JP2012500853A - ヘッジホッグ経路モジュレーター - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節するための方法、化合物および組成物を提供する。特に、本発明は、細胞と十分量の式(Ｉ)の化合物を接触させることを含む、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、smoothened機能獲得型またはGli機能獲得型のような表現型から選択される異常増殖状態の阻止方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、記載を引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含する２００８年８月２５日出願の米国仮出願番号６１／０９１,４９６に対して35 U.S.C. §119(e)の下の優先権を主張する。
本出願は、記載を引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含する２００８年８月２５日出願の米国仮出願番号６１／０９１,４９６に対して35 U.S.C. §119(e)の下の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節するための化合物、組成物および方法に関する。
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節するための化合物、組成物および方法に関する。
発明の背景
胚発育の間、ヘッジホッグシグナル伝達経路は、細胞増殖、分化および組織パターニングの制御のような多くの工程に必須である。しかしながら、例えば、増大した活性化の結果としての、ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常活性は病理学的結果に至り得る。この意味で、成体組織中のヘッジホッグ経路の活性化は、乾癬ならびに悪性リンパ腫(ＬＭ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)、脳、筋肉および皮膚、前立腺の癌、髄芽腫、膵臓腺癌および小細胞肺癌腫を含み、これらに限定されない特定のタイプの癌のような疾患に至り得る。ヘッジホッグシグナル伝達経路の増大した活性化は、多くの疾患の病状および／または症状に関与する。従って、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する分子が、かかる疾患の処置における治療剤として有用であり得る。
胚発育の間、ヘッジホッグシグナル伝達経路は、細胞増殖、分化および組織パターニングの制御のような多くの工程に必須である。しかしながら、例えば、増大した活性化の結果としての、ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常活性は病理学的結果に至り得る。この意味で、成体組織中のヘッジホッグ経路の活性化は、乾癬ならびに悪性リンパ腫(ＬＭ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)、脳、筋肉および皮膚、前立腺の癌、髄芽腫、膵臓腺癌および小細胞肺癌腫を含み、これらに限定されない特定のタイプの癌のような疾患に至り得る。ヘッジホッグシグナル伝達経路の増大した活性化は、多くの疾患の病状および／または症状に関与する。従って、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する分子が、かかる疾患の処置における治療剤として有用であり得る。
発明の概要
本発明で提供されるのは、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する化合物、組成物および方法である。かかる方法は、細胞と、十分量の式(Ｉ)の化合物、または十分量の式(Ｉ)の化合物を含む組成物を接触させることを含む。ある態様において、かかる化合物、組成物および方法は、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、smoothened機能獲得型、Gli機能獲得型、またはヘッジホッグリガンド類の過発現の表現型に起因する異常増殖状態を阻止する。
本発明で提供されるのは、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する化合物、組成物および方法である。かかる方法は、細胞と、十分量の式(Ｉ)の化合物、または十分量の式(Ｉ)の化合物を含む組成物を接触させることを含む。ある態様において、かかる化合物、組成物および方法は、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、smoothened機能獲得型、Gli機能獲得型、またはヘッジホッグリガンド類の過発現の表現型に起因する異常増殖状態を阻止する。
一つの面において、ここに提供する、化合物、およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、保護された誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、式(Ｉ)：
〔式中、
Ｑ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｑ１の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｙ１はＮまたはＣＲ３であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ４であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ２であり；
Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は独立してＮおよびＣＲ８から選択され；
Ｙ７はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立して結合、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍＯ−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＯ−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６−から選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｑ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｑ１の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｙ１はＮまたはＣＲ３であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ４であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ２であり；
Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は独立してＮおよびＣＲ８から選択され；
Ｙ７はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立して結合、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍＯ−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＯ−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６−から選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ６４アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択されるか；
または２個のＲ７が、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ基を形成し；
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３Ｒ１３、Ｌ３Ｒ１４、アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、およびヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成するか；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ１３のヘテロアリールおよびアリールは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、および１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択されるか；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＮ原子と一体となってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
各ｍは独立して１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。〕
の構造を有し、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および異性体である。
または２個のＲ７が、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ基を形成し；
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３Ｒ１３、Ｌ３Ｒ１４、アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、およびヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成するか；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ１３のヘテロアリールおよびアリールは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、および１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択されるか；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＮ原子と一体となってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
各ｍは独立して１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。〕
の構造を有し、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および異性体である。
かかる化合物のある態様においてＲ１はＨである。
上記化合物のある態様において、Ｑ１は
であり；
ここで、
ｖは０、１または３であり；
ｗは０または１であり；
各ｑは独立して１、２または３であり；
Ｘ１およびＸ２は独立してＮ、ＳおよびＮＲ１６から選択され；
Ｘ７はＮまたはＣＲ１０であり；
ｗが１であるならば：
Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ１２であり、そして
Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であり；
ｗが０であるならば：
Ｘ３はＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ４はＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ５はＮ、ＣＲ１２またはＮＲ１６であり、および
Ｘ６はＮ、ＣＲ１１またはＮＲ１６である；
ただし、Ｘ３がＯであるならば、Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり、またはＸ４がＯであるならば、Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；そして
Ｘ５がＮＲ１６であるならば、Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であるか、またはＸ６がＮＲ１６であるならば、Ｘ５はＮまたはＣＲ１２である。
ここで、
ｖは０、１または３であり；
ｗは０または１であり；
各ｑは独立して１、２または３であり；
Ｘ１およびＸ２は独立してＮ、ＳおよびＮＲ１６から選択され；
Ｘ７はＮまたはＣＲ１０であり；
ｗが１であるならば：
Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ１２であり、そして
Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であり；
ｗが０であるならば：
Ｘ３はＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ４はＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ５はＮ、ＣＲ１２またはＮＲ１６であり、および
Ｘ６はＮ、ＣＲ１１またはＮＲ１６である；
ただし、Ｘ３がＯであるならば、Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり、またはＸ４がＯであるならば、Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；そして
Ｘ５がＮＲ１６であるならば、Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であるか、またはＸ６がＮＲ１６であるならば、Ｘ５はＮまたはＣＲ１２である。
上記化合物のある態様において、Ｑ１は
である。
上記化合物のある態様において、Ｑ１は
である。
上記化合物のある態様において
各Ｒ６は
であり、ここで；
Ｙ８はＮ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、またはＣＲ１３であり；
Ｙ９はＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、Ｃ(Ｏ)またはＣＯＲ１３であり；
Ｙ１０はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
各Ｒ１８は独立してハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
ｓは１、２、３、４または５であり、そして
ｔは１、２、３または４である。
各Ｒ６は
Ｙ８はＮ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、またはＣＲ１３であり；
Ｙ９はＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、Ｃ(Ｏ)またはＣＯＲ１３であり；
Ｙ１０はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
各Ｒ１８は独立してハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
ｓは１、２、３、４または５であり、そして
ｔは１、２、３または４である。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２は結合であり、そして各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２は−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、または−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍであり、各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、そして各Ｒ６は独立してＨ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
上記化合物のある態様において、各Ｒ１８は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび１〜４個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
上記化合物のある態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ５は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｌ３ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または２個のＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ基を形成する。
上記化合物のある態様において、各Ｒ８は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ９は独立してＨ、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ１０は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｌ３ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ１１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３Ｒ１３、Ｌ３Ｒ１４、Ｌ３ＯＲ１３、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、およびヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)から選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｌ３ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ５は独立して−Ｃｌまたはメチルから選択される。
かかる化合物のある態様において、４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−１−ｌ{４}−チアン−１−オン；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパン−１−オン；４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メタンスルホニルエタン−１−オン；(２Ｒ)−１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；１−[４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピペリジン−１−イル]エタン−１−オン；４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１−オン；５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン−１−オン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−{４−クロロ−３−[６−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル]フェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホニル)アミノ]エタン−１−オール；(２Ｒ)−３−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メタンスルフィニルエタン−１−オン；(２Ｓ)−１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(シクロヘキシルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシエタン−１−オン；５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド；５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−２−オキシド−２−(１−オキソ−チアン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム；(２Ｓ)−１−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(オキサン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−シクロヘプチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(ペンタｎ−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロヘキサン−１−オン；
２−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,３−ジオール；５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−２−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−[１−(プロパン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロヘキサン−１−オール；(２Ｒ)−１−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(オキサン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；３−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−３−オキソプロパン酸；ｔｅｒｔ−ブチル５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(プロパン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(３−メタンスルフィニルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；(２Ｓ,３Ｓ)−４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ブタン−１,２,３−トリオール；４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−１−オキシドピリジン−１−イウム；３−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−[５−({４−メチル−３−[５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}アミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル]−チアン−１,１−ジオン；２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)酢酸；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−メチルプロピル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メチルプロパン−１−オン；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)エタン−１−オン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(５−フルオロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(７Ｈ−プリン−８−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,２−ジフルオロプロパン酸；２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メチルプロパン酸；２−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)カルボニル]−２−エチル酪酸；３−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,２−ジメチル−３−オキソプロパン酸；１−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)カルボニル]シクロプロパン−１−カルボン酸；１−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)カルボニル]シクロブタン−１−カルボン酸；１−(５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパン−１−オン；３−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,２−ジフルオロプロパン−１−オール；１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシエタン−１−オン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−[(１−メチルシクロプロピル)カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；１−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)カルボニル]シクロプロパン−１−オール；４−[５−({４−メチル−３−[５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}アミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル]−チアン−１,１−ジオン；３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−１−[５−({４−メチル−３−[５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}アミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル]プロパン−１−オン；２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；(２Ｓ)−２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(１−メチルシクロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−２−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−オキソ酢酸；[１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロプロピル]メタノール；３−(５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,２−ジフルオロプロパン−１−オール；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−２−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；[１−(５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロプロピル]メタノール；４−{３−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾニトリル；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；[１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロプロピル]メタノール；(２Ｓ)−３−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(メチルアミノ)ピリミド[５,４−ｄ][１,３]チアゾール−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(４−フェニル−１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(４−メトキシフェニル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−{３−[５−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチルフェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−(２−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル；４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾニトリル；Ｎ−{３−[６−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−{３−[５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチルフェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(１,３−ベンズオキサゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(５−{４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−(３−{５−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル}−４−メチルフェニル)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−(３−{４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−４−メチルフェニル)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(４−フェニルフェニル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−(３−{６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル}−４−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[５−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−６−メチルピリジン−３−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−(５−{[２−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ベンゾニトリル；
Ｎ−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；１−(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)エタン−１−オン；２−メタンスルホニル−Ｎ−(４−メチル−３−フェニルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(プロパン−２−イル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾニトリル；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−{３−[４−(フラン−２−イル)フェニル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−(４−メチル−３−フェノキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−{３−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−{５−[(６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾニトリル；Ｎ−[４−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−５−クロロピリジン−２−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−２−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピリジン−２−カルボニトリル；Ｎ−[３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−{２−フルオロ−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}ベンゾニトリル；４−{３−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}ベンゾニトリル；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン；４−{２−クロロ−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}ベンゾニトリル；３−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−Ｎ−メチルベンズアミド；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；２−(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)アセトニトリル；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[３−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；メチル４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾエート；４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}安息香酸；Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メトキシフェニル}ベンゾニトリル；４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−(トリフルオロメトキシ)フェニル}ベンゾニトリル；Ｎ−[３−(１Ｈ−インドール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；６−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピリジン−３−カルボニトリル；２−(４−シアノフェニル)−４−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]ベンゾニトリル；(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)メタノール；３−{[(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)メチル]アミノ}プロパン−１,２−ジオール；２−{[(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)メチル]アミノ}エタン−１−オール；５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；Ｎ−(４−シアノフェニル)−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルベンズアミド；５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−メチルベンズアミド；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド；４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−３−メチルベンゾニトリル；Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェノキシメチル}ベンゾニトリル；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−４−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)ピペリジン−１−カルボキサミド；４−{３−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}−３−メチルベンゾニトリル；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(６−メチルピリダジン−３−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−{５−クロロ−２−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]ピリジン−４−イル}ベンゾニトリル；２−(４−シアノフェニル)−４−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]安息香酸；Ｎ−[３−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−{２−クロロ−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}ベンゾニトリル；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；６−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピリジン−３−カルボニトリル；４−[２−(ヒドロキシメチル)−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル]ベンゾニトリル；４−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}ベンゾニトリル；２−(４−シアノフェニル)−４−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチルベンズアミド；１−(５−{[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−オール；２−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；Ｎ−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルベンズアミド；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド；５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(ピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(６−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(４−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；(２Ｓ)−３−(５−{[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；６−(２−メチル−５−{[２−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}フェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−{３−[(ジメチルアミノ)メチル]−５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；６−(５−{[２−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；６−(５−{[２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；２−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メチル−１−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−２−オール；Ｎ−[５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン−３−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−クロロ−２−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−フェニルピリジン−４−カルボキサミド；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−{２−クロロ−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}ベンゾニトリル；
