spiro[4.4]nonane, spiro[4.5]decane, spiro[5.5]undecane 등과 같은 스피로 고리; 및 bicyclo[2.1.1]hexane, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane 등과 같은 가교된(bridged) 바이사이클릭 고리를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 링(고리)이다.

본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클(헤테로고리)" 또는 “헤테로사이클로알킬”은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 함유하는 포화된 5- 내지 7-멤버의 모노사이클릭, 또는 7- 내지 12-멤버의 바이사이클릭 링(고리)를 의미하며, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사가화(quaternized)될 수 있다. 대표적인 헤테로고리는 옥시란(oxiran), 옥세탄(oxetan), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 아지리딘(aziridine), 아제티딘(azetidine), 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤리디논(pyrrolidinone), 히단토인(hydantoine), 발레롤락탐(valerolactam), 티이란(thiirane), 티에탄(thietane), 테트라하이드로티오펜(tetrahydrothiophene), 테트라하이드로티오피란(tetrahydrothiopyra), 모포린(morpholine), 테트라하이드로피리딘(tetrahydropyridine), 테트라하이드로피리미딘(tetrahydropyrimidine) 등을 포함한다. 헤테로사이클에는 헤테로고리 중 일부가 벤젠 또는 cyclopenta-1,3-diene 고리에 융합한 바이사이클릭 링이 포함된다. 헤테로고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의하여 부착될 수 있다. 또한, 헤테로사이클에는 앞서 언급된 폴리사이클릭 고리의 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로 치한된 융합된(fused) 바이사이클릭(bicyclic) 고리, 스피로 고리 및 가교된(bridged) 바이사이클릭 고리가 포함된다. 이러한 예로는, 예를 들어, 헤테로원자가 질소일 경우 octahydrocyclopenta[c]pyrrole, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, decahydroisoquinoline, decahydro-2,6-naphthyridine 등과 같은 융합된(fused) 헤테로바이사이클릭(bicyclic) 고리; 2-azaspiro[3.3]heptane, 2,6-diazaspiro[3.3]heptane, 2-azaspiro[3.4]octane, 2,6-diazaspiro[3.4]octane, 2-azaspiro[3.5]nonane, 2,7-diazaspiro[3.5]nonane, 2-azaspiro[4.4]nonane, 2,7-diazaspiro[4.4]nonane, 8-azaspiro[4.5]decane, 2,8-diazaspiro[4.5]decane, 3-azaspiro[5.5]undecane, 3,9-diazaspiro[5.5]undecane 등과 같은 스피로 고리; 및 2-azabicyclo[2.1.1]hexane, 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, 2-azabicyclo[2.2.2]octane, 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane 등과 같은 가교된(bridged) 헤테로바이사이클릭 고리를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 탄소고리 방향족 그룹을 의미한다. 대표적인 예는 페닐(벤젠), 톨일(tolyl), 자이릴(xylyl), 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 탄소고리 방향족 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 모노- 및 바이사이클릭 링 시스템을 포함하는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10 멤버의 방향족 헤테로고리(heterocycle) 링이다. 대표적인 헤테로아릴은 furan, 4H-pyran, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, thiophene, ozaxole, isoxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, dihydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinoline, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzothiazole, cinnoline, phthalazine, quinazoline, 1H-azepine, thiadiazole, tetrahydroisoquinoline, tetrahydropyrazolopyrazine 등이다.

본 명세서에 있어, * 또는

은 다른 moiety와 연결되어 있는 것을 의미한다.

바람직하게, BTK 분해 활성, (대사)안정성, 물리화학적 특성 등 여러 측면에서, 본 발명의 바람직한 일 양태는 상기 화학식 1에서,

A는 carbocycle, heterocycle, aryl, 또는 heteroaryl이고,

R_1a 및 R_1b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, 또는 C_1-6alkoxy이며, 여기에서 상기 alkyl 또는 alkoxy는 임의로 하나 이상의 수소가 halogen, C_1-3alkyl, C_1-3haloalkyl, hydroxy, 또는 C_1-3hydroxyalkyl 중 어느 하나 이상으로 치환되고,

R₃은 H, halogen, C_1-3alkyl, C_1-3haloalkyl, 또는 -NH₂이고,

X₁ 및 X₂는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,

Y₁은 NH 또는 O이고,

n는 0, 1 또는 2의 정수이고,

L은 하기 화학식 2이며,

[화학식 2]

화학식 2에서,

B는 aryl 또는 heteroaryl이며, 여기에서 aryl 또는 heteroaryl은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-3alkyl, halogen, 또는 C_1-3haloalkyl 중 어느 하나 이상으로 치환되고,

C₁ 및 C₂는 서로 독립적으로 직접 결합, carbocycle, 또는 heterocycle이며, 여기에서 carbocycle 또는 heterocycle은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-3alkyl, halogen, 또는 hydroxy 중 어느 하나 이상으로 치환되며,

D₁ 및 D₂는 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R₄)- -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)-이고, 여기에서 R₄는 H, C_1-3alkyl, 또는 C_1-3haloalkyl이며,

q₁, q₂, q₃ 및 q₄는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,

E는 하기 화학식 3 또는 화학식 4이며,

[화학식 3]

[화학식 4]

화학식 3 및 4에서,

X₃, X₄, X₅, 및 X₆는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,

Y₂는 -C(R_6a)(R_6b)-, -C(O)-, -C(R_6a)=C(R_6b)-, -C(R_6a)=N-, -N=C(R_6a)-, 또는 -N=N-이고,

Z는 직접 결합, -C(R_6a)(R_6b)-, -N(R_6a)-, -O-, 또는 -C(O)NH-이고,

R_5a 및 R_5b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-3alkyl, C_1-3alkoxy, C_1-3haloalkyl, 또는 C_1-6haloalkoxy이고,

R_6a 및 R_6b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-3alkyl, 또는 C_1-3haloalkyl인,

화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

보다 바람직하게, BTK 분해 활성, (대사)안정성, 물리화학적 특성 등 여러 측면에서, 특히, BTK 분해 활성 측면에서 본 발명의 더욱 바람직한 일 양태는 상기 화학식 1에서,

A는 azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazole, triazole, oxazole, thiazole, oxadiazole, 또는 thiadiazole이고,

R_1a 및 R_1b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, 또는 C_1-6alkoxy이며, 여기에서 상기 alkyl 또는 alkoxy는 임의로 하나 이상의 수소가 halogen, C_1-3alkyl, 또는 hydroxy 중 어느 하나로 치환되며,

R_2a 및 R_2b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-3alkyl, C_1-3haloalkyl, 또는 C_1-3hydroxyalkyl이고,

R₃은 H 또는 halogen이고,

X₁은 CH 또는 N이고,

X₂는 CH이고,

Y₁은 NH 또는 O이고,

n는 0, 1 또는 2의 정수이고,

L은 하기 화학식 2이며,

[화학식 2]

화학식 2에서,

B는 benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, tetrahydroisoquinoline, pyrazole, triazole, 또는 tetrahydropyrazolopyrazine이고,

C₁ 및 C₂는 서로 독립적으로 직접 결합, cyclobutane, cyclohexane, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 또는 piperazine이고, 여기에서 cyclobutane, cyclohexane, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 또는 piperazine은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-3alkyl, halogen, 또는 hydroxy 중 어느 하나 이상으로 치환되며,

D₁ 및 D₂는 직접 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)-이고,

q₁, q₂, q₃ 및 q₄는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,

E는 하기 화학식 3 또는 화학식 4이며,

[화학식 3]

[화학식 4]

화학식 3 및 4에서,

X₃, X₄, X₅, 및 X₆는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,

Y₂는 -CH₂- 또는 -C(O)-이고,

Z는 직접 결합, -NH-, 또는 -O-이고,

R_5a 및 R_5b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-3alkyl, 또는 C_1-3alkoxy인,

화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

바람직하게, 본 발명에 따른 BTK 프로탁 화합물에 있어, 링커(L) 좌측의 모이어티(BTK 리간드)는 다음 구조들 중 어느 하나이다. 하기와 같은 구조를 가질 경우 BTK 분해 활성이 우수하며, 본 발명의 다양한 목적에 더욱 적합하다.

바람직하게, 본 발명에 따른 BTK 프로탁 화합물에 있어, 링커(L)은 하기 링커들 중 어느 하나이다. 하기와 같은 링커를 가질 경우 BTK 분해 활성이 우수하며, 본 발명의 다양한 목적에 더욱 적합하다.

바람직하게, 본 발명에 따른 BTK 프로탁 화합물에 있어, 링커(L) 우측의 모이어티(CRBN 리간드)는 다음 구조들 중 어느 하나이다. 하기와 같은 구조를 가질 경우 BTK 분해 활성이 우수하며, 본 발명의 다양한 목적에 더욱 적합하다.

비-한정적인, 본 개시에 따른 화학식 1의 화합물의 예는 후술하는 실시예들에서 제조된 화합물들이다. 각 실시예 번호는 화합물 번호에 대응한다. 예를 들어, 실시예 10에서 제조된 최종 화합물의 번호는 화합물 10이다.

상기 화합물들 중에서도, 특히 하기 표 1의 화합물들이 BTK 분해 활성 측면에서 더욱 바람직하였다.

본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향산, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다. 본 발명의 일부 특정한 화합물들은 화합물들을 염기성 또는 산성 부가(addition) 염들로 전환하게 하는 염기성 및 산성 기능성 모두를 갖는다. 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 공지된 문헌들을 통해 잘 알려져 있다.

본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 동위원소 변형체, 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.

본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "동위원소 변형체"는 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 비정상적인 비율의 동위원소를 포함하는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 화합물의 동위원소 변형체는 방사성 표지될 수 있으며, 예를 들면 수소원자는 수소, 중수소 및 삼중수소로부터 선택된 것일 수 있고, 탄소-13(¹³C), 질소-15(¹⁵N) 등을 함유할 수 있다.

본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.

본 발명 화합물의 의약 용도 및 치료 방법

본 발명은 또한 하나 이상의 상기와 같은 화합물의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여함으로써 하기 질병 또는 상태(condition)를 갖거나 갖기 쉬운 개체에서 하기 질병 또는 상태(condition)를 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.

1. 질병 또는 상태(Condition)

본 발명의 BTK 분해용 화합물들은 다양한 치료학적 또는 예방학적 용도(예를 들어, 자가면역질환 또는 암)에 유용하다. 이러한 화합물들은 BTK을 분해하여 BTK 활성을 낮추기 위해 사용될 수 있으며, 또 BTK 관련 질환의 치료를 위해서 또는 이러한 질병의 악화를 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 세포 내 BTK을 분해하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서 상기 세포는 본 발명의 화합물의 유효한 양과 접촉하게 된다. 일 실시예에서, 상기 세포는 개체 내에 존재한다. 본 발명의 방법은 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 치료적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 BTK 관련 질환의 세포 내에서 BTK을 분해하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 후술하는 BTK 관련 질환을 가진 개체의 세포 내에서 BTK을 분해하여 결과적으로 BTK 활성을 낮추기 위하여 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 자가면역질환, 암 등의 세포 내에서 BTK를 분해하기 위하여 이용될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 BTK 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 BTK를 분해하기 위해 충분한 양, 즉, 치료학적으로 유효한 양의 본 발명 화합물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법에 있어, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 설명되는 약학 조성물의 형태로 상기 개체에 투여될 수 있다.

