JP2023541612A - Ｅｇｆｒ突然変異癌の抑制用化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

本開示は、突然変異ＥＧＦＲタンパク質を阻害及び／又は分解する活性を有する特定化学構造の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本開示は、このような化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。本開示は、本発明による化合物、その塩及びそれらを含む組成物のＥＧＦＲ突然変異を持つ癌、特に肺癌の治療または予防用医薬用途を提供する。また、本開示は、本発明による化合物、その塩またはそれらを含む組成物の有効な量を治療が必要な個体に投与することを含むＥＧＦＲ突然変異癌、特に肺癌の治療または予防方法を提供する。

Description

本出願は、２０２０年９月１１日付け出願の韓国特許出願第１０－２０２０－０１１７１８６号に基づく優先権を主張し、当該出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に組み込まれる。
本開示は、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌を抑制、すなわち、治療または予防するための一群の化合物に関する。また、本開示は、このような化合物を含む薬学組成物に関する。また、本開示は、このような化合物を用いて、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌、特に、ｄｅｌ１９、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒのうちのいずれか一つ以上のＥＧＦＲ突然変異を持つ癌を治療または予防する有用な方法に関する。すなわち、本開示は、本発明による化合物の前記癌を治療または予防するための医薬用途に関する。
上皮細胞成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）とは、受容体部分とチロシンキナーゼ部分とからなるタンパク質であり、細胞膜を通過して細胞外部の信号を細胞内部に伝達する役割をする。ＥＧＦＲは、細胞内の信号伝達を通じた正常な細胞調節に必須な役割を果たす。しかし、ＥＧＦＲの過発現またはリガンド非依存的なチロシンキナーゼ活性を特徴とする活性化ＥＧＦＲ突然変異は、異常に細胞信号システムを活性化させることで、癌細胞の成長、分化、血管新生、転移、耐性発現などを誘発すると知られている。殆どの固形癌細胞において、ＥＧＦＲの異常な過発現または頻繁な突然変異が報告されており、これは良くない予後に係わっている。例えば、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、精巣癌、血液癌、リンパ腫、皮膚癌、乾癬、線維腺腫などがＥＧＦＲ突然変異と関連していると知られている（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．２０２０；４０：４３－５９）。
このうち、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインのエクソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異またはエクソン１９のインフレーム（ｉｎ－ｆｒａｍｅ）欠失のようなＥＧＦＲ活性化突然変異は、非小細胞性肺癌の重要な発病原因と知られている。したがって、上皮細胞成長因子受容体を通じた癌細胞の信号伝達を遮断すると優れた抗癌効果が奏されるはずとの予測に従って、上皮細胞成長因子受容体を標的にした抗癌剤を開発するための研究が活発に行われている。
低分子物質のうち、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ抑制剤として開発された最初の薬物はゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）であって、ＥＧＦＲ亜類型のうちＥＧＦＲ（Ｅｒｂ－Ｂ１）を選択的に阻害する可逆的阻害剤である。このような特徴を有する他の薬物としてはエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）があり、このようなＥＧＦＲ標的治療剤は、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）を主適応症にしてＥＧＦＲ活性化突然変異を持つ患者に主に使われている。
しかし、ゲフィチニブまたはエルロチニブを投与した、ＥＧＦＲ活性化突然変異を持つＮＳＣＬＣ患者は、約８～１６ヶ月後薬物に対して耐性がつくようになり、そのうちの約６０％がＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異によって耐性が生じていることが報告されている（Ｈｅｌｅｎａ Ａ． Ｙｕ ｅｔ ａｌ．、 Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９（８）、２２４０、２０１３）。
このようなゲフィチニブまたはエルロチニブのような従来のＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を克服するため、非可逆的な阻害剤が提案されている。しかし、ＥＧＦＲ非可逆阻害剤も、正常細胞にも存在するＥＧＦＲ ＷＴ（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ）に対して依然として高い活性を有するため、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異による耐性を克服するための用量が投与される場合、深刻な副作用を引き起こすことから、臨床適用の限界を持っている。
その代案として、ＥＧＦＲ突然変異選択的阻害剤であるオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、オルムチニブ（Ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ）、ナコチニブ（Ｎａｑｕｏｔｉｎｉｂ）及びアビチニブ（Ａｖｉｔｉｎｉｂ）などの多数の薬物が臨床段階で開発されている。しかし、ＥＧＦＲ耐性突然変異を持つ非小細胞性肺癌患者に対するオシメルチニブの臨床結果によれば、約１０ヶ月後に他の耐性機構の活性化によって薬物に耐性を見せ、そのうちＣ７９７Ｓ突然変異が２０％以上の高い割合で現れると知られている。Ｃ７９７Ｓ突然変異は、ＥＧＦＲに対する非可逆的な阻害剤が共有結合を形成するシステイン７７３（Ｃｙｓ７７３）がセリンに変わる点突然変異であって、ＥＧＦＲに対する非可逆的な阻害剤と共有結合を形成できなくなることで薬物に対する反応性低下を誘発する。
このようにＥＧＦＲ標的治療剤の開発は、１次耐性及び２次耐性の発現のため、一定期間以上薬効を維持することができないという限界を持っている。特に、ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ突然変異に対する研究は、初期段階の前臨床研究についての報告の他には臨床研究中の物質さえもなく、それに対する効果的な治療療法が切実に求められている。
したがって、本開示が解決しようとする課題は、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の抑制、阻害及び／又は分解活性を有する化合物、これらを有効成分として含む薬学組成物、及びこれらのＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療または予防用医薬用途を提供することである。
本開示が解決しようとする他の課題は、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌細胞を阻害することを特徴とする本発明による化合物を、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療、改善または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療または改善方法を提供することである。
＜要約＞
上記の課題を解決するため、本発明の一態様は、下記化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
化学式１において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ＣＤ３、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、
Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここでＲ７はＣ１～Ｃ５アルキル基であり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４であり、
Ａは、２価の４－７員ヘテロ環、４－７員スピロヘテロ環、または８－１０員二環式ヘテロ環であり、
Ｌは、ＡとＢとを共有結合で連結する基であり、
Ｂは、
であり、
Ｘは、直接結合、（ＣＨ２）１－６、Ｏ－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨＲ１４）、またはＯ－（ＣＨＲ１４）であり、
Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２または３であり、
Ｙは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアリール基、または
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）であり（Ｒ１１が（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）の場合、Ｘは（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）－Ｘのように連結され得る）、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｎ－（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール基であり、前記Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、または－Ｃ（Ｏ）である。
本開示の化合物は、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌において、ＥＧＦＲ突然変異タンパク質の分解能に優れる。したがって、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の予防または治療効果を期待することができる。
特に、本開示の化合物は、正常ＥＧＦＲを持つ細胞のＥＧＦＲタンパク質よりもＣ７９７Ｓなどを含む突然変異ＥＧＦＲタンパク質を差別的に分解する長所を有する。
本開示による化合物は、特に、Ｄｅｌ１９、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒのうちのいずれか一つ以上の突然変異を持つＥＧＦＲ突然変異タンパク質の分解に有用であり、特にＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異タンパク質の分解に有用である。Ｃ７９７Ｓを含む突然変異ＥＧＦＲは、第３世代治療剤であるタグリッソ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）（オシメルチニブ）治療後に現れる抵抗性変異であるが、本開示の化合物は、ＥＧＦＲのＣ７９７Ｓ変異を持つ肺癌、特に、非小細胞性肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）細胞の抑制、分解などに有用であるという長所がある。
本開示の化合物は、化学構造内の右側モイアティが突然変異ＥＧＦＲタンパク質などへの結合及び／又は抑制の役割をし、左側モイアティがＥ３リガーゼバインダーの役割をしてユビキチン・プロテアソームシステム（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ、ＵＰＳ）を誘導し、該当タンパク質の分解及び／又は抑制をさらに促進すると予測されるが、本発明がこのような理論的予測機構に限定されることはない。
他の一態様において、本開示は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体または添加剤を含む薬学組成物を提供する。
さらに他の一態様において、本開示は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を個体に投与する段階を含む、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌を治療する方法を提供する。前記ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌は、例えば、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、精巣癌、血液癌、リンパ腫、皮膚癌、乾癬、線維腺腫などであり得る。好ましくは、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌は、肺癌である。より好ましくは、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌は、非小細胞性肺癌である。
すなわち、本開示は、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として用いることを特徴とする医薬用途を提供する。一形態において、本発明の医薬用途は、本明細書で説明される疾病または状態の治療または予防用途である。
前記化合物、このような化合物を含む薬学組成物、及びこれらの医薬用途については、詳細な説明において詳しく後述する。
＜詳細な説明＞
以下の説明は例示的なものに過ぎず、本発明、出願、または用途を限定するものではない。
＜定義＞
本明細書において使われる用語は、以下のように定義される。
本明細書において用語「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」、「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」、「基（ｇｒｏｕｐ）」、「モイアティ（ｍｏｉｅｔｙ）」、及び「フラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ）」は、互いに入れ替えて使用し得る。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、（炭素数が特に限定されていない場合）炭素数１～１０を有する飽和した直鎖状または分岐状の非環式炭化水素を意味する。「低級アルキル」は、炭素数１～４の直鎖状または分岐状アルキルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルは、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－ｎ－ヘキシル、－ｎ－ヘプチル、－ｎ－オクチル、－ｎ－ノニル、及び－ｎ－デシルを含み、飽和分岐状アルキルは－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及び３，３－ジエチルヘキシルを含む。
本明細書において「Ｃ１－６」、「Ｃ１－６」、または「Ｃ１－Ｃ６」のように記載する場合、これは炭素数が１個～６個であることを意味する。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルは炭素数１～６のアルキルを意味する。
本明細書において使用される用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」または「ハロアルキニル」はそれぞれ、一つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。例えば、ハロアルキルは、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＢｒ３、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＣ１３、－ＣＨＣ１２、－ＣＨ２ＣＩ、－ＣＩ３、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＣＢｒ３、－ＣＨ２－ＣＨＢｒ２、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２－ＣＣ１３、－ＣＨ２－ＣＨＣ１２、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＩ、－ＣＨ２－ＣＩ３、－ＣＨ２－ＣＨＩ２、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｉ、及びこれらと類似のものを含む。本発明の一形態において、ハロアルキルはＣＦ３である。ここで、アルキル及びハロゲンは、上述した定義通りである。
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、及びこれらと類似のものを含む－Ｏ－（アルキル）を意味し、ここでアルキルは上述した定義通りである。本明細書において使用される用語「低級アルコキシ」は、－Ｏ－（低級アルキル）を意味し、ここで低級アルキルは上述した定義通りである。
用語「アリールオキシ」、「シクロアルキルオキシ」または「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ＲＯ－であり、Ｒはそれぞれ、本明細書で定義されるアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。「アリールチオ」はＲＳ－であり、Ｒは本明細書で定義されるアリールである。
本明細書において使用される用語「アリール」は、３～１０の環原子を含む炭素環芳香族基を意味する。代表的な例は、フェニル、トリル（ｔｏｌｙｌ）、キシリル（ｘｙｌｙｌ）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）などを含むが、これらに限定されない。炭素環芳香族基は選択的に置換され得る。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子を有し、炭素－炭素多重結合を有さない単環式（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）または多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）の飽和環（ｒｉｎｇ）を意味する。単環式環の例は、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル）を含むが、これらに限定されない。多環式環の例は、オクタヒドロペンタレン、デカヒドロナフタレンなどのような融合した（ｆｕｓｅｄ）二環式（ｂｉｃｙｃｌｉｃ）環（二環式炭化水素環）；スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカンなどのようなスピロ環；及びビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどのような架橋した（ｂｒｉｄｇｅｄ）二環式環を含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基は選択的に置換され得る。一形態において、シクロアルキル基は単環式環（リング）である。一形態において、シクロアルキルはシクロプロピルである。本発明の一形態において、「スピロ炭化水素環」または「スピロ環」は、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［４．３］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［４．４］デカン、またはスピロ［５．５］ウンデカンである。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された少なくとも一つのヘテロ原子を有し、単環式及び二環式環システムを含む少なくとも一つの炭素原子を含む３～１０員の芳香族複素環式環である。代表的なヘテロアリールは、フラン、４Ｈ－ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、１Ｈ－アゼピンなどである。
本明細書で使用される「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択された１～４のヘテロ原子を含む飽和した３～７員の単環式、または６～１２員の二環式環（リング）を意味し、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化され得、窒素ヘテロ原子は選択的に四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）され得る。代表的なヘテロ環は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ヒダントイン、バレロラクタム、チイラン（ｔｈｉｉｒａｎｅ）、チエタン（ｔｈｉｅｔａｎｅ）、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジンなどを含む。ヘテロ環には、ヘテロ環のうちの一部がベンゼンまたはシクロペンタ－１，３－ジエン環に融合した二環式環が含まれる。ヘテロ環はヘテロ原子または炭素原子によって付着され得る。また、ヘテロ環には、上述した多環式環の１個以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子で置換された融合した二環式環、スピロ環、及び架橋した二環式環が含まれる。このような例としては、ヘテロ原子が窒素である場合、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、デカヒドロイソキノリン、デカヒドロ－２，６－ナフチリジンなどのような融合したヘテロ二環式環（二環式ヘテロ環）；２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、２、７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、８－アザスピロ［４．５］デカン、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンなどのようなスピロ（ヘテロ）環；及び２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのような架橋したヘテロ二環式環が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一形態において、スピロヘテロ環は、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、または１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカンである。
