KR20200144875A - Fgfr 저해활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Fgfr 저해활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 섬유아세포 성장 인자 수용체(Fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 변이체(mutant Fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4 mutants)에 대하여 선택적으로 저해 활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이를 포함하는 상기 FGFR4 및 FGFR4 변이체와 관련된 다양한 질환을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

FGFR 저해활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도{NOVEL HETEROCYLCIC DERIVATIVES HAVING FGFR INHIBITORY ACTIVITY AND USE THEREOF}
본 발명은 FGFR 저해활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(Fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 변이체(mutant Fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4 mutants)에 대하여 선택적으로 저해 활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이를 포함하는 상기 FGFR4 및 FGFR4 변이체와 관련된 다양한 질환을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
신호전달 폴리펩티드의 섬유아세포 성장 인자(FGF: fibroblast growth factor) 계열은 다양한 일련의 생리학적 기능, 예를 들어 세포 분열, 상처 치유, 세포 분화, 신생 혈관 형성 및 발달을 조절한다. FGF는 생물학적 활성의 다양성을 갖는, 22가지 구조적으로 관련된 폴리펩티드의 패밀리를 포함한다. 이러한 신호전달 분자의 대부분은 수용체 티로신 키나제의 패밀리인 그의 동족 수용체(FGFR; FGFR1-4로 지칭됨)에 결합하여 이를 활성화시킴으로써 기능한다(Mavid M Ornitz., Nobuyuki Itoh, Genome Biology 2001, 2(3), reviews 3005.1?3005.12).
22가지의 FGF와 4가지 FGFR에 있어서 상이한 리간드-수용체 쌍은, 세포 유형 및 발달 단계에 따라, 긍정적 또는 부정적 방식으로 세포 성장을 조절한다(Eswarakumar et al., Cytokine Growth Factor Rev. 2005 Apr, 16(2), 139-49). 리간드 결합 시, 수용체는 특이적 세포질 티로신 잔기를 이량체화하고 자동 인산화 또는 트랜스 인산화하여 궁극적으로 핵 전사 인자 실행기에 도달하는 세포 내 신호를 전달한다. 이들 FGFR에 의한 유사분열 촉진성(mitogenic) 신호전달은 후속적으로 Ras/Raf/MAP 키나제 캐스캐이드(cascade)를 비롯한 다수의 경로를 통해 중재된다(Ozawa et al., Teratog. Carcinog. Mutagen., 2001, 21, 27-44).
이러한 FGFR-FGF 신호전달 시스템은 세포 기능/과정, 예를 들어 성장, 분화, 이동, 형태 발생 및 혈관 신생을 조절함으로써 발생 및 조직 복구에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 조절되지 않는 FGFR 신호 전달 경로는 많은 유형의 인간 병리적 상태에 연루되어 있으며, 보다 상세하게 FGFR의 변경(즉, 증폭, 과다발현, 돌연변이, 전위 및 말단절단)은 간암, 유방암, 골수종, 전립선암, 육종, 위암, 대장암, 방광암, 자궁암, 피부암, 두경부암, 폐암등을 포함하는 수많은 인간 암과 연관된 것으로 알려져 있다(Bange et al., 2002; Cappellen et al., 1999; Chesi et al., 2001; Chesi et al., 1997; Gowardhan et al., 2005; Jaakkola et al., 1993; Jang et al., 2001; Jang et al., 2000; Jeffers et al., 2002; Xiao et al., 1998, James G. Taylor VI., Adam T. Cheuk et al., Clin Invest. 2009, 119(11); 3395-3407).
한편, 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4)는 우선적으로 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19)와 선택적으로 결합하며, 세포 증식과 항세포 사멸을 조절한다고 알려져 있다. 상기한 FGFR4 또는 FGF19는 다수의 암에서 발현되거나 과발현된다(See, e.g., Dieci et al. 2013, Cancer Discovery, OF1-OF16). 지금까지 많은 연구 결과에 의하면, FGFR4 또는 FGF19의 발현은 암 환자에서 질환 진행을 상당히 가속화시키는 표현형으로 예상되었다. 그리고 FGFR4 또는 FGF19 발현이 감소 혹은 넉다운(knockdown)되었을 때, 세포 증식이 감소하고, 세포 사멸이 증가하였다(See, e.g., Wesche et al. 2011, Biochem J, 437; 199-213).
