CN116490184A - 用于抑制egfr突变癌症的化合物及其药物用途 - Google Patents

用于抑制egfr突变癌症的化合物及其药物用途 Download PDF

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Abstract

本公开内容提供了特定化学结构的化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐具有抑制和/或降解突变EGFR蛋白的活性。本公开内容还提供了包含这样的化合物或其可药用盐的组合物。本公开内容提供了根据本公开内容的化合物、其盐和包含本公开内容的化合物、其盐的组合物用于治疗或预防具有EGFR突变的癌症、特别是肺癌的药物用途。本公开内容还提供了用于治疗或预防EGFR突变癌症、特别是肺癌的方法，所述方法包括向需要治疗的对象施用有效量的根据本发明的化合物、其盐或包含本发明的化合物、其盐的组合物。

Description

用于抑制EGFR突变癌症的化合物及其药物用途
技术领域
本申请要求于2020年9月11日提交的韩国专利申请No.10-2020-0117186的优先权，并且该申请的说明书和附图中所公开的所有内容均通过引用并入到本申请中。
本公开内容涉及用于抑制，即治疗或预防表现出EGFR突变的癌症的化合物的组。本公开内容还涉及包含这样的化合物的药物组合物。本公开内容还涉及使用这样的化合物用于治疗或预防表现出EGFR突变的癌症，特别是表现出del19、T790M、C797S和L858R中任一种或更多种的EGFR突变的癌症的有用方法。换言之，本公开内容涉及根据本发明的化合物用于治疗或预防所述癌症的医学用途。
背景技术
表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是由受体部分和酪氨酸激酶部分构成的蛋白质，并且用于将信号从细胞外通过细胞膜传递到细胞内。EGFR通过细胞内信号转导在正常细胞调节中发挥重要作用。然而，已知以配体非依赖性酪氨酸激酶活性为特征的激活EGFR突变或EGFR的过表达通过异常地激活细胞信号传导系统来诱导癌细胞的生长、分化、血管生成、转移、抗性表达等。据报道，EGFR在大多数实体癌细胞中异常过表达或频繁突变，这与预后不良相关。例如，已知肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、宫颈癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血癌、淋巴瘤、皮肤癌、银屑病和纤维腺瘤与EGFR突变有关(Cancer Communications.2020；40：43-59)。
其中，已知EGFR激活突变例如EGFR酪氨酸激酶结构域的外显子21的L858R点突变或者外显子19的框内缺失是非小细胞肺癌的重要原因。因此，根据如果通过表皮生长因子受体的癌细胞信号传导被阻断，则抗癌作用将是优异的预测，正在积极进行开发靶向表皮生长因子受体的抗癌药物的研究。
在小分子中作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂开发的第一种药物是吉非替尼(Gefitinib)，其是选择性抑制EGFR亚型中的EGFR(Erb-B1)的可逆抑制剂。另一种具有这样的特征的药物是厄洛替尼(Erlotinib)，并且这种EGFR靶向治疗主要用于以非小细胞肺癌(NSCLC)为主要适应证的具有EGFR激活突变的患者。
然而，据报道，用吉非替尼或厄洛替尼治疗的具有EGFR激活突变的NSCLC患者在约8至16个月之后发生针对药物的抗性，并且其中约60％由于EGFR T790M突变而显示出抗性。(HelenaA.Yu et al.，Clin Cancer Res.19(8)，2240，2013)。
已提出不可逆抑制剂来克服针对现有EGFR抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼的抗性。然而，由于EGFR不可逆抑制剂针对也存在于正常细胞中的EGFR WT(野生型)也具有高活性，因此当施用用于克服由EGFRT790M突变引起的抗性的剂量时会引起严重的副作用。表明了临床应用的局限性。
作为针对该方案的替代方案，包括EGFR突变选择性抑制剂奥希替尼(osimertinib)、奥莫替尼(olmutinib)、naquotinib和艾维替尼(Avitinib)在内的许多药物正在临床开发阶段中。然而，根据奥希替尼针对具有EGFR抗性突变的非小细胞肺癌患者的临床结果，在约10个月之后，其他抗性机制被激活，导致产生药物抗性，其中C797S突变以20％或更高的高比率出现。C797S突变是点突变，其中与EGFR不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸773(Cys773)改变为丝氨酸。作为结果，不可能与EGFR不可逆抑制剂形成共价键，从而导致针对药物的反应性降低。
如上所述，EGFR靶向治疗的发展显示出局限性，由于原发性和继发性抗性的表达，在一定时间段内不能保持药物效力。特别是，除了早期临床前研究的报告之外，关于EGFRC797S突变的研究没有出现甚至正在进行临床研究的物质，因此迫切需要对此进行有效治疗。
发明内容
技术问题
因此，本公开内容待解决的问题是提供具有阻遏、抑制和/或降解表达EGFR突变的癌症的活性的化合物、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物及其用于治疗或预防显示出EGFR突变的癌症的医学用途。
本公开内容待解决的另一个问题是提供用于治疗或减轻表达EGFR突变的癌症的方法，其包括向需要治疗、改善或预防表达EGFR突变的癌症的患者施用根据本发明的化合物，其中所述化合物抑制表达EGFR突变的癌细胞。
技术方案
发明概述
为了解决上述问题，本发明的一个实施方案提供了由以下化学式1表示的化合物或其可药用盐。
[化学式1]
在化学式1中，
R1和R2各自独立地是氢、C1～C6烷基、CD3或C1～C6卤代烷基，
R3至R6各自独立地是氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6环烷氧基、C3～C6杂环烷氧基或-C(＝O)OR7，其中R7是C1～C5烷基，
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
A是二价4至7元杂环、4至7元螺杂环或8至10元双环杂环，
L是通过共价键连接A和B的基团，
B是
X是直接键、(CH2)1-6、O-(CH2)0-6、C(O)-(CH2)0-6、N(R13)-(CH2)0-6、C(O)-N(R13)-(CH2)0-6、N(R13)-C(O)-(CH2)0-6、N(R13)、N(R13)-(CHR14)或O-(CHR14)，
W是C(R14)2或C(O)，
R8是氢、OH、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，
R9和R10各自独立地是氢或C1～C6烷基，
R13和R14各自独立地是氢或C1～C6烷基，
o和p各自独立地是1、2或3，
Y是C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C10芳基、C3～C10杂芳基或(其中当Y是时，X连接成)，
Z是O或S，
R11是氢、C1～C6烷基或(CH2)1-6-C(O)(其中当R11是(CH2)1-6-C(O)时，X可连接成(CH2)1-6-C(O)-X)，
R12是氢、C1～C6烷基或C1～C6环烷基，
R15是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或C1～C6环烷基，
R16是氢、C1～C4烷基、N-(R17)R18、C3～C10芳基或C3～C10杂芳基，其中R17和R18各自独立地是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或-C(O)。
本公开内容的化合物在降解具有EGFR突变的癌症中的EGFR突变蛋白方面是优异的。因此，可预期对显示出EGFR突变的癌症的预防或治疗作用。
特别地，本公开内容的化合物具有差异降解包括C797S等的突变EGFR蛋白而不是具有正常EGFR的细胞的EGFR蛋白的优点。
根据本公开内容的化合物特别可用于降解表现出Del1 9、T790M、C797S和L858R中任一种或更多种突变的EGFR突变蛋白，并且特别可用于降解Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S突变蛋白。突变EGFR(包括C797S)是用第三代治疗剂泰瑞沙(奥希替尼)治疗之后出现的抗性突变。本公开内容的化合物具有可用于抑制、降解等具有EGFR C797S突变的肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的优点。
在本公开内容的化合物中，化学结构中的右侧部分用于结合和/或抑制突变EGFR蛋白等，并且左侧部分用作E3连接酶结合子以诱导泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)。预期这将进一步促进该蛋白质的降解和/或抑制，但本发明不限于这些理论预测的机制。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，其包含化学式1的化合物或其可药用盐以及可药用载体或添加剂。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗表现出EGFR突变的癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的化学式1的化合物或其可药用盐。表现出EGFR突变的癌症是例如肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、宫颈癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血癌、淋巴瘤、皮肤癌、银屑病和纤维腺瘤等。优选地，表现出EGFR突变的癌症是肺癌。更优选地，表现出EGFR突变的癌症是非小细胞肺癌。
换言之，本公开内容提供了医学用途，其特征在于使用根据本发明的化学式1的化合物或其可药用盐作为活性成分。在一个实施方案中，本发明的医学用途是用于治疗或预防本文中所述的疾病或病症。
在下面的发明详述中更全面地描述了所述化合物、包含这样的化合物的药物组合物及它们的医学用途。
发明详述
以下描述仅是举例说明性的，并不旨在限制本发明、应用或用途。
定义
本文中使用的以下术语定义如下。
本文中使用的术语“取代基”、“自由基”、“基团”、“部分”和“片段”可互换使用。
除非上下文另有明确说明，否则本文中使用的术语“烷基”意指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非环烃。“低级烷基”意指具有1至4个碳原子的烷基。代表性的饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基，而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。
本文中使用的术语“C1-6”、“C1-6”或“C1-C6”意指碳原子数为1至6。例如，C1-6烷基意指碳数为1至6的任何整数的烷基。
本文中使用的术语“卤素”和“卤代”意指氟、氯、溴或碘。在本发明的一个优选实施方案中，卤素是氯或氟。
本文中使用的术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”意指烷基、烷氧基、烯基或炔基基团，其中一个或更多个氢原子被卤素原子取代。例如，卤代烷基包括-CF3，-CHF2，-CH2F，-CBr3，-CHBr2，-CH2Br，-CCl3，-CHCl2，-CH2CI，-CI3，-CHI2，-CH2I，-CH2-CF3，-CH2-CHF2，-CH2-CH2F，-CH2-CBr3，-CH2-CHBr2，-CH2-CH2Br，-CH2-CCl3，-CH2-CHC12，-CH2-CH2CI，-CH2-CI3，-CH2-CHI2，-CH2-CH2I等，
其中烷基和卤素如上所述。在本发明的一个实施方案中，卤代烷基是-CF3。
本文中使用的术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，其包括-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3等，其中烷基如上文所定义。本文中使用的术语“低级烷氧基”意指-O-(低级烷基)，其中低级烷基如上所定义。
术语“芳氧基”、“环烷氧基”或“杂环烷氧基”是RO-，其中R是分别如本文所定义的芳基、环烷基或杂环烷基。“芳基硫基”是RS-，其中R是如上定义的芳基。
本文中使用的术语“芳基”意指包含3至10个环原子的碳环芳族基团。代表性实例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、芴基、茚基和薁基。碳环芳族基团可以是未经取代的或任选经取代的。
