CN108431001A - 稠环嘧啶化合物或其盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种对雄激素受体具有抑制作用的化合物。其为下述通式(I)所示的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐(式中,X、Y、Z、R1和R2如说明书中的定义)。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为医药、尤其是作为抗雄激素剂有用的新型的稠环嘧啶化合物或其盐以及含有它们的医药组合物。
背景技术
前列腺癌在欧美是男性罹患频率最高的癌,是癌的第二大死亡原因。在日本,随着饮食生活的欧美化及人口的高龄化,前列腺癌患者人数在逐年增加。一般而言,前列腺癌细胞的增殖受雄激素刺激。因此,在不能切除的进展性前列腺癌的治疗中,利用外科或化学去势、和/或给予抗雄激素剂的所谓雄激素除去疗法进行治疗。通过外科或化学去势,体内的雄激素循环水平降低,雄激素受体(Androgen Receptor,以下有时称为AR)的活性降低。通过给予抗雄激素剂,能够抑制雄激素与AR结合,AR活性降低。这些治疗在大多数患者中在初期是非常有效的,但其癌在数年以内复发。该复发前列腺癌被称为去势抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer:CRPC)。
作为去势抵抗性前列腺癌的原因,确认并报道了AR基因扩增和过量表达(非专利文献1、2)。因AR的过量表达,即使对于去势治疗引起的超低浓度的雄激素,去势抵抗性前列腺癌也显示出高感受性。即,因AR的过量表达使得AR被活化,引起肿瘤增殖。另外,作为去势抵抗性前列腺癌的原因,还确认并报道了AR的突变(非专利文献3~5)。因AR发生突变,除雄激素以外,例如雌激素或目前所使用的抗雄激素剂本身作为AR激动剂起作用。
作为最常使用的抗雄激素剂比卡鲁胺(Bicalutamide)在激素感受性前列腺癌中作为对AR的拮抗剂显示抑制效果。但是,以比卡鲁胺为代表的雄激素除去疗法所使用的抗雄激素剂对去势抵抗性前列腺癌不具有有效性。主要的原因在于,在去势抵抗性前列腺癌中,AR过量表达,不能充分地发挥AR拮抗活性,以及显示出AR激动剂活性(非专利文献6、7)。因此,为了抑制去势抵抗性前列腺癌所具有的过量表达的AR,需求与现有的抗雄激素剂相比具有强力的AR拮抗活性、且不具有AR激动剂作用的抗雄激素剂。并且,抗雄激素剂同时具有使AR表达降低的效果,由此可以成为更有效的去势抵抗性前列腺癌的治疗剂(非专利文献8)。
在现有技术中,作为辣椒素受体1(Vanilloid Receptor 1:VR1)抑制剂,报道了具有稠环嘧啶结构的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(专利文献1~3)。在专利文献1中记载了通过抑制VR1受体而对疼痛、炎症性痛觉过敏或膀胱过度活动症及尿失禁有用的双环杂芳胺化合物。另外,在专利文献2和3中记载了对炎症性疼痛等的处置有用的双环杂芳胺化合物,公开了对于热痛觉过敏的试验数据。但是,在这些专利文献1~3中并未报道在5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶的7位具有氰基苯的化合物。并且,没有记载关于抗肿瘤效果的数据,对AR拮抗活性或AR表达降低作用完全没有记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开公报第2006/062981号
专利文献2:国际公开公报第2005/066171号
专利文献3:国际公开公报第2006/118598号
非专利文献
非专利文献1:Koivisto P等人,“Androgen receptor gene amplification:apossible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure inprostate cancer,”Cancer Res 57:314-319,1997
非专利文献2:Gregory CW等人,“Androgen receptor stabilization inrecurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to lowandrogen”,Cancer Res 61:2892-2898,2001
非专利文献3:Taplin ME等人,“Mutation of the androgen-receptor gene inmetastatic androgen-independent prostate cancer”,N Engl J Med 332:1393-1398,1995
非专利文献4:Zhao XY等人,“Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgenreceptor”,Nat Med 6:703-706,2000
非专利文献5:Tan J等人,“Dehydroepiandrosterone activates mutantandrogen receptors expressed in the androgen-dependent human prostate cancerxenograft CWR22 and LNCaP cells”,Mol Endocrinol 11:450-459,1997
非专利文献6:Charlie D Chen等人,“Molecular determinants of resistanceto antiandrogen therapy”,Nature Medicine 10:33-39,2004
非专利文献7:Takahito Hara等人,“Novel Mutations of Androgen Receptor:APossible Mechanism of Bicalutamide Withdrawal Syndrome”,Cancer Res 63:149-153,2003
非专利文献8:H.Matsumoto等人,“An evaluation of clusterin antisenseinhibitor OGX-011 in combination with the second-generation antiandrogenMDV3100 in a castrate-resistant prostate cancer model.”,J Clin Oncol 29:2011(suppl,abstr 4502)
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供一种新型的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,其与以比卡鲁胺为代表的现有的抗雄激素剂相比,对于在去势抵抗性前列腺癌中过量表达的AR具有更强的拮抗活性,并且对于AR不显示激动剂作用,且具有AR表达量的降低作用。
用于解决课题的手段
本发明的发明人进行了深入研究,结果发现了将作为稠环嘧啶化合物的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶作为基本结构,在4位具有-NHR1所示的基团、且在7位具有氰基苯或硝基苯的新型化合物组。这些化合物组具有对AR的拮抗活性,另一方面,不显示激动剂活性,除了对于AR表达的细胞的有效性之外,在AR过量表达的细胞中也具有很强的细胞增殖抑制效果。另外,这些化合物组除了对AR的拮抗活性之外,还具有使AR表达降低的作用,在去势抵抗性前列腺癌的荷癌小鼠模型中表现出抗肿瘤效果。因此,本发明的发明人发现这些化合物组作为用于治疗癌的医药是有效的,从而完成了本发明。
因此,在一个实施方式中,本发明提供下述〔1〕~〔14〕。
〔1〕一种下述通式(I)所示的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,
[式中,
X表示氰基或硝基;
Y表示卤原子、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基;
Z表示氢原子、卤原子或C1-3烷基;
R1表示被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基、或者被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基,其中,该Ra和Rb可以彼此结合,与该C6-14芳基或该杂芳基一起形成稠环;
R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基、羟基-杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-3烷基磺酰基、3~7元的单环的杂环烷基磺酰基、可以被卤素取代的C1-3烷氧基羰基氨基、可以被卤素取代的C1-3烷基羰基氨基、可以被羟基-C1-6烷基取代的3~7元的单环的杂环烷羰基、2环的杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基;
Rc表示可以被取代的吡唑基、三唑基或四唑基、或者可以被Rf取代的哌嗪基;
Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C1-3烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基、羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基、C1-4烷氧基或被Rg取代的C1-6烷基,或者该-(CH2)n-C(=O)-NRdRe的NRdRe可以形成环;
Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基;
Rg表示C1-6烷基吡唑基、卤代-C1-3烷基噻唑基、噁二唑基、卤代-C1-3烷基噁二唑基或C1-6烷氧基羰基氨基;
n表示0~3的整数
(其中,在X为氰基、Y为卤原子或卤代C1-3烷基、R2为氢原子、且Z为氢原子,
R1为被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基、或者为被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基,并且,
Rb为氢原子、卤原子或可以被卤原子取代的C1-3烷基的情况下,
Ra为:
羟基-杂环烷基、
可以被Rc取代的C1-6烷氧基(其中,Rc表示可以被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基取代的哌嗪基)、
可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基(其中,Rf同上)、
卤代-C1-3烷氧基、
C1-3烷基磺酰基、
2环的杂环烷基、或者
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(其中,n、Rd和Re同上。但在Rd和Re的任一方为卤代-C1-3烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基或羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基、或者被C1-6烷基吡唑基、卤代-C1-3烷基噻唑基、噁二唑基或卤代-C1-3烷基噁二唑基取代的C1-6烷基的情况下,另一方不为氢原子))]。
〔2〕如〔1〕所述的化合物或其药学上可接受的盐,Z为氢原子或氟原子。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的化合物或其药学上可接受的盐,R2为氢原子、甲基或氰基。
〔4〕如〔1〕~〔3〕中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,Y为氯原子、溴原子、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基或甲基。
〔5〕如〔1〕~〔4〕中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,n为0。
〔6〕如〔1〕~〔5〕中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,R1为被所述Ra和所述Rb取代的苯基、被所述Ra和所述Rb取代的吡啶基、或被所述Ra和所述Rb取代的哒嗪基。
〔7〕如〔1〕~〔6〕中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,Ra表示苯基、羟基-乙基、羟基-异丙基、羟基-氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、或者被乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧基羰基或可以取代有甲基的哌嗪基取代的正丙氧基。
〔8〕如〔1〕~〔7〕中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,R1选自下列基团:
(式中,Ra表示苯基、可以被所述Rc取代的C1-6烷氧基、可以被所述Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基或2环的杂环烷基,并且,Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基、或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基,
或者,Ra为可以被所述Rf取代的氨基-C1-6烷基、Rb为C1-3烷基,该Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起形成稠环;
(式中,
Ra表示羟基-C1-6烷基、羟基-杂环烷基、或所述-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子或卤原子);以及
(式中,
Ra表示所述-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子)。
〔9〕如〔1〕所述的化合物或其药学上可接受的盐,
X表示氰基或硝基;
Y表示卤原子、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基;
Z表示氢原子或卤原子;
R1表示选自下列基团的取代基:
R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-C1-6烷基、羟基-杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、2环的杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基、可以被卤原子取代的C1-4烷氧基;
或者,Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起形成稠环;
Rc表示可以被Rf取代的哌嗪基;
Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C1-3烷基或被Rg取代的C1-6烷基;
或者,NRdRe形成3~7元的含氮杂环;
Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基;
Rg表示C1-6烷氧基羰基氨基;
n表示整数0或1。
〔10〕如〔9〕所述的化合物或其药学上可接受的盐,
X表示氰基或硝基;
Y表示氯原子、溴原子、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基或甲基;
Z表示氢原子或氟原子;
R1为选自下列基团的取代基:
R2表示氢原子、甲基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-乙基、羟基-异丙基、羟基-氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、或者被乙酰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基或可以取代有甲基的哌嗪基取代的正丙氧基;
Rb表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基或甲氧基;
或者,Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起形成取代或非取代的四氢异喹啉基或异二氢氮茚基;
Rd和Re的任一方表示甲基、乙基、丙炔基、环丙基、三氟乙基、叔丁氧基或被叔丁氧基羰基氨基取代的乙基,另一方表示氢原子或甲基;
或者,NRdRe形成氮杂环庚烷;
n为0。
〔11〕如〔1〕所述的化合物或其药学上可接受的盐,其选自下列化合物(1)~(48):
(1)6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-氟烟酰胺;
(2)6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-N-甲基烟酰胺;
(3)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-N-甲基烟酰胺;
(4)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-氟烟酰胺;
(5)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基烟酰胺;
(6)4-(4-((5-(氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈;
(7)N-(叔丁氧基)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酰胺;
(8)叔丁基(2-(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺)乙基)氨基甲酸酯;
(9)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基哒嗪-3-甲酰胺;
(10)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基哒嗪-3-甲酰胺;
(11)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)哒嗪-3-甲酰胺;
(12)N-乙基-2-氟-6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酰胺;
(13)2-(6-((7-(3-氯-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(14)2-(6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(15)2-(6-((7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(16)2-(6-((7-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(17)2-(6-((7-(3-溴-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(18)2-(6-((7-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(19)2-(6-((7-(3-异丙氧基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(20)4-(4-((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-甲基苯甲腈;
(21)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(22)7-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(23)4-(4-((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-甲氧基苯甲腈;
(24)6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-甲酰胺;
(25)N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(26)4-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈;