본 발명의 일 양태에 있어, BTK 관련 질환은 암이다. 상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 의미하며, 상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 혈액암은 백혈병, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 다른 양태에 있어, BTK 관련 질환은 자가면역질환이다. 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 아동 관절염, 루푸스, 당뇨, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스질환, 쇼그렌증후군, 다발성경화증, 길랑바레 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성소화 장애증, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소증 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담증성 간경변, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트 병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성방광염, 신경근긴장증, 피부경화증 및 외음부통증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 바람직한 일 양태에 있어, BTK 관련 질환은 Leukemia (예를 들어, Lymphocytic Leukemia, B-cell leukemia, Prolymphocytic Leukemia, Myeloid Leukemia, Hairy Cell Leukemia, acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), T-cell leukemia, T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), myeloproliferative diseases), Lymphoma (예를 들어, B-cell Lymphoma, Central Nervous System Lymphoma, Follicular Lymphoma, Non Hodgkin Lymphoma, Hodgkin Lymphoma, Lymphocytic Lymphoma, Mantle Cell Lymphoma, Burkitt Lymphoma, B-Cell Diffuse Lymphoma, Marginal Zone Lymphoma, Small-Cell Lymphoma, Lymphoplasmacytoid Lymphoma, Richter's Transformation (Richter's Syndrome), small lymphocytic lymphoma (SLL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), immunoblastic large cell lymphoma, precursor B-lymphoblastic lymphoma (B-LBL), lymphoblasmacytic lymphoma, primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL), intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL), primary effusion lymphoma, T-cell lymphoma, lymphomatoid granulomatosis (LYG), post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD)), 고형암 (예를 들어, Ependymoma, Medulloblastoma, Glioblastoma, Primitive Neuroectodermal Tumor, Non-Small Cell Lung Cancer, Breast Cancer, Pancreatic Cancer, Gastroesophageal Cancer, Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma, central nervous system cancer, brain cancer, lung cancer, head and neck cancer, esophageal and esophagogastric junction cancer, gastric cancer, colorectal cancer, rectal cancer, anal cancer, hepatobiliary cancer, non-melanoma skin cancer, melanoma, renal cancer, prostate cancer, bladder cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bone cancer, neuroendocrine cancer, mesothelioma cancer, testicular cancer, thymoma and thymic carcinoma, thyroid cancer), 자가면역질환 (예를 들어, Rheumatoid Arthritis, Autoimmune Hemolytic Anemia, Warm Antibody Autoimmune Hemolytic Anemia, Chronic Spontaneous Urticaria (CSU), Food Allergy, Immune Thrombocytopenia, Sjφgren Syndrome, Systemic Lupus Erythematosus, allergic disease, anaphylaxis, systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SOJIA), pemphigus vulgaris, immune thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitides, cryoglobulinemia, chronic autoimmune urticarial, atopic dermatitis, contact dermatitis, allergic rhinitis, ulcerative colitis, morbus Crohn, Goodpasture's syndrome, anti-GBM/anti-TBM nephritis, Hashimoto's thyroiditis, Grave's disease, achalasia, Addison's disease, adult Sill's disease, alopecia areata, amyloidosis, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, autoimmune angioedema, autoimmune dysautonomia, autoimmune encephalomyelitis, autoimmune hepatitis, autoimmune inner ear disease (AIED), autoimmune myocarditis, autoimmune oophoritis, autoimmune orchitis, autoimmune pancreatitis, autoimmune retinopathy, axonal and neuronal neuropathy (AMAN), axonal and neuronal neuropathy (AMAN), Balo disease, Behcet's disease, benign mucosal pemphigoid, bullous pemphigoid, Castleman disease (CD), celiac disease, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO), Churg-Strauss Syndrome (CSS), eosinophilic granulomatosis (EGPA), cicatricial pemphigoid, Cogan's syndrome, cold agglutinin disease, congenital heart block, coxsackie myocarditis, CREST syndrome, Crohn's disease, dermatitis herpetiformis, dermatomyositis, Devic's disease, neuromyelitis optica, discoid lupus, Dressier's syndrome, endometriosis, eosinophilic esophagitis (EoE), eosinophilic fasciitis, erythema nodosum, essential mixed cryoglobulinemia, evans syndrome, fibromyalgia, fibrosing alveolitis, giant cell arteritis, temporal arteritis, giant cell myocarditis, glomerulonephritis, granulomatosis with poly angiitis, Guillain-Barre syndrome, Henoch-Schonlein purpura (HSP), herpes gestationis, pemphigoid gestationis (PG), acne inversa, hypogammalglobulinemia, IgA nephropathy, IgG4-related sclerosing disease, inclusion body myositis (IBM), interstitial cystitis (IC), juvenile arthritis, juvenile diabetes, juvenile myositis (JM), Kawasaki disease, Lambert-Eaton syndrome, leukocytoclastic vasculitis, lichen planus, lichen sclerosus, ligneous conjunctivitis, linear IgA disease (LAD), lupus, Meniere's disease, microscopic poly angiitis (MPA), mixed connective tissue disease (MCTD), Mooren's ulcer, Mucha-Habermann disease, multifocal motor neuropathy (MMN), myositis, narcolepsy, neonatal lupus, neutropenia, ocular cicatricial pemphigoid, optic neuritis, palindromic rheumatism (PR), paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD), paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), Parry Romberg syndrome, peripheral uveitis, Parsonnage-Tumer syndrome, pemphigus, peripheral neuropathy, perivenous encephalomyelitis, pernicious anemia (PA), polyarteritis nodosa, polyglandular syndromes, polymyalgia rheumatica, polymyositis, postmyocardial infarction syndrome, postpericardiotomy syndrome, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, progesterone dermatitis, psoriasis, psoriatic arthritis, pure red cell aplasia (PRCA), pyoderma gangrenosum, Raynaud's phenomenon, reactive arthritis, reflex sympathetic dystrophy, relapsing polychondritis, restless legs syndrome (RLS), retroperitoneal fibrosis, rheumatic fever, sarcoidosis, Schmidt syndrome, scleritis, scleroderma, sperm and testicular autoimmunity, stiff person syndrome (SPS), subacute bacterial endocarditis (SBE), Susac's syndrome, sympathetic ophthalmia (SO), Takayasu's arteritis, thrombocytopenic purpura (TTP), Tolosa-Hunt syndrome (THS), transverse myelitis, type 1 diabetes, undifferentiated connective tissue disease (UCTD), uveitis, vasculitis, vitiligo, granulomatosis with polyangiitis (GPA), systemic sclerosis), Waldenstrom Macroglobulinemia, B-cell Malignancy, Recurrent Mature B-cell Neoplasm, Multiple Myeloma, Multiple Sclerosis, Graft-versus-host-disease, Agammaglobulinemia, Hepatitis, Neuromyelitis Optica, Myelodysplastic Syndrome (MDS), Plasmacytoma, Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), Transplant Rejection, Gout, Atherosclerosis, Inflammatory Bowel Disease, Pancreatitis, B-cell-mediated Hyperacute, Thromboembolic Disorders, Pulmonary Embolism, Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia, 또는 Acute Inflammatory Disease이다.

즉, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상기 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약 용도를 제공한다.

2. 개체 (Subjects)

본 발명에 따라 치료될 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 개(canine), 고양잇과동물(feline), 소(bovine), 염소(caprine), 말(equine), 양(ovine), 돼지(porcine), 설치류(rodents), 토끼목(lagomorphs), 영장류(primates) 등을 포함하고, 자궁 내의(in utero) 포유동물을 포함한다.

일 양태에서, 본 발명에 따른 치료될 적합한 개체는 인간이다.

3. 투여 및 투여량 (Administration and Dosing)

본 발명의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다.

본 명세서에서 사용된 "유효량"은 BTK 관련 질환의 진행을 늦추거나 또는 최소화하거나, BTK 관련 질환의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 BTK 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.

본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다.

본 발명 화합물의 약학 조성물

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공한다. 본 발명의 일 양태에 있어, 상기 약학 조성물의 용도는 전술한 BTK 관련 질환, 바람직하게는 자가면역질환 또는 암의 치료 또는 예방 용도이다.

용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.

약학 조성물, 제형 및 투여 경로

상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다.

구강 투여(Oral administration)

본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.

구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.

구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.

액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.

정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.

정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.

선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCOR^TM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(Gelucire^TM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HS^TM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.

비경구 투여(Parenteral Administration)

본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.

비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.

대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.

비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.

국소 투여(Topical Administration)

본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.

국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.

본 개시는 BTK 분해 활성이 매우 우수하여 다양한 약리 활성을 나타낼 수 있는 화합물, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도(특히, 자가면역질환 또는 암) 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 BTK 분해 활성, (대사)안정성, 물리화학적 성질 등의 다양한 측면에서 우수하며, 특히 유사한 구조를 가진 화합물들 대비 BTK 분해 활성이 훨씬 뛰어나다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

본 발명 화합물들의 제조

이하, 본 발명 일부 화합물들의 합성 과정을 기재하며, 하기 언급되지 않은 화합물들의 경우 출발 물질, 중간체 및/또는 반응 물질을 대체하여 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

중간체 1-1: N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: N-(4-bromo-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

triphosgene (0.78 g, 2.63 mmol), (4-bromo-2-methylphenyl)methanamine (1.50 g, 7.50 mmol)을 DCM (60 mL)에 현탁 시킨 후 0℃에서 교반 하였다. 반응액에 triethylamine (2.60 mL, 18.75 mmol)을 가한 후 3-isopropoxyazetidine hydrochloride (1.36 g, 9.0 mmol)을 DCM (20 mL)에 희석하여 천천히 가했다. 상온에서 1시간 동안 교반 후 증류수 (50 mL)를 가하고 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-3% MeOH/DCM)하여 무색 액체 1.86 g (76%)을 수득하였다.

단계 2: 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide의 합성

N-(4-bromo-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (1.86 g, 5.45 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (1.66 g, 6.54 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (0.08 g, 0.11 mmol), 및 KOAc (1.60 g, 16.35 mmol)을 dioxane (20 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20-50% EtOAc/Hexane)하여 무색 액체 1.43 g (68%)을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl) azetidine-1-carboxamide (1.43 g, 3.68 mmol), 2,4-dichloropyrimidine (0.66 g, 4.42 mmol), Pd(dppf)Cl₂(54 mg, mol%), 및 K₂CO₃ (1.53 g, 11.04 mmol)을 dioxane (24 mL), H₂O (6 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-90% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 1.12 g (81%)을 수득하였다.

중간체 1-1의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 1-2 및 1-3을 합성하였다.

중간체 1-4: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

단계 1: N-(4-bromo-2-methylbenzyl)-1-(tert-butyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide의 합성

1-(tert-butyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.46 g, 2.75 mmol)를 DMF (8 mL)에 현탁 시킨 후 HATU (1.14 g, 3.00 mmol), DIPEA (1.3 mL, 7.50 mmol), 및 (4-bromo-2-methylphenyl)methanamine (0.5 g, 2.50 mmol)을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NHCl₄ 수용액 (80 mL)을 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20-50% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 0.72 g (82%)을 수득하였다.

단계 2: 1-(tert-butyl)-N-(2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide의 합성

N-(4-bromo-2-methylbenzyl)-1-(tert-butyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.40 g, 1.14 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (0.29 g, 1.14 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (0.08 g, 0.11 mmol), 및 KOAc (0.34 g, 3.43 mmol)을 dioxane (12 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20-40% EtOAc/Hexane)하여 무색 액체 0.33 g (73%)을 수득하였다.

단계 3: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide의 합성

1-(tert-butyl)-N-(2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (0.33 g, 0.83 mmol), 2,4-dichloropyrimidine (0.15 g, 1.00 mmol), Pd(dppf)Cl₂(12 mg, mol%), 및 K₂CO₃ (0.34 g, 2.49 mmol)을 dioxane (8 mL), H₂O (2 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-80% EtOAc/Hexane)하여 밝은 황색 고체 0.15 g (48%)을 수득하였다.

중간체 1-4의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 1-5 내지 1-7을 합성하였다.

중간체 1-8: N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: 5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline의 합성

3-bromo-5-fluoro-2-methylaniline (1.00 g, 4.90 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (1.49 g, 5.88 mmol), KOAc (1.44 g, 14.70 mmol), 및 Pd(dppf)Cl₂ (36 mg, 0.05 mmol)를 1,4-dioxane (15 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 brine (130 mL)를 가한 뒤 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (25% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 840 mg (68%)를 수득하였다.

단계 2: N-(5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

triphosgene (351 mg, 1.18 mmol)을 DCM (10 mL)에 현탁 시키고, 5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (850 mg, 3.38 mmol), 및 TEA (0.47 mL, 3.38 mmol)를 DCM (9.5 mL)에 녹여 0℃에서 천천히 가하였다. 3-isopropoxyazetidine hydrochloride (513.26 mg, 3.38 mmol), TEA (0.47 mL, 3.38 mmol)를 DCM (19.5 mL)에 녹여 반응액에 0℃에서 천천히 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 560 mg (42%)를 수득하였다.

단계 3: N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

N-(5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (560 mg, 1.42 mmol), 2,4-dichloropyrimidine (255 mg, 1.71 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (102 mg, 0.14 mmol), 및 K₂CO₃ (592 mg, 4.28 mmol)를 1,4-dioxane:H₂O=4:1 (4.4 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-100% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 170 mg (31%)를 수득하였다.

중간체 1-9: 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

단계 1: 1-(tert-butyl)-N-(5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide의 합성

5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (685.5 mg, 2.73 mmol), 및 TEA (0.54 mL, 4.0 mmol)를 DCM (8.6 mL)에 현탁 시킨 후 1-(tert-butyl)-1H-pyrazole-4-carbonyl chloride (442 mg, 2.60 mmol)를 0℃에서 천천히 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (20 mL)를 가한 뒤 DCM (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-25% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 720 mg (66%)을 수득하였다.

단계 2: 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide의 합성

1-(tert-butyl)-N-(5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (700 mg, 1.74 mmol), 2,4-dichloropyrimidine (300 mg, 2.01 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (124.4 mg, 0.17 mmol), 및 K₂CO₃ (723 mg, 5.23 mmol)를 1,4-dioxane:H₂O=4:1 (5.4 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (40 mL)를 가한 뒤 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-70% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 560 mg (83%)을 수득하였다.

중간체 1-10: 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

단계 1: 1-(tert-butyl)-N-(5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide의 합성

5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (480 mg, 1.90 mmol), 1-(tert-butyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid (320 mg, 1.90 mmol), HATU (1.08 g, 2.86 mmol), 및 DIPEA (1.0 mL, 5.73 mmol)를 DMF (9.5 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (20 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 450 mg (59%)을 수득하였다.

