JP2023536948A - Egfr阻害剤およびその製造方法と応用 - Google Patents
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Abstract
Description
環AはC6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基であり、
Lは-NR-または-O-であり、
XはNまたはCR5であり、
Z1とZ2はそれぞれ独立してNまたはCR3であり、
Rは水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11および-C0-8アルキル-C(O)NR12R13からなる群より選択され、
R1はビニル基またはエチニル基であり、該ビニル基またはエチニル基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-4アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0、1、2、3または4であり、および
各rはそれぞれ独立して0、1または2である)
で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
好ましくは、R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-SF5、-O-R9、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13および-C(O)NR12R13からなる群より選択され、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式(I)で示される化合物に記載されるとおりである。
R1はビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-4アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11および-C0-4アルキル-C(O)NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式(I)で示される化合物に記載されるとおりである。
好ましくは、各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式(I)で示される化合物に記載されるとおりである。
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式(I)で示される化合物に記載されるとおりである。
好ましくは、環Aはフェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジン、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基およびチアゾリル基からなる群より選択される。
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式(I)で示される化合物に記載されるとおりである。
各Rはそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R1はそれぞれ独立してビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-2アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R12とR13はそれらと直接連結する窒素原子と4-8員複素環基または5-8複素環基を形成しており、前記4-8員複素環基または5-8複素環基が任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0、1、2、3または4であり、および、
各rはそれぞれ独立して0、1または2である)
で示される化合物である、前記式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
R1はビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、アミノ基、ジメチルアミノ基およびジメチルアミノメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
n1は0、1、2、3または4であり、
n2は0、1、2または3であり、
n3は0、1または2であり、
n4は0、1または2であり、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式(IIa)、式(IIb)または式(IIc)で示される化合物に記載されるとおりである)
を形成している、前記式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
を形成している、前記式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式(IIa)、式(IIb)または式(IIc)で示される化合物に記載されるとおりである)
ここで、R9、R12およびR13は式(IIa)、式(IIb)または式(IIc)で示される化合物に記載されるとおりである。
を含む、式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、下記式(I)で示される構造を有するEGFR阻害剤を研究・開発した。本発明の一連の化合物は、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための薬物、特に過剰増殖性疾患および細胞死を誘発する障害疾患を治療するための薬物の製造に幅広く応用されることで、次世代EGFR阻害剤の開発が望まれる。これに基づき、本発明を完成させた。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度(℃)である。
中間体3~17は、中間体1または2の製造方法を参照して製造した。
中間体20~22は、中間体19の製造方法を参照して製造した。
(Ba/F3細胞系の増殖実験)
(一)試薬および消耗品
ウシ胎児血清FBS(GBICO、Cat#10099-141)、
CellTiter-Glo(商標)発光法による細胞活性測定の試薬キット(Promega、Cat#G7572)、
黒色透明フラットベース96ウェルプレート(Corning(商標)、Cat# 3603)。
SpectraMaxマルチラベルマイクロウェルプレート検出計MD、2104-0010A、
二酸化炭素インキュベータ、Thermo Scientific 3100シリーズ、
生物安全キャビネット、Thermo Scientific、1300シリーズA2型、
倒立顕微鏡、Olympus、CKX41SF、
SIEMENS冷蔵庫KK25E76TI。
1、細胞培養および接種:
(1)対数増殖期の細胞を収穫して、血小板カウンタで細胞をカウントした。細胞活性が90%以上となるように、トリパンブルー排除法で細胞活性を検出した。
(2)必要とする最終密度となるように、細胞濃度を調整した。90 μL細胞懸濁液を96ウェルプレートに加えた。
(3)96ウェルプレートにおいて、細胞を37℃、5%CO2および95%湿度で一晩インキュベートした。
(1)細胞が添加されたT0プレートの各ウエルに10μLのPBSを加えた。
(2)CTG試薬を解凍して、細胞プレートを室温まで30分間平衡させた。
(3)各ウエルに同じ体積のCTG溶液を加えた。
(4)細胞を分裂させるように、レール固定式シェーカーで5分間振動した。
(5)発光シグナルが安定するまで、細胞プレートを室温で20分間静置した。
(6)T0蛍光シグナル値を読み取った。
(1)化合物情報表を参照しながら、相応する体積のDMSOを相応する化合物粉末に加えて、10 mM貯蔵液を調製した。
(2)1000倍、3.16倍希釈の化合物溶液を用意した。
(3)1000×希釈の化合物溶液をPBSで100倍希釈して、10倍の化合物溶液を調製した。最高濃度が10 μMであり、計9種類の濃度あり、3.16倍で希釈した。96ウェルプレートが接種された各ウエルに10 μLの薬物溶液を加えて、細胞を接種した。各化合物の濃度につきウエルを3つずつ設けた。DMSOの最終濃度が0.1%である。
(4)細胞を薬物が添加された96ウェルプレートに入れ、温度37℃、5%CO2および95%湿度で引き続き72時間培養し、次いでCTG分析を行った。
(1)CTG試薬を解凍して、細胞プレートを室温まで30分間平衡させた。
(2)各ウエルに同じ体積のCTG溶液を加えた。
(3)細胞を分裂させるように、レール固定式シェーカーで5分間振動した。
(4)蛍光シグナルが安定するまで、細胞プレートを室温で20分間静置した。
(5)蛍光値を読み取った。
GraphPad Prism 7.0ソフトウエアでデータを分析し、非線形S曲線回帰でデータをフィッティングして、用量効果曲線を取得し、さらにIC50値(単位:nM)を算出した。具体的な実験結果は表1を参照する。
細胞生存率(%)=(Lum被験薬-Lum培養液対照)/(Lum細胞対照-Lum培養液対照)×100%。
Claims (22)
- 式(I):
環AはC6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基であり、
Lは-NR-または-O-であり、
XはNまたはCR5であり、
Z1とZ2はそれぞれ独立してNまたはCR3であり、
Rは水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11および-C0-8アルキル-C(O)NR12R13からなる群より選択され、
R1はビニル基またはエチニル基であり、該ビニル基またはエチニル基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-4アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC6-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、
R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11および-C0-8アルキル-C(O)NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S(O)rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C(O)OR10、-C0-8アルキル-C(O)R11、-C0-8アルキル-O-C(O)R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C(=NR12)R11、-C0-8アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8アルキル-C(O)NR12R13および-C0-8アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R8はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R9とR10はそれぞれ独立して水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R11はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R12とR13はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択され前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R12とR13はそれらと直接連結する窒素原子と4-10員複素環基または5-10員複素環基を形成しており、前記4-10員複素環基または5-10員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0、1、2、3または4であり、および