「フェニルに融合したヘテロ環」は、フェニル環の二つの隣接した炭素原子に付着したヘテロ環を意味し、ここでヘテロ環は上述した定義通りである。
本明細書において、「＊」または
は、他のモイアティと連結されていることを意味する。
本発明において「薬学的に許容可能な塩」は、ここで言及した化合物で発見される特定の置換体に依存する比較的に非毒性の酸及び塩基で製造された活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が相対的に酸性機能性を含むとき、塩基（ｂａｓｅ）付加塩は十分な量の所望の塩基、純粋なまたは適当な不活性（ｉｎｅｒｔ）溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して収得し得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウムの塩、若しくは類似の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性機能性を含むとき、酸性付加塩は十分な量の所望の酸、純粋なまたは適当な不活性溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して収得し得る。薬学的に許容可能な酸性付加塩の例は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ）、安息香酸、コハク酸、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ｐ－トリルスルホン酸（ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）及びその類似体を含む相対的に非毒性の有機酸から由来した塩だけでなく、塩化水素、臭化水素、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素または亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）及びその類似体を含む。また、アルギニン酸（ａｒｇｉｎａｔｅ）とその類似体のようなアミノ酸の塩及びグルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ）またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）とその類似体のような有機酸の類似体を含む。本発明の一部の特定の化合物は、該化合物を塩基性または酸性付加塩に転換させる塩基性及び酸性機能性の両方を有する。塩の他の例は、本発明が属する分野において公知の文献に開示されている。
本明細書で使用される「有効量」とは、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の進行を遅延または最小化するか、若しくは、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療または管理において治療上の利点を提供するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。また、「有効量」は、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）のどちらにおいてもＥＧＦＲ突然変異タンパク質の活性を抑制または低下させるのに十分な量を言う。
本明細書で使われる用語「治療」は、予防治療（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、緩和治療（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、及び／又は回復治療（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のうちのいずれか一つ以上であり得る。
本明細書で使われる用語「本発明の化合物」とは、化学式１の化合物だけでなく、これらのクラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）、水和物、溶媒化物、または多形体を含む意味である。また、用語「本発明の化合物」とは、その薬学的に許容可能な塩が言及されない場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む意味である。一実施例において、本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な化合物（例えば、他の立体異性体が実質的にない（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上、または９９％ｅｅ以上））で存在し得る。すなわち、本発明による化学式１の化合物またはその塩が互変理性的（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ）異性体及び／または立体異性体（例えば、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）及び配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ））である場合、それらの分離した異性体及び混合物それぞれも本発明の化合物の範疇に含まれる。本発明の化合物またはその塩が構造内に非対称炭素（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃａｒｂｏｎ）を有している場合、それらの光学活性化合物及びラセミ混合物も本発明の化合物の範疇に含まれる。
本明細書で使われる場合、用語「結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる結晶多形は、異なる物理的、化学的、及び／またはスペクトル的な特性を示す。物理的特性の観点の相違点としては、安定性（例えば、熱または光安定性）、圧縮性と密度（製剤化及び生産物の製造に重要である）、そして溶解率（生物学的な利用率に影響を与える可能性がある）を含むが、これらに限定されない。安定性においての相違は、化学反応性の変化（例えば、他の多形で構成されるときよりある多形で構成されるときに、より迅速に変色になるような差別的な酸化）、または機械的な特徴（例えば、動力学的に好まれた多形体として保存された精製破片が熱力学的にさらに安定した多形に変換）、またはその両方（ある多形の錠剤は、高い湿度でさらに分解に鋭敏）を引き起こす。結晶多形の異なる物理的性質は、それらの加工に影響を与え得る。例えば、ある結晶多形は、他の結晶多形に比べて、例えば、その形態または粒子のサイズ分布に起因して溶媒化合物を形成する可能性が高くなるか、若しくは、濾過または洗浄がより困難になり得る。
本明細書において使用される用語「溶媒化合物」は、非共有分子間の力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性且つ非毒性であって、ヒトに極少量投与され得る。
本明細書において使用される用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有分子間の力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の水を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
本明細書において使用される用語「クラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅ）」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を閉じ込めておいた空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
本明細書において使用される用語「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」は、分離するとき、分離体が９０％以上純粋なことを意味し、一実施形態では９５％以上純粋であり、他の実施形態では９９％以上純粋であり、さらに他の実施形態では９９．９％以上純粋なことを意味する。
用語「ヒドリド（ｈｙｄｒｉｄｏ）」は、単一の－Ｈ原子（Ｈ）を意味し、記号「Ｈ」または用語「水素」に互いに入れ替えて使用し得る。
置換基が「任意に置換された」または「選択的に置換された」と説明される場合、前記置換基は、（１）置換されないか、または（２）定義された置換基のうちの一つ以上に置換され得る。置換可能な位置が置換されていない場合、基本（ｄｅｆａｕｌｔ）置換基は水素である。
本明細書に使われる単数「一つの（ａ、ａｎ）」は、特に言及しない限り、複数の形態を含み得る。
用語「薬学的に許容可能な」は、薬学的製剤としての使用に適したものを意味し、一般にこのような使用のために安全なものとして見なされ、このような使用のために国の管理機関によって公式的に承認されるか、若しくは、韓国薬局方または米国薬局方に記載されているものを意味する。
＜本発明の化合物＞
本発明の一態様は、下記化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
化学式１において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ＣＤ３、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、
Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここでＲ７はＣ１～Ｃ５アルキル基であり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４であり、
Ａは、２価の４－７員ヘテロ環、４－７員スピロヘテロ環、または８－１０員二環式ヘテロ環であり、
Ｌは、ＡとＢとを共有結合で連結する基であり、
Ｂは、
であり、
Ｘは、直接結合、（ＣＨ２）１－６、Ｏ－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨＲ１４）、またはＯ－（ＣＨＲ１４）であり、
Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２または３であり、
Ｙは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアリール基、または
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）であり（Ｒ１１が（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）の場合、Ｘは（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）－Ｘのように連結され得る）、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｎ－（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール基であり、前記Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、または－Ｃ（Ｏ）である。
好ましい一形態において、本発明は、前記化学式１において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン（好ましくは、Ｃｌ）、またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ５は、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基であり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１または２であり、
Ａは、
であり、
Ｌは、ＡとＢとを共有結合で連結する基であり、
Ｂは、
であり、
Ｘは、直接結合、（ＣＨ２）１－６、Ｏ－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨＲ１４）、またはＯ－（ＣＨＲ１４）であり、
Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２または３であり、
Ｙは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、または
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｎ－（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール基であり、前記Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、または－Ｃ（Ｏ）である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の一形態において、本発明は、前記化学式１において、Ｌが直接結合または２価の、飽和または不飽和Ｃ１～Ｃ５０炭化水素鎖であり；ここで、Ｌのメチレン単位のうちの一つ以上が－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ２０）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）－、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）－、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２）－、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ））－からなる群より選択されたいずれか一つ以上に代替され得；ここで、－Ｃｙ－は、それぞれ独立して、２価の環置換基であって、フェニレン、４－７員スピロ炭化水素環、８－１０員二環式炭化水素環、４－７員ヘテロ環、４－７員スピロヘテロ環、８－１０員二環式ヘテロ環、５－６員ヘテロアリレン、または８－１０員二環式ヘテロアリレンであり、Ｒ２０は水素またはＣ１～Ｃ４アルキル基である、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
好ましくは、さらに他の一形態において、本発明は、前記化学式１のＸ－Ｌが－Ｋ１－Ｋ２－Ｋ３－Ｋ４－Ｋ５－であり、ここで、
Ｋ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ、Ｏ、ＣＣ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
であり、
Ｋ２は、直接結合、Ｃ（Ｏ）、またはＯであり、
Ｋ３は、直接結合、（ＣＨ２）ｎ１、または（ＣＨ２）ｎ１－Ｏであり、ここで、ｎ１は０～１０の整数であり、
Ｋ４は、直接結合、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２、
であり、ここで、ｎ２は０～５の整数であり、
Ｋ５は、直接結合、（ＣＨ２）ｎ３、ＮＨまたはＮ－Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ここで、ｎ３は０～３の整数であり、
Ａ１及びＡ２の一方がＮであって、他方がＣＨであるか、または、Ａ１及びＡ２の両方ともがＮである、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
より好ましくは、本発明のさらに他の一形態は、前記化学式１のＸ－Ｌが後述する実施例において使われるＸ－Ｌモイアティである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。実施例において使われるＸ－Ｌは、左側に本明細書に記載の多様な（Ｘを除く）Ｂが連結され得、右側に本明細書に記載の多様な「－Ａ－ＥＧＦＲ－結合モイアティ」が結合され得る。
より好ましくは、さらに他の一形態において、本発明は、前記化学式１において前記Ａが
である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
好ましくは、本発明の一形態は、下記化学式１ａの構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
化学式１ａにおいて、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、
Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここでＲ７はＣ１～Ｃ５アルキル基であり、
Ｒ６’は、ハロゲン基またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ａは、２価の４－７員ヘテロ環、４－７員スピロヘテロ環、または８－１０員二環式ヘテロ環であり、
Ｌは、ＡとＢとを共有結合で連結する基であり、
Ｂは、
であり、
Ｘは、直接結合、（ＣＨ２）１－６、Ｏ－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨＲ１４）、またはＯ－（ＣＨＲ１４）であり、
Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ８は、水素、ＯＨ、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２または３であり、
Ｙは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアリール基、または
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｎ－（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール基であり、前記Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、または－Ｃ（Ｏ）である。
化学式１の化合物のうち、化学式１ａのような構造を有する場合、後述するように生体利用率が著しく向上する。後述する例示的な実験結果に示すように、化合物７４、７６、７７、８０及び８１の場合、それに対応する化合物４５、７１、５１、６５及び５３に比べてＡＵＣが著しく向上した。
好ましくは、本発明の他の一形態は、前記化学式１または化学式１ａにおいて、ＸがＯ－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨＲ１４）、またはＯ－（ＣＨＲ１４）であり、Ｒ１４がＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくは、メチル）である化合物（その他の置換基は、前記化学式１または１ａにおける定義と同一である）を提供する。後述する例示的な実験結果に示すように、化合物６９、７０、７５、７８及び８２の場合、それに対応する化合物５３及び６５に比べてＡＵＣが著しく向上した。このような化合物は、前記－Ｋ１－Ｋ２－Ｋ３－Ｋ４－Ｋ５－のＫ１が＊－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－＊、または＊－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－＊である化合物であり（Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４及びＫ５は上述した定義と同一である）、ここでＯまたはＮＨは、Ｃ１～Ｃ６アルキルの末端ではなく２番目または３番目の炭素と連結される。
本発明者らは、上述した目的を達成するため、特に突然変異ＥＧＦＲタンパク質に対する阻害、分解及び／又は結合活性は高く、またこれらに対する選択性も高く、好ましくは突然変異ＥＧＦＲタンパク質を効果的に分解することで、結果的に、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療または予防効果は良くて他の副作用は減少した化合物及びその用途を確保するため、多様な化合物を合成した後、多様な評価実験を行った。本発明者らは、薬理的な面の他に、生体利用率などの薬物動態学的な面も評価した。最終的に、本発明の化合物が本発明の目的に適していることを確認して本発明を完成した。
本発明の一形態は、本発明による化学式１の化合物の非限定的な例として後述する実施例の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
好ましくは、本発明の他の一形態は、化学式１の化合物が下記表１に示された化合物である、化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。下記表１に示された化合物が薬効、生体利用率など多様な面でより好ましい。