단계 2: 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide의 합성

1-(tert-butyl)-N-(5-fluoro-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (450 mg, 1.12 mmol), 2,4-dichloropyrimidine (200 mg, 1.34 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (80.5 mg, 0.11 mmol), 및 K₂CO₃ (464.4 mg, 3.36 mmol)를 1,4-dioxane:H₂O=4:1 (3.5 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (25-50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 205 mg (47%)을 수득하였다.

중간체 1-11: 4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl 3-isopropoxyazetidine-1-carboxylate

단계 1: (2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanol의 합성

(4-bromo-2-methylphenyl)methanol (400 mg, 2.00 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (610 mg, 2.40 mmol), KOAc (586 mg, 6.00 mmol), 및 Pd(dppf)Cl₂ (88 mg, 0.12 mmol)를 1,4-dioxane (6 mL)에 현탁 시킨 후 4시간 동안 가열 환류 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10-15% EtOAc/Hexane)하여 무색 오일 365 mg (74%)를 수득하였다.

단계 2: 2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl 3-isopropoxyazetidine-1-carboxylate의 합성

(2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanol (365 mg, 1.47 mmol), 및 CDI (215 mg, 1.32 mmol)를 THF (2 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 3-isopropoxyazetidine hydrochloride (178 mg, 1.17 mmol), 및 TEA (0.20 mL, 1.47 mmol)를 THF (1 mL)에 녹여 반응액에 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 DCM (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (35% EtOAc/Hexane)하여 무색 오일 330 mg (58%)를 수득하였다.

단계 3: 4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl 3-isopropoxyazetidine-1-carboxylate의 합성

2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl 3-isopropoxyazetidine-1-carboxylate (320 mg, 0.82 mmol), 2,4-dichloropyrimidine (146 mg, 0.98 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (59 mg, 0.08 mmol), 및 K₂CO₃ (340 mg, 2.46 mmol)를 1,4-dioxane:H₂O=4:1 (2.56 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 1.5시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-100% EtOAc/Hexane)하여 무색 오일 250 mg (81%)를 수득하였다.

중간체 1-12: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-(hydroxymethyl)benzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

단계 1: 4-bromo-2-(bromomethyl)benzonitrile의 합성

4-bromo-2-methylbenzonitrile (3.0 g, 15.30 mmol), N-bromosuccinimide (2.90 g, 16.83 mmol), 및 ACHN (374 mg, 1.53 mmol)을 ACN (40 mL)에 현탁 시킨 후 16시간 동안 가열 환류 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-3% EtOAc/Hexane)하여 혼합물 3.0 g을 수득하였다.

단계 2: 5-bromo-2-cyanobenzyl acetate의 합성

4-bromo-2-(bromomethyl)benzonitrile (3.0 g, 10.91 mmol), 및 KOAc (1.31 g, 13.33 mmol)을 DMF (55 mL)에 현탁 시킨 후 80 ℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 brine (100 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-15% EtOAc/Hexane)하여 백색 고체 1.8 g (65%, 2 steps yield)을 수득하였다.

단계 3: (2-(aminomethyl)-5-bromophenyl)methanol의 합성

5-bromo-2-cyanobenzyl acetate (1.20 g, 4.70 mmol)를 THF (23 mL)에 현탁 시킨 후 2M LAH in THF (8 mL, 16.0 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가한 후 6시간 동안 교반 하였다. 반응액에 potassium sodium L-(+)-tartrate tetrahydrate solution (40 mL)를 천천히 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 혼합물 700 mg을 수득하였다.

단계 4: N-(4-bromo-2-(hydroxymethyl)benzyl)-1-(tert-butyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide의 합성

(2-(aminomethyl)-5-bromophenyl)methanol (800 mg, 3.70 mmol), 1-(tert-butyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid (751 mg, 4.44 mmol), HOBT (750 mg, 5.55 mmol), TBTU (1.70 g, 5.55 mmol), 및 DIPEA (1.9 mL, 11.10 mmol)을 DCM (20.0 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-40% EtOAc/Hexane)하여 혼합물 650 mg을 수득하였다.

단계 5: 1-(tert-butyl)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide의 합성

N-(4-bromo-2-(hydroxymethyl)benzyl)-1-(tert-butyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (300 mg, 0.81 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (249 mg, 0.98 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (40 mg, 5.55 mmol), 및 KOAc (238 mg, 2.43 mmol)을 1,4-dioxane (4 mL)에 현탁 시킨 후 100 ℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-100% EtOAc/Hexane)하여 혼합물 340 mg을 수득하였다.

단계 6: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-(hydroxymethyl)benzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide의 합성

1-(tert-butyl)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (280 mg, 0.67 mmol), 2,4-dichloropyrimidine (110 mg, 0.74 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (24 mg, 0.03 mmol), 및 K₂CO₃ (185 mg, 1.34 mmol)을 1,4-dioxane : H₂O=5 : 1 (3.35 mL)에 현탁 시킨 후 90 ℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-60% EtOAc/Hexane)하여 밝은 황색 고체 100 mg (6.0%, 4 steps yield)을 수득하였다.

중간체 2-1: tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate

단계 1: tert-butyl 4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

1-fluoro-4-nitrobenzene (3.00 g, 21.26 mmol)을 ACN (100 mL)에 현탁 시킨 후 1-Boc-piperazine (4.36 g, 23.39 mmol), 및 DIPEA (11.10 mL, 63.78 mmol)을 가하고 85℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (100 mL)를 가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2% MeOH/DCM)하여 황색 고체 4.53 g (77%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate (2.52 g, 8.20 mmol)을 MeOH (40 mL)에 현탁 시킨 후 10% Pd/C (0.44 g, 0.41 mmol)을 가하고 수소 기류 하에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-3% MeOH/DCM)하여 회색 고체 2.22 g (98%)을 수득하였다.

중간체 2-1의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 2-2 내지 2-4를 합성하였다.

중간체 2-5: tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate

tert-butyl 4-(4-nitrophenyl)piperidine-1-carboxylate (0.15 g, 0.49 mmol)을 MeOH에 현탁 시킨 후 10% Pd/C (26 mg)을 가한 뒤 수소 기류 하 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 회색 고체 0.13 g (97%)을 수득하였다.

중간체 2-6: tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate

단계 1: tert-butyl 5-nitro-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate의 합성

2-bromo-5-nitropyridine (500 mg, 2.46 mmol), tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (761 mg, 2.46 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (86 mg, 0.12 mmol), 및 3M Na₂CO₃ (2.4 mL, 7.4 mmol)를 1,4-dioxane (16 mL)에 현탁 시킨 후 100 ℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (40 mL)를 가한 뒤 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (15% EtOAc/Hexane)하여 노란색 고체 295 mg (40%)를 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 5-nitro-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate (290 mg, 0.95 mmol)을 MeOH (160 mL), DCM (1 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (140 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 15시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 흰색 고체 262 mg (99%)을 수득하였다.

중간체 2-7: tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate

단계 1: tert-butyl 4-(4-nitro-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate의 합성

4-nitro-1H-pyrazole (500 mg, 4.40 mmol), tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (590 mg, 3.00 mmol), 및 diethyl azodicarboxylate (0.76 mL, 4.4 mmol), triphenylphosphine (1.15 g, 4.4 mmol)을 0℃에서 THF (8.8 mL)에 현탁 시킨 후 10분 동안 교반하고 상온에서 3일 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% EtOAc/Hexane)하여 무색 오일 474 mg (54%)를 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(4-nitro-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (470 mg, 1.59 mmol)을 MeOH (16mL)에 녹인 후 10% Pd/C (250 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 보라색 오일 418 mg (99%)을 수득하였다.

중간체 2-8: tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

단계 1: tert-butyl 4-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

1-benzyl-4-piperidinecarboxaldehyde (2.0 g, 9.84 mmol), 및 1-Boc piperazine (2.20 g, 1.18 mmol)를 ACN (20 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 30분 동안 교반 하였다. NaBH(OAc)₃(4.17 g, 19.70 mmol)를 가한 후 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하고 NaHCO₃ 수용액을 가한 후 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 백색 고체 3.06 g (83%)를 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (2.52 g, 6.74 mmol)를 MeOH (30 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (504 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 백색 고체 1.89 g (99%)를 수득하였다.

단계 3: tert-butyl 4-((1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate (300 mg, 1.05 mmol), 및 1-fluoro-4-nitrobenzene (124 mg, 0.88 mmol)를 ACN (2 mL)에 현탁 시킨 후 DIPEA (0.45 mL, 2.64 mmol)를 가하고 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하고 증류수 (30 mL)를 가한 후 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 trituration (EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 295 mg (69%)를 수득하였다.

단계 4: tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-((1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (290 mg, 0.71 mmol)를 MeOH (3.6 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (30 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 회색 고체 224 mg (83.4%)를 수득하였다.

중간체 2-9: tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

단계 1: (1-(4-nitrophenyl)azetidin-3-yl)methanol의 합성

1-fluoro-4-nitrobenzene (350 mg, 1.68 mmol), azetidin-3-ylmethanol hydrochloride (482 mg, 3.90 mmol), 및 DIPEA (1.85 mL, 10.63 mmol)을 DMSO (5 mL)에 현탁 시키고 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2-4% MeOH/DCM)하여 주황색 고체 730 mg (90%)을 수득하였다.

단계 2: 1-(4-nitrophenyl)azetidine-3-carbaldehyde의 합성

(1-(4-nitrophenyl)azetidin-3-yl)methanol (350 mg, 1.68 mmol)를 DCM (20 mL)에 현탁 시킨 후 DMP (1.40 g, 3.36 mmol)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응액에 Na₂S₂O₃수용액 (15 mL)를 가한 뒤 DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-6% MeOH/DCM)하여 황색 고체 475 mg (crude)을 수득하였다.

단계 3: tert-butyl 4-((1-(4-nitrophenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

1-(4-nitrophenyl)azetidine-3-carbaldehyde (200 mg, 0.97 mmol), 및 tert-butyl piperazine-1-carboxylate (298 mg, 1.60 mmol)를 DCM (8 mL)에 현탁 시킨 후 NaBH(OAc)₃(564 mg, 2.66 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO 수용액 (20 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-3% MeOH/DCM)하여 황색 고체 193 mg (53%)을 수득하였다.

단계 4: tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-((1-(4-nitrophenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (193 mg, 0.51 mmol)를 MeOH (3 mL)에 현탁 시킨 후 10% Pd/C (27 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 황색 고체 169 mg (95%)을 수득하였다.

중간체 2-10: tert-butyl 1-(4-aminophenyl)piperidine-4-carboxylate

단계 1: tert-butyl 1-(4-nitrophenyl)piperidine-4-carboxylate의 합성

1-fluoro-4-nitrobenzene (3.0 g, 21.26 mmol), tert-butyl piperidine-4-carboxylate (4.72 g, 25.51 mmol), 및 DIPEA (11 mL, 63.78 mmol)을 ACN (38 mL)에 현탁 시킨 후 100 ℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (40 mL)를 가하고 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 trituration (EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 5.64 g (87%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 1-(4-aminophenyl)piperidine-4-carboxylate의 합성

tert-butyl 1-(4-nitrophenyl)piperidine-4-carboxylate (1.0 g, 3.26 mmol)를 MeOH (16 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (100 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 농축하여 밝은 분홍색 고체 800 mg (89%)를 수득하였다.

중간체 2-11: 4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)aniline

단계 1: 1-(4-nitrophenyl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

(1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)methanol (0.5 g, 2.12 mmol)을 DCM (80 mL)에 현탁 시킨 후 DMP (1.79 g, 4.23 mmol)를 가하고 상온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응액에 Na₂S₂O₃수용액 (100 mL)를 가한 뒤 DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20-50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 0.41 g (83%)을 수득하였다.

단계 2: 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-nitrophenyl)piperidine의 합성

1-(4-nitrophenyl)piperidine-4-carbaldehyde (413 mg, 1.76 mmol)을 toluene (20 mL)에 현탁 시킨 후 ethylene glycol (219 mg, 3.53 mmol), PPTS (44 mg, 0.18 mmol)을 가하고 115℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-4% MeOH/DCM)하여 황색 고체 303 mg (62%)을 수득하였다.

단계 3: 4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)aniline의 합성

4-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-nitrophenyl)piperidine (303 mg, 1.09 mmol)를 MeOH (10 mL)에 현탁 시킨 후 10% Pd/C (58 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 농축하여 황색 고체 190 mg (70%)을 수득하였다.

중간체 2-11의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 2-12를 합성하였다.

중간체 2-13: tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate

단계 1: tert-butyl 4-(4-nitrobenzyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

1-(chloromethyl)-4-nitrobenzene (887 mg, 5.17 mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.07 g, 5.74 mmol), 및 TEA (0.78 mL, 5.58 mmol)을 ACN (26 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-40% EtOAc/Hexane)하여 백색 고체 1.3 g (78%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(4-nitrobenzyl)piperazine-1-carboxylate (1.34 g, 4.16 mmol)을 MeOH (20 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (134 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 농축하여 밝은 황색 고체 190 mg (16%)를 수득하였다.

