WO2017090719A1 - 縮環ピリミジン化合物又はその塩 - Google Patents
縮環ピリミジン化合物又はその塩 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2017090719A1 WO2017090719A1 PCT/JP2016/084944 JP2016084944W WO2017090719A1 WO 2017090719 A1 WO2017090719 A1 WO 2017090719A1 JP 2016084944 W JP2016084944 W JP 2016084944W WO 2017090719 A1 WO2017090719 A1 WO 2017090719A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- amino
- substituted
- tetrahydropyrido
- phenyl
- Prior art date
Links
- GHMSAMZXHUTNLT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCN(CCCOc(c(C(F)(F)F)c2)ccc2N)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CCCOc(c(C(F)(F)F)c2)ccc2N)CC1)=O GHMSAMZXHUTNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJRXADPQKRWFR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCN(CCCOc(cc2)cc(C(F)(F)F)c2N)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CCCOc(cc2)cc(C(F)(F)F)c2N)CC1)=O FEJRXADPQKRWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYIYPYURCLKCH-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1Nc1nc(C#N)nc(C2)c1CCN2c(cc1C(F)(F)F)ccc1C#N Chemical compound COc(cc1)ccc1Nc1nc(C#N)nc(C2)c1CCN2c(cc1C(F)(F)F)ccc1C#N CNYIYPYURCLKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGTQLPXGUPPISR-UHFFFAOYSA-N CS(N1CCN(CCCOc(c(Cl)c2)ccc2Nc2ncnc(C3)c2CCN3c(cc2)cc(C(F)(F)F)c2[NH+]([O-])[O-])CC1)(=O)=O Chemical compound CS(N1CCN(CCCOc(c(Cl)c2)ccc2Nc2ncnc(C3)c2CCN3c(cc2)cc(C(F)(F)F)c2[NH+]([O-])[O-])CC1)(=O)=O NGTQLPXGUPPISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXBPRUFSGQNCN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N(CC1)Cc2c1c(Cl)ncn2)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N(CC1)Cc2c1c(Cl)ncn2)=O KDXBPRUFSGQNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
Description
〔1〕下記一般式(I):
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、ハロゲン原子、ハロゲノ-C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、又はC1-3アルキル基を示し;
Zは、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-3アルキル基を示し;
R1は、Raで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよいC6-14アリール基、又はRaで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここで、該RaとRbは、互いに結合して該C6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成してもよく;
R2は、水素原子、C1-3アルキル基、又はシアノ基を示し;
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、C1-3アルキルスルホニル基、3~7員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換された3~7員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、2環のヘテロシクロアルキル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を示し;
Rcは、置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又はRfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し;
Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子、C1-3アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基、C1-4アルコキシ基、又はRgで置換されたC1-6アルキル基を示し、あるいは該-(CH2)n-C(=O)-NRdReのNRdReは環を形成していてもよく;
Rfは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニルを示し;
Rgは、C1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基、又はC1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し;
nは、0~3の整数を示す
(但し、Xがシアノ基、Yがハロゲン原子もしくはハロゲノC1-3アルキル基、R2が水素原子、及びZが水素原子であり、
R1が、Raで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよいC6-14アリール基であるか、もしくはRaで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、かつ
Rbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基である場合、
Raは、
ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、
Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(ここで、Rcは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す)、
Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基(ここで、Rfは上述したとおりである)、
ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、
C1-3アルキルスルホニル基、
2環のシクロヘテロアルキル基、又は
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(ここで、n、Rd及びReは上述したとおりである。ただし、Rd及びReのいずれか一方が、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基であるか、又はC1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたC1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない)
である)、
]
で表される縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔2〕Zが水素原子又はフッ素原子である、〔1〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔3〕R2が水素原子、メチル基又はシアノ基である、〔1〕又は〔2〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔4〕Yが塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基又はメチル基である、〔1〕~〔3〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔5〕nが0である〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔6〕R1が前記Ra及び前記Rbで置換されたフェニル基、前記Ra及び前記Rbで置換されたピリジニル基、又は前記Ra及び前記Rbで置換されたピリダジニル基である、〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔7〕Raが、フェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、又はアセチル、メシル、tert-ブトキシカルボニルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基を示す、〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔8〕R1が以下からなる群より選ばれる、〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
又は
Raが前記Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、RbがC1-3アルキル基であって、該RaとRbが互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する);
Raは、前記-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子を示す)。
〔9〕〔1〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、ハロゲン原子、ハロゲノ-C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、又はC1-3アルキル基を示し;
Zは、水素原子、又はハロゲン原子を示し;
R1は、下記の群から選ばれる置換基であり、
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、2環のヘテロシクロアルキル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を示すか;
あるいは、RaとRbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成し;
Rcは、Rfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し;
Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子、C1-3アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、ハロゲノ-C1-3アルキル基、又はRgで置換されたC1-6アルキル基を示し;
あるいは、NRdReが3~7員の含窒素複素環を形成し;
Rfは、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、又はC1-6アルキルアミノカルボニル基を示し;
Rgは、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し;
nは、0又は1の整数を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔10〕〔9〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、又はメチル基を示し;
Zは、水素原子、又はフッ素原子を示し;
R1は、下記の群から選ばれる置換基であり;
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、又はアセチル、tert-ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基を示し;
Rbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し;
あるいは、RaとRbは互いに結合して、それらが置換する環とともに置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニル基又はイソインドリニル基を形成し;
Rd及びReのいずれか一方は、メチル基、エチル基、プロピニル基、シクロプロピル基、トリフルオロエチル基、tert-ブトキシ基、もしくはtert-ブトキシカルボニルアミノで置換されたエチル基を示し、他方は水素原子もしくはメチル基を示し;
あるいは、NRdReがアゼパンを形成し;
nは、0である、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔11〕以下の化合物(1)~(48)からなる群より選択される、〔1〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(1)6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチル-2-フルオロニコチンアミド;
(2)6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
(3)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
(4)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチル-2-フルオロニコチンアミド;
(5)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチルニコチンアミド;
(6)4-(4-((5-(アゼパン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7)N-(tert-ブトキシ)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(8)tert-ブチル (2-(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド)エチル)カーバメイト;
