JP7557230B2 - アンドロゲン受容体分解用化合物及びその医薬用途 - Google Patents

アンドロゲン受容体分解用化合物及びその医薬用途 Download PDF

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Description

本出願は、２０２０年７月２１日付け出願の韓国特許出願第１０－２０２０－００８９９４０号に基づく優先権を主張し、当該出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に組み込まれる。
本開示は、アンドロゲン受容体を分解する活性を有する一群の化合物に関する。また、本開示は、このような化合物を含む薬学組成物に関する。また、本開示は、このような化合物を用いて、アンドロゲン受容体関連疾患を治療する有用な方法に関する。すなわち、本開示は、アンドロゲン受容体関連疾患を治療または予防するための本開示による化合物の医薬用途に関する。
アンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＡＲ）は、核内受容体（Ｎｕｃｌｅａｒ ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＮＲ）に属する転写因子である。アンドロゲンがない場合、ＡＲはシトソール（ｃｙｔｏｓｏｌ）内で熱ショックタンパク質９０（Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０：Ｈｓｐ９０）と結合している。Ｈｓｐ９０とＡＲとが分離し、アンドロゲンがＡＲと結合する。ＡＲがホルモンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）と結合すると、このような複合体は核に転移し、一連の過程を経て標的（ｔａｒｇｅｔ）遺伝子の転写を活性化させる。
ＡＲは男性性の発達に寄与するが、これはまた前立腺癌を含む特定形態の癌でよく知られた腫瘍遺伝子（ｏｎｃｏｇｅｎｅ）である（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００４、２５（２）、２７６－３０８）。現在、アンドロゲンに関連する前立腺癌の治療法は大きく二つに分けられる。第一アプローチは、アンドロゲンを除去するかまたはリガンドであるＤＨＴの結合を妨害して核内への移動を防止することで、アンドロゲンの水準を調節することである。第二アプローチは、ＡＲをターゲットにしてＡＲの機能を抑制することを目標とする（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３、１２、８２３－８２４）。すなわち、前立腺癌の治療に対する代案的なアプローチは、ＡＲタンパク質を除去することを含む。ＡＲは、多くの形態の前立腺癌において、腫瘍形成の重要な動因である。
またＡＲは、にきび、脱毛症（特に、アンドロゲン性脱毛症）、皮膚創傷（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｗｏｕｎｄ）、多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）などの治療において主要ターゲットになり得（Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２０１２ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ；３０４（７）：４９９－５１０、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １３７（２０２１）１１１２４７）、乳がん（特に、アンドロゲン受容体陽性トリプルネガティブ乳がん（ＡＲ＋ＴＮＢＣ））などにおいても、ＡＲの発現と活性化が重要な役割をすることが知られている（ｎｐｊ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（２０２０）６：４７）。
代表的な抗アンドロゲン受容体薬物としては、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）などがあり、最近アパルタミド（ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ）が承認された。しかし、前立腺癌患者の約１５～２５％は抗アンドロゲン薬物に反応がなく、承認された薬物は投薬初期には優れた抗がん効果を見せるが、持続的な使用による薬物耐性のためそれ以上使用できなくなることから、新たな治療剤の開発が至急に求められている。
したがって、本発明が解決しようとする課題は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）分解活性を有する化合物、これらを有効成分として含む薬学組成物、及びこれらのＡＲ関連疾患の治療または予防用医薬用途を提供することである。
また、本発明が解決しようとする他の課題は、ＡＲを分解して、結果的にＡＲ活性を低下させることを特徴とする、本発明による化合物をＡＲ関連疾患の治療、改善または予防が必要な患者に投与するＡＲ関連疾患の治療または改善方法を提供することである。
＜本発明の化合物＞
上記の課題を解決するため、本発明の一態様は、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
化学式１において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはハロＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１－４アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または－ＯＨであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｌは、下記化学式２であり、
化学式２において、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、直接結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＣ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－であり、ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１－６アルキル、またはハロＣ１－６アルキルであり、
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、それぞれ独立して、直接結合、Ｃ３－１２シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは選択的に一つまたは二つ以上の水素がＣ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、または－ＯＨで置換され、
ｑ１～ｑ６は、それぞれ独立して、０～６の整数であり、
Ｅは、下記化学式３または４である。
化学式３及び４において、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、－Ｃ（Ｒ６）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ６）２－Ｃ（Ｒ６’）２－、－Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６’）－、－Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）－、または－Ｎ＝Ｎ－であり、
Ｚは、直接結合、－Ｃ（Ｒ６）２－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはハロＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはハロＣ１－４アルコキシである。
本発明者らは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する特定構造のセレブロン（ＣＲＢＮ）リガンド（化学式１のＥ）とＡＲに結合するモイアティ（リンカーを基準にして左側モイアティ）とを結合してＡＲ分解活性、（代謝）安定性などに優れ、薬効成分としての物理化学的性質（ｃＬｏｇＰ値、水溶解性、細胞膜透過性）などが優れた新たな化合物を開発しようとした。そのため、エンザルタミドなど報告された多様なＡＲ結合モイアティ構造を活用してみたが、予想に反して、目的とする程度の活性または物性を達成できず、本発明で使用した新規なＡＲ結合モイアティを使用したとき、より優れた活性及び物性を有する化合物を導出することができた。
また、これら化合物は、特定の組み合わせにおいてより十分に本発明の多くの目的にかなった。例えば、ＡＲに結合するモイアティ（ＡＲバインダー）の場合、ピリジン環がピリミジンまたはベンゼン環に転換されると、ＡＲ分解活性が相対的に低下し、化学式１の左側ベンゼン環をピリジン環に転換すると同時にピペリジン環にＦを導入すると、ＡＲ分解活性が減少する傾向を見せた。また、リンカー（化学式１のＬ）の場合、線形（ｌｉｎｅａｒ）リンカーはＡＲ分解活性及び代謝安定性の面であまり好ましくなく、リンカーの長さが短すぎる場合、ＡＲ分解活性が減少する傾向を見せ、一部のリンカーモイアティはＡＲ分解活性または代謝安定性の面で他のリンカーよりも好ましくなかった。また、ＣＲＢＮバインダー（化学式１のＥ）の場合、一部のＣＲＢＮバインダーはＡＲ分解活性または薬物動態学的（経口吸収率など）または物理化学的性質（溶解度など）の面であまり好ましくなかった。
一方、本発明の化合物は、ＡＲ突然変異体（Ｔ８７７Ａ、Ｍ８９６Ｖ、Ｆ８７６Ｌ、Ｈ８７４Ｙ、Ｌ７０２Ｈ、Ｗ７４１Ｃなど）に対する分解能に優れる。従来の抗アンドロゲン受容体薬物に対する耐性はＡＲ突然変異によって発生し得るため、本発明の化合物の優れたＡＲ突然変異体分解能は従来の薬物に対する耐性を克服するのに役立ち得る。例えば、本開示の実施例６及び４９の化合物は、１００ｎＭ濃度でＡＲ突然変異体Ｔ８７７Ａに対してそれぞれ７３％及び４６％の分解能を見せた。
また、従来の治療剤に対する耐性が発生する他の機序としては、ＡＲスプライスバリアント（例えば、ＡＲ－Ｖ７）の発現がある。本発明の化合物は、このようなバリアント（例えば、ＡＲ－Ｖ７）の発現を減少させる効能が優れ、したがってＡＲ－Ｖ７陽性前立腺癌細胞における抗増殖効果がより優れる。例えば、本開示の実施例６及び１６９の化合物は、１００ｎＭ濃度でＡＲ－Ｖ７の発現をそれぞれ８７％及び４８％抑制した。
本明細書において用語「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」、「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」、「基（ｇｒｏｕｐ）」、「モイアティ（ｍｏｉｅｔｙ）」、及び「フラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ）」は、互いに入れ替えて使用し得る。
もし置換基が「任意に置き換えされた」または「選択的に置き換えされた」に説明されると、前記置換基は（１）置換されないかまたは（２）定義された置換基中の一つ以上で置換され得る。もし、置換可能な位置が置換されていない場合、基本（ｄｅｆａｕｌｔ）置換基はヒドリド（ｈｙｄｒｉｄｅ）ラジカルである。
本明細書において使用された用語「アルキル」は、（炭素数が特に限定されていない場合）炭素数１～１０を有する飽和した直鎖状または分岐状の非環式炭化水素を意味する。「低級アルキル」は、炭素数１～４の直鎖状または分岐状アルキルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルは、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－ｎ－ヘキシル、－ｎ－ヘプチル、－ｎ－オクチル、－ｎ－ノニル、及び－ｎ－デシルを含み、飽和分岐状アルキルは－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３、３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及び３，３－ジエチルヘキシルを含む。
本明細書において使用された用語「アルコキシ」は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、及びこれらと類似のものを含む－Ｏ－（アルキル）を意味し、ここでアルキルは上述した定義通りである。
本明細書において「Ｃ１－６」、「Ｃ１－６」、または「Ｃ１－Ｃ６」のように記載する場合、これは炭素数が１個～６個であることを意味する。例えば、Ｃ１－６アルキルは炭素数１～６のアルキルを意味する。
本明細書において使用された用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本発明の好ましい一実施形態において、ハロゲンは塩素またはフッ素である。
本明細書において使用された用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」または「ハロアルキニル」はそれぞれ、一つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。例えば、ハロアルキルは、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＢｒ３、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＣ１３、－ＣＨＣ１２、－ＣＨ２ＣＩ、－ＣＩ３、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＣＢｒ３、－ＣＨ２－ＣＨＢｒ２、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２－ＣＣ１３、－ＣＨ２－ＣＨＣ１２、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＩ、－ＣＨ２－ＣＩ３、－ＣＨ２－ＣＨＩ２、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｉ、及びこれらと類似のものを含む。本発明の好ましい一実施形態において、ハロアルキルはＣＦ３である。ここで、アルキル及びハロゲンは、上述した定義通りである。
本明細書において使用された用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子を有し、炭素－炭素多重結合を有さない単環式（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）または多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）の飽和環（ｒｉｎｇ）を意味する。単環式環の例は、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル）を含むが、これらに限定されない。多環式環の例は、オクタヒドロペンタレン、デカヒドロナフタレンなどのような融合した（ｆｕｓｅｄ）二環式（ｂｉｃｙｃｌｉｃ）環；スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカンなどのようなスピロ環；及びビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどのような架橋した（ｂｒｉｄｇｅｄ）二環式環を含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基は選択的に置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は、単環式環（リング）である。
本明細書において使用された「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択された１～４のヘテロ原子を含む飽和した５～７員の単環式、または７～１２員の二環式環（リング）を意味し、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化され得、窒素ヘテロ原子は選択的に四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）され得る。代表的なヘテロ環は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ヒダントイン、バレロラクタム、チイラン（ｔｈｉｉｒａｎｅ）、チエタン（ｔｈｉｅｔａｎｅ）、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジンなどを含む。ヘテロ環には、ヘテロ環のうちの一部がベンゼンまたはシクロペンタ－１，３－ジエン環に融合した二環式環が含まれる。ヘテロ環はヘテロ原子または炭素原子によって付着され得る。また、ヘテロ環には、上述した多環式環の１個以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子で置換された融合した二環式環、スピロ環、及び架橋した二環式環が含まれる。このような例としては、ヘテロ原子が窒素である場合、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、デカヒドロイソキノリン、デカヒドロ－２，６－ナフチリジンなどのような融合したヘテロ二環式環；２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、２、７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、８－アザスピロ［４．５］デカン、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンなどのようなスピロ環；及び２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのような架橋したヘテロ二環式環が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用された用語「アリール」は、５～１０の環原子を含む炭素環芳香族基を意味する。代表的な例は、フェニル、トリル（ｔｏｌｙｌ）、キシリル（ｘｙｌｙｌ）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）などを含むが、これらに限定されない。炭素環芳香族基は選択的に置換され得る。
本明細書において使用された「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された少なくとも一つのヘテロ原子を有し、単環式及び二環式環システムを含む少なくとも一つの炭素原子を含む５～１０員の芳香族複素環式環である。代表的なヘテロアリールは、フラン、４Ｈ－ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、１Ｈ－アゼピンなどである。
ＡＲ分解活性、（代謝）安定性、物理化学的特性などの多様な面において、本発明の好ましい一実施形態は、上記化学式１において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、または－ＯＨであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｌは、下記化学式２であり、
化学式２において、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、直接結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＣ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－であり（好ましくは、直接結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＣ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－である）、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、それぞれ独立して、直接結合、または下記置換基のうちのいずれか一つであり、
ここで、Ｒ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、ハロゲンまたは－ＯＨであり、
ｑ１～ｑ６は、それぞれ独立して、０～４の整数であり、
Ｅは、下記化学式３または４である。
化学式３及び４において、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、－Ｃ（Ｒ６）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｎ＝Ｎ－であり、
Ｚは、直接結合、－Ｎ（Ｒ６）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロＣ１－４アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明のより好ましい一実施形態は、上記化学式１において、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１－６アルキル（好ましくは、Ｒ１はＣｌまたはＣＦ３）であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、Ｎ、ＣＨ及びＣＨ；Ｎ、Ｎ及びＣＨ；またはＣＨ、Ｎ及びＮの組み合わせ（好ましくは、Ｎ、ＣＨ及びＣＨ；またはＣＨ、Ｎ及びＮ）であり、
Ｘ２は、ＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣＨ３（好ましくは、Ｈ）であり、
ｎは、１であり、
ｍは、０であり、
Ｌは、化学式２であり、
化学式２において、
Ａ２は直接結合であり、Ａ１及びＡ３は、それぞれ独立して、直接結合または－Ｏ－であり（好ましくは、Ａ３が－Ｏ－であるとき、Ｂ３は直接結合であって、ｑ６は０であり、Ａ１が－Ｏ－であるとき、ｑ１は０である）、
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、それぞれ独立して、直接結合、または下記置換基のうちのいずれか一つであり、
ここで、Ｒ４’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－４アルキル（好ましくは、ＨまたはＣＨ３）であり、
ｑ１～ｑ６は、それぞれ独立して、０～２の整数であり、
（好ましくは、
はＸ３、Ｘ４及びＸ５が含まれた環と直接連結されず）、
Ｅは、下記化学式３である。
化学式３において、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮ（好ましくは、ＣＨ）であり、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－（好ましくは、－Ｃ（Ｏ）－）であり、
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲン（好ましくは、ＨまたはＦ）である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一実施形態において、－Ｌ－Ｅを除いた（＊－Ｌ－Ｅに連結される）化学式１は、下記構造のうちのいずれか一つであり得る。
本発明の好ましい一実施形態において、－Ｌ－Ｅを除いた（＊－Ｌ－Ｅに連結される）化学式１は、下記構造のうちのいずれか一つであり得る。
本発明の一実施形態において、化学式１のＥは、下記構造のうちのいずれか一つであり得る。
本発明の好ましい一実施形態において、化学式１のＥは、下記構造のうちのいずれか一つであり得る。
本発明の一実施形態において、化学式１のＬは、下記構造のうちのいずれか一つであり得る。
本明細書において、＊または
は、他のモイアティと連結されていることを意味する。
本開示による化学式１の化合物の非限定的な例は、後述する実施例で製造された化合物である。各実施例の番号は化合物番号に対応する。例えば、実施例１５０で製造された最終化合物の番号は化合物１５０である。
化合物の中でも、特に下記表１の化合物がＡＲ分解活性、癌細胞株細胞毒性、（代謝）安定性、物理化学的性質など多様な面でさらに好ましかった。
より具体的には、本発明者らは、多様な実験を通じて次のような事実を確認した。
・本発明の目的上、特定構造のＡＲバインダーがさらに好ましかった。例えば、化学式１において、Ｘ３が含まれた環がピリジン環である場合、多数の組み合わせにおいて好ましく、ピリミジンまたはベンゼン環である場合はそれほど好ましくなかった。また、ピリジン環を使用する場合にも、ピリジンのＮがアミドを基準にして２番ではなく３番位置に移された場合、ＡＲ分解活性が減少した。
・４－エチニルピペリジン、ピペラジニルエタノール、１－メチルピペリジンなどを含む特定構造のリンカーは、ある程度の効力を発揮するもの、代謝安定性、ＡＲ分解活性などのような本発明の目的には不十分であった。ＡＲバインダーに６員環が先に連結される２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナンリンカーもＡＲ分解活性の面で不十分であった。また、リンカー長が短い場合、Ｅモイアティの連結位置を５番から４番に変えると、ＡＲ分解活性が相対的に減少した。
・化学式１のＥ構造としては、化学式３の構造が化学式４の構造よりも本開示のＡＲバインダー構造にさらに適した。また、化学式３のＥ構造においても、特定構造が経口吸収率、溶解度、ＡＲ分解活性などの面でさらに好ましかった。