他の一態様において、本発明は、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物を提供する。
＜本発明による化合物の医薬用途及び治療方法＞
本発明は、一つ以上の前記化合物の治療的に有効な量を個体に投与することで、下記疾病または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を持つかまたは持ち易い個体で下記疾病または状態を治療する方法をさらに提供する。一形態において、前記治療は、予防治療（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）である。他の形態において、前記治療は、緩和治療（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）である。さらに他の形態において、前記治療は、回復治療（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）である。
１．疾病または状態（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）
本発明によるＥＧＦＲ突然変異タンパク質阻害及び／又は分解用化合物は、多様な治療学的または予防学的用途に有用である。このような化合物は、ＥＧＦＲ突然変異タンパク質活性を抑制または阻害するために使用され、さらにＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療のため、または、このような疾病の悪化を防止するために使用され得る。したがって、本発明は、細胞内ＥＧＦＲ突然変異タンパク質活性を阻害、抑制、及び／又は分解する方法を提供する。このような方法において、前記細胞は本発明の化合物の有効な量と接触する。一形態において、前記細胞は個体（例えば、肺癌患者）内に存在する。本発明の方法は、治療または予防が必要な個体に治療的にまたは予防学的に有効な量の本発明による化合物を含む薬学組成物を投与することを含む。
一態様において、本発明は、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の細胞内でＥＧＦＲ突然変異タンパク質活性を阻害、分解または抑制する方法を提供する。例えば、本発明は、ＥＧＦＲ突然変異を持つ肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、精巣癌、血液癌、リンパ腫、皮膚癌、乾癬、線維腺腫などの治療または予防のために用いられ得る。
本発明の化合物は、本明細書に記載の薬学組成物の形態で前記個体に投与され得る。
他の一態様において、本発明は、個体内でＥＧＦＲ突然変異を持つ癌を治療または予防する方法を提供し、このようなＥＧＦＲ突然変異を持つ癌としては、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、精巣癌、血液癌、リンパ腫、皮膚癌、乾癬、線維腺腫などが挙げられる。このような方法は、ＥＧＦＲ突然変異タンパク質活性を阻害するために十分な量、すなわち、治療学的に有効な量の本発明の化合物を治療が必要な個体に投与する段階を含む。
特に、本発明の化合物は、Ｄｅｌ１９、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒのうちのいずれか一つ以上の突然変異を持つＥＧＦＲ突然変異タンパク質の分解に有用であり、特にＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ突然変異タンパク質の分解に有用である。このような特性の突然変異ＥＧＦＲを持つ癌は、肺癌、特に、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
２．個体（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）
本発明によって治療される好適な個体は哺乳動物個体を含む。本発明による哺乳動物は、これらに限定されることはないが、ヒト、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ科の動物（ｆｅｌｉｎｅ）、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヤギ（ｃａｐｒｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）、齧歯類（ｒｏｄｅｎｔｓ）、ウサギ目（ｌａｇｏｍｏｒｐｈｓ）、霊長類（ｐｒｉｍａｔｅｓ）などを含み、子宮内（ｉｎ ｕｔｅｒｏ）哺乳動物を含む。個体はいずれの性別であってもよく、発生（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）の任意の段階であり得る。
一形態において、本発明によって治療される好適な個体はヒトである。
３．投与及び投与量（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｓｉｎｇ）
本発明の化合物は、一般に、治療的に有効な量が投与される。
本発明の化合物は、任意の好適な経路によって、このような経路に適切な薬学組成物の形態、そして意図された治療のために効果的な投与量で投与され得る。効果的な投与量は、単一または分割投与で、一般に、約０．００１～約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、好ましくは約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。年齢、種、及び治療する疾病または状態に応じて、この範囲の下限未満の投与量水準が適切であり得る。他の場合には、さらに多量の投与量が有害な副作用なく使用され得る。多量の投与量は、一日間の投与するため、幾つかの少量の投与量に分割され得る。
＜薬学組成物、剤形及び投与経路＞
上述した疾病または状態を治療するため、本明細書に記載の前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、次のように投与され得る。
経口投与（ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、口腔から投与され得、口腔は嚥下（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ）を含む概念である。経口投与によって本発明の化合物が胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）に入るか、または、例えば、頬側（ｂｕｃｃａｌ）または舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ）投与のように、口腔から血流へと直接吸収され得る。
経口投与のための好適な組成物は、固状、液状、ゲルまたは粉末状であり得、錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カプセル、顆粒剤、散剤などの剤形を有し得る。
経口投与のための組成物は、選択的に腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）され得、腸溶コーティングによって遅延（ｄｅｌａｙｅｄ）放出、または持続（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出を具現し得る。すなわち、本発明による口腔投与のための組成物は即時放出または変形された放出パターンを有する剤形であり得る。
液体剤形は、溶液、シロップ及び懸濁液を含み得、このような液状組成物は軟質または硬質カプセル内に充填された形態であり得る。このような剤形は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、またはオイルを含み得る。また、前記剤形は、一つ以上の乳化剤及び／または懸濁剤を含み得る。
錠剤剤形において、活性成分である薬物の量は、錠剤の総重量に対して約０．０５重量％～約９５重量％、より一般的には剤形の約２重量％～約５０重量％で存在し得る。また、錠剤は、約０．５重量％～約３５重量％、より一般的には剤形の約２重量％～約２５重量％の崩壊剤を含有し得る。崩壊剤の例としては、乳糖、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、マルトデキストリン、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。
錠剤に製造するために含まれる好適な滑沢剤は、約０．１重量％～約５重量％量で存在し得、タルク（ｔａｌｃ）、二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどを使用し得るが、これらに限定されることはない。
錠剤に製造するための結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用され得る。錠剤に製造するための好適な希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、デンプン、微結晶セルロースなどが使用され得るが、これらに限定されることはない。
選択的に錠剤に包含可能な可溶化剤は、錠剤の総重量に対して約０．１重量％～約３重量％で使用され得、例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、プロピレンカーボネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルバイド、ポリオキシエチレングリコール化した天然または水素化ヒマシ油、ＨＣＯＲＴＭ（Ｎｉｋｋｏｌ）、オレイルエステル、ゲルシア（ＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭ）、カプリル／カプリン酸モノ／ジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルトール（ＳｏｌｕｔｏｌＴＭ）ＨＳなどが本発明による薬学組成物に使用され得るが、本発明がこのような可溶化剤の具体的な種類に限定されることはない
非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓内に直接投与され得る。非経口投与のための好適な方法は、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、筋肉内（ｉｎｔｒａ－ｍｕｓｃｕｌａｒ）、皮下動脈内（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、頭蓋内（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ）注射などを含む。非経口投与のための好適な装置は、（針及び針ない注射器を含む）注射器及び注入方法を含む。
非経口投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であり得、変形された放出パターンは遅延放出パターンまたは持続放出パターンであり得る。
殆どの非経口剤形は、液状組成物であり、このような液状組成物は、本発明による薬効成分、塩、緩衝剤、等張化剤などを含む水溶液である。
また、非経口剤形は、乾燥した形態（例えば、凍結乾燥）または滅菌非水溶液として製造され得る。これらの剤形は、滅菌水のような好適なビヒクルと共に使用され得る。溶解度増強剤も非経口溶液の製造に使用され得る。
局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、皮膚または経皮で局所的に投与され得る。局所投与のための剤形は、ローション、溶液、クリーム、ジェル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含む。局所投与剤形のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、ミネラルオイル、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含み得る。また、局所投与は、電気穿孔法（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）、イオン導入法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、音波泳動（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）などによって行われ得る。
局所投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であり得、変形された放出パターンは遅延放出パターンまたは持続放出パターンであり得る。
本発明は、ＥＧＦＲ突然変異タンパク質活性を阻害または分解して多様な薬理活性を発揮可能な化合物、これらを有効成分として含む薬学組成物、その医薬用途（特に、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌、特に肺癌の治療または予防用途）、及びこれらを治療または予防が必要な個体に投与することを含む治療方法を提供する。本発明による化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、突然変異ＥＧＦＲに対する選択性が高くて安全性などが多様な側面で優秀であり、ＥＧＦＲ突然変異活性の阻害または分解における優れた医薬効果を奏することができる。
実施例１０による化合物の正常ＥＧＦＲ、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｄｅｌ１９＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓ）（ＤＴＣ）、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓ）（ＬＴＣ）の濃度別タンパク質分解能を示したウェスタンブロット実験の結果である。 化合物１０のＤｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｄｅｌ１９＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓ）及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓ）の濃度別及び時間別タンパク質分解能を示したウェスタンブロット実験の結果である。
以下、本発明の理解を助けるため、実施例などを挙げて詳しく説明する。しかし、本発明による実施例は多様な他の形態に変形でき、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明が属した分野で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
＜本発明の化合物の製造＞
以下、本発明の一部化合物の合成過程を記載する。後述していない他の化合物は、出発物質、中間体及び／又は反応物質を取り替えて同様の方法で製造され得る。
実施例１：５－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミド（化合物１）の合成
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドの合成（１－１）
５－ブロモペンタン酸（３９８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（９６４ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１滴を滴下した。１時間濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を入れて７５℃で一晩撹拌した。エチルアセテートと塩水で希釈して抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濃縮した後、シリカゲルカラムで精製して表題化合物（２４４．１ｍｇ、７７％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１－２）
４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－ピペラジン（６．５ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４３ｍＬ）混合物を常温で撹拌した。一晩撹拌した後、炭酸カリウム（３．０ｇ）を追加して２日間撹拌した。反応混合物に水を入れて撹拌、濾過、水洗し、真空乾燥して表題化合物（９．５ｇ、９６％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／エタノール（５／５ｍＬ）混合物をアルゴンガスで置換し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。水素ガスで置換して４時間撹拌し、濾過、濃縮して表題化合物（４５０ｍｇ、９９％）を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（５０８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４６４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）混合物をアルゴンガスで置換し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。一晩還流撹拌して常温まで冷却した後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過した。エチルアセテートと塩水で希釈して抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濃縮した後、シリカゲルカラムで精製して表題化合物（７００ｍｇ、７７％）を得た。
ステップ５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（１－５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）が入った反応器に２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（４６ｍＬ）を添加して３時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して表題化合物（２．４ｇ、９８％）を得た。
ステップ６：化合物１の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミド（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れて９０℃で撹拌した。１６時間後濃縮し、カラムで精製して表題化合物（９５ｍｇ、６６％）を得た。
実施例２：５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミド（化合物２）の合成
ステップ１：１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンの合成（２－１）
４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ピペリドン塩化水素塩（４７０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７９９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を水、飽和塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をカラムで精製して表題化合物（３７０ｍｇ、５０％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（２－２）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン（４６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）とＮ－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）混合物に酢酸（０．３ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を入れて１時間半撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を入れて５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを～８に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムで精製して表題化合物（６５０ｍｇ、８４％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（２－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／エタノール（７／７ｍＬ）混合物をアルゴンガスで置換し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を添加した。水素ガスで置換して４時間撹拌した後、セライトで濾過、濃縮して表題化合物（６５０ｍｇ、１００％）を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（２－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（５７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５２１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）混合物をアルゴンガスで置換し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を入れた。一晩還流撹拌して常温まで冷却した後、エチルアセテートと塩水で希釈して抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮した後、シリカゲルカラムで精製して表題化合物（６１０ｍｇ、５３％）を得た。
ステップ５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（２－５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６１０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）が入った反応器に２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（９ｍＬ）を添加して３時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して表題化合物（４３０ｍｇ、８２％）を得た。
ステップ６：化合物２の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミド（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて９０℃で撹拌した。１６時間後濃縮し、カラムで精製して表題化合物（９５ｍｇ、６６％）を得た。
実施例３：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ブチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物３）の合成
ステップ１：４－（４－ブロモブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（３－１）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶かし、４－ブロモブタン－１－オール（０．２８９ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７１７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５３８ｍ、２．７４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、イソプロパノールで希釈して２時間撹拌した。析出された固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し乾燥して表題化合物（５１０ｍｇ、６９％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメートの合成（３－２）
４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼンとＢｏｃ－ピペラジンの代わりに、４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（２．０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（２．７６ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３．９０ｇ、９１％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメートの合成（３－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．６５ｇ、収率９４％）を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメートの合成（３－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートとＮ－（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（１．５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１．６３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．５２ｇ、収率５３％）を得た。
ステップ５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（３－５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（０．５ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４１０ｍｇ、収率９７％）を得た。
ステップ６：化合物３の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、４－（４－ブロモブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２１ｍｇ、収率１６％）を得た。
実施例４：１１－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ウンデカンアミド（化合物４）の合成
ステップ１：１１－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ウンデカンアミドの合成（４－１）
５－ブロモペンタン酸の代わりに、１１－ブロモウンデカン酸（５８３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２３６ｍｇ、収率６２％）を得た。
ステップ２：化合物４の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、１１－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ウンデカンアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９４ｍｇ、収率６４％）を得た。
実施例５：１１－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ウンデカンアミド（化合物５）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、１１－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ウンデカンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６５ｍｇ、収率５４％）を得た。
実施例６：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）ペンタンアミド）３，３－ジメチルブタノイル）４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物６）の合成
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－ブロモペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミドの合成（６－１）
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、５－ブロモペンタン酸（１５５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物にジイソプロピルエチルアミン（１４９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を入れて５分間撹拌した後、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、水で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮した後、シリカゲルカラムで精製して表題化合物（２０３ｍｇ、８０％）を得た。
ステップ２：化合物６の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－ブロモペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４６ｍｇ、収率３４％）を得た。
実施例７：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物７）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタノエートの合成（７－１）
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモペンタノエート（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７１ｍｇ、収率５６％）を得た。
ステップ２：５－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）ペンタン酸の合成（７－２）
ステップ１で得られた物質を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、４Ｎ １，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）で希釈して１時間撹拌した後、濃縮して次の反応に用いた。
ステップ３：化合物７の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩とステップ２で得られた５－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）ペンタン酸を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６０ｍｇ、収率５７％）を得た。
実施例８：２－（２－（２－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物８）の合成
ステップ１：２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミドの合成（８－１）
５－ブロモペンタン酸と４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の代わりに、２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）酢酸（５３５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）と４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４０４ｍｇ、収率９４％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）アセトアミドの合成（８－２）
２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１．３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）混合物を一晩還流撹拌した。反応混合物を濃縮し、水とジクロロメタンで希釈して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してシリカゲルで濾過した。濃縮した後、ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／ヘプタンで再結晶して表題化合物（４５６ｍｇ、９５％）を得た。
ステップ３：化合物８の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）アセトアミド（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９６ｍｇ、収率７７％）を得た。
実施例９：２－（２－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物９）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）アセトアミド（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５９ｍｇ、収率５１％）を得た。
実施例１０：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物１０）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）アセテートの合成（１０－１）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）アセテート（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（７５４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ）混合物を一晩還流撹拌した。反応混合物を濃縮し、水とジクロロメタンで希釈して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムで精製して表題化合物（３８７ｍｇ、９３％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）アセテートの合成（１０－２）
