JP2007524673A - バニロイド受容体リガンドと治療におけるその使用 - Google Patents

バニロイド受容体リガンドと治療におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2007524673A
JP2007524673A JP2006551330A JP2006551330A JP2007524673A JP 2007524673 A JP2007524673 A JP 2007524673A JP 2006551330 A JP2006551330 A JP 2006551330A JP 2006551330 A JP2006551330 A JP 2006551330A JP 2007524673 A JP2007524673 A JP 2007524673A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
trifluoromethyl
phenyl
inflammatory
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2006551330A
Other languages
English (en)
Inventor
ノーマン，マーク・エイチ
オグニヤノフ，バシル・アイ
ペトス，リピング・エイチ
Original Assignee
アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アムジエン・インコーポレーテツド filed Critical アムジエン・インコーポレーテツド
Publication of JP2007524673A publication Critical patent/JP2007524673A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張型頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症病態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、神経因性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害を治療するための一般構造式（Ｉ）：
Figure 2007524673

をもつ化合物及び前記化合物を含有する組成物。

Description

本発明はバニロイド受容体リガンドと治療におけるその使用に関する。
バニロイド受容体１（ＶＲ１）はトウガラシの活性成分であるカプサイシンの分子ターゲットである。ＪｕｌｉｕｓらはＶＲ１の分子クローニングを報告している（Ｃａｔｅｒｉｎａら，１９９７）。ＶＲ１はカプサイシンやレシニフェラトキシン（外因性活性剤）、熱と酸による刺激並びに脂質二重層代謝産物であるアナンダミド（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒら，２０００，Ｓｚａｂｏら，２０００，Ｇａｕｌｄｉｅら，２００１，Ｏｌａｈら，２００１）やリポキシゲナーゼ代謝産物（Ｈｗａｎｇら，２０００）等の各種刺激により活性化又は感作される非選択的カチオンチャネルである。ＶＲ１はラット、マウス及びヒト（Ｏｎｏｚａｗａら，２０００，Ｍｅｚｅｙら，２０００，Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌら，１９９８，Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔら，２００１）の一次感覚ニューロン（Ｃａｔｅｒｉｎａら，１９９７）で高度に発現される。これらの感覚ニューロンは真皮、骨、膀胱、胃腸管及び肺を含む多数の内臓臓器に神経を分布し、ＶＲ１は更に、限定されないが、ＣＮＳ核、腎臓、胃及びＴ細胞等の他の神経及び非神経組織でも発現される（Ｎｏｚａｗａら，２００１，Ｙｉａｎｇｏｕら，２００１，Ｂｉｒｄｅｒら，２００１）。これらの細胞及び臓器における発現は細胞シグナル伝達及び細胞分裂等のそれらの基本的性質に関与すると予想される。
ＶＲ１の分子クローニング以前に、カプサイシンによる実験の結果、ヒト、ラット及びマウスで感覚ニューロンの活性を増加させるカプサイシン感受性受容体の存在が明らかになっている（Ｈｏｌｚｅｒ，１９９１；Ｄｒａｙ，１９９２，Ｓｚａｌｌａｓｉ ａｎｄ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ １９９６，１９９９）。カプサイシンによる急性活性化の結果、ヒトでは注入部位に疼痛を生じ、他の種では感覚刺激に対する行動感受性が増加した（Ｓｚａｌｌａｓｉ ａｎｄ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，１９９９）。ヒトの皮膚にカプサイシンを塗布すると、投与部位における熱と疼痛の知覚のみならずヒト神経因性疼痛の２つの特徴的症状である痛覚過敏とアロディニアの領域の拡大を特徴とする疼痛反応を生じる（Ｈｏｌｚｅｒ，１９９１）。以上をまとめると、ＶＲ１活性の昂進は疼痛病態の定着と持続に大きな役割を果たすと思われる。カプサイシンの局所又は皮内注射は局所血管拡張及び浮腫発生を生じることも示されている（Ｓｚａｌｌａｓｉ ａｎｄ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ １９９９，Ｓｉｎｇｈら，２００１）。このことから、カプサイシンはＶＲ１の活性化により感覚神経の求心及び遠心機能を調節することができると考えられる。従って、疾病における感覚神経関与は感覚神経の活性を増減するようにバニロイド受容体の機能に作用する分子により調節することができると考えられる。
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは熱と酸による刺激に対する感覚感受性が低下することが示されている（Ｃａｔｅｒｉｎａら，２０００））。これはＶＲ１が（即ち熱、酸又はカプサイシン刺激を介する）疼痛応答の発生のみならず、感覚神経の基礎活性の維持にも関与しているという説を裏付けるものである。この報告は疾病におけるカプサイシン感受性神経の関与を示した研究に合致している。ヒト及び他の種の一次感覚神経は持続的カプサイシン刺激により不活化することができる。このパラダイムの結果、受容体活性化による一次感覚神経の脱感作が生じ、このような感覚神経活性のｉｎ ｖｉｖｏ低下により、被験体はその後の疼痛刺激に対する感受性が低下する。この点では、カプサイシンとレシニフェラトキシン（ＶＲ１の外因性活性剤）の両者が脱感作を生じ、ｉｎ ｖｉｖｏ疾病モデルにおける仮説試験の多くの検証に使用されている（Ｈｏｌｚｅｒ，１９９１，Ｄｒａｙ １９９２，Ｓｚａｌｌａｓｉ ａｎｄ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ １９９９）。
（参考文献）
Ｂｉｒｄｅｒ−ＬＡ．Ｋａｎａｉ−ＡＪ．ｄｅ−Ｇｒｏａｔ−ＷＣ．Ｋｉｓｓ−Ｓ．Ｎｅａｌｅｎ−ＭＬ．Ｂｕｒｋｅ−ＮＥ．Ｄｉｎｅｌｅｙ−ＫＥ．Ｗａｔｋｉｎｓ−Ｓ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ−ＩＪ．Ｃａｔｅｒｉｎａ−ＭＪ．（２００１）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｓｅｎｓｏｒｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．ＰＮＡＳ９８：２３：１３３９６−１３４０１．
Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．，Ｌｅｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．，ａｎｄ Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ，（１９９７）．Ｔｈｅ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ ｈｅａｔ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔｕｒｅ ３８９：８１６−８２４．
Ｃａｔｅｒｉｎａ−ＭＪ．Ｌｅｆｆｌｅｒ−Ａ．Ｍａｌｍｂｅｒｇ−ＡＢ．Ｍａｒｔｉｎ−ＷＪ．Ｔｒａｆｔｏｎ−Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ−Ｚｅｉｔｚ ＫＲ．Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ−Ｍ．Ｂａｓｂａｕｍ−ＡＩ．Ｊｕｌｉｕｓ−Ｄ（２０００）Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ−（ＷＡＳＨ−ＤＣ）．２８８：５４６４：３０６−３１３．
Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ−ＤＮ．Ｃｒａｎｄａｌｌ−Ｍ．Ｓａｎｃｈｅｚ−ＪＦ．Ｚｏｕ−Ｔ．Ｋｒａｕｓｅ−ＪＥ．Ｗｈｉｔｅ−Ｇ（２００１）Ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＶＲ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８１：５：１１８３−１１８９．
Ｄｒａｙ，Ａ．，（１９９２）．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５１：１７５９−１７６５．
Ｇａｕｌｄｉｅ−ＳＤ．ＭｃＱｕｅｅｎ−ＤＳ．Ｐｅｒｔｗｅｅ−Ｒ．Ｃｈｅｓｓｅｌｌ−ＩＰ．（２００１）Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３２：３：６１７−６２１．
Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ−ＲＪＡ．ＭｃＬａｔｃｈｉｅ−ＬＭ．Ｃｌａｒｋｅ−Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒ−Ｊ．Ｂｅｖａｎ−Ｓ．ＭｃＩｎｔｙｒｅ−Ｐ（１９９８）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＶＲ１）ｍＲＮＡ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｇａｎｇｌｉａ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ．２５０：３：１７７−１８０．