(9)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルピリダジン-3-カルボキサミド;
(10)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチルピリダジン-3-カルボキサミド;
(11)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド;
(12)N-エチル-2-フルオロ-6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(13)2-(6-((7-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(14)2-(6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(15)2-(6-((7-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(16)2-(6-((7-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(17)2-(6-((7-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(18)2-(6-((7-(3-クロロ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(19)2-(6-((7-(3-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(20)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
(21)N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(22)7-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(23)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-メトキシベンゾニトリル;
(24)6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-カルボキサミド;
(25)N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(26)4-(4-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(27)4-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(28)4-(4-((4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル;
(29)tert-ブチル 5-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)イソインドリン-2-カルボキシレート;
(30)tert-ブチル 4-(3-(2-クロロ-4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
(31)N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(32)tert-ブチル 7-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート;
(33)N-(3-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(34)N-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(35)2-クロロ-4-(4-((6-フルオロ-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(36)tert-ブチル 7-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート;
(37)2-クロロ-4-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(38)2-クロロ-4-(4-((4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(39)1-(4-(3-(2-クロロ-4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(40)N-(3-クロロ-4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(41)N-(3-クロロ-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(42)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-クロロフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル;
(43)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル;
(44)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(45)1-(4-(3-(4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(46)1-(4-(3-(4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(47)7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
(48)4-(4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-メチル-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。
〔12〕〔1〕~〔11〕のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
〔13〕〔1〕~〔11〕のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
〔14〕〔1〕~〔11〕のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、2環のヘテロシクロアルキル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示す。
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、又は、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基を示す。
Raがフェニル基、Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、又は2環のヘテロシクロアルキル基を示し、かつRbが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を示すか、
又は
RaがRfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、RbがC1-3アルキル基であって、該RaとRbが互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する);
Raがメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、非置換のピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基、アセチル、メシルもしくはメチルで置換されたピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基、又は2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基を示し、Rbが水素原子、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子で置換されていてもよいメチル基、もしくはメトキシ基を示すか、
又は
Raがtert-ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ-エチル基、Rbがメチル基であり、該RaとRbが互いに結合して該ベンゼン環とともに置換又は非置換のイソキノリン環又はイソインドリン環を形成する);
Raは、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-オキセタニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子、又はフッ素原子を示し;
Rdがメチル基、エチル基、プロピニル基もしくはtert-ブトキシ基を示し、かつReが水素原子を示すか、又はNRdReがアゼパンを形成する);
Raは、-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rdはエチル基、シクロプロピル基、プロピニル基、トリフルオロエチル基、もしくはtert-ブトキシカルボニルアミノ基で置換されたエチル基を示し、Reは水素原子を示す)。
Xがシアノ基、Yがハロゲン原子もしくはハロゲノC1-3アルキル基、R2が水素原子、及びZが水素原子であり;
R1が、Raで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよいC6-14アリール基であるか、もしくはRaで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロアリール基であり;かつ
Rbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基である場合、
Raは、以下の(a)~(g)から選択され、好ましくは、以下の(a)、(b)、(d)、(f)及び(g)から選択される。
好ましくは1~3個のヒドロキシル基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
より好ましくは1~3個のヒドロキシル基で置換されたオキセタニル基、
さらに好ましくは、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基;
(b) Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(ここで、Rcは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す)、
好ましくは、C1-6アルコキシ基、又はアセチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたC1-6アルコキシ基、
より好ましくは、メトキシ基、又はアセチル基で置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基;
(c) Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、
好ましくは、当該基とRbは互いに結合して該C6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成する;
(d) ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、好ましくは、トリフルオロメトキシ基;
(e) C1-3アルキルスルホニル基;
(f) 2環のシクロヘテロアルキル基、好ましくは、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基;
(g) -(CH2)n-C(=O)-NRdRe
(ここで、nは0~3の整数、好ましくは0であり;
Rd及びReは、上述したとおりであり、
好ましくは、Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲノ-C1-3アルキル基、又はRgで置換されたC1-6アルキルであるか、あるいはNRdReは環を形成し、
より好ましくは、Rd及びReのいずれか一方がC1-3アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル基、又はRgで置換されたC1-6アルキル基であり、かつ他方が水素原子又はC1-3アルキル基であって、Rgが上述のとおりであるか、あるいはRd及びReが1個の窒素原子を有する3~7員の含窒素複素環を形成し、
さらに好ましくは、Rd及びReのいずれか一方がメチル基、エチル基、プロピニル基、tert-ブトキシ基、又はtert-ブトキシカルボニルアミノ基で置換されたエチル基であり、かつ他方が水素原子又はメチル基であるか、あるいはNRdReがアゼパンであり、
ただし、Rd及びReのいずれか一方が、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基であるか、又はC1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたC1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない)
Xがシアノ基、Yがハロゲン原子もしくはハロゲノC1-3アルキル基、R2が水素原子、及びZが水素原子であり、かつ
Rbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基である場合、
R1は以下の群から選ばれる:
RaがRfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、2環のヘテロシクロアルキル基、又はRcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(ここで、RcはC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル基、又はC1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す)を示し、かつRbが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を示すか、
又は
RaがRfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、RbがC1-3アルキル基であって、該RaとRbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する);
Rbは、水素原子、又はハロゲン原子を示す);及び
Xがシアノ基、Yがハロゲン原子もしくはハロゲノC1-3アルキル基、R2が水素原子、及びZが水素原子であり、かつ
Rbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基である場合、
R1は以下の群から選ばれる:
Raがメトキシ基、アセチル基で置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基を示し、Rbが水素原子、フッ素原子、塩素原子、又フッ素原子で置換されていてもよいメチル基を示すか、
又は
Raがtert-ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ-エチル基、Rbがメチル基であり、該RaとRbが互いに結合して該ベンゼン環とともに縮合環を形成する);