本発明において「薬学的に許容可能な塩」は、ここで言及した化合物で発見される特定の置換体に依存する比較的に非毒性の酸及び塩基で製造された活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が相対的に酸性機能性を含むとき、塩基（ｂａｓｅ）付加塩は十分な量の所望の塩基、純粋なまたは適当な不活性（ｉｎｅｒｔ）溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して収得し得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウムの塩、若しくは類似の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性機能性を含むとき、酸性付加塩は十分な量の所望の酸、純粋なまたは適当な不活性溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して収得し得る。薬学的に許容可能な酸性付加塩の例は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ）、安息香酸、コハク酸、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ｐ－トリルスルホン酸（ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）及びその類似体を含む相対的に非毒性の有機酸から由来した塩だけでなく、塩化水素、臭化水素、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素または亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓａｃｉｄ）及びその類似体を含む。また、アルギニン酸（ａｒｇｉｎａｔｅ）とその類似体のようなアミノ酸の塩及びグルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ）またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）とその類似体のような有機酸の類似体を含む。本発明の一部の特定の化合物は、該化合物を塩基性または酸性付加塩に転換させる塩基性及び酸性機能性の両方を有する。塩の他の例は、本発明が属した分野で公知の文献を通じて周知されている。
本明細書において用語「本発明の化合物」は、化学式１それぞれの化合物だけでなく、これらのクラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）、水和物、溶媒化物、または多形体を含む意味である。また、用語「本発明の化合物」とは、その薬学的に許容可能な塩が言及されない場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む意味である。一実施形態において、本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な化合物（例えば、他の立体異性体が実質的にない（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上、または９９％ｅｅ以上））で存在し得る。すなわち、本発明による化学式１の化合物またはその塩が互変理性的（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ）異性体及び／または立体異性体（例えば、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌｉｓｏｍｅｒ）及び配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ））である場合、それらの分離した異性体及び混合物それぞれも本発明の化合物の範疇に含まれる。本発明の化合物またはその塩が構造内に非対称炭素（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｃａｒｂｏｎ）を有している場合、それらの光学活性化合物及びラセミ混合物も本発明の化合物の範疇に含まれる。
本明細書で用いられる場合、用語「結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる結晶多形は、異なる物理的、化学的、及び／またはスペクトル的な特性を示す。物理的特性の観点の相違点としては、安定性（例えば、熱または光安定性）、圧縮性と密度（製剤化及び生産物の製造に重要である）、そして溶解率（生物学的な利用率に影響を与える可能性がある）を含むが、これらに限定されない。安定性においての相違は、化学反応性の変化（例えば、他の多形で構成されるときよりある多形で構成されるときに、より迅速に変色になるような差別的な酸化）、または機械的な特徴（例えば、動力学的に好まれた多形体として保存された精製破片が熱力学的にさらに安定した多形に変換）、またはその両方（ある多形の錠剤は、高い湿度でさらに分解に鋭敏）を引き起こす。結晶多形の異なる物理的性質は、それらの加工に影響を与え得る。例えば、ある結晶多形は、他の結晶多形に比べて、例えば、その形態または粒子のサイズ分布に起因して溶媒化合物を形成する可能性が高くなるか、若しくは、濾過または洗浄がより困難になり得る。
本明細書において用語「溶媒化合物」は、非共有分子間の力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性且つ非毒性であって、ヒトに極少量投与され得る。
本明細書において用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有分子間の力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の水を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
本明細書において用語「クラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅ）」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を閉じ込めておいた空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
本明細書において用語「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」は、分離するとき、分離体が９０％以上純粋なことを意味し、一実施形態では９５％以上純粋であり、他の実施形態では９９％以上純粋であり、さらに他の実施形態では９９．９％以上純粋なことを意味する。
＜本発明による化合物の医薬用途及び治療方法＞
本発明は、一つ以上の前記の化合物の治療的に有効な量を個体に投与することで、下記疾病または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を持つかまたは持ち易い個体で下記疾病または状態を治療する方法をさらに提供する。一実施形態において、前記治療は、予防治療（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）である。他の実施形態において、前記治療は、緩和治療（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）である。さらに他の実施形態において、前記治療は、回復治療（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）である。
１．疾病または状態（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）
本発明のＡＲ分解用化合物は、多様な治療学的または予防学的用途（例えば、癌、前立腺 癌、ケネディ病（Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ；球脊髄性筋萎縮症））に有用である。このような化合物は、ＡＲを分解してＡＲ活性を低下させるために使用され、さらにＡＲ関連疾患の治療のためにまたはこのような疾病の悪化を防止するために使用され得る。したがって、本発明は、細胞内ＡＲを分解する方法を提供する。このような方法において、前記細胞は本発明の化合物の有効な量と接触する。一実施形態において、前記細胞は個体内に存在する。本発明の方法は、治療または予防が必要な個体に治療的または予防学的に有効な量の本発明による化合物を含む薬学組成物を投与することを含む。
一態様において、本発明は、ＡＲ関連疾患の細胞内でＡＲを分解する方法を提供する。例えば、本発明は、後述するＡＲ関連疾患を有する個体の細胞内でＡＲを分解して、結果的にＡＲ活性を低下させるために用いられ得る。本発明の他の態様において、本発明は癌、特に前立腺癌の細胞内でＡＲを分解するために用いられ得る。
他の一態様において、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を個体に投与する段階を含む、ＡＲ関連疾患を治療する方法を提供する。このような方法は、ＡＲを分解するために十分な量、すなわち、治療学的に有効な量の本発明の化合物を、治療を必要とする個体に投与する段階を含む。このような方法において、本発明の化合物は、本明細書で説明される薬学組成物の形態で前記個体に投与され得る。
本発明において、ＡＲ関連疾患は、これらに限定されないが、ぜんそく（ａｓｔｈｍａ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、癌（特に、前立腺癌、乳がん（特に、アンドロゲン受容体陽性トリプルネガティブ乳がん（ＡＲ＋ＴＮＢＣ）））、ケネディ病（Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、にきび、脱毛症（特に、アンドロゲン性脱毛症）、皮膚創傷（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｗｏｕｎｄ）、多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、繊毛病（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｙ）、口蓋裂（ｃｌｅｆｔ ｐａｌａｔｅ）、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞（ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）、気分障害（ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満、屈折異常（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｅｒｒｏｒ）、不妊、アンジェルマン症侯群（Ａｎｇｅｌｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、カナバン病（Ｃａｎａｖａｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病（ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、シャルコー・マリー・トゥース病（Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞性線維症（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ヘモクロマトーシス（ｈａｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、血友病（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ）、クラインフェルター症候群（Ｋｌｉｎｅｆｅｌｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、神経線維腫症（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、フェニルケトン尿症（ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｕｒｉａ）、多発性嚢胞腎（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、プラダー・ウィリ症候群（Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、鎌状赤血球症（Ｓｉｃｋｌｅ－ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、テイーサックス病（Ｔａｙ－Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ターナー症侯群（Ｔｕｒｎｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。本発明の好ましい一実施形態において、ＡＲ関連疾患は癌、さらに好ましくは前立腺癌である。
すなわち、本発明は、前記疾病を治療または予防するための、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の医薬用途を提供する。
２．個体（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）
本発明によって治療される好適な個体は哺乳動物個体を含む。本発明による哺乳動物は、これらに限定されることはないが、ヒト、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ科の動物（ｆｅｌｉｎｅ）、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヤギ（ｃａｐｒｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）、齧歯類（ｒｏｄｅｎｔｓ）、ウサギ目（ｌａｇｏｍｏｒｐｈｓ）、霊長類（ｐｒｉｍａｔｅｓ）などを含み、子宮内（ｉｎ ｕｔｅｒｏ）哺乳動物を含む。
一実施形態において、本発明によって治療される好適な個体はヒトである。
３．投与及び投与量（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｓｉｎｇ）
本発明の化合物は、一般に、治療的に有効な量が投与される。
本明細書において使用される「有効量」とは、ＡＲ関連疾患の進行を遅延または最小化するか、若しくは、ＡＲ関連疾患の治療または管理において治療上の利点を提供するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。また、「有効量」は、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）のどちらにおいてもＡＲ活性を抑制または低下させるのに十分な量を言う。
本発明の化合物は、任意の好適な経路によって、このような経路に適切な薬学組成物の形態、そして意図された治療のために効果的な投与量で投与され得る。効果的な投与量は、単一または分割投与で、一般に、約０．００１～約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、好ましくは約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。年齢、種、及び治療する疾病または状態に応じて、この範囲の下限未満の投与量のレベルが適切であり得る。他の場合には、さらに多量の投与量が有害な副作用なく使用され得る。多量の投与量は、一日の間に投与するため、幾つかの少量の投与量に分割され得る。
＜本発明の化合物の薬学組成物＞
他の一態様において、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体または添加剤を含む薬学組成物を提供する。本発明の一実施形態において、前記薬学組成物の用途は、後述するＡＲ関連疾患、好ましくは前立腺癌の治療または予防用途である。
用語「薬学的に許容可能な」は、薬学的製剤としての使用に適したものを意味し、一般にこのような使用のために安全なものとして見なされ、このような使用のために国の管理機関によって公式的に承認されるか、若しくは、韓国薬局方または米国薬局方に記載されているものを意味する。
＜薬学組成物、剤形及び投与経路＞
上述した疾病または状態を治療するため、本明細書に説明された前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、次のように投与され得る。
経口投与（ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、口腔から投与され得、口腔は嚥下（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ）を含む概念である。経口投与によって本発明の化合物が胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ）に入るか、または、例えば、頬側（ｂｕｃｃａｌ）または舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ）投与のように、口腔から血流へと直接吸収され得る。
経口投与のための好適な組成物は、固状、液状、ゲルまたは粉末状であり得、錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カプセル、顆粒剤、散剤などの剤形を有し得る。
経口投与のための組成物は、選択的に腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃｃｏａｔｉｎｇ）され得、腸溶コーティングによって遅延（ｄｅｌａｙｅｄ）放出、または持続（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出を具現し得る。すなわち、本発明による口腔投与のための組成物は即時放出または変形された放出パターンを有する剤形であり得る。
液体剤形は、溶液、シロップ及び懸濁液を含み得、このような液状組成物は軟質または硬質カプセル内に充填された形態であり得る。このような剤形は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、またはオイルを含み得る。また、前記剤形は、一つ以上の乳化剤及び／または懸濁剤を含み得る。
錠剤剤形において、活性成分である薬物の量は、錠剤の総重量に対して約０．０５重量％～約９５重量％、より一般的には剤形の約２重量％～約５０重量％で存在し得る。また、錠剤は、約０．５重量％～約３５重量％、より一般的には剤形の約２重量％～約２５重量％の崩壊剤を含有し得る。崩壊剤の例としては、乳糖、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅｓｏｄｉｕｍ）、マルトデキストリン、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。
錠剤に製造するために含まれる好適な滑沢剤は、約０．１重量％～約５重量％量で存在し得、タルク（ｔａｌｃ）、二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどを使用し得るが、これらに限定されることはない。
錠剤に製造するための結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用され得る。錠剤に製造するための好適な希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、デンプン、微結晶セルロースなどが使用され得るが、これらに限定されることはない。
選択的に錠剤に包含可能な可溶化剤は、錠剤の総重量に対して約０．１重量％～約３重量％で使用され得、例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、プロピレンカーボネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルバイド、ポリオキシエチレングリコール化した天然または水素化ヒマシ油、ＨＣＯＲＴＭ（Ｎｉｋｋｏｌ）、オレイルエステル、ゲルシア（ＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭ）、カプリル／カプリン酸モノ／ジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルトール（ＳｏｌｕｔｏｌＴＭ）ＨＳなどが本発明による薬学組成物に使用され得るが、本発明がこのような可溶化剤の具体的な種類に限定されることはない。
非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓内に直接投与され得る。非経口投与のための好適な方法は、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、筋肉内（ｉｎｔｒａ－ｍｕｓｃｕｌａｒ）、皮下動脈内（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、頭蓋内（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ）注射などを含む。非経口投与のための好適な装置は、（針及び針ない注射器を含む）注射器及び注入方法を含む。
非経口投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であり得、変形された放出パターンは遅延放出パターンまたは持続放出パターンであり得る。
殆どの非経口剤形は、液状組成物であり、このような液状組成物は、本発明による薬効成分、塩、緩衝剤、等張化剤などを含む水溶液である。
また、非経口剤形は、乾燥した形態（例えば、凍結乾燥）または滅菌非水溶液として製造され得る。これらの剤形は、滅菌水のような好適なビヒクルと共に使用され得る。溶解度増強剤も非経口溶液の製造に使用され得る。
局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、皮膚または経皮で局所的に投与され得る。この局所投与のための剤形は、ローション、溶液、クリーム、ジェル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含む。局所投与剤形のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、ミネラルオイル、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含み得る。また、局所投与は、電気穿孔法（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）、イオン導入法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、音波泳動（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）などによって行われ得る。
局所投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であり得、変形された放出パターンは遅延放出パターンまたは持続放出パターンであり得る。
本開示は、ＡＲを分解して多様な薬理活性を発揮可能な化合物、これらを有効成分として含む薬学組成物、その医薬用途（特に、前立腺癌）及びこれらを治療または予防が必要な個体に投与することを含む治療方法を提供する。本発明による化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は活性、（代謝）安定性、物理化学的性質などが多様な側面で優秀である。
以下、本発明の理解を助けるため、実施例などを挙げて詳しく説明する。しかし、本発明による実施例は多様な他の形態に変形でき、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明が属した分野で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
＜本発明の化合物の製造＞
以下、本発明の一部化合物の合成過程を記載する。後述しない化合物の場合、出発物質、中間体及び／または反応物質を取り替えて類似の方法に製造され得る。
中間体１－１：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸
４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－カルボン酸（３．４１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１．０ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（３０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化（ＥｔＯＡｃ）してベージュ色の固体５．９８ｇ（７６％）を収得した。ｍ／ｚ ２９９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１－２：１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸
中間体１－１の合成法と同様の方法で中間体１－２を合成した。
中間体１－３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸
中間体１－１の合成法と同様の方法で中間体１－３を合成した。
中間体１－４：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸
ステップ１：１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩の合成
１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）に懸濁した後、１２０℃、マイクロウェーブで１時間撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮して白色の固体５４２ｍｇを収得した。
ステップ２：４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩の合成
１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（５４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、１８０ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で３時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して白色の固体２３７ｍｇを収得した。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸の合成
４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（３．０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化（ＥｔＯＡｃ）して白色の固体３５ｍｇ（２６％）を収得した。ｍ／ｚ ４９６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１－５：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸
ステップ１：エチル１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ フルオロピペリジン－４－カルボキシレートの合成
４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、エチル４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１２３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（３．０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体１９１ｍｇを収得した。ｍ／ｚ ３４５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸の合成
エチル１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート（２５５ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）と蒸留水（１．０ｍＬ）に懸濁した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した。水層に１Ｎ ＨＣｌを再度添加してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体１１２ｍｇ（ステップ２ ６７％）を収得した。ｍ／ｚ ３１７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１－６：２－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－イル）酢酸
中間体１－５の合成法と同様の方法で中間体１－６を合成した。
中間体１－７：１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
ステップ１：エチル１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成
５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン－４－カルボキシレート（３４４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に懸濁した後、１５０℃で１時間、マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体４４９ｍｇ（６９％）を収得した。ｍ／ｚ ３２８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の合成
エチル１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（４４９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）と蒸留水（５．０ｍＬ）に懸濁した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に１Ｎ ＨＣｌを添加してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の液体３２７ｍｇ（８１％）を収得した。ｍ／ｚ ３００．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１－８：１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸
中間体１－７の合成法と同様の方法で中間体１－８を合成した。
中間体２－１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４。９５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（４．９４ｍｇ、６０．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁した後、１２０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮してから反応液に蒸留水（３０ｍｌ）を加えた後、生成された固体を濾過して紫色の固体７．５５ｇ（９０％）を収得した。
中間体２－２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
中間体２－１の合成法と同様の方法で中間体２－２を合成した。
中間体２－３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロイソインドリン－１，３－ジオン
中間体２－１の合成法と同様の方法で中間体２－３を合成した。
中間体２－４：３－（６－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－ニトロベンズアミドの合成
５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２．１４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．４８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．７５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化（ＥｔＯＡｃ）してベージュ色の固体２．２８ｇ（７２％）を収得した。
ステップ２：２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロベンズアミドの合成
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－ニトロベンズアミド（２．２８ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２２８ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で３時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体（１．６２ｇ、７９％）を収得した。
ステップ３：３－（６－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロベンズアミド（１．６０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に懸濁した後、亜硝酸ナトリウム（６３１ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水（３０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化（ＥｔＯＡｃ）してベージュ色の固体７５６ｍｇ（４５％）を収得した。
中間体２－５：３－（７－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
中間体２－４の合成法と同様の方法で中間体２－５を合成した。
中間体２－６：３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロニコチネートの合成
メチル６－クロロ－２－メチルニコチネート（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．４４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、及びＡＨＣＮ（１３０ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０．０ｍＬ）に懸濁した後、１１０℃で４時間、マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体９８０ｍｇを収得した。ｍ／ｚ ２６３．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロニコチネート（９８０ｍｇ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（６８６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０．０ｍＬ）に懸濁した後、１１０℃で２時間撹拌した。反応液に蒸留水（３０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化（ＭｅＯＨ）してベージュ色の固体２４４ｍｇ（ステップ２ １６％）を収得した。ｍ／ｚ ２８０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２－７：３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノフェニル）カルバメート（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に懸濁した後、ＮａＨＣＯ３（２４１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（３０ｍｌ）を加えた後、生成された固体を濾過して緑色の固体３２３ｍｇ（７０％）を収得した。ｍ／ｚ ３４２．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．３９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えて、常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して茶色の固体３４ｍｇ（５１％）を収得した。ｍ／ｚ ２２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２－８：５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－メチルイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２．１８ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２．２１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（２．２０ｇ、２６．８９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２２ｍＬ）に懸濁した後、１２０℃で１６時間還流撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水（１００ｍＬ）を加え、析出された固体を濾過して紫色の固体３．２ｇ（８７％）を収得した。
ステップ２：５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドリン－１，３－ジオン（５４１．８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３９０．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、及びＡＣＨＮ（９７．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した後、８０℃で１１時間還流撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をＭＰＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体４２０ｍｇ（６０％）を収得した。
中間体３－１：１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（１４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（３０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体３３２ｍｇ（８２％）を収得した。
ステップ２：１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３３２ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、ＤＭＰ（５６９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体３０３ｍｇ（９２％）を収得した。
中間体３－２～中間体３－１３
中間体３－１の合成法と同様の方法で中間体３－２～３－１３を合成した。
中間体３－１４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（４７３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０ｍｌ）に懸濁した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体７４８ｍｇ（８６％）を収得した。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えて２時間常温で撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮してベージュ色の固体８４ｍｇ（９６％）を収得した。
中間体３－１５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシン
中間体３－１４の合成法と同様の方法で中間体３－１５を合成した。
中間体４－１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ステップ１：ベンジル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（１．００ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、クロロギ酸ベンジル（１．５５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付し、無色の液体２．０７ｇ（８９％）を収得した。
ステップ２：ベンジル（Ｓ）－３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０７ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、ＤＭＰ（４．４８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付し、無色の液体１．６２ｇ（７９％）を収得した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（１．１２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、無色の液体１．３２ｇ（６８％）を収得した。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、１３２ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で３時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して白色の固体（８７４ｍｇ、９９％）を収得した。
中間体４－２～中間体４－８
中間体４－１の合成法と同様の方法で中間体４－２～４－８を合成した。
中間体４－９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ステップ１：ベンジル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（９０５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、無色の液体８８０ｍｇ（４８％）を収得した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、８８ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で６時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮した。白色の固体（６００ｍｇ、９３％）を収得した。
中間体４－１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体４－９の合成法と同様の方法で中間体４－１０を合成した。
中間体４－１１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍｌ）に懸濁した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．９０ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．９６ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、無色の液体２０５ｍｇ（３９％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007557230000049
ステップ１：（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メタノールの合成
５－クロロ－２－ニトロピリジン（５．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（５．４５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１．１ｍｌ、６３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体５．６６ｇ（７６％）を収得した。
ステップ２：１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの合成
（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２．００ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）に懸濁した後、ＤＭＰ（５．３６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えて常温で４時間撹拌した。反応液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体１．９０ｇ（９６％）を収得した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２８５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体４１９ｍｇ（８１％）を収得した。ｍ／ｚ ４０６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、８４ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で６時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体（３７４ｍｇ、９７％）を収得した。ｍ／ｚ ３７６．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７４ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、３５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、茶色の固体４５３ｍｇ（６９％）を収得した。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５３ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（１．３１ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して、白色の固体３０５ｍｇ（７６％）を収得した。
ステップ７：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体２４ｍｇ（３１％）を収得した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－ヨードエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＷＯ２０１８／１１９４４８Ａ１、８．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５．５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体２．３ｍｇ（１３％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－ヨードエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＷＯ２０１８／１１９４４８Ａ１）の代わりに、５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－８）を使用して実施例３の合成法と同様の方法で実施例４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシン（中間体３－１５、３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体６ｍｇ（１２％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及び１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１、２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体７ｍｇ（１２％）を収得した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－５）を使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例８を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－７）を使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例９を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－８）を使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例１０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例１１を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例１２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－２）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例１３を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－４）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例１４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－５）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例１５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－６）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例１６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－７）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例１７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－８）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例１８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－１０）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例１９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－９）を使用して実施例６の合成法と同様の方法で実施例２０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
５－クロロ－２－ニトロピリジンの代わりに、４－フルオロニトロベンゼンを使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（（（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