Ｈｏｌｚｅｒ，Ｐ．（１９９１）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ：Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ４３：２：１４３−２０１．
Ｈｗａｎｇ−ＳＷ．Ｃｈｏ−Ｈ．Ｋｗａｋ−Ｊ．Ｌｅｅ−ＳＹ．Ｋａｎｇ−ＣＪ．Ｊｕｎｇ−Ｊ．Ｃｈｏ−Ｓ．Ｍｉｎ−ＫＨ．Ｓｕｈ−ＹＧ．Ｋｉｍ−Ｄ．Ｏｈ−Ｕ．（２０００）Ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ：Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｌｉｋｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．ＰＮＡＳ ９７：１１：６１５５−６１６０．
Ｍｅｚｅｙ−Ｅ．Ｔｏｔｈ−ＺＥ．Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ−ＤＮ．Ａｒｚｕｂｉ−ＭＫ．Ｋｒａｕｓｅ−ＪＥ．Ｅｌｄｅ−Ｒ．Ｇｕｏ−Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．Ｓｚａｌｌａｓｉ−Ａ（２０００）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍＲＮＡ ｆｏｒ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ １（ＶＲ１），ａｎｄ ＶＲ１−ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ．ＰＮＡＳ ９７：７：３６５５−３６６０．
Ｎｏｚａｗａ−Ｙ．Ｎｉｓｈｉｈａｒａ−Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ−Ａ．Ｎａｋａｎｏ−Ｍ．Ａｊｉｏｋａ−Ｈ．Ｍａｔｓｕｕｒａ−Ｎ．（２００１）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｓｔｏｍａｃｈ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３０９：１：３３−３６．
Ｏｌａｈ−Ｚ．Ｋａｒａｉ−Ｌ．Ｉａｄａｒｏｌａ−ＭＪ．（２００１）Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １（ＶＲ１）ａｔ ａｃｉｄｉｃ ｐＨ ｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｓ ｅｃｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＶＲ１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７６：３３，３１１６３−３１１７０．
Ｏｎｏｚａｗａ−Ｋ．Ｎａｋａｍｕｒａ−Ａ．Ｔｓｕｔｓｕｍｉ−Ｓ．Ｙａｏ−Ｊ．Ｉｓｈｉｋａｗａ−Ｒ．Ｋｏｈａｍａ−Ｋ．（２０００）Ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｏｒｇａｎｓ ｏｆ ｒａｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，Ｐｈｙｓ．−Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．７６：５：６８−７２．
Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ−ＬＳ．Ａｈｅｒｎ−ＧＰ．（２０００）Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）４０８：６８１５：９８５−９９０．
Ｓｉｎｇｈ−ＬＫ．Ｐａｎｇ−Ｘ．Ａｌｅｘａｃｏｓ−Ｎ．Ｌｅｔｏｕｒｎｅａｕ−Ｒ．Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ−ＴＣ．（１９９９）Ａｃｕｔｅ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｒｅｓｓ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｓｋｉｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｖｉａ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ，ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ：Ａ ｌｉｎｋ ｔｏ ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ｓｋｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．１３：３：２２５−２３９．
Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ（１９９６）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．Ｐａｉｎ ６８：１９５−２０８．
Ｓｚａｌｌａｓｉ−Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．（１９９９）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１：２：１５９−２１１．
Ｓｚａｂｏ−Ｔ．Ｗａｎｇ−Ｊ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａ．Ｋｅｄｅｉ−Ｎ．Ｌｉｌｅ−Ｊ．Ｔｒｅａｎｏｒ−Ｊ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ−１（ｈＶＲｌ）．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．２６：１−２：６３４．１８．
Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．，Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．，Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｈ．，Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｋ．，Ｒａｕｍａｎｎ，Ｂ．Ｅ．，Ｂａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．，ａｎｄ Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．，（１９９８）．Ｔｈｅ ｃｌｏｎｅｄ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌｉ．Ｎｅｕｒｏｎ ２１：５３１−５４３．
Ｙｉａｎｇｏｕ−Ｙ．Ｆａｃｅｒ−Ｐ．Ｄｙｅｒ−ＮＨＣ．Ｃｈａｎ−ＣＬＨ．Ｋｎｏｗｌｅｓ−Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ−ＮＳ．Ａｎａｎｄ−Ｐ．（２００１）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｈｕｍａｎ ｂｏｗｅｌ．Ｌａｎｃｅｔ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ）３５７：９２６５：１３３８−１３３９．
Ｙｉａｎｇｏｕ−Ｙ．Ｆａｃｅｒ−Ｐ．Ｆｏｒｄ−Ａ．Ｂｒａｄｙ−Ｃ．Ｗｉｓｅｍａｎ−Ｏ．Ｆｏｗｌｅｒ−ＣＪ．Ａｎａｎｄ−Ｐ．（２００１）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＶＲ１ ａｎｄ ＡＴＰ−ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ Ｐ２Ｘ３ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ．ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ８７：９：７７４−７７９．
Ｗａｎｇ−Ｈ．Ｂｉａｎ−Ｄ．Ｚｈｕ−Ｄ．Ｚａｊｉｃ−Ｇ．Ｌｏｅｌｏｆｆ−Ｒ．Ｌｉｌｅ−Ｊ．Ｗｉｌｄ−Ｋ．Ｔｒｅａｎｏｒ−Ｊ．Ｃｕｒｒａｎ−Ｅ．（２０００）Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＶＲ１ ｉｎ ｒａｔ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｎｄ ＤＲＧ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２６：１−２：６３２．１５．
本発明は炎症性又は神経因性疼痛及び感覚神経機能に関する疾患（例えば喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、尿失禁、偏頭痛及び乾癬）等のバニロイド受容体に媒介される疾患や他の疾患等の疾患の治療に有用な新規類の化合物に関する。特に、本発明の化合物は急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張型頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症病態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、神経因性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療に有用である。従って、本発明は前記化合物を含有する医薬組成物、本発明の化合物及び組成物を使用して炎症性又は神経因性疼痛、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、尿失禁、偏頭痛及び乾癬等のバニロイド受容体に媒介される疾患を治療するための方法、並びに本発明の化合物の製造に有用な中間体と方法にも関する。
本発明の化合物は下記一般構造式：
Figure 2007524673
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｊ、ｍ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は以下に定義する）により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