Raは、ヒドロキシ-オキセタニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(ここで、該-(CH2)n-C(=O)-NRdReは、上記(g)に示すとおりである)を示し;
Rbは、水素原子、又はフッ素原子を示す);及び
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、ハロゲン原子、ハロゲノ-C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、又はC1-3アルキル基を示し;
Zは、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-3アルキル基を示し;
R1は、Raで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよいC6-14アリール基、又はRaで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここで、該RaとRbは、互いに結合して該C6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成してもよく;
R2は、水素原子、C1-3アルキル基、又はシアノ基を示し;
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、C1-3アルキルスルホニル基、3~7員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換された3~7員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、2環のヘテロシクロアルキル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を示し;
Rcは、置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又はRfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し;
Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子、C1-3アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基、C1-4アルコキシ基、又はRgで置換されたC1-6アルキル基を示し、あるいはNRdReは環を形成していてもよく;
Rfは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニルを示し;
Rgは、C1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基、又はC1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し;
nは、0~3の整数を示す
(但し、Xがシアノ基、Yがハロゲン原子もしくはハロゲノC1-3アルキル基、R2が水素原子、及びZが水素原子であり、
R1が、Raで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよいC6-14アリール基であるか、もしくはRaで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、かつ
Rbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基である場合、
Raは、
ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、
Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(ここで、Rcは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す)、
Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基(ここで、Rfは上述したとおりである)、
ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、
C1-3アルキルスルホニル基、
2環のシクロヘテロアルキル基、又は
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(ここで、n、Rd及びReは上述したとおりである。ただし、Rd及びReのいずれか一方が、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基であるか、又はC1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたC1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない)
である)、
]。
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、ハロゲン原子、ハロゲノ-C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、又はC1-3アルキル基を示し;
Zは、水素原子、又はハロゲン原子を示し;
R1は、下記の群から選ばれる置換基であり、
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、2環のヘテロシクロアルキル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を示すか;
あるいは、RaとRbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成し;
Rcは、Rfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し;
Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子、C1-3アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、ハロゲノ-C1-3アルキル基、又はRgで置換されたC1-6アルキル基を示し;
あるいは、NRdReが3~7員の含窒素複素環を形成し;
Rfは、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、又はC1-6アルキルアミノカルボニル基を示し;
Rgは、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し;
nは、0又は1の整数を示す
(但し、Xがシアノ基、Yがハロゲン原子もしくはハロゲノC1-3アルキル基、R2が水素原子、及びZが水素原子であり、
R1が、本段落で上述したとおりであり、かつ
Rbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基である場合、
Raは、
ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、
Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(ここで、Rcは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す)、
Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基(ここで、Rfは本段落の上記で定義したとおりである)、
ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、
2環のシクロヘテロアルキル基、又は
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(ここで、n、Rd及びReは本段落の上記で定義したとおりである。ただし、Rdがハロゲノ-C1-3アルキル基である場合、Reは水素原子ではない)、
である)。
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、又はメチル基を示し;
Zは、水素原子、又はフッ素原子を示し;
R1は、下記の群から選ばれる置換基であり;
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、又はアセチル、tert-ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基を示し;
Rbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し;
あるいは、RaとRbは互いに結合して、それらが置換する環とともに置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニル基又はイソインドリニル基を形成し;
Rd及びReのいずれか一方は、メチル基、エチル基、プロピニル基、シクロプロピル基、トリフルオロエチル基、tert-ブトキシ基、もしくはtert-ブトキシカルボニルアミノで置換されたエチル基を示し、他方は水素原子もしくはメチル基を示し;
あるいは、NRdReがアゼパンを形成し;
nは、0である
(但し、Xがシアノ基、Yが塩素原子、臭素原子もしくはトリフルオロメチル基、R2が水素原子、及びZが水素原子であり、
R1が、本段落で上述したとおりであり、かつ
Rbが水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基である場合、
Raは、
ヒドロキシ-オキセタニル基、
トリフルオロメトキシ基、
2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基、
アセチル、tert-ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基、又は
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(ここで、n、Rd及びReは本段落の上記で定義したとおりである。ただし、Rd及びReのいずれか一方がトリフルオロエチル基である場合、他方は水素原子ではない)、
である)。
(1)6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチル-2-フルオロニコチンアミド
(2)6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロ-N-メチルニコチンアミド
(3)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロ-N-メチルニコチンアミド
(4)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチル-2-フルオロニコチンアミド
(5)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチルニコチンアミド
(6)4-(4-((5-(アゼパン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(7)N-(tert-ブトキシ)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
(8)tert-ブチル (2-(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド)エチル)カーバメイト
(9)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルピリダジン-3-カルボキサミド
(10)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチルピリダジン-3-カルボキサミド
(11)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
(12)N-エチル-2-フルオロ-6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
(13)2-(6-((7-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
(14)2-(6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
(15)2-(6-((7-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
(16)2-(6-((7-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
(17)2-(6-((7-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
(18)2-(6-((7-(3-クロロ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
(19)2-(6-((7-(3-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール
(20)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-メチルベンゾニトリル
(21)N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(22)7-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(23)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-メトキシベンゾニトリル
(24)6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
(25)N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(26)4-(4-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(27)4-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(28)4-(4-((4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル
(29)tert-ブチル 5-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)イソインドリン-2-カルボキシレート
(30)tert-ブチル 4-(3-(2-クロロ-4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(31)N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(32)tert-ブチル 7-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
(33)N-(3-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(34)N-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(35)2-クロロ-4-(4-((6-フルオロ-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