또한, FGFR4는 유방 암종 세포주로부터의 FGFR4 유전자 전사에서, G에서 A로의 전이는 수용체의 막간 도메인에서 위치 388의 아르기닌에 의한 글리신의 치환을 일으키며, 84명의 유방암 환자의 임상적 데이터를 조사한 결과, arg388 대립유전자의 동형접합체 또는 이형접합체가 62개월의 후속조치 평균 기간 내에서 유의적으로 감소된 질환 부재 생존 기간(P=0.01)을 갖는 것으로 드러났다. 게다가, FGFR4 arg388 대립유전자는 82명의 결장암 환자에서 초기 전이 및 진행된 종양 절 전이 단계와도 연관되었다.
FGFR4의 선택적 리간드인 FGF19의 발현 또는 과발현은 간암, 흑색종과 같은 피부암, 직장암, 갑상선암 등 다수의 암에서 침해성(aggressiveness)과 관련이 있다. 예를 들어 간암 환자의 30-50%에서 FGF19가 과발현되어 있다. 간암에서 과발현된 군과 그렇지 않은 군간에 무진행 생존기간(Disease free survival, DSF)과 전체 생존기간(Overall survival, OS)을 비교했을 때, 과발현된 군의 위험 지수가 과발현되지 않은 군에 비해 2.3~3.6배 높게 나타났다(S. Miura et al., 2012, BMC Cancer, 12, 1471-2407).
이러한 결과들은 FGFR4 및 FGFR4 변이체는 암 환자에서 종양형성 유전자 또는 암의 진행을 상당히 가속화시키는 결정자를 나타낸다는 결론을 뒷받침하였다(Bange et al., 2002, Cancer Res., 62, 840-847, Samuel Q. Li et al., PLoS ONE, 2015, 8(10): e76551).
본 발명의 일 목적은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 및 섬유아세포성장인자 수용체 4 변이체에 대하여 선택적 저해 활성이 우수한 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1는 수소, 할로겐, 시아노, -QR3 또는 NY1Y2으로부터 선택되고;
Q는 결합, O, 또는 S(O)n으로부터 선택되고;
R3는 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 결합하여 알킬렌 다리를 만들어 고리화합물를 형성할 수 있으며, 또한 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로고리는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 아미노 또는 C1-6알킬아미노로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Z는 헤테로아릴 또는
Figure pat00002
로부터 선택되고;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 결합, -CR4=, -CR5R6-, -N=, -NY3-, -O- 또는 -S(O)n-로부터 선택되고, 적어도 하나는 불포화결합을 형성하며;
R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 아미노 또는 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6는 결합하여 알킬렌 다리를 만들어 고리화합물를 형성할 수 있으며;
Y3는 수소, C1-6알킬, 알콕시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노C1-6알킬로부터 선택되고;
상기 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, 시클로 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, 직쇄형 또는 분지형의 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 시클로 C1-6알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기한 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 상기 FGFR4와 FGFR4 변이체와 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 약학적 제제를 제공한다.