以下、本発明の所定側面を要約するが、これによって本発明を限定するものではない。本明細書に引用する全特許、特許出願及び他の刊行物は参照によりその開示内容全体が本明細書に組込まれる。
本発明の１側面は一般構造式：
Figure 2007524673
 をもつ化合物又はいずれかの医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物に関し、
上記式中、ＪはＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｘは各場合に独立してＮ又はＣであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＸ＝Ｃ−Ｘ＝Ｘ−、−Ｘ−Ｃ−Ｘ−Ｘ−、−Ｘ−Ｎ−Ｘ−Ｘ−及び−Ｘ−Ｎ−Ｘ＝Ｘ−から構成される群から選択され；
ｍは各場合に独立して０、１、２又は３であり；
（ａ）Ｒ１は
Figure 2007524673
 であり、Ｒ２は
Figure 2007524673
 であるか；あるいは
（ｂ）Ｒ１は１、２又は３個のＮ原子を含み、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９又は１０員二環式環であり、前記二環式環は０、１又は２個のオキソ基で置換されており、更にＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ２はＲ７であり；
Ｒ３は各場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ５は各場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ６は各場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ７はＲｇ、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは各場合に独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは各場合に独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒｄは各場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは各場合に独立してＲｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており、更にＲｇから選択される０又は１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｇは各場合に独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５、６もしくは７員単環式又は６、７、８、９、１０もしくは１１員二環式環であり、前記環系の炭素原子は０、１又は２個のオキソ基で置換されており、前記環系はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されている。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、ＪはＳ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、ＪはＯである。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、ＪはＮＨである。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＸ＝Ｃ−Ｘ＝Ｘ−である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＸ−Ｃ−Ｘ−Ｘ−である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＸ−Ｎ−Ｘ−Ｘ−である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＸ−Ｎ−Ｘ＝Ｘ−である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＣ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＣ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＣ−Ｎ−Ｃ−Ｃ−である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒にＣ−Ｎ−Ｃ＝Ｃ−である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、ｍは０である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、ｍは各場合に独立して０又は１である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｒ１は
Figure 2007524673
 であり、Ｒ２は
Figure 2007524673
 である。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、
Ｒ１はＲ７であり；
Ｒ２は１、２又は３個のＮ原子を含み、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９又は１０員二環式環であり、前記二環式環は０、１又は２個のオキソ基で置換されており、更にＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されている。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｒ７はＲｇから選択される。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｒ７はＲｅから選択される。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及び−ＯＲａから選択される。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びハロから選択される。
上記及び下記実施実施態様のいずれかに関連して、別の実施実施態様において、Ｒ７はＣ１−６アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される。
本発明の別の側面は上記実施実施態様のいずれかの化合物を投与する段階を含む急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張型頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、鬱病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症病態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、神経因性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療方法に関する。
本発明の別の側面は上記実施実施態様のいずれかの化合物と医薬的に許容可能な希釈剤又はキャリヤーを含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の側面は薬剤としての上記実施実施態様のいずれかの化合物の使用に関する。
本発明の別の側面は急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張型頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、鬱病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症病態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、神経因性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療用薬剤の製造における上記実施実施態様のいずれかの化合物の使用に関する。
本発明の化合物は一般に数個の不斉中心をもつことができ、一般にラセミ混合物として表される。本発明はラセミ混合物、部分ラセミ混合物及び個々のエナンチオマーとジアステレオマーを含むものとする。
特に指定しない限り、本明細書と特許請求の範囲に記載する用語は以下の定義を適用する。
「Ｃα−βアルキル」とは分岐鎖、環状もしくは直鎖又は前記３種類の任意組み合わせで最少α個から最大β個までの炭素原子を含むアルキル基を意味し、α及びβは整数を表す。本項に記載するアルキル基は更に１又は２の二重又は三重結合を含むことができる。Ｃ１−６アルキルの例としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
Figure 2007524673
「ベンゾ基」とは単独又は組み合わせて２価基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、その１例は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環と隣接結合すると、ベンゼン様環（例えばテトラヒドロナフタレン、インドール等）を形成する。
「オキソ」及び「チオキソ」なる用語は夫々＝Ｏ基（例えばカルボニルの）及び＝Ｓ基（例えばチオカルボニルの）を意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」とはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」とはアルキル鎖に結合した水素原子の任意数、少なくとも１個がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換された上記アルキル基を意味する。
「複素環」とは少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環系を意味する。特許請求の範囲に含まれる複素環の例としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
Figure 2007524673
Figure 2007524673