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）アセテート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１９８ｍｇ、収率９１％）を得た。
ステップ３：２－（２－（２－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩酸塩の合成（１０－３）
ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）アセテート（１９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ４：化合物１０の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と２－（２－（２－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸塩酸塩を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９９ｍｇ、収率４１％）を得た。
実施例１１：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物１１）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセテートの合成（１１－１）
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を入れて４時間撹拌した。水とジクロロメタンで希釈して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して次の反応に用いた。
ステップ２：２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩の合成（１１－２）
ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：化合物１１の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４０ｍｇ、収率２８％）を得た。
実施例１２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物１２）の合成
ステップ１：４－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（１２－１）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンと４－ブロモブタン－１－オールの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と２－（２－クロロエトキシ）エタン－１－オール（１３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２５７ｍｇ、収率８０％）を得た。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（１２－２）
２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミドの代わりに、４－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２１５ｍｇ、収率７１％）を得た。
ステップ３：化合物１２の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６５ｍｇ、収率５０％）を得た。
実施例１３：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物１３）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７９ｍｇ、収率７２％）を得た。
実施例１４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ブチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物１４）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、４－（４－ブロモブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２５ｍｇ、収率２０％）を得た。
実施例１５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ブチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物１５）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、４－（４－ブロモブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２３ｍｇ、収率１７％）を得た。
実施例１６：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物１６）の合成
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（１６－１）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オール（２０９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を入れて９０℃で一晩撹拌した。エチルアセテートと水で希釈して抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した後、カラムで精製して表題化合物（２５１ｍｇ、３９％）を得た。
ステップ２：２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成（１６－２）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と４－トルエンスルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、０℃でトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。常温で２４時間撹拌した後、水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をカラムで精製して表題化合物（１５５ｍｇ、収率７３％）を得た。
ステップ３：化合物１６の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２９ｍｇ、収率２５％）を得た。
実施例１７：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）ペンタンアミド）３，３－ジメチルブタノイル）４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物１７）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１７－１）
４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼンの代わりに、１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２．０ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１７－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４３０ｍｇ、収率９５％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１７－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５４０ｍｇ、収率５６％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（１７－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７０ｍｇ、収率８４％）を得た。
ステップ５：化合物１７の合成
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４１ｍｇ、収率３４％）を得た。
実施例１８：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物１８）の合成
ステップ１：１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンの合成（１８－１）
４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼンの代わりに、１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６００ｍｇ、収率８０％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１８－２）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンの代わりに、１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３２０ｍｇ、収率６２％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１８－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３００ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（１８－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２８０ｍｇ、収率５３％）を得た。
ステップ５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（１８－５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２．５ｇ、収率９６％）を得た。
ステップ６：化合物１８の合成
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４２ｍｇ、収率３２％）を得た。
実施例１９：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物１９）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセテートの合成（１９－１）
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１１のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ２：２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩の合成（１９－２）
ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：化合物１９の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８０ｍｇ、収率３６％）を得た。
実施例２０：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物２０）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノエートの合成（２０－１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロパノエート（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を入れて４時間撹拌した。水とジクロロメタンで希釈して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して次の反応に用いた。
ステップ２：３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩の合成（２０－２）
実施例２０のステップ１（２０－１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノエートに４Ｎ ＨＣｌ １，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）を入れて４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥して収得した表題化合物を次の反応に用いた。
ステップ３：化合物２０の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５７ｍｇ、収率３７％）を得た。
実施例２１：２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物２１）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６６ｍｇ、収率６３％）を得た。
実施例２２：２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物２２）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７２ｍｇ、収率６９％）を得た。
実施例２３：２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物２３）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（２３－１）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６４７ｍｇ、収率４２％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（２３－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５７２ｍｇ、収率９６％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（２３－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６２５ｍｇ、収率６３％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（２３－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５３５ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ５：化合物２３の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７０ｍｇ、収率６７％）を得た。
実施例２４：２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物２４）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７８ｍｇ、収率７５％）を得た。
実施例２５：２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物２５）の合成
ステップ１：ベンジル４－（（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（２５－１）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ベンジル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９０３ｍｇ、収率６１％）を得た。
ステップ２：ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（２５－２）
ベンジル４－（（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（５１３ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を入れてアルゴンで置換した。Ｚｎ（６２８ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を入れて７０℃で撹拌した。１９時間後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過して濃縮した。残渣を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、飽和炭化水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、エチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８３１ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：ベンジル４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（２５－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．０ｇ、収率７１％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（２５－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６１７ｍｇ、収率９４％）を得た。
ステップ５：化合物２５の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３３ｍｇ、収率３１％）を得た。
実施例２６：２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物２６）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７８ｍｇ、収率７５％）を得た。
実施例２７：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物２７）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アセテートの合成（２７－１）
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１１９ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２：２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩の合成（２７－２）
３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：化合物２７の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩とステップ２で得られた２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１０４ｍｇ、収率５９％）を得た。
実施例２８：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物２８）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセテートの合成（２８－１）
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９１ｍｇ、収率９４％）を得た。
ステップ２：２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩の合成（２８－２）
３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセテート（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：化合物２８の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩とステップ２で得られた２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７３ｍｇ、収率５１％）を得た。
実施例２９：１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシアミド（化合物２９）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（２９－１）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４６２ｍｇ、収率６４％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（２９－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２２３ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（２９－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９５ｍｇ、収率２４％）を得た。
ステップ４：１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩の合成（２９－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ５：化合物２９の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩とステップ２で得られた１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２７ｍｇ、収率２０％）を得た。
実施例３０：３－（９－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロパンアミド（化合物３０）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの合成（３０－１）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（６．０ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１３．２ｇ、収率９３％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの合成（３０－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．４ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの合成（３０－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．４ｇ、収率５４％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミドの合成（３０－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．２ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ５：化合物３０の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、３－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロパンアミド（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６１ｍｇ、収率５６％）を得た。
実施例３１：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（９－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物３１）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（９－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセテートの合成（３１－１）
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１１９ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２：２－（９－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）酢酸塩酸塩の合成（３１－２）
３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセテート（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：化合物３１の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩とステップ２で得られた２－（９－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）酢酸塩酸塩を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８５ｍｇ、収率３４％）を得た。
実施例３２：３－（６－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロパンアミド（化合物３２）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成（３２－１）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ウンデカン－２－カルボキシレート（７．４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４．８ｇ、収率７９％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成（３２－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９５０ｍｇ、収率７０％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ウンデカン－２－カルボキシレートの合成（３２－３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（０．７ｇ、収率３４％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミドの合成（３２－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ウンデカン－２－カルボキシレート（０．７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５８０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ５：化合物３２の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、３－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロパンアミド（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４８ｍｇ、収率４１％）を得た。
実施例３３：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物３３）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成（３３－１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３４６ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を入れて３０分間撹拌した。０℃で（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１．１ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。８０℃で一晩撹拌した後、エチルアセテートと水で抽出した。有機層を水と飽和塩水で順に洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．９５ｇ、収率５４％）を得た。
ステップ２：３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの合成（３３－２）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を常温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮して表題化合物（５５０ｍｇ、収率９２％）を得た。
ステップ３：５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（３３－３）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（０．６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７５７ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で一晩撹拌した。エチルアセテートと水で抽出して有機層を飽和塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６５０ｍｇ、収率６５％）を得た。
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（３３－４）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１／１、２０ｍＬ）溶液をアルゴンで置換して１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を水素で置換して一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈してセライトで濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１３０ｍｇ、収率３２％）を得た。
ステップ５：２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチルメタンスルホネートの合成（３３－５）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で塩化メタンスルホニル（５４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を水とジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（９０ｍｇ、収率５７％）を得た。
ステップ６：化合物３３の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチルメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミド（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４０ｍｇ、収率３１％）を得た。
実施例３４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物３４）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（３４－１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（０．７ｇ、収率４２％）を得た。
ステップ２：４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピペリジンの合成（３４－２）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４８０ｍｇ、収率９８％）を得た。
ステップ３：５－（４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（３４－３）
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピペリジン（４６８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４００ｍｇ、収率４５％）を得た。
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（３４－４）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、５－（４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１３０ｍｇ、収率４０％）を得た。
ステップ５：２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチルメタンスルホネートの合成（３４－５）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１３５ｍｇ、収率９０％）を得た。
ステップ５：化合物３４の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチルメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミド（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７０ｍｇ、収率５３％）を得た。
実施例３５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（４－（３－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物３５）の合成
ステップ１：ベンジル４－（（４－（３－クロロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（３５－１）
４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼンの代わりに、２－クロロ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４２８ｍｇ、収率７２％）を得た。
ステップ２：ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（３５－２）