Ｎ−[３−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；６−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピリダジン−３−カルボニトリル；５−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピラジン−２−カルボニトリル；(２Ｓ)−３−(５−{[４−メチル−３−(６−メチルピリダジン−３−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；(２Ｓ)−３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；６−(５−{[２−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；２,２−ジフルオロ−３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１−オール；２−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリミジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(４−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(６−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(４−メチルピリミジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−{[２−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；５−{[２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−(２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミド；３−クロロ−６−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(４−メトキシピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(キノリン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)アセトアミド；４−(５−{[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；４−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；６−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[(ピリジン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(４,５−ジメチルピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−クロロ−６−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン；６−(５−{[２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；
５−{[２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；５−[(６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；７−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−２−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−{３−[５−(ジメチルアミノ)ピラジン−２−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−{３−[６−(ジメチルアミノ)ピリダジン−３−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；Ｎ−[３−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(ピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリミジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[３−(５−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[４−メチル−３−(ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(５−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリミジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；４−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[５−クロロ−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[５−メチル−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；４−(４−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル)−チアン−１,１−ジオン；Ｎ−[５−クロロ−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；(３Ｒ)−３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；(３Ｓ)−３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[５−メチル−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；(３Ｓ)−３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
(３Ｒ)−３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；３−(４−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル)−チエタン−１,１−ジオン；２−{[２−(ジメチルアミノ)エタン]スルホニル}−Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−{３−[５−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−７−(プロパン−２−スルホニル)−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；７−(エタンスルホニル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；Ｎ−[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−７−メタンスルホニル−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；７−(エタンスルホニル)−Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−７−(プロパン−２−スルホニル)−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；５−({７−メタンスルホニル−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}アミノ)−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；Ｎ−[５−クロロ−６−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[５−クロロ−６−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(４−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル)−チエタン−１,１−ジオン；Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−７−(２−メタンスルホニルエチル)−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；４−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−７−メタンスルホニル−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；３−(５−{[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[５−メチル−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[５−メチル−６−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；２−メタンスルホニル−Ｎ−[５−メチル−６−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；Ｎ−[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；３−(５−{[５−クロロ−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；２−(エタンスルホニル)−Ｎ−[６−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[６−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−２−(プロパン−２−スルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；(３Ｒ)−３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；(３Ｓ)−３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；４−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；Ｎ−[６−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−２−(プロパン−２−スルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[６−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
２−(エタンスルホニル)−Ｎ−[６−(５−エトキシピラジン−２−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン；３−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；Ｎ−[６−(５−エトキシピラジン−２−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[６−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；４−(５−{[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；Ｎ−[６−(５−エトキシピラジン−２−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−２−(プロパン−２−スルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；３−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；３−(５−{[３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；(３Ｒ)−３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；(３Ｓ)−３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；(３Ｒ)−３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；４−(４−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル)−チアン−１,１−ジオン；４−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；(３Ｓ)−３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；Ｎ−(４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；Ｎ−(３−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル)−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン、および
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンから選択される。
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンから選択される。
ここに提供する他の面は、そのＮ−オキシド誘導体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物、および薬学的に許容される塩の製造方法である。
ここに提供する他の面は、１種以上の式(Ｉ)の化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物；または薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む、医薬組成物である。
ここに提供する他の面は、治療有効量の上記の式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヘッジホッグ経路と関連する疾患の処置用医薬組成物である。かかる医薬組成物のある態様において、疾患または障害は細胞増殖性疾患、皮膚科疾患または自己免疫性疾患である。かかる方法のある態様において、疾患または障害は癌、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌腫、乾癬、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、髄芽腫、扁平細胞癌腫、癌肉腫、腺嚢胞性癌腫、類表皮癌腫、鼻咽頭癌腫、腎臓細胞癌腫、乳頭腫、または類表皮腫瘍(epidermoidoma)である。
ここに提供する他の面は、治療有効量の上記の式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヘッジホッグ経路と関連する疾患の処置剤である。かかる医薬組成物のある態様において、疾患または障害は細胞増殖性疾患、皮膚科疾患または自己免疫性疾患である。かかる方法のある態様において、疾患または障害は癌、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌腫、乾癬、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、髄芽腫、扁平細胞癌腫、癌肉腫、腺嚢胞性癌腫、類表皮癌腫、鼻咽頭癌腫、腎臓細胞癌腫、乳頭腫、または類表皮腫瘍(epidermoidoma)である。
ここに提供される他の面は、患者におけるヘッジホッグ経路活性が関与する疾患または障害の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用である。かかる使用のある態様において、疾患または障害は細胞増殖性疾患、皮膚科疾患または自己免疫性疾患である。かかる方法のある態様において、疾患または障害は癌、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌腫、乾癬、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、髄芽腫、扁平細胞癌腫、癌肉腫、腺嚢胞性癌腫、類表皮癌腫、鼻咽頭癌腫、腎臓細胞癌腫、乳頭腫、または類表皮腫瘍(epidermoidoma)である。
ここに提供されるある種の態様は、動物における、ヘッジホッグ経路活性が該疾患の病状および／または症状に関与する乾癬、リンパ腫または骨髄腫の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用である。
ここに提供する他の面は、ヘッジホッグ経路活性の調節方法であって、それを必要とする系または対象に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物または１種以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。ある態様において、かかる調節はヘッジホッグ経路活性の阻害であり、式(Ｉ)の化合物はヘッジホッグ経路活性のアンタゴニストである。
ここに提供する他の面は、細胞におけるヘッジホッグ経路の阻害方法であって、該細と式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および異性体を接触させることを含む、方法である。かかる方法のある態様において、細胞はＰｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、smoothened機能獲得型、Gli機能獲得型、またはヘッジホッグリガンド類の過発現の表現型を有する。かかる方法のある態様において、細胞を、ヘッジホッグアンタゴニストとインビボまたはインビトロで接触させる。かかる方法のある態様において、化合物を、治療的適用の一部として動物に投与する。かかる方法のある態様において、治療的適用は非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、リンパ腫および乾癬から選択される。かかる方法のある態様において、治療的適用は、基底細胞母斑症候群、基底細胞癌腫および骨過増殖障害から選択される。かかる方法のある態様において、骨過増殖障害は先端巨大症、大頭症、ソトス症候群、進行性骨幹異形成症、頭蓋骨幹異形成症、ヴァン・プッヘム疾患(Ｉ型およびII型)を含む骨内膜性骨増殖症障害および硬結性骨化症から選択される。かかる方法のある態様において、骨内膜性骨増殖症障害はヴァン・プッヘム疾患Ｉ型およびII型から選択される。かかる方法のある態様において、治療的適用は、毛の生えたほくろおよび脱毛後の毛再増殖の美容的予防から選択される、望まない毛増殖である。
ここに提供する他の面は、細胞の望まない増殖の阻止方法であって、該細胞と上記の式(Ｉ)の化合物を接触させることを含む、方法である。かかる方法のある態様において、化合物を、動物に治療的適用の一部として投与する。かかる方法のある態様において、治療的適用は非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、リンパ腫および乾癬から選択される。
ここに提供する他の面は、リンパ腫または骨髄腫細胞のアポトーシスを誘発する方法である。かかる方法は、該細胞とヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する有効量の式(Ｉ)の化合物、または１種以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を接触させることを含む。ある態様において、方法は、対象に存在する腫瘍細胞のアポトーシスの誘発に関する。他の態様において、方法は、Ｇｌｉ３を発現しないリンパ腫または骨髄腫細胞のアポトーシスの誘発に関する。
ここに提供する他の面は、患者における疾患または障害を処置または軽減する方法であって、ここで、ヘッジホッグ経路活性がかかる疾患または障害に関与し、そしてヘッジホッグ経路活性の調節が、かかる疾患または障害の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる。かかる方法は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物、そのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、個々の異性体およびその異性体混合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む。かかる方法のある態様において、疾患または障害は細胞増殖性疾患、皮膚科疾患または自己免疫性疾患である。かかる方法のある態様において、疾患または障害は癌、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌腫、乾癬、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、髄芽腫、扁平細胞癌腫、癌肉腫、腺嚢胞性癌腫、類表皮癌腫、鼻咽頭癌腫、腎臓細胞癌腫、乳頭腫、または類表皮腫瘍(epidermoidoma)である。ある態様において、乾癬、リンパ腫または骨髄腫を処置または軽減する方法であって、ここで、ヘッジホッグ経路活性の調節が乾癬、リンパ腫または骨髄腫の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる。かかる方法は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物、そのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、個々の異性体およびその異性体混合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む。
ここに提供する他の面は、医学的処置の方法において使用するための化合物であって、ここで、該医学的処置の方法は、ヘッジホッグ経路が関与する疾患または障害の処置であり、そして疾患または障害は基底細胞母斑症候群、基底細胞癌腫、骨過増殖障害、非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、リンパ腫および乾癬から選択され、そして、化合物はここに提供する式(Ｉ)の化合物である。
発明の詳細な記載
定義
他に定義しない限り、ここに使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が関与する分野の当業者に共通して理解されている意味と同じ意味を有する。以下の参考資料は、本発明に使用される多くの用語の一般的定義を当業者に提供する：Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith et al. (eds.), Oxford University Press (revised ed., 2000);Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton et al. (Eds.), John Wiley & Sons (3PrdP ed., 2002);およびA Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference), Martin and Hine (Eds.), Oxford University Press (4PthP ed., 2000)。加えて、以下の定義を、本発明の実施に際し読み手の助けとなるよう提供する。
定義
他に定義しない限り、ここに使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が関与する分野の当業者に共通して理解されている意味と同じ意味を有する。以下の参考資料は、本発明に使用される多くの用語の一般的定義を当業者に提供する：Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith et al. (eds.), Oxford University Press (revised ed., 2000);Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton et al. (Eds.), John Wiley & Sons (3PrdP ed., 2002);およびA Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference), Martin and Hine (Eds.), Oxford University Press (4PthP ed., 2000)。加えて、以下の定義を、本発明の実施に際し読み手の助けとなるよう提供する。
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。ある態様において、アルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用する、用語“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”、“Ｃ１−Ｃ５アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ７アルキル”および“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、各々少なくとも１個、そして最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルキル基をそれぞれ意味する。ここで使用するアルキル基の非限定的例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
ここで使用する用語“アルキレン”は、アルキル基に由来する飽和分枝鎖または直鎖二価炭化水素基を意味する。ある態様において、アルキレン基は場合により置換されていてよい。ここで使用する、用語“Ｃ１−Ｃ３アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ４アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ５アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ７アルキレン”および“Ｃ１−Ｃ８アルキレン”は、少なくとも１個、そして最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルキレン基をそれぞれ意味する。ここで使用するアルキレン基の非限定的例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどを含む。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、基−ＯＲａ(ここで、Ｒａはここに定義したアルキル基である)を意味する。アルコキシ基は場合により置換されていてよい。ここで使用する、用語“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ５アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ７アルコキシ”および“Ｃ１−Ｃ８アルコキシ”は、アルキル部分が少なくとも１個、そして最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルコキシ基をそれぞれ意味する。ここで使用するアルコキシ基の非限定的例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含む。
ここで使用する用語“アリール”は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、縮合二環式、および縮合三環式環系(ここで、系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、そして、環系の各環は３〜７個の環員を含む)を意味する。ある態様において、アリール基は場合により置換されていてよい。ここで使用するアリール基の非限定的例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどを含む。
ここで使用する用語“アリーレン”は、アリール基由来の二価基を意味する。ある態様において、アリーレン基は場合により置換されていてよい。
ここで使用する用語“シアノ”は、−ＣＮ基を意味する。
ここで使用する用語“環状スルフィニル”は、構造
〔式中、ｊは０〜４の正数であり；ＹはＮ、ＮＲ、ＣＲ’または−(ＣＲ’Ｒ’)−であり；Ｒおよび各Ｒ’は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびハロ−置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選択される。〕
を有する基を意味する。ある態様において、かかる環状スルフィニル部分は場合により置換されていてよい。ここで使用する、用語“Ｃ２−Ｃ３環状スルフィニル”、“Ｃ２−Ｃ４環状スルフィニル”、“Ｃ２−Ｃ５環状スルフィニル”および“Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル”は、少なくとも２個、そして最大３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む環状スルフィニル基を意味する。
を有する基を意味する。ある態様において、かかる環状スルフィニル部分は場合により置換されていてよい。ここで使用する、用語“Ｃ２−Ｃ３環状スルフィニル”、“Ｃ２−Ｃ４環状スルフィニル”、“Ｃ２−Ｃ５環状スルフィニル”および“Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル”は、少なくとも２個、そして最大３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む環状スルフィニル基を意味する。
ここで使用する用語“環状スルホニル”は、構造
〔式中、ｊは０〜４の正数であり、ＹはＮ、ＮＲ、ＣＲ’または−(ＣＲ’Ｒ’)−であり；Ｒおよび各Ｒ’は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびハロ−置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選択される。〕
を有する基を意味する。ある態様において、かかる環状スルホニル部分は場合により置換されていてよい。ここで使用する、用語“Ｃ２−Ｃ３環状スルホニル”、“Ｃ２−Ｃ４環状スルホニル”、“Ｃ２−Ｃ５環状スルホニル”および“Ｃ２−Ｃ６環状スルホニル”は、少なくとも２個、そして最大３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む環状スルホニル基を意味する。
を有する基を意味する。ある態様において、かかる環状スルホニル部分は場合により置換されていてよい。ここで使用する、用語“Ｃ２−Ｃ３環状スルホニル”、“Ｃ２−Ｃ４環状スルホニル”、“Ｃ２−Ｃ５環状スルホニル”および“Ｃ２−Ｃ６環状スルホニル”は、少なくとも２個、そして最大３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む環状スルホニル基を意味する。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環状環集合体を意味する。ここで使用する、用語“Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、“Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルおよび“Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”は、飽和のまたは部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環状環集合体が少なくとも３個、そして最大５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。ある態様において、シクロアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用するシクロアルキル基の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフタレニル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルなどを含む。
ここで使用する用語“ハロゲン”は、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)、またはヨウ素(Ｉ)を意味する。
ここで使用する用語“ハロ”は、ハロゲン基：フルオロ(−Ｆ)、クロロ(−Ｃｌ)、ブロモ(−Ｂｒ)、およびヨード(−Ｉ)を意味する。
ここで使用する用語“ハロアルキル”または“ハロ−置換アルキル”は、同一であるか、または異なる１個以上のハロゲン基で置換されているここに定義したアルキル基を意味する。ある態様において、ハロアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルキル基の非限定的例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含み、これらに限定されない、同一であるか、または異なる１個以上のハロゲン基で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含む。
ここで使用する用語“ハロアルコキシ”または“ハロ−置換−アルコキシ”は、同一であるか、または異なる１個以上のハロゲン基で置換されているここに定義したアルコキシ基を意味する。ある態様において、ハロアルコキシ基は場合により置換されていてよい。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルキニル基の非限定的例は、同一であるか、または異なる１個以上のハロゲン基で置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含む。