本文中使用的术语“环烷基”意指具有碳和氢原子并且不具有碳-碳多键的单环或多环饱和环。单环的一些实例包括但不限于(C3-C7)环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。多环的一些实例包括但不限于稠合双环(双环烃环)，例如八氢并环戊二烯和十氢化萘；螺环，例如螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷和螺[5.5]十一烷；和桥接双环，例如双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷和双环[2.2.2]辛烷。环烷基可以是未经取代的或任选经取代的。在本发明的一个实施方案中，环烷基是单环。在本发明的一个实施方案中，环烷基是环丙基。在本发明的一个实施方案中，“螺烃环”或“螺环”是螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[4.3]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[4.4]癸烷或螺[5.5]十一烷。
本文中使用的术语“杂芳基”意指具有3至10元并且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的芳族杂环，包括单环和双环体系二者。代表性的杂芳基是呋喃、4H-吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、唑、异唑、噻唑、异噻唑、二唑、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚、苯并唑、苯并咪唑、苯并噻唑、噌啉、酞嗪、喹唑啉、1H-吖庚因等。
术语“杂环”或“杂环烷基”意指包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元单环或6至12元双环、饱和杂环，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。代表性的杂环包括环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、乙内酰脲、戊内酰胺、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃、吗啉、四氢吡啶和四氢嘧啶。杂环包括双环，其中杂环的一部分与苯或环戊-1，3-二烯环稠合。杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。另外，杂环包括稠合双环、螺环和桥接双环，其中上述多环的一个或更多个碳原子被氮、氧或硫原子取代。例如，当杂原子是氮时，这些包括但不限于稠合杂双环(双环杂环)，例如八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯、十氢异喹啉和十氢-2，6-萘啶；螺(杂)环，例如2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；和桥接杂双环，例如2-氮杂双环[2.1.1]己烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷和2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。在本发明的一个实施方案中，螺杂环是2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷或1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
“与苯基稠合的杂环”意指与苯环的两个相邻碳原子连接的杂环，其中杂环如上所定义。
在本说明书中，“*”或意指与另一部分连接。
本文中使用的术语“可药用盐”是指由根据本公开内容的活性化合物与相对无毒的酸或碱(取决于那些化合物的特定取代基)制备的盐。当所述化合物具有相对酸性的基团时，可通过使中性化合物与足够量的所期望的碱和纯的或惰性溶剂接触来获得碱加成盐。合适的可药用碱加成盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、有机氨基、镁盐等。当化合物具有相对碱性的基团时，可通过使中性化合物与足够量的所期望的酸和纯的或惰性溶剂接触来获得酸加成盐。合适的可药用酸加成盐包括来源于无毒有机酸和无毒无机酸的盐，所述无毒有机酸包括但不限于乙酸、丙酸、异丁基酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等，并且所述无毒无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、亚磷酸等。可药用盐还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐或其类似物，并且还包括有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的类似物。本公开内容的一些特定化合物具有碱性和酸性官能团二者，以用于具有碱性或酸性部分(加成)盐的化合物的转化。盐的另一些实例通过本发明所属领域已知的文献是公知的。
本文中使用的“有效量”是指本发明的化合物的足以减缓具有EGFR突变的癌症的进展或使其最小化或者在具有EGFR突变的癌症的治疗或管理中提供治疗益处的量。“有效量”还指足以在体外或体内抑制或降低EGFR突变蛋白的量。
本文中使用的术语“治疗”可以是预防性治疗、姑息性治疗和/或恢复性治疗中的任何一种或更多种。
本文中使用的短语“本发明的化合物”包括化学式1的任何化合物及其包合物、水合物、溶剂合物或多晶型。并且，即使术语“本发明的化合物”没有提及其可药用盐，该术语也包括其盐。在一个实施方案中，本公开内容的化合物包括立体化学纯的化合物，例如，基本上不含(例如，大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％ee或大于99％ee)其他立体异构体的那些。换言之，如果根据本公开内容的化学式1的化合物或其盐是互变异构异构体和/或立体异构体(例如，几何异构体和构象异构体)，则这样的单独的异构体及其混合物也包括在本公开内容的范围内。如果本公开内容的化合物或其盐在其结构中具有不对称碳，则它们的活性光学异构体和它们的外消旋混合物也包括在本公开内容的范围内。
本文中使用的术语“多晶型”意指本公开内容的化合物或其复合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶型可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对热或光的稳定性)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中很重要)以及溶出率(其可影响生物利用度)。稳定性的差异可由以下的变化引起：化学反应性(例如，差异性氧化，使得剂型在包含一种多晶型时比包含另一种多晶型时变色更快)或机械特性(例如，片剂在储存时碎裂，因为动力学上有利的多晶型转化为热力学上更稳定的多晶型)或二者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于破裂)。多晶型的不同物理性质可影响其加工。例如，一种多晶型可比另一种更有可能形成溶剂合物或者可比另一种更难以过滤或洗涤而不含杂质(由于例如其颗粒的形状或尺寸分布)。
本文中使用的术语“溶剂合物”意指这样的根据本公开内容的化合物或其盐，所述化合物或其盐还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的并且可接受的，以用于以痕量向人施用。
本文中使用的术语“水合物”意指这样的根据本公开内容的化合物或其盐，所述化合物或其盐还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。
本文中使用的术语“包合物”意指包含其中截留有客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)的晶格形式的化合物或其盐。
本文中使用的术语“纯化的”意指当分离时，分离物纯度大于90％，在一个实施方案中纯度大于95％，在另一个实施方案中纯度大于99％，并且在另一个实施方案中纯度大于99.9％。
术语“氢”是指单个H原子(H)，并且可与符号“H”或术语“氢”互换使用。
如果取代基被描述为“任选经取代的”，则该取代基可以是(1)未经取代的或(2)被一个或更多个限定的取代基取代。如果可取代的位置是未经取代的，则默认的取代基是氢。
除非上下文另外明确规定，否则本文中使用的单数形式包括复数形式。
术语“可药用”意指适合于用作药物制剂，并且通常认为这样的用途是安全的。该术语还意指其经国家管理机构正式批准用于此用途，或已被列入韩国药典或美国药典。
本发明的化合物
本发明的一个实施方案提供了具有化学式1结构的化合物或其可药用盐。
[化学式1]
在化学式1中，
R1和R2各自独立地是氢、C1～C6烷基、CD3或C1～C6卤代烷基，
R3至R6各自独立地是氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6环烷氧基、C3～C6杂环烷氧基或-C(＝O)OR7，其中R7是C1～C5烷基，
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
A是二价4至7元杂环、4至7元螺杂环或8至10元双环杂环，
L是通过共价键连接A和B的基团，
B是
或
X是直接键、(CH2)1-6、O-(CH2)0-6、C(O)-(CH2)0-6、N(R13)-(CH2)0-6、C(O)-N(R13)-(CH2)0-6、N(R13)-C(O)-(CH2)0-6、N(R13)、N(R13)-(CHR14)或O-(CHR14)，
W是C(R14)2或C(O)，
R8是氢、OH、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，
R9和R10各自独立地是氢或C1～C6烷基，
R13和R14各自独立地是氢或C1～C6烷基，
o和p各自独立地是1、2或3，
Y是C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C10芳基、C3～C10杂芳基或
(其中当Y是时，
X连接成)，
Z是O或S，
R11是氢、C1～C6烷基或(CH2)1-6-C(O)(其中当R11是(CH2)1-6-C(O)时，X连接成(CH2)1-6-C(O)-X)，
R12是氢、C1～C6烷基或C1～C6环烷基，
R15是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或C1～C6环烷基，
R16是氢、C1～C4烷基、N-(R17)R18、C3～C10芳基或C3～C10杂芳基，其中R17和R18各自独立地是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或-C(O)。
在一个优选实施方案中，本发明提供了由化学式1表示的化合物或其可药用盐，其中
R1和R2各自独立地是氢、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基，
R3是氢或C1～C6烷基，
R4是氢、卤素(优选C1)或C1～C6烷基，
R5是氢或C1～C6烷基，
R6是氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6卤代烷氧基，
m和n各自独立地是0、1或2，
A是
L是通过共价键连接A和B的基团
B是
X是直接键、(CH2)1-6、O-(CH2)0-6、C(O)-(CH2)0-6、N(R13)-(CH2)0-6、C(O)-N(R13)-(CH2)0-6、N(R13)-C(O)-(CH2)0-6、N(R13)、N(R13)-(CHR14)或O-(CHR14)，
W是C(R14)2或C(O)，
R8是氢、OH、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，
R9和R10各自独立地是氢或C1～C6烷基，
R13和R14各自独立地是氢或C1～C6烷基，
o和p各自独立地是1、2或3，
Y是C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基或
(其中当Y是时，
X连接成)，
Z是O或S，
R11是氢、C1～C6烷基或(CH2)1-6-C(O)，
R12是氢、C1～C6烷基或C1～C6环烷基，
R15是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或C1～C6环烷基，
R16是氢、C1～C4烷基、N-(R17)R18、C3～C10芳基或C3～C10杂芳基，其中R17和R18各自独立地是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或-C(O)。
在另一个实施方案中，本发明提供了由化学式1表示的化合物或其可药用盐，其中L是直接键或者二价、饱和或不饱和的C1～C50烃链；其中L的至少一个亚甲基单元可被选自以下中的一个或多个替代：
-Cy-，-O-，-N(R20)-，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R20)S(O)2-，-S(O)2N(R20)-，-N(R20)C(O)-，-C(O)N(R20)-，-OC(O)N(R20)-，-N(R20)C(O)-，-(CH2OCH2)-，-(OCH2CH2)-，-(CH2CH2O)-，-(C(O)CH2CH2)-和-(CH2CH2C(O))-.