ベンジル４－（（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、４－（（４－（３－クロロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２５のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４２０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：ベンジル４－（（４－（３－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（３５－３）
ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（３９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（９．５ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．１２ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を入れて一晩還流撹拌した。ジクロロメタンと水酸化ナトリウム水溶液で希釈して抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濃縮した後、シリカゲルカラムで精製して表題化合物（３１６ｍｇ、４４％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－クロロ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（３５－４）
ベンジル４－（（４－（３－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の飽和塩酸水溶液（１ｍＬ）を常温で一晩撹拌した。ジクロロメタンと水酸化ナトリウム水溶液で希釈して抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濃縮して表題化合物（２１ｍｇ、５２％）を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（１－（３－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アセテートの合成（３５－５）
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－クロロ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１１のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ６：２－（４－（（１－（３－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩の合成（３５－６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（１－（３－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ７：化合物３５の合成
５－ブロモペンタン酸の代わりに、２－（４－（（１－（３－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（４６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５１ｍｇ、収率６９％）を得た。
実施例３６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物３６）の合成
ステップ１：ベンジル４－（（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（３６－１）
４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼンとＢｏｃ－ピペラジンの代わりに、１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とベンジル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７９８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７６５ｍｇ、収率６７％）を得た。
ステップ２：ベンジル４－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（３６－２）
ベンジル４－（（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２５のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７００ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：ベンジル４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（３６－３）
ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３５のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．１ｇ、９１％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（３６－４）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９００ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アセテートの合成（３６－５）
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１１のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７５ｍｇ、収率６３％）を得た。
ステップ６：２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩の合成（３６－６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（７０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６５ｍｇ、９８％）を収得し、次の反応に用いた。
ステップ７：化合物３６の合成
５－ブロモペンタン酸の代わりに、２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３２ｍｇ、収率３１％）を得た。
実施例３７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（３－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物３７）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成（３７－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メテルメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２３０ｍｇ、収率８７％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（３７－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）アセテートの合成（３７－３）
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１１のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４０ｍｇ、収率４２％）を得た。
ステップ４：２－（３－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）酢酸塩酸塩の合成（３７－４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）アセテート（８０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ５：化合物３７の合成
５－ブロモペンタン酸の代わりに、２－（３－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）酢酸塩酸塩（８５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４５ｍｇ、収率４８％）を得た。
実施例３８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物３８）の合成
ステップ１：ベンジル４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（３８－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ベンジル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（７３２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－カルボキシレート（８５７ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６４０ｍｇ、収率５６％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（ピペリジン－４－イルメチル）アゼチジン－３－カルボキシレートの合成（３８－２）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４００ｍｇ、収率９５％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレートの合成（３８－３）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（ピペリジン－４－イルメチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５１０ｍｇ、収率８０％）を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレートの合成（３８－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジルｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４７０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレートの合成（３８－５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（４７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５０６ｍｇ、収率５９％）を得た。
ステップ６：１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸塩酸塩の合成（３８－６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノエートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ７：化合物３８の合成
５－ブロモペンタン酸の代わりに、１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸塩酸塩（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８７ｍｇ、収率６０％）を得た。
実施例３９：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物３９）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成（３９－１）
３－（４－ヒドロキシ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２９７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（６４６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）混合物を７０℃で撹拌した。一晩撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）をさらに入れて４時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を入れて撹拌、濾過し、水とエチルアセテートで洗浄して、真空乾燥して表題化合物（１５０ｍｇ、３６％）を得た。
ステップ２：３－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成（３９－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：３－（４－（（１－（２－クロロエチル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成（３９－３）
３－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－クロロエタン（３３μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２１９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて９０℃で撹拌した。４時間半後濃縮し、カラムで精製して表題化合物（７０ｍｇ、５１％）を得た。
ステップ４：化合物３９の合成
３－（４－（（１－（２－クロロエチル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（９３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合物を８０℃で一晩撹拌した。常温まで冷却して水を添加、濾過して固体を収得し、カラムで精製して表題化合物（３５ｍｇ、２３％）を得た。
実施例４０：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物４０）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチルメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミド（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５７ｍｇ、収率４３％）を得た。
実施例４１：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物４１）の合成
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドリン－１，３－ジオンの合成（４１－１）
５－メチルイソフラン－１，３－ジオン（５．０ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（６．１ｇ、３７．０１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．５ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）混合物を８０℃で撹拌した。６時間後、常温まで冷却して水を入れて撹拌した。析出された固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し乾燥して表題化合物（６．１ｇ、７２％）を得た。
ステップ２：５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（４１－２）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１４４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にＡＩＢＮ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れて還流撹拌した。一晩撹拌した後、水を入れて抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して得られた物質（１４０ｍｇ、混合物）を次の反応に用いた。
ステップ３：化合物４１の合成
５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を入れて５０℃で一晩撹拌した。常温まで冷却し、水を添加し濾過して固体を収得し、カラムで精製して表題化合物（４８ｍｇ、４８％）を得た。
実施例４２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物４２）の合成
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５６ｍｇ、収率５５％）を得た。
実施例４３：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物４３）の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３０ｍｇ、収率２８％）を得た。
実施例４４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（（（２Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物４４）の合成
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（４４－１）
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１２０ｍｇ、収率９３％）を得た。
ステップ２：（（２Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソインドリン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネートの合成（４４－２）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４１６ｍｇ、収率３８％）を得た。
ステップ３：化合物４４の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、（（２Ｓ）－１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソインドリン－５－イル）ピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（６９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１８ｍｇ、収率１７％）を得た。
実施例４５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物４５）の合成
ステップ１：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（４５－１）
２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３）のアセトニトリル（８ｍＬ）混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３５０ｍｇ、収率５７％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（４５－２）
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）混濁液にヒドラジン水和物（５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮して表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：化合物４５の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンと３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（２－（（４－（４－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３５ｍｇ、収率３６％）を得た。
実施例４６：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物４６）の合成
ステップ１：４－（２－クロロエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（４６－１）
４－ブロモブタン－１－オールの代わりに、２－クロロエタン－１－オール（１１０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３２３ｍｇ、収率９４％）を得た。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－ヨードエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（４６－２）
２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミドの代わりに、４－（２－クロロエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３４１ｍｇ、収率７８％）を得た。
ステップ３：化合物４６の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－ヨードエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（５４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３６ｍｇ、収率３５％）を得た。
実施例４７：２－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－５－イル）アセトアミド（化合物４７）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－５－イル）アセトアミド（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６３ｍｇ、収率６１％）を得た。
実施例４８：２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物４８）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（３－フルオロ－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６３ｍｇ、収率６０％）を得た。
実施例４９：１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシアミド（化合物４９）の合成
ステップ１：ベンジル４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（４９－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ベンジル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７００ｍｇ、収率４３％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（４９－２）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４７０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（４９－３）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２４０ｍｇ、収率１２％）を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（４９－４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２２３ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（４９－５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９５ｍｇ、収率２４％）を得た。
ステップ６：１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩の合成（４９－６）
３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ７：化合物４９の合成
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（９７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合物にジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を入れて２日間撹拌した。反応混合物を水で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮した後、シリカゲルカラムで精製して表題化合物（２１ｍｇ、１７％）を得た。
実施例５０：２－（９－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物５０）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（９３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９０ｍｇ、収率６４％）を得た。
実施例５１：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物５１）の合成
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（５１－１）
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（４１２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（０．９９ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ２：２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホネートの合成（５１－２）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．９９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５１０ｍｇ、収率４３％）を得た。
ステップ３：化合物５１の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミド（６５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３０ｍｇ、収率２９％）を得た。
実施例５２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物５２）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－ヨードエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５４ｍｇ、収率５２％）を得た。
実施例５３：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物５３）の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（４２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４２ｍｇ、収率４１％）を得た。
実施例５４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物５４）の合成
ステップ１：ベンジル（Ｅ）－３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アクリレートの合成（５４－１）
トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＴＴＢＰ・ＨＢＦ４、１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮ－シクロヘキシル－Ｎ－シクロヘキサンアミン（０．２７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）混合物をアルゴンガスで置換して３０分間撹拌した。（４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とベンジルアクリレート（０．３ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を入れて５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３６８ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ２：３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロパン酸の合成（５４－２）
ベンジル（Ｅ）－３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アクリレート（１３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）を入れて水素ガスで置換した。一晩撹拌した後、セライトで濾過、濃縮して表題化合物（１０５ｍｇ、収率９６％）を得た。
ステップ３：化合物５４の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１０５ｍｇ、収率７５％）を得た。
実施例５５：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド）－２－シクロプロピルアセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物５５）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートの合成（５５－１）
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロプロピル酢酸（２４３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３３０ｍｇ、５７％）を得た。
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルアセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシイミド塩酸塩の合成（５５－２）
３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（３２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：化合物５５の合成
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルアセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）と２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７３ｍｇ、５１％）を得た。
実施例５６：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）アセチル）－Ｌ－バリル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（化合物５６）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成（５６－１）
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（１２２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２３２ｍｇ、７９％）を得た。
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（Ｌ－バリル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩の合成（５６－２）
３－（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（４６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物を収得し、次の反応に用いた。
ステップ３：化合物５６の合成
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（Ｌ－バリル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩（６１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）と２－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６３ｍｇ、４４％）を得た。
実施例５７：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物５７）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－ヨードエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３０ｍｇ、収率４０％）を得た。
実施例５８：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物５８）の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２０ｍｇ、収率２０％）を得た。
実施例５９：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物５９）の合成
ステップ１：ベンジル４－（（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（５９－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ベンジル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３４０ｍｇ、収率９７％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（５９－２）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル４－（（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２４７ｍｇ、収率７９％）を得た。