５－クロロ－２－ニトロピリジンの代わりに４－フルオロニトロベンゼンを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－４）を使用して、実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２Ｒ）－４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２３を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２Ｒ）－４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して、実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（３Ｒ）－４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（３Ｒ）－４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して、実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに、アゼチジン－３－イルメタノールを使用して実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（４－（（（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりにアゼチジン－３－イルメタノールを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－４）を使用して、実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（４－（（（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりにアゼチジン－３－イルメタノールを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－５）を使用して、実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例２９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりにアゼチジン－３－イルメタノールを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して、実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例３０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（（２Ｒ）－４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりにアゼチジン－３－イルメタノールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して、実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例３１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（（３Ｒ）－４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりにアゼチジン－３－イルメタノールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して、実施例１及び実施例６の合成法と同様の方法で実施例３２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（７４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１２９ｍｇ（５０％）を収得した。ｍ／ｚ ７１１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（５－（４－（（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．２３ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。白色の固体１０９ｍｇ（９９％）を収得した。ｍ／ｚ ６１１．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Ｎ－（５－（４－（（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６、１６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、ベージュ色の固体１８ｍｇ（４５％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例３３の合成法と同様の方法で実施例３４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）の代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）を使用して実施例３３の合成法と同様の方法で実施例３５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりにアゼチジン－３－イルメタノールを使用し、３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）を使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例３６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｓ）－１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例３３の合成法と同様の方法で実施例３７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートを使用し、３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－３）を使用して、実施例３３の合成法と同様の方法で実施例３８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｒ）－１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例３３の合成法と同様の方法で実施例３９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（３Ｒ）－４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）を使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２Ｒ）－４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）を使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２Ｒ）－４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）を使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２Ｒ）－４－（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４３を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２Ｒ）－４－（（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２Ｓ）－４－（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２Ｓ）－４－（（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（３Ｒ）－４－（（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（３Ｓ）－４－（（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例４８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例４９を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して、実施例１の合成法と同様の方法で実施例５０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－３）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例５１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに３－（７－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－５）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例５２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに３－（６－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－４）を使用して、実施例１の合成法と同様の方法で実施例５３を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－５）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例５４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－４）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例５５を合成した。
２－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに２－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－イル）酢酸（中間体１－６）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例５６を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－７）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例５７を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－８）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例５８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
５－クロロ－２－ニトロピリジンの代わりに２－クロロ－５－ニトロピリジンを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例５９を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、５－クロロ－２－ニトロピリジンの代わりに２－クロロ－５－ニトロピリジンを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して、実施例１の合成法と同様の方法で実施例６０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（３Ｓ）－３－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに（Ｒ）－ピロリジン－３－イルメタノールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例６１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（３Ｒ）－３－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例６２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例６３を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例６４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Ｎ－（５－（４－（（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（ＷＯ２０１９／１８６３４３、２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１８ｍｇ（２７％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例６６を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例６７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（９－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例６８を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（（９－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例６９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－９）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７０を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－９）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－５）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－９）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７２を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－７）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－９）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７３を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－８）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－９）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－９）を使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－９）を使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－２）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－６）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（３－（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－６）を使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（３－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例４－５）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例７９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（３－（（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例４－５）を使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（３Ｓ）－３－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（３Ｒ）－３－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－２）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８３を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに、２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８６を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－５）を使用し、ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８８を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－７）を使用し、ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例８９を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－８）を使用し、ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－９）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－２）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９３を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（２－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－６）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（３－（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－６）を使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）を使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例９８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、３－（２－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－６）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）を使用して実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例９９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに、２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用して実施例１及び実施例３３の合成法と同様の方法で実施例１００を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例１０１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ピペリジン－４－イルメタノールの代わりに２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１の合成法と同様の方法で実施例１０２を合成した。
４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
ステップ１：４－（ピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、及びピペラジン（６８３ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に懸濁した後、８５℃で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に付し、白色の固体９６８ｍｇ（７２％）を収得した。ｍ／ｚ ２５６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（５－（４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５．０ｍＬ）に懸濁した後、クロロギ酸フェニル（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、常温で３時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（５．０ｍＬ）に懸濁した後、４－（ピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、紫色の固体３３ｍｇ（１９％）を収得した。ｍ／ｚ ６９７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（６－（４－（（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（５－（４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えて２時間常温で撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮した。紫色の固体２９ｍｇ（９９％）を収得した。
ステップ４：４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Ｎ－（６－（４－（（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、２１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体３ｍｇ（７％）を収得した。
４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリルを使用して実施例１０３の合成法と同様の方法で実施例１０４を合成した。
５－（４－（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
メチル５－ブロモピコリネート（１００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－４、１２５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）に懸濁した後、常温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体６６ｍｇ（３５％）を収得した。ｍ／ｚ ４０５．４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：メチル５－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネート塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．２０ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて２時間常温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した。白色の固体５４ｍｇ（１００％）を収得した。
ステップ３：メチル５－（４－（４－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネートの合成
メチル５－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネート塩酸塩（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体３４ｍｇ（４１％）を収得した。ｍ／ｚ ５２４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル５－（４－（４－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネートの合成
メチル５－（４－（４－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネート（３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、３ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で６時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して紫色の固体３１ｍｇ（９７％）を収得した。ｍ／ｚ ４９４．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル５－（４－（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネートの合成
メチル５－（４－（４－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネート（３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、２２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、灰色の固体２０ｍｇ（４１％）を収得した。ｍ／ｚ ７９６．４９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ６：５－（４－（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸
メチル５－（４－（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリネート（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）、蒸留水（１．０ｍＬ）に懸濁した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に１Ｎ ＨＣｌを添加してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体１８ｍｇ（９１％）を収得した。ｍ／ｚ ７６０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：５－（４－（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミドの合成