其中，-Cy-各自独立地是二价环取代基，其是亚苯基、4至7元螺烃环、8至10元双环烃环、4至7元杂环、4至7元螺杂环、8至10元双环杂环、5至6元亚杂芳基或8至10元双环亚杂芳基，其中R20是氢或C1～C4烷基。
优选地，在另一个实施方案中，本发明提供了由化学式1表示的化合物或其可药用盐，其中化学式1的X-L是-K1-K2-K3-K4-K5-，
K1是C1～C6烷基、NH、O、CC、N-C1～C6烷基、NH-C1～C6烷基、O-C1～C6烷基、
K2是直接键、C(O)或O，
K3是直接键、(CH2)n1或(CH2)n1-O，其中n1是0至10的整数，
K4是直接键、(CH2CH2O)n2、
其中n2是0至5的整数，
K5是直接键、(CH2)n3、NH或N-C1～C3烷基，其中n3是0至3的整数，以及
A1和A2中的一者是N，并且另一者是CH，或者A1和A2二者都是N。
更优选地，本发明的另一个实施方案提供了化合物或其可药用盐，其中化学式1的X-L是在以下实例中使用的X-L部分。实例中使用的X-L可在左侧与本文中公开的多个Bs(X除外)连接以及在右侧与本文中公开的多个“-A-EGFR-结合部分”连接。
更优选地，在另一个实施方案中，本发明提供了由化学式1表示的化合物或其可药用盐，其中A是
优选地，本发明的一个实施方案提供了由以下化学式1a表示的化合物或其可药用盐
[化学式1a]
在化学式1a中，
R1和R2各自独立地是氢、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基，
R3至R6各自独立地是氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6环烷氧基、C3～C6杂环烷氧基或-C(＝O)OR7，其中R7是C1～C5烷基，
R6’是卤素或C1～C6烷基，
m是0、1、2、3或4，
A是二价4至7元杂环、4至7元螺杂环或8至10元双环杂环，
L是通过共价键连接A和B的基团，
B是
或
X是直接键、(CH2)1-6、O-(CH2)0-6、C(O)-(CH2)0-6、N(R13)-(CH2)0-6、C(O)-N(R13)-(CH2)0-6、N(R13)-C(O)-(CH2)0-6、N(R13)、N(R13)-(CHR14)或O-(CHR14)，
W是C(R14)2或C(O)，
R8是氢、OH、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，
R9和R10各自独立地是氢或C1～C6烷基，
R13和R14各自独立地是氢或C1～C6烷基，
o和p各自独立地是1、2或3，
Y是C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C10芳基、C3～C10杂芳基或
(其中当Y是时，
X是)，
Z是O或S，
R11是氢、C1～C6烷基或(CH2)1-6-C(O)，
R12是氢、C1～C6烷基或C1～C6环烷基，
R15是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或C1～C6环烷基，
R16是氢、C1～C4烷基、N-(R17)R18、C3～C10芳基或C3～C10杂芳基，其中R17和R18各自独立地是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或-C(O)。
在化学式1的化合物中，当它们具有与化学式1a相同的结构时，如后文所述，生物利用度显著提高。如后文描述的示例性实验结果中所示，化合物74、76、77、80和81与相应的化合物45、71、51、65和53相比显示出显著改善的AUC。
优选地，本发明的一个实施方案还提供了由化学式1或化学式1a表示的化合物或其可药用盐，其中X是O-(CH2)0-6、N(R13)-(CHR14)或O-(CHR14)，并且R14是C1～C6烷基(优选甲基)(其余取代基与化学式1或1a中所限定的相同)。如后文描述的示例性实验结果中所示，化合物69、70、75、78和82与相应的化合物53和65相比显示出显著改善的AUC。这些化合物是其中-K1-K2-K3-K4-K5-的K1是*-O-C1～C6烷基-*或*-NH-C1～C6烷基-*(K2、K3、K4和K5与前面的限定相同)的化合物，其中O或NH与C1～C6烷基末端以外的第2或第3碳连接。
本发明人在合成多种化合物之后进行了多种评价实验，以确保获得通过对突变EGFR蛋白具有特别高的抑制性、降解和/或结合活性并且对其具有高选择性并且优选有效地降解突变EGFR蛋白而对显示出EGFR突变的癌症具有良好治疗或预防作用和降低的其他副作用的化合物及其用途。除了药理学方面，本发明人还评价了药代动力学方面，例如生物利用度。最后，通过确认本发明的化合物适合于本发明的目的而完成本发明。
本发明的一个实施方案提供了以下所述实例的化合物及其可药用盐作为根据本发明的化学式1的化合物的一些非限制性实例。
优选地，本发明的另一个实施方案提供了化合物及其可药用盐，其中化学式1的化合物是下表1的化合物。下表1的化合物在例如药物效力和生物利用度的多个方面是更优选的。
[表1]
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明的化学式1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
根据本发明的化合物的医学用途和治疗方法
本发明还提供了用于在患有或易患疾病或病症的对象中通过向该对象施用治疗有效量的一种或更多种如上所述的化合物来治疗这样的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，治疗是预防性治疗。在另一个实施方案中，治疗是姑息性治疗。在另一个实施方案中，治疗是恢复性治疗。
1.疾病或病症
用于抑制和/或降解EGFR突变蛋白的本发明的化合物可用于多种治疗或预防用途。这些化合物可用于阻遏或抑制EGFR突变蛋白活性，并且也可用于治疗显示出EGFR突变的癌症或防止这些疾病的恶化。因此，本发明提供了抑制、阻遏和/或降解细胞中EGFR突变蛋白活性的方法。在该方法中，使细胞与有效量的本发明的化合物接触。在一个实施方案中，细胞在对象(例如，肺癌患者)中。本发明的方法包括向需要治疗或预防的对象施用包含治疗或预防有效量的本发明化合物的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于在显示出EGFR突变的癌细胞中抑制、降解或抑制EGFR突变蛋白活性的方法。例如，本发明可用于治疗或预防具有EGFR突变的肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、宫颈癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血癌、淋巴瘤、皮肤癌、银屑病、纤维腺瘤等。
本发明的化合物可以以本文中所述的药物组合物的形式向对象施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在对象中治疗或预防表现出EGFR突变的癌症的方法，并且表现出这样的EGFR突变的癌症包括肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、宫颈癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血癌、淋巴瘤、皮肤癌、银屑病、纤维腺瘤等。这样的方法包括向需要治疗的对象施用足以抑制EGFR突变蛋白活性的量(即，治疗有效量)的本发明的化合物。
特别地，本发明的化合物可用于降解表现出Del19、T790M、C797S和L858R中任一种或更多种突变的EGFR突变蛋白，并且特别可用于降解Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S EGFR突变蛋白。具有这些突变EGFR的癌症可以是肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)。
2.对象
根据本发明合适的待治疗对象包括哺乳动物对象。根据本公开内容的哺乳动物包括但不限于人、犬、猫、牛、山羊、马、羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类等，并且涵盖子宫内的哺乳动物。对象可以是两性的，并且可处于任何发育阶段。
在一个实施方案中，根据本发明合适的待治疗对象是人。
3.施用和给药
本发明的化合物通常以治疗有效量施用。
本发明的化合物可通过任何合适的途径、以适于这样的途径的药物组合物形式并以对预期治疗有效的剂量来施用。在单剂量或分剂量中，有效剂量通常在约0.001至约100mg/kg体重/天的范围内，优选约0.01至约50mg/kg/天。根据年龄、物种以及所治疗的疾病或病症，低于该范围下限的剂量水平可以是合适的。在其他情况下，可使用还要更大的剂量而没有有害副作用。更大的剂量也可分成数个更小剂量以用于全天施用。
药物组合物、剂型和施用途径
为了治疗上述疾病或病症，本文中所述的化合物或其可药用盐可如下施用：
经口施用
本发明的化合物可经口施用(包括通过吞咽)使得化合物进入胃肠道，或直接从口(例如，经颊或舌下施用)吸收到血流中。
用于经口施用的合适的组合物包括固体、液体、凝胶或粉末制剂，并且具有例如片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的剂型。
用于经口施用的组合物可任选地是经肠溶包衣的，并可通过肠溶包衣表现出延迟或持续释放。换言之，根据本发明的用于经口施用的组合物可以是具有立即释放或调节释放模式的制剂。
液体制剂可包括溶液剂、糖浆剂和混悬剂，其可用于软胶囊或硬胶囊。这样的制剂可包含可药用载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。制剂还可包含一种或更多种乳化剂和/或助悬剂。
在片剂剂型中，存在的药物、活性成分的量可以为剂型的按重量计约0.05％至约95％，更通常地按重量计约2％至约50％。另外，片剂可包含崩解剂，其占剂型的按重量计约0.5％至约35％，更通常地约2％至约25％。崩解剂的实例包括但不限于乳糖、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精或其混合物。
用于片剂的合适润滑剂可以以按重量计约0.1％至约5％的量存在，并且包括但不限于滑石、二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。
用于片剂的合适粘合剂包括但不限于明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。用于片剂的合适稀释剂包括但不限于甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素和淀粉。
用于片剂的合适增溶剂可以以按重量计约0.1％至约3％的量存在，并且包括但不限于聚山梨酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、碳酸丙烯酯、二甘醇单乙醚、二甲基异山梨醇、聚乙二醇(天然的或氢化的)蓖麻油、HCORTM(Nikkol)、油酯、GelucireTM、辛酸/辛酸单/二甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯和Solutol HSTM。
肠胃外施用
本公开内容的化合物可直接施用到血流、肌肉或内脏中。用于肠胃外施用的合适方式包括静脉内、肌内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适装置包括注射器(包括针和无针注射器)和输注方法。
用于肠胃外施用的组合物可配制为立即释放或调节释放，包括延迟释放或持续释放。
大多数肠胃外制剂是液体组合物，并且液体组合物是包含根据本发明活性成分、盐、缓冲剂、等张剂等的水溶液。
肠胃外制剂也可以以脱水形式(例如，通过冻干)或作为无菌非水溶液制备。这些制剂可与合适的载剂例如无菌水一起使用。溶解增强剂也可用于制备肠胃外溶液。
表面施用
本发明的化合物可表面施用于皮肤或经皮施用。用于这种表面施用的制剂可包括洗剂、溶液剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、泡沫剂、植入物、贴剂等。用于表面施用制剂的可药用载体可包括水、醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。表面施用也可通过电穿孔、离子透入(iontophoresis)、超声透入(phonophoresis)等进行。
用于表面施用的组合物可配制成立即释放或调节释放，包括延迟释放或持续释放。
有益效果
本发明涉及能够通过抑制或降解EGFR突变蛋白的活性而表现出多种药理学活性的化合物、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物及其医学用途(特别是用于治疗或预防表现出EGFR突变的癌症，特别是肺癌)和治疗方法，所述治疗方法包括将其向需要治疗或预防的对象施用。根据本发明的化合物或其可药用盐由于对突变EGFR具有高选择性而在多个方面例如安全性方面是优异的，并且可在EGFR突变体的活性抑制或降解方面表现出优异的医学作用。
附图说明
图1是Western印迹实验的结果，其示出了根据实施例10化合物的浓度，针对正常EGFR、Del 19/T790M/C797S突变EGFR(EGFRde119+T790M+C797S)(DTC)和L858R/T790M/C797S突变EGFR(EGFRL858R+T790M+C797S)(LTC)的蛋白降解能力。
图2是Western印迹实验的结果，其示出了根据化合物10的浓度和处理时间，针对Del19/T790M/C797S突变EGFR(EGFRde119+T790M+C797S)和L858R/T790M/C797S突变EGFR(EGFRL858R+T790M+C797S)的蛋白降解。
具体实施方式
在下文中，借助实施例对本发明进行了相当详细地描述，以帮助本领域技术人员理解本发明。然而，以下实施例是以举例说明的方式提供的，并不旨在限制本发明的范围。明显的是，在不脱离本发明的精神和范围或牺牲其所有实质性优点的情况下，可进行多种改变。
本发明化合物的制备
在下文中，将描述本发明的一些化合物的合成方法，并且以下未提及的其他化合物可通过替换起始原料、中间体和/或反应物以类似的方式来制备。
实施例1：5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(化合物1)的合成
步骤1：合成5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊 酰胺(1-1)
向二氯甲烷(5mL)中的5-溴戊酸(398mg，2.20mmol)的溶液添加草酰氯(964mL，11.00mmo1)，然后是1滴N，N-二甲基甲酰胺。将溶液浓缩1小时。添加四氢呋喃(10mL)和4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，0.73mmol)，并在75℃下搅拌过夜。通过用乙酸乙酯和盐水稀释来萃取，并经无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩之后，将产物用硅胶柱纯化，以获得标题化合物(244.1mg，77％)。
步骤2：合成4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-2)
在室温下搅拌N，N-二甲基甲酰胺(43mL)中的4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5.0g，29.22mmol)、Boc-哌嗪(6.5g，35.06mmol)和碳酸钾(6.0g，43.24mmol)的混合物。搅拌过夜之后，添加碳酸钾(3.0g)，并搅拌2天。向反应混合物添加水，并搅拌混合物、过滤、用水洗涤并真空干燥，以获得标题化合物(9.5g，96％)。
步骤3：合成4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-3)
用氩气吹扫四氢呋喃/乙醇(5/5mL)中的4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.48mmol)的混合物，并添加10％Pd/C(50mg)。用氢气替换之后，搅拌4小时，过滤并浓缩，以获得标题化合物(450mg，99％)。
步骤4：合成4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2- 基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-4)
用氩气吹扫1，4-二烷(5mL)中的4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.46mmol)、N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(508mg，1.46mmol)、BINAP(255mg，0.41mmol)和碳酸钾(464mg，3.37mmol)的混合物。将混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，并通过硅藻土过滤。通过用乙酸乙酯和盐水稀释来萃取，并经无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩之后，通过使用硅胶柱纯化获得标题化合物(700mg，77％)。
步骤5：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基) 氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(1-5)
将4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.9g，4.68mmol)添加到包含20％三氟乙酸/二氯甲烷(46mL)的反应器中，搅拌3小时，并用碳酸氢钠水溶液中和。用二氯甲烷萃取之后，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得标题化合物(2.4g，98％)。
步骤6：合成化合物1
向N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(67mg，0.15rmmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(80mg，0.15mmol)的溶液添加二异丙基乙胺(67mL，0.39mmol)，并在90℃下搅拌。16小时之后，浓缩并通过柱纯化，以获得标题化合物(95mg，66％)。
实施例2：5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(化合物2)的合成
步骤1：合成1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(2-1)
将二甲基亚砜(6mL)中的4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(500mg，2.92mmol)、哌啶酮盐酸盐(470mg，3.47mmol)和碳酸钾(799mg，5.78mmol)的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱纯化，以获得标题化合物(370mg，50％)。
步骤2：合成4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2-2)
向二氯甲烷(18mL)中的1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(460mg，1.84mmol)和N-Boc-哌嗪(1.0g，5.51mmol)的混合物添加乙酸(0.3mL，5.51mmol)，并搅拌1小时30分钟。添加NaBH(OAc)3(580mg，2.76mmol)并搅拌5小时之后，用碳酸氢钠水溶液将pH值调至约8，然后用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过柱纯化，以获得标题化合物(650mg，84％)。
步骤3：合成4-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2-3)
用氩气吹扫四氢呋喃/乙醇(7/7mL)中的4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(650mg，1.55mmo1)的混合物，并添加10％Pd/C(65mg)。用氢气替换并搅拌4小时之后，将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，以获得标题化合物(650mg，100％)。
步骤4：合成4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2-4)
用氩气吹扫1，4-二烷(6.5mL)中的4-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(640mg，1.64mmol)、N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(570mg，1.64mmol)、BINAP(285mg，0.46mmol)和碳酸钾(521mg，3.77mmol)的混合物，并添加Pd(OAc)2(52mg，0.23mmol)。在回流下搅拌过夜并冷却至室温之后，通过用乙酸乙酯和盐水稀释进行萃取。经无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩之后，通过用硅胶柱纯化来获得标题化合物(610mg，53％)。
步骤5：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨 基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(2-5)
将20％三氟乙酸/二氯甲烷(9mL)添加至包含4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(610g，0.87mmol)的反应器中，搅拌3小时，并随后用碳酸氢钠水溶液中和。用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩之后，获得标题化合物(430mg，82％)。
步骤6：合成化合物2
向N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(51mg，0.12mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.12mmol)的溶液添加二异丙基乙胺(51mL，0.29mmol)并在90℃下搅拌。16小时之后，浓缩并通过柱纯化，以获得标题化合物(95mg，66％)。
实施例3：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物3)的合成
步骤1：合成4-(4-溴丁氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(3- 1)
将2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.82mmol)溶于四氢呋喃(9mL)中，并添加4-溴丁-1-醇(0.289mL，2.74mmol)和三苯基膦(717mg，2.74mmol)。缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.538m，2.74mmol)，并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用异丙醇稀释并搅拌2小时。将沉淀的固体过滤，用异丙醇洗涤，并干燥，以获得标题化合物(510mg，69％)。
步骤2：合成(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3-2)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(3.90g，91％)，其中分别用4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(2.0g，11.69mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.76g，12.86mmol)代替4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯和Boc-哌嗪。
步骤3：合成(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3-3)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(1.65g，产率94％)，其中用(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，7.99mmol)代替4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：合成(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3-4)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(1.52g，产率53％)，其中分别用(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.47mmol)和N-(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(1.63g，4.47mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和N-(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤5：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨 基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(3-5)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(410mg，产率97％)，其中用(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.774mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤6：合成化合物3
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(21mg，产率16％)，其中分别用4-(4-溴丁氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(60mg，0.15mrnol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(80mg，0.15mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例4：11-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)十一酰胺(化合物4)的合成
步骤1：合成11-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基十 一酰胺(4-1)
使用与上述实施例1的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(236mg，产率62％)，其中用11-溴十一烷酸(583mg，2.20mmol)代替5-溴戊酸。
步骤2：合成化合物4
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(94mg，产率64％)，分别用11-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)十一酰胺(80mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(80mg，0.15mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例5：11-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)十一酰胺(化合物5)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(65mg，产率54％)，其中分别用11-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)十一酰胺(60mg，0.12mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.12mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例6：(2R,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)戊酰胺基)3，3-二甲基丁酰基)4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物6)的合成
步骤1：合成(2R，4R)-1-((S)-2-(5-溴戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(6-1)
向二氯甲烷(4mL)中的(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.43mmol)、5-溴戊酸(155mg，0.86mmol)和二甲基氨基吡啶(11mg，0.086mmol)的混合物添加二异丙基乙胺(149mL，0.86mmol)，并搅拌5分钟，并随后添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(107mg，0.56mmol)。搅拌过夜之后用水稀释并用二氯甲烷萃取。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，并随后用硅胶柱纯化，以获得标题化合物(203mg，80％)。
步骤2：合成化合物6
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(46mg，产率34％)，其中分别用(2R,4R)-1-((S)-2-(5-溴戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(80mg，0.14mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.14mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例7：(2R，4R)-1-((S)-2-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物7)的合成
步骤1：合成5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)-3- 甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯(7-1)
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(71mg，产率56％)，其中分别用5-溴戊酸叔丁酯(43mg，0.18mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.17mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤2：合成5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)戊酸(7-2)
将步骤1中所获得的化合物溶于20％三氟乙酸/二氯甲烷(1mL)中并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用4N 1，4-二烷(1.5mL)稀释，搅拌1小时，并随后浓缩并用于下一步反应。
步骤3：合成化合物7
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(60mg，产率57％)，其中分别用(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和步骤2中所获得的5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)戊酸代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例8：2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物8)的合成