「利用可能な窒素原子」とは複素環に含まれ、例えばＨ又はＣＨ３による置換に利用可能な外部結合を残して２個の単結合（例えばピペリジン）により結合される窒素原子を意味する。
「医薬的に許容可能な塩」とは当業者に周知である従来の手段により製造される塩を意味す。「医薬的に許容可能な塩」としては限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、琥珀酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等の無機酸及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合には、カルボキシ基に適した医薬的に許容可能なカチオン対は当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウムカチオン等が挙げられる。「医薬的に許容可能な塩」の他の例については下記及びＢｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）参照。
「飽和又は不飽和」とは水素で飽和された置換基、水素で全く飽和されていない置換基及び水素で部分的に飽和された置換基を含む。
「脱離基」とは一般にアミン、チオール又はアルコール求核試薬等の求核試薬により容易に置換可能な基を意味する。このような脱離基は当分野で周知である。このような脱離基の例としては限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラート等が挙げられる。好ましい脱離基は適宜本明細書に指定する。
「保護基」とは一般に選択された反応基（例えばカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等）を求核反応、求電子反応、酸化、還元等の望ましくない反応から防止するために使用される当分野で周知の基を意味する。好ましい保護基は適宜本明細書に指定する。アミノ保護基の例としては限定されないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられる。アラルキルの例としては限定されないが、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが挙げられ、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等や塩（例えばホスホニウム塩やアンモニウム塩）で置換されていてもよい。アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル（ｄｕｒｅｎｙｌ）等が挙げられる。シクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルケニルアルキル基の例は炭素原子数６〜１０が好ましく、限定されないが、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。適切なアリール、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基の例としてはベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が挙げられる。保護基の混合物を使用して同一アミノ基を保護することもでき、例えば第１級アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両者で保護することができる。アミノ保護基はそれらが結合している窒素と共に複素環（例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等）を形成することができ、これらの複素環基は更に隣接アリール及びシクロアルキル環を含むことができる。更に、複素環基はモノ、ジ又はトリ置換されていてもよい（例えばニトロフタルイミジル）。塩酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の付加塩の形成により酸化等の望ましくない反応からアミノ基を保護することもできる。アミノ保護基の多くはカルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのにも適している（例えばアラルキル基）。アルキル基もヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのに適切な基である（例えばｔｅｒｔ−ブチル）。
シリル保護基は場合により１個以上のアルキル、アリール及びアラルキル基で置換されたシリコン原子である。適切なシリル保護基としては限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン及びジフェニルメチルシリルが挙げられる。アミノ基のシリル化によりモノ又はジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化によりＮ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体が得られる。シリル官能基は例えば別個の反応段階として又はアルコール基との反応中にｉｎ ｓｉｔｕで金属水酸化物又は弗化アンモニウム試薬で処理することによりシリルエーテル官能基から容易に除去される。適切なシリル化剤は例えば塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル又はイミダゾールもしくはＤＭＦとのその配合物である。アミンのシリル化及びシリル保護基の除去方法は当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルから製造する方法もアミノ酸／アミノ酸エステル又はアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。
保護基は分子の残余部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等が挙げられる。好ましい１方法はアルコール、酢酸等又はその混合物等の適切な溶媒系中で炭素担持パラジウムを使用して水素化分解することによりベンジルオキシカルボニル基を除去する等の方法により保護基を除去する。ｔ−ブトキシカルボニル保護基はジオキサンや塩化メチレン等の適切な溶媒系中でＨＣｌやトリフルオロ酢酸等の無機又は有機酸を使用して除去することができる。得られたアミノ塩を容易に中和して遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は当業者に周知の加水分解及び水素化分解条件下で除去することができる。
なお、本発明の化合物は以下の例：
Figure 2007524673
 に示す環式及び非環式アミジン及びグアニジン基、ヘテロ原子で置換されたヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ，Ｓ，ＮＲ）等の互変異性体形態で存在することができる基を含むことができ、本明細書には１形態を指称、記載、図示及び／又は請求の範囲に指定するが、このような指称、記載、図示及び／又は請求の範囲には全互変異性体形態を内在的に含むものとする。
本発明は本発明の化合物のプロドラッグにも関する。プロドラッグはプロドラッグを患者に投与後に加水分解、代謝等のｉｎ ｖｉｖｏ生理作用により化学的に修飾されて本発明の化合物となる活性又は不活性化合物である。プロドラッグの製造及び使用に関する適合性及び技術は当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般記載については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）参照。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）等の各種エステルが挙げられる。アミンはエステラーゼによりｉｎ ｖｉｖｏ開裂して遊離薬剤とホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含む薬剤はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造及び使用を開示している。
本明細書及び特許請求の範囲では「．．．及び．．．から選択される」や「．．．又は．．．である」という表現を使用する種のリストを含む（マーカッシュ群と言う場合もある）。この表現を本明細書で使用する場合には、特に指定しない限り、その群全体、又はその任意単一メンバー、又はその任意サブグループを含むものとする。この表現の使用は単に省略を目的とし、必要に応じて個々の要素又はサブグループの除去を限定するものではない。
実験
特に指定しない限り、全材料は商業的供給元から入手し、それ以上精製せずに使用した。特に指定しない限り、部は全て重量部であり、温度は摂氏である。マイクロ波による反応は全てＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデンの製品であるＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを使用して実施した。全化合物はその指定構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ装置で測定し、未補正値である。質量スペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化法により測定した。全実施例は高性能液体クロマトグラフィーにより測定した純度が＞９０％になるまで精製した。特に指定しない限り、反応は室温で実施した。
以下の略語を使用する。
ＤＭＳＯ− ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ− テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ− ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ− 酢酸エチル
ＭｅＯＨ− メチルアルコール
ＥｔＯＨ− エチルアルコール
ＭｅＣＮ− アセトニトリル
ＭｅＩ− ヨードメタン
ＮＭＰ− １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ− ジクロロメタン
ＴＦＡ− トリフルオロ酢酸
Ｓａｔ．− 飽和
ｈ− 時間
ｍｉｎ− 分。
一般スキーム
Figure 2007524673
Figure 2007524673
Figure 2007524673