본 발명에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 헤테로시클릭 유도체 화합물은 선택적으로 FGFR4 및 FGFR4 변이체에 대한 저해 활성이 우수하여 상기 FGFR4 및 FGFR4 변이체와 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
아래 열거된 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이들 정의는 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 이들을 포함하는 용어의 일부분으로서 본 명세서 전체에 적용된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '히드록시'는 다른 언급이 없으면, -OH 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, CnH2n+1로 표시되는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 구체적으로 각각 1 내지 6개 사이, 1 내지 8개 사이, 1 내지 10개 사이, 또는 1 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이들 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 터트-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 용어 'C1-6알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알켄일'은 다른 언급이 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 모이어티로부터 유래하는 1가 기를 지칭하며, 구체적으로 각각 2 내지 6개 사이, 2 내지 8개 사이, 2 내지 10개 사이, 또는 2 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 1가 기를 지칭한다. 이들의 예로는 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵텐일, 옥텐일 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킨일'은 다른 언급이 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 모이어티로부터 유래하는 1가 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알콕시'는 다른 언급이 없으면, OCnH2n+1로 표시되는 각각 1 내지 6개 사이, 1 내지 8개 사이, 1 내지 10개 사이, 또는 1 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 모이어티로부터 유래하는 1가 기를 갖는 산소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 'C1-6알콕시'는 다른 언급이 없으면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 갖는 산소 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '시클로알킬'은 다른 언급이 없으면 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 고리 화합물로부터 유래하는 1가 기를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 용어 'C3-7시클로알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 3 내지 7개의 고리형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로시클릴'은 다른 언급이 없으면, N, O, S, SO 및 SO2 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자 또는 관능기를 함유한 3 내지 7원의 고리형 잔기를 의미한다. 이의 예로는 옥세탄-3-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일, 옥세판-4-일, 옥세판-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-3-일, 아지리딘-1-일, 아제판-1-일, 아제판-3-일, 아제판-4일 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 탄소수 6 내지 14개의 모노- 또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인덴일, 안드라세닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원, 바람직하게는 5 내지 7원의 모노시클릭 또는 비시클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노시클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비시클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 '알킬렌 다리'는 상이한 탄소를 연결하고, 탄소 및 수소로 구성될 수 있으며, 불포화를 함유하지 않으며, 바람직하게는 3 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 다리, 예를 들어 프로필렌, n-부틸렌 등을 가리킨다. 알킬렌 다리는 고리구조 내에서 어떠한 2개의 탄소를 연결할 수도 있다. 또한, 상기 알킬렌 다리에서 적어도 1개의 메틸렌은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -N(R')-으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환될 수 있으며, 여기서, R'은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 아릴이다.
본 발명에서 사용되는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, 직쇄형 또는 분지형의 C1-6알킬, 할로겐화C1-6알킬, -NR'R", C1-6알콕시, -(CH2)qOR', -C(=O)C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 추가적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기서, R'및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, q는 0 내지 6의 정수이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 (Fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 변이체 (Fibroblast growth factor receptor 4 mutants)에 대하여 선택적 저해 활성을 갖는 신규한 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이를 포함하는 상기 FGFR4 및 FGFR4 변이체와 관련된 다양한 질환을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
R1는 수소, 할로겐, 시아노, -QR3 또는 NY1Y2으로부터 선택되고;
Q는 결합, O, 또는 S(O)n으로부터 선택되고;
R3는 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 결합하여 알킬렌 다리를 만들어 고리화합물를 형성할 수 있으며, 또한 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로고리는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 아미노 또는 C1-6알킬아미노로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Z는 헤테로아릴 또는
Figure pat00004
로부터 선택되고;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 결합, -CR4=, -CR5R6-, -N=, -NY3-, -O- 또는 -S(O)n-로부터 선택되고, 적어도 하나는 불포화결합을 형성하며;
R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 아미노 또는 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R4, R5 및 R6는 결합하여 알킬렌 다리를 만들어 고리화합물를 형성할 수 있으며;
Y3는 수소, C1-6알킬, 알콕시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노C1-6알킬로부터 선택되고;
상기 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, 시클로 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, 직쇄형 또는 분지형의 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 시클로 C1-6알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
n은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기한 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 상기 FGFR4와 FGFR4 변이체와 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00005
[화학식 3]
Figure pat00006
상기 화학식 2 또는 화학식 3 에서,
R7는 수소, C1-6알킬로부터 선택되고;
Figure pat00007
는
Figure pat00008
로부터 선택되고;
R8는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
m은 0 내지 2의 정수이다.
R1 및 R2은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 바람직한 예는 다음과 같으나, 이에 한정되지 않는다:
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프틸리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소-4-(트리플로로메틸)피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸))피리딘-2-일)-6-((2,4-다이메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((5-플루오루-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-이소프로필-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((2-에틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4,6-다이메틸-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((6-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((5-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4,5-다이메틸-2-옥소옥사졸-3(2H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2- 옥소사이아졸-3(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((5-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-4H-1,4-사이아진-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-2-옥소사이아졸-3(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어 하기 반응식 1 또는 반응식 2의 제조 방법에 의해 합성할 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00009
상기 반응식 1에서 R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
L은 할로겐 또는 이탈기이다.