중간체 2-14: 4-((4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)aniline의 합성

단계 1: (1-(4-nitrobenzyl)piperidin-4-yl)methanol의 합성

1-(chloromethyl)-4-nitrobenzene (3.0 g, 17.48 mmol), piperidin-4-ylmethanol (2.0 g, 17.48 mmol), 및 TEA (4.90 mL, 35.0 mmol)을 ACN (87 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (60 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-4% MeOH/DCM)하여 밝은 황색 고체 2.45 g (56%)을 수득하였다.

단계 2: 1-(4-nitrobenzyl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

oxalyl chloride (0.87 mL, 10.18 mmol)을 DCM (20.0 mL)에 녹인 후 DMSO (0.75 mL, 10.66 mmol)을 DCM (4 mL)에 희석시켜 -78 ℃에서 천천히 첨가하였다. (1-(4-nitrobenzyl)piperidin-4-yl)methanol (1.70 g, 6.79 mmol)을 DCM (4 mL)에 희석시켜 천천히 첨가한 후 반응액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반 하였다. TEA (2.83 mL, 20.37 mmol)을 DCM (4 mL)에 희석시켜 -78 ℃에서 천천히 첨가한 후 반응액을 상온에서 0.5시간 동안 교반 하였다. 반응액에 1N NaOH (50 mL)를 가한 뒤 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 황색 액체 1.56 g (92.5%)을 수득하였다.

단계 3: 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-nitrobenzyl)piperidine의 합성

1-(4-nitrobenzyl)piperidine-4-carbaldehyde (1.56 g, 6.28 mmol), PPTS (158 mg, 0.63 mmol), 및 ethylene glycol (780 mg, 12.56 mmol)을 toluene (26 mL)에 현탁 시킨 후 16시간 동안 가열 환류 하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 635 mg (35%)을 수득하였다.

단계 4: 4-((4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)aniline의 합성

4-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-nitrobenzyl)piperidine (635 mg, 2.17 mmol)을 EtOH (10 mL)에 현탁 시킨 후 SnCl₂ (2.06 g, 10.86 mmol)을 넣고 80 ℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO₃ 수용액 (40 mL)을 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 황색 고체 530 mg (93%)을 수득하였다.

중간체 3-1: 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde

단계 1: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione의 합성

5-fluoroisobenzofuran-1,3-dione (5.00 g, 30.10 mmol), 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (4.95 g, 30.10 mmol), 및 sodium acetate (4.94 mg, 60.20 mmol)를 AcOH (50 mL)에 현탁 시킨 후 120℃에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (30 mL)를 가하고 생성된 고체를 여과, 건조하여 자색 고체 7.55 g (90%)을 수득하였다.

단계 2: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione의 합성

2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (300 mg, 1.09 mmol), piperidin-4-ylmethanol (149 mg, 1.30 mmol), 및 DIPEA(0.29 mL, 1.64 mmol)를 DMSO (5.0 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 332 mg (82%)을 수득하였다.

단계 3: 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (332 mg, 0.89 mmol)를 DCM (5.0 mL)에 현탁 시킨 후 DMP (569 mg, 1.34 mmol)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응액에 Na₂S₂O₃수용액 (10 mL)를 가한 뒤 DCM (25 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/DCM)하여 황색 고체 303 mg (92%)을 수득하였다.

중간체 3-1의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 3-2 내지 3-5를 합성하였다.

중간체 3-6: 1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde

단계 1: methyl 2-(bromomethyl)-6-chloronicotinate의 합성

methyl 6-chloro-2-methylnicotinate (1.00 g, 5.38 mmol), N-bromosuccinimide (1.44 g, 8.08 mmol), 및 AHCN (130 mg, 0.05 mmol)을 ACN (10 mL)에 현탁 시킨 후 110℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브에서 교반 하였다. 반응액에 증류수 (10 mL)를 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (10 mL x 2)로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 980 mg을 수득하였다. m/z 263.99 [M+H]⁺.

단계 2: 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione의 합성

methyl 2-(bromomethyl)-6-chloronicotinate (980 mg), 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (686 mg, 4.17 mmol), 및 DIPEA(1.05 mL, 10.40 mmol)를 ACN (10 mL)에 현탁 시킨 후 110℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 재결정 (MeOH)하여 미색 고체 244 mg (16%, 2 steps yield)을 수득하였다. m/z 280.09 [M+H]⁺.

단계 3: 3-(2-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione의 합성

3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (0.77 g, 2.75 mmol), piperidin-4-ylmethanol (0.38 g, 3.30 mmol), 및 DIPEA(0.96 mL, 5.51 mmol)를 DMSO (10 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3), DCM (10 mL x 12)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 DCM (10 mL)에 현탁 시킨 후 여과, 건조하여 밝은 황색 고체 0.43 g (44%)을 수득하였다.

단계 4: 1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

3-(2-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (0.43 g, 1.21 mmol)을 DCM (40 mL)에 현탁 시킨 후 DMP (1.02 g, 2.41 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 Na₂S₂O₃수용액 (20 mL)를 가한 뒤 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 0.36 mg (83%)을 수득하였다.

중간체 3-7: 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione

단계 1: tert-butyl (3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)carbamate의 합성

tert-butyl (3-aminophenyl)carbamate (300 mg, 1.44 mmol), 및 3-bromopiperidine-2,6-dione (331 mg, 1.73 mmol)를 DMF (5.0 mL)에 현탁 시킨 후 NaHCO₃(241 mg, 2.88 mmol)을 가하고 50℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 생성된 고체를 여과, 건조하여 녹색 고체 323 mg (70%)을 수득하였다. m/z 342.20 [M+Na]⁺.

단계 2: 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione의 합성

tert-butyl (3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)carbamate (100 mg, 0.31 mmol)를 DCM (1 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (0.39 mL, 1.57 mmol)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응액을 농축하고 NaHCO₃ 수용액 (15 mL)을 가한 뒤 DCM (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 갈색 고체 34 mg (51%)을 수득하였다. m/z 220.20 [M+H]⁺.

중간체 3-8: 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid

단계 1: tert-butyl 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoate의 합성

tert-butyl 3-aminobenzoate (0.50 g, 2.59 mmol), 및 3-bromopiperidine-2,6-dione (0.60 g, 3.10 mmol)을 DMF (10 mL)에 현탁 시킨 후 NaHCO₃(0.44 g, 5.17 mmol)를 가하고 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NH₄Cl 수용액 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x )로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20-50% EtOAc/Hexane)하여 녹색 오일 0.22 g (28%)을 수득하였다.

단계 2: 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid의 합성

tert-butyl 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoate (0.22 g, 0.73 mmol)를 DCM (2.0 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (2 mL, 8.03 mmol)을 가하고 상온에서 8시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축, 건조하여 회색 고체 0.18 g (73%)을 수득하였다.

중간체 3-9: 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride

단계 1: tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(4-nitrophenyl)piperidine-1-carboxylate (3.08 g, 12.4 mmol)을 MeOH (80 mL)에 현탁 시킨 후 10% Pd/C (0.66 g)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 밝은 회색 고체 3.70 g (108%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (3.7 g, 13.39 mmol)를 DMF (30 mL)에 현탁 시킨 후 3-bromopiperidine-2,6-dione (3.08 g, 16.06 mmol), 및 DIPEA (4.77 mL, 26.77 mmol)를 가하고 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (150 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20-50% EtOAc/Hexane)하여 녹색 고체 1.22 g (25%, 2 steps yield)을 수득하였다.

단계 3: 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성

tert-butyl 4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carboxylate (1.22 g, 3.15 mmol)를 DCM (30 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (5 mL)을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 trituration (DCM/diethyl ether)하여 녹색 고체 1.06 g (104%)을 수득하였다.

중간체 3-9의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 3-10을 합성하였다.

중간체 3-11: 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzoic acid

단계 1: 3-((2-carboxyethyl)amino)benzoic acid의 합성

3-aminobenzoic acid (400 mg, 2.92 mmol)를 toluene (8 mL)에 현탁 시킨 후 acrylic acid (0.26 mL, 3.79 mmol)를 가하고 120℃에서 19시간 동안 교반 하였다. 반응액을 상온까지 식힌 후 석출된 고체를 여과하고 toluene으로 세척, 건조하여 하얀색 고체 501 mg (82%)을 수득하였다.

단계 2: 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzoic acid의 합성

3-((2-carboxyethyl)amino)benzoic acid (405 mg, 1.94 mmol), 및 urea (349 mg, 5.81 mmol)를 AcOH (6.5 mL)에 현탁 시킨 후 120℃에서 18시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 과량의 물을 넣어 생성된 고체를 여과하고 물로 세척, 건조하여 연한 갈색 고체 254 mg (56%)을 수득하였다.

중간체 3-11의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 3-12를 합성하였다.

중간체 3-13: 3-((3-(bromomethyl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione

단계 1: 3-((3-(hydroxymethyl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione의 합성

(3-aminophenyl)methanol (300 mg, 2.44 mmol), 및 3-bromopiperidine-2,6-dione (515 mg, 2.68 mmol)를 DMF (5.0 mL)에 현탁 시킨 후 NaHCO₃(409 mg, 4.87 mmol)를 가하고 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 6)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 258 mg (45%)을 수득하였다.

단계 2: 3-((3-(bromomethyl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione의 합성

3-((3-(hydroxymethyl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione (14 mg, 0.06 mmol)을 30% HBr in acetic acid (0.5 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 10분 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (10 mL)을 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2-4% MeOH/DCM)하여 황색 고체 14 mg (crude)을 수득하였다.

중간체 3-14: 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)benzoic acid

단계 1: tert-butyl 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)benzoate의 합성

tert-butyl 3-hydroxybenzoate (300 mg, 1.54 mmol)을 THF (10 mL)에 현탁 시킨 후 sodium hydride (60%, dispersion in paraffin liquid, 185 mg, 4.63 mmol)를 천천히 가하고 60℃에서 30분 동안 교반 하였다. 반응액에 3-bromopiperidine-2,6-dione (445 mg, 2.3 mmol)를 가하고 60℃에서 50분 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 214 mg (46%)을 수득하였다.

단계 2: 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)benzoic acid의 합성

tert-butyl 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)benzoate (212 mg, 0.7 mmol)를 DCM (5 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (3.5 mL)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 흰색 고체 186 mg (93%)를 수득하였다.

중간체 3-15: 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde

단계 1: 1-(benzyloxy)-4-iodobenzene의 합성

4-iodophenol (1.0 g, 4.54 mmol), benzyl bromide (778 mg, 4.54 mmol), 및 K₂CO₃ (1.25 g, 9.08 mmol)을 acetonitrile (10 mL)에 현탁 시킨 후 60°C에서 15시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (40 mL)를 가한 뒤 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 1.38 g (98%)를 수득하였다.

단계 2: (1-(4-(benzyloxy)phenyl)piperidin-4-yl)methanol의 합성

1-(benzyloxy)-4-iodobenzene (1.38 g, 4.47 mmol), piperidin-4-ylmethanol (1.0 g, 8.94 mmol), CuI (170 mg, 0.89 mmol), 2-acetylcyclohexanone (131 mg, 0.89 mmol), 및 Cs₂CO₃ (2.9 g, 8.94 mmol)를 DMF (15 mL)에 현탁 시킨 후 50 ℃에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (100 mL)를 가한 뒤 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (40% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 567 mg (43%)를 수득하였다.

단계 3: 1-(4-(benzyloxy)phenyl)-4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)piperidine의 합성

(1-(4-(benzyloxy)phenyl)piperidin-4-yl)methanol (567 mg, 1.91 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran (481 mg, 5.7 mmol), 및 pTSA (33 mg, 0.19 mmol)을 1,4-dioxane (18 mL)에 현탁 시킨 후 100 ℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (40 mL)를 가한 뒤 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% EtOAc/Hexane)하여 분홍색 고체 602 mg (83%)를 수득하였다.

단계 4: 4-(4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)phenol의 합성

1-(4-(benzyloxy)phenyl)-4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)piperidine (602 mg, 1.58 mmol)을 MeOH (2 mL)와 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 palladium (10 wt. % on activated carbon, 300 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 14시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 투명한 오일 448 mg (97%)을 수득하였다.

단계 5: 3-(4-(4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione의 합성

4-(4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)phenol (448 mg, 1.54 mmol)를 THF (10 mL)에 현탁 시킨 후 sodium hydride (60%, dispersion in paraffin liquid, 185 mg, 4.63 mmol)를 천천히 가하고 60 ℃에서 30분 동안 교반 하였다. 반응액에 3-bromopiperidine-2,6-dione (443 mg, 2.3 mmol)를 가하고 60 ℃에서 30분 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (40% EtOAc/Hexane)하여 흰색 고체 268 mg (43%)을 수득하였다.

단계 6: 3-(4-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione의 합성

3-(4-(4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione (266 mg, 0.66 mmol)를 DCM (5 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (1.6 mL)를 가하고 상온에서 20분 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 회색 고체 208 mg (99%)를 수득하였다.

단계 7: 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

3-(4-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione (30 mg, 0.094 mmol)를 DCM (1 mL)에 현탁 시킨 후 DMP (48 mg, 0.11 mmol)를 가하고 상온에서 20분 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO₃ 수용액 (10 mL)를 가한 뒤 DCM (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/DCM)하여 보라색 고체 17 mg (58%)를 수득하였다.