(27)4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈;
(28)4-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈;
(29)叔丁基5-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)异二氢氮茚-2-甲酸酯;
(30)叔丁基4-(3-(2-氯-4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯;
(31)N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(32)叔丁基7-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯;
(33)N-(3-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(34)N-([1,1'-联苯]-3-基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(35)2-氯-4-(4-((6-氟-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈;
(36)叔丁基7-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯;
(37)2-氯-4-(4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈;
(38)2-氯-4-(4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈;
(39)1-(4-(3-(2-氯-4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮;
(40)N-(3-氯-4-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(41)N-(3-氯-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(42)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氯苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈;
(43)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈;
(44)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈;
(45)1-(4-(3-(4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮;
(46)1-(4-(3-(4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮;
(47)7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈;
(48)4-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。
〔12〕一种含有〔1〕~〔11〕中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的抗雄激素剂。
〔13〕一种含有〔1〕~〔11〕中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。
〔14〕一种含有〔1〕~〔11〕中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的医药组合物。
发明效果
本发明的新型稠环嘧啶化合物或其盐对雄激素受体(AR)显示拮抗活性,对与AR活化相关的疾病是有效的。作为与AR活化相关的疾病,可以列举例如肿瘤、转移性骨疾病、前列腺肥大症、寻常痤疮、皮脂溢出症、多毛症、雄激素性秃发、性早熟症、男性化症等。作为该肿瘤,可以列举前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌、肝细胞癌等等。
具体实施方式
在本说明书中,作为“卤原子”,可以列举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子,优选为氟原子、氯原子或溴原子。
在本说明书中,“C1-6烷基”为碳原子数1~6的直链或支链状的烷基,例如可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、叔己基等,优选为碳原子数1~4的直链或支链状的烷基,更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、仲丁基或叔丁基。另外,本说明书中的“C1-4烷基”和“C1-3烷基”分别指上述列举的“C1-6烷基”中的碳原子数1~4和1~3的烷基。
在本说明书中,“C2-6炔基”为碳原子数2~6的炔基,例如可以列举乙炔基、丙炔基等,优选为碳原子数2~4的炔基,更优选为丙炔基。另外,本说明书中的“C2-4炔基”分别指上述列举的“C1-6炔基”中的碳原子数2~4的炔基。
在本说明书中,“卤代-C1-3烷基”为被1~7个上述的卤原子取代的上述的C1-3烷基。作为该“卤代-C1-3烷基”,例如可以列举氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、单氟正丙基、全氟正丙基、全氟异丙基等氟代-C1-3烷基和氯代-C1-3烷基,优选为被1~3个卤原子取代的C1-3烷基,更优选为被1~3个氟原子取代的C1-3烷基。
在本说明书中,“C6-14芳基”为碳原子数6~14的芳基,例如可以列举苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基等,优选为碳原子数6~10的芳基,更优选为苯基。
在本说明书中,“杂芳基”为含有独立地选自氧、氮或硫中的任意的1~4个杂原子的、具有芳香性的单环或多环的基团。作为杂芳基的示例,例如可以列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。优选为含有独立地选自氧、氮或硫中的任意的1~4个杂原子的、具有芳香性的单环的基团,更优选为含有1~3个氮的、具有芳香性的单环的基团,进一步优选为吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
在本说明书中,“羟基-C1-6烷基”是被1~3个羟基取代的上述的C1-6烷基。作为该“羟基-C1-6烷基”,例如可以列举羟基甲基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、1-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、1,2,3-三羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丙烷-2-基、2-羟基-2-甲基丙基等,优选为被1个羟基取代的C1-6烷基。
在本说明书中,“氨基-C1-6烷基”为被1~3个氨基取代的上述的C1-6烷基,优选为被1~3个氨基取代的上述的C1-3烷基。作为该“氨基-C1-6烷基”,例如可以列举氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基等,优选为被1个氨基取代的C1-6烷基,更优选为被1个氨基取代的C1-3烷基。
在本说明书中,“C3-7环烷基”为碳原子数3~7的环状的烷基,例如可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等,优选为环丙基。
在本说明书中,“羟基-C3-7环烷基”为被1~3个羟基取代的上述的C3-7环烷基。作为该“羟基-C3-7环烷基”,例如可以列举1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、1,2-二羟基环丙基、1,2,3-三羟基环丙基、1-羟基环丁基、1-羟基环戊基、1-羟基环己基、4-羟基环己基等,优选为被1个羟基取代的C3-7环烷基。
在本说明书中,“杂环烷基”是环状的烷基中具有独立地选自氧、氮、硫中的1~3个杂原子代替碳的3~7元的单环或2环的烷基。作为该“杂环烷基”,例如可以列举氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢硫苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基(oxazepanylgroup)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基等,优选为具有独立地选自氧、氮中的1~3个杂原子代替碳的3~7元的单环或2环的烷基。
在本说明书中,“羟基-杂环烷基”为被1~3个羟基取代的上述的杂环烷基。作为该“羟基-杂环烷基”,例如可以列举被1~3个羟基取代的氧杂环丁基、被1~3个羟基取代的四氢呋喃基、被1~3个羟基取代的哌啶基等,优选列举被1~3个羟基取代的氧杂环丁基(羟基-氧杂环丁基)、例如3-羟基氧杂环丁烷-3-基等,优选为被1个羟基取代的、具有独立地选自氧、氮中的1~3个杂原子代替碳的3~7元的单环的烷基。
在本说明书中,“C1-6烷基羰基”为被碳原子数1~6的直链或支链状的烷基取代的羰基,例如可以列举甲基羰(乙酰)基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、叔丁基羰基等,优选为甲基羰(乙酰)基。另外,本说明书中的“C1-3烷基羰基”指上述列举的“C1-6烷基羰基”中的被碳原子数1~3的烷基取代的羰基。
在本说明书中,“C1-6烷基氨基羰基”为具有被碳原子数1~6的直链或支链状的烷基取代的氨基的羰基。作为该“C1-6烷基氨基羰基”,例如可以列举甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基等,优选为具有被碳原子数1~3的直链或支链状的烷基取代的氨基的羰基。
在本说明书中,“C1-6烷基磺酰基”为被碳原子数1~6的直链或支链状的烷基取代的磺酰基,例如可以列举甲基磺酰(甲磺酰)基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等,优选为甲基磺酰(甲磺酰)基。另外,本说明书中的“C1-3烷基磺酰基”指上述列举的“C1-6烷基磺酰基”中的被碳原子数1~3的烷基取代的磺酰基。
在本说明书中,“C3-7环烷基氨基磺酰基”为具有被1个上述的C3-7环烷基取代的氨基的磺酰基。作为该“C3-7环烷基氨基磺酰基”,例如可以列举环丙基氨基磺酰基、环丁基氨基磺酰基、环戊基氨基磺酰基等,优选为环丙基氨基磺酰基。
在本说明书中,“杂环烷基磺酰基”为被上述的杂环烷基取代的磺酰基。作为该“杂环烷基磺酰基”,例如可以列举哌啶-1-基磺酰基、吗啉基磺酰基、1,4-硫代氮杂环庚烷-4-基磺酰基、1,4-氧代氮杂环庚基磺酰基等,优选为被具有独立地选自氧、氮、硫中的1~3个杂原子代替碳的3~7元的单环的烷基取代的磺酰基。
在本说明书中,“C1-6烷氧基”为碳原子数1~6的直链状或支链状烷氧基,例如可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-甲基丙氧基(异丁氧基)、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、叔己氧基等,优选为碳原子数1~4的直链状或支链状烷氧基。另外,本说明书中的“C1-4烷氧基”和“C1-3烷氧基”分别指上述列举的“C1-6烷氧基”中的碳原子数1~4和1~3的烷氧基。
在本说明书中,“C1-6烷氧基羰基”为被碳原子数1~6的直链或支链状的烷氧基取代的羰基,例如可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等,优选为叔丁氧基羰基。另外,本说明书中的“C1-3烷氧基羰基”指上述列举的“C1-6烷氧基羰基”中的被碳原子数1~3的烷氧基取代的羰基。
在本说明书中,“卤代-C1-3烷氧基”为被1~7个上述的卤原子取代的上述的C1-3烷氧基。作为该“卤代-C1-3烷氧基”,例如可以列举氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、单氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟异丙氧基等氟代-C1-3烷氧基和氯代-C1-3烷氧基,优选为被1~3个上述的卤原子取代的C1-3烷氧基,更优选为被1~3个氟原子取代的C1-3烷氧基。
在本说明书中,“C1-3烷基羰基氨基”为被1个上述的C1-3烷基羰基取代的氨基,该“C1-3烷基羰基”为被上述的C1-3烷基取代的羰基。作为该“C1-3烷基羰基氨基”,例如可以列举甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等,优选为甲基羰基氨基。
在本说明书中,“C1-6烷氧基羰基氨基”为被1个上述的C1-6烷氧基羰基取代的氨基,例如可以列举甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等,优选为叔丁氧基羰基氨基。另外,本说明书中的“C1-3烷氧基羰基氨基”为1个上述的C1-3烷氧基羰基取代的氨基。
在本说明书中,“卤代-C1-3烷氧基羰基氨基”为被1个卤代-C1-3烷氧基羰基取代的氨基,该“卤代-C1-3烷氧基羰基”为被上述的卤代-C1-3烷氧基取代的羰基。作为该“卤代-C1-3烷氧基羰基氨基”,例如可以列举三氟甲氧基羰基氨基、三氯甲氧基羰基氨基、2-氟乙氧基羰基氨基、2,2-二氟乙氧基羰基氨基、2,2,2-三氟乙氧基羰基氨基等,优选为被1~3个卤原子取代的C1-3烷氧基羰基氨基,更优选为被1~3个氟原子取代的C1-3烷氧基羰基氨基。
在本说明书中,“卤代-C1-3烷基羰基氨基”为被1个卤代-C1-3烷基羰基取代的氨基,该“卤代-C1-3烷基羰基”为被上述的卤代-C1-3烷基取代的羰基。作为该“卤代-C1-3烷基羰基氨基”,例如可以列举三氟甲基羰基氨基、三氯甲基羰基氨基、2-氟乙基羰基氨基、2,2-二氟乙基羰基氨基、2,2,2-三氟乙基羰基氨基等,优选为被1~3个卤原子取代的C1-3烷基羰基氨基,更优选为被1~3个氟原子取代的C1-3烷基羰基氨基。
在本说明书中,“杂环烷羰基”为被上述的杂环烷基取代的羰基。作为该“杂环烷羰基”,例如可以列举哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、氮杂环丁烷-1-羰基、吗啉-4-羰基等,优选为被具有独立地选自氧、氮、硫中的1~3个杂原子代替碳的3~7元的单环的烷基取代的羰基。
在本说明书中,“C1-6烷基吡唑基”为被1个上述的C1-6烷基取代的吡唑基。作为该“C1-6烷基吡唑基”,例如可以列举1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1-丙基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基等,优选为被1个甲基取代的吡唑基。
在本说明书中,“羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基”为被1个上述的羟基-C3-7环烷基取代的上述的C1-6烷基。作为该“羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基”,例如可以列举(1-羟基环丙基)甲基、(1-羟基环丁基)甲基、2-(1-羟基环丙基)乙基、(1,2-二羟基环丙基)甲基、(1,2,3-三羟基环丙基)甲基等,优选为(1-羟基环丙基)甲基。
在本说明书中,“卤代-C1-3烷基噻唑基”为被1个上述的卤代-C1-3烷基取代的噻唑基,例如可以列举4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(三氯甲基)噻唑-2-基、4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基等,优选为被1~3个卤原子取代的1个C1-3烷基取代的噻唑基,更优选为被取代有1~3个氟原子的1个C1-3烷基取代的噻唑基。
在本说明书中,“卤代-C1-3烷基噁二唑基”为被1个上述的卤代-C1-3烷基取代的噁二唑基,例如可以列举5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(2-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、4-(三氟甲基)-1,2,3-噁唑-5-基等,优选为被取代有1~3个卤原子的1个C1-3烷基取代的噁二唑基,更优选为被取代有1~3个氟原子的1个C1-3烷基取代的噁二唑基。
在本说明书中,作为“其盐”或“药学上可接受的盐”,只要是药学上可接受的盐的形态均可,例如可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐;以及乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐。
在本说明书中,基团被取代基“可以被取代”是指该基团被该取代基取代、或者未被该取代基取代的状态。
本发明的稠环嘧啶化合物或其盐的特征在于,具有5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶骨架,在该骨架的4位具有-NHR1(R1如后所述)所示的基团,且在7位具有被特定的取代基取代的苯,该苯在4位具有氰基或硝基,并且在3位具有特定的取代基Y(Y如后所述)。本发明的稠环嘧啶化合物或其盐对雄激素受体(AR)具有拮抗活性,发挥抗肿瘤效果。另一方面,将5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶骨架替换为5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶或5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪骨架的化合物则无法发挥上述的AR拮抗活性或抗肿瘤效果。另外,将上述的4位具有氰基或硝基、且3位具有取代基Y的苯替换为其他的氰基或硝基苯的化合物则无法发挥上述的效果。
上述专利文献1~3中公开了具有5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶骨架的化合物。但是专利文献1~3均未公开5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶的4位具有-NHR1(R1如后所述)所示的基团、且7位具有氰基苯或硝基苯的化合物。并且,专利文献1~3中完全没有公开5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物作为抗肿瘤剂的有效性,并且也没有暗示该化合物关于AR的效果。
本发明的稠环嘧啶化合物由下述通式(I)表示。
通式(I)中,X表示氰基或硝基。
通式(I)中,Y表示卤原子、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基。作为Y所示的“卤原子”,可以列举上述的卤原子,优选为氯原子、溴原子。作为Y所示的“卤代-C1-3烷基”,可以列举上述的卤代-C1-3烷基,优选为三氟甲基。作为Y所示的“C1-3烷氧基”,可以列举上述的C1-3烷氧基,优选为甲氧基或异丙氧基。作为Y所示的“C1-3烷基”,可以列举上述的C1-3烷基,优选为甲基。通式(I)中,Y优选为氯原子、溴原子、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基或甲基。
通式(I)中,Z表示氢原子、卤原子或C1-3烷基。作为Z所示的“卤原子”,可以列举上述的卤原子,优选为氟原子。作为Z所示的“C1-3烷基”,可以列举上述的C1-3烷基。通式(I)中,Z优选为氢原子或氟原子。
通式(I)中,R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基。作为R2所示的“C1-3烷基”,可以列举上述的C1-3烷基,优选为甲基。通式(I)中,R2优选为氢原子、甲基或氰基。
通式(I)中,R1表示被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基、或者被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基。