ここで使用する用語“ヘテロアルキル”は、１個以上の炭素原子が独立して１個以上の酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組合せで置き換えられている、ここに定義したアルキル基を意味する。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、縮合二環式、および縮合三環式環系(ここで、系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、系中の少なくとも１個の環は１個以上の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、そして、環系の各環は３〜７個の環員を含む)を意味する。ヘテロアリール基は１個以上の置換基を含み得る。ある態様において、ヘテロアリール基は場合により置換されていてよい。ここで使用するヘテロアリール基の非限定的例は、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、該基の環が２個の隣接するＯ原子またはＳ原子を含まない限り、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置き換えられている、ここに定義したシクロアルキルを意味する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用するヘテロシクロアルキル基の非限定的例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル−２−オン、ピペリジニル−３−オン、ピペリジニル−４−オン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１,３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,４−ジオキサニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、オキセパニル、チエパニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、および３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニルを含む。
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、または珪素を意味する。
ここで使用する用語“ヒドロキシル”は、基−ＯＨを意味する。
ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”またはヒドロキシル−置換−アルキル”は、１個以上のヒドロキシル基で置換されている、ここに定義したアルキル基を意味する。ここで使用する分枝鎖または直鎖“Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基”の非限定的例は、１個以上のヒドロキシル基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチル基を意味する。
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、引用されている基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、および一および二置換アミノ基を含むアミ、ならびにそれらの保護された誘導体から個々に、かつ独立して選択される１個以上のさらなる基で置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味する。場合により存在する置換基の非限定的例は、ハロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２、−ＳＲ−、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ、−ＮＲＣ(Ｏ)ＯＲ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２、−ＮＲＳ(Ｏ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＲＳ(Ｏ)２Ｒ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(ここで、各Ｒは独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびハロ−置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選択される)を含む。かかる置換基の位置および数は、十分に理解されている各基の原子価に従って行い、例えば＝Ｏはアルキル基の適当な置換基であるが、アリール基の置換基ではない。
ここで使用する用語“溶媒和物”は、溶質(一例として、ここに記載する式(Ｉ)の化合物、またはその塩)および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。溶媒の非限定的例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸である。
ここで使用される製剤、組成物または成分に関連する用語“許容される”は、処置する対象の一般的な健康に永続性の有害作用がないことを意味する。
対象化合物の“投与”または“投与する”用語は、式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、またはプロドラッグを、処置を必要とする対象に提供することを意味する。
ここで使用する用語“薬剤”または“試験薬剤は、全ての物質、分子、要素、化合物、物、またはそれらの組合せを意味する。それは、タンパク質、ポリペプチド、小有機分子、ポリサッカライド、ポリヌクレオチドなどを含み、これらに限定されない。それは天延産物、合成化合物、または化学的化合物、または２種以上の物質の組合せであり得る。特にことわらない限り、用語“薬剤”、“物質”、および“化合物”はほとんど同じ意味で使用できる。
ここで使用する用語“癌”は、制御されない方法で増殖する傾向にあり、ある場合、転移する(拡散する)傾向にある、細胞の異常増殖を意味する。癌の種類は、固形哺乳動物腫瘍ならびに血液学的悪性腫瘍を含む。“固形哺乳動物腫瘍”は、頭頚部、肺、心臓、中皮腫、縦隔、食道、子宮内膜、胃、膵臓または他の内分泌臓器、甲状腺、肝胆汁系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、腸、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科臓器、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚(黒色腫)、脳を含む中枢神経系の癌；軟組織および骨の肉腫；および皮膚および眼内起源の黒色腫を含む。“血液学的悪性腫瘍”は、小児白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、血漿細胞新生物およびＡＩＤＳに関連する癌を含む。加えて、一次、転移、および再発癌のような、いかなる進行段階の癌でも処置できる。多くの癌の種類に関する情報は、例えば、American Cancer Societyまたは例えばWilson et al. (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th Edition, McGraw-Hill, Inc.に見ることができる。ヒトおよび獣医使用の両方が意図される。本発明の化合物および方法に特に感受性の癌は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍(ＰＮＥＴＳ)、基底細胞癌腫(ＢＣＣ)、小細胞肺癌、大細胞肺癌、胃腸管の腫瘍、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含み、これらに限定されない。ここで使用する用語“悪性過増殖性障害”は、癌、神経細胞増殖性障害、骨髄増殖性疾患および白血病を含み、これらに限定されない。ここで使用する用語“非悪性過増殖性障害”は、血管の平滑筋過形成、皮膚瘢痕、および肺線維症のような非悪性および非新生物増殖性障害を含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“担体”は、ここに記載する化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化学化合物またはを意味する。
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の単独患者への投与を包含することを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。
ここで使用する用語“接触させる”は、その通常の意味を有し、２種以上の分子(一例として、小分子有機化合物およびポリペプチド)を合わせる、または分子と細胞(一例として、化合物および細胞)を合わせることを意味する。接触は、インビトロで、一例として、２種以上の薬剤を合わせることにより、また化合物と細胞または細胞融解物を試験管または他の容器中で合わせることにより起こり得る。接触はまた、細胞でまたはインサイチュで、一例として、細胞中の２種のポリペプチドを、その２種のポリペプチドをコードする組み換えポリヌクレオチドの細胞内での、または細胞融解物での共発現させることによっても起こり得る。接触はインビボで起こり得る。
ここで使用する用語“皮膚科障害”は、皮膚障害を意味する。かかる皮膚科障害は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病(collagenoses)、接触性皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、光線性角化症、基底細胞癌腫および蕁麻疹のような皮膚の増殖性または炎症性障害を含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“希釈剤”は、ここに記載する化合物を送達前に希釈するために使用する化学化合物を意味する。希釈剤はまたここに記載する化合物の安定化にも使用できる。
ここで使用する用語“有効量”または“治療有効量”は、処置する疾患または状態の症状の１個以上をある程度軽減するであろう、ここに記載する化合物の投与する十分量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の軽減および／または緩和、または生物学的系の何らかの他の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用のための“有効量”は、疾患症状の臨床的に顕著な軽減を提供するために必要なここに記載する化合物を含む組成物の量である。個々の症例の適当な“有効”量は、用量漸増試験のような方法を使用して決定し得る。
ここで使用する用語“増強”または“増強する”は、所望の効果の効力または期間のいずれかの増加または延長を意味する。故に、複数治療剤の効果の増強に関して、用語“増強する”は、系中の他の治療剤の効果の、効力または期間のいずれかの増加または延長をさせる能力を意味する。ここで使用する“増強有効量”は、所望の系中の他の治療剤の効果を増強するのに適切な量を意味する。
ここで使用する用語“線維症”または“線維化障害”は、急性または慢性炎症に引き続き、そして細胞および／またはコラーゲンの異常蓄積と関連する状態を意味し、心臓、肝臓、腎臓、関節、肺、または皮膚のような個々の臓器または組織の線維症を含み、これらに限定されず、特発性肺線維症および原因不明線維化肺胞炎のような障害を含む。
ここで使用する用語“医原性”は、医学療法または外科療法により起こったまたは悪化した状態、障害、または疾患を意味する。
ここで使用する用語“ヘッジホッグ”は、ソニック、インディアン、デザートおよびティギーウィンクルを含む、ヘッジホッグファミリーの任意のメンバーを意味する。本用語はタンパク質または遺伝子を示すために使用し得る。本用語はまた、異なる動物種におけるホモログ／オルソログ配列を述べるためにも使用する。
ここで使用する用語“ヘッジホッグ(Ｈｈ)シグナル伝達経路”および“ヘッジホッグ(Ｈｈ)シグナル伝達”はほとんど同じ意味で使用され、通常、ヘッジホッグ、patched(Ｐｔｃｈ)、smoothened(Ｓｍｏ)、およびＧｌｉのようなシグナル伝達カスケードの種々のメンバーが仲介する一連の事象を意味する。ヘッジホッグ経路は、下流要素の活性化によりヘッジホッグタンパク質の非存在下でさえ活性化できる。一例として、Ｓｍｏの過発現は、ヘッジホッグ非存在下で該経路を活性化する。Ｈｈシグナル伝達要素またはＨｈシグナル伝達経路のメンバーは、Ｈｈシグナル伝達経路に参加する遺伝子産物を意味する。Ｈｈシグナル伝達要素は、しばしば細胞／組織のＨｈシグナルの伝達に著しくまたは実質的に影響し、典型的に下流遺伝子発現レベルの程度の変化および／または表現型変化をもたらす。Ｈｈシグナル伝達要素は、下流遺伝子活性化／発現の最終結果に対するその生物学的機能および効果によって、ポジティブレギュレーターおよびネガティブレギュレーターに分け得る。ポジティブレギュレーターは、Ｈｈシグナルの伝達に正に影響する、すなわち、Ｈｈが存在するとき下流生物学的事象を刺激するＨｈシグナル伝達要素である。例は、ヘッジホッグ、Ｓｍｏ、およびＧｌｉを含む。ネガティブレギュレーターは、Ｈｈシグナルの伝達に負にに影響する、すなわち、Ｈｈが存在するとき下流生物学的事象を阻害するＨｈシグナル伝達要素である。例は(限定されないが)ＰｔｃｈおよびＳｕＦｕを含む。
ここで使用する用語“ヘッジホッグシグナル伝達アンタゴニスト”、“Ｈｈシグナル伝達のアンタゴニスト”および“Ｈｈシグナル伝達経路の阻害剤”は、ほぼ同じ意味で使用され、ポジティブＨｈシグナル伝達要素(例えばヘッジホッグ、Ｐｔｃｈ、またはＧｌｉ)の生理活性を阻害するまたは該Ｈｈシグナル伝達要素の発現を下方制御する薬剤を意味する。それらはまた、Ｈｈシグナル伝達要素のネガティブレギュレーターを上方制御する薬剤も含む。ヘッジホッグシグナル伝達アンタゴニストは、(限定されないが)ソニック、インディアンまたはデザートヘッジホッグ、スムーゼンド、ｐｔｃｈ−１、ｐｔｃｈ−２、ｇｌｉ−１、ｇｌｉ−２、ｇｌｉ−３などを含むヘッジホッグ経路中の遺伝子のいずれかによりコードされるタンパク質を指向し得る。
ここで使用する用語“ヘッジホッグ機能獲得型”は、細胞とヘッジホッグタンパク質の接触を摸倣する表現型、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす、Ｐｔｃ遺伝子、ヘッジホッグ遺伝子、またはsmoothened遺伝子の異常修飾または変異、またはかかる遺伝子の発現レベルの低下(または損失)を意味する。本機能獲得型は、Ｐｔｃ遺伝子産物の、Gli遺伝子、例えば、Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２、およびＧｌｉ３の発現レベルを制御する能力の喪失も含み得る。用語‘ヘッジホッグ機能獲得型’はまた、ここでは、ヘッジホッグ自体の修飾または変異を含み、これらに限定されないヘッジホッグシグナル伝達経路のどこかでの変異により起こる、何らかの類似の細胞表現型(例えば、過増殖を示す)を言うためにも使用する。例えば、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化により異常に高い増殖率の腫瘍細胞は、その細胞でヘッジホッグが変異していなくても、‘ヘッジホッグ機能獲得型’表現型を有する。
ここで使用する用語“ヘッジホッグ関連障害、または“ヘッジホッグ関連疾患”は、ヘッジホッグ経路の混乱または異常と関連する疾患および障害、ならびにヘッジホッグ経路の活性化と関連する、正常ではあるが、望まない増殖状態と関連する障害を含む。“ヘッジホッグ関連障害”は、腫瘍形成、癌、新生物、悪性過増殖性障害、および非悪性過増殖性障害を含み、これらに限定されない。“ヘッジホッグ関連障害”はまた、良性前立腺肥大、乾癬、滲出型黄斑変性、大理石骨病および望まない発毛も含む。
ここで使用する用語“patched機能喪失型”は、細胞とヘッジホッグタンパク質の接触を摸倣する表現型、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらすＰｔｃ遺伝子の異常修飾または変異、または該遺伝子の発現レベル減少を意味する。本機能喪失型は、Ｐｔｃ遺伝子産物の、Gli遺伝子、例えば、Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２、およびＧｌｉ３の発現レベルを制御する能力の喪失も含み得る。
ここで使用する用語“Gli機能獲得型”は、細胞とヘッジホッグタンパク質の接触を摸倣する表現型、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらすGli遺伝子の異常修飾または変異、または該遺伝子の発現レベル上昇を意味する。
ここで腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖の文脈において使用する用語“阻害する”または“阻害”は、原発性または二次性腫瘍の出現遅延、原発性または二次性腫瘍の発達遅延、原発性または二次性腫瘍の出現率低下、疾患の二次的影響の遅延または重症度の低下、または腫瘍増殖停止および腫瘍緩解を意味する。酵素活性の調節の文脈において、阻害は、競合的、不競合的(uncompetitive)、および非競合的(noncompetitive)阻害を含む酵素活性の可逆性抑制または減少を含む。これは、基本的ミカエリス・メンテン速度式の点で分析し得る、酵素の反応動態に対する阻害剤の作用により実験的に区別できる。競合的阻害は、阻害剤が遊離酵素と、活性部位で通常の基質と結合に関して競合するような方法で結合できるときに起こる。競合的阻害剤は酵素と可逆性に反応し、酵素−基質複合体に類似する酵素−阻害剤複合体[ＥＩ]を形成する。
ここで使用する用語“調節”は、標的と、該標的の活性を、一例として、該標的の活性を増強する、該標的の活性を阻害する、該標的の活性を限定する、または該標的の活性を拡張することを含む、変更をするように直接的または間接的に相互作用することを意味する。
ここで使用する用語“モジュレーター”は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、アゴニストまたはアンタゴニストの相互作用を含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、ここに記載する化合物の生物学的活性または特性を無効にしない担体または希釈剤のような物質を意味する。かかる物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または包含されている組成物の何らかの成分と有害な方法で相互作用せずに、個体に投与される。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩は、それが投与される生物に顕著な刺激を起こさず、かつここに記載する化合物の生物学的活性および特性を無効にしない、化合物の処方を意味する。
ここで使用する用語“予防する”または“予防”は、原発性または二次性腫瘍の発達または疾患の何らかの二次的影響の完全な阻害を意味する。
ここで使用する用語“組合せ剤”または“医薬組合せ剤”は、１種を超える活性成分の混合または組合せに起因する製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの療法を含む。用語“固定された組合せ剤”は、複数活性成分、一例として、式(Ｉ)の化合物と付加的治療剤が、両方とも一患者に、同時に一つの物または投与量として投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、複数活性成分、一例として、式(Ｉ)の化合物と付加的治療剤が、両方とも一患者に、別々の物として同時に、一緒にまたは具体的時間制限なく連続的に投与されることを意味し、ここで、かかる投与は、患者体内で２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
ここで使用する用語“組成物”または“医薬組成物”は、少なくとも１個のここに記載する式(Ｉ)の化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、および／または賦形剤のような他の化学成分の混合物を意味する。
ここで使用する用語“プロドラッグ”は、インビボで親薬剤に変換される薬剤を意味する。ここに記載する化合物のプロドラッグの非限定的例は、細胞に入ったら活性体であるカルボン酸に代謝により加水分解されるエステルとして投与される、ここに記載する化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短ペプチドであり、該ペプチドが代謝されて活性部分を遊離する。
ここで使用する用語“smoothened機能獲得型”は、細胞とヘッジホッグタンパク質の接触を摸倣する表現型、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす、Ｓｍｏ遺伝子の異常修飾または変異、または該遺伝子の発現レベル上昇を意味する。
用語“対象”は、哺乳動物、特にヒトを含む。ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルのような他の非ヒト動物も包含する。
ここで使用する用語“治療有効量”は、かかる量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の処置改善、治癒、予防、または改善を提供する、または疾患または障害の進行速度の減少を提供する化合物の何らかの量を意味する。本用語はまた、正常な生理学的機能の増強に有効な量もその範囲内に含む。
ここで使用する用語“処置する”、“処置し”または“処置”は、予防的(疾患の発症の阻止または遅延、またはその臨床的または亜臨床的症状の顕在化の阻止)および／または治療的に、疾患または状態の症状を緩和、減弱または軽減する、さらなる症状を阻止する、症状の根底の代謝的原因を軽減または阻止または遅延する、疾患または状態を阻止する、疾患または状態の発生を阻止する、疾患または状態を軽減する、疾患または状態の緩解をもたらす、疾患または状態により引き起こされる状態を軽減する、または疾患または状態の症状を停止させる、方法を意味する。腫瘍増殖の文脈で、用語“処置する”、“処置し”または“処置”は、腫瘍増殖の停止、および腫瘍の部分的緩解または完全緩解を意味する。
ここに記載した化合物名は、ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft(登録商標))またはJChem version 5.0.3 (ChemAxon)を使用して得た。
ここに記載する方法、組成物および組合せ剤の他の目的、特性および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなろう。しかしながら、詳細な記載および具体的例は、具体的態様を示すが、説明のためのみに記載することは理解されるべきである。
好ましい態様の記載
ヘッジホッグシグナル伝達経路のモジュレーターである式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体がここに提供される。ヘッジホッグ、patched(Ｐｔｃ)、ｇｌｉおよび／またはスムーゼンドにより制御されるシグナル伝達経路を調節する式(Ｉ)の化合物もここに提供される。
ヘッジホッグシグナル伝達経路のモジュレーターである式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体がここに提供される。ヘッジホッグ、patched(Ｐｔｃ)、ｇｌｉおよび／またはスムーゼンドにより制御されるシグナル伝達経路を調節する式(Ｉ)の化合物もここに提供される。
ある態様において、ここに記載するある種の化合物、およびその医薬組成物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路のアンタゴニストである。他の態様において、ここに記載するある種の化合物、およびその医薬組成物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路のアゴニストである。
ヘッジホッグ関連疾患または障害の処置および／または予防用の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、およびかかる化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体を含む医薬組成物さらに提供される。かかる疾患および／または障害は、腫瘍形成、癌、新生物、悪性過増殖性障害、および非悪性過増殖性障害、良性前立腺肥大、乾癬、滲出型黄斑変性、大理石骨病および望まない発毛を含み、これらに限定されない。
化合物および組成物
前記化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(Ｉ)に従う構造を有する化合物であり、式(Ｉ)は
〔式中、
Ｑ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｑ１の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｙ１はＮまたはＣＲ３であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ４であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ２であり；
Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は独立してＮおよびＣＲ８から選択され；
Ｙ７はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立して結合、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍＯ−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＯ−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６−から選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
前記化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式(Ｉ)に従う構造を有する化合物であり、式(Ｉ)は
Ｑ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｑ１の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｙ１はＮまたはＣＲ３であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ４であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ２であり；
Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は独立してＮおよびＣＲ８から選択され；
Ｙ７はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立して結合、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍＯ−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＯ−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６−から選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ６４アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択されるか；
または２個のＲ７が、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ基を形成し；
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３Ｒ１３、Ｌ３Ｒ１４、アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、およびヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成し；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ１３のヘテロアリールおよびアリールは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、および１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択されるか；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＮ原子と一体となってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
各ｍは独立して１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。〕
およびその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および異性体である。
または２個のＲ７が、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ基を形成し；
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３Ｒ１３、Ｌ３Ｒ１４、アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、およびヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成し；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ１３のヘテロアリールおよびアリールは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、および１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択されるか；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＮ原子と一体となってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
各ｍは独立して１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。〕
およびその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および異性体である。
かかる化合物のある態様においてＲ１はＨである。
上記化合物のある態様において、Ｑ１は
であり；
ここで、
ｖは０、１または３であり；
ｗは０または１であり；
各ｑは独立して１、２または３であり；
Ｘ１およびＸ２は独立してＮ、ＳおよびＮＲ１６から選択され；
Ｘ７はＮまたはＣＲ１０であり；
ｗが１であるならば：
Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ１２であり、そして
Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であり；
ｗが０であるならば：
Ｘ３はＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ４はＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ５はＮ、ＣＲ１２またはＮＲ１６であり、および
Ｘ６はＮ、ＣＲ１１またはＮＲ１６である；
ただし、Ｘ３がＯであるならば、Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり、またはＸ４がＯであるならば、Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；そして
Ｘ５がＮＲ１６であるならば、Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であるか、またはＸ６がＮＲ１６であるならば、Ｘ５はＮまたはＣＲ１２である。
ここで、
ｖは０、１または３であり；
ｗは０または１であり；
各ｑは独立して１、２または３であり；
Ｘ１およびＸ２は独立してＮ、ＳおよびＮＲ１６から選択され；
Ｘ７はＮまたはＣＲ１０であり；
ｗが１であるならば：
Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ１２であり、そして
Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であり；
ｗが０であるならば：
Ｘ３はＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ４はＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ５はＮ、ＣＲ１２またはＮＲ１６であり、および
Ｘ６はＮ、ＣＲ１１またはＮＲ１６である；
ただし、Ｘ３がＯであるならば、Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり、またはＸ４がＯであるならば、Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；そして
Ｘ５がＮＲ１６であるならば、Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であるか、またはＸ６がＮＲ１６であるならば、Ｘ５はＮまたはＣＲ１２である。
上記化合物のある態様において、Ｑ１は
である。
上記化合物のある態様において、Ｑ１は
である。
上記化合物のある態様において
各Ｒ６は
であり、ここで；
Ｙ８はＮ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、またはＣＲ１３であり；
Ｙ９はＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、Ｃ(Ｏ)またはＣＯＲ１３であり；
Ｙ１０はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
各Ｒ１８は独立してハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
ｓは１、２、３、４または５であり、そして
ｔは１、２、３または４である。
各Ｒ６は
Ｙ８はＮ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、またはＣＲ１３であり；
Ｙ９はＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、Ｃ(Ｏ)またはＣＯＲ１３であり；
Ｙ１０はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
各Ｒ１８は独立してハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
ｓは１、２、３、４または５であり、そして
ｔは１、２、３または４である。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２は結合であり、そして各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２は−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、または−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍであり、各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、そして各Ｒ６は独立してＨ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
上記化合物のある態様において、各Ｒ１８は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび１〜４個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
上記化合物のある態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ５は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｌ３ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または２個のＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ基を形成する。
上記化合物のある態様において、各Ｒ８は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ９は独立してＨ、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ１０は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｌ３ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ１１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３Ｒ１３、Ｌ３Ｒ１４、Ｌ３ＯＲ１３、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、およびヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)から選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｌ３ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
上記化合物のある態様において、各Ｒ５は独立して−Ｃｌまたはメチルから選択される。
ここに提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、および医薬組成物は、かかる化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、および医薬組成物の全ての適当な同位体化合物を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量が通常天然で見られる原子質量と異なる原子で置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に包含され得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含み、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩のある種の同位体化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が包含されているものは、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。具体例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位体を、その製造の容易さおよび検出能のために使用し得る。他の例において、２Ｈのような同位体への置換は、インビボ半減期延長または必要投与量減少のような大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点を提供し得る。ここに提供される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、および医薬組成物の同位体化合物は、適当な反応材の適当な同位体化合物を使用して慣用法により製造する。