(36)tert-ブチル 7-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
(37)2-クロロ-4-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
(38)2-クロロ-4-(4-((4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
(39)1-(4-(3-(2-クロロ-4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン
(40)N-(3-クロロ-4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(41)N-(3-クロロ-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(42)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-クロロフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル
(43)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル
(44)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(45)1-(4-(3-(4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン
(46)1-(4-(3-(4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン
(47)7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル
(48)4-(4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-メチル-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
本工程は、上記反応工程式1中に示した式(II)化合物の保護基Pの脱保護の反応である。脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981年)に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基Pとしては、Boc基、ベンジルオキシカルボニル基、及びベンジル基が挙げられる。保護基Pとしてベンジル基を用いた場合、加水素分解の触媒としては水酸化パラジウム、パラジウム/炭素、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム-酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム/炭素である。試薬の使用量は、該式(II)化合物1当量に対し、0.001~10当量であり、好ましくは0.05~2当量である。脱保護反応の温度は、0~100℃であり、好ましくは40~80℃である。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、THF、酢酸エチル、DMF、ピリジン等、又はその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはメタノールである。本工程により得られる式(III)化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、式(III)で表されるアミンと式(IV)で表される脱離基L1を有する芳香環との求核置換反応により、式(V)で表される化合物を製造する工程である。脱離基L1としては、フッ素、塩素等のハロゲン原子のほか、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサン、THF、DMSO、DMF、ピリジン等、又はその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはDMSOである。当該反応に用いられる式(IV)で表される芳香環の当量は、式(III)で表されるアミン1モルに対し、0.1~過剰モルであり、好ましくは0.5~3モルである。該反応において塩基は用いても用いなくてもよい。塩基を使用する場合は、該塩基としてはピリジン、DBU、炭酸カリウム、炭酸セシウム、3級アミンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸カリウムである。当該求核置換反応の温度は0~200℃であり、好ましくは0~50℃である。本工程により得られる式(V)化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、上記式(V)化合物の遊離の水酸基を脱離基L2に変換する工程である。脱離基L2としては、L1と同様の基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。上記変換反応は、無溶媒下又は溶媒中で行われる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、DMF、NMP、DMA、トルエン、ジクロロエタン、アセトニトリルなどが挙げられる。当該反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。当該反応に用いられるハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン)の量は、該式(V)化合物1モルに対して、0.5~20モルであり、好ましくは5~15モルである。当該変換反応の時間は、0.1~48時間であり、好ましくは0.5~24時間である。反応温度は、0~200℃であり、好ましくは、50~120℃である。本工程により得られる式(VI)化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、上記式(VI)化合物と、式(VII)化合物とを連結し、一般式(Ia)の化合物を得る工程である。本工程の反応は、種々の塩基存在下、適当な溶媒中において、金属触媒とホスフィン配位子を用いて行われる。上記式(VII)化合物の当量は、上記式(VI)化合物1モルに対して、0.1~過剰モルであり、好ましくは1~10モルである。当該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。ホスフィン配位子としては、dppf、Xantphos、XPhosなどが挙げられる。本工程の反応に使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシドなどが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。本工程の反応に用いられる金属触媒の量は、該式(VI)化合物1モルに対して、0.005~10モルであり、好ましくは0.01~1モルである。塩基の量は、上記式(VI)化合物1モルに対して、0.1~20モルであり、好ましくは1.0~5.0モルである。反応時間は、0.1~48時間であり、好ましくは0.5~24時間である。反応温度は、0~200℃であり、好ましくは、50~120℃である。本工程により得られる一般式(Ia)の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
以下の実施例において、各種試薬は特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、Biotage(登録商標)SNAP Ultraプレパックドカラム、又はBiotage(登録商標)SNAP KP-NHプレパックドカラム(いずれもバイオタージ社製)を用いた。
カラム:YMC社製YMC-Actus Triart C18,
30×50mm,5μm
UV検出:254nm
カラム流速:40mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1.0mL
グラディエント:水/アセトニトリル 10%→90%(8分)
MS検出:ESI positive
UV検出:254nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
A法
カラム:Acguity BEH、2.1×50mm、1.7μm
グラディエント:
Time(min) 水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
0 95/5
0.1 95/5
2.1 5/95
3.0 STOP
B法
カラム:Acguity BEH、2.1×50mm、1.7μm
グラディエント:
Time(min) 水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
0 95/5
0.1 95/5
1.1 5/95
2.0 STOP
DMSO = ジメチルスルホキシド;
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド;
THF = テトラヒドロフラン;
dba = ジベンジリデンアセトン;
dppf = 1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;
XantPhos = 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン;
Boc2O = 二炭酸ジ-tert-ブチル;
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン;
TFA = トリフルオロ酢酸;
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン;
DMT-MM = 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド;
HATU = O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;
mCPBA = 3-クロロ過安息香酸
WSC = EDCI = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
DBU = 1、8-ジアザビシクロ〔5、4、0〕ウンデセン;
NMP = N-メチル-2-ピロリドン;
DMA = ジメチルアセトアミド;
DCC = N、N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DPPA = ジフェニルリン酸アジド;
LDA = リチウムジイソプロピルアミド。
4-(4-クロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.35(1H,br-s),8.09(1H,S),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,s),7.32(1H,d,J=8.0Hz),4.34(2H,s),3.71(2H,t,J=4.0),2.56(2H,t,J=4.0Hz).
LCMS(A)RT 1.37,m/z[M+H]+321.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.89(1H,s),7.89(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.40(1H,d,J=8.0Hz),4.73(2H,s),3.90(2H,t,J=4.0),2.94(2H,t,J=4.0Hz).
LCMS(A)RT 1.81,m/z[M+H]+339/341.
2-クロロ-4-(4-クロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H,s),7.70(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,d,J=2.3Hz),7.12(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),4.66(2H,s),3.83(2H,t,J=5.8Hz),2.90(2H,t,J=5.8Hz).
LCMS(A)RT 1.75,m/z[M+H]+305/307.
4-クロロ-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
1H-NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,s),8.08(1H,d,J=9.2Hz),7.27-7.24(1H,m),7.06(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),4.64(2H,s),3.86(2H,t,J=5.9Hz),3.09(2H,t,J=5.7Hz).
LCMS(A)RT 1.87,m/z[M+H]+359/361.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.39(1H,s),8.84(1H,d,J=2.6Hz),8.57(1H,s),8.32(1H,d,J=9.2Hz),8.26(1H,d,J=2.6Hz),7.36-7.36(5H,m),3.85(3H,s),3.68(2H,s),2.77(2H,d,J=4.8Hz),2.74(2H,d,J=4.4Hz).
LCMS(A)RT 1.09,m/z[M+H]+376.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.78(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),7.82(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.38-7.25(5H,m),5.16(1H,s),3.67(2H,s),2.72(4H,s),1.45(6H,s).
LCMS(A)RT 0.81,m/z[M+H]+376.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.71(1H,s),8.44(1H,s),8.40(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),5.16(1H,s),3.72(2H,s),3.16(1H,s),2.99(2H,t,J=5.9Hz),2.59(2H,t,J=5.7Hz),1.45(6H,s).
LCMS(A)RT 0.43,m/z[M+H]+286.
6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロニコチン酸
1H-NMR(CDCl3)δ:8.76(1H,s),8.56(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),8.43(1H,t,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,s),7.00(1H,d,J=2.6Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.49(2H,s),3.95(3H,s),3.82(2H,t,J=5.7Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz).