５－（４－（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１０ｍｇ（４８％）を収得した。
５－（４－（（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－４）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３）を使用して実施例１０５の合成法と同様の方法で実施例１０６を合成した。
５－（４－（２－（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド
１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの代わりに２－（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒドを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－４）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１０５の合成法と同様の方法で実施例１０７を合成した。
５－（４－（（（Ｒ）－４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド
ステップ１：メチル（Ｒ）－５－（４－（（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピコリネートの合成
（Ｒ）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（２－メチル－４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、メチル５－フルオロピコリネート（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、ベージュ色の固体２６ｍｇ（３３％）を収得した。
ステップ２：（Ｒ）－５－（４－（（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸の合成
メチル（Ｒ）－５－（４－（（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピコリネート（２６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）と蒸留水（１．０ｍＬ）に懸濁した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に１Ｎ ＨＣｌを添加してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体２５ｍｇ（９８％）を収得した。ｍ／ｚ ７８８．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（４－（（（Ｒ）－４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミドの合成
（Ｒ）－５－（４－（（４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸（２７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（６．８ｍｇ、０．０．０４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１０ｍｇ（３２％）を収得した。
５－（４－（（（Ｓ）－４－（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピコリンアミド
（Ｒ）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩を使用して実施例１０８の合成法と同様の方法で実施例１０９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：２－（メチル（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オールの合成
１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、及び２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１４９ｍｇ（６０％）を収得した。ｍ／ｚ ２９５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）エタン－１－アミンの合成
２－（メチル（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、塩化トシル（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、ＴＥＡ（０．０５ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えて常温で１２時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体３９ｍｇ（７３％）を収得した。ｍ／ｚ ３１３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチル（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）エタン－１－アミン（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体５３ｍｇ（９５％）を収得した。ｍ／ｚ ４６３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メチル（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（９ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、１１ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で６時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して灰色の固体（４３ｍｇ、９１％）を収得した。ｍ／ｚ ４３３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、ベージュ色の固体５７ｍｇ（８０％）を収得した。ｍ／ｚ ７１３．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（メチル（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して白色の固体５１ｍｇ（９８％）を収得した。
ステップ７：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（メチル（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体３４ｍｇ（５０％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５－クロロ－２－ニトロピリジン（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．４１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に懸濁した後、１１０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（５ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥＡ／ヘキサン）に付し、黄色の固体１．８８ｇ（９７％）を収得した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８３０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）に懸濁した後、水素気流下、常温で６時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、茶色の固体６８６ｍｇ（９２％）を収得した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、１６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（２ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体８１０ｍｇ（８７％）を収得した。
ステップ４：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．７ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して黄色の固体７１７ｍｇ（９９％）を収得した。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキシル）カルバメートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１０５ｍｇ（７１％）を収得した。
ステップ６：Ｎ－（５－（４－（６－アミノヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキシル）カルバメート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．０７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて常温で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して黄色の固体８２ｍｇ（９９％）を収得した。
ステップ７：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Ｎ－（５－（４－（６－アミノヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１０ｍｇ（９％）を収得した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用して実施例１１１の合成法と同様の方法で実施例１１２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：５－（（５－クロロペンチル）オキソ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－５－クロロペンタン（０．４８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７５６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁した後、７０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ）して白色の固体１００ｍｇ（８％）を収得した。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－ヨードペンチル）オキソ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－（（５－クロロペンチル）オキソ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９６．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に懸濁した後、ＮａＩ（１５３．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１６時間還流撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。白色の固体９０ｍｇ（７５％）を収得した。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（２３．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－ヨードペンチル）オキソ）イソインドリン－１，３－ジオン（２３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁した後、７０℃で６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１２．１ｍｇ（３０％）を収得した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用して実施例１１１及び実施例１１３の合成法と同様の方法で実施例１１４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ブチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－ブロモ－５－クロロペンタンの代わりに、１－ブロモ－４－クロロブタンを使用して実施例１１３の合成法と同様の方法で実施例１１５を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ブチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、１－ブロモ－５－クロロペンタンの代わりに１－ブロモ－４－クロロブタンを使用して実施例１１１及び実施例１１３の合成法と同様の方法で実施例１１６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（３１．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（トシルオキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁した後、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で４時間撹拌した。反応液に蒸留水（５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（３ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体２２．４ｍｇ（５２％）を収得した。
ステップ２：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に懸濁し、ＨＣｌ（４Ｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．００５ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮して白色の固体１０ｍｇ（９０％）を収得した。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に懸濁した後、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で１時間、マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体３．２ｍｇ（１３％）を収得した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用して実施例１１１及び実施例１１７の合成法と同様の方法で実施例１１８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（中間体３－１３、５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１１ｍｇ（１１％）を収得した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用して実施例１１１及び実施例１１９の合成法と同様の方法で実施例１２０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（７－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用し、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（中間体３－１３）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）を使用して実施例１１１及び実施例１１９の合成法と同様の方法で実施例１２１を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（７－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用し、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（中間体３－１３）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）を使用して、実施例１１１及び実施例１１９の合成法と同様の方法で実施例１２２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（７－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用し、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（中間体３－１３）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して実施例１１１及び実施例１１９の合成法と同様の方法で実施例１２３を合成した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（７－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用し、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（中間体３－１３）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して、実施例１１１及び実施例１１９の合成法と同様の方法で実施例１２４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（７－（（（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用し、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（中間体３－１３）の代わりに（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－４）を使用して実施例１１１及び実施例１１９の合成法と同様の方法で実施例１２５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（７－（（（３Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを使用し、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（中間体３－１３）の代わりに（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体３－５）を使用して実施例１１１及び実施例１１９の合成法と同様の方法で実施例１２６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
５－クロロ－２－ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．４３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．６ｍＬ、１８．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、マイクロウェーブリアクタを用いて９０℃で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化（ＭｅＯＨ／ヘキサン）して黄色の固体２．１２ｇ（９７％）を収得した。
ステップ２：７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、再結晶化（ＭｅＯＨ／ヘキサン）して黄色の固体３９１ｍｇ（７３％）を収得した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（１５２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、及び１－Ｂｏｃ－４－ピペリジンカルボキシアルデヒド（１５７ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１９６ｍｇ（７２％）を収得した。ｍ／ｚ ４４６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、３９ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で３時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体１５６ｍｇ（８５％）を収得した。ｍ／ｚ ４１６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、茶色の固体１００ｍｇ（７６％）を収得した。ｍ／ｚ ６９６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．３６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して白色の固体８９ｍｇ（９８％）を収得した。ｍ／ｚ ５９６．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１２ｍｇ（３０％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－Ｂｏｃ－４－ピペリジンカルボキシアルデヒドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１２７の合成法と同様の方法で実施例１２８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ピペリジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１１６ｍｇ（７０％）を収得した。ｍ／ｚ ４８２．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２３ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で３時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体（１０５ｍｇ、９６％）を収得した。ｍ／ｚ ４３０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、５７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、紫色の固体１１６ｍｇ（６７％）を収得した。ｍ／ｚ ７１０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．４１ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して桃色の固体１０２ｍｇ（９７％）を収得した。ｍ／ｚ ６１０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、２７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１５ｍｇ（２７％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１２７及び実施例５の合成法と同様の方法で実施例１３０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