式(Ｉ)の化合物の製造方法
式(Ｉ)の化合物を製造する一般的方法を以下の実施例に記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、反応への望まない参加を避けるために保護することが必要となり得る。慣用の保護基を標準実務に従い使用し得る(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley and Sons, 1991参照)。
式(Ｉ)の化合物を製造する一般的方法を以下の実施例に記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、反応への望まない参加を避けるために保護することが必要となり得る。慣用の保護基を標準実務に従い使用し得る(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley and Sons, 1991参照)。
ある態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物を、遊離塩基形態の式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容される有機酸または無機酸を反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造する。他の態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容される有機塩基または無機塩基を反応させることにより製造する。あるいは、ここに記載する式(Ｉ)の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用して製造する。ある態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物は、シュウ酸塩類およびトリフルオロ酢酸塩類を含み、これらに限定されない他の塩の形である。ある態様において、酸類および塩基類のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。
かかる式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば２−ナフタレンスルホン酸塩)、ヘキサン酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含み、これらに限定されない。
式(Ｉ)の化合物のある種の薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用する有機酸または無機酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸を含み、これらに限定されない。
式(Ｉ)の化合物のかかる薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含み、これらに限定されない。
ある態様において、遊離酸または遊離塩基形態のここに記載する式(Ｉ)の化合物を、各々対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造する。例えば酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物を、適当な塩基(一例として、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により対応する遊離塩基に変換する。例えば、塩基付加塩形態の式(Ｉ)の化合物を、適当な酸(一例として、塩酸)での処理により対応する遊離酸に変換する。
ある態様において、酸化されていない形態のここに記載する式(Ｉ)の化合物を、式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒(一例として、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０〜８０℃で還元剤(一例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で処理することにより製造する。
ある態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法を使用して製造する(例えば、さらなる詳細について、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない式(Ｉ)の化合物と適当なカルバミル化剤(一例として、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造する。
ある態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物を、当業者に既知の方法を使用して、保護された誘導体として製造する。保護基の製造およびその除去に適用可能な方法の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry,” 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.に見ることができる。
ある態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合を、溶媒和物(例えば、水和物)として製造し、または形成させる。ある態様において、式(Ｉ)の化合物の水和物を、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により製造する。
ある態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物を、個々の立体異性体として製造する。他の態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物を、本化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させてジアステレオ異性化合物の対を形成させ、該ジアステレオマーを分割し、光学的に純粋な鏡像体として回収することにより、個々の立体異性体として製造する。ある態様において、鏡像体の分割を、式(Ｉ)の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して、または分割可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)の使用により行う。ジアステレオマー類は異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異により容易に分割される。ある態様において、ジアステレオマーを、クロマトグラフィーにより、または溶解度の差異に基づく分離／分割法により分割する。そして、光学的に純粋な鏡像体を、ラセミ化をもたらさない何らかの実際的手段により分割剤と共に回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な方法のさらなる詳細は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
式(Ｉ)の化合物ａを個々に記載し、かつ実施例で説明する方法により製造する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は次の工程により製造する：
(ａ) 場合により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(ｂ) 場合により塩形態の本発明の化合物を非塩形態に変換する；
(ｃ) 場合により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する；
(ｄ) 場合によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物をその酸化されていない形態に変換する；
(ｅ) 場合により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割する；
(ｆ) 場合により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；および
(ｇ) 場合により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換する。
(ａ) 場合により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(ｂ) 場合により塩形態の本発明の化合物を非塩形態に変換する；
(ｃ) 場合により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する；
(ｄ) 場合によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物をその酸化されていない形態に変換する；
(ｅ) 場合により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割する；
(ｆ) 場合により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；および
(ｇ) 場合により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換する。
ここに記載する式(Ｉ)の化合物の製造に使用する合成スキームの非限定的例を、反応スキーム(Ｉ)−(IX)に説明し、ここで、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はここで定義した通りである。
反応スキーム(Ｉ)は、ハロ−置換ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オンの、置換イミダゾール−２−イル−フェニルアミノ部分によるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒の存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒は、各々、Xantphos、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｋ３ＰＯ４、およびジオキサンを含み、これらに限定されない。
反応スキーム(II)は、ハロ−置換テトラヒドロイソキノリンの、置換ピリジン−２−イル−フェニルアミノ部分によるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒の存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒は、各々Xantphos、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｋ３ＰＯ４、およびジオキサンを含み、これらに限定されない。
反応スキーム(III)は、ハロ−置換テトラヒドロイソキノリンの、置換イソキノリン−３−イル−フェニルアミノ部分によるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒は、各々Xantphos、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｋ３ＰＯ４、およびジオキサンを含み、これらに限定されない。
反応スキーム(IV)は、ハロ−置換テトラヒドロピリド−ピリミジンの、置換イソキノリニル−フェニルアミノ部分での触媒での存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかる触媒および適当な溶媒は、各々ｐＴＳＡおよびイソプロパノールを含み、これらに限定されない。
反応スキーム(Ｖ)は、ハロ−置換テトラヒドロイソキノリンの、置換ビピリミジン−アミン部分によるホスフィンリガンド、触媒、塩基での存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒は、各々Xantphos、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｋ３ＰＯ４、およびジオキサンを含み、これらに限定されない。
反応スキーム(VI)は、ハロ−置換テトラヒドロイソキノリンの、置換ピリミジン−アミン部分によるホスフィンリガンド、触媒、塩基での存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒は、各々ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｋ３ＰＯ４、およびジオキサンを含み、これらに限定されない。
反応スキーム(VII)は、ハロ−置換テトラヒドロイソキノリンの、ピリダジニル−置換アニリン部分によるホスフィンリガンド、触媒、塩基での存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒は、各々Xantphos、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｋ３ＰＯ４、およびジオキサンを含み、これらに限定されない。
反応スキーム(VIII)は、ハロ−置換テトラヒドロイソキノリンの、ピリジニル−置換アニリン部分によるホスフィンリガンド、触媒、塩基での存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒は、各々Xantphos、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｋ３ＰＯ４、およびジオキサンを含み、これらに限定されない
反応スキーム(IX)は、ハロ−置換テトラヒドロイソキノリンの、イソキノリニル−置換アニリンでの、ホスフィンリガンド、触媒、塩基での存在下でのアミノ化による、式(Ｉ)の化合物のある態様の合成を説明する。かかるホスフィンリガンド、触媒、塩基および適当な溶媒は、各々Xantphos、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｋ３ＰＯ４、およびジオキサンを含み、これらに限定されない。
出発物質の製造が特に記載されていないならば、該化合物は既知であるか、または当業者に既知の方法に準じて、または以下の実施例に記載する通りに製造できる。
式(Ｉ)の化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例に見ることができる。
薬理学および有用性
シグナル伝達分子のヘッジホッグファミリーのメンバーは、脊椎動物発育中の多くの重要な短期および長期パターニング過程を仲介する。パターン形成は、胚細胞が種々の秩序立てられた空間配置を形成する活動である。高等生物の身体的複雑さは、細胞−内因性系列および細胞−外因性シグナル伝達の相互作用を介して胚形成中に生じる。誘導性相互作用は、脊椎動物におけるボディープランの初期確立からの胚パターニングのために、臓器系のパターニングのために、組織分化中の多様な細胞型の産生のために必須である。発生的な細胞相互作用の影響は変わる：応答する細胞が、応答する細胞の誘導されていない状態および誘導されている状態の両方で異なる細胞を誘導することにより一つの細胞分化経路から他の経路に逸脱させる(誘導)。細胞は、近隣をそれらのように分化させることがある(homeogenetic誘導)；他の場合には、細胞はその近隣が自分のように分化することを阻止する。初期発生における細胞相互作用は、最初の２細胞型間の誘導が多様性を漸進性に増加させるように連続的であり得る。さらに、誘導性相互作用は胚だけでなく、成熟細胞でも同様に起こり、形態形成パターンの確立および維持ならびに分化誘発のために作用し得る。
シグナル伝達分子のヘッジホッグファミリーのメンバーは、脊椎動物発育中の多くの重要な短期および長期パターニング過程を仲介する。パターン形成は、胚細胞が種々の秩序立てられた空間配置を形成する活動である。高等生物の身体的複雑さは、細胞−内因性系列および細胞−外因性シグナル伝達の相互作用を介して胚形成中に生じる。誘導性相互作用は、脊椎動物におけるボディープランの初期確立からの胚パターニングのために、臓器系のパターニングのために、組織分化中の多様な細胞型の産生のために必須である。発生的な細胞相互作用の影響は変わる：応答する細胞が、応答する細胞の誘導されていない状態および誘導されている状態の両方で異なる細胞を誘導することにより一つの細胞分化経路から他の経路に逸脱させる(誘導)。細胞は、近隣をそれらのように分化させることがある(homeogenetic誘導)；他の場合には、細胞はその近隣が自分のように分化することを阻止する。初期発生における細胞相互作用は、最初の２細胞型間の誘導が多様性を漸進性に増加させるように連続的であり得る。さらに、誘導性相互作用は胚だけでなく、成熟細胞でも同様に起こり、形態形成パターンの確立および維持ならびに分化誘発のために作用し得る。
ヘッジホッグ遺伝子の脊椎動物ファミリーは、哺乳動物においてデザート(Ｄｈｈ)、ソニック(Ｓｈｈ)およびインディアン(Ｉｈｈ)ヘッジホッグとして既知の３種のメンバーを含み、これら全て分泌型タンパク質をコードする。これらの種々のヘッジホッグタンパク質は、シグナルペプチド、高度に保存されたＮ末端領域、およびより多様なＣ末端ドメインから成る。生化学試験は、Ｈｈ前駆体タンパク質の自己タンパク分解性開裂は、求核性置換でその後に開裂される内部チオエステル中間体を介して進行する。求核試薬は、Ｎ−ペプチドのＣ末端と共有結合して、それを細胞表面に係留する小親油性分子である可能性がある。生物学的影響は意義深い。係留の結果、ヘッジホッグ産生細胞表面上のＮ末端ヘッジホッグペプチドの局所濃度が高くなる。短期および長期ヘッジホッグシグナル伝達活性に必要かつ十分であるのは、このＮ末端ペプチドである。
不活性ヘッジホッグシグナル伝達経路は、膜貫通型タンパク質受容体Patched(Ｐｔｃ)が、７回膜貫通型タンパク質であるSmoothened(Ｓｍｏ)の活性をするところである。Ｈｈシグナル伝達の下流要素である転写因子Ｇｌｉが、融合および縮合の抑制(Ｓｕｆｕ)を含む細胞質タンパク質との相互作用を介して核に入ることが妨げられる。その結果、ヘッジホッグ標的遺伝子の転写活性化が抑制される。本経路の活性化は、３種の哺乳動物リガンド(Ｄｈｈ、ＳｈｈまたはＩｈｈ)のいずれかのＰｔｃへの結合により開始される。リガンド結合はＳｍｏ抑制の逆転をもたらし、それにより、活性形態の転写因子Gliの核への転座に至るカスケードを活性化する。核Gliは、ＰｔｃおよびGli自体を含む標的遺伝子発現を活性化する。
ヘッジホッグシグナル伝達のレベル増加は癌形成に十分であり、腫瘍生存に必要である。これらの癌は、前立腺癌(“Hedgehog signaling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis”, Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7;431(7009):707-12; “Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling”, Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 24;101(34):12561-6), (“Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib, the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cancer cells,” Mimeault M, Moore E, Moniaux N, et al (2006), International Journal of Cancer; 118 (4):1022-31)、乳癌(“Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer”, Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4), (“Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells,” Liu S, Dontu G, Mantle ID, et al (2006) Cancer Res; 66 (12):6063-71), (“Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia,” Moraes RC, Zhang XM, Harrington N, et al (2007), Development; 134 (6):1231-42)、髄芽腫(“Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade”, Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30;297(5586):1559-61)、非黒色腫皮膚癌、すなわち扁平細胞癌腫(ＳＣＣ)および基底細胞癌腫(ＢＣＣ)(“Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions”, Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100(8):4616-21; “Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma”, Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1;391(6662):90-2)、膵臓、食道、胃、および胆管癌(“Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis”, Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):851-6; “Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours”, Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):846-51), (“Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog signaling pathway activation through sonic hedgehog induction in pancreatic cancer,” Nakashima H, Nakamura M, Yamaguchi H, et al (2006), Cancer Research; 66 (14):7041-9), (“Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases: A new paradigm for combination therapy in solid cancers,” Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, et al (2007) Cancer Research; 67 (5):2187-96), (“Oncogenic KRAS suppresses Gli1 degradation and activates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells,” Ji Z, Mei FC, Xie J, et al (2007), J Biol Chem; 282 (19):14048-55)、および小細胞肺癌(“Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer”, Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20;422(6929):313-7), (“Hedgehog signaling in small-cell lung cancer: Frequent in vivo but a rare event in vitro,” Vestergaard J, Pedersen MW, Pedersen N, et al (2006), Lung Cancer; 52 (3):281-90)を含み、これらに限定されない。
ヘッジホッグシグナル伝達のレベル上昇が癌形成の開始に十分であり、腫瘍生存に必要であるさらなる癌は、結腸癌(“Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer,” Douard R, Moutereau S, Pernet P, et al (2006) Surgery; 139 (5):665-70), (“Hedgehog signaling in colorectal tumour cells: Induction of apoptosis with cyclopamine treatment,” Qualtrough D, Buda A, Gaffield W, et al (2004), International Journal of Cancer; 110 (6):831-7)、神経膠腫(“Cyclopamine-mediated Hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma,” Bar EE, Chaudhry A, Lin A, et al, Neuro-Oncology; 2007, 9 (4):594), (“HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity,” Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, et al, (2007) Current Biology 17 (2):165-72), (“Ligand-dependent activation of the hedgehog pathway in glioma progenitor cells,” Ehteshan M, Sarangi A, Valadez JG, et al (2007) Oncogene; March12, 2007, Epub ahead of print)、黒色腫(“Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling regulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways,” Stecca B, Mas C, Clement V, et al (2007), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; 104 (14):5895-900)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)(“Frequent requirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma,” Yuan Z, Goetz JA, Singh S, et al (2007), Oncogene; 26 (7):1046-55)、卵巣(“Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, correlating with cell proliferation: It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis,” Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi N, et al, Cancer Science; (2007) 98 (1):68-76)、肝臓(“Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas,” Huang SH, He J, Zhang XL, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (7):1334-40), (“Dysregulation of the Hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis,” Sicklick JK, Li YX, Jayaraman A, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (4):748-57)、腎臓(“Clear cell sarcoma of the kidney: Up-regulation of neural markers with activation of the sonic hedgehog and Akt pathways,” Cutcliffe C, Kersey D, Huang CC, et al (2005), Clinical Cancer Research; 11 (22):7986-94)、横紋筋肉腫(“Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin syndrome,” Hahn H, Wojnowski L, Zimmer AM, et al (1998), Nature Medicine; 4 (5):619-22), (“Deregulation of the hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development,” Tostar U, Malm CJ, Meis-Kindblom JM, et al (2006), Journal of Pathology; 208 (1):17-25)、および軟骨肉腫(“Constitutive hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation,” Tiet TD, Hopyan S, Nadesan P, et al (2006), American Journal of Pathology; 168 (1):321-30)を含む。
ヘッジホッグ経路阻害剤(例えばシクロパミン)は、乾癬の処置に有用であることが示されている(“Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis” Cutis, 2006, 78(3):185-8; Br. J. Dermatology, 2006 Apr;154(4):619-23, “Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofibromin expression”, Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.)。
悪性リンパ腫(ＭＬ)は、リンパ系の細胞が関与し、米国で５番目に多い癌である。ＭＬは、リンパ系増殖性疾患の異なる群であるホジキン病、および非ホジキン病を含む。ホジキン病は、全悪性リンパ腫の約１４％の原因である。非ホジキンリンパ腫は、主にＢ細胞起源である悪性腫瘍の多様な群である。これらのリンパ腫は、その自然の経過によって低悪性度、中悪性度、および高悪性度に分類される(“The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project,” Cancer 49:2112-2135, 1982参照)。低悪性度リンパ腫は緩徐進行型であり、５〜１０年間の中央生存率である(Horning and Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311:1471-1475, 1984)。化学療法は緩徐進行型リンパ腫の大部分で寛解をもたらすが、治癒は希であり、ほとんどの患者が最終的に再発し、治療が必要となる。中悪性度および高悪性度リンパ腫はより攻撃的な腫瘍であるが、化学療法で治癒する機会は多い。しかしながら、これらの患者の相当な割合で再発し、さらなる治療が必要となる。
多発性骨髄腫(ＭＭ)は、通常骨髄に見られる血漿細胞型から成る悪性腫瘍である。これらの悪性血漿細胞は骨髄に蓄積し、典型的にモノクローナルＩｇＧ分子またはＩｇＡ分子を産生する。悪性血漿細胞は骨髄に帰巣し、拡張して、正常な造血の喪失により貧血および免疫抑制を引き起こす。多発性骨髄腫を有する個体は、しばしば貧血、溶骨性病変、腎不全、高カルシウム血症、および繰り返す細菌感染症を経験する。ＭＭは、２番目に多い造血器悪性腫瘍であると報告されている。
本発明は、一部、発明者らの、トランスジェニックＥμ−ＭｙｃマウスおよびＣｄｋｎ２ａノックアウトマウスから単離されたリンパ腫細胞および形質細胞腫細胞を使用したリンパ腫および多発性骨髄腫疾患がヘッジホッグ(Ｈｈ)シグナル伝達経路に依存するとの発見、およびヘッジホッグリガンが間質とリンパ腫細胞の相互作用を仲介するとの発見に基づく。同様のことが、骨(多発性骨髄腫)または非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)患者のリンパ節、骨髄または脾臓から単離された患者サンプルおよびまた慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)サンプルからのリンパ腫および多発性骨髄腫サンプルでも見られた。加えて、Ｈｈシグナル伝達経路の阻害が、間質依存性リンパ腫細胞のアポトーシスを誘発し、ヘッジホッグ経路メンバーの過発現がインビトロでリンパ腫細胞のシクロパミン誘発アポトーシスを阻害することが判明した。さらに、本発明者らは、マウスのヘッジホッグ経路阻害剤での処置が、インビボでリンパ腫腫脹を抑制することを発見した。最後に、本発明者らは、脾臓Ｂ細胞およびシクロパミン応答リンパ腫の大部分においてＧｌｉ３の発現はないが、全シクロパミン耐性リンパ腫で優勢に発現されることを発見した。
これらのデータは、Ｈｈシグナル伝達が、ｃ−Ｍｙｃによる形質転換の最初の工程のための重要な抗アポトーシスシグナルを提供し、そしてリンパ腫維持のために重要な役割を有することを示唆する。故に、Ｈｈシグナル伝達経路の混乱によるリンパ腫(例えば、ＮＨＬ)、多発性骨髄腫、ＣＬＬおよび他の造血器悪性腫瘍の新規処置手段を提供する。加えて、リンパ腫におけるＧｌｉ３発現は、Ｈｈ阻害に対する負の予測因子であり、患者層形成の重要な手段である。
これらの発見によって、腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法、化合物および組成物が提供される。加えて、本方法、化合物および組成物はまた、対象における腫瘍形成の予防に有用である。かかる方法は、１種以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を処置を必要とする対象に投与することを含み、ここで、かかる化合物は、Ｈｈシグナル伝達のアンタゴニストである。ある態様において、かかる化合物は、Ｈｈシグナル伝達経路メンバーの細胞レベルを下方制御するか、生物学的活性を阻止する。ある態様において、かかる方法、化合物および組成物は、腫瘍細胞の増殖阻害により対象のリンパ腫および／または骨髄腫を処置するために使用する。他の態様において、かかる方法、化合物および組成物は、脾臓Ｂ細胞に比してＧｌｉ３が顕著に発現されていないリンパ腫の処置に指示される。
ここで提供されるこの方法は、ヘッジホッグ関連障害および／またはヘッジホッグ関連疾患の予防的または治療的処置である。かかる方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の１種以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、かかる化合物はＨｈシグナル伝達のアンタゴニストである。ある態様において、かかる予防的または治療的処置方法を使用して、リンパ腫、白血病、および骨髄腫を含み、これらに限定されない血液およびリンパ系の癌を処置する。リンパ腫は、Ｂリンパ球由来のリンパ芽球の悪性腫瘍である。骨髄腫は、通常骨髄に見られる血漿細胞から成る悪性腫瘍である。白血病は、造血臓器が関与する急性または慢性疾患である。ＮＨＬは、身体組織中の白血球数の異常増加により特徴付けられ、循環血中の白血球数は対応して増加しているかまたは増加しておらず、最も優勢に関与する白血球の型により分類される。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路のアンタゴニストであり、それによりリンパ腫細胞、白血病細胞、または骨髄腫細胞の増殖および増殖を阻止する。
ある態様において、リンパ腫(例えば、一例として、Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球腫(plasmoblastoma)、形質細胞腫またはＣＬＬ)を有する、またはこれらを発症するリスクのある対象を、ここに提供する方法、化合物および組成物で処理する。本方法は、対象に、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するために有効量の１種以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。かかる対象は、ヒトおよび、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびサルを含み、これらに限定されない非ヒト動物を含む。ある態様において、かかる対象はヒトである。かかる態様において、リンパ腫と診断された対象は、疾患のいずれかのステージであり(例えば、ステージＩ〜IV、Ann Arbor Staging System)、転移があるかまたはない。ここで提供される方法、化合物および組成物で処置するのに適当なリンパ腫は、ホジキン病および非ホジキン病を含み、これらに限定されない。
ホジキン病は、特定のリンパ節から始まり、その後脾臓、肝臓および骨髄に広がるように見えるリンパ組織のヒト悪性障害(リンパ腫)である。１５〜３５歳の個体に最も発症する。リンパ節、脾臓および全身のリンパ組織の進行性の、無痛の肥大により特徴付けられる。古典的ホジキン病は４種に分けられる：(１)結節硬化型ホジキン病(ＮＳＨＤ)；(２)混合細胞型ホジキン病(ＭＣＨＤ)；(３)リンパ球涸渇型ホジキン病(ＬＤＨＤ)；および(４)リンパ球豊富型古典的ホジキン病(ｃＬＲＨＤ)。