중간체 3-15의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 3-16을 합성하였다.

중간체 3-17: 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride

단계 1: tert-butyl 4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(4-hydroxyphenyl)piperidine-1-carboxylate (400 mg, 1.44 mmol)를 DMF (5 mL)에 현탁 시킨 후 NaH (173 mg, 4.33 mmol)를 가하고 10분 동안 교반 하였다. 3-bromopiperidine-2,6-dione (554 mg, 2.88 mmol)을 가하고 90℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (NH silica, 1-2% MeOH/DCM)하여 분홍색 고체 239 mg (43%)을 수득하였다.

단계 2: 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성

tert-butyl 4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-1-carboxylate (239 mg, 0.62 mmol)를 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (0.5 mL)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 분홍색 고체 198 mg (99%)을 수득하였다.

중간체 3-18: 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde

단계 1: 5-(benzyloxy)-2-bromopyridine의 합성

6-bromopyridin-3-ol (2 g, 11.49 mmol), benzyl bromide (1.5 mL, 12.64 mmol), 및 K₂CO₃ (3.18 g, 22.98 mmol)를 MeCN (50 mL)에 현탁 시킨 후 60℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (80 mL)를 가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10-20% EtOAc/Hexane)하여 밝은 황색 고체 2.48 g (82%)을 수득하였다.

단계 2: (1-(5-(benzyloxy)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methanol의 합성

5-(benzyloxy)-2-bromopyridine (1 g, 3.79 mmol), piperidin-4-ylmethanol (0.52 g, 4.54 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.69 g, 0.76 mmol), BINAP (0.47 g, 0.76 mmol), 및 sodium tert-butoxide (0.73 g, 7.57 mmol)를 dioxane (30 mL)에 현탁 시킨 후 105℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (80 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-100% EtOAc/Hexane)하여 주황색 고체 0.51 g (45%)을 수득하였다.

단계 3: 1-(5-(benzyloxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

DMSO (0.22 mL, 3.11 mmol)를 DCM (20mL)에 희석시킨 후 0℃에서 oxalyl chloride (0.2 mL, 2.33 mmol)을 가했다. 반응액에 (1-(5-(benzyloxy)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methanol (464 mg, 1.56 mmol)을 가한 뒤 DCM (10 mL)에 희석시킨 triethylamine (0.65 mL, 4.67 mmol)을 천천히 가하고 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20-50% EtOAc/Hexane)하여 주황색 액체 341 mg (74%)을 수득하였다.

단계 4: 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)-5-(benzyloxy)pyridine의 합성

1-(5-(benzyloxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (341 mg, 1.15 mmol)을 toluene (15 mL)에 현탁 시킨 후 ethylene glycol (143 mg, 2.30 mmol), 및 PPTS (29 mg, 0.12 mmol)을 가하고 115℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-2% MeOH/DCM)하여 황색 고체 382 mg (98%)을 수득하였다.

단계 5: 6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-ol의 합성

2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)-5-(benzyloxy)pyridine (382 mg, 1.12 mmol)을 MeOH (10 mL)에 현탁 시킨 후 10% Pd/C (60 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-3% MeOH/DCM)하여 밝은 황색 고체 155 mg (55%)을 수득하였다.

단계 6: (3-((6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)piperidine-2,6-dione의 합성

6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-ol (155 mg, 0.62 mmol)를 THF (10 mL)에 현탁 시킨 후 NaH (74 mg, 1.86 mmol)를 가하고 5분 동안 교반 하였다. 3-bromopiperidine-2,6-dione (179 mg, 0.93 mmol)을 가하고 65℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (60-80% EtOAc/Hexane)하여 밝은 황색 고체 48 mg (21%)을 수득하였다.

단계 7: (1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

(3-((6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)piperidine-2,6-dione (48 mg, 0.13 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 TFA (0.5 mL)을 가하고 50℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO₃ 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 밝은 황색 고체 29 mg (69%)을 수득하였다.

중간체 3-19: 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성

2-chloro-5-nitropyridine (1.20 g, 7.56 mmol), tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (2.52 g, 8.28 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (302 mg, 0.37 mmol), 및 K₂CO₃ (2.09 g, 15.12 mmol)을 1,4-dioxane : H₂O=5 : 1 (24 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-60% EtOAc/Hexane)하여 백색 고체 1.53 g (66%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 5-nitro-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate (1.53 g, 5.01 mmol)을 MeOH (25 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (153 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 밝은 백색 고체 1.39 g (100%)를 수득하였다.

단계 3: tert-butyl 4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate (1.39 g, 5.01 mmol), 3-bromopiperidine-2,6-dione (1.15 g, 6.01 mmol), 및 NaHCO₃ (840 mg, 10.0 mmol)을 DMF (25 mL)에 현탁 시킨 후 60℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-100% EtOAc/Hexane)하여 녹색 고체 373 mg (20.0%)을 수득하였다.

단계 4: 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성

tert-butyl 4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate (373 mg, 0.96 mmol), 및 4N HCl in dioxane (1.5 mL)을 DCM (3 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 회색 고체 350 mg (112.0%)을 수득하였다.

중간체 3-20: 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성

단계 1: tert-butyl 4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성

2-chloro-5-nitropyridine (1.0 g, 6.30 mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (2.90 g, 9.40 mmol), 및 DIPEA (3.3 mL, 19.0 mmol)을 DMF (30 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 brine (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 trituration (EtOAc/Hexane)하여 밝은 황색 고체 1.86 g (96%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (1.86 g, 6.03 mmol)을 MeOH (30 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (186 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 갈색 고체 1.58 g (94%)를 수득하였다.

단계 3: tert-butyl 4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (1.58 g, 5.67 mmol), 3-bromopiperidine-2,6-dione (1.30 g, 6.80 mmol), 및 NaHCO₃ (954 mg, 11.35 mmol)을 DMF (28 mL)에 현탁 시킨 후 60℃에서16 시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-100% EtOAc/Hexane)하여 갈색 고체 723 mg (33%)을 수득하였다.

단계 4: 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성

tert-butyl 4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (723 mg, 1.85 mmol), 및 4N HCl in dioxane (3 mL)을 DCM (6 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 회색 고체 667 mg (110%)을 수득하였다.

중간체 3-20의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 3-21 내지 3-22를 합성하였다.

중간체 3-23: 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde

단계 1: (1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methanol의 합성

2-chloro-5-nitropyridine (500 mg, 3.15 mmol), 및 piperidin-4-ylmethanol (363 mg, 3.15 mmol)를 EtOH (15 mL)에 현탁 시킨 후 80 ℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/Hexane)하여 노란색 고체 335 mg (45%)을 수득하였다.

단계 2: 1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

(1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methanol (332 mg, 1.4 mmol)를 DCM (10 mL)에 현탁 시킨 후 DMP (712 mg, 1.7 mmol)를 가하고 상온에서 50분 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO₃ 수용액 (30 mL)를 가한 뒤 DCM (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (30% EtOAc/Hexane)하여 노란색 고체 318 mg (97%)를 수득 하였다.

단계 3: 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)-5-nitropyridine의 합성

1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (318 mg, 1.35 mmol), ethylene glycol (167 mg, 2.7 mmol), 및 pyridinium p-toluenesulfonate (35 mg, 0.14 mmol)를 toluene (10 mL)에 현탁 시킨 후 115 ℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (40 mL)를 가한 뒤 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (25% EtOAc/Hexane)하여 노란색 고체 199 mg (53%)을 수득하였다.

단계 4: 6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-amine의 합성

2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)-5-nitropyridine (192 mg, 0.69 mmol), Fe (192 mg, 3.45 mmol), 및 NH₄Cl (37 mg, 0.69 mmol)를 EtOH (7 mL)와 H₂O (2 mL)에 현탁 시킨 후 70 ℃에서 1시간 30분 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 NaHCO₃ 수용액 (30 mL)를 가하고 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3% MeOH/DCM)하여 암적색 고체 126 mg (73%)을 수득하였다.

단계 5: 3-((6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione의 합성

6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-amine (124 mg, 0.5 mmol), 3-bromopiperidine-2,6-dione (115 mg, 0.6 mmol), 및 NaHCO₃ (84 mg, 1 mmol)를 DMF (2.5 mL)에 현탁 시킨 후 60℃에서 18시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (40 mL)를 가한 뒤 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 보라색 고체 81 mg (45%)을 수득하였다.

단계 6: 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

3-((6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione (79 mg, 0.22 mmol)를 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 TFA (1 mL)를 가하고 50 ℃에서 15시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10% MeOH/DCM)하여 보라색 고체 56 mg (81%)을 수득하였다.

중간체 3-23의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 3-24 내지 3-26을 합성하였다.

중간체 3-27: 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride

단계 1: tert-butyl 5-(benzyloxy)-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate의 합성

5-(benzyloxy)-2-bromopyridine (500 mg, 1.89 mmol), tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (702 mg, 2.27 mmol), Pd(dppf)Cl₂(28 mg, mol%), 및 K₂CO₃ (758 mg, 5.68 mmol)을 dioxane (20 mL), H₂O (5 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (80 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (20-50% EtOAc/Hexane)하여 백색 고체 728 mg (105%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(5-hydroxypyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 5-(benzyloxy)-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate (728 mg, 1.99 mmol)을 MeOH (30 mL)에 현탁 시킨 후 10% Pd/C (106 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 회색 고체 550 mg (99%)을 수득하였다.

단계 3: tert-butyl 4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(5-hydroxypyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate (450 mg, 1.62 mmol)를 THF (30 mL)에 현탁 시킨 후 NaH (129 mg, 3.23 mmol)를 가하고 10분 동안 교반 하였다. 3-bromopiperidine-2,6-dione (372 mg, 1.94 mmol)을 가하고 60℃에서 6시간 동안 교반 하였다. 3-bromopiperidine-2,6-dione (94 mg, 0.49 mmol)을 추가로 가하고 45℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (80 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-4% MeOH/DCM)하여 백색 고체 233 mg (37%)을 수득하였다.

단계 4: 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성

tert-butyl 4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate (233 mg, 0.60 mmol)를 DCM (4 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (0.5 mL)을 가하고 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 밝은 황색 고체 227 mg (116%)을 수득하였다.

중간체 3-28: 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride

단계 1: tert-butyl 4-(5-(benzyloxy)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성

5-(benzyloxy)-2-bromopyridine (880 mg, 3.33 mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate acetic acid (984 mg, 4.00 mmol), Pd₂(dba)₃ (610 mg, 0.67 mmol), BINAP (415 mg, 0.67 mmol), 및 sodium tert-butoxide (640 mg, 6.66 mmol)를 toluene (40 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (100 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (10-30% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 1.07 g (87%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(5-hydroxypyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(5-(benzyloxy)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (1.07 g, 2.90 mmol)을 MeOH (40 mL)에 현탁 시킨 후 10%Pd/C (0.15 g)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 회색 고체 0.83 g (102%)을 수득하였다.

단계 3: tert-butyl 4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(5-hydroxypyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (400 mg, 1.43 mmol)를 THF (25 mL)에 현탁 시킨 후 NaH (115 mg, 2.86 mmol)를 가하고 10분 동안 교반 하였다. 3-bromopiperidine-2,6-dione (330 mg, 1.72 mmol)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (80 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (1-4% MeOH/DCM)하여 밝은 황색 고체 258 mg (46%)을 수득하였다.

단계 4: 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride의 합성

tert-butyl 4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (258 mg, 0.66 mmol)를 DCM (4 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (0.5 mL)을 가하고 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 백색 고체 281 mg (130%)을 수득하였다.

중간체 3-29: 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde

단계 1: (1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)methanol의 합성

1-fluoro-4-nitrobenzene (3.0 g, 21.26 mmol), piperidin-4-ylmethanol (2.93 g, 25.50 mmol), 및 DIPEA (7.40 mL, 42.52 mmol)을 DMF (5 mL)에 현탁 시킨 후 120℃에서 마이크로웨이브로 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (40 mL)를 가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 brine (30 mL)으로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 trituration (EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 4.90 g (98%)을 수득하였다.

단계 2: (1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)methyl acetate의 합성

(1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)methanol (2.50 g, 8.98 mmol), 및 acetyl chloride (0.81 mL, 11.42 mmol)을 EtOH (45 mL)에 현탁 시킨 후 TEA (2.65 mL, 19.0 mmol)을 천천히 넣고 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-40% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 2.5 g (85%)을 수득하였다.

단계 3: (1-(4-aminophenyl)piperidin-4-yl)methyl acetate의 합성

(1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)methyl acetate (2.50 g, 8.98 mmol)을 EtOH (45 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (250 mg)을 넣고 수소 기류 하 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 trituration (Ether/Hexane)하여 갈색 고체 1.78 g (80%)를 수득하였다.