步骤1：合成2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二 氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(8-1)
使用与上述实施例1的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(404mg，产率94％)，其中分别用2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙酸(535mg，2.93mmol)和4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(268mg，0.98mmol)代替5-溴戊酸和4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，0.73mmol)。
步骤2：合成N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-(2- (2-碘乙氧基)乙氧基)乙酰胺(8-2)
将丙酮(6mL)中的2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(400mg，0.91mmol)和碘化钠(1.3g，9.14mmol)的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过用水和二氯甲烷稀释来萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并通过硅胶过滤。浓缩之后，通过从二氯甲烷/甲基叔丁基醚/庚烷中重结晶获得标题化合物(456mg，95％)。
步骤3：合成化合物8
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(96mg，产率77％)，其中分别用N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙酰胺(71mg，0.14mm0l)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.14mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例9：2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物9)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(59mg，产率51％)，其中分别用N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙酰胺(61mg，0.12mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.12mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例10：(2R，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物10)的合成
步骤1：合成2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(10-1)
将丙酮(8mL)中的2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(300mg，1.26mmol)和碘化钠(754mg，5.02mmol)的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过用水和二氯甲烷稀释来萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过柱纯化，以获得标题化合物(387mg，93％)。
步骤2：合成2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基) 嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(10-2)
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(198mg，产率91％)，其中分别用2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(160mg，0.30mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤3：合成2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基) 嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌噻-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸盐酸盐(10-3)
使用与上述实施例7的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(195mg，0.27mmol)代替5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤4：合成化合物10
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(99mg，产率41％)，其中分别用(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(105mg，0.23mmol)和2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸盐酸盐代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例11：(2R，4R)-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物11)的合成
步骤1：合成2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(11-1)
向二氯甲烷(1.5mL)中的2-溴乙酸叔丁酯(34mg，0.17mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.17mmol)的溶液添加二异丙基乙胺(72μL，0.43mmol)并搅拌4小时。通过用水和二氯甲烷稀释进行萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并用于下一步反应。
步骤2：合成2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(11-2)
使用与上述实施例7的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(122mg，0.17mmol)代替5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成化合物11
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(40mg，产率28％)，其中分别用(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(62mg，0.13mmol)和2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐代替(2R,4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例12：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)N-甲基甲烷磺酰胺(化合物12)的合成
步骤1：合成4-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1， 3-二酮(12-1)
使用与上述实施例3的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(257mg，产率80％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，0.73mmol)和2-(2-氯乙氧基)乙烷-1-醇(136mg，1.10mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1，3-二酮和4-溴丁-1-醇。
步骤2：合成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1， 3-二酮(12-2)
使用与上述实施例8的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(215mg，产率71％)，其中用4-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，0.57mmol)代替2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。
步骤3：合成化合物12
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(65mg，产率50％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(80mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(80mg，0.15mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例13：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)N-甲基甲烷磺酰胺(化合物13)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(79mg，产率72％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(61mg，0.12mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.12mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例14：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物14)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(25mg，产率20％)，其中分别用4-(4-溴丁氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(60mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(76mg，0.15mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例15：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物15)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(23mg，产率17％)，其中分别用4-(4-溴丁氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(60mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(88mg，0.15mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例16：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)哌啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物16)的合成
步骤1：合成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基)异吲 哚啉-1，3-二酮(16-1)
向二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.81mmol)的溶液添加2-(2-氨基乙氧基)乙烷-1-醇(209mg，1.99mmol)和N，N-二异丙基乙胺(64μl，0.368mmol)，并在90℃下搅拌过夜。通过用乙酸乙酯和水稀释进行萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩，通过柱纯化获得标题化合物(251mg，39％)。
步骤2：合成2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨 基)乙氧基)乙基4-甲苯磺酸酯(16-2)
将2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(150mg，0.42mmol)和4-甲苯磺酰氯(95mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在0℃下缓慢添加三乙胺(0.17mL，1.25mmo1)。在室温下搅拌24小时之后，将混合物用水洗涤，并将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱纯化，以获得标题化合物(155mg，产率73％)。
步骤3：合成化合物16
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(29mg，产率25％)，其中分别用2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基4-甲苯磺酸酯(70mg，0.14mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.14mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例17：(2R，4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)戊酰胺基)3，3-二甲基丁酰基)4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-55-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物17)的合成
步骤1：合成4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(2.0g，产率98％)，其中用1，2-二氟-4-硝基苯(1.0g，6.29mmol)代替4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯。
步骤2：合成4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17-2)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(430mg，产率95％)，其中用4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.54mmol)代替4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2- 基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17-3)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(540mg，产率56％)，其中用4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.52mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基) 苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(17-4)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(70mg，产率84％)，其中用4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：合成化合物17
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(41mg，产率34％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(59mg，0.12mmol)代替N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例18：(2R，4R)-1-((S)-2-(5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物18)的合成
步骤1：合成1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(18-1)
使用与上述实施例2的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(600mg，产率80％)，其中用1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，3.14mmol)代替4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯。
步骤2：合成4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18-2)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(320mg，产率62％)，其中用1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(300mg，1.26mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮。
步骤3：合成4-(1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18-3)
使用与上述实施例2的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(300mg，产率100％)，其中用4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(320mg，0.78mmol)代替4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：合成4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔工酯(18-4)
使用与上述实施例2的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(280mg，产率53％)，其中用4-(1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290mg，0.77mmol)代替4引-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：合成N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧 啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(18-5)
使用与上述实施例2的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(2.5g，产率96％)，其中用4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.1g，4.43mmol)代替4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤6：合成化合物18
使用与上述实施例6的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(42mg，产率32％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.12mmol)代替N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例19：(2R,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物19)的合成
步骤1：合成2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(19-1)
使用与上述实施例11的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.17mmo1)代替2-溴乙酸叔丁酯(34mg，0.17mmo1)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，并将该标题化合物用于下一步反应。
步骤2：合成2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(19-2)
使用与上述实施例7的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(119mg，0.17mmol)代替5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成化合物19
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(80mg，产率36％)，其中分别用(2R,4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(62mg，0.13mmol)和2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐代替(2R,4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例20：(2R,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20)的合成
步骤l：合成3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯(20-1)
向二氯甲烷(1.5mL)中的3-溴丙酸叔丁酯(35mg，0.17mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.17mmol)的溶液添加二异丙基乙胺(74mL，0.43mmol)并搅拌4小时。通过用水和二氯甲烷稀释进行萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并用于下一步反应。
步骤2：合成3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐(20-2)
在40℃下向上述实施例20-1步骤中所获得的3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯的溶液添加4N HCl 1，4-二烷和二氯甲烷(2mL)并搅拌3小时。通过浓缩并真空干燥反应物获得的标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成化合物20
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(57mg，产率37％)，其中分别用(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(75mg，0.16mmol)和3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例21：2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物21)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(66mg，产率63％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(46mg，0.12mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.12mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例22：2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物22)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(72mg，产率69％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(44mg，0.12mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.12mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例23：2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物23)的合成
步骤1：合成4-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (23-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(647mg，产率42％)，其中用4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.54mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤2：合成4-((1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (23-2)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(572mg，产率96％)，其中用4-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(640mg，1.47mmol)代替4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23-3)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(625mg，产率63％)，其中用4-((1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(570mg，1.41mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯 基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(23-4)
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(535mg，产率100％)，其中用4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(620mg，0.17mmo1)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：合成化合物23
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(70mg，产率67％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(45mg，0.11mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.11mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例24：2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物24)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(78mg，产率75％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(43mg，0.11mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.11mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例25：2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物25)的合成
步骤1：合成4-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯 (25-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(903mg，产率61％)，其中用4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.0g，3.16mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤2：合成4-((4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯 (25-2)
向1，4-二烷(15mL)中的4-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(900mg，1.92mmol)的溶液添加H2O(5mL)中的NHCl(513mg，9.60mmol)，并用氩气吹扫。添加Zn(628mg，9.60mmol)，并在70℃下搅拌。19小时之后，将混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物用氯化钠水溶液稀释，用饱和钠烃水溶液使之呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱纯化以获得标题化合物(831mg，产率99％)。
步骤3：合成4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(25-3)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(1.0g，产率71％)，其中用4-((4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(830mg，1.89mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯 基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(25-4)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法，其中用4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(800mg，1.06mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：合成化合物25
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(33mg，产率31％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(45mg，0.11mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.11mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例26：2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物26)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(78mg，产率75％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(43mg，0.11mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.11mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例27：(2R,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物27)的合成