（ａ）７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。２−アミノ−４−クロロ−安息香酸（１７．１６ｇ，１００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）とホルムアミド（５５ｍＬ，Ｋｏｄａｋ）の混合物を１６時間撹拌下で１４０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトン（１００ｍＬ）で希釈した。固体沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が薄黄色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１８０．９（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ｂ）４，７−ジクロロ−キナゾリン塩酸塩。実施例１（ａ）の７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７．２２ｇ，４０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（８４ｍＬ）の混合物を３時間撹拌下で加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。固体残渣を減圧乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られ、精製せずに次段階で使用した。
Figure 2007524673
（ｃ）（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミン塩酸塩。２−プロパノール（１００ｍＬ）中の実施例１（ｂ）の４，７−ジクロロ−キナゾリン塩酸塩（４．７１ｇ，２０ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（３．３２５ｇ，２２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を２時間撹拌下で加熱還流した。反応混合物を高温のうちに濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が黄色固体として得られた。Ｍｐ３０４−３０６℃。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３１４．３（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
Ｎ−［４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１（ｂ）の４，７−ジクロロ−キナゾリン塩酸塩（０．２３５ｇ，１ｍｍｏｌ）とＮ−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．２５０ｇ，１．２ｍｍｏｌ，ＷＯ０３０９９２８４に記載の手順に従って製造）の混合物に室温で撹拌下に水素化ナトリウム（０．０６５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，６０％鉱油懸濁液，Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨと水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。Ｍｐ２２９．８℃。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３７１．１（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２３３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０７６４２７に記載の手順に従って製造）、４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１８８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２−メトキシエタノール（０．５ｍＬ）の混合物を密閉ガラス試験管で３時間撹拌下に１５０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，６０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が茶色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ａ）（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。実施例３の（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）とギ酸アンモニウム（４９１ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を順次加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で撹拌下に１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて減圧蒸発させると、標記化合物が茶色非晶質固体として得られた。（ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ｂ）（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン。２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（９３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）、実施例４（ａ）の（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（１２５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタノール（０．３ｍＬ）の混合物を密閉ガラス試験管で２４時間撹拌下に１５０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，５０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が茶色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
７−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン。２−メトキシエタノール（０．５ｍＬ）中の２，３，５−トリフルオロピリジン（１３４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ）と実施例４（ａ）の（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１８５℃のマイクロ波シンセサイザーで４５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，３０→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が薄黄色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
７−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン。この材料は実施例５に記載した手順と同様に製造した。２，３，５−トリクロロピリジン（１４１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を２−メトキシエタノール（０．５ｍＬ）中で実施例４（ａ）の（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と反応させると、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，５０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に標記化合物がオフホワイト結晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。この材料は実施例４（ｂ）に記載した手順と同様に製造した。２，３−ジクロロ−ピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を実施例４（ａ）の（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と反応させると、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，５０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に標記化合物がオフホワイト非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