LCMS(A)RT 1.83,m/z[M+H]+439/441.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.23(1H,s),8.60(1H,s),8.12(1H,t,J=9.2Hz),7.98(1H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,d,J=9.2Hz),7.31(1H,d,J=1.8Hz),7.11(1H,dd,J=9.2,1.8Hz),4.50(2H,s),3.79(2H,t,J=5.3Hz),2.87(2H,t,J=4.8Hz).
LCMS(A)RT 1.51,m/z[M+H]+425/427.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロニコチン酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.17(1H,br-s),9.86(1H,s),8.71(1H,s),8.35(1H,dd,J=9.9,8.8Hz),8.14(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.6Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.61(2H,s),3.85(2H,t,J=5.7Hz),2.93(2H,t,J=5.1Hz).
LCMS(A)RT 1.62,m/z[M+H]+459.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.63(1H,s),8.82(1H,s),8.65(1H,s),8.27-8.21(2H,m),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),4.57(2H,s),3.85-3.80(5H,m),2.91(2H,t,5.2Hz).
LCMS(A)RT 1.77,m/z[M+H]+455.
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(1H,s),8.83(1H,d,J=2.0Hz),8.67(1H,s),8.27-8.23(2H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),4.60(2H,s),3.86(2H,t,J=5.6Hz),2.93(2H,t,J=5.6Hz).
LCMS(A)RT 1.48,m/z[M+H]+441.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.39(1H,s),8.65(1H,s),8.48(1H,d,J=9.6Hz),8.16(1H,d,J=9.6Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),4.60(2H,s),3.91(3H,s),3.85(2H,t,J=6.0Hz),2.97(2H,t,5.6Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(1H,s),8.64(1H,s),8.45(1H,d,J=9.6Hz),8.13(1H,d,J=9.2Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.60(2H,s),3.85(2H,t,J=5.6Hz),2.97(2H,t,6.0Hz).
LCMS(A)RT 1.42,m/z[M+H]+442.
tert-ブチル 4-(3-(4-アミノ-2-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.94-2.04(2H,m),2.36-2.44(4H,m),2.51(2H,t,J=7.1Hz),3.44(4H,br-s),4.11(2H,t,J=6.2Hz),6.87(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.03(1H,d,J=2.6Hz),8.00(1H,d,J=9.2Hz).
LCMS(B)RT 1.01,m/z[M+H]+400/402.
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.89-2.04(2H,m),2.35-2.46(4H,m),2.55(2H,br-t,J=7.3Hz),3.43(4H,br-s),3.99(2H,brt,J=6.2Hz),6.52(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.78(1H,br-d,J=8.4Hz).
LCMS(B)RT 0.80,m/z[M+H]+370/372.
tert-ブチル 4-(3-(4-アミノフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.86-1.98(1H,m),2.40(2H,br-t,J=4.6Hz),2.51(1H,t,J=7.5Hz),3.43(2H,br-t,J=4.6Hz),3.94(1H,t,J=6.2Hz),6.63(1H,d,J=8.8Hz),6.74(1H,d,J=8.8Hz).
LCMS(B)RT 0.70,m/z[M+H]+336.
tert-ブチル 4-(3-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.90-2.01(2H,m),2.40(4H,br-t,J=4.4Hz),2.54(2H,t,J=7.3Hz),3.43(4H,br-t,J=4.4Hz),4.01(2H,t,J=6.0Hz),6.78(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.83(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,d,J=2.6Hz).
LCMS(B)RT 0.85,m/z[M+H]+404.
tert-ブチル 4-(3-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),2.40(4H,br-t,J=4.8Hz),2.51(2H,d,J=6.2Hz),3.44(4H,br-t,J=4.8Hz),3.86(2H,br-s),3.95(2H,t,J=6.2Hz),6.69(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.97(1H,d,J=2.9Hz).
LCMS(B)RT 0.98,m/z[M+H]+404.
N-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.81(1H,s),7.62-7.71(2H,m),7.49-7.52(5H,m),6.86-7.01(2H,m),3.81-4.67(1H,m),3.87-4.03(6H,m),3.75(3H,s),2.82-3.03(2H,m),2.35(3H,s).
LCMS(B)RT 1.14,m/z[M+H]+393.
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.50(2H,m),6.83-6.94(2H,m),6.26(1H,br-s),4.49(2H,br-s),3.80-3.84(3H,m),3.74(3H,s),2.52(2H,br-t,J=5.4Hz),2.46(3H,s).
LCMS(B)RT 0.97,m/z[M+H]+303.
N-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.56(8H,m),6.83-7.08(2H,m),3.87-3.96(2H,m),3.81(3H,s),2.45-3.12(6H,m),2.05(3H,s).
LCMS(B)RT 0.93,m/z[M+H]+361.
LCMS(B)RT 0.51,m/z[M+H]+271.
N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
LCMS(A)RT 0.82,m/z[M+H]+275.