步骤1：合成2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(27-1)
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(119mg，产率100％)，其中分别用2-溴乙酸叔丁酯(32mg，0.16mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.16mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤2：合成2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(27-2)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(119mg，0.16mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成化合物27
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(104mg，产率59％)，其中分别用(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和步骤2中所获得的2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐代替(2R,4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例28：(2R,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物28)的合成
步骤1：合成2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(28-1)
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(91mg，产率94％)，其中分别用2-溴乙酸叔丁酯(26mg，0.13mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(82mg，0.13mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤2：合成2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(28-2)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(91mg，0.13mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成化合物28
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(73mg，产率51％)，其中分别用(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和步骤2中所获得的2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例29：1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)-N-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物29)的合成
步骤1：合成1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯 (29-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(462mg，产率64％)，其中用1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(470mg，1.66mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤2：合成1-((1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌疃-4-基)里基)哌啶-4-羧酸叔丁酯 (29-2)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(223mg，产率99％)，其中用1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(240mg，0.55mmol)代替4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基哌啶-4-羧酸叔丁酯(29-3)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(95mg，产率24％)，其中用1-((1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(223mg，0.55mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：合成1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐(29-4)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(90mg，0.13mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤5：合成化合物29
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(27mg，产率20％)，其中分别用(2R,4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和步骤2中所获得的1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐代替(2R,4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例30：3-(9-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(化合物30)的合成
步骤1：合成9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-羧酸叔丁 酯(30-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(13.2g，产率93％)，其中用3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(6.0g，35.06mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤2：合成9-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-羧酸叔丁 酯(30-2)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(1.4g，产率99％)，其中用9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.5g，3.70mmol)代替4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成9-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2- 基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(30-3)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(1.4g，产率54％)，其中用9-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.4g，3.60mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)苯 基)氮基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(30-4)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(1.2g，产率99％)，其中用9-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.4g，1.98mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：合成化合物30
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(61mg，产率56％)，其中分别用3-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(49mg，0.12mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(70mg，0.12mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例31：(2R，4R)-1-((S)-2-(2-(9-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-.基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物31)的合成
步骤1：合成2-(9-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十二烷-3-基)乙酸叔丁酯(31-1)
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(119mg，产率100％)，其中分别用2-溴乙酸叔丁酯(26mg，0.13mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(100mg，0.17mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤2：合成2-(9-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)乙酸盐酸盐(31-2)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(119mg，0.17mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成化合物31
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(85mg，产率34％)，其中分别用(2R,4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和步骤2中所获得的2-(9-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)乙酸盐酸盐代替(2R,4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例32：3-(6-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(化合物32)的合成
步骤1：合成6-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-羧酸叔丁酯 (32-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(4.8g，产率79％)，其中用2，6-二氮杂螺[3，3]十一烷-2-羧酸叔丁酯(7.4g，21.0mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤2：合成6-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-羧酸叔丁酯 (32-2)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(950mg，产率70％)，其中用6-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.5g，4.29mmol)代替4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成6-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2- 基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3，3]十一烷-2-羧酸叔丁酯(32-3)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(0.7g，产率34％)，其中用6-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2,6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.9g，2.81mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)苯 基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(32-4)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(580mg，产率99％)，其中用6-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3，3]十一烷-2-羧酸叔丁酯(0.7g，1.98mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：合成化合物32
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(48mg，产率41％)，其中分别用3-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(54mg，0.13mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(70mg，0.13mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例33：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物33)的合成
步骤1：合成3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(33-1)
将氢氧化钠(346mg，8.66mmol)添加至DMF(11mL)中的3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.77mmol)的溶液，并搅拌30分钟。在0℃下缓慢添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(1.1mL，6.93mmol)。在80℃下搅拌过夜之后，用乙酸乙酯和水进行萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。通过过滤、浓缩和由柱色谱进行的纯化获得标题化合物(0.95g，产率54％)。
步骤2：合成3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷(33-2)
将二氯甲烷(20mL)中的20％三氯乙酸中的3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.9g，2.93mmol)的溶液在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并用1N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得标题化合物(550mg，产率92％)。
步骤3：合成5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶- 3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(33-3)
向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.6g，2.17mmol)和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷(0.5g，2.39mmol)的溶液添加二异丙基乙胺(757mL，4.34mmol)，并在80℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯和水萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱纯化以获得标题化合物(650mg，产率65％)。
步骤4：合成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基) 异吲哚啉-1，3-二酮(33-4)
用氩气吹扫在四氢呋喃/甲醇(1/1，20mL)中的5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.08mmol)的溶液，并添加10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物用氢取代并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩。残余物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(130mg，产率32％)。
步骤5：合成2-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂 环丁烷-3-基)氧基)甲烷磺酸乙酯(33-5)
向二氯甲烷(7mL)中的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(130mg，0.35mmol)的溶液添加三乙胺(146mL，1.05mmol)，并随后在0℃下缓慢添加甲磺酰氯(54mL，0.70mmol)。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(90mg，产率57％)。
步骤6：合成化合物33
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(40mg，产率31％)，其中分别用2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)甲烷磺酸乙酯(70mg，0.16mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(81mg，0.16mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例34：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物34)的合成
步骤1：合成4-(2-(苄氧基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(34-1)
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(0.7g，产率42％)，其中用4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.97mmol)代替3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：合成4-(2-(苄氧基)乙氧基)哌啶(34-2)
使用与上述实施例33的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(480mg，产率98％)，其中用4-(2-(苄氧基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，2.09mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成5-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异 吲哚啉-1，3-二酮(34-3)
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(400mg，产率45％)，其中用4-(2-(苄氧基)乙氧基)哌啶(468mg，1.99mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
步骤4：合成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)异吲哚 啉-1，3-二酮(34-4)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(130mg，产率40％)，其中用5-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.4g，0.81mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤5：合成2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌 啶-4-基)氧基)甲烷磺酸乙酯(34-5)
使用与上述实施例33的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(135mg，产率90％)，其中用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(125mg，0.31mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤5：合成化合物34
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(70mg，产率53％)，其中分别用2-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)甲烷磺酸乙酯(70mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(76mg，0.15mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例35：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(3-氯-4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物35)的合成
步骤1：合成4-((4-(3-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(35-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(428mg，产率72％)，其中用2-氯-4-氟-1-硝基苯(221mg，1.26mmo1)代替4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯。
步骤2：合成4-((4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(35-2)
使用与上述实施例25的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(420mg，产率99％)，其中用4-((4-(3-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(408mg，0.91mmol)代替4-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤3：合成4-((4-(3-氯-4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基) 嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(35-3)
向在异丙醇(9.5mL)中的4-((4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(420mg，0.95mmol)和N-(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(396mg，1.14mmol)的溶液添加甲烷磺酸(0.12mL，1.90mmol)并在回流下搅拌过夜。将混合物通过用二氯甲烷和氢氧化钠水溶液稀释来萃取，并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，通过使用硅胶柱进行纯化来获得标题化合物(316mg，44％)。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(35-4)
在室温下，将在盐酸(1mL)中的4-((4-(3-氯-4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(50mg，0.066mmol)的饱和水溶液搅拌过夜。将混合物通过用二氯甲烷和氢氧化钠水溶液稀释来萃取，并经无水硫酸钠干燥。通过过滤和浓缩获得标题化合物(21mg，52％)。
步骤5：合成2-(4-((1-(3-氯-4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨 基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(35-5)
使用与上述实施例11的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(50mg，产率99％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(71mg，0.114mmol)代替N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤6：合成2-(4-((1-(3-氯-4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨 基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(35-6)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用2-(4-((1-(3-氯-4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(50mg，0.068mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤7：合成化合物35
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(51mg，产率69％)，其中用2-(4-((1-(3-氯-4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸船(46mg，0.068mmol)代替5-溴戊酸。
实施例36：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物36)的合成
步骤1：合成4-((4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(36-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(765mg，产率67％)，其中分别用1，2-二氟-4-硝基苯(400mg，2.51mmol)和4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(798mg，2.51mmol)代替4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯和Boc-哌嗪。
步骤2：合成4-((4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(36-2)
使用与上述实施例25的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(700mg，产率99％)，其中用4-((4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(750mg，1.64mmol)代替4-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤3：合成4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(36-3)
使用与上述实施例35的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(1.1g，91％)，其中用4-((4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(700mg，1.64mmol)代替4-((4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(36-4)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(900mg，产率99％)，其中用4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.1g，1.49mm0l)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤5：合成2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(36-5)
使用与上述实施例11的步骤1合成方法类似的方法合成标题化合物(75mg，产率63％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.166mmol)代替N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤6：合成2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(36-6)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(65mg，98％)，其中用2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(70mg，0.098mmol)代替3-(4-(1- (4-((5-氯-4-((2-((N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯 基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯。
步骤7：合成化合物36
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(32mg，产率31％)，其中用2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(45mg，0.096mmol)代替5-溴戊酸。
实施例37：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物37)的合成
步骤1：合成3-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(37-1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(230mg，产率87％)，其中分别用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(107mg，0.58mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(200mg，0.39mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成N-(2-((2-((4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯 基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(37-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用3-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(225mg，0.33mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成2-(3-((l-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸叔丁酯(37-3)