非ホジキン病は、ここで、リンパ肉腫または非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)とも呼ばれるが、癌細胞の顕微鏡的見かけにより分類され、ホジキン病と重大な違いがあるリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫は、(１)進行の遅いリンパ腫およびリンパ系白血病(例えば、一例として、慢性リンパ球白血病、小リンパ球白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性小開裂細胞、濾胞性混合細胞、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、毛様細胞白血病、形質細胞腫、骨髄腫、大顆粒リンパ球白血病、菌状息肉腫、セザリー(szary)症候群)；(２)中程度に攻撃性のリンパ腫およびリンパ系白血病(例えば、一例として、前リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性小開裂細胞、濾胞中心リンパ腫、慢性リンパ球白血病／前リンパ球性白血病、血管中心性リンパ腫、血管免疫芽細胞性リンパ腫)；(３)攻撃性のリンパ腫(例えば、一例として、大Ｂ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫)；および(４)高度に攻撃性のリンパ腫およびリンパ系白血病(例えば、一例として、Ｂ細胞前駆体Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、バーキット様Ｔ細胞前駆体Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫)を含み、これらに限定されない。
ある態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物を、ホジキン病(ＮＳＨＤ)、混合細胞型ホジキン病(ＭＣＨＤ)、リンパ球涸渇型ホジキン病(ＬＤＨＤ)およびリンパ球豊富型古典的ホジキン病(ｃＬＲＨＤ)を含み、これらに限定されないホジキン病の処置に使用する。
ある態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物を、慢性リンパ球白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性小開裂細胞、濾胞性混合細胞、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、毛様細胞白血病、形質細胞腫、骨髄腫、大顆粒リンパ球白血病、菌状息肉腫、セザリー(szary)症候群、前リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性小開裂細胞、濾胞中心リンパ腫、慢性リンパ球白血病／前リンパ球性白血病、血管中心性リンパ腫、血管免疫芽細胞性リンパ腫、大Ｂ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞前駆体Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫およびバーキット様Ｔ細胞前駆体Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫を含み、これらに限定されない、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)の処置に使用する。ここに提供される方法、化合物および組成物は、成人または小児形態のリンパ腫、ならびに全ての段階、例えば、ステージＩ、II、III、またはIVのリンパ腫の処置に有用である。ある態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物は、急性リンパ球白血病(ＡＬＬ)を含み、これに限定されない他の形態の白血病の処置に使用する。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物を使用して、Ｇｌｉ３を発現しないリンパ腫または骨髄腫を処置する。以下の実施例に記載する通り、Ｇｌｉ１およびＧｌｉ２は全リンパ腫で発現されたが、検出可能なＧｌｉ３発現は主にシクロパミンによるＨｈ経路阻害に耐性であったリンパ腫でのみ発現されたことが観察された。正常脾臓Ｂ細胞およびシクロパミン応答リンパ腫の大部分でＧｌｉ３発現はない。それ故に、式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の投与前に、ここに提供する処置方法は、さらにリンパ腫の対象から得たリンパ腫細胞サンプルの、Ｇｌｉ３の発現に関する分析を含む。サンプル中のＧｌｉ３発現レベルを、同対象から得た正常脾臓Ｂ細胞におけるＧｌｉ３発現レベルと比較する。リンパ腫または骨髄腫サンプルおよび対照細胞のＧｌｉ３発現レベルを、以下の実施例に記載のものを含むが、これらに限定されない当業者に既知の方法を使用して決定する。ここで提供されるＨｈアンタゴニスト(式(Ｉ)の化合物)での処置に対する応答性は、リンパ腫または骨髄腫サンプルにおける検出可能なＧｌｉ３発現がないこと、または正常Ｂ細胞におけるＧｌｉ３発現レベルより顕著には高くない発現レベル(例えば、２５％を超えて高くない、５０％を超えて高くない、または１００％を超えて高くない)ことにより示される。ある態様において、Ｇｌｉ３発現がないことについてのかかる前スクリーニングを、式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の投与と無関係に患者層形成のための方法として使用する。他の態様において、Ｇｌｉ３発現がないことについてのかかる前スクリーニングを、式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の投与後の患者層形成のための方法として使用する。
リンパ腫に加えて、ここに提供される方法、化合物および組成物はまた骨髄腫の処置に使用される。多発性骨髄腫は、しばしばＩｇ鎖分泌を伴う、血漿細胞のクローンの蓄積により特徴付けられる致命的新生物である。腫瘍による骨髄侵襲は、貧血、低ガンマグロブリン血症、および顆粒球減少症と、付随する細菌感染症と関連する。異常サイトカイン環境、主にＩＬ−６およびＩＬ−１βレベル上昇が、しばしば、骨痛、骨折、および高カルシウム血症に至る破骨細胞(osteoclasis)を増加させる。積極的な化学療法および移植にもかかわらず、多発性骨髄腫は、あまねく致死的な血漿増殖性障害である。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物は、基底細胞母斑症候群(別称ゴーリン症候群および／または母斑性基底細胞癌腫)、希な常染色体優性癌遺伝性症候群のようなヘッジホッグ関連障害の処置に有用である。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物は、基底細胞癌腫(ＢＣＣまたは蚕食性潰瘍)、副腎髄質の皮質または髄質に起因する副腎の腫瘍、および卵巣腫瘍の処置に有用である。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物は、先端巨大症、大頭症、ソトス症候群、進行性骨幹異形成症(ＰＤＤまたはカムラチ・エンゲルマン病)、頭蓋骨幹異形成症、およびヴァン・プッヘム疾患(Ｉ型およびII型)および硬結性骨化症を含む骨内膜性骨増殖症障害を含み、これらに限定されない骨過増殖障害の処置に有用である。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物は、望まない発毛、例えば、毛の生えたほくろおよび脱毛後の毛再増殖の美容的予防の処置に有用である。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物は肝臓線維症の処置に有用である。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、ヘッジホッグ、Ｐｔｃ、またはsmoothenedシグナル伝達活性を妨害し、それ故に、正常細胞および／またはpatched機能喪失型表現型、ヘッジホッグ機能獲得型表現型、smoothened機能獲得型表現型、Gli機能獲得型表現型、またはヘッジホッグリガンド類の過発現表現型を有する細胞の増殖(または他の生物学的結果)を阻害する。故に、ある態様において、かかる化合物は、ヘッジホッグ経路を活性化する遺伝的変異を有しないような、正常細胞のヘッジホッグ活性の阻害に有用である。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、特に標的細胞におけるものを含む、ヘッジホッグタンパク質の生物学的活性の少なくとも１個以上を阻害する。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物は、正常細胞、組織、および臓器、ならびにＰｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、smoothened機能獲得型またはGli機能獲得型の表現型を有するものを含む広範な細胞、組織および臓器の修復および／または機能的遂行の制御におけるシグナル経路のsmoothenedまたは下流要素の活性化の阻害によるような、ヘッジホッグシグナル伝達のＰｔｃ阻害をアゴナイズする。加えて、ここに提供される方法、化合物および組成物は、神経組織、骨および軟骨形成および修復の制御、精子形成の制御、平滑筋の制御、肺、肝臓および原腸に由来する他の臓器の制御、造血機能の制御、皮膚および毛増殖の制御、良性前立腺肥大の制御、滲出型黄斑変性における血管形成の制御および乾癬の制御の範囲にわたる、治療および美容適用を有する。さらに、対象方法を、培養で提供されている細胞(インビトロ)、または全動物の細胞(インビボ)で実施できる。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物を使用して、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、smoothened機能獲得型またはGli機能獲得型の表現型を有する上皮性細胞を処置する。ある態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物を使用して、基底細胞癌腫または他のヘッジホッグ経路関連障害または疾患を処置または予防する。
他の態様において、ここに提供される方法、化合物および組成物を、悪性髄芽腫および他の原発性ＣＮＳ悪性神経外胚葉性腫瘍の処置レジメンの一部として使用する。
ここに提供される方法、化合物および組成物を使用して、腫瘍形成、癌、新生物、悪性過増殖性障害、非悪性過増殖性障害、良性前立腺肥大、乾癬、滲出型黄斑変性、大理石骨病、望まない発毛、前立腺癌、乳癌、髄芽腫、非黒色腫皮膚癌、扁平細胞癌腫、基底細胞癌腫、膵臓癌、食道癌、胃癌、胆管癌、消化管腫瘍、小細胞肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎臓癌、横紋筋肉腫、横紋筋腫、軟骨(chrondo)肉腫、乾癬、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、ホジキン疾患および非ホジキン疾患の処置および予防をする。
ここに提供される治療方法は、ヘッジホッグシグナル伝達経路のアンタゴニストを使用して、乾癬、リンパ腫細胞、白血病細胞、または骨髄腫細胞の成長および増殖を阻害する。これらの方法は、かかる腫瘍細胞(インビトロまたはインビボ)と式(Ｉ)の化合物を接触させ、それによりＨｈシグナル伝達経路を阻害することを含む。
ここに提供される方法、化合物および組成物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化の阻害、例えば、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、smoothened機能獲得型またはGli機能獲得型のような表現型に起因する異常増殖状態を阻害するための方法、化合物および組成物を利用可能とする。かかる方法は、例えば、異常増殖状態を逆転または制御するために、細胞と、正常Ｐｔｃ活性をアゴナイズする、正常ヘッジホッグ活性をアンタゴナイズする、smoothened活性をアンタゴナイズする、またはGli活性をアンタゴナイズする十分量で式(Ｉ)の化合物を接触させることを含む。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、smoothenedまたはその下流タンパク質に結合することによりヘッジホッグ経路の活性化を阻害するアンタゴニストである。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、patchedまたはその下流タンパク質に結合することによりヘッジホッグ経路の活性化を阻害するアンタゴニストである。
ここに提供される処置方法は、ヒト対象および動物対象の両方に有効である。動物対象は、ペットまたは商業目的のいずれかで飼育されている家庭用動物および家畜を含む。例は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ 、およびヤギを含み、これらに限定されない。
前記に従い、本発明さらには、さらに治療有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグまたは異性体を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置方法を提供する。また提供されるのは、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグまたは異性体を含む医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における、上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置方法である。上記の全ての使用について、必要な投与量は投与方式、処置する特定の状態および所望の効果によって変わる。
投与および医薬組成物
ここに記載する式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用について、かかる化合物を治療有効量で単独でまたは医薬組成物の一部として投与する。従って、ここに記載する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物、および１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。加えて、かかる化合物および組成物を単独で、または１種以上の付加的治療剤との組合せで投与する。かかる化合物および組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、非経腸、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含み、これらに限定されない。
ここに記載する式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用について、かかる化合物を治療有効量で単独でまたは医薬組成物の一部として投与する。従って、ここに記載する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物、および１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。加えて、かかる化合物および組成物を単独で、または１種以上の付加的治療剤との組合せで投与する。かかる化合物および組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、非経腸、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含み、これらに限定されない。
ある態様において、かかる式(Ｉ)の化合物は、インビボで、増殖またはＰｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、smoothened機能獲得型またはGli機能獲得型の他の生物学的結果を阻害する十分な量で製剤された、Ｐｔｃアゴニスト、smoothenedアンタゴニスト、および下流ヘッジホッグ経路タンパク質アンタゴニストを含むヘッジホッグシグナル伝達モジュレーターである。
治療有効量は、とりわけ、適応される疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与する化合物の効力、投与方式および望む処置によって変わる。ある態様において、式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、約０.０３〜２.５mg／kg体重の１日投与範囲で全身的に満足いく結果が得られることが指示される。ある態様において、吸入により投与する式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲である。他の態様において、経口で投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲である。大型哺乳動物、例えばヒトで、指示される１日投与量は、約０.５mg〜約１００mgの式(Ｉ)の化合物の範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割量でまたは制御放出形態で投与する。ある態様において、経口投与用単位投与量形態は、約１〜５０mgの式(Ｉ)の化合物を含む。
ここで提供される他の一面は、ここに記載する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物の製造方法である。ある態様において、かかる方法は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む。ある態様において、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に遊離形または薬学的に許容される塩または溶媒和物形態の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒および／またはコーティング方法により製造する。他の態様において、かかる組成物は、場合により防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような賦形剤を含んでよい。他の態様において、かかる組成物を滅菌する。
経口投与量形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を分離した投与量形態として経口投与し、かかる投与量形態はカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付けしたシロップ剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォーム剤またはホイップ剤、および水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンを含み、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を分離した投与量形態として経口投与し、かかる投与量形態はカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付けしたシロップ剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォーム剤またはホイップ剤、および水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンを含み、これらに限定されない。
少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物の経口投与に使用するカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠剤、散剤または顆粒剤は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(活性成分)、通常の医薬混合法を使用して、少なくとも１個の賦形剤と混合することにより製造する。ここに記載する経口投与量形態に使用する賦形剤の非限定的例は、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑剤、吸収剤、着色剤、香味剤、防腐剤および甘味剤を含み、これらに限定されない。
かかる結合剤の非限定的例は、コーンデンプン、ポテトデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、または他のデンプン類、糖類、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート類、トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(一例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶性セルロース)、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組合せを含み、これらに限定されない。
かかる増量剤の非限定的例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストラート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物を含み、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物中の結合剤または増量剤は、医薬組成物または投与量形態の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
かかる崩壊剤の非限定的例は、寒天−寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、炭酸ナトリウム、微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、ポテトまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類、およびそれらの組合せを含み、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、約０.５〜約１５重量パーセントの崩壊剤であり、一方他の態様においてその量は、約１〜約５重量パーセントの崩壊剤である。
かかる滑剤の非限定的例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(一例として、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、syloidシリカゲル(Baltimore, Md.のW.R. Grace Co. により製造されたAEROSIL 200)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa Co. of Plano, Tex.により市販)、CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, Mass.により販売された発熱性二酸化ケイ素製品)およびそれらの組合せを含み、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物で使用される滑剤の量は、医薬組成物または投与量形態の用量の約１重量パーセント未満である。
かかる希釈剤の非限定的例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはそれらの組合せを含み、これらに限定されない。
ある態様において、錠剤およびカプセルを、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(活性成分)と液体担体、微粉砕した固体担体、またはその両方を均一に混合し、必要であれば、製品を望む見かけに形作ることにより製造する。ある態様において、錠剤を圧縮により製造する。他の態様において、錠剤を鋳造により製造する。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を制御放出投与量形態として経口投与する。かかる投与量形態を使用して、１種以上の式(Ｉ)の化合物のゆっくりしたまたは制御された放出を提供する。制御された放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー・マトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組合せを使用して得られる。ある態様において、制御放出投与量形態を使用して、式(Ｉ)の化合物の活性を延長し、投与頻度を減らし、そして患者コンプライアンスを高める。
溶液、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液としての式(Ｉ)の化合物の投与は、ある量の溶液、シロップ剤またはエリキシル剤が予定された量の式(Ｉ)の化合物を含むような、単位投与量形態で製造される。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けした水溶液に溶解することにより製造し、一方エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を使用して製造する。懸濁液は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤する。経口投与用の経口液に使用する賦形剤の非限定的例は、可溶化剤、乳化剤、香味剤、防腐剤、および着色剤を含み、これらに限定されない。可溶化剤および乳化剤の非限定的例は、水、グリコール類、油類、アルコール類、エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類を含み、これらに限定されない。防腐剤の非限定的例は、安息香酸ナトリウムを含み、これに限定されない。香味剤の非限定的例は、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤を含み、これらに限定されない。
非経腸投与量形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内を含み、これらに限定されない種々の経路で非経腸的に投与する。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内を含み、これらに限定されない種々の経路で非経腸的に投与する。
かかる非経腸投与量形態を、滅菌または滅菌可能な注射可能溶液、懸濁液、薬学的に許容される注射用媒体に溶解または懸濁する準備ができている乾燥および／または凍結乾燥生成物(再構成可能粉末)およびエマルジョンの形で投与する。かかる投与量形態に使用する媒体は、ＵＳＰ注射用水；Sodium Chloride Injection、Ringer's Injection、Dextrose Injection、Dextrose and Sodium Chloride InjectionおよびLactated Ringer's Injectionのような水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールを含み、これらに限定されない水混和性媒体；およびコーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルを含み、これらに限定されない非水性媒体を含み、これらに限定されない。
経皮投与量形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を経皮的に投与する。かかる経皮投与量形態は、皮膚に適用され、所望の量の式(Ｉ)の化合物の浸透を可能にするために特定の時間貼り付けられる、“リザーバー・タイプ”または“マトリックス・タイプ”パッチを含む。一例として、かかる経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物の宿主皮膚への、制御されかつ予定された速度で長時間の送達を可能にする速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。他の態様において、マトリックス経皮製剤を使用する。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を経皮的に投与する。かかる経皮投与量形態は、皮膚に適用され、所望の量の式(Ｉ)の化合物の浸透を可能にするために特定の時間貼り付けられる、“リザーバー・タイプ”または“マトリックス・タイプ”パッチを含む。一例として、かかる経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物の宿主皮膚への、制御されかつ予定された速度で長時間の送達を可能にする速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。他の態様において、マトリックス経皮製剤を使用する。
式(Ｉ)の化合物の経皮送達用製は、有効量の式(Ｉ)の化合物、担体および場合により希釈剤を含む。担体は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの組合せのような、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性薬理学的に許容される溶媒である。
ある態様において、かかる経皮送達系は、１種以上の式(Ｉ)の化合物の組織への送達を助けるための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(Povidone、Polyvidone)；ウレア；および種々の水可溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 80(polysorbate 80)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)を含み、これらに限定されない。
他の態様において、かかる経皮医薬組成物または投与量形態、または医薬組成物または投与量形態が適用される組織のｐＨを、１種以上の式(Ｉ)の化合物の送達を改善するように調節する。他の態様において、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を、送達を改善するように調節する。他の態様において、ステアレート類のような化合物を添加して、送達を改善するように１種以上の式(Ｉ)の化合物の親水性または親油性を有利に改変する。ある態様において、かかるステアレート類は、製剤用の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強または浸透増強剤として作用する。他の態様において、式(Ｉ)の化合物の種々の塩、水和物または溶媒和物を使用して、さらに得られる組成物の特性を調節する。
局所投与量形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を、ローション剤、ゲル剤、軟膏溶液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤またはクリーム剤の形態の少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の局所適用により投与する。皮膚への局所適用に適当な製剤は、水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤であり、一方眼投与用製剤は、水溶液剤である。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を、ローション剤、ゲル剤、軟膏溶液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤またはクリーム剤の形態の少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の局所適用により投与する。皮膚への局所適用に適当な製剤は、水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤であり、一方眼投与用製剤は、水溶液剤である。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
かかる局所製剤は、少なくとも１個の担体、および場合により少なくとも１個の希釈剤を含む。かかる担体および希釈剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの組合せを含み、これらに限定されない。
ある態様において、かかる局所製剤は、組織への１種以上の式(Ｉ)の化合物を改善するための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤は、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルのような種々のアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド類；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンのようなピロリドン類；Kollidonグレード(Povidone, Polyvidone)；ウレア；およびTween 80(polysorbate 80)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)のような種々の水可溶性または不溶性糖エステル類を含み、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を吸入により投与する。吸入投与用投与量形態は、エアロゾル剤または乾燥粉末剤として製剤する。吸入投与用エアロゾル製剤は、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物の溶液または微懸濁液を含む。加えて、かかる医薬組成物は、場合によりラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンのような粉末基剤、および場合によりＬ−ロイシンまたは他のアミノ酸、および／またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸の金属塩類のような性能修飾剤を含んでよい。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、適当な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む容器を利用する定量吸入器(“ＭＤＩ”)、または容器内に患者により吸入される乾燥粉末の雲を作るためにガスの突発を使用する乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)デバイスを使用して、吸入により肺に直接的に投与される。ある態様において、吸入または吹き入れ器(insufflator)に使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを、式(Ｉ)の化合物およびラクトースまたはデンプンのような粉末基剤の粉末混合物として製剤する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、液体スプレーデバイスを使用して肺に送達し、ここで、かかるデバイスは、直接的に肺に吸入され得る液体医薬製剤を噴霧するための極めて小さいノズル孔を使用する。他の態様において、式(Ｉ)の化合物を、ネブライザーデバイスを使用して肺に送達し、ここで、かかるネブライザーは、容易に吸入され得る微粒子を形成するために超音波エネルギーを使用することにより液体医薬製剤のエアロゾルを作る。他の態様において、式(Ｉ)の化合物を、電気流体力学(“ＥＨＤ”)エアロゾルデバイスを使用して肺に送達し、ここで、かかるＥＨＤエアロゾルデバイスは、液体医薬溶液または懸濁液を噴霧するために電気エネルギーを使用する。
ある態様において、ここに記載する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物はまた、１種以上の吸収促進剤を含む。ある態様において、かかる吸収促進剤は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡ、およびミセル混合物を含み、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を経鼻投与する。経鼻投与用投与量形態は、エアロゾル剤、液剤、点鼻剤、ゲル剤または乾燥粉末として製剤される。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、形態の坐薬、浣腸剤、軟膏剤、クリーム直腸フォーム剤または直腸ゲル剤の形で直腸投与する。ある態様において、かかる坐薬は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオバターまたは他のグリセリド類から製造する。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、点眼剤として眼に投与する。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水溶液である。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、点耳剤として耳に投与する。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水溶液である。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、デポ剤として製剤する。かかる長時間作用型製剤を、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与する。ある態様において、かかる製剤は、重合製または疎水性物質(例えば、許容される油中のメルジョンとして)またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として含む。
組合せ処置
ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、単独で(付加的治療剤無しに)ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上のの処置のために投与する。
ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、単独で(付加的治療剤無しに)ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上のの処置のために投与する。
他の態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上の処置のために、１種以上の付加的治療剤との組合せで投与する。
他の態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、１種以上の付加的治療剤との組合せと共に製剤し、ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上の処置のために投与する。
他の態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上の処置のために、１種以上の付加的治療剤と連続的に投与する。