R1所涉及的上述“被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基”中的C6-14芳基为上述的C6-14芳基,优选为苯基。该“C6-14芳基”上取代的Ra的个数为1个,Rb的个数为0个、1个或2个。
R1所涉及的上述“被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基”中的“5元或6元的杂芳基”,选自上述的杂芳基中的5元或6元的单环的杂芳基。该“5元或6元的杂芳基”优选为含有独立地选自氧、氮或硫中的1~3个杂原子的、5元或6元的单环的杂芳基,更优选为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基或噁二唑基,进一步优选为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基或噻二唑基,进一步优选为吡啶基或哒嗪基。该“5元或6元的杂芳基”上取代的Ra的个数为1个,Rb的个数为0个、1个或2个。
通式(I)中,R1优选选自下列基团:
R1更优选为选自下列基团的、被Ra和Rb取代的苯基、吡啶基或哒嗪基:
R1进一步优选为选自下列基团的、被Ra和Rb取代的苯基、吡啶基或哒嗪基:
通式(I)中的R1中,Ra表示苯基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基、羟基-杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-3烷基磺酰基、3~7元的单环的杂环烷基磺酰基、可以被卤素取代的C1-3烷氧基羰基氨基、可以被卤素取代的C1-3烷基羰基氨基、被羟基-C1-6烷基取代的3~7元的单环的杂环烷羰基、2环的杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe。
Ra所示的“羟基-C1-6烷基”为上述的羟基-C1-6烷基,优选为被1~3个羟基取代的C1-4烷基,更优选为被1~3个羟基取代的乙基(羟基-乙基)或被1~3个羟基取代的异丙基(羟基-异丙基)。该羟基的个数更优选为1个。进一步优选该“羟基-C1-6烷基”为2-羟基丙烷-2-基。
Ra所示的“羟基-C3-7环烷基”为上述的羟基-C3-7环烷基。
Ra所示的“羟基-杂环烷基”为上述的羟基-杂环烷基,优选为被1~3个羟基取代的杂环烷基。该“羟基-杂环烷基”更优选为被1~3个羟基取代的单环的杂环烷基,进一步优选为被1~3个羟基取代的氧杂环丁基(羟基-氧杂环丁基),更进一步优选为3-羟基氧杂环丁烷-3-基。
Ra所示的“可以被Rc取代的C1-6烷氧基”为被0~3个Rc取代的上述的C1-6烷氧基,优选为被0~3个Rc取代的上述的C1-4烷氧基。Rc的个数优选为0或1个。
Rc表示可以被取代的吡唑基、三唑基或四唑基、或者可以被Rf取代的哌嗪基。
Rc所示的“可以被取代的吡唑基、三唑基或四唑基”优选为被C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代的吡唑基、三唑基或四唑基、或者非取代的吡唑基、三唑基或四唑基。
Rc所示的“可以被Rf取代的哌嗪基”为被0或1个Rf取代的哌嗪基。Rc所示的“可以被Rf取代的哌嗪基”的Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基。该“C1-6烷基”表示上述的C1-6烷基,优选为甲基。该“C1-6烷基羰基”表示上述的C1-6烷基羰基,优选为甲基羰基(乙酰基)。该“C1-6烷基磺酰基”表示上述的C1-6烷基磺酰基,优选为甲基磺酰基(甲磺酰基)。该“C1-6烷氧基羰基”表示上述的C1-6烷氧基羰基,优选为叔丁氧基羰基。该“C1-6烷基氨基羰基”表示上述的C1-6烷基氨基羰基。Rf个数为0或1个。
优选该“可以被Rc取代的C1-6烷氧基”为C1-6烷氧基或被可以取代有Rf的哌嗪基取代的C1-6烷氧基,更优选为C1-6烷氧基、被非取代的哌嗪基取代的C1-6烷氧基、或者被取代有乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧基羰基或甲基的哌嗪基取代的C1-6烷氧基,进一步优选为甲氧基、被非取代的哌嗪基取代的正丙氧基、或者被取代有乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧基羰基或甲基的哌嗪基取代的正丙氧基。
Ra所示的“可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基”为被0~3个Rf取代的上述的氨基-C1-6烷基,优选为被Rf的0或1个N-取代的氨基-C1-6烷基。优选该氨基-C1-6烷基为氨基-C1-3烷基。该“可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基”中的Rf与上述的“可以被Rf取代的哌嗪基”中的Rf相同,优选为C1-6烷氧基羰基。优选该“可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基”为非取代或被C1-6烷氧基羰基取代的氨基-C1-6烷基。
Ra所示的“卤代-C1-3烷氧基”表示上述的卤代-C1-3烷氧基,优选为三氟甲氧基。
Ra所示的“C3-7环烷基氨基磺酰基”为上述的C3-7环烷基氨基磺酰基。
Ra所示的“C1-3烷基磺酰基”为上述的C1-3烷基磺酰基。
Ra所示的“3~7元的单环的杂环烷基磺酰基”为3~7元单环性的被上述的杂环烷基取代的磺酰基。
Ra所示的“可以被卤素取代的C1-3烷氧基羰基氨基”为被0~7个卤素取代的上述的C1-3烷氧基羰基氨基,优选为上述的卤代-C1-3烷氧基羰基氨基。
Ra所示的“可以被卤素取代的C1-3烷基羰基氨基”为被0~7个卤素取代的上述的C1-3烷基羰基氨基,优选为上述的卤代-C1-3烷基羰基氨基。
Ra所示的“被羟基-C1-6烷基取代的3~7元的单环的杂环烷羰基”为被取代有1个上述的羟基-C1-6烷基的上述的3~7元的单环的杂环烷基取代的羰基。
Ra所示的“2环的杂环烷基”表示上述的杂环烷基中的2环性的基团,优选为2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
Ra所涉及的“-(CH2)n-C(=O)-NRdRe”所示的基团中,Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C1-3烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基、羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基、C1-4烷氧基或被Rg取代的C1-6烷基。或者NRdRe也可以形成环。
Ra所涉及的“-(CH2)n-C(=O)-NRdRe”所示的基团中,n可以列举0~3的整数,优选为0或1,更优选为0。
Rd或Re所示的“C1-3烷基”为上述的C1-3烷基,优选为甲基或乙基。
Rd或Re所示的“C2-6炔基”为上述的C2-6炔基,优选为丙炔基。
Rd或Re所示的“C1-6烷氧基”为上述的C1-4烷氧基,优选为叔丁氧基。
Rd或Re所示的“C3-7环烷基”为上述列举的“C3-7环烷基”,优选为环丙基。
Rd或Re所示的“卤代-C1-3烷基”为上述的卤代-C1-3烷基,优选为三氟乙基,更优选为2,2,2-三氟乙基。
Rd或Re所示的“羟基-C1-6烷基”为上述的羟基-C1-6烷基。
Rd或Re所示的“羟基-C3-7环烷基”为上述的羟基-C3-7环烷基。
Rd或Re所示的“羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基”为上述的羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基。
Rd或Re所示的“被Rg取代的C1-6烷基”为被1~3个Rg取代的上述的C1-6烷基,优选为被1个Rg取代的上述的C1-4烷基。
Rg表示C1-6烷基吡唑基、卤代-C1-3烷基噻唑基、噁二唑基、卤代-C1-3烷基噁二唑基或C1-6烷氧基羰基氨基。Rg所示的“C1-6烷基吡唑基”为上述的C1-6烷基吡唑基。Rg所示的“卤代-C1-3烷基噻唑基”为上述的卤代-C1-3烷基噻唑基。Rg所示的“卤代-C1-3烷基噁唑基”为上述的卤代-C1-3烷基噁唑基。Rg所示的“C1-6烷氧基羰基氨基”为上述的C1-6烷氧基羰基氨基,优选为叔丁氧基羰基氨基。
该“被Rg取代的C1-6烷基”优选为被叔丁氧基羰基氨基取代的C1-6烷基,更优选为被叔丁氧基羰基氨基取代的乙基。
或者,NRdRe可以形成环。在NRdRe形成环的情况下,形成3~7元的含氮杂环。作为该3~7元的含氮杂环,可以列举氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷,优选为氮杂环庚烷。
Ra所涉及的“-(CH2)n-C(=O)-NRdRe”所示的Rd和Re中,优选Rd和Re中的任一方为C1-3烷基、C2-6炔基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C1-3烷基或被Rg取代的C1-6烷基,另一方为氢原子或C1-3烷基,或者,NRdRe为具有1个氮原子的3~7元的含氮杂环。更优选Rd和Re中的任一方为甲基、乙基、丙炔基、叔丁氧基、三氟乙基、或被叔丁氧基羰基氨基取代的乙基,另一方为氢原子或甲基,或者NRdRe为氮杂环庚烷。
优选在通式(I)中,Ra表示苯基、羟基-C1-6烷基、羟基-杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、2环的杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe。
更优选在通式(I)中,Ra表示苯基、羟基-乙基、羟基-异丙基、羟基-氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、或者被可以取代有乙酰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基或甲基的哌嗪基取代的正丙氧基。
通式(I)中,Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基。作为该“卤原子”,可以列举上述的卤原子,优选为氟原子或氯原子。作为该“可以被卤原子取代的C1-3烷基”,可以列举上述的C1-3烷基或卤代-C1-3烷基,优选为甲基或三氟甲基。作为该“可以被卤原子取代的C1-4烷氧基”,可以列举上述的C1-4烷氧基或卤代-C1-4烷氧基,优选为三氟甲氧基或甲氧基。Rb优选为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基。
关于通式(I)中的R1,在上述C6-14芳基或上述5元或6元的杂芳基上取代的Ra和Rb可以彼此结合,与该C6-14芳基或该杂芳基一起形成稠环。在形成该稠环的情况下,优选Ra为可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、且Rb为C1-3烷基,更优选Ra为可以被Rf取代的甲基或乙基、且Rb为甲基。并且优选该Ra与Rb结合而成的环为C6-14芳基。作为如上所述形成的R1所示的稠环基的示例,可以列举取代或非取代的四氢异喹啉基、取代或非取代的异二氢氮茚基。
在优选的实施方式中,通式(I)中的R1选自下列基团:
(式中,
Ra表示苯基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基或2环的杂环烷基,并且Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基;
或者,
Ra为可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、Rb为C1-3烷基,该Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起形成稠环);
(式中,
Ra表示羟基-C1-6烷基、羟基-杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子或卤原子);和
(式中,
Ra表示-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子)。
在更优选的实施方式中,通式(I)中的R1选自下列基团:
(式中,
Ra表示甲氧基、三氟甲氧基、被非取代的哌嗪基取代正丙氧基、被取代有乙酰基、甲磺酰基或甲基的哌嗪基取代的正丙氧基、或者2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基,Rb表示可以被氢原子、氟原子、氯原子、氟原子取代的甲基、或者甲氧基,
或者,
Ra为可以被叔丁氧基羰基取代的氨基-乙基、Rb为甲基,该Ra和Rb彼此结合,与该苯环一起形成取代或非取代的异喹啉环或异二氢氮茚环);
(式中,
Ra表示被取代有乙酰基的哌嗪基取代的正丙氧基,Rb表示可以被氟原子取代的甲基);
(式中,Ra表示苯基);
(式中,
Ra表示羟基-异丙基、羟基-氧杂环丁基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子或氟原子;
Rd表示甲基、乙基、丙炔基或叔丁氧基、并且Re表示氢原子,或者NRdRe形成氮杂环庚烷);
(式中,Ra表示甲氧基);和
(式中,
Ra表示-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rd表示乙基、环丙基、丙炔基、三氟乙基或被叔丁氧基羰基氨基取代的乙基,Re表示氢原子)。
在另一个实施方式中,上述通式(I)中,
在X为氰基,Y为卤原子或卤代C1-3烷基,R2为氢原子,并且Z为氢原子;
R1为被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基,或者被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基;并且,
Rb为氢原子、卤原子或可以被卤原子取代的C1-3烷基的情况下,
Ra选自以下(a)~(g),优选选自以下(a)、(b)、(d)、(f)和(g)。
(a)羟基-杂环烷基,优选为被1~3个羟基取代的杂环烷基,更优选为被1~3个羟基取代的氧杂环丁基,进一步优选为3-羟基氧杂环丁烷-3-基;
(b)可以被Rc取代的C1-6烷氧基(在此,Rc为可以被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基取代的哌嗪基,优选为被可以取代有C1-6烷氧基或乙酰基的哌嗪基取代的C1-6烷氧基,更优选为被可以取代有甲氧基或乙酰基的哌嗪基取代的正丙氧基;
(c)可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基,优选该基和Rb彼此结合,与该C6-14芳基或该杂芳基一起形成稠环;
(d)卤代-C1-3烷氧基,优选为三氟甲氧基;
(e)C1-3烷基磺酰基;
(f)2环的杂环烷基,优选为2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基;
(g)-(CH2)n-C(=O)-NRdRe
(在此,n为0~3的整数,优选为0;
Rd和Re同上,
优选Rd和Re分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代-C1-3烷基或被Rg取代的C1-6烷基,或者NRdRe形成环,
更优选Rd和Re中的任一方为C1-3烷基、C2-6炔基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基或被Rg取代的C1-6烷基,且另一方为氢原子或C1-3烷基,Rg同上,或者Rd和Re形成具有1个氮原子的3~7元的含氮杂环,
进一步优选Rd和Re中的任一方为甲基、乙基、丙炔基、叔丁氧基或被叔丁氧基羰基氨基取代的乙基,并且另一方为氢原子或甲基,或者NRdRe为氮杂环庚烷,
但是,在Rd和Re的任一方为卤代-C1-3烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基或羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基,或者被C1-6烷基吡唑基、卤代-C1-3烷基噻唑基、噁二唑基或卤代-C1-3烷基噁二唑基取代的C1-6烷基的情况下,另一方不为氢原子)。
在另一个优选的实施方式中,上述通式(I)中,
在X为氰基、Y为卤原子或卤代C1-3烷基、R2为氢原子、且Z为氢原子,并且,
Rb为氢原子、卤原子或可以被卤原子取代的C1-3烷基的情况下,R1选自下列基团:
(式中,
Ra表示可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、2环的杂环烷基或可以被Rc取代的C1-6烷氧基(在此,Rc表示可以被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基取代的哌嗪基),并且Rb为氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基;
或者,
Ra为可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、Rb为C1-3烷基,该Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起形成稠环);
(式中,Ra表示羟基-杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(在此,该-(CH2)n-C(=O)-NRdRe如上述(g)所示);
Rb表示氢原子或卤原子);和
(式中,
Ra表示-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(在此,该-(CH2)n-C(=O)-NRdRe如上述(g)所示);
Rb表示氢原子)。
在更优选的实施方式中,上述通式(I)中,
在X为氰基、Y为卤原子或卤代C1-3烷基、R2为氢原子、且Z为氢原子,并且
Rb为氢原子、卤原子或可以被卤原子取代的C1-3烷基的情况下,
R1选自下列基团:
(式中,
Ra表示甲氧基、被可以取代有乙酰基的哌嗪基取代的正丙氧基、三氟甲氧基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基,Rb表示氢原子、氟原子、氯原子或可以被氟原子取代的甲基;
或者,
Ra为可以被叔丁氧基羰基取代的氨基-乙基、Rb为甲基,该Ra和Rb彼此结合,与该苯环一起形成稠环);
(式中,
Ra表示羟基-氧杂环丁基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(其中,该-(CH2)n-C(=O)-NRdRe如上述(g)所示);
Rb表示氢原子或氟原子);和
(式中,
Ra表示-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(在此,该-(CH2)n-C(=O)-NRdRe如上述(g)所示);
Rb表示氢原子)。
因此,在优选的一个实施方式中,本发明的稠环嘧啶化合物由下述通式(I)表示:
[式中,
X表示氰基或硝基;
Y表示卤原子、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基;
Z表示氢原子、卤原子或C1-3烷基;
R1表示被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基、或被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基,在此,该Ra和Rb彼此结合,可以与该C6-14芳基或该杂芳基一起形成稠环;
R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基、羟基-杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-3烷基磺酰基、3~7元的单环的杂环烷基磺酰基、可以被卤素取代的C1-3烷氧基羰基氨基、可以被卤素取代的C1-3烷基羰基氨基、被羟基-C1-6烷基取代的3~7元的单环的杂环烷羰基、2环的杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基;
Rc表示可以被取代的吡唑基、三唑基或四唑基、或者可以被Rf取代的哌嗪基;
Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C1-3烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基、羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基、C1-4烷氧基或被Rg取代的C1-6烷基,或者NRdRe可以形成环;
Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基;
Rg表示C1-6烷基吡唑基、卤代-C1-3烷基噻唑基、噁二唑基、卤代-C1-3烷基噁二唑基或C1-6烷氧基羰基氨基;
n为0~3的整数
(其中,在X为氰基、Y为卤原子或卤代C1-3烷基、R2为氢原子、且Z为氢原子、
R1为被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基,或者被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基,并且,
Rb为氢原子、卤原子或可以被卤原子取代的C1-3烷基的情况下,
Ra为羟基-杂环烷基、
可以被Rc取代的C1-6烷氧基(在此,Rc表示可以被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基取代的哌嗪基)、
可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基(在此,Rf同上)、
卤代-C1-3烷氧基、
C1-3烷基磺酰基、
2环的杂环烷基、或
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(在此,n、Rd和Re同上。但是在Rd和Re的任一方为卤代-C1-3烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基或羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基、或者可以被C1-6烷基吡唑基、卤代-C1-3烷基噻唑基、噁二唑基或卤代-C1-3烷基噁二唑基取代的C1-6烷基的情况下,另一方不为氢原子))]。
在上述本发明的稠环嘧啶化合物的更优选的一个实施方式中,上述通式(I)中,
X表示氰基或硝基;
Y表示卤原子、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基;
Z表示氢原子或卤原子;
R1为选自下列基团的取代基:
R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-C1-6烷基、羟基-杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、2环的杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基、或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基;
或者,Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起稠环;
Rc表示可以被Rf取代的哌嗪基;
Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C1-3烷基或被Rg取代的C1-6烷基;
或者,NRdRe形成3~7元的含氮杂环;
Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基;
Rg表示C1-6烷氧基羰基氨基;
n表示整数0或1
(其中,在X为氰基、Y为卤原子或卤代C1-3烷基、R2为氢原子、且Z为氢原子、
R1在本段落中同上述,并且
Rb为氢原子、卤原子或可以被卤原子取代的C1-3烷基的情况下,
Ra为羟基-杂环烷基、
可以被Rc取代的C1-6烷氧基(在此,Rc表示可以被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基取代的哌嗪基)、
可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基(在此,Rf如本段落中的上述定义)、
卤代-C1-3烷氧基、
2环的杂环烷基、或
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(在此,n、Rd和Re如本段落中的上述定义。但在Rd为卤代-C1-3烷基的情况下,Re不为氢原子))。
在上述本发明的稠环嘧啶化合物进一步优选的一个实施方式中,上述通式(I)中,
X表示氰基或硝基,
Y表示氯原子、溴原子、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基或甲基;
Z表示氢原子或氟原子;
R1为选自下列基团的取代基:
R2表示氢原子、甲基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-乙基、羟基-异丙基、羟基-氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、或者被可以取代有乙酰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基或甲基的哌嗪基取代的正丙氧基;
Rb表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基或甲氧基;
或者,Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起取代或非取代的四氢异喹啉基或异二氢氮茚基;
Rd和Re的任一方表示甲基、乙基、丙炔基、环丙基、三氟乙基、叔丁氧基或被叔丁氧基羰基氨基取代的乙基,另一方表示氢原子或甲基;
或者NRdRe形成氮杂环庚烷;
n为0
(其中,在X为氰基、Y为氯原子、溴原子或三氟甲基、R2为氢原子、且Z为氢原子,
R1在本段落中同上,并且
Rb为氢原子、氟原子或三氟甲基的情况下,
Ra为羟基-氧杂环丁基、
三氟甲氧基、
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、
被可以取代有乙酰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基或甲基的哌嗪基取代的正丙氧基、或
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe(在此,n、Rd和Re如本段落中的上述定义。但是在Rd和Re的任一方为三氟乙基的情况下,另一方不为氢原子))。
作为本发明中的优选的稠环嘧啶化合物的具体例,可以列举以下(1)~(48)中记载的化合物。
(1)6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-氟烟酰胺
(2)6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-N-甲基烟酰胺
(3)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-N-甲基烟酰胺
(4)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-氟烟酰胺
(5)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基烟酰胺
(6)4-(4-((5-(氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(7)N-(叔丁氧基)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酰胺
(8)叔丁基(2-(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺)乙基)氨基甲酸酯
(9)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基哒嗪-3-甲酰胺
(10)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基哒嗪-3-甲酰胺
(11)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)哒嗪-3-甲酰胺
(12)N-乙基-2-氟-6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酰胺
(13)2-(6-((7-(3-氯-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
(14)2-(6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
(15)2-(6-((7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
(16)2-(6-((7-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
(17)2-(6-((7-(3-溴-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
(18)2-(6-((7-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
(19)2-(6-((7-(3-异丙氧基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
(20)4-(4-((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-甲基苯甲腈
(21)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(22)7-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(23)4-(4-((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-甲氧基苯甲腈
(24)6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-甲酰胺
(25)N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(26)4-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(27)4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(28)4-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈
(29)叔丁基5-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)异二氢氮茚-2-甲酸酯
(30)叔丁基4-(3-(2-氯-4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯
(31)N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(32)叔丁基7-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯
(33)N-(3-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(34)N-([1,1'-联苯]-3-基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(35)2-氯-4-(4-((6-氟-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
(36)叔丁基7-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯
(37)2-氯-4-(4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
(38)2-氯-4-(4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
(39)1-(4-(3-(2-氯-4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
(40)N-(3-氯-4-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(41)N-(3-氯-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(42)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氯苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈
(43)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈
(44)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(45)1-(4-(3-(4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
(46)1-(4-(3-(4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
(47)7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
(48)4-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
本发明的稠环嘧啶化合物或其盐可以通过各种方法制造。通式(I)所示的化合物可以基于通常公知的方法制造。例如,通式(I)所示的化合物可以按照下述反应工序式1制造。
反应工序式1
上述反应工序式1是由式(II)化合物合成通式(Ia)化合物的反应工序式。反应工序式1中,X、Y、Z、R2、Ra和Rb的定义同上,可以分别适当选择,Ar表示C6-14芳基或5~6元的杂芳基。
(工序1)
本工序是上述反应工序式1中所示的式(II)化合物的保护基P的脱保护的反应。作为脱保护的方法,可以通过通常公知的方法、例如Protective Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981年)中记载的方法、或者以此为基准的方法进行。作为保护基P,可以列举Boc基、苄氧基羰基和苄基。在使用苄基作为保护基P的情况下,作为氢解的催化剂,可以列举氢氧化钯、钯/碳、铂、阮内镍、氧化铂、铑-氧化铝等,优选为钯/碳。相对于该式(II)化合物1当量,试剂的使用量为0.001~10当量,优选为0.05~2当量。脱保护反应的温度为0~100℃,优选为40~80℃。作为本工序所使用的溶剂,只要是不妨碍反应的试剂即可,没有特别限定,例如可以列举甲醇、THF、乙酸乙酯、DMF、吡啶等、或其混合溶剂等,优选为甲醇。通过本工序得到的式(III)化合物可以通过公知的分离精制手段、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、再沉淀、色谱法等进行分离精制,或不进行分离精制而交付于下一工序。
(工序2)
本工序是通过式(III)所示的胺与式(IV)所示的具有脱离基L1的芳香环的亲核取代反应制造式(V)所示的化合物的工序。作为脱离基L1,可以列举氟、氯等卤原子,还可以列举甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。作为本工序所使用的溶剂,只要是不妨碍反应的溶剂即可,没有特别限定,例如可以列举甲苯、乙腈、苯、二噁烷、THF、DMSO、DMF、吡啶等、或其混合溶剂等,优选为DMSO。相对于式(III)所示的胺1摩尔,该反应所使用的式(IV)所示的芳香环的当量为0.1~过剩摩尔,优选为0.5~3摩尔。该反应中可以使用碱也可以不使用。在使用碱的情况下,作为该碱,可以列举吡啶、DBU、碳酸钾、碳酸铯、叔胺等,优选为三乙胺或碳酸钾。该亲核取代反应的温度为0~200℃,优选为0~50℃。通过本工序得到的式(V)化合物可以通过公知的分离精制手段、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、再沉淀、色谱法等进行分离精制,或不进行分离精制而交付于下一工序。
在本工序的另外的方法中,通式(V)所示的化合物使用金属催化剂和膦配体进行。作为该金属催化剂,可以使用各种具有配体的金属复合体,例如可以列举四-三苯基膦钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)等。作为膦配体,可以列举dppf、Xantphos、XPhos等。作为本工序的反应所使用的碱,可以列举碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠等。作为本工序所使用的溶剂,只要是不妨碍反应的溶剂即可,没有特别限定,例如可以列举二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等。本工序的反应所使用的金属催化剂的量相对于该式(III)化合物1摩尔为0.005~10摩尔,优选为0.01~1摩尔。反应时间为0.1~48小时,优选为0.5~24小时。反应温度为0~200℃,优选为50~150℃。通过本工序得到的通式(V)的化合物可以通过公知的分离精制手段、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、再沉淀、色谱法等进行分离精制。
(工序3)
本工序是将上述式(V)化合物的游离的羟基转化成脱离基L2的工序。作为脱离基L2,可以列举与L1同样的基团,优选卤原子。上述转化反应在无溶剂下或溶剂中进行。作为本工序所使用的溶剂,只要是不妨碍反应的溶剂即可,没有特别限定,例如可以列举DMF、NMP、DMA、甲苯、二氯乙烷、乙腈等。作为该反应所使用的碱,可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠等。该反应所使用的卤化剂(例如氧氯化磷、五氯化磷、三溴化磷)的量相对于该式(V)化合物1摩尔为0.5~20摩尔,优选为5~15摩尔。该转化反应的时间为0.1~48小时,优选为0.5~24小时。反应温度为0~200℃,优选为50~120℃。通过本工序得到的式(VI)化合物可以通过公知的分离精制手段、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、再沉淀、色谱法等进行分离精制,或不进行分离精制而交付于下一工序。
(工序4)
本工序是将上述式(VI)化合物与式(VII)化合物连结而得到通式(Ia)化合物的工序。本工序的反应在各种碱的存在下、在适当的溶剂中,使用金属催化剂和膦配体进行。上述式(VII)化合物的当量相对于上述式(VI)化合物1摩尔为0.1~过剩摩尔,优选为1~10摩尔。作为该金属催化剂,可以使用各种的具有配体的金属复合体,例如可以列举四-三苯基膦钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)等。作为膦配体,可以列举dppf、Xantphos、XPhos等。作为本工序的反应所使用的碱,可以列举碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠等。作为本工序所使用的溶剂,只要是不妨碍反应的溶剂即可,没有特别限定,例如可以列举二噁烷、乙酸乙酯、甲苯等。本工序的反应所使用的金属催化剂的量相对于该式(VI)化合物1摩尔为0.005~10摩尔,优选为0.01~1摩尔。碱的量相对于上述式(VI)化合物1摩尔为0.1~20摩尔,优选为1.0~5.0摩尔。反应时间为0.1~48小时,优选为0.5~24小时。反应温度为0~200℃,优选为50~120℃。通过本工序得到的通式(Ia)的化合物可以通过公知的分离精制手段、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、再沉淀、色谱法等进行分离精制。
在本工序的另外的方法中,通式(Ia)所示的化合物可以不使用该金属催化剂和膦配体而仅使用碱获得。作为碱,可以列举碳酸钾等。碱的量相对于上述式(VI)化合物1摩尔为0.005~10摩尔,优选为1.0~5.0摩尔。本工序的反应所使用的溶剂只要是不妨碍反应的溶剂即可,没有特别限定,例如可以列举乙腈或二噁烷等。反应时间为0.1~48小时,优选为0.5~24小时。反应温度为0~200℃,优选为50~120℃。通过本工序得到的通式(Ia)的化合物可以通过公知的分离精制手段、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、再沉淀、色谱法等进行分离精制。