ステップ３：化合物５９の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７３ｍｇ、収率５３％）を得た。
実施例６０：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６０）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成（６０－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２２０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（６０－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２５０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
ステップ３：化合物６０の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２８ｍｇ、収率１６％）を得た。
実施例６１：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６１）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成（６１－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２２０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（（１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（６１－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２６０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
ステップ３：化合物６１の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（（１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３０ｍｇ、収率１７％）を得た。
実施例６２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６２）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（６２－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（９４５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）とベンジル（ピペリジン－４－イルメチル）カルバメート（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．５ｇ、収率８０％）を得た。
ステップ２：ベンジル（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメートの合成（６２－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９００ｍｇ、収率８１％）を得た。
ステップ３：ベンジル（（１－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメートの合成（６２－３）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ベンジル（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５４０ｍｇ、収率９４％）を得た。
ステップ４：ベンジル（（１－（（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメートの合成（６２－４）
ベンジル４－（（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル（（１－（（１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２５のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４８０ｍｇ、収率９５％）を得た。
ステップ５：ベンジル（（１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメートの合成（６２－５）
ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の代わりに、ベンジル（（１－（（１－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３５のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４８０ｍｇ、収率６０％）を得た。
ステップ６：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（６２－６）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル（（１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３９５ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ７：化合物６２の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンと３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（２－（（４－（４－（（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４８ｍｇ、収率１７％）を得た。
実施例６３：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６３）の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（（４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６５ｍｇ、収率４７％）を得た。
実施例６４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６４）の合成
ステップ１：ベンジル（Ｅ）－３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アクリレートの合成（６４－１）
（４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、（５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５４のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１２０ｍｇ、収率９６％）を得た。
ステップ２：３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパン酸の合成（６４－２）
ベンジル（Ｅ）－３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アクリレートの代わりに、ベンジル（Ｅ）－３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アクリレート（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５４のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６０ｍｇ、収率６３％）を得た。
ステップ３：化合物６４の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７５ｍｇ、収率６７％）を得た。
実施例６５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６５）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートの合成（６５－１）
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（３５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３５０ｍｇ、７９％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－グリシルピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（６５－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１２０ｍｇ、収率９２％）を得た。
ステップ３：化合物６５の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンと３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－グリシルピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８０ｍｇ、収率５３％）を得た。
実施例６６：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６６）の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－グリシルピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２８ｍｇ、収率１９％）を得た。
実施例６７：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６７）の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９０ｍｇ、収率５７％）を得た。
実施例６８：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６８）の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１１０ｍｇ、収率７０％）を得た。
実施例６９：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物６９）の合成
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（６９－１）
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－ヒドロキシプロパン酸（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８０ｍｇ、５３％）を得た。
ステップ２：化合物６９の合成
４－ブロモブタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６０ｍｇ、収率５５％）を得た。
実施例７０：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－Ｌ－アラニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７０）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル））カルバメートの合成（７０－１）
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１３０ｍｇ、７９％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（（１－（Ｌ－アラニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７０－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル））カルバメート（１２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１０５ｍｇ、収率９４％）を得た。
ステップ３：化合物７０の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンと３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（２－（（４－（４－（（１－（Ｌ－アラニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６０ｍｇ、収率６０％）を得た。
実施例７１：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７１）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（７１－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１０３ｍｇ、収率６０％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７１－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
ステップ３：化合物７１の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６４ｍｇ、収率５３％）を得た。
実施例７２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロプ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタスルホンアミド（化合物７２）の合成
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（７２－１）
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、プロプ－２－イン－１－オール（０．７８ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（５７６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルジアミン（３．１ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ）を入れてアルゴンガスで置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を入れて７５℃で一晩撹拌した。ジクロロメタンと水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をトルエンで再結晶して表題化合物（１．０ｇ、収率３６％）を得た。
ステップ２：５－（３－クロロプロプ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成（７２－２）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルジアミン（０．１３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、エチルアセテートと水で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１５０ｍｇ、収率８４％）を得た。
ステップ３：化合物７２の合成
５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、５－（３－クロロプロプ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１８０ｍｇ、収率８７％）を得た。
実施例７３：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロプ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７３）の合成
５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、５－（３－クロロプロプ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４１のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６８ｍｇ、収率５６％）を得た。
実施例７４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７４）の合成
ステップ１：ベンジル４－（１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（７４－１）
Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ベンジル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６１９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４３０ｍｇ、収率４５％）を得た。
ステップ２：ベンジル４－（１－（４－アミノ－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（７４－２）
ベンジル４－（（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９８８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２５のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８７３ｍｇ、収率９４％）を得た。
ステップ３：ベンジル４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（７４－３）
ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（１－（４－アミノ－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８７３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３５のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．１ｇ、収率７４％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７４－４）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６４８ｍｇ、収率７２％）を得た。
ステップ５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７４－５）
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４５のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８０ｍｇ、収率２２％）を得た。
ステップ６：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７４－６）
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４５のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４９ｍｇ、収率７４％）を得た。
ステップ７：化合物７４の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンと３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（２－（（４－（４－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２１ｍｇ、収率３２％）を得た。
実施例７５：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－Ｌ－アラニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７５）の合成
ステップ１：ベンジル４－（（４－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（７５－１）
１－フルオロ－５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（６．５ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）、ベンジル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４．４ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１７．０ｇ、１２２．８７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８７ｍＬ）混合物を１１０℃で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物に水を入れて撹拌、濾過し、水洗した。残留物をエチルアセテートで溶かし、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１４．０ｇ、７２％）を得た。
ステップ２：ベンジル４－（（４－（４－アミノ－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（７５－２）
ベンジル４－（（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（（４－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７９４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２５のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７１８ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：ベンジル４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（７５－３）
ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（（４－（４－アミノ－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３５のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１．０ｇ、収率８３％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７５－４）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８００ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル））カルバメートの合成（７５－５）
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１７５ｍｇ、９２％）を得た。
ステップ６：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（（１－（Ｌ－アラニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７５－６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル））カルバメート（１７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１４８ｍｇ、収率９８％）を得た。
ステップ７：化合物７５の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンと３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（２－（（４－（４－（（１－（Ｌ－アラニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８０ｍｇ、収率４０％）を得た。
実施例７６：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７６）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成（７６－１）
１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オンとＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１０８ｍｇ、収率５４％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７６－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（９１ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：化合物７６の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（８０ｍｇ、収率６５％）を得た。
実施例７７：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７７）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミドとＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの代わりに、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチルメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメチルスルホンアミド（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ６合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６５ｍｇ、収率４４％）を得た。
実施例７８：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７８）の合成
ステップ１：ベンジル４－（（１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（７８－１）
ベンジル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２．６ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ２：ベンジル４－（（１－（４－アミノ－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（７８－２）
ベンジル４－（（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（（１－（５－メトキシ－２－メチル－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２５のステップ２合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２．３８ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ３：ベンジル４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（７８－３）
ベンジル４－（（４－（４－アミノ－３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル４－（（１－（４－アミノ－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３５のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（４．４ｇ、収率８３％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７８－４）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（３．５ｇ、収率＞１００％）を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの合成（７８－５）
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１８３ｍｇ、９５％）を得た。
ステップ６：Ｎ－（２－（（２－（（４－（４－（（４－（Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（７８－６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１１０ｍｇ、収率７１％）を得た。
ステップ７：化合物７８の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンと３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（２－（（４－（４－（（４－（Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６７ｍｇ、収率４４％）を得た。
実施例７９：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物７９）の合成
３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（５１ｍｇ、収率５２％）を得た。
実施例８０：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物８０）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートの合成（８０－１）
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１３５ｍｇ、７２％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－グリシルピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成（８０－２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（４－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のステップ５合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１０５ｍｇ、収率９３％）を得た。
ステップ３：化合物８０の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンと３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジンの代わりに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－グリシルピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（９９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ３合成法と同様の方法を用いて表題化合物（６５ｍｇ、収率４８％）を得た。
実施例８１：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物８１）の合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキシアミド塩酸塩と５－ブロモペンタン酸の代わりに、２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１０５ｍｇ、収率７０％）を得た。
実施例８２：Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（１－（（２Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物８２）の合成
ステップ１：ベンジル（２Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロパノエートの合成（８２－１）
４－ブロモブタン－１－オールの代わりに、ベンジル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート（５２０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３のステップ１合成法と同様の方法を用いて表題化合物（２７０ｍｇ、収率３２％）を得た。
ステップ２：（２Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロパン酸の合成（８２－２）
５－（３－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの代わりに、ベンジル（２Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロパノエート（１６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３３のステップ４合成法と同様の方法を用いて表題化合物（１３３ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
ステップ３：化合物８２の合成
１－（（１－（４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩と３－（４－アミノ－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロパン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４９のステップ７合成法と同様の方法を用いて表題化合物（７０ｍｇ、４２％）を得た。
前記実施例の化合物の合成過程で得たＮＭＲ及びＭＳデータをまとめて下記表２に示した。