他の態様において、ここに提供される組合せ処置は、ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上の処置ための、１種以上の付加的治療剤の投与前に、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
他の態様において、ここに提供される組合せ処置は、ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上の処置のための、１種以上の付加的治療剤と連続的な、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
ある態様において、ここに提供される組合せ処置は、ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上の処置のための、１種以上の付加的治療剤と同時の、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
ある態様において、ここに提供される組合せ処置は、ここに記載するヘッジホッグ関連疾患および／または障害の１種以上の処置のための、１種以上の付加的治療剤と製剤された、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはここに提供される少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物を、放射線療法、骨髄移植またはホルモン療法のような他の治療法と組合せで治療有効量で投与する。
ここに記載する組合せ治療のある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、および付加的治療剤(複数も可)は相加的に作用する。ここに記載する組合せ治療の他の態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、および付加的治療剤(複数も可)は相乗的に作用する。
少なくとも１個のここに記載する式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物との組合せでしようする付加的治療剤は、リンパ腫または骨髄腫に対して有用な免疫調節剤、抗炎症性物質、他の抗腫瘍治療剤、化学療法剤、アブレーションまたは他の治療ホルモン剤、抗新生物剤および／またはモノクローナル抗体を含み、これらに限定されない。文献、例えば、Cancer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Ed.), Humana Press (1st ed., 1997); and Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman et al. (Eds.), McGraw-Hill Professional (10th ed., 2001)にいくつかの既知の抗癌剤が記載されている。適当な抗癌剤の例は、５−フルオロウラシル、硫酸ビンブラスチン、エストラムスチンホスフェート、スラミンおよびストロンチウム−８９を含む。適当な化学療法剤の例は、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、シスプラチン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、マイトマイシンおよびストレプトゾシンを含む。
他の態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、異性体または溶媒和物、またはかかる式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、他の治療剤での処置を先に受けたことがない、または現在受けていない患者に投与する。
式(Ｉ)の化合物を他の治療法と組み合わせて投与するとき、併用化合物の投与量は、当然、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置する状態などによって変わる。
キット
ここに提供されるのはまた、ヘッジホッグ関連疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１個以上の容器を含む、医薬包装物またはキットである。他の態様において、かかる医薬包装物またはキットは、ヘッジホッグ関連疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１個以上の容器と、付加的治療剤を含む１個以上の容器を含む。ある態様において、かかる医薬包装物またはキットは、場合により式(Ｉ)の化合物の投与用指示書を含んでよい。かかるキットのある態様において、式(Ｉ)の化合物は遊離形または薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド形態である。
ここに提供されるのはまた、ヘッジホッグ関連疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１個以上の容器を含む、医薬包装物またはキットである。他の態様において、かかる医薬包装物またはキットは、ヘッジホッグ関連疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１個以上の容器と、付加的治療剤を含む１個以上の容器を含む。ある態様において、かかる医薬包装物またはキットは、場合により式(Ｉ)の化合物の投与用指示書を含んでよい。かかるキットのある態様において、式(Ｉ)の化合物は遊離形または薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド形態である。
当業者には、上記変換は本発明の化合物の製造の単なる代表例であり、多の既知の豊富尾を同様に使用できることは当然である。
ここに提供される化合物を、式(Ｉ)の化合物の製造を説明する以下の実施例によりさらに例示するが、限定しない。
実施例１
(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オンの製造
(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オンの製造をスキーム１に図説する。
(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オンの製造
(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オンの製造をスキーム１に図説する。
実施例１ａ：２−(２−クロロ−５−ニトロフェニル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
フェニルグロオキサール水和物(２３.５５ｇ、１５０mmol)および２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド(aladehylde)(５７.４５ｇ、３００mmol)のＭｅＯＨ(５００ml)溶液に、酢酸アンモニウム(１１７ｇ、５００mmol)を、少しずつ室温で添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を回転蒸発により除去する。残留物をジクロロメタン(ＤＣＭ)および水に分配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−(２−クロロ−５−ニトロフェニル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール(LC-MS m/z:300.1 (M + 1))を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
実施例１ｂ：４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)アニリン
２−(２−クロロ−５−ニトロフェニル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール(２７ｇ、９０.３mmol)のＥｔＯＨ(２００ml)溶液に、ＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ(７１ｇ、３１６mmol)を添加する。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、濃縮する。酢酸エチル(２００ml)およびＮａＯＨ(１００ml水中２５ｇ)を残留物に添加し、混合物を１０分間室温で撹拌する。固体をセライトパッドを通す濾過により除去する。濾液を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を４０％酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)アニリンを褐色固体として得る。LC-MS m/z:270.1 (M + 1)。
実施例１ｃ：(Ｓ)−５−ブロモ−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
５−ブロモ−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロライド(２４９mg、１mmol)、(Ｒ)−(＋)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド(２６０mg、２mmol)、ＤＩＥＡ(０.２ml、１mmol)およびＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(４４０mg、２mmol)を含むＴＨＦ(１ml)中の混合物を４５℃で１８時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固する。粗生成物を３０％酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−５−ブロモ−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを褐色油状物として得る。LC-MS m/z:326.1 (M + 1)。
実施例１ｄ：(Ｓ)−５−ブロモ−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
(Ｓ)−５−ブロモ−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(３０３mg、０.９３mmol)、ＫＭｎＯ４ (１７６mg、１.１２mmol)、１８−クラウン−６(２４５mg、０.９３mmol)を含むジクロロメタン(４ml)中の混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮乾固して、(Ｓ)−５−ブロモ−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(LC-MS m/z:341.2 (M + 1))を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
実施例１ｅ：(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
(Ｓ)−５−ブロモ−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(２２７mg、０.７９mmol)、４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)アニリン(２１３mg、０.７９mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１４３mg、０.１５８mmol)、xantphos(２６０mg、０.３１６mmol)、リン酸カリウム(５０５mg、２.３７mmol)を含む丸底フラスコに、アルゴン下、無水ジオキサン(１.６ml)を添加する。混合物を９６℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄する。粗生成物を溶離剤として１％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オンを暗褐色固体として得る。LC-MS m/z:530.1 (M + 1)。
実施例１ｆ：(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(２１０mg、０.４０mmol)のＴＨＦ(１.６ml)および水(０.４ml)中の溶液に、ＴＦＡ(０.１ml)を室温で添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。反応混合物を回転蒸発により濃縮乾固する粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−５−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミノ)−２−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オンを灰白色固体として得る。LC-MS m/z:489.1 (M + 1);1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.76 (d, 1H, J = 7.6 Hz),7.67-7.63 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 6H), 2.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz)。
実施例２
２−(２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−(４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
２−(２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−(４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの製造をスキーム２に図説する。
２−(２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−(４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
２−(２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−(４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの製造をスキーム２に図説する。
実施例２ａ：４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)アニリン
５−アミノ−２−メチル−フェニルボロン酸ピナコールエステル(３４８mg、１.５mmol)、２−クロロ−５−メチルピリジン(３８１mg、３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１９２mg、０.１５mmol)含有丸底フラスコに、トルエン(１２ml)、ＥｔＯＨ(３ml)および２Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(３ml)を添加する。フラスコをアルゴンでパージし、密閉する。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、水(２０ml)および酢酸エチル(２０ml)を添加する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残留物を２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)アニリンを褐色油状物として得る。LC-MS m/z:199.1 (M + 1)。
実施例２ｂ：１−(５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)プロパン−２−オン
５−ブロモ−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロライド(１ｇ、４mmol)、クロロアセトン(４０７mg、４.４mmol)および炭酸カリウム(１.３８ｇ、１０mmol)を含むジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(８ml)中の混合物を室温で１８時間撹拌する。この混合物に水(５０ml)および酢酸エチル(５０ml)を添加する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を溶離剤として３０％酢酸エチルのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)プロパン−２−オンをオレンジ色油状物として得る。LC-MS m/z:269.1 (M + 1)。
実施例２ｃ：５−ブロモ−２−(２,２−ジフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
１−(５−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)プロパン−２−オン(９６２mg、３.５９mmol)、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド(１.７４ｇ、１０.８ml)のＤＣＭ(１２ml)溶液に、フッ化セシウム(１５１mg、１mmol)を、少しずつ添加し、数滴のＴＦＡを室温で添加する。混合物を１８時間室温で撹拌する。この溶液に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を反応を停止させるために添加する。水性層をＤＣＭ(５０ml×３)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残留物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−(２,２−ジフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを褐色油状物として得る。LC-MS m/z:291.1 (M + 1)。
実施例２ｄ：２−(２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−(４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
５−ブロモ−２−(２,２−ジフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(２９mg、０.１mmol)、４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)アニリン(２０mg、０.１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１０mg、０.０１mmol)、xantphos(１７mg、０.０２mmol)、リン酸カリウム(６０mg、０.３mmol)を含む試験管に、アルゴン下、無水ジオキサン(０.５ml)を添加する。混合物をアルゴン下、９６℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して、２−(２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−(４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンを白色固体として単離する。LC-MS m/z:408.2 (M + 1);1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H),7.52(dd, 2H, J = 1.6, 8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.30 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 13.6 Hz), 2.66(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.66 (t, 3H, J = 18.8 Hz)。
実施例３
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの製造をスキーム３に図説する。
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの製造をスキーム３に図説する。
実施例３ａ：５−ブロモ−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
５−ブロモ−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロライド(２４９mg、１mol)および３−ブロモチエタン、１,１−ジオキシド[１](１８５mg、１mmol)のＴＨＦ(２ml)懸濁液に、トリエチルアミン(３０３mg、３mmol)をゆっくり室温で添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄する。得られた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗残留物を３０％〜４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを白色固体として得る。LC-MS m/z:316.1 (M + 1)
実施例３ｂ：３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルアニリン
５−アミノ−２−メチル−フェニルボロン酸ピナコールエステル(２３３mg、１mmol)、３−クロロ−イソキノリン(２４５mg、１.５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２８mg、０.１mmol)を含む丸底フラスコに、トルエン(４ml)、ＥｔＯＨ(１ml)および水性２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(２ml)を添加する。フラスコをアルゴンでパージし、密閉する。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、水および酢酸エチルを使用して抽出する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残留物を３０％〜５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルアニリンを褐色油状物として得る。LC-MS m/z:235.1 (M + 1)。
実施例３ｃ：Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
５−ブロモ−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(７０mg、０.２２mmol)、３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルアニリン(５１mg、０.２２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２２mg、０.０２２mmol)、xantphos(３７mg、０.０４４mmol)、リン酸カリウム(１３３mg、０.６６mmol)を含む試験管に、アルゴン下、無水ジオキサン(１ml)を添加する。混合物を９６℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過して、固体を除去する。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(１,１−ジオキソ−チエタン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンを白色固体として得る(３６.２mg、３７％)。LC-MS m/z:470.2 (M + 1);1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ9.31 (s, 1H),8.00 (d, 2H, J = 8.4), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.61 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.34 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.82-2.78(m, 6H), 2.34 (s, 3H)。
実施例４
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−７−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−７−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミンの製造をスキーム４に図説する。
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−７−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−７−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミンの製造をスキーム４に図説する。
実施例４ａ：７−ベンジル−Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン
７−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン(５１８mg、２mmol)、３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルアニリン(４７０mg、２mmol)、ｐＴＳＡ(１４４mg、０.６mmol)を含む反応容器に、イソプロパノール(７ml)を添加する。容器を窒素でパージし、密閉する。反応容器をマイクロ波反応器に入れ、３０分間、１３０℃で照射する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。それを飽和水性ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２％メタノールのジクロロメタン溶液)に付して、７−ベンジル−Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミンを褐色固体として得る。LC-MS m/z:458.2 (M + 1)。
実施例４ｂ：Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン
７−ベンジル−Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン(５００mg、１.０９mmol)のジクロロエタン(１４ml)溶液に、ＤＩＥＡ(２８４mg、２.２mmol)およびカルボノクロリド酸１−クロロエチル(３１３mg、２.２mmol)を添加する。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、冷却する。溶媒を回転蒸発により除去する。残留物をメタノール(２０ml)に再溶解し、室温で１５時間撹拌する。濃縮後、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(５％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出)で精製して、Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミンを暗黄色固体として得る。LC-MS m/z:368.2 (M + 1)。
実施例４ｃ：Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−７−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン(２０mg、０.０５５mmol)のＤＣＭ(０.４ml)溶液に、ＤＩＥＡ(２１mg、０.１２１mmol)およびメチルスルホニルクロライド(６.２mg、０.０５５mmol)を連続的に添加する。反応混合物を一夜撹拌する。回転蒸発により濃縮後、残留物をＨＰＬＣに付して、Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−７−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミンを白色固体として得る。LC-MS m/z:446.2 (M + 1);1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ9.32 (s, 1H),8.53 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.72 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.47 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 6.0Hz), 2.89 (s, 3H), 2.68(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.39 (s, 3H)。
実施例５
Ｎ−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
Ｎ−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの製造をスキーム５に図説する。
Ｎ−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
Ｎ−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの製造をスキーム５に図説する。
実施例５ａ：２−(５−メチルピリジン−２−イル)イソインドリン−１,３−ジオン
５−メチルピリジン−２−アミン(５.４ｇ、５０mmol)、フタル酸無水物(８.８８ｇ、６０mmol)およびＤＩＥＡ(１９ml、１１０mmol)を含むトルエン(３０ml)中の混合物を１８時間還流し、冷却する。溶媒を回転蒸発により除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(５−メチルピリジン−２−イル)イソインドリン−１,３−ジオンを暗褐色油状物として得る。LC-MS m/z:239.1 (M + 1)。
実施例５ｂ：２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)−５−メチルピリジン１−オキシド
２−(５−メチルピリジン−２−イル)イソインドリン−１,３−ジオン(１.６２ｇ、６.８mmol)のＤＣＭ(３２ml)溶液に、ｍＣＰＢＡ(４.１ｇ、１８.２mmol)を、少しずつ室温で添加し、溶液を室温で一夜撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)−５−メチルピリジン１−オキシドを褐色固体として得る。それをさらに精製せずに次工程に使用する。LC-MS m/z:254.1 (M + 1)。
実施例５ｃ：２−(６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル)イソインドリン−１,３−ジオン
２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)−５−メチルピリジン１−オキシド(５０１mg、１.９７mmol)の１,１−ジクロロエタン(５ml)溶液に、ＰＯＢｒ３(６７９mg、２.３６mmol)を、少しずつ０℃で添加し、溶液を４０℃で２時間加熱する。溶液を室温に冷却し、破砕氷に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出する。分離した有機層をさらに水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を３％酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル)イソインドリン−１,３−ジオンを灰白色固体として得る。LC-MS m/z:317.2 (M + 1)。
実施例５ｄ：２−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)イソインドリン−１,３−ジオン
２−(６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル)イソインドリン−１,３−ジオン(８５mg、０.２７mmol)、２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(１２３mg、０.３２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３１mg、０.０２７mmol)を含む反応容器に、アルゴン下、無水トルエン(０.７ml)を添加する。混合物を１１６℃に油浴で１８時間温め、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過して、何らかの固体を除去する。濾液を濃縮して、２−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)イソインドリン−１,３−ジオンを褐色固体として得る(LC-MS m/z:316.1 (M + 1))を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
実施例５ｅ：３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−アミン
２−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)イソインドリン−１,３−ジオン(１２９mg、０.４１mmol)のエタノール(２ml)溶液に、２〜３滴のエチレンジアミンを室温で添加する。溶液を室温で３０分間撹拌する。溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物を３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−アミンを灰白色固体として得る。LC-MS m/z:186.1 (M + 1)。
実施例５ｆ：５−ブロモ−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(２１２mg、１mmol)およびメチルスルホニルエテン(１０６mg、１mmol)を含むジクロロメタン中の混合物を３５℃で１４時間撹拌する。溶液を濃縮して、５−ブロモ−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを褐色油状物として得て(LC-MS m/z:318.1 (M + 1))、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
実施例５ｇ：Ｎ−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
ｇ ３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−アミン(２０mg、０.１１mmol)、５−ブロモ−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(３５mg、０.１１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１１mg、０.０１１mmol)、xantphos(２０mg、０.０２２mmol)、リン酸カリウム(６６mg、０.３３mmol)を含む試験管に、アルゴン下、無水ジオキサン(０.６ml)を添加する。混合物を９６℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過して、何らかの固体を除去する。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(３−メチル−２,２’−ビピリジン−６−イル)−２−(２−(メチルスルホニル)エチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンを白色固体として得る。LC-MS m/z:423.2 (M + 1);1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.69 (d, 1H, J = 5.2 Hz),7.78 (td, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.13 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.19 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.74(m, 4H), 2.32 (s, 3H)。
実施例６
２−メチル−５−(２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニルニコチンアミド
２−メチル−５−(２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニルニコチンアミドの製造をスキーム６に図説する。
２−メチル−５−(２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニルニコチンアミド
２−メチル−５−(２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニルニコチンアミドの製造をスキーム６に図説する。
実施例６ａ：２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−フェニルニコチンアミド
２−メチル−５−ニトロニコチン酸(３６４mg、２mmol)、アニリン(１８６mg、２mmol)およびＤＩＥＡ(７７４mg、６mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、ＨＡＴＵ(７９８mg、２.１mmol)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物を４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−フェニルニコチンアミドを明緑色固体として得る。MS m/z 258.1 (M + 1)。
実施例６ｂ：５−アミノ−２−メチル−Ｎ−フェニルニコチンアミド