상기 반응식 1에서 화학식 4의 화합물을 염기(유기 또는 무기) 조건하에서 이탈기(할로겐 또는 메탄설포닐 등)를 가지는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 합성하였다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 염기(유기 또는 무기) 조건하에서 치환체를 가지는 이미다졸과 반응기켜 상기 화학식 6으로 표기되는 화합물을 합성하였고, 상기 화학식 6로 표시되는 화합물에서 알데히드 보호 그룹을 산 촉매 하에서 탈보호하여 상기 화학식 2으로 표시되는 화합물을 합성하였다.
[반응식 2]
Figure pat00010
상기 반응식 2에서 R1, R2, L 및
Figure pat00011
각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
L은 할로겐 또는 이탈기이다.
상기 반응식 2에서 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물에
Figure pat00012
을 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 합성하였고, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물에서 알데히드 보호 그룹을 산 촉매 하에서 탈보호하여 상기 화학식 2으로 표시되는 화합물을 합성하였다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물, 또는 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 용매화물 및 수화물 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 치료적 유효량으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 그에 포함되는 화학식 1로 표시되는 화합물이 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 변이체(mutant Fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4 mutants)의 활성을 저해함으로써, 이와 관련된 다양한 질환을 예방 또는 치료에도 유용하다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 암 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이며, 구체적으로 상기 암은 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암(testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer) 및 기타 고형암으로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 상기한 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 약학적 제제는 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽 또는 에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 주사제 등의 근육 내, 정맥 내 또는 피하 투여와 같은비경구 투여 형태일 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 형태일 수 있다.
또한, 상기 약학적 제제는 유효성분 외에 통상의 무독성의 약학적으로 허용 가능한 첨가제로, 구체적인 예를 들면 담체, 보강제 및 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 첨가되어 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면 부형제로서 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐카복실메틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제가 경구 투여 형태인 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 제제가 주사제 형태인 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물을 약제로서 사용하기 위해, 후자를 제약 제제의 형태로 제조하며, 이는 경구 또는 비경구 투여용 활성 성분 이외에 적합한 제약상 유기 또는 무기 불활성 담체 물질, 예를 들어, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 식물성 오일, 폴리알킬렌글리콜 등을 함유한다. 제약 제제는 고체 형태, 예를 들어, 정제, 당의정, 좌제 또는 캡슐제, 또는 액체 형태, 예를 들어, 액제, 현탁제 또는 유제로서 존재할 수 있다. 또한, 이들은 임의로 보조제, 예를 들어, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제; 삼투압 변경용 염 또는 완충제를 함유한다.
비경구 투여용으로는, 특히 주사 액제 또는 현탁제가 바람직하다.
담체 시스템으로서, 계면활성 보조제, 예를 들어, 담즙산 염 또는 동물 또는 식물 인지질, 또한 이들의 혼합물, 및 리포좀 또는 그의 성분을 또한 사용할 수 있다.