使用与上述实施例11的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(40mg，产率42％)，其中用N-(2-((2-((4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.166mmol)代替N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤4：合成2-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸盐酸盐(37-4)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用2-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸叔丁酯(80mg，0.117mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯。
步骤5：合成化合物37
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(45mg，产率48％)，其中用2-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸盐酸盐(85mg，0.118mmol)代替5-溴戊酸。
实施例38：(2S,4R)-1-((S)-2-(1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物38)的合成
步骤1：合成4-((3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯 (38-1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(640mg，产率56％)，其中分别用4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(732mg，2.96mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(857mg，4.44mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成1-(哌啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(38-2)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(400mg，产率95％)，其中用4-((3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.3g，3.40mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤3：合成1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸 叔丁酯(38-3)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(510mg，产率80％)，其中用1-(哌啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(400mg，1.57mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤4：合成1-((1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸 叔丁酯(38-4)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(470mg，产率99％)，其中用1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-叔丁基羧酸苄酯(510mg，1.26mmol)代替4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：合成1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(38-5)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(506mg，产率59％)，其中用1-((1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(470mg，2.25mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤6：合成1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸盐酸盐(38-6)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(100mg，0.146mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯。
步骤7：合成化合物38
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(87mg，产率60％)，其中用1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸盐酸盐(87mg，0.14mmol)代替5-溴戊酸。
实施例39：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(2-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物39)的合成
步骤1：合成3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)氮杂环 丁烷-1-羧酸叔丁酯(39-1)
将在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的3-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(297mg，1.14mmol)、3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(646mg，2.28mmol)和碳酸钾(315mg，2.28mmol)的混合物在70℃下搅拌。搅拌过夜之后，进一步添加3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg)并搅拌4小时。将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中，搅拌，过滤，用水和乙酸乙酯洗涤，并真空干燥以获得标题化合物(150mg，36％)。
步骤2：合成3-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮盐酸盐(39-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成3-(4-((1-(2-氯乙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮(39-3)
向在N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的3-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(127mg，0.36mmol)和1-溴-2-氯乙烷(33μL，0.40mmol)的溶液添加二异丙基乙胺(219μL，0.29mmo1)，并在90℃下搅拌。4.5小时之后，浓缩并通过柱纯化以获得标题化合物(70mg，51％)。
步骤4：合成化合物39
将在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的3-(4-((1-(2-氯乙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(70mg，0.185mmol)、N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(93mg，0.185mmol)的混合物在80℃下搅过夜。将混合物冷却至室温，添加水，并通过过滤获得固体，并随后通过柱纯化以获得标题化合物(35mg，23％)。
实施例40：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(2-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物40)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(57mg，产率43％)，其中用2-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)甲烷磺酸乙酯(70mg，0.16mmol)和N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(78mg，0.16mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例41：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物41)的合成
步骤1：合成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮(41-1)
将在乙酸(50mL)中的5-甲基异呋喃-1，3-二酮(5.0g，30.84mmol)、3-氨基哌啶-2，6-二酮(6.1g，37.01mmol)和乙酸钠(2.5g，30.84mmol)的混合物在80℃下搅拌。6小时之后，将混合物冷却至室温，添加水，并搅拌混合物。过滤沉淀的固体，用甲基叔丁基醚洗涤并干燥以获得标题化合物(6.1g，72％)。
步骤2：合成5-(溴甲基)-2-(2：6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(41-2)
向在氯仿(10mL)中的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，0.74mmol)和NBS(144mg，0.81mmol)的溶液添加AIBN(24mg，0.15mmol)并在回流下搅拌。搅拌过夜之后，用水萃取混合物，经无水硫酸镁干燥，并过滤，并将所得物质(140mg，混合物)用于下一步反应。
步骤3：合成化合物41
向在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的5-(溴甲基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(44mg，0.125mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.114mmol)的溶液添加DIPEA(50μL，0.285mmol)并在50℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，添加水并过滤以获得固体，将所述固体通过柱纯化以获得标题化合物(48mg，48％)。
实施例42：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物42)的合成
使用与上述实施例41的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(56mg，产率55％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.119mmol)代替N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例43：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物43)的合成
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(30mg，产率28％)，其中分别用2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(50mg，0.151mmol)和N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.116mmol)代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例44：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(((2S)-1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物44)的合成
步骤1：合成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)异吲哚 啉-1，3-二酮(44-1)
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(120mg，产率93％)，其中用(S)-吡咯烷-2-基甲醇(44mg，0.43mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
步骤2：合成((2S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代吲哚啉-5-基)吡咯 烷-2-基)甲烷磺酸甲酯(44-2)
使用与上述实施例33的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(416mg，产率38％)，其中用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.0g，2.53mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤3：合成化合物44
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(18mg，产率17％)，其中用((2S)-1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-基)甲烷磺酸甲酯(50mg，0.115mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(69mg，0.115mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例45：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物45)的合成
步骤1：合成N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)乙基)哌 嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺 (45-1)
将在乙腈(8mL)中的2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(205mg，0.81mmol)、N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(500mg，0.81mmol)和碳酸钾(280mg，2.03)的混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并用水和二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(350mg，产率57％)。
步骤2：合成N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧 基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(45-2)
向在乙醇(4.5mL)中的N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(350mg，0.45mmol)的混悬液添加水合肼(57mg，1.13mmol)，并在80℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并用水和二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以定量地获得标题化合物，将其用于下一步反应。
步骤3：合成化合物45
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(35mg，产率36％)，其中用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(30mg，0.109mmol)和N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(71mg，0.109mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例46：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物46)的合成
步骤1：合成4-(2-氯乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(46- 1)
使用与上述实施例3的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(323mg，产率94％)，其中用2-氯乙-1-醇(110μL，1.64mmol)代替4-溴丁-1-醇。
步骤2：合成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-碘乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(46- 2)
使用与上述实施例8的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(341mg，产率78％)，其中用4-(2-氯乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(320mg，1.01mmol)代替2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺。
步骤3：合成化合物46
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(36mg，产率35％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-碘乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(54mg，0.128mmol)和N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.116mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例47：2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物47)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(63mg，产率61％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(44mg，0.116mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.116mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例48：2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物48)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(63mg，产率60％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(44mg，0.116mmol)和N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.116mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例49：1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物49)的合成
步骤1：合成4-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(49-1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(700mg，产率43％)，其中分别用4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(1.0g，4.04mmol)和哌啶-4-羧酸叔丁酯(1.1g，6.07mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(49-2)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(470mg，产率99％)，其中用4-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(700mg，1.68mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤3：合成1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯 (49-3)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(240mg，产率12％)，其中用1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(1.3g，4.60mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤4：合成1-((1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯 (49-4)
使用与上述实施例1的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(223mg，产率99％)，其中用1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(240mg，0.55mmol)代替4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：合成1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(49-5)
使用与上述实施例1的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(95mg，产率24％)，其中用1-((1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(223mg，0.55mmol)代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤6：合成1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐(49-6)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤7：合成化合物49
向在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐(97mg，0.14mmol)、3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(36mg，0.86mmol)和HATU(107mg，0.28mmol)的混合物添加二异丙基乙胺(98μL，0.56mmol)，并搅拌两天。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并随后用硅胶柱纯化以获得标题化合物(21mg，17％)。
实施例50：2-(9-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物50)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(90mg，产率64％)，其中分别用2-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(60mg，0.158mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(93mg，0.158mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例51：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物51)的合成
步骤1：合成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉- 1，3-二酮(51-1)
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(0.99g，产率89％)，其中用2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(412mg，3.19mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
步骤2：合成2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 4-基)甲烷磺酸乙酯(51-2)
使用与上述实施例33的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(510mg，产率43％)，其中用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.99g，2.57mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤3：合成化合物51
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(30mg，产率29％)，其中分别用2-(1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲烷磺酸乙酯(50mg，0.108mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(65mg，0.108mmol)代替5-溴-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例52：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物52)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(54mg，产率52％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-碘乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(50mg，0.116mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.116mmo1)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例53：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物53)的合成
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(42mg，产率41％)，其中分别用2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(42mg，0.125mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70mg，0.114mmol)代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例54：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物54)的合成
步骤1：合成(E)-3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙烯 酸苄酯(54-1)
用氩气吹扫在1，4-二烷(6mL)中的三叔丁基磷四氟硼酸盐(TTBP.HBF4，110mg，0.38mmol)、Pd2(dba)3(163mg，0.18mmol)和N-环己基-N-环己胺(0.27mL，1.28mmol)的混合物，并搅拌30分钟。添加(4-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.3g，0.89mmol)和丙烯酸苄酯(0.3mL，1.98mmol)，并在55℃下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，并通过柱色谱纯化以获得标题化合物(368mg，产率99％)。
步骤2：合成3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酸(54- 2)
向在四氢呋喃(5mL)中的(E)-3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙烯酸苄酯(137mg，0.33mmol)的溶液添加10％Pd/C(27mg)，并用氢气取代。搅拌过夜之后，将混合物通过硅藻土过滤并浓缩以获得标题化合物(105mg，产率96％)。
步骤3：合成化合物54
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(105mg，产率75％)，其中分别用3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酸(50mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(92mg，0.15mmol)代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例55：(2R，4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰胺基)-2-环丙基乙酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物55)的合成
步骤1：合成((S)-1-环丙基-2-((2R,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(55-1)
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(330mg，57％)，其中分别用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(243mg，1.13mmol)和(2R，4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(400mg，1.13mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮。
步骤2：合成(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻 唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰亚胺盐酸盐(55-2)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中用((S)-1-环丙基-2-((2R，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(324mg，0.63mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成化合物55