５－ヨードピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、４０６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体２０７ｍｇ（３０％）を収得した。ｍ／ｚ ５０１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に懸濁した後、常温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、茶色の固体３０２ｍｇ（８７％）を収得した。ｍ／ｚ ６０４．２９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペリジン－４－イルエチニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（１．０ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して薄い黄褐色の固体２２１ｍｇ（８９％）を収得した。ｍ／ｚ ４８２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）エチニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペリジン－４－イルエチニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び１－Ｂｏｃ－４－ピペリジンカルボキシアルデヒド（８１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、薄い黄褐色の固体３０ｍｇ（２１％）を収得した。ｍ／ｚ ６７９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）エチニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して茶色の固体２７ｍｇ（９８％）を収得した。ｍ／ｚ ５７９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（２７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、１８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体７ｍｇ（１９％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１３１の合成法と同様の方法で実施例１３２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペリジン－４－イルエチニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、１２ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で６時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して白色の固体５６ｍｇ（９６％）を収得した。ｍ／ｚ ４８６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１、５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、薄い黄色の固体２６ｍｇ（２５％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ステップ１：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、プロプ－２－イン－１－オール（０．１７ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に懸濁した後、１２０℃で３０分間マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水（２ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体４３４ｍｇ（５１％）を収得した。
ステップ２：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び塩化メシル（０．０２ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍｌ）に懸濁した後、常温で５分間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（０．３ｍｌ）に懸濁した後、Ｃｓ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体３－１４、１３．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（０．５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体３．２ｍｇ（１９％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
５－ブロモフタリド（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、２－Ｂｏｃ－２，７－ジアザスピロ［３、５］ノナン（３．１９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５．９９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に懸濁した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とキサントホス（８１５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、茶色の固体２．５３ｇ（５０％）を収得した。ｍ／ｚ ３５９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）安息香酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２．５３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）と蒸留水（５．０ｍＬ）との混合液に懸濁した後、ＮａＯＨ（１．１３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に１Ｎ ＨＣｌを添加してＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して黄色の固体１．７５ｇ（６６％）を収得した。ｍ／ｚ ３７７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）安息香酸（１．７５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）に懸濁した後、トリメチルシリルジアゾメタン（６．９８ｍｍｏｌ、１４．０ｍＬ）を－１０℃で加え、－１０℃で２時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体１．２４ｇ（６８％）を収得した。ｍ／ｚ ３９１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、ＤＭＰ（１．１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色の固体５２３ｍｇ（８５％）を収得した。ｍ／ｚ ３８９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５２３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３３３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、灰色の固体２２７ｍｇ（３６％）を収得した。ｍ／ｚ ４６９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３－（１－オキソ－５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．６１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して茶色の固体１９４ｍｇ（９９％）を収得した。
ステップ７：３－（５－（２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（１－オキソ－５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、及び１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（１２８ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体９５ｍｇ（３３％）を収得した。ｍ／ｚ ５８８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：３－（５－（２－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－（２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、１９ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で６時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して茶色の固体５６ｍｇ（５９％）を収得した。ｍ／ｚ ５５８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
３－（５－（２－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体５ｍｇ（１６％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－５）を使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１３６を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－７）を使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１３７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド代わりに、２－（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒドを使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１３８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの代わりに２－（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒドを使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１３９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－４）を使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１４０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－４）を使用し、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－５）を使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１４１を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－４）を使用し、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－７）を使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１４２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３）を使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１４３を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３）を使用し、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－５）を使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１４４を合成した。
１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３）を使用し、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに１－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－７）を使用して実施例１３５の合成法と同様の方法で実施例１４５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ジメチル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキソ）フタレートの合成
ジメチル４－ヒドロキシフタレート（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン（３１５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍｌ）に懸濁した後、ＤＥＡＤ（０．６７ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、無色の液体５１２ｍｇ（９１％）を収得した。
ステップ２：４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキソ）フタル酸の合成
ジメチル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキソ）フタレート（５１２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、及び蒸留水（１０．０ｍＬ）の混合液に懸濁した後、ＮａＯＨ（３１１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えて常温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に１Ｎ ＨＣｌを添加してＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。白色の固体４１６ｍｇ（８８％）を収得した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキソ）フタル酸（４１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（４．０ｍｌ）に懸濁した後、１１０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、青色の固体３９６ｍｇ（７６％）を収得した。
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（１．０１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。白色の固体２５５ｍｇ（８８％）を収得した。
ステップ５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、及び１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（６６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１２３ｍｇ（７７％）を収得した。ｍ／ｚ ５７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－（（１－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）イソインドリン－１，３－ジオン（１２３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２５ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で４時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して黄色の固体（１００ｍｇ、８６％）を収得した。ｍ／ｚ ５４７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
５－（（１－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、ベージュ色の固体２９ｍｇ（３８％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１４６の合成法と同様の方法で実施例１４７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの代わりに、１－（６－ニトロピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒドを使用して実施例１４６の合成法と同様の方法で実施例１４８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－（（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの代わりに１－（６－ニトロピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒドを使用して実施例１４６の合成法と同様の方法で実施例１４９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）アセテートの合成
５－クロロ－２－ニトロピリジン（８０１．３ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、及びメチル２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセテート塩酸塩（１．０６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８．５ｍｌ）に懸濁した後、ＴＥＡ（２．８ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で１時間、マイクロウェーブで撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１．０ｇ（６７％）を収得した。
ステップ２：２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エタン－１－オールの合成
メチル２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）アセテート（４３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁した後、ＬＡＨ（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）（０．２３ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて２時間常温で撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ（０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体８２ｍｇ（２１％）を収得した。
ステップ３：２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）アセトアルデヒドの合成
２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エタン－１－オール（７０．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍｌ）に懸濁した後、ＤＭＰ（１３４．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体４１．３ｍｇ（５５％）を収得した。
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）アセトアルデヒド（４１．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６８．４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）とＤＣＭ（０．５ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加えて常温で３０分間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体３５ｍｇ（３８％）を収得した。
ステップ５：５－（４－（２－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、３．８ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で２時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して黄色の固体（２４ｍｇ、７２％）を収得した。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
５－（４－（２－（（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、６．５６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、茶色の固体６ｍｇ（３２％）を収得した。
１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１）の代わりに、１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－２）を使用して実施例１５０の合成法と同様の方法で実施例１５１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを使用して実施例１５０の合成法と同様の方法で実施例１５２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）（０．８２ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１（４ｍｌ）に懸濁した後、－１０℃で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、透明なオイル９６ｍｇ（９３％）を収得した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．３ｍｌ）に懸濁した後、ＬＡＨ（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）（０．４ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して常温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加した後、蒸留水（２０ｍｌ）を加えてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、透明なオイル４４ｍｇ（５５％）を収得した。
ステップ３：４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－オール塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．７ｍｌ）に懸濁し、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．２６ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で４時間撹拌した。反応液を濃縮して白色の固体３０ｍｇ（９７％）を収得した。
ステップ４：４－（２－ヒドロキシエチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オールの合成
４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－オール塩酸塩（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－ニトロピリジン（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．６５ｍｌ）に懸濁した後、マイクロウェーブを用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１９ｍｇ（３４％）を収得した。
ステップ５：２－（４－ヒドロキシ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
４－（２－ヒドロキシエチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、塩化４－トルエンスルホニル（１２．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（０．６４ｍｌ）に懸濁した後、常温で５時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体２２ｍｇ（８２％）を収得した。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－ヒドロキシ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２－（４－ヒドロキシ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で８時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体２６ｍｇ（６３％）を収得した。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－ヒドロキシ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．７ｍｌ）に溶かした後、パラジウム－活性炭素（Ｐｄ１０ｗｔ．％、１５ｍｇ）を加えて水素気流下、常温で２時間撹拌した。反応液を濾過及び減圧濃縮して茶色の固体２８ｍｇ（９９％）を収得した。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍｌ）に懸濁した後、常温で１８時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、茶色の固体２０ｍｇ（４３％）を収得した。
ステップ９：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－ヒドロキシ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍｌ）に懸濁し、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．０４ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２時間撹拌した。反応液を濃縮して白色の固体１８ｍｇ（９７％）を収得した。
ステップ１０：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－ヒドロキシ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１８時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色い固体５ｍｇ（２２％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の合成