并且,作为本工序的另外的方法,上述式(VI)化合物与式(VII)化合物的连结可以不使用该金属催化剂和膦配体而使用酸进行。上述式(VII)化合物的当量相对于上述式(VI)化合物1摩尔为0.1~过剩摩尔,优选为1~10摩尔。作为所使用的酸,可以列举对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸等。酸的量相对于上述式(VI)化合物1摩尔为0.005~过剩摩尔,优选为0.1~10摩尔。本工序的反应所使用的溶剂只要是不妨碍反应的溶剂即可,没有特别限定,例如可以列举叔丁醇、2-丙醇、THF、二噁烷等。反应时间为0.1~48小时,优选为0.1~24小时。反应温度为0~200℃,优选为50~180℃。通过本工序得到的通式(Ia)的化合物可以通过公知的分离精制手段、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、再沉淀、色谱法等进行分离精制。
在上述制造方法中,R2、Ra、Rb和L2可以由适当的工序按照常规方法进行保护基导入、脱保护或转化。
反应工序式1的各工序的顺序可以改变。作为改变了反应工序式1的工序的顺序的替代法,可以利用下述反应工序式2。
反应工序式2
通过上述步骤得到的上述通式(I)所示的稠环嘧啶化合物(以下有时也称为“本发明的式(I)化合物”)有时会因取代基的种类而产生光学异构体或几何异构体,它们都包括在本发明的式(I)化合物内。该异构体可以进行拆分,或者也可以保持异构体混合物的形态。另外,上述通式(I)所示的稠环嘧啶化合物存在下述所示的互变异构体,这些互变异构体也都包括在本发明的式(I)化合物内。
并且,本发明的式(I)化合物还包括以水合物为代表的溶剂合物、非晶态(无定形)或多晶形态。
本发明的式(I)化合物可以按照通常公知的方法形成盐。作为本发明的式(I)化合物的盐的形态,只要是上述的药学上可接受的盐的形态均可。
本发明的式(I)化合物或其盐可以通过使用通常公知的分离精制手段、例如浓缩、溶剂萃取、过滤、重结晶、各种色谱法等进行分离精制。
在将本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐制成医药使用时,可以根据预防或治疗的目的采用各种给药形态。作为该给药形态,可以列举口服和非口服给药形态、例如口服剂、注射剂、栓剂、涂布剂、贴附剂等,优选采用口服剂。这些给药形态分别可以通过本领域技术人员所公知惯用的制剂方法而制造。
上述医药可以为含有有效量的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的医药组合物。作为药学上可接受的载体,可以使用作为制剂原料所惯用的各种有机或无机的载体物质,例如可以列举固体制剂中的赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂、液态制剂中的溶剂、助溶剂、助悬剂、等张剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、湿润剂、保存剂、无痛化剂等。另外,该医药也可以根据需要含有防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、矫味/矫臭剂等制剂添加物。
作为药学上可接受的载体和制剂添加物,可以为该领域中通常所使用的物质,例如,作为赋形剂,可以列举乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等;作为结合剂,可以列举水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯基吡咯烷酮等;作为崩解剂,可以列举干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等;作为润滑剂,可以列举精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等;作为着色剂,可以列举氧化钛、氧化铁等;作为矫味/矫臭剂,可以列举白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
在制备口服用固体制剂的情况下,可以在本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐中加入赋形剂、以及根据需要的结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味/矫臭剂等,之后通过常规方法制造片剂、包衣片剂、顆粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制备口服用液体制剂的情况下,可以在本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐中加入矫味/矫臭剂、缓冲剂、稳定剂等,通过常规方法制造内服液剂、糖浆剂、酏剂等。该情况下,作为矫味/矫臭剂,可以为上述列举的矫味/矫臭剂;作为缓冲剂,可以列举柠檬酸钠等;作为稳定剂,可以列举黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等。
在制备注射剂的情况下,可以在本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等张剂、局部麻醉剂等,通过常规方法制造皮下、肌肉内或静脉内用注射剂等。该情况下,作为pH调节剂和缓冲剂,可以列举柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等;作为稳定剂,可以列举焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等;作为局部麻醉剂,可以列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等等;作为等张剂,可以列举氯化钠、葡萄糖等。
在制备栓剂的情况下,可以在本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐中加入本领域技术人员中公知的制剂用载体,例如聚乙二醇、羊毛脂、可可豆脂、脂肪酸三甘油酯等、以及根据需要的Tween(注册商标)那样的表面活性剂等,之后通过常规方法来制造。
在制备软膏、霜剂、凝胶剂或糊剂等涂布剂的情况下,可以在本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐中根据需要添加通常所使用的基剂、稳定剂、湿润剂、保存剂等,通过常规方法进行混合并制成制剂。作为基剂,可以列举液体石蜡、白色凡士林、白蜜蜡、辛基十二烷基醇、石蜡等;作为保存剂,可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
在制备贴附剂的情况下,可以通过常规方法在通常的支撑体上涂布上述软膏、霜剂、凝胶剂、糊剂等即可。作为支撑体,优选由棉、人造短纤维、化学纤维构成的纺织布、无纺布或软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等膜或发泡体片。
上述的各单位给药形态中应该配合的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量因需要应用该化合物或盐的对象的症状、体重、年龄、性别或其剂型等而有所不同,一般而言,每单位给药形态中,换算为本发明的式(I)化合物的量,在口服剂中优选为0.05~1000mg,在注射剂中优选为0.01~500mg,在栓剂中优选为1~1000mg。另外,上述给药形态的每1天的给药量因对象的种类、症状、体重、年龄、性别等而有所不同,不能一概确定,通常成人每1天换算为本发明的式(I)化合物的量可以为0.05~5000mg、优选0.1~1000mg,优选将其分成1天1次或2~4次左右给药。其中,在本发明中,作为本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,可以单独使用该化合物或盐的任一种,也可以将任意的多种组合使用。
在本说明书中,所谓抗雄激素活性是指抑制雄激素作用的活性,将具有该抗雄激素活性的化合物、组合物或医药称为抗雄激素剂。本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为雄激素受体(AR)拮抗剂起作用,通过抑制AR对雄激素的应答而发挥抗雄激素活性。另外,本发明的式(I)化合物或其盐也具有使AR表达降低的作用,通过该作用也可以产生抗雄激素活性。本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过该抗雄激素活性而发挥抑制各种疾病的产生或进行、肿瘤的发生、进展或者复发肿瘤的进展或复发的效果。
因此,在其它实施方式中,本发明提供一种抗雄激素剂,其含有本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。另外,本发明提供一种本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造抗雄激素剂的用途。另外,本发明提供一种本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的作为抗雄激素剂的用途。另外,本发明提供一种用于作为抗雄激素剂使用的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另外,在另一实施方式中,本发明提供一种医药,其含有本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。另外,本发明提供一种本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造医药的用途。另外,本发明提供一种本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的作为医药的用途。另外,本发明提供一种用于作为医药使用的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另外,在另一实施方式中,本发明提供一种医药组合物,其含有本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
在优选的实施方式中,上述医药或医药组合物作为抗雄激素剂使用。另外,在优选的实施方式中,上述医药或医药组合物为AR活化相关的疾病的治疗剂。另外,在优选的实施方式中,上述医药或医药组合物为抗肿瘤剂。
此外,在另一实施方式中,本发明提供一种雄激素活性抑制方法,其包括向对象给予有效量的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。另外,本发明提供一种AR活化相关的疾病的治疗方法,其包括向对象给予有效量的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。另外,本发明提供一种肿瘤的治疗方法,其包括向对象给予有效量的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在本发明的雄激素活性抑制方法、AR活化相关的疾病的治疗方法和肿瘤的治疗方法中,作为上述对象,可以列举需要该方法的人或非人动物。作为非人动物,可以列举猴子、黑猩猩等灵长类、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、狗、猫、牛、马、绵羊、山羊、猪等哺乳动物,但并不限定于这些。
向上述对象给予的本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效量或给药计划可以由本领域技术人员根据该对象的种类、症状、体重、年龄、性别等适当确定。例如,该对象为成人的情况下,通常每1天换算为本发明的式(I)化合物的量为0.05~5000mg,优选为0.1~1000mg,优选将其分成1天1次或2~4次左右进行给药。
作为上述AR活化相关的疾病,可以列举肿瘤、转移性骨疾病、前列腺肥大症、寻常痤疮、皮脂溢出症、多毛症、雄激素性秃发、性早熟症、男性化症等。作为该肿瘤,例如可以列举前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌、肝细胞癌等,优选为前列腺癌。此外,该肿瘤也包括耐性化、复发或转移的肿瘤。因此,作为具体的前列腺癌的实例,除通常的前列腺癌之外,还可以列举去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、激素耐性前列腺癌(HRPC)、PSA复燃前列腺癌、紫杉烷抵抗性前列腺癌、放射线耐性前列腺癌等,优选为去势抵抗性前列腺癌。
作为现有的抗雄激素剂,例如可以列举比卡鲁胺等,但这些物质具有对AR的激动剂活性,其效果不能长期维持,均在奏效2年~5年后确认癌的复发。另外,就CRPC而言,可以认为AR过量表达是复发的主要原因。本发明的式(I)化合物或其盐具有对AR的强力的拮抗活性,另一方面没有激动剂活性,在AR过量表达的细胞中显示很强的AR抑制作用。另外,本发明的式(I)化合物或其盐除了对AR的拮抗活性之外,具有使AR表达降低的作用,因此,对CRPC等AR过量表达的癌是有效的。
以下,利用实施例、试验例对本发明进行具体说明,但记载这些实施例、试验例的目的仅为例示,并不能限定本发明的范围。
<制造实施例>
在以下的实施例中,只要没有特别说明,各种试剂使用市售品。硅胶柱色谱法使用Biotage(注册商标)SNAP Ultra预填充柱或Biotage(注册商标)SNAP KP-NH预填充柱(均为Biotage公司生产)。
逆相分取HPLC柱色谱法以下述条件实施。
柱:YMC公司生产YMC-Actus Triart C18,
30×50mm,5μm
UV检测:254nm
柱流速:40mL/min
流动相:水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量:1.0mL
梯度:水/乙腈10%→90%(8分钟)
1H-NMR谱测定使用AL400(400MHz,日本电子(JEOL))或Mercury 400(400MHz,Agilent Technologies,Inc.)型分光仪。1H-NMR谱将TMS(四甲基硅烷)作为内标进行测定,以δ值(ppm)表示化学位移。就化学位移而言,在括号内表示质子数、吸收方式、耦合常数(J值)。关于吸收方式,使用以下的符号:s=单峰、d=双峰、t=三重峰、q=四重峰、sept=七重峰、dd=双二重峰、dt=双三峰、dq=双四重峰、m=多重峰、br-s=宽单峰、br-d=宽双峰、br-t=宽三重峰、br-dd=宽双二重峰。
LCMS谱使用Waters公司生产的SQD以下述2个条件进行测定,表示保持时间(RT)(分钟)和[M+H]+值。
MS检测:ESI positive
UV检测出:254nm
柱流速:0.5mL/min
流动相:水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量:1μL
A法
柱:Acguity BEH、2.1×50mm、1.7μm
梯度:
B法
柱:Acguity BEH、2.1×50mm、1.7μm
梯度:
关于化合物的结构式,有时使用以下符号:Me=甲基、Et=乙基、tBu=叔丁基、Ph=苯基、Bn=苄基、Ac=乙酰基、Boc=叔丁氧基羰基、Ms=甲磺酰基。
关于溶剂、试剂等,有时使用以下的缩写符号:
DMSO=二甲基亚砜;
DMF=N,N-二甲基甲酰胺;
THF=四氢呋喃;
dba=二亚苄基丙酮;
dppf=1,1-双(二苯基膦)二茂铁;
XantPhos=4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨;
Boc2O=二碳酸二叔丁酯;
DMAP=4-二甲氨基吡啶;
TFA=三氟乙酸;
DIPEA=二异丙基乙胺;
DMT-MM=4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐;
HATU=O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;
HOBt=1-羟基苯并三唑;
mCPBA=3-氯过苯甲酸
WSC=EDCI=1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺;
DBU=1,8-二氮杂双环〔5、4、0〕十一碳烯;
NMP=N-甲基-2-吡咯烷酮;
DMA=二甲基乙酰胺;
DCC=N,N'-二环己基碳化二亚胺;
DPPA=叠氮磷酸二苯酯;
LDA=二异丙基胺基锂。
参考例1
4-(4-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(工序1)4-(4-羟基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
将市售的7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(12.6g)、10%钯/碳(2g)和甲酸铵(16.5g)悬浮在甲醇(200mL)中,以60℃搅拌过夜。对反应液的不溶物进行硅藻土过滤后,将滤液浓缩,将所得到的残渣不进行精制而用于接下来的反应。将所得到的化合物与4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(10g)一起悬浮在DMSO(150mL)中,在室温下搅拌过夜。在反应液中加水(200mL),将固体过滤分离。利用乙酸乙酯100mL对所得到的固体进行悬浮清洗后,进行加热干燥,由此得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.35(1H,br-s),8.09(1H,S),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,s),7.32(1H,d,J=8.0Hz),4.34(2H,s),3.71(2H,t,J=4.0),2.56(2H,t,J=4.0Hz)。
LCMS(A)RT 1.37,m/z[M+H]+321。
(工序2)4-(4-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
将工序1中得到的固体(12.3g)悬浮在二氯乙烷(60mL)中,加入氧氯化磷(36mL)和三乙胺(12mL),以90℃搅拌30分钟。将反应液加入水(300mL)中,利用碳酸钠将混合物调节为pH 7后,利用氯仿(300mL×3次)进行萃取。利用硫酸镁干燥后进行浓缩,利用乙酸乙酯对所得到的固体进行悬浮清洗,由此得到9.4g(72%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.89(1H,s),7.89(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.40(1H,d,J=8.0Hz),4.73(2H,s),3.90(2H,t,J=4.0),2.94(2H,t,J=4.0Hz)。
LCMS(A)RT 1.81,m/z[M+H]+339/341。
参考例2
2-氯-4-(4-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
将市售的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇盐酸盐(10.0g)、2-氯-4-氟苯甲腈(8.1g)、三乙胺(22mL)加入DMSO(183mL)中,在室温搅拌2天。加入水(400mL),利用浓盐酸调节为pH 4~6,将析出的固体过滤分离。利用乙酸乙酯对所得到的固体悬浮清洗后进行干燥。在所得到的固体(6.4g)中加入氧氯化磷(15mL),对反应液进行10分钟加热回流。将反应液减压浓缩后,在残渣中加入水(400mL),利用碳酸钠将水层调节为pH 8。将析出的固体过滤分离,干燥后,利用甲苯进行悬浮清洗,由此得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H,s),7.70(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,d,J=2.3Hz),7.12(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),4.66(2H,s),3.83(2H,t,J=5.8Hz),2.90(2H,t,J=5.8Hz)。
LCMS(A)RT 1.75,m/z[M+H]+305/307。
参考例3
4-氯-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶
基于参考例1,使用4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯代替4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈,进行同样的操作,由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,s),8.08(1H,d,J=9.2Hz),7.27-7.24(1H,m),7.06(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),4.64(2H,s),3.86(2H,t,J=5.9Hz),3.09(2H,t,J=5.7Hz)。
LCMS(A)RT 1.87,m/z[M+H]+359/361。
参考例4
2-(6-((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
(工序1)6-((7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酸甲酯
将市售的7-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(48g)和6-氨基烟酸甲酯(31g)、Pd(dba)2(10.6g)、dppf(10.2g)、碳酸铯(133g)悬浮在二噁烷(1000mL)中,在氩气氛下,以105℃对反应液搅拌3小时。将反应液放冷后,将析出的固体过滤分离,利用甲苯进行悬浮清洗,由此得到作为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.39(1H,s),8.84(1H,d,J=2.6Hz),8.57(1H,s),8.32(1H,d,J=9.2Hz),8.26(1H,d,J=2.6Hz),7.36-7.36(5H,m),3.85(3H,s),3.68(2H,s),2.77(2H,d,J=4.8Hz),2.74(2H,d,J=4.4Hz)。
LCMS(A)RT 1.09,m/z[M+H]+376。
(工序2)2-(6-((7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
在冰冷下,在工序1中得到的化合物(15g)的THF(400mL)溶液中滴加甲基溴化镁(3mol/L醚溶液、60mL)。滴加结束后,除去冰浴,以室温对反应液搅拌2小时。在反应液中加入2mol/L盐酸,利用乙酸乙酯进行萃取,利用饱和食盐水对有机层进行清洗后,利用硫酸镁干燥后,进行减压浓缩。使用硅胶柱色谱(展开溶剂:氯仿-甲醇)对所得到的残渣进行精制,由此得到作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.78(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),7.82(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.38-7.25(5H,m),5.16(1H,s),3.67(2H,s),2.72(4H,s),1.45(6H,s)。
LCMS(A)RT 0.81,m/z[M+H]+376。
(工序3)2-(6-((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
将工序2中得到的化合物(25g)、氢氧化钯(50%wet)(9.3g)和甲酸铵(33.6g)悬浮在甲醇(620mL)中,以60℃对反应液搅拌1.5小时。对反应液的不溶物进行硅藻土过滤后,对滤液进行减压浓缩,由此得到作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.71(1H,s),8.44(1H,s),8.40(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),5.16(1H,s),3.72(2H,s),3.16(1H,s),2.99(2H,t,J=5.9Hz),2.59(2H,t,J=5.7Hz),1.45(6H,s)。
LCMS(A)RT 0.43,m/z[M+H]+286。
参考例5
6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟烟酸
(工序1)6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟烟酸甲酯
将参考例2中得到的化合物(88mg)和市售的6-氨基-2-氟烟酸甲酯(35mg)、Pd2(dba)3(19mg)、dppf(23mg)、碳酸铯(201mg)悬浮在二噁烷(0.7mL)中,在微波照射下以140℃对反应液搅拌50分钟。对滤液进行减压浓缩后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对残渣进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到作为茶褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.76(1H,s),8.56(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),8.43(1H,t,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,s),7.00(1H,d,J=2.6Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.49(2H,s),3.95(3H,s),3.82(2H,t,J=5.7Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz)。
LCMS(A)RT 1.83,m/z[M+H]+439/441。
(工序2)6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟烟酸
在室温下在工序1中得到的化合物(10mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入5.0mol/L氢氧化钠水溶液(0.5mL)后,以40℃对反应液搅拌1小时。将反应液放冷后,加入5.0mol/L盐酸(0.55mL)。将析出的固体过滤分离,由此得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.23(1H,s),8.60(1H,s),8.12(1H,t,J=9.2Hz),7.98(1H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,d,J=9.2Hz),7.31(1H,d,J=1.8Hz),7.11(1H,dd,J=9.2,1.8Hz),4.50(2H,s),3.79(2H,t,J=5.3Hz),2.87(2H,t,J=4.8Hz)。
LCMS(A)RT 1.51,m/z[M+H]+425/427。
参考例6
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟烟酸
基于参考例5,使用参考例1代替参考例2,进行同样的操作,从而得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.17(1H,br-s),9.86(1H,s),8.71(1H,s),8.35(1H,dd,J=9.9,8.8Hz),8.14(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.6Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.61(2H,s),3.85(2H,t,J=5.7Hz),2.93(2H,t,J=5.1Hz)。
LCMS(A)RT 1.62,m/z[M+H]+459。
参考例7
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酸
(工序1)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酸甲酯
将参考例1中得到的化合物(10.0g)和6-氨基烟酸甲酯(4.49g)、Pd(dba)2(1.70g)、dppf(1.64g)、碳酸铯(24.1g)悬浮在二噁烷(120mL)中,在氮气氛下以80℃将反应液搅拌过夜。将反应液放冷后,加入水,将析出的固体过滤分离。利用硅胶柱色谱法对所得到的固体进行精制,由此得到的9.42g(70%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.63(1H,s),8.82(1H,s),8.65(1H,s),8.27-8.21(2H,m),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),4.57(2H,s),3.85-3.80(5H,m),2.91(2H,t,5.2Hz)。
LCMS(A)RT 1.77,m/z[M+H]+455。
(工序2)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酸
在工序1中得到的化合物(9.21g)的甲醇(100mL)悬浮液加入5.0mol/L氢氧化钠水溶液(11mL),以40℃将反应液搅拌过夜。将反应液放冷后,使用5.0mol/L盐酸调节为pH 3左右。将析出的固体过滤分离,利用水清洗后,进行减压干燥,由此得到作为粗产物的8.24g(92%)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(1H,s),8.83(1H,d,J=2.0Hz),8.67(1H,s),8.27-8.23(2H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),4.60(2H,s),3.86(2H,t,J=5.6Hz),2.93(2H,t,J=5.6Hz)。
LCMS(A)RT 1.48,m/z[M+H]+441。
参考例8
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸
(工序1)甲基6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
基于参考例7(工序1),使用市售的6-氨基哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg)代替6-氨基烟酸甲酯,进行同样的操作,由此得到38mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.39(1H,s),8.65(1H,s),8.48(1H,d,J=9.6Hz),8.16(1H,d,J=9.6Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),4.60(2H,s),3.91(3H,s),3.85(2H,t,J=6.0Hz),2.97(2H,t,5.6Hz)。(工序2)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸
基于参考例7(工序2),使用本工序1中得到的化合物(2.30g)代替参考例7(工序1)中得到的化合物,进行同样的操作,由此得到2.04g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(1H,s),8.64(1H,s),8.45(1H,d,J=9.6Hz),8.13(1H,d,J=9.2Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.60(2H,s),3.85(2H,t,J=5.6Hz),2.97(2H,t,6.0Hz)。
LCMS(A)RT 1.42,m/z[M+H]+442。
参考例9
叔丁基4-(3-(4-氨基-2-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯
(工序1)叔丁基4-(3-(2-氯-4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯
在室温下在叔丁基4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-甲酸酯(310mg)的THF(3mL)溶液中2-氯-1-氟-4-硝基苯(320mg)和氢化钠(60%,在油中,83mg),以70℃将反应液搅拌过夜。在反应液中加入水,利用乙酸乙酯萃取,利用水和饱和食盐水清洗有机层后,利用硫酸钠干燥后进行减压浓缩。使用硅胶柱色谱(展开溶剂:己烷-乙酸乙酯)对所得到的残渣进行精制,得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.94-2.04(2H,m),2.36-2.44(4H,m),2.51(2H,t,J=7.1Hz),3.44(4H,br-s),4.11(2H,t,J=6.2Hz),6.87(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.03(1H,d,J=2.6Hz),8.00(1H,d,J=9.2Hz)。
LCMS(B)RT 1.01,m/z[M+H]+400/402。
(工序2)叔丁基4-(3-(4-氨基-2-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯
在室温下在工序1中得到的化合物(180mg)的甲醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(1mL)和展开阮内镍(0.3mL),在室温下将反应液搅拌过夜。利用硅藻土将沉淀物过滤分离后,对溶剂进行减压浓缩,得到作为黄色无定形物的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.89-2.04(2H,m),2.35-2.46(4H,m),2.55(2H,br-t,J=7.3Hz),3.43(4H,br-s),3.99(2H,brt,J=6.2Hz),6.52(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.78(1H,br-d,J=8.4Hz)。
LCMS(B)RT 0.80,m/z[M+H]+370/372。
参考例10
叔丁基4-(3-(4-氨基苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯
基于参考例9,使用1-氟-4-硝基苯代替2-氯-1-氟-4-硝基苯,进行同样的操作,由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.86-1.98(1H,m),2.40(2H,br-t,J=4.6Hz),2.51(1H,t,J=7.5Hz),3.43(2H,br-t,J=4.6Hz),3.94(1H,t,J=6.2Hz),6.63(1H,d,J=8.8Hz),6.74(1H,d,J=8.8Hz)。
LCMS(B)RT 0.70,m/z[M+H]+336。
参考例11
叔丁基4-(3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯
基于参考例9,使用1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯代替2-氯-1-氟-4-硝基苯,进行同样的操作,由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.90-2.01(2H,m),2.40(4H,br-t,J=4.4Hz),2.54(2H,t,J=7.3Hz),3.43(4H,br-t,J=4.4Hz),4.01(2H,t,J=6.0Hz),6.78(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.83(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,d,J=2.6Hz)。
LCMS(B)RT 0.85,m/z[M+H]+404。
参考例12
叔丁基4-(3-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯
基于参考例9,使用1-氟-4-硝基-3-(三氟甲基)苯代替2-氯-1-氟-4-硝基苯,进行同样的操作,由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),2.40(4H,br-t,J=4.8Hz),2.51(2H,d,J=6.2Hz),3.44(4H,br-t,J=4.8Hz),3.86(2H,br-s),3.95(2H,t,J=6.2Hz),6.69(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.97(1H,d,J=2.9Hz)。
LCMS(B)RT 0.98,m/z[M+H]+404。
参考例13
N-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(工序1)7-苄基-N-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温下在市售的7-苄基-4-氯-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(1.57g)、4-甲氧基苯胺(756mg)和碘化钠(767mg)的二噁烷(30mL)溶液中加入氢碘酸(50%水溶液、2.5mL),以100℃将反应液搅拌过夜。放冷至室温后,减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯,将析出的残渣过滤分离,得到作为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.81(1H,s),7.62-7.71(2H,m),7.49-7.52(5H,m),6.86-7.01(2H,m),3.81-4.67(1H,m),3.87-4.03(6H,m),3.75(3H,s),2.82-3.03(2H,m),2.35(3H,s)。
LCMS(B)RT 1.14,m/z[M+H]+393。
(工序2)N-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在冰浴中,在工序1中得到的化合物(507mg)和二异丙基乙胺(0.89mL)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中滴加氯甲酸-1-氯乙酯(0.279mL)。将冰浴取去后,在室温下将反应液搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后,加入甲醇(5mL),在室温下将反应液搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后,在残渣中加入氯仿,将析出的残渣过滤分离,由此得到作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.50(2H,m),6.83-6.94(2H,m),6.26(1H,br-s),4.49(2H,br-s),3.80-3.84(3H,m),3.74(3H,s),2.52(2H,br-t,J=5.4Hz),2.46(3H,s)。
LCMS(B)RT 0.97,m/z[M+H]+303。
参考例14
N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(工序1)7-苄基-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温下,在市售的7-苄基-4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(206mg)的乙腈(2mL)溶液中加入4-甲氧基苯胺(97mg),在微波照射下在180℃将反应液搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂后,在残渣中加入乙酸乙酯,将析出的残渣过滤分离,由此得到作为淡褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.56(8H,m),6.83-7.08(2H,m),3.87-3.96(2H,m),3.81(3H,s),2.45-3.12(6H,m),2.05(3H,s)。
LCMS(B)RT 0.93,m/z[M+H]+361。
(工序2)N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将工序1中得到的化合物(210mg)、10%钯/碳(40mg)和甲酸铵(184mg)悬浮在甲醇(6mL)中,以60℃搅拌3小时。利用硅藻土将不溶物过滤分离,将滤液减压浓缩。在残渣中加入水,利用氯仿与甲醇的混合溶剂提取3次,利用硫酸钠将收集的有机层干燥后,将溶剂减压浓缩,由此得到作为淡褐色固体的粗产物的标题化合物。