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(73mg，51％)，其中分别用(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰亚胺盐酸盐(60mg，0.134mmol)和2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(100mg，0.134mrnol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮。
实施例56：(2R，4R)-1-((2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰基)-L-缬氨酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物56)的合成
步骤1：合成((S)-1-((2R,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰 基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔工酯(56-1)
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(232mg，79％)，其中分别用(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(122mg，0.565mmol)和(2R,4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，0.565mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
步骤2：合成(2R,4R)-1-(L-缬氨酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡 咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(56-2)
使用与上述实施例20的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物，其中分别用((S)-1-((2R,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，0.89mmol)代替3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐，并随后将该标题化合物用于下一步反应。
步骤3：合成化合物56
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(63mg，44％)，其中分别用(2R,4R)-1-(L-缬氨酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(61mg，0.134mmol)和2-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(100mg，0.134mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
实施例57：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物57)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(30mg，产率40％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-碘乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(34mg，0.079mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(50mg，0.079mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例58：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物58)的合成
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(20mg，产率20％)，其中用N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(71mg，0.109mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例59：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物59)的合成
步骤1：合成4-((4-((4-(4-((5-氯-4-((2-N甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(59- 1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(340mg，产率97％)，其中分别用4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(121mg，0.49mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(250mg，0.41mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(59-2)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(247mg，产率79％)，其中用4-((4-((4-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(340mg，0.40mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤3：合成化合物59
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(73mg，产率53％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.14mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例60：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物60)的合成
步骤1：合成3-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (60-1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(220mg，产率＞100％)，其中分别用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(54mg，0.293mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(150mg，0.244mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成N-(2-((2-((4-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1- 基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(60-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(250mg，产率＞100％)，其中用3-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.244mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成化合物60
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(28mg，产率16％)，其中用N-(2-((2-((4-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(150mg，0.189mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例61：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物61)的合成
步骤1：合成3-((4-((4-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔 丁酯(61-1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(220mg，产率＞100％)，其中用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(54mg，0.293mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(150mg，0.244mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成N-(2-((2-((4-(4-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)哌 嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(61-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(260mg，产率＞100％)，其中用3-((4-((4-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.244mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成化合物61
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(30mg，产率17％)，其中用N-(2-((2-((4-(4-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(150mg，0.189mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例62：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物62)的合成
步骤1：合成4-((4-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯(62-1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(1.5g，产率80％)，其中分别用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(945mg，4.43mmol)和(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸苄酯(1.0g，4.03mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯(62-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(900mg，产率81％)，其中用4-((4-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.37mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成((1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基) 氨基甲酸苄酯(62-3)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(540mg，产率94％)，其中用((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯(400mg，1.16mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤4：合成((1-((1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基) 氨基甲酸苄酯(62-4)
使用与上述实施例25的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(480mg，产率95％)，其中用((1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯(540mg，1.09mmol)代替4-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤5：合成((1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯(62-5)
使用与上述实施例35的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(480mg，产率60％)，其中用((1-((1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯(480mg，1.03mmol)代替4-((4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(420mg，0.95mmol)。
步骤6：合成N-(2-((2-((4-(4-((4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2- 甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(62-6)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(395mg，产率99％)，其中用((1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯(480mg，0.62mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤7：合成化合物62
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(48mg，产率17％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(129mg，0.47mmol)和N-(2-((2-((4-(4-((4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(200mg，0.31mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例63：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物63)的合成
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(65mg，产率47％)，其中用N-(2-((2-((4-(4-((4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.16mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例64：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物64)的合成
步骤1：合成(E)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙烯 酸苄酯(64-1)
使用与上述实施例54的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(120mg，产率96％)，其中用(5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，0.30mmol)代替(4-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤2：合成3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙酸(64- 2)
使用与上述实施例54的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(60mg，产率63％)，其中用(E)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙烯酸苄酯(120mg，0.29mmol)代替(E)-3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙烯酸苄酯。
步骤3：合成化合物64
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(75mg，产率67％)，其中用3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙酸(40mg，0.12mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(74mg，0.12mmol)代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例65：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物65)的合成
步骤1：合成(2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基) 嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔 丁酯(65-1)
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(350mg，79％)，其中分别用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(351mg，0.57mmol)和(叔丁氧基羰基)甘氨酸(100mg，0.57mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮。
步骤2：合成N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)- 2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(65-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(120mg，产率92％)，其中用(2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.19mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成化合物65
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(80mg，产率53％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(45mg，0.16mmol)和N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(110mg，0.16mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例66：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物66)的合成
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(28mg，产率19％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(110mg，0.16mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例67：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((4-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物67)的合成
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(90mg，产率57％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(111mg，0.18mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例68：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((4-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物68)的合成
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(110mg，产率70％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(111mg，0.18mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例69：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物69)的合成
步骤1：合成(S)-N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)甲基) 哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(69-1)
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(80mg，53％)，其中分别用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(137mg，0.22mmol)和(S)-羟基丙酸(20mg，0.22mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮。
步骤2：合成化合物69
使用与上述实施例3的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(60mg，产率55％)，其中用(S)-N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(80mg，0.12mmo1)代替4-溴丁-1-醇。
实施例70：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-L-丙氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物70)的合成
步骤1：合成(S)-(1-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨 基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基))氨基 甲酸叔丁酯(70-1)
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(130mg，79％)，其中分别用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(130mg，0.21mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(40mg，0.21mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
步骤2：合成N-(2-((2-((4-(4-((1-(L-丙氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)- 2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(70-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(105mg，产率94％)，其中用(S)-(1-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基))氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.16mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成化合物70
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(60mg，产率60％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(30mg，0.11mmol)和N-(2-((2-((4-(4-((1-(L-丙氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(75mg，0.11mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例71：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物71)的合成
步骤1：合成4-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(71-1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(103mg，产率60％)，其中分别用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，0.31mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(130mg，0.22mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基) 哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(71-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(90mg，产率＞100％)，其中用4-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.125mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成化合物71
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(64mg，产率53％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(88mg，0.126mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例72：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物72)的合成
步骤1：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)异吲哚啉-1，3- 二酮(72-1)
向在N,N-二甲基甲酰胺(45mL)中的5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.0g，8.90mmol)、丙-2-炔-1-醇(0.78mL，12.82mmol)和CuI(576mg，3.03mmol)的混合物添加N,N-二异丙基二胺(3.1mL，17.80mmol)，并用氩气吹扫。向其添加Pd(PPh3)2Cl2(1.0g，1.42mmol)，并在75℃下搅拌过夜。用二氯甲烷和水萃取之后，将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物由甲苯重结晶以获得标题化合物(1.0g，产率36％)。
步骤2：合成5-(3-氯丙-1-炔-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二 酮(72-2)
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(170mg，0.54mmol)溶液添加N,N-二异丙基二胺(0.13mL，1.62mmol)，并随后在0℃下缓慢添加甲烷磺酰基氯(0.05mL，0.65mmol)。将反应混合物搅拌过夜之后，用乙酸乙酯和水萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(150mg，产率84％)。
步骤3：合成化合物72
使用与上述实施例41的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(180mg，产率87％)，其中分别用5-(3-氯丙-1-炔-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(77mg，0.23mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(140mg，0.23mmol)代替5-(溴代甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例73：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物73)的合成
使用与上述实施例41的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(68mg，产率56％)，其中分别用5-(3-氯丙-1-炔-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(50mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(78mg，0.15mm0l)代替5-(溴代甲基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例74：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物74)的合成
步骤1：合成4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯 (74-1)
使用与上述实施例1的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(430mg，产率45％)，其中用4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(619mg，2.04mmol)代替Boc-哌嗪。
步骤2：合成4-(1-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯 (74-2)
使用与上述实施例25的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(873mg，产率94％)，其中用4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(988mg，1.09mmol)代替4-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤3：合成4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(74-3)
使用与上述实施例35的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(1.1g，产率74％)，其中用4-(1-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(873mg，1.99mmol)代替4-((4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(74-4)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(648mg，产率72％)，其中用4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(1.1g，1.67mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤5：合成N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)乙基)哌 嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺 酰胺(74-5)