５－クロロ－２－ニトロピリジン（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－カルボン酸（８９６ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．６ｍＬ、１８．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁した後、１２０℃で２時間、マイクロウェーブリアクタで撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍＬ）を加えた後、副産物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出して除去し、水層を減圧濃縮して黄色の固体６５０ｍｇ（４１％）を収得した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの合成
１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（２３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート塩酸塩（２４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（２ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（２ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１９９ｍｇ（４７％）を収得した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁した後、水素気流下、常温で１６時間撹拌した。反応液を濾過及び減圧濃縮して茶色の固体２０７ｍｇ（１００％）を収得した。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、１４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した後、１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（２ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（２ｍＬ）と蒸留水（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、濃い灰色の固体１３５ｍｇ（３９％）を収得した。
ステップ５：Ｎ－（５－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．２ｍＬ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して濃い灰色の固体１２３ｍｇ（１００％）を収得した。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Ｎ－（５－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁した後、１００℃で１時間、マイクロウェーブリアクタで撹拌した。反応液に蒸留水（１ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（１ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＴＬＣに付し、黄色の固体５．１ｍｇ（１０％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（５－アミノピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの合成
５－ブロモピラジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（中間体４－７、１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、２－アセチルシクロヘキサノン（０．００８ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）懸濁した後、１３０℃で１時間、マイクロウェーブリアクタで撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、茶色の固体１７ｍｇ（１４％）を収得した。ｍ／ｚ ４１７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（５－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（５－アミノピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、茶色の固体３５ｍｇ（４５％）を収得した。ｍ／ｚ ６９７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（５－（４－（（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（５－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．０６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に懸濁した後、２時間常温で撹拌した。反応液を減圧濃縮して橙色の固体３１ｍｇ（９８％）を収得した。ｍ／ｚ ５９７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Ｎ－（５－（４－（（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、１９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体６ｍｇ（１５％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（中間体４－７）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－８）を使用して実施例１５５の合成法と同様の方法で実施例１５６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミンの合成
５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、及び４－メトキシベンジルアミン（０．６４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水（２０ｍｌ）を加え、生成された固体を濾過及び乾燥して白色の固体７７２ｍｇ（５１％）を収得した。ｍ／ｚ ２９４．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（４０３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３、４２８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１５８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ－ブトキシド（１９７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５．０ｍＬ）に懸濁した後、１１０℃で４８時間撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１５６ｍｇ（２３％）を収得した。ｍ／ｚ ４９７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５０ｍｌ）に懸濁した後、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を加えて４０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して茶色の液体４７５ｍｇを収得した。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－アミノピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン（４７５ｍｇ）をＤＣＭ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体９９ｍｇ（２ステップ８４％）を収得した。ｍ／ｚ ３７７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１ｍＬ）をＤＣＭに懸濁した後、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、１３８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－アミノピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、ベージュ色の固体１３５ｍｇ（７８％）を収得した。ｍ／ｚ ６５７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．２６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して白色の固体１１５ｍｇ（９８％）を収得した。ｍ／ｚ ５５７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（１－（２－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、ベージュ色の固体４８ｍｇ（５４％）を収得した。ｍ／ｚ ７５４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（１－（２－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．１５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して白色の固体７６ｍｇ（９７％）を収得した。ｍ／ｚ ６５４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、２２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体４０ｍｇ（８０％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１５７の合成法と同様の方法で実施例１５８を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－３）を使用して実施例１５７の合成法と同様の方法で実施例１５９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（（（３Ｒ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートを使用し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－３）を使用して実施例１５７の合成法と同様の方法で実施例１６０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）ピリジン－２－アミンの合成
（６－アミノピリジン－３－イル）メタノール（５００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍｌ）とＤＭＦ（５．０ｍＬ）に懸濁した後、ＴＢＤＭＳＣｌ（８５０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９．８２ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体８１６ｍｇ（８５％）を収得した。
ステップ２：Ｎ－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体４５７ｍｇ（７０％）を収得した。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Ｎ－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（４５７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（１．１０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体２６０ｍｇ（７３％）を収得した。ｍ／ｚ ４０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－（５－（クロロメチル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、塩化メシル（０．１０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮して白色の固体２６６ｍｇ（９８％）を収得した。ｍ／ｚ ４２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎ－（５－（クロロメチル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３、８０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（４０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、５０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１００ｍｇ（６３％）を収得した。ｍ／ｚ ６７０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．１９ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体８４ｍｇ（９９％）を収得した。ｍ／ｚ ５７０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、３１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体２０ｍｇ（３４％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－１０）を使用して実施例１６１の合成法と同様の方法で実施例１６２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Ｎ－（５－（クロロメチル）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、５０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１．０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体３７ｍｇ（６２％）を収得した。ｍ／ｚ ５０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－ホルミルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、ＤＭＰ（３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体３０ｍｇ（８１％）を収得した。ｍ／ｚ ５００．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（４－ホルミルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体２８ｍｇ（５５％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－アミノピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
５－ブロモピリジン－２－アミン（１９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）（３．８７ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍｌ）に懸濁した後、常温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１７９ｍｇ（５６％）を収得した。ｍ／ｚ ２９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－アミノピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、２２０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体２７１ｍｇ（７７％）を収得した。ｍ／ｚ ５７２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２７１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．５０ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮し、白色の固体１３８ｍｇ（６２％）を収得した。ｍ／ｚ ４７２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１、３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体４５ｍｇ（６４％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：２－（６－ニトロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの合成
エチル２－（６－ニトロピリジン－３－イル）アセテート（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁した後、１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（７．１４ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えてから、６０℃で２時間撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体３００ｍｇ（７４％）を収得した。
ステップ２：５－（２－ブロモエチル）－２－ニトロピリジンの合成
２－（６－ニトロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（３５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリフェニルホスフィン（６１４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（９１８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体４９０ｍｇ（９９％）を収得した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（６－ニトロピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５－（２－ブロモエチル）－２－ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３、１４７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１６１ｍｇ（８６％）を収得した。ｍ／ｚ ４３４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（６－ニトロピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、３２ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で４時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して黒色の固体（１３３ｍｇ、８９％）を収得した。ｍ／ｚ ４０４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、１１８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体６５ｍｇ（２９％）を収得した。ｍ／ｚ ６８４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．１２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２．０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体３３ｍｇ（６０％）を収得した。ｍ／ｚ ５８４．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１、２３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体１７ｍｇ（３６％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－３）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４－１０）を使用して実施例１６５の合成法と同様の方法で実施例１６６を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（２－（６－ニトロピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－（２－ブロモエチル）－２－ニトロピリジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体４９ｍｇ（４４％）を収得した。ｍ／ｚ ５０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（（１－（２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（２－（６－ニトロピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）イソインドリン－１，３－ジオン（４９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、１０ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で４時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して紫色の固体４１ｍｇ（８９％）を収得した。ｍ／ｚ ４７８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
５－（（１－（２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１０ｍｇ（１５％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１１、１９５ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁した後、６０％ＮａＨ（３３ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、常温で１時間撹拌した。反応液に５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体１２５ｍｇ（５２％）を収得した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２５ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で２時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮した。紫色の固体１１１ｍｇ（９７％）を収得した。ｍ／ｚ ３２３．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、１１２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１７９ｍｇ（８６％）を収得した。ｍ／ｚ ６０３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．３７ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体１３５ｍｇ（９１％）を収得した。ｍ／ｚ ５０３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、及び１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１、４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて常温で１６時間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、黄色の固体３８ｍｇ（４５％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１６８の合成法と同様の方法で実施例１６９を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－８）を使用して実施例１６８の合成法と同様の方法で実施例１７０を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－３）を使用して実施例１６８の合成法と同様の方法で実施例１７１を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（中間体３－１）の代わりに１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－メチルアゼチジン－３－カルバルデヒド（中間体３－１２）を使用して実施例１６８の合成法と同様の方法で実施例１７２を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１６８の合成法と同様の方法で実施例１７３を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１６８の合成法と同様の方法で実施例１７４を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４－１１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して実施例１６８の合成法と同様の方法で実施例１７５を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル２－（４－（２－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテートの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、ブロモ酢酸メチル（０．０１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水（１．０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体５０ｍｇ（６２％）を収得した。ｍ／ｚ ５７５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（４－（２－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸の合成