단계 4: (1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl acetate의 합성

(1-(4-aminophenyl)piperidin-4-yl)methyl acetate (1.78 g, 7.16 mmol)을 toluene (12 mL)에 녹인 후 acrylic acid (0.60 mL, 8.60 mmol)을 가하고 50 ℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 urea (2.15 g, 35.8 mmol), 및 AcOH (10 mL)을 가하고 105 ℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-100% EtOAc/Hexane)하여 밝은 분홍색 고체 860 mg (35%)을 수득하였다.

단계 5: 1-(4-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione의 합성

(1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl acetate (850 mg, 2.46 mmol)을 2N HCl (12 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응액을 NaHCO₃ 수용액으로 중화하고 생성된 고체를 여과하여 분홍색 고체 630 mg (84%)을 수득하였다.

단계 6: 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde의 합성

1-(4-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (90 mg, 0.29 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 DMP (150 mg, 4.23 mmol)를 가하고 상온에서 15분 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO₃수용액 (80 mL)를 가한 뒤 DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-90% EtOAc/Hexane)하여 분홍색 고체 55 mg (62%)을 수득하였다.

중간체 3-29의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 3-30 내지 3-31을 합성하였다.

중간체 3-32: 1-(3-(piperidin-4-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

단계 1: 1-(3-iodophenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione의 합성

3-iodoaniline (3.0 g, 13.69 mmol)을 toluene (23 mL)에 현탁 시킨 후 acrylic acid (1.12 mL, 16.43 mmol)을 가하고 70℃에서 48 시간 동안 교반 하였다. 반응액에 AcOH (34 mL)와 urea (2.46 g, 13.69 mmol)을 가하고 105℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수 (60 mL)를 가하고 EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-100% EtOAc/Hexane)하여 백색 고체 2.20 g (51%)을 수득하였다.

단계 2: tert-butyl 4-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate의 합성

1-(3-iodophenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (200 mg, 0.63 mmol), tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (216 mg, 0.70 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (22 mg, 0.03 mmol), 및 K₂CO₃ (174 mg, 1.26 mmol)을 1,4-dioxane : H₂O=5 : 1 (2 mL)에 현탁 시킨 후 100 ℃에서 1.5시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-70% EtOAc/Hexane)하여 백색 고체 190 mg (81%)을 수득하였다.

단계 3: tert-butyl 4-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-1-carboxylate의 합성

tert-butyl 4-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (188 mg, 0.50 mmol)을 EtOH (15 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (18 mg)을 가하고 수소 기류 하 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 밝은 황색 고체 147 mg (78.7%)를 수득하였다.

단계 4: 1-(3-(piperidin-4-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione의 합성

tert-butyl 4-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-1-carboxylate (147 mg, 0.39 mmol), TFA (0.9 mL)을 DCM (6 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 밝은 황색 고체 104 mg (72%)을 수득하였다.

중간체 3-32의 합성법과 동일한 방법으로 중간체 3-33을 합성하였다.

실시예 1: N-(4-(2-((2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: tert-butyl 7-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate의 합성

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1, 0.15 g, 0.40 mmol), tert-butyl 7-amino-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate (0.12 g, 0.48 mmol), Pd(OAc)₂ (0.02 g, 0.08 mmol), BINAP (0.05 g, 0.08 mmol), 및 Cs₂CO₃ (0.33 g, 0.80 mmol)를 dioxane (3 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (80-100% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 0.11 g (46%)을 수득하였다.

단계 2: 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide의 합성

tert-butyl 7-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate (107 mg, 0.18 mmol)를 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 4M HCl in dioxane (2 mL, 8.10 mmol)을 가하고 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 황색 고체 79 mg (89%)를 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (79 mg, 0.16 mmol), 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1, 72 mg, 0.19 mmol)를 DCM (4 mL)에 현탁 시킨 후 NaBH(OAc)₃(103 mg, 0.49 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2-6% MeOH/DCM)하여 황색 고체 63 mg (46%)을 수득하였다.

실시예 2: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 2를 합성하였다.

실시예 3: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 3을 합성하였다.

실시예 4: N-(3-(2-((2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-8)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 4를 합성하였다.

실시예 5: 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-((2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-9)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 5를 합성하였다.

실시예 6: 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-((2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-10)를 사용하여 실시예 1의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 6을 합성하였다.

실시예 7: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: tert-butyl 4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1, 40 mg, 0.11 mmol), tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1, 33 mg, 0.12 mmol), Pd₂(dba)₃ (10 mg, 0.01 mmol), S-phos (9 mg, 0.02 mmol), 및 Cs₂CO₃ (70 mg, 0.21 mmol)를 dioxane (2 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 반응하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (80-100% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 29 mg (44%)을 수득하였다.

단계 2: 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide의 합성

tert-butyl 4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazine-1-carboxylate (29 mg, 0.05 mmol)를 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 TFA (0.5 mL)을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 황색 고체 36 mg을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (36 mg, 0.07 mmol), 및 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1, 31 mg, 0.08 mmol)를 DCM (4 mL)에 현탁 시킨 후 NaBH(OAc)₃(44 mg, 0.21 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2-5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 8.8 mg (22%, 2 steps yield)을 수득하였다.

실시예 8: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 8을 합성하였다.

실시예 9: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 9를 합성하였다.

실시예 10: N-(4-(2-((4-(4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-6)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 10을 합성하였다.

실시예 11: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 11을 합성하였다.

실시예 12: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-4)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 12를 합성하였다.

실시예 13: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-5)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 13을 합성하였다.

실시예 14: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3-methylazetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-3-methylazetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-3)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 14를 합성하였다.

실시예 15: N-(4-(2-((4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 15를 합성하였다.

실시예 16: N-(4-(2-((4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 16을 합성하였다.

실시예 17: N-(4-(2-((6-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 17을 합성하였다.

실시예 18: N-(4-(2-((6-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-2)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 18을 합성하였다.

실시예 19: N-(4-(2-((6-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-6)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 19를 합성하였다.

실시예 20: N-(4-(2-((6-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-6)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 20을 합성하였다.

실시예 21: N-(4-(2-((1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 21을 합성하였다.

실시예 22: N-(4-(2-((1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 22를 합성하였다.

실시예 23: N-(3-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-8)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 23을 합성하였다.

실시예 24: 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-9)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 24를 합성하였다.

실시예 25: 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-10)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 25를 합성하였다.

실시예 26: N-(3-(2-((4-(4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-8)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-6)을 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 26을 합성하였다.

실시예 27: N-(3-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-8)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 27을 합성하였다.

실시예 28: N-(3-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 28을 합성하였다.

실시예 29: N-(3-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-3)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 29를 합성하였다.

실시예 30: 4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl 3-isopropoxyazetidine-1-carboxylate

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl 3-isopropoxyazetidine-1-carboxylate (중간체 1-11)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 30을 합성하였다.

실시예 31: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 31을 합성하였다.

실시예 32: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 32를 합성하였다.

실시예 33: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 33을 합성하였다.

실시예 34: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 34를 합성하였다.

실시예 35: N-(4-(2-((1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 35를 합성하였다.

실시예 36: N-(4-(2-((1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 36을 합성하였다.

실시예 37: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 37을 합성하였다.

실시예 38: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 38을 합성하였다.

실시예 39: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 39를 합성하였다.

실시예 40: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 40을 합성하였다.

실시예 41: N-(4-(2-((4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 3-(4-aminophenyl)azetidine-1-carboxylate를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 41을 합성하였다.

실시예 42: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-16)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 42를 합성하였다.

실시예 43: N-(4-(2-((4-(4-((1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-15)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 43을 합성하였다.

실시예 44: N-(4-(2-((4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 44를 합성하였다.

실시예 45: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 45를 합성하였다.

실시예 46: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidine-3-carbaldehyde (중간체 3-2)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 46을 합성하였다.

실시예 47: N-(4-(2-((4-(1-((1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-15)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 47을 합성하였다.

실시예 48: N-(4-(2-((4-(4-((1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-15)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 48을 합성하였다.

실시예 49: N-(4-(2-((4-(1-((1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-15)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 49를 합성하였다.

실시예 50: N-(4-(2-((4-(4-((1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-18)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 50을 합성하였다.

실시예 51: N-(4-(2-((4-(1-((1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-18)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 51을 합성하였다.

실시예 52: N-(4-(2-((4-(4-((1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-23)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 52를 합성하였다.

실시예 53: N-(4-(2-((4-(1-((1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-23)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 53을 합성하였다.

실시예 54: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-25)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 54를 합성하였다.

실시예 55: N-(4-(2-((4-(4-((1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-24)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 55를 합성하였다.

실시예 56: N-(4-(2-((4-(1-((1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-24)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 56을 합성하였다.

실시예 57: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-25)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 57을 합성하였다.

실시예 58: N-(4-(2-((4-(4-((1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-23)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 58을 합성하였다.

실시예 59: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-25)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 59를 합성하였다.

실시예 60: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-23)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 60을 합성하였다.

실시예 61: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-25)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 61을 합성하였다.

실시예 62: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-23)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 62를 합성하였다.

실시예 63: N-(4-(2-((4-((4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-13)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-16)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 63을 합성하였다.

실시예 64: N-(4-(2-((4-((4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-13)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-25)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 64를 합성하였다.

실시예 65: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 65를 합성하였다.

실시예 66: N-(4-(2-((4-(4-((1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-29)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 66을 합성하였다.

실시예 67: N-(4-(2-((4-((4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-13)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 67을 합성하였다.

실시예 68: N-(4-(2-((4-((4-((1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-13)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-29)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 68을 합성하였다.

실시예 69: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-((4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-13)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-25)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 69를 합성하였다.

실시예 70: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 70을 합성하였다.

실시예 71: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-29)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 71을 합성하였다.

실시예 72: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)-2-fluorophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)-2-fluorophenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-26)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 72를 합성하였다.

실시예 73: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-fluorophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-fluorophenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-31)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 73을 합성하였다.

실시예 74: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-((4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-13)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 74를 합성하였다.

실시예 75: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-((4-((1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminobenzyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-13)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-29)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 75를 합성하였다.

실시예 76: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((6-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-2)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 76을 합성하였다.

실시예 77: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((6-(4-((1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-2)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-29)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 77을 합성하였다.

실시예 78: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(1-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 78을 합성하였다.

실시예 79: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(1-((1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-29)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 79를 합성하였다.

실시예 80: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 80을 합성하였다.

실시예 81: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 81을 합성하였다.

실시예 82: N-(4-(2-((6-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-2)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 82를 합성하였다.

실시예 83: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((6-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-2)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 83을 합성하였다.

실시예 84: N-(4-(2-((4-(1-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 84를 합성하였다.

실시예 85: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(1-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-1) 대신 1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde (중간체 3-30)를 사용하여 실시예 7의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 85를 합성하였다.

실시예 86: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: tert-butyl 4-((4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성

3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (100 mg, 0.19 mmol), tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (50 mg, 0.23 mmol)을 DCM (4 mL)에 현탁 시킨 후 NaBH(OAc)₃(123 mg, 0.58 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 129 mg (93%)을 수득하였다.

단계 2: 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide의 합성

tert-butyl 4-((4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate (128 mg, 0.18 mmol)을 DCM (8 mL)에 현탁 시킨 후 TFA (2 mL)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO₃ 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 주황색 고체 125 mg을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12, 16 mg, 0.06 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 현탁 시킨 후 HOBT (10 mg, 0.07 mmol), TBTU (24 mg, 0.07 mmol), DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)을 가하였다. 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (30 mg, 0.05 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 녹여서 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NHCl₄ 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (3-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 22 mg (52%)을 수득하였다.

실시예 87: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12) 대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 87을 합성하였다.

실시예 88: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 88을 합성하였다.

실시예 89: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12) 대신 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzoic acid (중간체 3-11)를 사용하여 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 89를 합성하였다.

실시예 90: N-(3-(2-((4-(4-((1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 90을 합성하였다.

실시예 91: N-(4-(2-((1-(1-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 91을 합성하였다.

실시예 92: N-(4-(2-((1-(1-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-7)를 사용하고, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 92를 합성하였다.

실시예 93: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 93을 합성하였다.

실시예 94: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 94를 합성하였다.

실시예 95: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 95를 합성하였다.

실시예 96: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 96을 합성하였다.

실시예 97: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 97을 합성하였다.

실시예 98: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 98을 합성하였다.

실시예 99: N-(4-(2-((4-(1-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 99를 합성하였다.

실시예 100: N-(4-(2-((4-(1-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 100을 합성하였다.

실시예 101: N-(4-(2-((4-(1-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 3-(4-aminophenyl)azetidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 101을 합성하였다.

실시예 102: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)benzoyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)benzoic acid (중간체 3-14)를 사용하여 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 102를 합성하였다.

실시예 103: N-(4-(2-((4-(4-(1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 103을 합성하였다.

실시예 104: N-(4-(2-((4-(1'-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methoxybenzoic acid (중간체 3-12)대신 3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 86의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 104를 합성하였다.

실시예 105: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)amino)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: methyl 2-(4-((4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetate의 합성

3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (50 mg, 0.08 mmol), methyl 2-bromoacetate (15 mg, 0.10 mmol)을 DCM (10 mL)에 현탁 시킨 후 0℃에서 triethylamine (0.03 mL, 0.25 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 41 mg (73%)을 수득하였다.