LCMS(B)RT 0.51,m/z[M+H]+271。
参考例15
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
基于参考例14,使用市售的7-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶代替7-苄基-4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶,使用3-氟-4-甲氧基苯胺代替4-甲氧基苯胺,进行同样的操作,由此得到标题化合物的粗产物。
LCMS(A)RT 0.82,m/z[M+H]+275。
制造实施例A
基于下述反应式,使起始化合物(Ia)”与胺(XI)反应,制造了制造化合物(Ia)'(实施例1~11)。作为代表的步骤,下面列举实施例1的制造步骤。实施例2~11的化合物,如下述表1~2所示变更所使用的起始化合物(Ia)”和胺(XI),按照同样的顺序制造。
实施例1 6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-氟烟酰胺
在参考例5中得到的6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟烟酸(8.6mg)的DMA(0.5mL)溶液中依次加入WSC.HCl(5.8mg)、HOBt(4.7mg)、乙胺-THF溶液(2mol/L、0.012mL),在室温下将反应液搅拌1.5小时。利用逆相分取HPLC柱色谱法对反应液进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
[表1]
[表2]
制造实施例B
实施例12N-乙基-2-氟-6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酰胺
按照参考例5记载的方法,分别使用参考例3中得到的化合物代替参考例1中得到的化合物、使用6-氨基-2-氟烟酸乙酯代替6-氨基烟酸甲酯,进行同样的操作,由此得到2-氟-6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酸。使用所得到的产物,进一步进行基于实施例1的操作,由此得到标题化合物。
制造实施例C
基于下述反应式,使起始化合物(X)与化合物(IV)反应,制造了制造化合物(Ia)(实施例13~22)。作为代表的步骤,下面列举实施例13的制造步骤。实施例14~22的化合物,如下述表3~4所示变更所使用的起始化合物(X)和化合物(IV),按照同样的步骤制造。
实施例13 2-(6-((7-(3-氯-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇
将参考例4中得到的化合物(50mg)、4-氟-1-硝基-2-氯苯(37mg)、碳酸钾(97mg)悬浮在DMSO(1.0mL)中,在室温下对反应液搅拌2小时。从反应液过滤分离不溶物后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对滤液进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
[表3]
[表4]
制造实施例D
实施例23 4-(4-((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-甲氧基苯甲腈
将参考例4中得到的2-(6-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇(20mg)、4-溴-2-甲氧基苯甲腈(22mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6.4mg)、Xantphos(8.1mg)、叔丁醇钠(10mg)悬浮在二噁烷(0.4mL)中,在微波照射下以130℃搅拌40分钟。从反应液过滤分离不溶物,利用逆相分取HPLC柱色谱法对所得到的溶液进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
制造实施例E
基于下述反应式,使起始化合物(VI)与胺(VII)反应,制造制造化合物(Ia)(实施例24~25)。作为代表的步骤,下面列举实施例24的制造步骤。实施例25的化合物,按照下述表5变更所使用的起始化合物(VI)和胺(VII),按照同样的步骤制造。
实施例24 6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-甲酰胺
将参考例3中得到的化合物(20mg)、市售的6-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪-3-甲酰胺(15mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5.1mg)、dppf(6.2mg)、碳酸铯(55mg)悬浮在二噁烷(0.4mL)和NMP(0.02mL)中,在微波照射下以140℃搅拌45分钟。从反应液过滤分离不溶物,利用逆相分取HPLC柱色谱法对所得到的溶液进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
[表5]
制造实施例F
基于下述反应式,使起始化合物(VI)与胺(VII)反应,制造了制造化合物(Ia)(实施例26~34)。作为代表的步骤,下面列举实施例26的制造步骤。实施例27~34的化合物,按照下述表6~7变更所使用的起始化合物(VI)和胺(VII),按照同样的步骤制造。
实施例26 4-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
将参考例1中得到的固体(5.7mg)、3,4-二甲氧基苯胺(11.5mg)、(+)-10-樟脑磺酸(5.6mg)悬浮在叔丁醇(1mL)中,在微波照射下以140℃搅拌45分钟。在氮气流下将反应液浓缩干燥固化后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对残渣进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
[表6]
[表7]
制造实施例G
实施例35 2-氯-4-(4-((6-氟-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
(工序1)3-(2,6-二氟吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇
将2,6-二氟吡啶(825mg)的THF(15mL)溶液冷却至-78℃,滴加LDA(2.0mol/L、5.2mL)。对反应液搅拌45分钟后,加入氧杂环丁烷-3-酮(580mg),以-78℃搅拌90分钟。利用乙酸乙酯将反应液稀释,利用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水清洗后,利用硫酸钠干燥后进行浓缩,由此得到作为褐色油状物质的标题化合物。
(工序2)3-(6-氨基-2-氟-吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇
在室温下,在工序1中得到的化合物(17mg)的NMP(0.5mL)溶液中加入28%氨水溶液,以90℃将反应液搅拌过夜。在氮气流下蒸馏除去溶剂后,利用硅胶柱色谱(展开溶剂:己烷-乙酸乙酯)对残渣进行精制,由此得到标题化合物。
(工序3)2-氯-4-(4-((6-氟-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
将工序2中得到的化合物(2.8mg)、参考例2中得到的化合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.7mg)、Xantphos(3.7mg)、叔丁醇钠(10mg)悬浮在DME(1mL)中,在微波照射下以100℃搅拌60分钟。在氮气流下蒸馏除去溶剂后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对残渣进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
制造实施例H
基于下述反应式,使起始化合物(VI)与胺(VII)反应,制造了制造化合物(Ia)(实施例36~38)。作为代表的步骤,下面列举实施例36和37的制造步骤。实施例38的化合物,按照下述表8变更所使用的起始化合物(VI)和胺(VII),按照同样的步骤制造。
实施例36叔丁基7-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯、以及
实施例37 2-氯-4-(4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
将参考例2中得到的化合物(7.4mg)、7-氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(9.3mg)、(+)-10-樟脑磺酸(2.5mg)悬浮在叔丁醇(1mL)中,在微波照射下以140℃搅拌15分钟。在氮气流下将反应液浓缩干燥固化后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对残渣进行精制,将所得到的部分减压浓缩,分别得到标题化合物。
[表8]
制造实施例I
实施例39、40、41
(工序1)N-[3-氯-4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]-7-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将参考例9中得到的化合物(24mg)、参考例3中得到的化合物、(+)-10-樟脑磺酸(26mg)悬浮在叔丁醇(2mL)中,在微波照射下以135℃搅拌1小时。在氮气流下蒸馏除去溶剂,将得到的残渣作为粗产物,用于接下来的反应。[M+H]+591/594.
(工序2A)
1-(4-(3-(2-氯-4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮(实施例39)
将工序1中得到的粗产物等分为5部分,将其中1部分溶解在吡啶(0.2mL)中。在室温下加入乙酸酐(0.01mL),在室温下对反应液搅拌15分钟。在氮气流下将反应液浓缩干燥固化后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对残渣进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
(工序2B)
N-(3-氯-4-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例40)
将工序2中制备的1个部分溶解在吡啶(0.2mL)中。在室温下加入甲磺酰氯(0.01mL),在室温下将反应液搅拌15分钟。在氮气流下将反应液浓缩干燥固化后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对残渣进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
(工序2C)
N-(3-氯-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实施例41)
在工序2中制备的1个部分中加入另外制备的Zn(BH3CN)2(0.3mol/L甲醇溶液、0.3mL)和50%甲醛水溶液(0.05mL),在室温下对反应液搅拌15分钟。在氮气流下将反应液浓缩干燥固化后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对残渣进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到标题化合物。
制造实施例J
基于下述反应式,使起始化合物(VI)与胺(VII)反应,制造了制造化合物(Ia)(实施例42~46)。作为代表的步骤,下面列举实施例42的制造步骤。实施例43~46的化合物,按照下述表9变更所使用的起始化合物(VI)和胺(VII),按照同样的步骤制造。
实施例42 4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氯苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈
将参考例2中得到的化合物(2.9mg)、参考例9中得到的化合物(4.4mg)、(+)-10-樟脑磺酸(4.2mg)悬浮在叔丁醇(1mL)中,以135℃将反应液搅拌2小时。在氮气流下将反应液浓缩干燥固化后,在室温下向残渣中加入吡啶(0.2mL)和乙酸酐(0.1mL),在室温下将反应液搅拌15分钟。在氮气流下将反应液浓缩干燥固化后,利用逆相分取HPLC柱色谱法对残渣进行精制,将所得到的部分减压浓缩,由此得到作为黄色非晶态的标题化合物。
[表9]
制造实施例K
实施例47 7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
(工序1)4-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(甲硫基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
基于实施例13,使用参考例13的工序2中得到的化合物(656mg)代替2-(6-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇、使用4-氟-1-氰基-(2-三氟甲基)苯(403mg)代替4-氟-1-硝基-2-硝基苯,进行同样的操作,由此得到作为淡褐色固体的标题化合物。
(工序2)4-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(甲基磺酰基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在室温下,在工序1中得到的化合物(157mg)的氯仿(4mL)溶液中加入mCPBA(157mg),在室温下将反应液搅拌30分钟。在反应液中饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液,利用氯仿/甲醇混合溶剂进行萃取,利用硫酸钠将收集的有机层干燥后,进行减压浓缩,由此得到作为淡黄色固体的标题化合物。
(工序3)7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-5,6,7,8-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
在室温下,在工序2中得到的化合物(44mg)的DMSO(1.5mL)溶液中加入氰化钠(9mg),以150℃将反应液搅拌15分钟。利用乙酸乙酯将反应液稀释,利用水和饱和食盐水清洗后,利用硫酸钠干燥后进行浓缩。利用硅胶柱色谱对残渣进行精制,由此得到标题化合物。
实施例48 4-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
基于实施例47,使用参考例14的工序2中得到的化合物(117mg)代替2-(6-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇、使用4-氟-1-氰基-(2-三氟甲基)苯(90mg)代替4-氟-1-硝基-2-氯苯,进行同样的操作,由此得到标题化合物。
将实施例1~48的化合物的结构式和利用LC/MS解析测得的物性值示于表10~22。
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
<生物评价试验>
试验例1:对AR的拮抗活性
用以下的方法评价对AR的拮抗活性。将pMMTV-luc载体(具有作为雄激素应答元件的小鼠乳腺癌病毒末端重复序列(Murine Mouse mammary Virus Long Terminal Repeat)的报告质粒)和pEX-hAR载体(人的雄激素受体的表达载体:在CMV启动子的控制下表达人AR基因)使用作为转染试剂的Nucleofector(注册商标)Kit R(Lonza)、使用Amaxa(Lonza)转染COS-7细胞(ATCC)。将转染后的COS-7细胞在含有经过炭处理的胎牛血清(以下记作DCC-FBS)10%的不含酚红的RPMI 1640(以下记作评价培养基)中以达到1.5×104/孔的量接种于透明底96孔微孔培养板(BD),培养过夜。在该培养物中添加含有二氢睾酮(DHT)的评价培养基(DHT的终浓度1nmol/L)和含有实施例化合物或比较例化合物(Bicalutamide:比卡鲁胺)的评价培养基(该实施例化合物或比较例化合物的终浓度为5、14、41、123、370、1111、3333或10000nmol/L),培养24小时后,测定报告质粒的转录活性值。转录活性利用Bright-GloTM Luciferase Assay System(Promega)进行测定。将1nmol/LDHT的转录活性值设为100%,将仅有评价培养基的转录活性值设为0%,根据测得的转录活性利用logistic回归算出50%转录活性抑制浓度(IC50值)。
将结果示于表23。与Bicalutamide(比卡鲁胺,比较例)相比,实施例化合物表现出同等以上的对AR的拮抗活性。
[表23]
试验例2:雄激素依赖的前列腺癌细胞增殖抑制活性
将雄激素受体基因扩增的人前列腺癌细胞LNCaP(非专利文献5)在含有DCC-FBS5%的不含酚红的RPMI 1640(以下记作评价培养基)中以达到4.0×103/孔的量接种于透明底96孔微孔培养板(BD),培养过夜。在该培养物中添加含有DHT的评价培养基(DHT的终浓度1nmol/L)和含有实施例化合物或比较例化合物(Bicalutamide:比卡鲁胺)的评价培养基(该实施例或比较例化合物的终浓度为5、14、41、123、370、1111、3333、10000或30000nmol/L),培养72小时后,测定活细胞数。活细胞数使用Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所)进行测定。将1nmol/L DHT的细胞增殖活性值设为100%,将仅有评价培养基的细胞增殖活性设为0%,根据测得的活细胞数利用logistic回归算出50%增殖抑制浓度(GI50值)。
将结果示于表24。实施例化合物表现出雄激素依赖的前列腺癌细胞增殖抑制活性。
[表24]
试验例3:对AR的激动剂活性
将AR阳性人前列腺癌细胞VCaP(In Vivo 15:163-168,2001)在含有DCC-FBS 5%的不含酚红的RPMI 1640(以下记作评价培养基)中以达到1.5×104/孔的量接种于透明底96孔微孔培养板(BD),培养过夜。在该培养物中添加含有实施例化合物或比较例化合物(Bicalutamide:比卡鲁胺)的评价培养基(该实施例化合物或比较例化合物的终浓度为5、14、41、123、370、1111、3333或10000nmol/L),培养72小时后,测定活细胞数(试验组)。作为对照,仅添加评价培养基并进行培养,测定活细胞数(对照组)。活细胞数利用CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega)进行测定。将仅有评价培养基的活细胞数作为基准,根据测得的活细胞数算出实施例化合物或比较例化合物的细胞增殖率。
细胞增殖率(%)=(试验组的活细胞数-对照组的活细胞数)/(对照组的活细胞数)×100
考虑仅有评价培养基的活细胞数的误差,在评价的8个浓度中的细胞增殖率在任一浓度下细胞增殖率超过10%的情况下,判断具有对AR的激动剂活性。
将结果示于第25表。实施例化合物未确认对AR的激动剂活性。
[表25]
试验例4:雄激素受体表达量的降低作用的评价
将AR阳性人前列腺癌细胞LNCaP在含有5%FBS的RPMI 1640(以下记作评价培养基)中以达到3.5×105/孔的量接种于6孔微孔培养板(BD),培养过夜。在该培养物中添加含有实施例化合物或比较例化合物(Bicalutamide:比卡鲁胺)的评价培养基,使得实施例化合物或比较例化合物的终浓度达到10000nmol/L,培养48小时。48小时培养后,除去培养基,利用PBS清洗细胞之后,添加Lysis beffer(在M-PER中添加Protease InhibitorCocktail)0.1mL,在4℃下静置20分钟,将细胞溶解后,对细胞溶液进行离心分离,将上清液作为Cell Lysate回收。使Cell Lysate的蛋白质浓度一致,进行SDS-PAGE,使用抗AR抗体(SANTA CRUZ公司,N-20)进行Western Blotting。将Super Signal West Dura Substrate(Thermo Scientific)用作检测试剂,利用LAS Imaging System(FUJIFILM)将抗体反应带(抗AR受体)定量。在该定量中,在与评价培养基对照相比LNCaP的AR表达降低50%以上的情况下,判断具有AR表达降低作用。