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−フェニルニコチンアミド(４６０mg、１.７９mmol)の２０mLのエタノール溶液に、Ｐｄ／Ｃ(４０mg)を添加する。反応混合物をＨ２雰囲気下、１５時間撹拌する。Ｐｄ／Ｃを、セライトパッドを通す濾過により除去する。濾液を乾燥させて、５−アミノ−２−メチル−Ｎ−フェニルニコチンアミドを灰白色固体として得る。MS m/z 228.1 (M + 1)。
実施例６ｃ：２−メチル−５−(２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニルニコチンアミド
５−アミノ−２−メチル−Ｎ−フェニルニコチンアミド(４６mg、０.２mmol)、５−ブロモ−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(５８mg、０.２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８mg、０.０２mmol)、ＢＩＮＡＰ(２５mg、０.０４mmol)、Ｋ３ＰＯ４(１６９mg、０.８mmol)を含むジオキサン(１mL)中の混合物を１１０℃で１５時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して、何らかの固体を除去する。濾液を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、２−メチル−５−(２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニルニコチンアミドを白色固体として得る。MS m/z 437.2 (M + 1);1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ10.58 (s, 1H),8.20 (m,2H), 7.71 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.63 (d, 1H), J = 2.4 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.82(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.54 (s, 3H)。
実施例７
[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−[３−(６−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−アミン
[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−[３−(６−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−アミンの製造をスキーム７に図説する。
[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−[３−(６−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−アミン
[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−[３−(６−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−アミンの製造をスキーム７に図説する。
実施例７ａ：５−ブロモ−２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロライド(１.５ｇ、６mmol)およびブタジエンスルホン(１.２ｇ、１０.２mmol)を含む水(２０mL)溶液に、１Ｎ ＫＯＨ(１０mL)を添加する。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌する。環境温度に冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、回転蒸発により乾燥させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンを蝋様固体として得る。MS m/z 330.1 (M + 1)。
実施例７ｂ：[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−[３−(６−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−アミン
５−ブロモ−２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン(４６０mg、１.４mmol)、３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルアニリン(３００mg、１.４mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１２８mg、０.１４mmol)、Xantphos(１６２mg、０.２８mmol)およびＫ３ＰＯ４(７４０mg、３.５mmol)を含む反応溶液に、無水ジオキサンを添加する。容器を窒素でフラッシュし、密閉し、１００℃で１５時間加熱する。反応を環境温度に冷却し、セライトパッドを通して濾過して、何らかの固体を除去する。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−[３−(６−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−４−メチル−フェニル]−アミンを灰白色固体として得る。MS m/z 465.2 (M + 1);1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ7.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 2.8 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.72 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.13 9m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.43 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (m, 1H)。
実施例８
[３−(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−フェニル]−[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−アミン
[３−(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−フェニル]−[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−アミンの製造をスキーム８に図説する。
[３−(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−フェニル]−[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−アミン
[３−(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−フェニル]−[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−アミンの製造をスキーム８に図説する。
実施例８ａ：２−クロロ−３,５−ジフルオロピリジン
マイクロ波チューブに２,３,５−トリフルオロピリジン(２.０ｇ、１５mmol)、濃ＨＣｌ(１２.５mL、１５０mmol)を添加する。混合物をマイクロ波で３０分間、１３０℃で加熱する。反応混合物を環境温度に冷却し、１００mLの水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相をさらに塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥させて、２−クロロ−３,５−ジフルオロピリジンを帯緑色固体として得る。本化合物をさらに精製せずに使用する。
実施例８ｂ：３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルアニリン
丸底フラスコに、２−クロロ−３,５−ジフルオロピリジン(１.５ｇ、１０mmol)、４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(２.２ｇ、１０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３００mg、０.２６mmol)、トルエン(６０mL)、エタノール(２０mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２０mL、４０mmol)を入れる。反応を１５時間還流条件下で撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機相を回転蒸発により乾燥させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルアニリンを明褐色固体として得る。MS m/z 221.1 (M + 1)。
実施例８ｃ：[３−(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−フェニル]−[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−アミン
５−ブロモ−２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン(５０mg、０.１５mmol)、３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルアニリン(３３mg、０.１５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１３mg、０.０１４mmol)、Xantphos(１６mg、０.０２８mmol)およびＫ３ＰＯ４(７４mg、０.３５mmol)を含む反応溶液に、無水ジオキサン(１mL)を添加する。容器を窒素でフラッシュし、密閉し、１００℃で１５時間加熱する。反応を環境温度に冷却し、セライトパッドを通して濾過して塩を除去する。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[３−(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−フェニル]−[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル]−アミンを灰白色固体として得る(４５mg、６５％)。MS m/z 470.2 (M + 1);1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ8.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.75(d, 1H, J =7.2 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 3.47 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。
実施例９
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−６−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−６−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミンの製造をスキーム９に図説する。
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−６−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−６−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミンの製造をスキーム９に図説する。
実施例９ａ：２−ベンジル−５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン
オキシ臭化リン(７.５ｇ、２６mmol)を、６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(１.６ｇ、６.７mmol)のアニソール(２０mL)およびアセトニトリル(１０mL)中の懸濁液に滴下する。反応混合物を４時間還流下に撹拌する。冷却した混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで希釈する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してゆっくり中和する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、取り出して、回転蒸発により乾固する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ベンジル−５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジンを白色固体として得る。MS m/z 303.1 (M + 1)。
実施例９ｂ：６−ベンジル−Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン
２−ベンジル−５−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン(２７２mg、０.９mmol)、３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルアニリン(２１０mg、０.９mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４１mg、０.０４５mmol)、Xantphos(５２mg、０.０９mmol)およびＫ３ＰＯ４(４７７mg、２.２５mmol)を含む反応溶液に、無水ジオキサン(５mL)を添加する。容器を窒素でフラッシュし、密閉し、１００℃で１８時間加熱する。反応を環境温度に冷却し、セライトパッドを通して濾過して何らかの塩を除去する。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ベンジル−Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミンを灰白色固体として得る。MS m/z 457.2 (M + 1)。
実施例９ｃ：Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン
６−ベンジル−Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン(３２０mg、０.７mmol)のジクロロエタン溶液に、ＤＩＥＡ(２２５mg、１.７５mmol)およびカルボノクロリド酸１−クロロエチル(２００mg、１.４mmol)を添加する。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。冷却後、溶媒を回転蒸発により除去する。残留物を２０mlのメタノールに再溶解し、室温で１５時間撹拌する。溶媒除去後、粗生成物を５％メタノールの酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミンを明黄色固体として得る。MS m/z 367.2 (M + 1)。
実施例９ｄ：Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−６−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン(３７mg、０.１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ＤＩＥＡ(２６mg、０.２mmol)およびメチルスルホニルクロライド(１４mg、０.１２mmol)を連続的に添加する。反応混合物を一夜撹拌する。溶媒を回転蒸発により除去後、残留物をＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−６−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミンを白色固体として得る。MS m/z 445.2 (M + 1);1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.26 (s, 3H)。
上記実施例に記載する方法を繰り返して、適当な出発物質を使用して、以下の表１に同定する式(Ｉ)の化合物を得る。
アッセイ
本発明の化合物の分析のための一般的物質および方法を、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０３８１７１“リンパ腫および骨髄腫の処置用化合物および組成物”；Dierks and Warmuthに記載する。この出願の完全な開示を、その全体を引用することにより、全ての目的のためにここに包含させる。
本発明の化合物の分析のための一般的物質および方法を、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０３８１７１“リンパ腫および骨髄腫の処置用化合物および組成物”；Dierks and Warmuthに記載する。この出願の完全な開示を、その全体を引用することにより、全ての目的のためにここに包含させる。
本発明の化合物を、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する能力について評価するためにアッセイする。
Ｈｈ経路阻害に関するＧｌｉ−Ｌｕｃレポーターアッセイ
マウスＴＭ３細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから得る)を、５％熱不活性化ウマ血清および２.５％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)、５０単位／mL ペニシリンおよび５０μg／mLのストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)中、３７℃で５％ＣＯ２の空気雰囲気下に培養する。ＴＭ３細胞をｐＴＡ−８ｘＧｌｉ−Ｌｕｃレポータープラスミドでトランスフェクトした。ＴＭＨｈ−１２と名付けた安定にトランスフェクトされたクローンを選択した。ＴＭＨｈ−１２クローンはＳｈｈ−Ｎ刺激に良好な応答を示した。アンタゴニストのＩＣ５０を評価するために、８０００個のＴＭＨｈ−１２細胞を３８４ウェルプレートの各ウェルに２％ＦＢＳを補った５０％ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地と共に入れた。１２時間後、Ｈｈ経路を、組み換えマウスＳｈｈタンパク質(E. coli中で発現、８μg／mL)またはＳｍｏアゴニストの添加により活性化する。試験化合物を種々の濃度でプレートに添加する。４８時間後、ホタルルシフェラーゼのルシフェラーゼ活性を、Bright-GloＴＭ Luciferase Assay System(Promega, Madison, WI)でアッセイする。化合物の作用が蛍光シグナルを５０％減少したとき、ＩＣ５０を測定する。これらの化合物の毒性を、CellTiter Gloアッセイを使用してＴＭ３細胞でまたはＴＭ３−Ｌｕｃ細胞株(構造的ルシフェラーゼ発現ベクターで安定にトランスフェクトされたＴＭ３細胞)により評価する。
マウスＴＭ３細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから得る)を、５％熱不活性化ウマ血清および２.５％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)、５０単位／mL ペニシリンおよび５０μg／mLのストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)中、３７℃で５％ＣＯ２の空気雰囲気下に培養する。ＴＭ３細胞をｐＴＡ−８ｘＧｌｉ−Ｌｕｃレポータープラスミドでトランスフェクトした。ＴＭＨｈ−１２と名付けた安定にトランスフェクトされたクローンを選択した。ＴＭＨｈ−１２クローンはＳｈｈ−Ｎ刺激に良好な応答を示した。アンタゴニストのＩＣ５０を評価するために、８０００個のＴＭＨｈ−１２細胞を３８４ウェルプレートの各ウェルに２％ＦＢＳを補った５０％ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地と共に入れた。１２時間後、Ｈｈ経路を、組み換えマウスＳｈｈタンパク質(E. coli中で発現、８μg／mL)またはＳｍｏアゴニストの添加により活性化する。試験化合物を種々の濃度でプレートに添加する。４８時間後、ホタルルシフェラーゼのルシフェラーゼ活性を、Bright-GloＴＭ Luciferase Assay System(Promega, Madison, WI)でアッセイする。化合物の作用が蛍光シグナルを５０％減少したとき、ＩＣ５０を測定する。これらの化合物の毒性を、CellTiter Gloアッセイを使用してＴＭ３細胞でまたはＴＭ３−Ｌｕｃ細胞株(構造的ルシフェラーゼ発現ベクターで安定にトランスフェクトされたＴＭ３細胞)により評価する。
実施例および表１の遊離形または薬学的に許容される塩形態の種々の式(Ｉ)の化合物は、例えば、ここに記載する方法により示される通りの薬理学的特性を示す。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、１pM〜１０μMの範囲のＩＣ５０値を有する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、１pM〜１nMの範囲のＩＣ５０値を有する。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、１pM〜１０nMの範囲のＩＣ５０値を有する。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、１pM〜１００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、１pM〜１μMの範囲のＩＣ５０値を有する。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、１pM〜１０μMの範囲のＩＣ５０値を有する。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、１０μMを超えるＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は、１pM〜１nMのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は、１nM〜１０nMのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は、１０nM〜１００nMのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は、１００nM〜１μMのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は、１μM〜１０μMのＩＣ５０値を有する。
乾癬アッセイ
本発明の化合物を、Tas & Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004;209:126-131に記載された方法に従い、乾癬皮膚病巣を処置する能力について試験する。
本発明の化合物を、Tas & Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004;209:126-131に記載された方法に従い、乾癬皮膚病巣を処置する能力について試験する。
あるアッセイ結果
一例として、ある他の式(Ｉ)の化合物のＳｙｋ阻害のＩＣ５０を以下の表２に記載する。化合物番号は表１に記載する化合物に対応する。
一例として、ある他の式(Ｉ)の化合物のＳｙｋ阻害のＩＣ５０を以下の表２に記載する。化合物番号は表１に記載する化合物に対応する。
加えて、表１は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害についての酵素および細胞アッセイに関する各化合物のＩＣ５０範囲を記載する：*は１pM〜１nMの範囲を示し；**は１nM〜１０nMの範囲を示し；***は１０nM〜１００nMの範囲を示し；****は０.１μM〜１μMの範囲を示し、*****は１μM〜１０μMの範囲を示し、そして******は１０μMより大きい値を示す。
ここに記載する実施例および態様は、説明のためのみであり、それに照らした種々の改変または変化が当業者には示唆され、本発明の精神および範囲の範囲内および添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用してここに包含させる。
Claims (31)
- 式Ｉ：
Ｑ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｑ１の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｙ１はＮまたはＣＲ３であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ４であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ２であり；
Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は独立してＮおよびＣＲ８から選択され；
Ｙ７はＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立して結合、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍＯ−、−Ｏ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＯ−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６−から選択され；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ５は独立してＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ６４アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択されるか；
または２個のＲ７が、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ基を形成し；
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｌ３ＯＲ１３、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３Ｒ１３、Ｌ３Ｒ１４、アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、およびヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成するか；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)または５−６員ヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)を形成し；
各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ１３のヘテロアリールおよびアリールは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、および１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択されるか；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＮ原子と一体となってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
各ｍは独立して１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは独立して１、２、３、４、５または６である。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および異性体。 - Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
- Ｑ１が
ここで、
ｖが０、１または３であり；
ｗが０または１であり；
各ｑが独立して１、２または３であり；
Ｘ１およびＸ２が独立してＮ、ＳおよびＮＲ１６から選択され；
Ｘ７がＮまたはＣＲ１０であり；
ｗが１であるならば：
Ｘ３がＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ４がＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ５がＮまたはＣＲ１２であり、そして
Ｘ６がＮまたはＣＲ１１であり；
ｗが０であるならば：
Ｘ３がＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ４がＮ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｘ５がＮ、ＣＲ１２またはＮＲ１６であり、そして
Ｘ６がＮ、ＣＲ１１またはＮＲ１６である；
ただし、Ｘ３がＯであるならば、Ｘ４はＮまたはＣＲ９であり、またはＸ４がＯであるならば、Ｘ３はＮまたはＣＲ９であり；そして
Ｘ５がＮＲ１６であるならば、Ｘ６はＮまたはＣＲ１１であるか、またはＸ６がＮＲ１６であるならば、Ｘ５がＮまたはＣＲ１２である、請求項１または２に記載の化合物。 - Ｑ１が
- Ｑ１が
- 各Ｒ６が
Ｙ８がＮ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、またはＣＲ１３であり；
Ｙ９がＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ１６、−(ＣＲ１３Ｒ１３)−、Ｃ(Ｏ)またはＣＯＲ１３であり；
Ｙ１０がＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
各Ｒ１８が独立してハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
ｓが１、２、３、４または５であり、そして
ｔが１、２、３または４である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｌ２が結合であり、そして
各Ｒ６が独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｌ２が−(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍ−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１４)ｍ−、または−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍであり、そして
各Ｒ６が独立してＨ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｌ２が−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、そして
各Ｒ６が独立してＨ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１〜４個のＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６環状スルフィニル、Ｃ２−Ｃ６環状スルホニルおよびアリールは、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１〜４個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 - 各Ｒ１８がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび１〜４個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロ置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ５が独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｌ３ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ７が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または２個のＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ基を形成する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ８が独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ９が独立してＨ、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｌ３ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択されるから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ１１が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３Ｒ１３、Ｌ３Ｒ１４、Ｌ３ＯＲ１３、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７、アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、およびヘテロアリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｌ３ＮＲ１６Ｒ１７およびＬ３ＯＲ１３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ１２が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｌ３ＯＲ１３およびＬ３ＮＲ１６Ｒ１７から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ５が−Ｃｌまたはメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
- 次のものから選択される、請求項１に記載の化合物
４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−１−ｌ{４}−チアン−１−オン；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパン−１−オン；
４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メタンスルホニルエタン−１−オン；
(２Ｒ)−１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−[４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ピペリジン−１−イル]エタン−１−オン；
４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１−オン；
５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン−１−オン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−{４−クロロ−３−[６−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル]フェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホニル)アミノ]エタン−１−オール；
(２Ｒ)−３−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メタンスルフィニルエタン−１−オン；
(２Ｓ)−１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(シクロヘキシルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシエタン−１−オン；
５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド；
５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−２−オキシド−２−(１−オキソ−チアン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム；
(２Ｓ)−１−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(オキサン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−シクロヘプチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(ペンタｎ−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロヘキサン−１−オン；
２−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,３−ジオール；
５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−２−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−[１−(プロパン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロヘキサン−１−オール；
(２Ｒ)−１−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(オキサン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
３−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−３−オキソプロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(プロパン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(３−メタンスルフィニルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