단계 2: 2-(4-((4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetic acid의 합성

methyl 2-(4-((4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetate (41 mg, 0.06 mmol)을 EtOH (2 mL)에 현탁 시킨 후 lithium hydroxide (5 mg, 0.12 mmol)을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 황색 고체 34 mg을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((4-(4-((1-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)amino)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione (중간체 3-7, 33 mg, 0.05 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 현탁 시킨 후 HOBT (8 mg, 0.06 mmol), TBTU (19 mg, 0.06 mmol), DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)을 가하였다. 2-(4-((4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetic acid (33 mg, 0.05 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 녹여서 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NHCl₄ 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 8 mg (15%, 2 steps yield)을 수득하였다.

실시예 106: N-(3-(2-((4-(4-((1-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)amino)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2, 실시예 86의 단계 1, 단계 2 및 실시예 105의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 106을 합성하였다.

실시예 107: N-(4-(2-((4-(4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: tert-butyl 3-((4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate의 합성

3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (50 mg, 0.10 mmol), tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (22 mg, 0.12 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 NaBH(OAc)₃(64 mg, 0.30 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 65 mg (98%)을 수득하였다.

단계 2: N-(4-(2-((4-(4-(azetidin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

tert-butyl 3-((4-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate (65 mg, 0.10 mmol)을 DCM (4 mL)에 현탁 시킨 후 TFA (1 mL)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO₃ 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 황색 고체 53 mg (95%)를 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((4-(4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

N-(4-(2-((4-(4-(azetidin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (33 mg, 0.06 mmol), 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione (25 mg, 0.09 mmol), DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)을 DMSO (2 mL)에 현탁 시킨 후 120℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NH₄Cl 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 19 mg (41%)을 수득하였다.

실시예 108: N-(3-(2-((4-(4-((1-(6-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-8)를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 107의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 108을 합성하였다.

실시예 109: N-(4-(2-((4-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione를 사용하여 실시예 107의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 109를 합성하였다.

실시예 110: N-(4-(2-((4-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-1) 대신 tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate (중간체 2-5)를 사용하고, tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate 대신 tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate를 사용하고, 3-(2-chloro-5-oxo-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)piperidine-2,6-dione 대신 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione를 사용하여 실시예 7의 단계 1, 단계 2 및 실시예 107의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 110을 합성하였다.

실시예 111: N-(4-(2-((4-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: tert-butyl 4-((1-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1, 53 mg, 0.14 mmol), tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-8, 58 mg, 0.15 mmol), Pd₂(dba)₃ (13 mg, 0.01 mmol), S-phos (12 mg, 0.03 mmol), Cs₂CO₃ (91.2 mg, 0.28 mmol)를 dioxane (2 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (80-100% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 47 mg (47%)을 수득하였다.

단계 2: 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide의 합성

tert-butyl 4-((1-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (47 mg, 0.06 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 TFA (0.2 mL)를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액을 DCM (2 mL)로 희석한 후 sodium bicarbonate 수용액을 가하고 (pH=8~9) DCM (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 황색 고체 28 mg (70%)을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((4-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (20 mg, 0.03 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (11 mg, 0.04 mmol), DIPEA (0.015 mL, 0.09 mmol)을 DMSO (1.15 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (20 mL)으로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-100% EA/Hex)하여 황색 고체 10 mg (38%)을 수득하였다.

실시예 112: N-(4-(2-((4-(3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-8) 대신 tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-9)를 사용하여 실시예 111의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 112를 합성하였다.

실시예 113: N-(4-(2-((4-(3-((4-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: tert-butyl 4-((1-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate의 합성

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1, 150 mg, 0.40 mmol), tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-9, 166 mg, 0.48 mmol), Pd₂(dba)₃ (37 mg, 0.04 mmol), S-phos (33 mg, 0.08 mmol), Cs₂CO₃ (326 mg, 1.00 mmol)를 dioxane (8 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (50 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-100% EtOAc/Hexane, 2-4% MeOH/DCM)하여 갈색 고체 167 mg (61%)을 수득하였다.

단계 2: 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(3-(piperazin-1-ylmethyl)azetidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide의 합성

tert-butyl 4-((1-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (167 mg, 0.24 mmol), TFA (0.25 mL)을 DCM (0.75 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 갈색 고체 124 mg (87%)을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((4-(3-((4-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoic acid (중간체 3-8, 20 mg, 0.08 mmol)을 DMF (2 mL)에 현탁 시킨 후 HATU (10 mg, 0.07 mmol), DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol)을 가하고 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(3-(piperazin-1-ylmethyl)azetidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (40 mg, 0.07 mmol)를 천천히 반응액에 넣어주었다. 상온에서 16시간 동안 교반하고 반응액에 증류수 (30 mL)을 가한 뒤 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (amine silica, 1-3% MeOH/DCM)하여 황색 고체 26 mg (47%)을 수득하였다.

실시예 114: N-(4-(2-((4-(4-((4-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzoyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-9) 대신 tert-butyl 4-((1-(4-aminophenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate (중간체 2-8)를 사용하여 실시예 113의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 114를 합성하였다.

실시예 115: N-(4-(2-((4-(4-((1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)benzyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((4-(4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide (20 mg, 0.03 mmol), 3-((3-(bromomethyl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione (중간체 3-13, 14 mg, 0.05 mmol), K₂CO₃ (9 mg, 0.07 mmol)을 DMF (1 mL)에 현탁 시킨 후 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (NH silica, 1-2% MeOH/DCM)하여 황색 고체 6.2 mg (23%)을 수득하였다.

실시예 116: N-(4-(2-((4-(4-(4-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: tert-butyl 1-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carboxylate의 합성

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1, 300 mg, 0.80 mmol), tert-butyl 1-(4-aminophenyl)piperidine-4-carboxylate (중간체 2-10, 442 mg, 1.60 mmol), Pd₂(dba)₃ (147 mg, 0.16 mmol), S-Phos (99 mg, 0.24 mmol), Cs₂CO₃ (782 mg, 2.40 mmol)을 1,4-dioxane (5 mL)에 현탁 시킨 후 100 ℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 Celite 여과하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (0-100% EtOAc/Hexane)하여 갈색 고체 266 mg (54%)을 수득하였다.

단계 2: 1-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid의 합성

tert-butyl 1-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carboxylate (260 mg, 0.42 mmol), TFA (2 mL)을 DCM (6 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 황색 고체 230 mg (97%)을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((4-(4-(4-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

1-(4-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperidine-4-carboxylic acid (60 mg, 0.10 mmol), 3-((3-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-10, 40 mg, 0.14 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.50 mmol)을 DMF (2 mL)에 현탁 시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 brine (20 mL)로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 PTLC (7% MeOH/DCM)하여 황색 고체 41 mg (46%)을 수득하였다.

실시예 117: N-(4-(2-((4-(4-(4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-((3-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-10) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 116의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 117을 합성하였다.

실시예 118: N-(4-(2-((4-(4-(4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-((3-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-10) 대신 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17)를 사용하여 실시예 116의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 118을 합성하였다.

실시예 119: N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: N-(4-(2-((4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1, 100 mg, 0.27 mmol), 4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)aniline (중간체 2-11, 133 mg, 0.53 mmol), Pd₂(dba)₃ (49 mg, 0.053 mmol), S-phos (33 mg, 0.08 mmol), 및 Cs₂CO₃ (174 mg, 0.53 mmol)를 dioxane (4 mL)에 현탁 시킨 후 100℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-100% EtOAc/Hexane)하여 황색 고체 87 mg (56%)을 수득하였다.

단계 2: N-(4-(2-((4-(4-formylpiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

N-(4-(2-((4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (87 mg, 0.15 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 TFA (2 mL)을 가하고 50℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 44 mg (55%)을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

N-(4-(2-((4-(4-formylpiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (22 mg, 0.04 mmol), 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17, 16 mg, 0.05 mmol)를 DCM (2 mL)에 현탁 시킨 후 10분 동안 교반 하였다. 반응액에 NaBH(OAc)₃(17 mg, 0.08 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 NaHCO 수용액 (30 mL)을 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 11 mg (32%)을 수득하였다.

실시예 120: N-(4-(2-((4-(4-((4-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((3-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-21)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 120을 합성하였다.

실시예 121: N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-22)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 121을 합성하였다.

실시예 122: N-(4-(2-((4-(4-((4-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((3-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-10)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 122를 합성하였다.

실시예 123: N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 123을 합성하였다.

실시예 124: N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-27)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 124를 합성하였다.

실시예 125: N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-28)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 125를 합성하였다.

실시예 126: N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-19)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 126을 합성하였다.

실시예 127: N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-20)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 127을 합성하였다.

실시예 128: N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-19)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 128을 합성하였다.

실시예 129: N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-20)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 129를 합성하였다.

실시예 130: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-19)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 130을 합성하였다.

실시예 131: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-20)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 131을 합성하였다.

실시예 132: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperidin-4-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-19)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 132를 합성하였다.

실시예 133: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-20)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 133을 합성하였다.

실시예 134: N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-6)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 134를 합성하였다.

실시예 135: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 1-4)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 135를 합성하였다.

실시예 136: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 136을 합성하였다.

실시예 137: 1-(tert-butyl)-N-((5-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3-methylpyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-((5-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-methylpyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-7)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 137을 합성하였다.

실시예 138: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 1-(3-(piperidin-4-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (중간체 3-32)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 138을 합성하였다.

실시예 139: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 1-(4-(piperidin-4-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (중간체 3-33)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 139를 합성하였다.

실시예 140: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-((4-((4-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)aniline (중간체 2-11) 대신 4-((4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)aniline (중간체 2-14)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 1-(3-(piperidin-4-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (중간체 3-32)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 140을 합성하였다.

실시예 141: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-((4-((4-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)aniline (중간체 2-11) 대신 4-((4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)aniline (중간체 2-14)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 1-(4-(piperidin-4-yl)phenyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (중간체 3-33)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 141을 합성하였다.

실시예 142: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-((4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)aniline (중간체 2-11) 대신 4-((4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)aniline (중간체 2-14)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 142을 합성하였다.

실시예 143: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((4-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-(hydroxymethyl)benzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-(hydroxymethyl)benzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-12)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 119의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 143을 합성하였다.

실시예 144: N-(4-(2-((6-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

단계 1: N-(4-(2-((6-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1, 300 mg, 0.80 mmol), (1-(5-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methanol (중간체 2-4, 245 mg, 1.18 mmol), Pd₂(dba)₃ (147 mg, 0.16 mmol), S-phos (99 mg, 0.24 mmol), Cs₂CO₃ (521 mg, 1.60 mmol)를 dioxane (8 mL)에 현탁 시킨 후 90℃에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (70 mL)를 가한 뒤 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50-100% EtOAc/Hexane, 5-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 300 mg (69%)을 수득하였다.

단계 2: (1-(5-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate의 합성

N-(4-(2-((6-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (146 mg, 0.27 mmol)을 DCM (10 mL)에 현탁 시킨 후 TsCl (103 mg, 0.54 mmol)을 가하였다. Triethylamine (0.11 mL, 0.81 mmol)을 천천히 반응액에 가하고 상온에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응액에 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2-3% MeOH/DCM)하여 황색 고체 88 mg (47%)을 수득하였다.

단계 3: N-(4-(2-((6-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide의 합성

(1-(5-((4-(4-((3-isopropoxyazetidine-1-carboxamido)methyl)-3-methylphenyl)pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate (88 mg, 0.13 mmol), 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17, 52 mg, 0.16 mmol), DIPEA (0.07 mL, 0.378 mmol), KI (10 mg, 0.06 mmol)을 MeCN (2 mL)에 현탁 시킨 후 85℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하고 증류수 (30 mL)를 가한 뒤 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2-8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 28 mg (28%)을 수득하였다.

실시예 145: N-(4-(2-((6-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide

3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 144의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 145를 합성하였다.

실시예 146: 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-((6-(4-((4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-3-isopropoxyazetidine-1-carboxamide (중간체 1-1) 대신 1-(tert-butyl)-N-(4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (중간체 1-5)를 사용하고, 3-(4-(piperidin-4-yl)phenoxy)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-17) 대신 3-((4-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)piperidine-2,6-dione hydrochloride (중간체 3-9)를 사용하여 실시예 144의 합성법과 동일한 방법으로 실시예 146을 합성하였다.

상기 실시예 1-146에서 얻은 화합물들의 NMR 및 mass 측정 결과를 종합하여 하기 표 2에 나타내었다.

본 발명 화합물들의 평가

실험예 1: BTK 단백질 분해능 측정

합성된 화합물을 TMD-8, RAMOS 또는 293T BTK MUT(C481S) 세포에 처리하여 세포내에 존재하는 BTK 단백질의 양을 Western blotting 검출법을 사용하여 측정하였다. TMD-8 세포를 사용하여 진행된 실험의 protocol은 다음과 같다.