｛５−クロロ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノール。この材料は実施例４（ｂ）に記載した手順と同様に製造した。（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（８１ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）を実施例４（ａ）の（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（１０３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と反応させると、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，７０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に標記化合物がオフホワイト非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン。この材料は実施例３に記載した手順と同様に製造した。７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０７６４２７に記載の手順に従って製造）を６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（２４３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ）と反応させると、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，５０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に標記化合物が茶色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ａ）（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン。この材料は実施例４（ａ）に記載した手順と同様に製造した。実施例９の（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びギ酸アンモニウム（４１０ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ｂ）（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン。この材料は実施例４（ｂ）に記載した手順と同様に製造した。実施例１０（ａ）の（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（８６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（６９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）と反応させると、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に標記化合物が黄褐色結晶質固体として得られた。Ｍｐ１４４．５−１５０．０℃。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−アミン。イソプロパノール（２ｍＬ）中の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０７６４２７に記載の手順に従って製造）と４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミン（１８６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，ＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａ）の混合物を１８５℃のマイクロ波シンセサイザーで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，２５→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が薄黄色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
ａ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン。この材料は実施例４（ａ）に記載した手順と同様に製造した。実施例１１の（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−アミン（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びギ酸アンモニウム（２５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ｂ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン。イソプロパノール（２ｍＬ）中の実施例１２（ａ）の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−ピリジン（６３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮａＨＣＯ３（２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１８５℃のマイクロ波シンセサイザーで２５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，２５→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が黄色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１２（ａ）の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）及びＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉ガラス試験管で３時間撹拌下に９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，３０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が薄黄色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン。この材料は実施例１１に記載した手順と同様に製造した。７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０７６４２７に記載の手順に従って製造）をイソプロパノール（１．０ｍＬ）及びジオキサン（１．０ｍＬ）中で４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアラニン（２０８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に標記化合物が薄黄色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
ａ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン。この材料は実施例４（ａ）に記載した手順と同様に製造した。実施例１４の（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（２４０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びギ酸アンモニウム（４１２ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ｂ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１５（ａ）の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（６３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）の混合物に０℃でＮａＨ（１８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，９５％，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，２０→９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が茶色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ａ）７−ベンジル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４ｄ］ピリミジン。４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（３８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，９５％，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０７６４２７に記載の手順に従って製造）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を３時間撹拌下で６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，２０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ｂ）４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。この材料は実施例４（ａ）に記載した手順と同様に製造した。実施例１６（ａ）の７−ベンジル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びギ酸アンモニウム（２５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ｃ）４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例１６（ｂ）の４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（６３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の３−メチル−１−ブタノール（２ｍＬ）溶液を２２０℃のマイクロ波シンセサイザーで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配，（水中０．１％ＴＦＡ）中１０→９５％（ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ））により精製した。生成物を含有する純フラクションを合わせて減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、標記化合物が茶色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（２１４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０６２２０９に記載の手順に従って製造）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１３５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫ２ＣＯ３（１３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を５時間撹拌下で９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，２０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。