경구 투여용으로는, 특히 활석 및/또는 탄화수소 비히클 또는 결합제, 예를 들어, 락토스, 옥수수 또는 감자 전분을 함유하는 정제, 당의정 또는 캡슐제가 적합하다. 또한, 액체 형태, 예를 들어, 감미제가 첨가된 쥬스로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 인체에 대한 용량은 일반적으로 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때 0.1 mg/일 내지 2,000 mg/일의 범위인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 1일 1회 내지 수 회로 분할 투여할 수 있다. 다만, 상기한 투여 용량은 환자의 건강상태, 나이, 몸무게 및 성별과, 투여 형태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 범주는 상기 제시한 투여용량에 국한되지는 않는다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-2-옥소피리딘-1(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프틸리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00013
단계 1) (2-(다이메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올의 제조
특허 WO-2016151501인용된 중간체 2-(다이메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카보알데하이드 3.00 g (12.6 mmol)를 메탄올 30 ㎖에 묽히고, 수소화붕소나트륨 620 mg (16.4 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가한 후 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 감압 증류 한 후, 얼음물을 서서히 적가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 2.40 ｇ (수율: 80 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.49 (s, 6H), 3.43 (m, 2H), 3.00 (br, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
단계 2) 6-(((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-(다이메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 2.40 g (10.1 mmol)을 다이클로로메탄 15 ㎖과 N,N-다이메틸폼아마이드 10 ㎖로 묽히고, 삼차-뷰틸다이메틸실닐 클로라이드 1.82 g (12.1 mmol)과 N,N-다이이소프로필에틸아민 2.63 ㎖ (15.1 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘 25 mg (0.20 mmol)을 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 3.00 g (수율: 86 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.38 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
단계 3) 6-(((터트-부틸다이메틸실닐)옥시)메틸)- N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(다이메톡시메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
1,1′-카보닐-다이-(1,2,4-트리아졸) 1.86 g (11.4 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 18 ㎖로 묽히고, 반응액을 10 ℃로 냉각한 후 특허 WO-2016151501 인용된 중간체 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노나이트릴 2.18 g (11.4 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 2㎖에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 반응액을 10℃ 에서 45분 동안 교반하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 단계 2)에서 제조된 화합물 2.00 g (5.67 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 2 ㎖에 용해시킨 용액을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 묽힌 후 증류수로 2회 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트 = 2 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 2.80 g (수율: 87 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (s, 6H), 3.48 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
단계 4) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(다이메톡시메틸)-6-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 2.80 g (4.91 mmol)을 테트라하이드로퓨란 28 ㎖에 묽힌 후 불화수소 피리딘 1.5 ㎖ 을 넣고 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화한 후 에틸아세테이드로 묽힌 후 증류수로 순차적으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.77 g (수율: 77 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.26 (br, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 3.50 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
단계 5) N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(다이메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피리딘-1(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프틸리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 50 mg (0.11 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 묽히고 2-하이드록시-4-메틸피리미딘 15 mg (0.13 mmol)과 트리페닐포스핀 35 mg (0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 10 ℃로 냉각한 후 다이이소프로필 아조디카복실레이트 0.04 ㎖ (0.17 mmol)을 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 35 mg (수율: 59 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.74 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H).
단계 6) N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-2-옥소피리딘-1(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프틸리딘-1(2H)-카복사마이드의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 35 mg (0.06 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖과 증류수 0.3 ㎖에 묽힌 후 염산 0.04 ㎖ 을 적가한 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 다이클로로메탄 : 2-프로판올 (3 : 1 (부피비)) 혼합 용매로 묽힌 후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 95 : 5(부피비))로 분리하여 표제화합물 15 mg (수율: 47 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.64 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (s, 3H) , 2.09 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 502.2 [M+H]+.
실시예 2: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소-4-(트리플로로메틸)피리딘-1(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00014
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 10 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.3 1 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 (m,1H), 7.09 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.00 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 556.2 [M+H]+.
실시예 3: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00015
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 15 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.54 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), dd, 6.69 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.19 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 503.2 [M+H]+.
실시예 4: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸))피리딘-2-일)-6-((2,4-다이메틸-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00016
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 11 mg (수율: 31 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 517.2 [M+H]+.
실시예 5: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((5-플루오루-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00017
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 5 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.48 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.31 (s, 3H) , 2.09 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 521.2 [M+H]+.
실시예 6: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00018
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 5 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.41 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 503.2 [M+H]+.
실시예 7: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-이소프로필-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 5 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.49 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.89 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.25 (m, 6H);
MS (ESI+): m/z = 545.3 [M+H]+.
실시예 8: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((2-에틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00020
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 5 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.58 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.25 (m, 3H);
MS (ESI+): m/z = 531.2 [M+H]+.
실시예 9: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4,6-다이메틸-2-옥소피리미딘-1(2 H )-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 5 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.77 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.00 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 517.2 [M+H]+.
실시예 10: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((6-메틸-2-옥소피라진-1(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00022
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 13 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.58 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 503.2 [M+H]+.
실시예 11: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00023
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 7 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.55 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.09 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 489.2 [M+H]+.
실시예 12: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소피라진-1(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00024
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 6 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.57 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.09 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 489.2 [M+H]+.
실시예 13: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((5-메틸-2-옥소피라진-1(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00025
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 9 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.58 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.48 (s, 8H), 3.41 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.04 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 503.2 [M+H]+.