＜本発明の化合物の評価＞
実験例１：正常ＥＧＦＲまたはＣ７９７Ｓ突然変異ＥＧＦＲを発現するＢａ／Ｆ３細胞におけるＥＧＦＲタンパク質分解能の試験
正常ＥＧＦＲ、変異ＥＧＦＲｄｅｌ１９＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓ、または変異ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓを発現するＢａ／Ｆ３細胞において、本発明の化合物が突然変異ＥＧＦＲタンパク質を分解する能力を確認した。ＥＧＦＲ抗体を用いたウェスタンブロット試験を行った。
具体的には、ＥＧＦＲを発現するＢａ／Ｆ３細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、ＮＹ、ＵＳＡ）が含まれたＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ、ＮＹ、ＵＳＡ）で培養された。本発明の化合物を、正常ＥＧＦＲ、変異ＥＧＦＲｄｅｌ１９＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓまたは変異ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓを発現する細胞で０．１μＭと１μＭの濃度でそれぞれ２４時間処理した。その後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）３０μｇでＳＤＳ－ＰＡＧＥを行った。ゲル上から分離したタンパク質をニトロセルロースメンブレンに移動させた後、ＥＧＦＲ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてＥＧＦＲタンパク質の発現量を確認した。ウェスタンブロットで分離したＥＧＦＲバンドはＦｌｕｏ－Ｓ ＭｕｌｔｉＩｍａｇｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）で定量的に分析した。
実験の結果を下記表３に示した。
実験例２：薬物動態学的評価
本発明の化合物に対する薬物動態試験を以下のように行った。本発明の化合物をＩＣＲマウスに単回経口投与した後、化合物の時間別濃度を追跡分析した。
本発明の化合物を１０％ＤＭＳＯ／９０％（３０％ＨＰｂＣＤ水溶液）に懸濁してマウスに５ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与した。決められた時間に採血した後、血漿を分離した。薬物の分析はＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、水、移動相０．１％ギ酸：アセトニトリル（３０：７０、％／％））及びＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ、ＭＲＭ）を用いて実施した。マウス血漿とそれぞれの商用標準溶液とを９：１の比率で混合し、５、５０、１００、５００、１，０００及び５，０００ｎｇ／ｍＬの濃度で調剤して検量した。また、ＱＣ試料の調剤は、マウス血漿とＱＣ用標準溶液とを９：１の比率で混合し、１００、７５０及び２，５００ｎｇ／ｍＬ濃度で調剤した。血漿試料１００μＬを遠心分離用チューブに移し、内部標準溶液１０μＬとメタノール３００μＬを添加した後、約３０秒間混合して前処理した。チューブを３，０００×ｇ（４℃）で約５分間遠心分離し、上層液を採取してＬＣバイアルで移した後、機器に注入した。その後、予め検証された分析法を適用してマウス血漿中の化合物の濃度を定量した。薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）プログラムを使用した。ノンコンパートメントモデリング（ｂｅｓｔ ｆｉｔ）でＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びｔ１／２を計算した。薬物動態パラメータの結果は、平均（Ｍｅａｎ）と標準偏差（ＳＤ）で表し、ＳＰＳＳプログラム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｏｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０．０Ｋ、ＵＳＡ）を使用して統計処理した。
試験結果を下記表４に示した
本明細書において言及されたすべての文献は、その内容が本明細書に記載されたように本明細書に参照として含まれる。本発明またはその好ましい形態の要素を導入するとき、「一つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び「前記（ｓａｉｄ）」は、一つ以上の要素があることを意味すると意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「持つ、有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的なものとして意図され、並べられた要素以外の追加的な要素があり得ることを意味する。以上、本発明を特定の態様または形態で説明したが、これら態様または形態の詳細事項に限定されると解釈されてはならない。