下記反応式に基づいて、出発化合物(Ia)''とアミン(XI)を反応させ、製造化合物(Ia)'(実施例1~11)を製造した。代表的手順として、実施例1の製造手順を以下に示す。実施例2~11の化合物は、使用する出発化合物(Ia)''とアミン(XI)を下記表1~2のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
実施例12 N-エチル-2-フルオロ-6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
下記反応式に基づいて、出発化合物(X)と化合物(IV)を反応させ、製造化合物(Ia)(実施例13~22)を製造した。代表的手順として、実施例13の製造手順を以下に示す。実施例14~22の化合物は、使用する出発化合物(X)と化合物(IV)を下記表3~4のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
実施例23 4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-メトキシベンゾニトリル
下記反応式に基づいて、出発化合物(VI)とアミン(VII)を反応させ、製造化合物(Ia)(実施例24~25)を製造した。代表的手順として、実施例24の製造手順を以下に示す。実施例25の化合物は、使用する出発化合物(VI)とアミン(VII)を下記表5のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
下記反応式に基づいて、出発化合物(VI)とアミン(VII)を反応させ、製造化合物(Ia)(実施例26~34)を製造した。代表的手順として、実施例26の製造手順を以下に示す。実施例27~34の化合物は、使用する出発化合物(VI)とアミン(VII)を下記表6~7のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
実施例35 2-クロロ-4-(4-((6-フルオロ-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
下記反応式に基づいて、出発化合物(VI)とアミン(VII)を反応させ、製造化合物(Ia)(実施例36~38)を製造した。代表的手順として、実施例36及び37の製造手順を以下に示す。実施例38の化合物は、使用する出発化合物(VI)とアミン(VII)を下記表8のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
実施例37 2-クロロ-4-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
実施例39、40、41
(工程1)N-[3-クロロ-4-(3-ピペラジン-1-イルプロポキシ)フェニル]-7-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,8-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
1-(4-(3-(2-クロロ-4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン(実施例39)
N-(3-クロロ-4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例40)
N-(3-クロロ-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例41)
下記反応式に基づいて、出発化合物(VI)とアミン(VII)を反応させ、製造化合物(Ia)(実施例42~46)を製造した。代表的手順として、実施例42の製造手順を以下に示す。実施例43~46の化合物は、使用する出発化合物(VI)とアミン(VII)を下記表9のとおりに変更して、同様の手順で製造した。
実施例47 7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル
試験例1:ARに対するアンタゴニスト活性
ARに対するアンタゴニスト活性を以下の方法で評価した。pMMTV-lucベクター(アンドロゲンレスポンスエレメントとしてマウス乳癌ウイルス末端反復配列(Murine Mouse mammary Virus Long Terminal Repeat)をもつレポータープラスミド)とpEX-hARベクター(ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクター:CMVプロモーターの制御下にヒトAR遺伝子を発現する)を、トランスフェクション試薬としてNucleofector(登録商標)Kit R(Lonza)を使用し、Amaxa(Lonza)を用いてCOS-7細胞(ATCC)にトランスフェクションした。トランスフェクションしたCOS-7細胞をチャコール処理した牛胎児血清(以下、DCC-FBS)10%を含むフェノールレッドフリーRPMI1640(以下、評価培地)で1.5×104/wellとなるようにクリアボトム96wellマイクロプレート(BD)に播種し、一晩培養した。この培養物に、ジヒドロテストステロン(DHT)を含む評価培地(DHTの終濃度1nmol/L)と、実施例化合物又は比較例化合物(Bicalutamide)を含む評価培地(該実施例化合物又は比較例化合物の終濃度5、14、41、123、370、1111、3333、又は10000nmol/L)を添加し、24時間培養後、レポータープラスミドの転写活性値を測定した。転写活性は、Bright-GloTMLuciferase Assay System(Promega)で測定した。測定した転写活性から、1nmol/L DHTによる転写活性値を100%、評価培地のみの転写活性値を0%として、ロジスティック回帰により50%転写活性阻害濃度(IC50値)を算出した。
アンドロゲン受容体遺伝子が増幅しているヒト前立腺癌細胞LNCaP(非特許文献5)をDCC-FBS 5%を含むフェノールレッドフリーRPMI1640(以下、評価培地)で4.0×103/wellとなるようクリアボトム96wellマイクロプレート(BD)に播種し、一晩培養した。この培養物に、DHTを含む評価培地(DHTの終濃度1nmol/L)と、実施例化合物又は比較例化合物(Bicalutamide)を含む評価培地(該実施例又は比較例化合物の終濃度(5、14、41、123、370、1111、3333、10000又は30000nmol/L)を添加し、72時間培養後、生細胞数を測定した。生細胞数はCell Counting Kit-8(同仁化学研究所)を用いて測定した。測定した生細胞数から、1nmol/L DHTによる細胞増殖活性値を100%、評価培地のみの細胞増殖活性を0%として、ロジスティック回帰により50%増殖阻害濃度(GI50値)を算出した。
AR陽性ヒト前立腺癌細胞VCaP(In Vivo 15:163-168,2001)DCC-FBS 5%を含むフェノールレッドフリーRPMI1640(以下、評価培地)で1.5×104/wellとなるようクリアボトム96wellマイクロプレート(BD)に播種し、一晩培養した。この培養物に、実施例化合物又は比較例化合物(Bicalutamide)を含む評価培地(該実施例化合物又は比較例化合物の終濃度5、14、41、123、370、1111、3333、又は10000nmol/L)を添加し、72時間培養後、生細胞数を測定した(試験群)。対照として、評価培地のみ添加して培養し、生細胞数を測定した(対照群)。生細胞数はCellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega)で測定した。測定した生細胞数から、評価培地のみの生細胞数を基準として実施例化合物又は比較例化合物の細胞増殖率を算出した。
細胞増殖率(%)
=(試験群の生細胞数-対照群の生細胞数)/(対照群の生細胞数)×100
評価培地のみの生細胞数の誤差を考慮し、評価した8濃度における細胞増殖率がいずれかの濃度で細胞増殖率が10%を超えた場合、ARに対するアゴニスト活性有りと判断した。
AR陽性ヒト前立腺癌細胞LNCaPを、5%FBSを含むRPMI1640(以下、評価培地)で3.5×105/wellとなるよう6wellマイクロプレート(BD)に播種し、一晩培養した。この培養物に、実施例化合物又は比較例化合物(Bicalutamide)を含む評価培地を、実施例化合物又は比較例化合物の終濃度が10000nmol/Lとなるよう添加し、48時間培養した。48時間培養後に培地を除き、細胞をPBSで洗浄後、Lysis buffer (M-PERにProtease Inhibitor Cocktailを添加)0.1mLを添加して、4℃で20分間静置し、細胞を溶解後、細胞溶液を遠心分離して上清をCell Lysateとして回収した。Cell Lysateの蛋白質濃度をそろえて、SDS-PAGEを行い、抗AR抗体(サンタクルズ社、N-20)を用いてWestern Blottingを行った。Super Signal West Dura Substrate(Thermo Scientific)を検出試薬として用い、LAS Imaging System(FUJIFILM)で抗体反応バンド(抗AR受容体)を定量した。この定量において、評価培地コントロールと比べてLNCaPのAR発現が50%以上低下していた場合、AR発現低下作用ありと判断した。
AR陽性ヒト前立腺癌細胞LNCaPから論文(Clin Cancer Res,2001 7:2941-8)報告を基に、去勢耐性前立腺癌LNCaP-Xeno-IL-6細胞(当該論文ではLNCaP-IL-6+細胞と報告)を樹立し、これを用いてin vivo試験を行う。LNCaP-Xeno-IL-6細胞を雄ヌードマウス皮下に移植し、腫瘍体積がおよそ200mm3になったところで、去勢処置する。去勢後、媒体(0.5%HPMC)のみ、又は媒体に懸濁した実施例化合物を、2週間連日経口投与する。実施例化合物は曝露量を合わせて投与する。2週間投与後の腫瘍体積を記録し、媒体のみ投与群の平均腫瘍体積に対する評価化合物投与群の平均腫瘍体積を、T/C(%)として下記式に基づき算出する。
T/C(%)=(評価化合物群の平均腫瘍体積)/(媒体投与群の平均腫瘍体積)
Claims (28)
- 下記一般式(I):
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、ハロゲン原子、ハロゲノ-C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、又はC1-3アルキル基を示し;
Zは、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-3アルキル基を示し;
R1は、Raで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよいC6-14アリール基、又はRaで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここで、該RaとRbは、互いに結合して該C6-14アリール又は該ヘテロアリール基とともに縮合環を形成してもよく;
R2は、水素原子、C1-3アルキル基、又はシアノ基を示し;
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、C1-3アルキルスルホニル基、3~7員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換された3~7員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、2環のヘテロシクロアルキル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を示し;
Rcは、置換されていてもよいピラゾリル基、トリアゾリル基もしくはテトラゾリル基、又はRfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し;
Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子、C1-3アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基、C1-4アルコキシ基、又はRgで置換されたC1-6アルキル基を示し、あるいは該-(CH2)n-C(=O)-NRdReのNRdReは環を形成していてもよく;
Rfは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニルを示し;
Rgは、C1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基、又はC1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し;
nは、0~3の整数を示す
(但し、Xがシアノ基、Yがハロゲン原子もしくはハロゲノC1-3アルキル基、R2が水素原子、及びZが水素原子であり、
R1が、Raで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよいC6-14アリール基であるか、もしくはRaで置換されており、かつ同時にRbで置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、かつ
Rbが水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基である場合、
Raは、
ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、
Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(ここで、Rcは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル基を示す)、
Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基(ここで、Rfは上述したとおりである)、
ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、
C1-3アルキルスルホニル基、
2環のシクロヘテロアルキル基、又は