将结果示于表26。AR表达降低作用为50%以上时表示为“降低”。在本发明化合物中,在10μM时确认到50%以上的AR表达降低作用。
[表26]
试验例5:去势耐性前列腺癌体内(in vivo)模型中的抗肿瘤作用的评价
由AR阳性人前列腺癌细胞LNCaP根据论文(Clin Cancer Res,20017:2941-8)报告建立去势耐性前列腺癌LNCaP-Xeno-IL-6细胞(该论文中报告为LNCaP-IL-6+细胞),用其进行in vivo试验。将LNCaP-Xeno-IL-6细胞移植于雄性裸鼠皮下,在肿瘤体积达到约200mm3时,进行去势处理。去势后,连日口服给予仅介质(0.5%HPMC)或悬浮于介质的实施例化合物2周。实施例化合物依据暴露量给药。记录给药2周后的肿瘤体积,将评价化合物给药组的平均肿瘤体积相对于仅介质给药组的平均肿瘤体积作为T/C(%),基于下述式算出。
T/C(%)=(评价化合物组的平均肿瘤体积)/(介质给药组的平均肿瘤体积)
Claims (28)
1.一种下述通式(I)所示的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,
式中,
X表示氰基或硝基;
Y表示卤原子、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基;
Z表示氢原子、卤原子或C1-3烷基;
R1表示被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基、或者被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基,其中,该Ra和Rb可以彼此结合,与该C6-14芳基或该杂芳基一起形成稠环;
R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基、羟基-杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-3烷基磺酰基、3~7元的单环的杂环烷基磺酰基、可以被卤素取代的C1-3烷氧基羰基氨基、可以被卤素取代的C1-3烷基羰基氨基、可以被羟基-C1-6烷基取代的3~7元的单环的杂环烷羰基、2环的杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基;
Rc表示可以被取代的吡唑基、三唑基或四唑基、或者可以被Rf取代的哌嗪基;
Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C1-3烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基、羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基、C1-4烷氧基或被Rg取代的C1-6烷基,或者该-(CH2)n-C(=O)-NRdRe的NRdRe可以形成环;
Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基;
Rg表示C1-6烷基吡唑基、卤代-C1-3烷基噻唑基、噁二唑基、卤代-C1-3烷基噁二唑基或C1-6烷氧基羰基氨基;
n表示0~3的整数,
其中,在X为氰基、Y为卤原子或卤代C1-3烷基、R2为氢原子、且Z为氢原子,
R1为被Ra取代、且可以同时被Rb取代的C6-14芳基、或者为被Ra取代、且可以同时被Rb取代的5元或6元的杂芳基,并且,
Rb为氢原子、卤原子或可以被卤原子取代的C1-3烷基的情况下,
Ra为:
羟基-杂环烷基、
可以被Rc取代的C1-6烷氧基,其中,Rc表示可以被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基取代的哌嗪基、
可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基,其中,Rf同上、
卤代-C1-3烷氧基、
C1-3烷基磺酰基、
2环的杂环烷基、或者
-(CH2)n-C(=O)-NRdRe,其中,n、Rd和Re同上,但在Rd和Re的任一方为卤代-C1-3烷基、羟基-C1-6烷基、羟基-C3-7环烷基或羟基-C3-7环烷基-C1-6烷基、或者被C1-6烷基吡唑基、卤代-C1-3烷基噻唑基、噁二唑基或卤代-C1-3烷基噁二唑基取代的C1-6烷基的情况下,另一方不为氢原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:Z为氢原子或氟原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:R2为氢原子、甲基或氰基。
4.如权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:Y为氯原子、溴原子、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基或甲基。
5.如权利要求1~4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:n为0。
6.如权利要求1~5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1为被所述Ra和所述Rb取代的苯基、被所述Ra和所述Rb取代的吡啶基、或被所述Ra和所述Rb取代的哒嗪基。
7.如权利要求1~6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,
Ra表示苯基、羟基-乙基、羟基-异丙基、羟基-氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、或者被乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧基羰基或可以取代有甲基的哌嗪基取代的正丙氧基。
8.如权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1选自下列基团:
其中,式中,
Ra表示苯基、可以被所述Rc取代的C1-6烷氧基、可以被所述Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基或2环的杂环烷基,并且,Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基,
或者,Ra为可以被所述Rf取代的氨基-C1-6烷基、Rb为C1-3烷基,该Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起形成稠环;
式中,
Ra表示羟基-C1-6烷基、羟基-杂环烷基、或所述-(CH2)n-C(=O)-NRdRe,
Rb表示氢原子或卤原子;
式中,
Ra表示所述-(CH2)n-C(=O)-NRdRe,
Rb表示氢原子。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
X表示氰基或硝基;
Y表示卤原子、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基;
Z表示氢原子或卤原子;
R1为选自下列基团的取代基:
R2表示氢原子、C1-3烷基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-C1-6烷基、羟基-杂环烷基、可以被Rc取代的C1-6烷氧基、可以被Rf取代的氨基-C1-6烷基、卤代-C1-3烷氧基、2环的杂环烷基或-(CH2)n-C(=O)-NRdRe;
Rb表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-3烷基、可以被卤原子取代的C1-4烷氧基;
或者,Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起形成稠环;
Rc表示可以被Rf取代的哌嗪基;
Rd和Re分别独立地表示氢原子、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C1-3烷基或被Rg取代的C1-6烷基;
或者,NRdRe形成3~7元的含氮杂环;
Rf表示C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基;
Rg表示C1-6烷氧基羰基氨基;
n表示整数0或1。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
X表示氰基或硝基;
Y表示氯原子、溴原子、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基或甲基;
Z表示氢原子或氟原子;
R1为选自下列基团的取代基:
R2表示氢原子、甲基或氰基;
Ra表示苯基、羟基-乙基、羟基-异丙基、羟基-氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、-(CH2)n-C(=O)-NRdRe、或者被乙酰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基或可以取代有甲基的哌嗪基取代的正丙氧基;
Rb表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基或甲氧基;
或者,Ra和Rb彼此结合,与它们所取代的环一起形成取代或非取代的四氢异喹啉基或异二氢氮茚基;
Rd和Re的任一方表示甲基、乙基、丙炔基、环丙基、三氟乙基、叔丁氧基或被叔丁氧基羰基氨基取代的乙基,另一方表示氢原子或甲基;
或者,NRdRe形成氮杂环庚烷;
n为0。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其选自下列化合物(1)~(48):
(1)6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-氟烟酰胺;
(2)6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-N-甲基烟酰胺;
(3)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-N-甲基烟酰胺;
(4)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-氟烟酰胺;
(5)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基烟酰胺;
(6)4-(4-((5-(氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈;
(7)N-(叔丁氧基)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酰胺;
(8)叔丁基(2-(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺)乙基)氨基甲酸酯;
(9)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基哒嗪-3-甲酰胺;
(10)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基哒嗪-3-甲酰胺;
(11)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)哒嗪-3-甲酰胺;
(12)N-乙基-2-氟-6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)烟酰胺;
(13)2-(6-((7-(3-氯-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(14)2-(6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(15)2-(6-((7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(16)2-(6-((7-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(17)2-(6-((7-(3-溴-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(18)2-(6-((7-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(19)2-(6-((7-(3-异丙氧基-4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇;
(20)4-(4-((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-甲基苯甲腈;
(21)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(22)7-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(23)4-(4-((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-甲氧基苯甲腈;
(24)6-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-甲酰胺;
(25)N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(26)4-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈;
(27)4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈;
(28)4-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈;
(29)叔丁基5-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)异二氢氮茚-2-甲酸酯;
(30)叔丁基4-(3-(2-氯-4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸酯;
(31)N-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(32)叔丁基7-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯;
(33)N-(3-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(34)N-([1,1'-联苯]-3-基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(35)2-氯-4-(4-((6-氟-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈;
(36)叔丁基7-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯;
(37)2-氯-4-(4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈;
(38)2-氯-4-(4-((4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈;
(39)1-(4-(3-(2-氯-4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮;
(40)N-(3-氯-4-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(41)N-(3-氯-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;
(42)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氯苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈;
(43)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-氯苯甲腈;
(44)4-(4-((4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈;
(45)1-(4-(3-(4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮;
(46)1-(4-(3-(4-((7-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮;
(47)7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈;
(48)4-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。
12.一种含有权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体的医药组合物。
13.一种含有权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的抗雄激素剂。
14.如权利要求13所述的抗雄激素剂,其特征在于,
其为肿瘤、转移性骨疾病、前列腺肥大症、寻常痤疮、皮脂溢出症、多毛症、雄激素性秃发、性早熟症或男性化症的治疗剂。
15.一种含有权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。
16.如权利要求15所述的抗肿瘤剂,其特征在于:
所述肿瘤为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌或肝细胞癌。
17.权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐用于制造抗雄激素剂的用途。
18.如权利要求17所述的用途,其特征在于:
所述抗雄激素剂为肿瘤、转移性骨疾病、前列腺肥大症、寻常痤疮、皮脂溢出症、多毛症、雄激素性秃发、性早熟症或男性化症的治疗剂。
19.权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐用于制造抗肿瘤剂的用途。
20.如权利要求19所述的用途,其特征在于:
所述肿瘤为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌或肝细胞癌。
21.如权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
作为抗雄激素剂使用。
22.如权利要求21所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
所述抗雄激素剂为肿瘤、转移性骨疾病、前列腺肥大症、寻常痤疮、皮脂溢出症、多毛症、雄激素性秃发、性早熟症或男性化症的治疗剂。
23.如权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
作为抗肿瘤剂使用。
24.如权利要求23所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
所述肿瘤为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌或肝细胞癌。
25.一种雄激素活性抑制方法,其特征在于:
包括对需要抑制雄激素活性的对象给予有效量的权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
26.如权利要求25所述的方法,其特征在于:
所述对象为需要治疗肿瘤、转移性骨疾病、前列腺肥大症、寻常痤疮、皮脂溢出症、多毛症、雄激素性秃发、性早熟症或男性化症的对象。
27.一种肿瘤的治疗方法,其特征在于:
包括对需要治疗肿瘤的对象给予有效量的权利要求1~11中任一项所述的稠环嘧啶化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
28.如权利要求27所述的方法,其特征在于:
所述肿瘤为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌或肝细胞癌。
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