各rはそれぞれ独立して0、1または2である)
で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、
好ましくは、R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-SF5、-O-R9、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13および-C(O)NR12R13からなる群より選択され、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項1に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - Rは水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11および-C0-4アルキル-C(O)NR12R13からなる群より選択され、
R1はビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-4アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11および-C0-4アルキル-C(O)NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項1に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
好ましくは、各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項1に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項1に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 環AはC6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基であり、
好ましくは、環Aはフェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジン、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基およびチアゾリル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項1に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIa)、式(IIb)または式(IIc):
各環Aはそれぞれ独立してフェニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、
各Rはそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R1はそれぞれ独立してビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-2アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-O-C(O)R11および-C0-4アルキル-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、
各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S(O)rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-O-C(O)R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11、-C0-4アルキル-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4アルキル-C(O)NR12R13および-C0-4アルキル-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C(O)OR10、-C0-4アルキル-C(O)R11、-C0-4アルキル-C(=NR12)R11および-C0-4アルキル-C(O)NR12R13からなる群より選択され、
各R8はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R9とR10はそれぞれ独立して水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R11はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R12とR13はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R12とR13はそれらと直接連結する窒素原子と4-8員複素環基または5-8複素環基を形成しており、前記4-8員複素環基または5-8複素環基が任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0、1、2、3または4であり、および、
各rはそれぞれ独立して0、1または2である)
で示される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - Rは水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
R1はビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、アミノ基、ジメチルアミノ基およびジメチルアミノメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、請求項8に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - Rは水素であり、R1はビニル基であり、前記ビニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基およびジメチルアミノメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、請求項9に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、ジデューテロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロブトキシ基およびアミノ基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項8に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aは-(R4)nと下記構造:
n1は0、1、2、3または4であり、
n2は0、1、2または3であり、
n3は0、1または2であり、。
n4は0、1または2であり、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項8に定義されるとおりである)
を形成していることを特徴とする、請求項8に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 環Aは-(R4)nと下記構造:
を形成していることを特徴とする、請求項12に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-O-R9、-O-C(O)R11および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13および-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13および-N(R12)-C(O)R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項8に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項8に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-O-R9および-NR12R13から選なる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R9および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R9および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R9、R12とR13は請求項8に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項14に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~16のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための薬物の製造における、請求項1~16のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
- 過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療するための薬物の製造における、請求項1~16の何れか1項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
- 少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療するための薬物の製造における、請求項1~16の何れか1項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
- 少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌の治療および/または予防に利用される、請求項1~16の何れか1項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
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