メチル２－（４－（２－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）と蒸留水（２．０ｍＬ）に懸濁した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蒸留水で抽出した後、水層に１Ｎ ＨＣｌを添加してＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。白色の固体２０ｍｇ（４１％）を収得した。ｍ／ｚ ５６１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
２－（４－（２－（（６－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキソ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－７、９．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１２ｍｇ（４４％）を収得した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（（４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの代わりに、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドを使用して実施例１７６の合成法と同様の方法で実施例１７７を合成した。
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ１：２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）エタン－１－オールの合成
エタン－１，２－ジオール（５００ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁した後、６０％ＮａＨ（３８８ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、常温で１時間撹拌した。反応液にＴＢＤＭＳＣｌ（１．４６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色の固体６６５ｍｇ（４６％）を収得した。
ステップ２：５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）エトキシ）－２－ニトロピリジンの合成
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）エタン－１－オール（６２９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、５－ヒドロキシ－２－ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍｌ）に懸濁した後、ＤＥＡＤ（０．６７ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で４時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、無色の液体６５０ｍｇ（６１％）を収得した。ｍ／ｚ ２９９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）エトキシ）ピリジン－２－アミンの合成
５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）エトキシ）－２－ニトロピリジン（３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、６４ｍｇ）を入れて水素気流下、常温で２時間撹拌した。反応液を濾過及び濃縮して紫色の固体（２８８ｍｇ、１００％）を収得した。ｍ／ｚ ２６９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）エトキシ）ピリジン－２－アミン（２８８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体１－１、３８４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁した後、常温で１６時間撹拌した。反応液に蒸留水（１５ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体３５６ｍｇ（６１％）を収得した。ｍ／ｚ ５４９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Ｎ－（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１５６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．００ｍｌ）に懸濁した後、ＨＣｌ（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）（０．３６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間撹拌した。反応液を濃縮してＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して白色の固体１１１ｍｇ（９０％）を収得した。ｍ／ｚ ４３５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－オキソエトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、ＤＭＰ（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体４０ｍｇ（６６％）を収得した。ｍ／ｚ ４３３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキソ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（２－オキソエトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（３３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５．０ｍｌ）に懸濁した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて常温で３０分間撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、白色の固体１０ｍｇ（１４％）を収得した。
上述した方法と同様にして、下記の実施例を合成した。
上記のように合成した化合物のＮＭＲ及び／またはＬＣ／ＭＳ測定結果を下記の表５にまとめて示した。
実験例１：
アンドロゲン受容体（ＡＲ）タンパク質分解能の測定
合成した実施例の化合物をＬＮＣａＰ細胞に処理した後、細胞内に存在するＡＲタンパク質の量を測定した。ＡＲタンパク質の量は、ウェスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）検出法を使用して測定した。ＬＮＣａＰ細胞を使用して進行した実験のプロトコルは以下の通りである。
［培養］ＬＮＣａＰ細胞をＲＰＭＩ－１６４０ＭＥＤＩＵＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００２７．０１）、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３０２０７．０２）、及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｗｅｌｇｅｎｅ、ＬＳ２０２－０２）培地に再懸濁し、３×１０５／ｍＬで１２－ウェルプレートに１ｍＬずつ播種した。その後、３日間培養した。
［化合物処理］最終化合物の処理濃度である０．００１、０．０１、０．１及び１μＭの１００ｘストックである０．１、１、１０及び１００μＭの化合物を各ウェルの１ｍｌ培地に１０μｌずつ処理し、２０時間後、細胞を収穫した。
［細胞溶解］１％ＳＤＳライシスバッファー（Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＳＤＳ、ｐＨ８．０、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５８７２ｓ））を用いて細胞ペレットを懸濁した後、超音波処理（７０％ＡＭＰ、５サイクル（３０秒オン／５９秒オフ））を行った。４℃、１５０００ｇ、２０分間遠心分離して細胞ライセート（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を収得した。
［タンパク質定量］９６－ウェルマイクロプレートを用いてＢＣＡタンパク質アッセイ（ＳＭＡＲＴＴＭ ＢＣＡタンパク質アッセイキット、ｉＮｔＲＯＮ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２１０７１）を行った。９６－ウェルプレートのそれぞれのウェルに５μｌ細胞ライセート及び５μｌの１％ＳＤＳライシスバッファーを入れた後、２００μｌのＢＣＡ試薬（試薬Ａ：試薬Ｂ＝５０：１）をさらに入れた。３７℃で３０分間培養した後、室温で１０分間冷やした。その後、５６２ｎｍの波長で吸光度を測定した。ＢＳＡ標準曲線（０、０．１２５、０．２５、０．５、１、２ｍｇ／ｍｌ）を用いて未知のタンパク質濃度を測定した。細胞ライセート、１％ＳＤＳライシスバッファー、４Ｘ ＢｏｌｔＴＭ ＬＤＳサンプルバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｂ０００８）、及び１０Ｘ ＢｏｌｔＴＭ サンプル還元試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｂ０００９）を混合して７０℃で１０分間沸騰させ、ウェスタンブロッティングサンプルを用意した。
［電気泳動］ＢｏｌｔＴＭ ４－１２％、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、１．０ｍｍミニプロティンゲル、１７－ウェル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＮＷ０４１２７ＢＯＸ）の各ウェルにタンパク質サンプル８μｇをそれぞれローディングした後、ＢｏｌｔＴＭ ＭＥＳ ＳＤＳランニングバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｂ０００２）を用いて２００Ｖ（一定電圧）条件で５０分間電気泳動を行った。
［転写（ｔｒａｎｓｆｅｒ）］電気泳動を行ったゲルとトランスブロットＴｕｒｂｏＴＭ転写スターターシステム（Ｂｉｏ－ＲＡＤ、＃１７００１９１８、ミニニトロセルロース）を用いて１．３Ａ（一定電流）、２５Ｖ（制限電圧）条件で１５分間転写を行った。タンパク質の転写を確認するため、ポンソーＳ（Ｐｏｎｃｅａｕ－Ｓ）溶液（Ｓｉｇｍａ、Ｐ７１７０－１Ｌ）１５ｍｌを用いて１分間染色し、洗浄して転写程度を確認した。
［ブロッキング］ＡＲ検出用メンブレンを５％スキムミルク／０．２％ＴＢＳＴ（スキムミルク：ＢＤ、２３２１００／２０Ｘ ＴＢＳ：Ｂｉｏｓｅｓａｎｇ、ＴＲ２００８－１００－００／１０％ツイン２０溶液：Ｂｉｏ－ＲＡＤ、＃１６１－０７８１）で４５分間ブロッキングした。ＧＡＰＤＨ及びβ－アクチン検出用メンブレンをオデッセイ（Ｏｄｙｓｓｅｙ）ブロッキングバッファー：０．１％ＴＢＳＴ＝１：１（オデッセイブロッキングバッファー：Ｌｉ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、９２７－５００００）で４５分間ブロッキングした。
［抗体及び検出］１次ＡＲ抗体（アンドロゲン受容体：ＣＳＴ、５１５３ｓ）を１：１０００の比率で５％スキムミルク／０．２％ＴＢＳＴと混合して室温で３時間付着した。１次β－アクチン抗体（ＧｅｎｅＴｅｘ、６２９６３０）を１：２０００の比率で５％ＢＳＡ／０．２％ＴＢＳＴと混合して室温で３時間付着した。１次ＧＡＰＤＨ抗体（ＧｅｎｅＴｅｘ、１００１１８）を１：２０００の比率で５％ＢＳＡ／０．２％ＴＢＳＴと混合して室温で３時間付着した。３時間後、ＴＢＳＴ（０．２％ツイン２０）を使用して５分毎に３回ずつ洗浄した。ＡＲ抗体に対する２次抗体としてＨＲＰ標識抗ウサギＩｇＧ抗体（Ａｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ ＨＲＰ－ｌｉｎｋｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＣＳＴ、７０７４ｓ）を１：５０００の比率で５％スキムミルク／０．２％ＴＢＳＴに混合して室温で４５分間付着した。β－アクチン抗体及びＧＡＰＤＨ抗体に対する２次抗体としてＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｇｏａｔ ａｎｔｉ－Ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ＩＲＤｙｅ（登録商標）６８０ＲＤヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体（Ｇｏａｔ ａｎｔｉ－Ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）（ＬＩ－ＣＯＲ、９２６－３２２１１、９２６－６８０７０）を１：１００００の比率で５％ＢＳＡ／０．２％ＴＢＳＴに混合して室温で４５分間付着した。４５分後、ＴＢＳＴ（０．２％ツイン２０）を使用して５分毎に５回ずつ洗浄した。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌＴＭ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ化学発光基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３４５８０）を用いてメンブレンに反応させた後、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）Ｆｃイメージングシステム（ＬＩ－ＣＯＲ、２８００）を用いて検出した。
評価結果を下記の表６にまとめて示した。
表６に示されたように、本発明による化合物はアンドロゲン受容体の分解において良好な活性を示した。
特に、アンドロゲン受容体タンパク質分解活性などの多様な面において、実施例６、１１、１４、１５、１８、１９、２０、３４、３５、３８、４３、４４、４９、６６、７０、７５、８６、１２１、１３３、１４０、１４３、１４６、１４７、１６４、１６９、１７０、１７３、１７４、１７５、１８１、１８２、１８５、１８７、及び１９７の化合物が好ましかった。

Claims (12)

  1. 下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007557230000259
     前記化学式１において、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはハロＣ１－６アルコキシであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１－４アルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ２は、ＣＲ ３ であり、ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または－ＯＨであり、
    ｎは、０、１または２であり、
    ｍは、０または１であり、
    Ｌは、下記化学式２であり、
    Figure 0007557230000260
     前記化学式２において、
    Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、直接結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＣ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－であり、ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１－６アルキル、またはハロＣ１－６アルキルであり、
    Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、それぞれ独立して、直接結合、Ｃ３－１２シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは選択的に一つまたは二つ以上の水素がＣ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、または－ＯＨで置換され、
    ｑ１～ｑ６は、それぞれ独立して、０～６の整数であり、
    Ｅは、下記化学式３または４であり、
    Figure 0007557230000261
    Figure 0007557230000262
     前記化学式３及び４において、
    Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、－Ｃ（Ｒ６）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ６）２－Ｃ（Ｒ６’）２－、－Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６’）－、－Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）－、または－Ｎ＝Ｎ－であり、
    Ｚは、直接結合、－Ｃ（Ｒ６）２－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはハロＣ１－４アルコキシであり、
    Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはハロＣ１－４アルコキシである。
  2. 前記化学式１において、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、またはハロＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ２は、ＣＲ ３ であり、ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、または－ＯＨであり、
    ｎは、０、１または２であり、
    ｍは、０または１であり、
    Ｌは、下記化学式２であり、
    Figure 0007557230000263
     前記化学式２において、
    Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、直接結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＣ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－であり、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、それぞれ独立して、直接結合、または下記置換基のうちのいずれか一つであり、
    Figure 0007557230000264
     ここで、Ｒ４’は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、ハロゲンまたは－ＯＨであり、
    ｑ１～ｑ６は、それぞれ独立して、０～４の整数であり、
    Ｅは、下記化学式３または４であり、
    Figure 0007557230000265
    Figure 0007557230000266
     前記化学式３及び４において、
    Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、－Ｃ（Ｒ６）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｎ＝Ｎ－であり、
    Ｚは、直接結合、－Ｎ（Ｒ６）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
    Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロＣ１－４アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式１において、
    Ｒ１は、ハロゲンまたはハロＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
    Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、Ｎ、ＣＨ及びＣＨ；Ｎ、Ｎ及びＣＨ；またはＣＨ、Ｎ及びＮの組み合わせであり、
    Ｘ２は、ＣＲ２であり、ここで、Ｒ２はＨ、ＦまたはＣＨ３であり、
    ｎは、１であり、
    ｍは、０であり、
    Ｌは、化学式２であり、
    Figure 0007557230000267
     前記化学式２において、
    Ａ２は、直接結合であり、Ａ１及びＡ３は、それぞれ独立して、直接結合または－Ｏ－であり、
    Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、それぞれ独立して、直接結合、または下記置換基のうちのいずれか一つであり、
    Figure 0007557230000268
     ここで、Ｒ４’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
    ｑ１～ｑ６は、それぞれ独立して、０～２の整数であり、
    Ｅは、下記化学式３であり、
    Figure 0007557230000269
     前記化学式３において、
    Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
    Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化合物が、下記化合物のうちのいずれか一つである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007557230000270
    Figure 0007557230000271
    Figure 0007557230000272
    Figure 0007557230000273
    Figure 0007557230000274
    Figure 0007557230000275
    Figure 0007557230000276
    Figure 0007557230000277
    Figure 0007557230000278
    Figure 0007557230000279
    Figure 0007557230000280
    Figure 0007557230000281
    Figure 0007557230000282
    Figure 0007557230000283
    Figure 0007557230000284
    Figure 0007557230000285
  5. 前記化合物が、下記化合物のうちのいずれか一つである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007557230000286
    Figure 0007557230000287
    Figure 0007557230000288
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
  7. 有効成分として請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の抑制または分解のための薬学組成物。
  8. 前記薬学組成物が、癌、ケネディ病、にきび、脱毛症、皮膚創傷、または多毛症の治療または予防用である、請求項７に記載の薬学組成物。
  9. 前記薬学組成物が、前立腺癌の治療または予防用である、請求項８に記載の薬学組成物。
  10. 請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、アンドロゲン受容体関連疾患の治療または予防用の医薬の製造における使用。
  11. 前記アンドロゲン受容体関連疾患が、癌、ケネディ病、にきび、脱毛症、皮膚創傷、または多毛症である、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記アンドロゲン受容体関連疾患が、前立腺癌である、請求項１１に記載の使用。
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