Ｍｐ１６２−１６３ ℃。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン。４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノール（３００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮａＨ（５１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，９５％，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物に４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（３５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０６２２０９に記載の手順に従って製造）を加え、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，２０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−４−キナゾリンアミン。イソプロパノール（２ｍＬ）中の４−クロロ−７−（トリフルオロメチル−２−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０６２２０９に記載の手順に従って製造）と４−トリフルオロメチル−アニリン（１０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１２０℃のマイクロ波シンセサイザーで１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びＥｔＯＡｃで順次洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が黄色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン。この材料は実施例１９に記載した手順と同様に製造した。４−クロロ−７−（トリフルオロメチル−２−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，ＷＯ２００３０６２２０９に記載の手順に従って製造）をイソプロパノール（２ｍＬ）中で４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンアミン（６６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と反応させると、標記化合物が黄色結晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン。アセトン（３．２ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中の実施例４（ｂ）の（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＭｇＳＯ４（４７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物にＫＭｎＯ４（３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、更にＫＭｎＯ４（２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、フィルターケーキをアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて減圧蒸発させた。水性残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。茶色い残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［勾配，１→８％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）／ＤＣＭ］により精製すると、標記化合物が茶色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ａ）２−（クロロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン（３００ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ，ＷＯ０３／０６２２０９に記載の手順に従って製造）と４−（トリフルオロメチル）ベンズアミン（１６１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１４０℃のマイクロ波シンセサイザーで１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭで洗浄し、濾過し、減圧乾燥すると、標記化合物が薄茶色非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１）。
Figure 2007524673
（ｂ）２−（ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン。アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例２２（ａ）の２−（クロロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１８ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃のマイクロ波シンセサイザーで１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標記化合物がオフホワイト非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋１）。
一次後根神経節ニューロンでのカプサイシンにより誘導されるＣａ２＋流入
計画妊娠中のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に終末麻酔して１９日齢胚（Ｅ１９）後根神経節（ＤＲＧ）を切除し、５％熱不活化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加えた氷冷Ｌ−１５培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）に採取した。次にパパイン解離システム（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）を使用してＤＲＧを単細胞懸濁液に解離した。解離した細胞を２００×ｇで５分間ペレット化し、１ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍｌオボアルブミン及び０．００５％ＤＮａｓｅを加えたＥＢＳＳに再懸濁した。１０ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍｌオボアルブミンを含有する勾配溶液中、細胞懸濁液を２００×ｇで６分間遠心して細胞破片を除去し、８８μｍナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）で濾過して塊を除去した。血球計算板で細胞数を測定し、ポリオルニチン１００μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ）とマウスラミニン１μｇ／ｍｌ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をコーティングした９６ウェルプレートに完全培地中１０×１０３個／ウェルの割合で細胞を播種した。完全培地は最少必須培地（ＭＥＭ）とＨａｍ’ｓ Ｆ１２，１：１から構成し、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、神経成長因子（１０ｎｇ／ｍｌ）、１０％熱不活化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加えた。培養液を３７℃、５％ＣＯ２及び湿度１００％に維持した。非神経細胞の成長を抑制するために、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）とウリジン（１８０μＭ）を培地に加えた。カプサイシン刺激（０．０１−１０μＭ）又は酸刺激（ｐＨ４．１に緩衝した３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓの添加）を使用してこれらの細胞アッセイでＶＲ１の活性化を行う。ＶＲ１に対するアゴニスト特性を評価するためのアッセイフォーマットで化合物を更に試験する。
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：Ｅ−１９ ＤＲＧ細胞の５日培養液をＨＢＳＳ（ＢＳＡ ０．１ｍｇ／ｍｌと１ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４を補充したハンクス緩衝食塩水）中、１５分間３７℃で系列濃度のＶＲ１アンタゴニストと共にインキュベートする。次に、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２中に０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，及び１０μＣｉ／ｍｌ ４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含有する活性化緩衝液中、ＶＲ１アゴニストカプサイシン２００ｎＭで２分間３７℃にて細胞を攻撃する。
酸アンタゴニストアッセイ：３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）へのカルシウム−４５の添加前に２分間化合物をＥ−１９ ＤＲＧ細胞と共にプレインキュベートした後、化合物ウォッシュアウトの前に更に２分間放置する。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）１０μＣｉ／ｍＬ。