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(ここで、n、Rd及びReは上述したとおりである。ただし、Rd及びReのいずれか一方が、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基もしくはヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基であるか、又はC1-6アルキルピラゾリル、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリルで置換されたC1-6アルキル基である場合、他方は水素原子ではない)
である)、
]
で表される縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Zが水素原子又はフッ素原子である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が水素原子、メチル基又はシアノ基である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基又はメチル基である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- nが0である請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が前記Ra及び前記Rbで置換されたフェニル基、前記Ra及び前記Rbで置換されたピリジニル基、又は前記Ra及び前記Rbで置換されたピリダジニル基である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Raが、フェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、又はアセチル、メシル、tert-ブトキシカルボニルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基を示す、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が以下からなる群より選ばれる、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
又は
Raが前記Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、RbがC1-3アルキル基であって、該RaとRbが互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成する);
Raは、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、又は前記-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子、又はハロゲン原子を示す);及び
Raは、前記-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子を示す)。 - 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、ハロゲン原子、ハロゲノ-C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、又はC1-3アルキル基を示し;
Zは、水素原子、又はハロゲン原子を示し;
R1は、下記の群から選ばれる置換基であり、
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル基、Rcで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、Rfで置換されていてもよいアミノ-C1-6アルキル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシ基、2環のヘテロシクロアルキル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NRdReを示し;
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を示すか;
あるいは、RaとRbは互いに結合して、それらが置換する環とともに縮合環を形成し;
Rcは、Rfで置換されていてもよいピペラジニル基を示し;
Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子、C1-3アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、ハロゲノ-C1-3アルキル基、又はRgで置換されたC1-6アルキル基を示し;
あるいは、NRdReが3~7員の含窒素複素環を形成し;
Rfは、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、又はC1-6アルキルアミノカルボニル基を示し;
Rgは、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基を示し;
nは、0又は1の整数を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Xは、シアノ基、又はニトロ基を示し、
Yは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、又はメチル基を示し;
Zは、水素原子、又はフッ素原子を示し;
R1は、下記の群から選ばれる置換基であり;
Raは、フェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-オキセタニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、又はアセチル、tert-ブトキシカルボニル、メシルもしくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基を示し;
Rbは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し;
あるいは、RaとRbは互いに結合して、それらが置換する環とともに置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニル基又はイソインドリニル基を形成し;
Rd及びReのいずれか一方は、メチル基、エチル基、プロピニル基、シクロプロピル基、トリフルオロエチル基、tert-ブトキシ基、もしくはtert-ブトキシカルボニルアミノで置換されたエチル基を示し、他方は水素原子もしくはメチル基を示し;
あるいは、NRdReがアゼパンを形成し;
nは、0である、
化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の化合物(1)~(48)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(1)6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチル-2-フルオロニコチンアミド;
(2)6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
(3)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
(4)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチル-2-フルオロニコチンアミド;
(5)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチルニコチンアミド;
(6)4-(4-((5-(アゼパン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7)N-(tert-ブトキシ)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(8)tert-ブチル (2-(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド)エチル)カーバメイト;
(9)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルピリダジン-3-カルボキサミド;
(10)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-エチルピリダジン-3-カルボキサミド;
(11)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド;
(12)N-エチル-2-フルオロ-6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(13)2-(6-((7-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(14)2-(6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(15)2-(6-((7-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(16)2-(6-((7-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(17)2-(6-((7-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(18)2-(6-((7-(3-クロロ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(19)2-(6-((7-(3-イソプロポキシ-4-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(20)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
(21)N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(22)7-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(23)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-メトキシベンゾニトリル;
(24)6-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-カルボキサミド;
(25)N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(26)4-(4-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(27)4-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(28)4-(4-((4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル;
(29)tert-ブチル 5-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)イソインドリン-2-カルボキシレート;
(30)tert-ブチル 4-(3-(2-クロロ-4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
(31)N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(32)tert-ブチル 7-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート;
(33)N-(3-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(34)N-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(35)2-クロロ-4-(4-((6-フルオロ-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(36)tert-ブチル 7-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート;
(37)2-クロロ-4-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(38)2-クロロ-4-(4-((4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(39)1-(4-(3-(2-クロロ-4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(40)N-(3-クロロ-4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(41)N-(3-クロロ-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;
(42)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-クロロフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル;
(43)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-クロロベンゾニトリル;
(44)4-(4-((4-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(45)1-(4-(3-(4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(46)1-(4-(3-(4-((7-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(47)7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
(48)4-(4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-メチル-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。 - 請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
- 腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療剤である、請求項13記載の抗アンドロゲン剤。
- 請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項15記載の抗腫瘍剤。