실시예 14: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00026
단계 1) 6-(브로모메틸)- N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(다이메톡시메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 4)에서 제조된 화합물 300 mg (0.66 mmol)을 테트라하이드로퓨란 6 ㎖에 묽히고 트리페닐포스핀 190 mg (0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 10 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드 129 mg (0.72 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 다이클로로메탄으로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 250 mg (수율: 73 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.00 (m, 2H).
단계 2) N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(다이메톡시메틸)-6-((2-옥소벤조[ d ]옥사졸-3(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 6 mg (0.04 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 1 ㎖로 묽히고, 반응액을 10 ℃로 냉각한 후 수소화나트륨 2 mg (0.04 mmol)을 서서히 가하였다. 반응액을 10 ℃에서 30분 동안 교반하고 상기 단계 1)에서 제조된 화합물 17 mg (0.04 mmol)을 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 에틸아세테이트로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 18 mg (수율: 86 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (s, 6H), 3.46 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
단계 3) N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2 H )-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 18 mg (0.03 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖과 증류수 0.2 ㎖에 묽힌 후 염산 0.02 ㎖ 을 적가한 후 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 다이클로로메탄 : 2-프로판올 (3 : 1 (부피비)) 혼합 용매로 묽힌 후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 95 : 5(부피비))로 분리하여 표제화합물 4 mg (수율: 25 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.53 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.02 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 528.2 [M+H]+.
실시예 15: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4,5-다이메틸-2-옥소옥사졸-3(2 H )-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00027
상기 실시예 14의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 2 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.55 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.84 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 505.2 [M+H]+.
실시예 16: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00028
상기 실시예 14의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 10 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.62 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.98 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 490.2 [M+H]+.
실시예 17: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2- 옥소사이아졸-3(2 H) -일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00029
상기 실시예 14의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 5 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.51 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 1.98 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 494.2 [M+H]+.
실시예 18: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((5-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-4 H -1,4-사이아진-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00030
상기 실시예 14의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 5 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.617 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
MS (ESI+): m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 19: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-2-옥소사이아졸-3(2 H) -일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00031
상기 실시예 14 의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 5 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.60 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.79 (m,1H), 5.41 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
MS (ESI+): m/z = 508.2 [M+H]+.
실시예 20: N -(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2 H )-카복사마이드의 제조
Figure pat00032
상기 실시예 14 의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 4 mg 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.70 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
MS (ESI+): m/z = 475.2 [M+H]+.
실험 예 1: FGFR4 야생형, V500L, V550M, N535K 돌연변이 키나제 활성 평가
상기 합성 화합물의 FGFR4 야생형 및 3종의 돌연변이 (V500L, V550M, N535K) 키나제에 대한 활성 저해능을 측정하였다. 해당 시험은 Reaction Biology Corp. (Pennsylvania, USA)사에서 ‘HotSpot 키나제 평가법’을 이용하여 수행되었다. 이 평가법은 방사선 기반 여과결합 분석법 (radiometric based filtration binding assay)의 일종으로, 방사성 동위원소 (33P)와 결합한 기질 복합체를 측정함으로써 화합물의 키나제 활성 억제능을 측정하는 방법이다. 시험은 384웰 플레이트(well plate)에 50 nM의 화합물을 0.2 mg/mL의 기질 (poly[Glu:Tyr](4:1)), 10 μM의 ATP 및 각각의 키나제와 함께 상온에서 2시간 혼합반응하였으며, 반응식은 아래와 같다.