(２Ｓ,３Ｓ)−４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)ブタン−１,２,３−トリオール；
４−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−１−オキシドピリジン−１−イウム；
３−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−[５−({４−メチル−３−[５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}アミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル]−チアン−１,１−ジオン；
２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)酢酸；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−メチルプロピル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メチルプロパン−１−オン；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)エタン−１−オン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−フルオロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(７Ｈ−プリン−８−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,２−ジフルオロプロパン酸；
２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メチルプロパン酸；
２−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)カルボニル]−２−エチル酪酸；
３−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,２−ジメチル−３−オキソプロパン酸；
１−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)カルボニル]シクロプロパン−１−カルボン酸；
１−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)カルボニル]シクロブタン−１−カルボン酸；
１−(５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパン−１−オン；
３−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,２−ジフルオロプロパン−１−オール；
１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−ヒドロキシエタン−１−オン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−[(１−メチルシクロプロピル)カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
１−[(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)カルボニル]シクロプロパン−１−オール；
４−[５−({４−メチル−３−[５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}アミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル]−チアン−１,１−ジオン；
３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−１−[５−({４−メチル−３−[５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}アミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル]プロパン−１−オン；
２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；
(２Ｒ)−２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(５−{[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン酸；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(１−メチルシクロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−２−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−オキソ酢酸；
[１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロプロピル]メタノール；
３−(５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２,２−ジフルオロプロパン−１−オール；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−(２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−２−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
[１−(５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロプロピル]メタノール；
４−{３−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾニトリル；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
[１−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)シクロプロピル]メタノール；
(２Ｓ)−３−(５−{[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(メチルアミノ)ピリミド[５,４−ｄ][１,３]チアゾール−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(４−フェニル−１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(４−メトキシフェニル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{３−[５−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチルフェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−(２−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル；
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾニトリル；
Ｎ−{３−[６−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{３−[５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチルフェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(１,３−ベンズオキサゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−{４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−(３−{５−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル}−４−メチルフェニル)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−(３−{４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−４−メチルフェニル)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(４−フェニルフェニル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(３−{６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル}−４−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[５−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−６−メチルピリジン−３−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−(５−{[２−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ベンゾニトリル；
Ｎ−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
１−(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)エタン−１−オン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(４−メチル−３−フェニルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−１,７−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(プロパン−２−イル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾニトリル；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−{３−[４−(フラン−２−イル)フェニル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−(４−メチル−３−フェノキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−{３−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{５−[(６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾニトリル；
Ｎ−[４−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−５−クロロピリジン−２−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−{[３−(１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−２−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−[３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{２−フルオロ−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}ベンゾニトリル；
４−{３−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}ベンゾニトリル；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン；
４−{２−クロロ−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}ベンゾニトリル；
３−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)アセトニトリル；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[３−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
メチル４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンゾエート
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[４−(１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェニル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}安息香酸；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ベンズアミド；
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メトキシフェニル}ベンゾニトリル；
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−(トリフルオロメトキシ)フェニル}ベンゾニトリル；
Ｎ−[３−(１Ｈ−インドール−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
６−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピリジン−３−カルボニトリル；
２−(４−シアノフェニル)−４−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]ベンゾニトリル；
(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)メタノール；
３−{[(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)メチル]アミノ}プロパン−１,２−ジオール；
２−{[(４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}フェニル)メチル]アミノ}エタン−１−オール；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−(４−シアノフェニル)−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルベンズアミド；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−メチルベンズアミド；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}−３−メチルベンゾニトリル；
Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェノキシメチル}ベンゾニトリル；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−４−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−{３−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}−３−メチルベンゾニトリル；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(６−メチルピリダジン−３−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{５−クロロ−２−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]ピリジン−４−イル}ベンゾニトリル；
２−(４−シアノフェニル)−４−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]安息香酸；
Ｎ−[３−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{２−クロロ−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}ベンゾニトリル；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
６−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピリジン−３−カルボニトリル；
４−[２−(ヒドロキシメチル)−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル]ベンゾニトリル；
４−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]フェニル}ベンゾニトリル；
２−(４−シアノフェニル)−４−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−(５−{[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−オール；
２−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルベンズアミド；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(ピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(６−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(４−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
(２Ｓ)−３−(５−{[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；
６−(２−メチル−５−{[２−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}フェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−{３−[(ジメチルアミノ)メチル]−５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
６−(５−{[２−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；
６−(５−{[２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；
２−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メチル−１−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−２−オール；
Ｎ−[５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン−３−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−クロロ−２−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−フェニルピリジン−４−カルボキサミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−{２−クロロ−５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}ベンゾニトリル；
Ｎ−[３−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
６−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピリダジン−３−カルボニトリル；
５−{５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチルフェニル}ピラジン−２−カルボニトリル；
(２Ｓ)−３−(５−{[４−メチル−３−(６−メチルピリダジン−３−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；
(２Ｓ)−３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１,２−ジオール；
６−(５−{[２−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；
２,２−ジフルオロ−３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)プロパン−１−オール；
２−(２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリミジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(４−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(６−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(４−メチルピリミジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−{[２−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
５−{[２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミド；
３−クロロ−６−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(４−メトキシピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(キノリン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)アセトアミド；
４−(５−{[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；
４−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；
６−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−{４−メチル−３−[(ピリジン−２−イルオキシ)メチル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
５−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(４,５−ジメチルピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−クロロ−６−[(２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン；
６−(５−{[２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル；
５−{[２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル]アミノ}−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
５−[(６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−イル)アミノ]−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
７−メタンスルホニル−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−２−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−{３−[５−(ジメチルアミノ)ピラジン−２−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−{３−[６−(ジメチルアミノ)ピリダジン−３−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(６−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
Ｎ−[３−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(ピリジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリミジン−２−イル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[３−(５−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[４−メチル−３−(ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(５−メトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリミジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
４−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[３−(５−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[５−クロロ−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[５−メチル−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
４−(４−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル)−チアン−１,１−ジオン；
Ｎ−[５−クロロ−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
(３Ｒ)−３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
(３Ｓ)−３−(５−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−{４−メチル−３−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]フェニル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[５−メチル−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
(３Ｓ)−３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
(３Ｒ)−３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
３−(４−{[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
２−{[２−(ジメチルアミノ)エタン]スルホニル}−Ｎ−[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−{３−[５−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル]−４−メチルフェニル}−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−７−(プロパン−２−スルホニル)−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
７−(エタンスルホニル)−Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチルピリジン−２−イル)フェニル]−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
２−[２−(エタンスルホニル)エチル]−Ｎ−[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−７−メタンスルホニル−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
７−(エタンスルホニル)−Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−[３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−７−(プロパン−２−スルホニル)−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
５−({７−メタンスルホニル−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}アミノ)−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−[５−クロロ−６−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[５−クロロ−６−(５−フルオロピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(４−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−７−(２−メタンスルホニルエチル)−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
４−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；
Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−７−メタンスルホニル−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
３−(５−{[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[５−メチル−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−(２−メタンスルホニルエチル)−Ｎ−[５−メチル−６−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
２−メタンスルホニル−Ｎ−[５−メチル−６−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
Ｎ−[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−メタンスルホニルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
３−(５−{[５−クロロ−６−(５−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
２−(エタンスルホニル)−Ｎ−[６−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[６−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−２−(プロパン−２−スルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
(３Ｒ)−３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
(３Ｓ)−３−(５−{[３−(６−メトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
４−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；
Ｎ−[６−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−２−(プロパン−２−スルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[６−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
２−(エタンスルホニル)−Ｎ−[６−(５−エトキシピラジン−２−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
Ｎ−[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]−６−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−１−アミン；
３−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
Ｎ−[６−(５−エトキシピラジン−２−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[６−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
４−(５−{[３−(５−エトキシピラジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；
Ｎ−[６−(５−エトキシピラジン−２−イル)−５−メチルピリジン−２−イル]−２−(プロパン−２−スルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
３−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−２−イル)−チエタン−１,１−ジオン；
３−(５−{[３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
(３Ｒ)−３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
(３Ｓ)−３−(５−{[３−(６−エトキシピリダジン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
(３Ｒ)−３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
４−(４−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル)−チアン−１,１−ジオン；
２−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(ピリジン−２−イル)フェニル]−４−メタンスルホニルベンズアミド；
４−(５−{[３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,６−ナフチリジン−２−イル)−チアン−１,１−ジオン；
(３Ｓ)−３−(５−{[３−(３−フルオロピリジン−２−イル)−４−メチルフェニル]アミノ}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル)−チオラン−１,１−ジオン；
Ｎ−(４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−(３−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−４−メチルフェニル)−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン、および
Ｎ−(３−(イソキノリン−３−イル)−４−メチルフェニル)−２−(メチルスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン。 - 治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヘッジホッグ経路と関連する疾患の処置用医薬組成物。
- 化合物が請求項２１に記載の化合物から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
- 疾患が細胞増殖性疾患、皮膚科疾患または自己免疫性疾患である、請求項２２に記載の医薬組成物。
- 疾患または障害が癌、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌腫、乾癬、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、髄芽腫、扁平細胞癌腫、癌肉腫、腺嚢胞性癌腫、類表皮癌腫、鼻咽頭癌腫、腎臓細胞癌腫、乳頭腫、または類表皮腫瘍(epidermoidoma)である、請求項２２に記載の医薬組成物。
- ヘッジホッグ経路と関連する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
- 治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を含む、ヘッジホッグ経路と関連する疾患の処置剤。
- 化合物が請求項２１に記載の化合物から選択される、請求項２７に記載の処置剤。
- 疾患が細胞増殖性疾患、皮膚科疾患または自己免疫性疾患である、請求項２７に記載の処置剤。
- 疾患または障害が癌、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌腫、乾癬、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、髄芽腫、扁平細胞癌腫、癌肉腫、腺嚢胞性癌腫、類表皮癌腫、鼻咽頭癌腫、腎臓細胞癌腫、乳頭腫、または類表皮腫瘍(epidermoidoma)である、請求項２７に記載の処置剤。
- 基底細胞母斑症候群、基底細胞癌腫、骨過増殖障害、非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、リンパ腫および乾癬から選択されるヘッジホッグ経路が関与する疾患または障害のための、医学的処置方法に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
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