Claims (13)

  1. 下記化学式１の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

    化学式１において、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ＣＤ３、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、
    Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここでＲ７はＣ１～Ｃ５アルキル基であり、
    ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４であり、
    Ａは、２価の４－７員ヘテロ環、４－７員スピロヘテロ環、または８－１０員二環式ヘテロ環であり、
    Ｌは、ＡとＢとを共有結合で連結する基であり、
    Ｂは、

    であり、
    Ｘは、直接結合、（ＣＨ２）１－６、Ｏ－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨＲ１４）、またはＯ－（ＣＨＲ１４）であり、
    Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）２またはＣ（Ｏ）であり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基であり、
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２または３であり、
    Ｙは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアリール基、または

    Ｚは、ＯまたはＳであり、
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
    Ｒ１５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
    Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｎ－（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール基であり、前記Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、または－Ｃ（Ｏ）である。
  2. 前記化学式１の化合物が化学式１ａの構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

    化学式１ａにおいて、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、
    Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここでＲ７はＣ１～Ｃ５アルキル基であり、
    Ｒ６’は、ハロゲン基またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    Ａは、２価の４－７員ヘテロ環、４－７員スピロヘテロ環、または８－１０員二環式ヘテロ環であり、
    Ｌは、ＡとＢとを共有結合で連結する基であり、
    Ｂは、

    であり、
    Ｘは、直接結合、（ＣＨ２）１－６、Ｏ－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨＲ１４）、またはＯ－（ＣＨＲ１４）であり、
    Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）２またはＣ（Ｏ）であり、
    Ｒ８は、水素、ＯＨ、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基であり、
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１、２または３であり、
    Ｙは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアリール基、または

    Ｚは、ＯまたはＳであり、
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または（ＣＨ２）１－６－Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
    Ｒ１５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキル基であり、
    Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｎ－（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｃ３～Ｃ１０アリール基、またはＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール基であり、前記Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、または－Ｃ（Ｏ）である。
  3. 前記Ｘが、直接結合、Ｏ－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨ２）０－６、Ｎ（Ｒ１３）－（ＣＨＲ１４）、またはＯ－（ＣＨＲ１４）である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記Ｌが、直接結合または２価の、飽和または不飽和Ｃ１～Ｃ５０炭化水素鎖であり、前記Ｌのメチレン単位のうちの一つ以上は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ２０）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）－、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）－、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－、－（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２）－、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ））－からなる群より選択されたいずれか一つ以上に代替され、
    前記－Ｃｙ－は、それぞれ独立して、２価の環置換基であって、フェニレン、４－７員スピロ炭化水素環、８－１０員二環式炭化水素環、４－７員ヘテロ環、４－７員スピロヘテロ環、８－１０員二環式ヘテロ環、５－６員ヘテロアリレン、または８－１０員二環式ヘテロアリレンであり、
    Ｒ２０は、水素またはＣ１～Ｃ４アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記Ｘ－Ｌが、－Ｋ１－Ｋ２－Ｋ３－Ｋ４－Ｋ５－であって、
    Ｋ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ、Ｏ、ＣＣ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、

    であり、
    Ｋ２は、直接結合、Ｃ（Ｏ）、またはＯであり、
    Ｋ３は、直接結合、（ＣＨ２）ｎ１、または（ＣＨ２）ｎ１－Ｏであり、ｎ１は０～１０の整数であり、
    Ｋ４は、直接結合、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２、

    であり、ｎ２は０～５の整数であり、
    Ｋ５は、直接結合、（ＣＨ２）ｎ３、ＮＨまたはＮ－Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ｎ３は０～３の整数であり、
    Ａ１及びＡ２の一方がＮであって、他方がＣＨであるか、または、Ａ１及びＡ２の両方ともがＮである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記Ａが、

    である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 前記化合物が、下記表に示された化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。







  8. 前記化合物が、下記表に示された化合物である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。



  9. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
  10. 有効成分として請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療または予防用薬学組成物。
  11. 前記癌が、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、精巣癌、血液癌、リンパ腫、皮膚癌、乾癬、または線維腺腫である、請求項１０に記載のＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療または予防用薬学組成物。
  12. 前記癌が、肺癌である、請求項１０に記載のＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療または予防用薬学組成物。
  13. 前記肺癌が、非小細胞性肺癌である、請求項１２に記載のＥＧＦＲ突然変異を持つ癌の治療または予防用薬学組成物。

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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN116217549A (zh) * 2021-12-01 2023-06-06 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解(ted)平台
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WO2024032600A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 西藏海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
KR20240046090A (ko) * 2022-09-30 2024-04-08 (주) 사이러스테라퓨틱스 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101825065B1 (ko) * 2016-05-24 2018-02-05 한국화학연구원 Alk 단백질의 분해를 유도하는 약학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102538307B1 (ko) * 2017-12-13 2023-05-31 상하이테크 유니버시티 Alk 단백질 분해제 및 암 치료에서의 이의 용도
KR20190114910A (ko) 2018-03-30 2019-10-10 한미약품 주식회사 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체
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