Substrate + [r-33P]-ATP → Enzyme → 33P-Substrate + ADP
여과 결합분석법을 이용하여 방사선량을 측정하고 대조군과 비교하여 키나제 활성 억제 (백분율,％) 정도를 측정하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험 예 2: 세포주를 이용한 FGFR 억제제의 억제 효과 측정
상기 실험은 본 발명 화합물의 HUH7 세포에 대한 증식 억제 효과를 확인하기 위하여 실시하였다. HUH7 세포주를 계수한 후 96 웰 플레이트(Well plate)에 웰 당 5.0 X 103 개의 세포를 접종하였다. 접종 후, 24 시간 동안 37℃ 5% 이산화탄소(CO2) 배양기(Incubator)에서 배양하였다. 다음 날, 상기 합성 화합물들을 각각 희석하여 준비했다. 희석한 화합물들을 전 날 접종한 세포주에 농도 별로 넣고, 72 시간 동안 37℃ 5% 이산화탄소(CO2) 배양기(Incubator)에서 반응시켰다. 단, 화합물을 넣지 않는 양성 대조군(Positive control)에는 배지로 희석된 0.1% 디엠에스오(DMSO, dimethyl sulfoxide)를 넣어줬다. 음성 대조군 플레이트는 티씨에이(TCA, Trichloroacetic acid) 용액을 넣고 4 ℃에서 고정시켰다. 72 시간 반응 후, 화합물이 포함된 배지를 제거한 후, 티씨에이 용액을 넣고, 4 ℃에서 30 ~ 60 분간 세포를 고정시켰다. 티씨에이 용액을 버리고 플레이트를 증류수로 씻어낸 후, 공기 중에 건조시켰다. 플레이트에 0.4% 에스알비(SRB, Sulforhodamin B) 용액을 넣고 10 분간 상온에서 염색하였다. 플레이트를 1 % 아세틱 에시드 (Acetic acid) 용액이 든 수돗물로 씻어낸 후, 공기 중에서 건조시켰다. 10 mM 트리즈마 염기성(Trizma base) 용액을 넣어 고체상의 에스알비를 용해시켰다. 마이크로 플레이트 리더(Microplate Reader)기로 540 nm에서 흡광도(O.D. 값)를 측정하였다. 각 화합물의 GI50 값은 GraphPad Prism V6.0 Software를 사용하여 계산하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1] (A: <100nM; B: >100nM, <500nM; C: >500nM; n.d.:미측정)
Figure pat00033
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 합성 예 3, 4, 6, 10, 및 20의 화합물은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 변이체에 대하여 특이적 저해 활성이 우수한 것을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 상기 실시 예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00034

    상기 화학식 1에서,
    R1는 수소, 할로겐, 시아노, -QR3 또는 NY1Y2으로부터 선택되고;
    Q는 결합, O, 또는 S(O)n으로부터 선택되고;
    R3는 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2는 결합하여 알킬렌 다리를 만들어 고리화합물를 형성할 수 있으며, 또한 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로고리는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 아미노 또는 C1-6알킬아미노로 치환될 수 있으며;
    R2는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Z는 헤테로아릴 또는
    Figure pat00035
    로부터 선택되고;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 결합, -CR4=, -CR5R6-, -N=, -NY3-, -O- 또는 -S(O)n-로부터 선택되고, 적어도 하나는 불포화결합을 형성하며;
    R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 아미노 또는 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
    R4, R5 및 R6는 결합하여 알킬렌 다리를 만들어 고리화합물를 형성할 수 있으며;
    Y3는 수소, C1-6알킬, 알콕시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노C1-6알킬로부터 선택되고;
    상기 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, 시클로 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, 직쇄형 또는 분지형의 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 시클로 C1-6알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    n은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 -NY1Y2이고;
    상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y1 또는 Y2는 수소, C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3로 표시되는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pat00036

    [화학식 3]
    Figure pat00037

    상기 화학식 2 또는 화학식 3에서, R1 및 R2은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
    R7는 수소, C1-6알킬로부터 선택되고;
    Figure pat00038
    는
    Figure pat00039

    로부터 선택되고;
    R8는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    m은 0 내지 2의 정수이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 2으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프틸리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소-4-(트리플로로메틸)피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸))피리딘-2-일)-6-((2,4-다이메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((5-플루오루-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-이소프로필-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((2-에틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4,6-다이메틸-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((6-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((5-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4,5-다이메틸-2-옥소옥사졸-3(2H)-일)메틸)-7-포밀-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((2- 옥소사이아졸-3(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((5-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-4H-1,4-사이아진-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-2-옥소사이아졸-3(2H)-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드;
    및
    N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포밀-6-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복사마이드.
  8. 제 1 항의 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 변이체(FGFR mutants)에 대하여 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 암 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 암이 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암(testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer) 및 기타 고형암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 10 항의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 약학적 제제가 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  14. 제 10 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
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