- 抗アンドロゲン剤の製造のための、請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記抗アンドロゲン剤が、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療剤である、請求項17記載の使用。
- 抗腫瘍剤の製造のための、請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項19記載の使用。
- 抗アンドロゲン剤として使用される、請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記抗アンドロゲン剤が、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療剤である、請求項21記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 抗腫瘍剤として使用される、請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項23記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
- アンドロゲン活性抑制方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記対象が、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、又は男性化症の治療を必要とする対象である、請求項25記載の方法。
- 腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~11のいずれか1項記載の縮環ピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、又は肝細胞癌である請求項27記載の方法。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES16868662T ES2796175T3 (es) | 2015-11-27 | 2016-11-25 | Compuesto de pirimidina condensado o sal del mismo |
US15/771,487 US10370372B2 (en) | 2015-11-27 | 2016-11-25 | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
JP2017552719A JP6475866B2 (ja) | 2015-11-27 | 2016-11-25 | 縮環ピリミジン化合物又はその塩 |
CN201680069524.3A CN108431001B (zh) | 2015-11-27 | 2016-11-25 | 稠环嘧啶化合物或其盐 |
EP16868662.4A EP3381916B1 (en) | 2015-11-27 | 2016-11-25 | Condensed pyrimidine compound or salt thereof |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015232273 | 2015-11-27 | ||
JP2015-232273 | 2015-11-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2017090719A1 true WO2017090719A1 (ja) | 2017-06-01 |
Family
ID=58763489
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2016/084944 WO2017090719A1 (ja) | 2015-11-27 | 2016-11-25 | 縮環ピリミジン化合物又はその塩 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10370372B2 (ja) |
EP (1) | EP3381916B1 (ja) |
JP (1) | JP6475866B2 (ja) |
CN (1) | CN108431001B (ja) |
ES (1) | ES2796175T3 (ja) |
WO (1) | WO2017090719A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3058639A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors |
AU2018254577A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-12-05 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with EHMT2 inhibitors |
CN110256420B (zh) * | 2019-05-07 | 2020-04-28 | 江西中医药大学 | 四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
WO2021058017A1 (en) * | 2019-09-29 | 2021-04-01 | Beigene, Ltd. | Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use |
CN114901640A (zh) * | 2019-12-24 | 2022-08-12 | 兹杜斯生命科学有限公司 | 适用于治疗血脂异常的新型化合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002088073A (ja) * | 2000-09-08 | 2002-03-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 抗アンドロゲン剤 |
JP2007517045A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | レノビス, インコーポレイテッド | イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法 |
JP2008526888A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体 |
JP2012500853A (ja) * | 2008-08-25 | 2012-01-12 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ヘッジホッグ経路モジュレーター |
WO2015182712A1 (ja) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7312330B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-12-25 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof |
US20060128710A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Chih-Hung Lee | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
US20060173037A1 (en) | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
-
2016
- 2016-11-25 US US15/771,487 patent/US10370372B2/en active Active
- 2016-11-25 WO PCT/JP2016/084944 patent/WO2017090719A1/ja active Application Filing
- 2016-11-25 EP EP16868662.4A patent/EP3381916B1/en active Active
- 2016-11-25 ES ES16868662T patent/ES2796175T3/es active Active
- 2016-11-25 CN CN201680069524.3A patent/CN108431001B/zh active Active
- 2016-11-25 JP JP2017552719A patent/JP6475866B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002088073A (ja) * | 2000-09-08 | 2002-03-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 抗アンドロゲン剤 |
JP2007517045A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | レノビス, インコーポレイテッド | イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法 |
JP2008526888A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体 |
JP2012500853A (ja) * | 2008-08-25 | 2012-01-12 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ヘッジホッグ経路モジュレーター |
WO2015182712A1 (ja) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
TRUMP,R.P. ET AL.: "Design and Synthesis of an Array of Selective Androgen Receptor Modulators", JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY, vol. 9, no. 1, 2007, pages 107 - 114, XP008133518 * |
ZHANG, Y. ET AL.: "Discovery of a novel class anti-proliferative agents and potential inhibitors of EGFR tyrosine kinases based on 4- anilinotetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine scaffold: Design, synthesis and biological evaluations", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23, no. 15, 6 June 2015 (2015-06-06), pages 4591 - 4607, XP055385185 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3381916B1 (en) | 2020-04-15 |
CN108431001A (zh) | 2018-08-21 |
CN108431001B (zh) | 2021-09-17 |
JPWO2017090719A1 (ja) | 2018-03-29 |
JP6475866B2 (ja) | 2019-02-27 |
EP3381916A1 (en) | 2018-10-03 |
ES2796175T3 (es) | 2020-11-26 |
US20180312505A1 (en) | 2018-11-01 |
EP3381916A4 (en) | 2019-04-24 |
US10370372B2 (en) | 2019-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6475866B2 (ja) | 縮環ピリミジン化合物又はその塩 | |
JP5851663B1 (ja) | 新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩 | |
KR102288281B1 (ko) | Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용 | |
EA018163B1 (ru) | Имидазопиридазинкарбонитрилы, используемые в качестве ингибиторов киназы | |
EP3323809A1 (en) | Bicyclic heterocyclic amide derivative | |
WO2020125513A1 (zh) | 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
JP2021514399A (ja) | Egfrの阻害剤およびその使用法 | |
ES2905985T3 (es) | Compuesto de oxazino-quinazolina y de tipo oxazino-quinazolina, método de preparación y usos de los mismos | |
US11407760B2 (en) | Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof | |
JP7449028B2 (ja) | Egfr阻害剤およびその製造方法と応用 | |
JP2021514400A (ja) | Egfrの阻害剤およびその使用法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 16868662 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2017552719 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 15771487 Country of ref document: US |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2016868662 Country of ref document: EP |