[배양] TMD-8세포를 RPMI1640 MEDIUM (Hyclone, SH30027.01, 10% FBS (Hyclone, SV30207.02), 1% Penicillin-streptomycin (Welgene, LS 202-02) media에 resuspend하여 1 x 10⁶/mL로 12-well plate에 1 mL씩 seeding하였다.

[화합물 처리] 12-well plate에 다음과 같이 처리하였다. 10 mM stock을 DMSO 로 1/10씩 serial dilution하여 (3 μL + 27 μL DMSO) 최종 농도 0.1, 1, 10 μM 또는 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1 μM의 화합물을 세포에 처리하고 24 시간 후 harvest하였다. 음성대조군에는 media에 1/10으로 희석한 DMSO를 넣었다. (3 μL DMSO + 27 μL media)

[Harvest] 각 well을 1 mL pipette으로 pipetting하여 1.5 mL microtube에 모아 centrifuge (500 g, 5 min, 4℃)하였다. 상층액 제거 후, PBS washing하여 다시 centrifuge (500 g, 5 min, 4℃)하였다. 상층액을 제거하여 pellet을 모았다.

[Cell lysis 및 Sample 준비] Iysis buffer는 다음과 같이 준비하였다. RIPA buffer (Biosesang, RC2038-050-00), 0.5 mM PMSF (SIGMA, P7626) 및 1x Protease/Phosphatase Inhibitor (Cell signaling, 5872S)를 well 당 60-70 μL씩 넣고 30분간 얼음위에 방치하였다. (0, 30분에 각각 vortexing) 이후 sonication (10초 pulse, 30초 rest, 5 cycles, 70% amplification)을 진행하고 centrifuge (15000 g, 15 min, 4℃)하였다. 상층액만 모아 새 microtube로 옮겼다. 96-well plate에 RIPA buffer로 샘플을 1/2 희석해서 넣고 BCA Protein Assay Kit (iNtRON, 21071)의 A : B = 50 : 1로 섞어 200 μL씩 넣어 37℃에서 30분 동안 두고 10분간 식혀주었다. 이후, BioTek 사의 SYNERGY H1 microplate reader로 562 nm에서 absorbance를 측정하였다. 측정값으로 단백질을 정량하여 샘플을 만든 후 70℃에서 10분간 boiling하였다. 이때 사용되는 Sample buffer는 사용할 gel에 맞추어 NuPAGE 혹은 Bolt 4x sample buffer (Invitrogen)와 각각의 10x sample reducing agent를 섞어서 사용하였다. 단백질 희석은 RIPA buffer를 사용하였다.

[Western blotting 검출법] NuPAGE 혹은 Bolt Bis-tris 4-12% gradient gel에 같은 양의 샘플을 loading하여 running하였다 (200 V, 35분). Trans-blot Turbo (BIO-RAD)로 0.2 mm NC membrane에 transfer하였다 (1.3 A constant, 25 V limit, 15분). Skim milk 혹은 Intercept Blocking Buffer (LI-COR, 927-60001) : 0.1% TBST = 1 : 1로 1시간 동안 상온에서 blocking하였다. Anti BTK Rabbit (1:1,000 in 5% skim milk/0.2% TBST, size: 77 kDa, Cell signaling Technology)은 4℃에서 16시간 혹은 상온에서 2 시간 동안 반응시켜 주었다. Anti GAPDH Rabbit (1:10,000 in 5% BSA/0.2% TBST, size: 36 kDa, GENETEX)과 Anti β-actin mouse (1:10,000 in 5% BSA/0.2% TBST, RT, size: 43 kDa, GENETEX)는 상온에서 1시간 혹은 3시간 동안 반응시켰다. 0.5% TBST로 각 5분씩 3회 washing해주고 2차 antibody인 Anti-Rabbit IgG (1:5,000 in 5% Skim milk/TBST, CST), IRDye® 800CW Goat anti-Rabbit IgG Secondary Antibody (1:10,000 in 5% skim/TBST, RT 45 min), IRDye® 680RD Goat anti-Mouse IgG Secondary Antibody (1:10,000 in 5% skim/TBST, RT 45 min)를 각 경우에 따라 넣어주고 상온의 rocker 위에 45분간 반응시켰다. 0.5% TBST로 각 5분씩 5회 washing해주고 LI-COR사의 Odyssey로 detection하였다. 이때 BTK는 SuperSignal West Pico PLUS Chemiluminescent Substrate 혹은 SuperSignal West femto Maximum Sensitivity Substrate를 이용해 detection하고, house-keeping gene들은 그대로 detection하였다.

본 발명의 화합물들의 TMD-8 세포에서의 BTK 단백질 분해능 평가 결과를 하기 표 3에 종합하여 나타내었다.

상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 BTK 단백질 분해에 있어 우수한 활성을 나타내었다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
A는 carbocycle, heterocycle, aryl, 또는 heteroaryl이고,
R_1a 및 R_1b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6alkoxy, 또는 carbocycle이며, 여기에서 상기 alkyl, alkoxy, 또는 carbocycle은 임의로 하나 이상의 수소가 halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, hydroxy, 또는 C_1-6hydroxyalkyl 중 어느 하나 이상으로 치환되고,
R_2a 및 R_2b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, C_1-6alkoxy, C_1-6haloalkoxy, hydroxy, 또는 C_1-6hydroxyalkyl이고,
R₃은 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, 또는 -NH₂이고,
X₁ 및 X₂는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
Y₁은 NH 또는 O이고,
n는 0, 1 또는 2의 정수이고,
L은 하기 화학식 2이며,
[화학식 2]

화학식 2에서,
B는 aryl 또는 heteroaryl이며, 여기에서 aryl 또는 heteroaryl은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-6alkyl, halogen, 또는 C_1-6haloalkyl 중 어느 하나 이상으로 치환되고,
C₁ 및 C₂는 서로 독립적으로 직접 결합, carbocycle, 또는 heterocycle이며, 여기에서 carbocycle 또는 heterocycle은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-6alkyl, halogen, C_1-6haloalkyl, 또는 hydroxy 중 어느 하나 이상으로 치환되며,
D₁ 및 D₂는 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R₄)- -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)-이고, 여기에서 R₄는 H, C_1-6alkyl, 또는 C_1-6haloalkyl이며,
q₁, q₂, q₃ 및 q₄는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
E는 하기 화학식 3 또는 화학식 4이며,
[화학식 3]

[화학식 4]

화학식 3 및 4에서,
X₃, X₄, X₅, 및 X₆는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
Y₂는 -C(R_6a)(R_6b)-, -C(O)-, -C(R_6a)(R_6b)-C(R_6a)(R_6b)-, -C(R_6a)=C(R_6b)-, -C(R_6a)=N-, -N=C(R_6a)-, 또는 -N=N-이고,
Z는 직접 결합, -C(R_6a)(R_6b)-, -N(R_6a)-, -O-, 또는 -C(O)NH-이고,
R_5a 및 R_5b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6alkoxy, C_1-6haloalkyl, 또는 C_1-6haloalkoxy이고,
R_6a 및 R_6b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, C_1-6alkoxy, 또는 C_1-6haloalkoxy임.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
A는 carbocycle, heterocycle, aryl, 또는 heteroaryl이고,
R_1a 및 R_1b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, 또는 C_1-6alkoxy이며, 여기에서 상기 alkyl 또는 alkoxy는 임의로 하나 이상의 수소가 halogen, C_1-3alkyl, C_1-3haloalkyl, hydroxy, 또는 C_1-3hydroxyalkyl 중 어느 하나 이상으로 치환되고,
R_2a 및 R_2b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, C_1-6haloalkyl, C_1-6alkoxy, C_1-6haloalkoxy, hydroxy, 또는 C_1-6hydroxyalkyl이고,
R₃은 H, halogen, C_1-3alkyl, C_1-3haloalkyl, 또는 -NH₂이고,
X₁ 및 X₂는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
Y₁은 NH 또는 O이고,
n는 0, 1 또는 2의 정수이고,
L은 하기 화학식 2이며,
[화학식 2]

화학식 2에서,
B는 aryl 또는 heteroaryl이며, 여기에서 aryl 또는 heteroaryl은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-3alkyl, halogen, 또는 C_1-3haloalkyl 중 어느 하나 이상으로 치환되고,
C₁ 및 C₂는 서로 독립적으로 직접 결합, carbocycle, 또는 heterocycle이며, 여기에서 carbocycle 또는 heterocycle은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-3alkyl, halogen, 또는 hydroxy 중 어느 하나 이상으로 치환되며,
D₁ 및 D₂는 서로 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R₄)- -C(O)-, -CC-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)-이고, 여기에서 R₄는 H, C_1-3alkyl, 또는 C_1-3haloalkyl이며,
q₁, q₂, q₃ 및 q₄는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
E는 하기 화학식 3 또는 화학식 4이며,
[화학식 3]

[화학식 4]

화학식 3 및 4에서,
X₃, X₄, X₅, 및 X₆는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
Y₂는 -C(R_6a)(R_6b)-, -C(O)-, -C(R_6a)=C(R_6b)-, -C(R_6a)=N-, -N=C(R_6a)-, 또는 -N=N-이고,
Z는 직접 결합, -C(R_6a)(R_6b)-, -N(R_6a)-, -O-, 또는 -C(O)NH-이고,
R_5a 및 R_5b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-3alkyl, C_1-3alkoxy, C_1-3haloalkyl, 또는 C_1-6haloalkoxy이고,
R_6a 및 R_6b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-3alkyl, 또는 C_1-3haloalkyl인,
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
A는 azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazole, triazole, oxazole, thiazole, oxadiazole, 또는 thiadiazole이고,
R_1a 및 R_1b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-6alkyl, 또는 C_1-6alkoxy이며, 여기에서 상기 alkyl 또는 alkoxy는 임의로 하나 이상의 수소가 halogen, C_1-3alkyl, 또는 hydroxy 중 어느 하나로 치환되고,
R_2a 및 R_2b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-3alkyl, C_1-3haloalkyl, 또는 C_1-3hydroxyalkyl이고,
R₃은 H 또는 halogen이고,
X₁은 CH 또는 N이고,
X₂는 CH이고,
Y₁은 NH 또는 O이고,
n는 0, 1 또는 2의 정수이고,
L은 하기 화학식 2이며,
[화학식 2]

화학식 2에서,
B는 benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, tetrahydroisoquinoline, pyrazole, triazole, 또는 tetrahydropyrazolopyrazine이고,
C₁ 및 C₂는 서로 독립적으로 직접 결합, cyclobutane, cyclohexane, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 또는 piperazine이고, 여기에서 cyclobutane, cyclohexane, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 또는 piperazine은 임의로 고리 내 하나 이상의 수소가 C_1-3alkyl, halogen, 또는 hydroxy 중 어느 하나 이상으로 치환되며,
D₁ 및 D₂는 직접 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)-이고,
q₁, q₂, q₃ 및 q₄는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
E는 하기 화학식 3 또는 화학식 4이며,
[화학식 3]

[화학식 4]

화학식 3 및 4에서,
X₃, X₄, X₅, 및 X₆는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
Y₂는 -CH₂- 또는 -C(O)-이고,
Z는 직접 결합, -NH-, 또는 -O-이고,
R_5a 및 R_5b는 서로 독립적으로 H, halogen, C_1-3alkyl, 또는 C_1-3alkoxy인,
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 L은 하기들 중 어느 하나인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제5항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
유효 성분으로 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, Bruton's tyrosine kinase (BTK)의 억제 또는 분해를 위한 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 약학 조성물은 자가면역질환 또는 암의 치료 또는 예방용인, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 약학 조성물은 Leukemia, Lymphoma, 고형암, 자가면역질환, Waldenstrom Macroglobulinemia, B-cell Malignancy, Recurrent Mature B-cell Neoplasm, Multiple Myeloma, Multiple Sclerosis, Graft-versus-host-disease, Agammaglobulinemia, Hepatitis, Neuromyelitis Optica, Myelodysplastic Syndrome (MDS), Plasmacytoma, Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), Transplant Rejection, Gout, Atherosclerosis, Inflammatory Bowel Disease, Pancreatitis, B-cell-mediated Hyperacute, Thromboembolic Disorders, Pulmonary Embolism, Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia, 또는 Acute Inflammatory Disease의 치료 또는 예방용인, 약학 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, Bruton's tyrosine kinase (BTK) 관련 질환의 치료 또는 예방 방법.
제11항에 있어서, 상기 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 관련 질환은 자가면역질환 또는 암인 치료 또는 예방 방법.
제11항에 있어서, 상기 방법은 Leukemia, Lymphoma, 고형암, 자가면역질환, Waldenstrom Macroglobulinemia, B-cell Malignancy, Recurrent Mature B-cell Neoplasm, Multiple Myeloma, Multiple Sclerosis, Graft-versus-host-disease, Agammaglobulinemia, Hepatitis, Neuromyelitis Optica, Myelodysplastic Syndrome (MDS), Plasmacytoma, Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), Transplant Rejection, Gout, Atherosclerosis, Inflammatory Bowel Disease, Pancreatitis, B-cell-mediated Hyperacute, Thromboembolic Disorders, Pulmonary Embolism, Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia, 또는 Acute Inflammatory Disease의 치료 또는 예방용인, 방법.