使用与上述实施例45的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(80mg，产率22％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(300mg，0.49mmo1)代替N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤6：合成N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧 基-5-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(74-6)
使用与上述实施例45的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(49mg，产率74％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(80mg，0.10mmol)代替N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤7：合成化合物74
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(21mg，产率32％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(22mg，0.079mmol)和N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(47mg，0.072mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例75：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-L-丙氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物75)的合成
步骤1：合成4-((4-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧 酸苄酯(75-1)
将在二甲基亚砜(87mL)中的1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(6.5g，35.11mmol)、4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(14.4g，36.86mmol)和碳酸钾(17.0g，122.87mmol)混合物在110℃下搅拌。搅拌过夜之后，将水添加至反应混合物，然后搅拌，过滤，并用水洗涤。将残余物依次用乙酸乙酯、然后是水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(14.0g，72％)。
步骤2：合成4-((4-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧 酸苄酯(75-2)
使用与上述实施例25的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(718mg，产率99％)，其中用4-((4-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(794mg，1.60mmol)代替4-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤3：合成4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(75-3)
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(1.0g，产率83％)，其中用4-((4-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(718mg，1.58mmol)代替4-((4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1- 基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(75-4)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(800mg，产率＞100％)，其中用4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.0g，1.31mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤5：合成(S)-(1-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨 基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2- 基))氨基甲酸叔丁酯(75-5)
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(175mg，92％)，其中分别用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(150mg，0.24mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(54mg，0.29mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮。
步骤6：合成N-(2-((2-((4-(4-((1-(L-丙氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)- 2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(75-6)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(148mg，产率98％)，其中用(S)-(1-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基))氨基甲酸叔丁酯(172mg，0.22mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤7：合成化合物75
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(80mg，产率40％)，其中分别用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(57mg，0.21mmol)和N-(2-((2-((4-(4-((1-(L-丙氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(145mg，0.21mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例76：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-((1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物76)的合成
步骤1：合成4-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-5-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (76-1)
使用与上述实施例2的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(108mg，产率54％)，其中分别用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(78mg，0.37mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(150mg，0.24mmol)代替1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮和N-Boc-哌嗪。
步骤2：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌 嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(76-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(91mg，产率99％)，其中用4-((4-(1-(4-((5-氯-4-((2-N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-5-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(106mg，0.13mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成化合物76
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(80mg，产率65％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(90mg，0.126mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例77：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物77)的合成
使用与上述实施例1的步骤6合成方法类似的方法获得标题化合物(65mg，产率44％)，其中用2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲烷磺酸乙酯(70mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(93mg，0.15mmol)代替5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
实施例78：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-L-丙氨酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物78)的合成
步骤1：合成4-((1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧 酸苄酯(78-1)
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(2.6g，产率97％)，其中用4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(2.3g，5.79mmol)代替4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤2：合成4-((1-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧 酸苄酯(78-2)
使用与上述实施例25的步骤2合成方法类似的方法获得标题化合物(2.38g，产率98％)，其中用4-((1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(2.6g，5.39mmol)代替4-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤3：合成4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶- 2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(78-3)
使用与上述实施例35的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(4.4g，产率83％)，其中用4-((1-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(3.2g，7.00mmol)代替4-((4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
步骤4：合成N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1- 基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(78-4)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(3.5g，产率＞100％)，其中用4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(3.7g，4.85mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤5：合成(S)-(1-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨 基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2- 基)氨基甲酸叔丁酯(78-5)
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(183mg，95％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(150mg，0.24mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(45mg，0.24mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
步骤6：合成N-(2-((2-((4-(4-((4-(L-丙氨酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)- 2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(78-6)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(110mg，产率71％)，其中用(S)-(1-(4-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(173mg，0.22mmol)代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤7：合成化合物78
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(67mg，产率44％)，其中用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(66mg，0.24mmol)和N-(2-((2-((4-(4-((4-(L-丙氨酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(110mg，0.16mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例79：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((4-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物79)的合成
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(51mg，产率52％)，其中用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(71mg，0.11mmol)代替3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例80：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物80)的合成
步骤1：合成(2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基) 嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基 甲酸叔丁酯(80-1)
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(135mg，72％)，其中分别用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(151mg，0.24mmol)和(叔丁氧基羰基)甘氨酸(42mg，0.24mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮。
步骤2：合成N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)- 2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(80-2)
使用与上述实施例1的步骤5合成方法类似的方法获得标题化合物(105mg，产率93％)，其中用(2-(4-((4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲烷亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：合成化合物80
使用与上述实施例33的步骤3合成方法类似的方法获得标题化合物(65mg，产率48％)，其中用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(40mg，0.15mmol)和N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(99mg，0.15mmol)代替2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮和3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷。
实施例81：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物81)的合成
使用与上述实施例6的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(105mg，产率70％)，其中用2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(53mg，0.16mmol)和N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，0.16mmol)代替(2R，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和5-溴戊酸。
实施例82：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-((1-((2S)-2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物82)的合成
步骤1：合成(2S)-2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧 基)丙酸苄酯(82-1)
使用与上述实施例3的步骤1合成方法类似的方法获得标题化合物(270mg，产率32％)，其中用(S)-2-羟基丙酸苄酯(520mg，2.89mmol)代替4-溴丁-1-醇。
步骤2：合成(2S)-2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧 基)丙酸(82-2)
使用与上述实施例33的步骤4合成方法类似的方法获得标题化合物(133mg，产率＞100％)，其中用(2S)-2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙酸苄酯(165mg，0.38mmol)代替5-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤3：合成化合物82
使用与上述实施例49的步骤7合成方法类似的方法获得标题化合物(70mg，产率42％)，其中分别用N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(109mg，0.17mmol)和(2S)-2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙酸(60mg，0.17mmol)代替1-((1-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮。实施例中获得的化合物的NMR和质谱结果汇总在下表2中。
[表2]
本发明的化合物的评价
实验实施例1：在表达正常EGFR或C797S突变EGFR的Ba/F3细胞中的EGFR蛋白降解测试
在表达正常EGFR、突变EGFRdel19+T790M+C797S或突变EGFRL858R+T790M+C797S的Ba/F3细胞中确认了本发明的化合物降解突变EGFR蛋白的能力。使用EGFR抗体进行Western印迹试验。
具体地，将表达EGFR的Ba/F3细胞在包含10％胎牛血清(FBS，Gibco，NY，USA)的RPMI 1640(Gibco，NY，USA)中培养。将表达正常EGFR、突变EGFRdel19+T790M+C797S或突变EGFRL858R+T790M+C797S的细胞分别用浓度为0.1μM和1μM的本发明的化合物处理24小时。在此之后，用磷酸缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)洗涤两次，并用30μg的细胞裂解物进行SDS-PAGE。在将凝胶上经分离的蛋白质转移至硝酸纤维素膜之后，使用EGFR抗体(Santa Cruz biotechnology，Santacruz，CA，USA)确认EGFR蛋白的表达水平。将通过Western印迹分离的EGFR条带用Fluo-SMultiImager(Bio-Rad，Hercules，CA，USA)进行定量分析。
实验结果在下表3中示出。
[表3]
DTC：EGFRde119+T790M+C797S
LTC：EGFRL858R+T790M+C797S
++：蛋白质降解＞80％
+：蛋白质降解20％至80％
-：蛋白质降解<20％
实验实施例2：药代动力学评价
本发明的化合物的药代动力学测试如下进行。在向ICR小鼠单次经口施用本发明的化合物之后，追踪并分析所述化合物随时间的浓度。
将本发明的化合物悬浮在10％DMSO/90％(30％HPbCD水溶液)中，并以5mg/kg的剂量向小鼠经口施用。在固定时间收集血液，并分离血浆。使用HPLC(XBridge C18柱，Waters，流动相0.1％甲酸：乙腈(30：70，％/％))和MS/MS(ESI正，MRM)进行药物分析。将小鼠血浆和每种市售标准溶液以9：1的比例混合，以5、50、100、500、100和5,000ng/mL的浓度进行制备和校准。另外，通过将小鼠血浆和QC标准溶液以9∶1的比例混合来制备QC样品，并制备成100、750和2,500ng/mL的浓度。将100μL的血浆样品转移至离心管，并添加10μL内标溶液和300μL甲醇，然后混合约30秒以进行预处理。将试管在3,000x g(4℃)下离心约5分钟，并取上清液并转移至LC小瓶并注射到仪器中。然后，通过应用先前验证的测定来定量小鼠血浆中的化合物浓度。对于药代动力学参数，使用WinNonlin 5.2程序(Pharsight，USA)。通过非房室建模(最佳拟合)计算AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax和t1/2。药代动力学参数结果表示为平均值(Mean)和标准差(SD)，并使用SPSS程序(社会科学统计软件包(Statistical Packagefor the Social Sciences)，10.0K，USA)进行统计处理。
测试结果在下表4中示出。
[表4]
本文中提及的所有文件均通过引用并入本文，就像其内容在本文中阐述一样。当介绍本发明的要素或其优选实施方案时，冠词“一个/种”(“a/an”)和“该/所述”(“the/said”)是指旨在意指存在一个或更多个要素。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在是包含性的，并且意指除了所列出的那些要素之外，还可存在另外的要素。尽管已根据一个或更多个具体实施方案描述了本发明，但这不应被解释为限制这些实施方案的细节。

Claims (13)

1.化学式1的化合物或其可药用盐：
[化学式1]
在化学式1中
R1和R2各自独立地是氢、C1～C6烷基、CD3或C1～C6卤代烷基，
R3至R6各自独立地是氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6环烷氧基、C3～C6杂环烷氧基或-C(＝O)OR7，其中R7为C1～C5烷基，
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
A是二价4至7元杂环、4至7元螺杂环或8至10元双环杂环，
L是通过共价键连接A和B的基团，
B是
X是直接键、(CH2)1-6、O-(CH2)0-6、C(O)-(CH2)0-6、N(R13)-(CH2)0-6、C(O)-N(R13)-(CH2)0-6、N(R13)-C(O)-(CH2)0-6、N(R13)、N(R13)-(CHR14)或O-(CHR14)，
W是C(R14)2或C(O)，
R8是氢、OH、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，
R9和R10各自独立地是氢或C1～C6烷基，
R13和R14各自独立地是氢或C1～C6烷基，
o和p各自独立地是1、2或3，
Y是C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C10芳基、C3～C10杂芳基或(其中当Y是时，X连接成)，
Z是O或S，
R11是氢、C1～C6烷基或(CH2)1-6-C(O)，
R12是氢、C1～C6烷基或C1～C6环烷基，
R15是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或C1～C6环烷基，
R16是氢、C1～C4烷基、N-(R17)R18、C3～C10芳基或C3～C10杂芳基，其中R17和R18各自独立地是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或-C(O)。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中化学式1具有化学式1a的结构：
[化学式1a]
在化学式1a中，
R1和R2各自独立地是氢、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基，
R3至R6各自独立地是氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6环烷氧基、C3～C6杂环烷氧基或-C(＝O)OR7，其中R7是C1～C5烷基，
R6’是卤素或C1～C6烷基，
m是0、1、2、3或4，
A是二价4至7元杂环、4至7元螺杂环或8至10元双环杂环，
L是通过共价键连接A和B的基团，
B是
X是直接键、(CH2)1-6、O-(CH2)0-6、C(O)-(CH2)0-6、N(R13)-(CH2)0-6、C(O)-N(R13)-(CH2)0-6、N(R13)-C(O)-(CH2)0-6、N(R13)、N(R13)-(CHR14)或O-(CHR14)，
W是C(R14)2或C(O)，
R8是氢、OH、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，
R9和R10各自独立地是氢或C1～C6烷基，
R13和R14各自独立地是氢或C1～C6烷基，
o和p各自独立地是1、2或3，
Y是C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C10芳基、C3～C10杂芳基或(其中当Y是时，X连接成)，
Z是O或S，
R11是氢、C1～C6烷基或(CH2)1-6-C(O)，
R12是氢、C1～C6烷基或C1～C6环烷基，
R15是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或C1～C6环烷基，
R16是氢、C1～C4烷基、N-(R17)R18、C3～C10芳基或C3～C10杂芳基，其中R17和R18各自独立地是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或-C(O)。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中X是直接键、O-(CH2)0-6、N(R13)-(CH2)0-6、N(R13)-(CHR14)或O-(CHR14)。
4.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中L是直接键或者二价、饱和或不饱和的C1～C50烃链；其中L的至少一个亚甲基单元可被选自以下中的一个或更多个替代：-Cy-、-O-、-N(R20)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R20)S(O)2-、-S(O)2N(R20)-、-N(R20)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-OC(O)N(R20)-、-N(R20)C(O)-、-(CH2OCH2)-、-(OCH2CH2)-、-(CH2CH2O)-、-(C(O)CH2CH2)-和-(CH2CH2C(O))-；
其中，-Cy-各自独立地是二价环取代基，其是亚苯基、4至7元螺烃环、8至10元双环烃环、4至7元杂环、4至7元螺杂环、8至10元双环杂环、5至6元亚杂芳基或8至10元双环亚杂芳基，
其中R20是氢或C1～C4烷基。
5.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中X-L是-K1-K2-K3-K4-K5-，
K1是C1～C6烷基、NH、O、CC、N-C1～C6烷基、NH-C1～C6烷基、O-C1～C6烷基、
K2是直接键、C(O)或O，
K3是直接键、(CH2)n1或(CH2)n1-O，其中n1是0至10的整数，
K4是直接键、(CH2CH2O)n2、其中n2是0至5的整数，
K5是直接键、(CH2)n3、NH或N-C1～C3烷基，其中n3是0至3的整数，以及
A1和A2中的一者是N，并且另一者是CH，或者A1和A2二者都是N。
6.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中A是
7.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是以下化合物中的任一种：
8.权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是以下化合物中的任一种：
9.组合物，其包含权利要求1或权利要求2所述的化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
10.药物组合物，其用于治疗或预防具有EGFR突变的癌症，所述药物组合物包含权利要求1或权利要求2所述的化合物或其可药用盐作为活性成分。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中所述癌症是肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、宫颈癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血癌、淋巴瘤、皮肤癌、银屑病和纤维腺瘤。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中所述癌症是肺癌。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述癌症是非小细胞肺癌癌。
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