アゴニストアッセイ：化合物ウォッシュアウトの前にカルシウム−４５の存在下で化合物をＥ−１９ ＤＲＧ細胞と共に２分間インキュベートする。最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）１０μＣｉ／ｍＬ。
化合物ウォッシュアウト及び分析：機能アッセイ直後にＥＬＸ４０５プレートウォッシャー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を使用してアッセイプレートを洗浄する。ＰＢＳ Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋フリー，０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで３回洗浄する。各洗浄間に吸引する。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を使用してプレートを読み取る。その後、適当な計算アルゴリズムを使用して化合物活性を計算する。
４５カルシウム２＋アッセイプロトコール
ＣＭＶプロモーター下にヒトＶＲ１又はラットＶＲ１を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株を使用して化合物をアッセイすることができる。細胞を増殖培地で培養し、トリプシンを使用して７０％コンフルエンシーで定期的に継代し、化合物評価の２４時間前にアッセイプレートにプレーティングすることができる。
可能な増殖培地：
ＤＭＥＭ，高グルコース（Ｇｉｂｃｏ １１９６５−０８４）。
１０％透析血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＨ３００７９．０３）。
１Ｘ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ １１１４０−０５０）。
１Ｘグルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ １０３７８−０１６）。
ゲネチシン，４５０μｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ １０１３１−０３５）。
化合物を１００％ＤＭＳＯで希釈し、数ｌｏｇ単位の濃度［４０μＭ−２ｐＭ］にわたって活性を試験することができる。評価前に化合物を更にＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで希釈することができる。アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％となる。各アッセイプレートを緩衝液単独と公知アンタゴニスト化合物（カプサゼピン又は従来記載されているＶＲ１アンタゴニストの１種）で対照試験することができる。
カプサイシン刺激（０．１−１μＭ）又は酸刺激（ｐＨ４．１に緩衝した３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓの添加）を使用してこれらの細胞アッセイでＶＲ１の活性化を行うことができる。ＶＲ１に対するアゴニスト特性を評価するためのアッセイフォーマットで化合物を更に試験することができる。
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：カルシウム−４５の添加前に化合物を（ヒト又はラットＶＲ１を発現する）細胞と共に２分間プレインキュベートした後、化合物ウォッシュアウトの前に更に２分間放置することができる。ＨＡＭ’ｓ Ｆ１２，０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ，１５ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）にカプサイシン（０．５ｎＭ）を添加することができる。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）１０μＣｉ／ｍＬ。
酸アンタゴニストアッセイ：３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）へのカルシウム−４５の添加前に２分間化合物を（ヒト又はラットＶＲ１を発現する）細胞と共にプレインキュベートした後、化合物ウォッシュアウトの前に更に２分間放置することができる。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）１０μＣｉ／ｍＬ。
アゴニストアッセイ：化合物ウォッシュアウトの前にカルシウム−４５の存在下で化合物を（ヒト又はラットＶＲ１を発現する）細胞と共に２分間インキュベートすることができる。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）１０μＣｉ／ｍＬ。
化合物ウォッシュアウト及び分析：機能アッセイ直後にＥＬＸ４０５プレートウォッシャー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を使用してアッセイプレートを洗浄することができる。各洗浄間に吸引を挟んでＰＢＳ Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋フリー，０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで３回洗浄することができる。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を使用してプレートを読み取ることができる。その後、適当な計算アルゴリズムを使用して化合物活性を計算することができる。
有用な核酸配列及び蛋白質は参照によりその開示内容全体が本明細書に組込まれる米国特許第６，３３５，１８０号、６，４０６，９０８号及び６，２３９，２６７号に記載されている。
急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張型頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症病態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、神経因性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害等のバニロイド受容体疾患を治療するために、従来の医薬的に許容可能なキャリヤー、アジュバント、及びビークルを含有する用量単位製剤として本発明の化合物を経口、非経口、吸入スプレー、経直腸、又は局所投与することができる。本明細書で使用する非経口なる用語は皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、輸液法又は腹腔内を含む。
本明細書に記載する疾患及び障害の治療は例えば疼痛、炎症等の予防処置が必要であると考えられる対象（即ち動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に本発明の化合物、医薬的に許容可能なその塩、又はそのいずれかの医薬組成物を予防投与することも含むものとする。
バニロイド受容体に媒介される疾患、癌及び／又は高血糖症を本発明の化合物及び／又は本発明の組成物で治療するための投与レジメンは疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、病態、病態の重篤度、投与経路、及び使用する特定化合物等の各種因子に基づく。従って、投与レジメンは多様であるが、標準方法を使用して常套的に決定することができる。約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇのオーダーの用量レベルが本明細書に開示する全使用方法に有用である。
本発明の医薬的に活性な化合物はヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造するように従来の製薬方法に従って加工することができる。
経口投与用には、医薬組成物は例えばカプセル剤、錠剤、懸濁液、又は液剤の形態とすることができる。医薬組成物は所与量の活性成分を含有する用量単位形態とすることが好ましい。例えば、これらは活性成分約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇを含有することができる。ヒト又は他の哺乳動物に適切な１日用量は患者の病態や他の因子により多様であるが、この場合も、常套方法を使用して決定することができる。
活性成分は食塩水、デキストロース、又は水等の適切なキャリヤーを添加した組成物として注射により投与することもできる。１日非経口投与レジメンは約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ合計体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
滅菌注射用水性又は油性懸濁液等の注射用製剤は適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して公知方法により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用可能な許容可能なビークル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発油も従来通りに溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意無刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
薬剤の直腸投与用座剤は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤（例えばカカオバターやポリエチレングリコール）と薬剤を混合することにより製造することができる。
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は０．１ｍｇ〜１５０ｍｇを１日１〜４回、好ましくは１又は２回投与する。局所投与用には、活性成分は製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１〜２重量％を構成することができ、１０％ｗ／ｗでもよいが、製剤の５％ｗ／ｗ以下が好ましく、製剤の０．１％〜１％がより好ましい。
局所投与に適した製剤としては皮膚に浸透するのに適した液体又は半液体製剤（例えばリニメント剤、ローション剤、軟膏、クリーム、又はペースト）や、眼、耳、又は鼻に投与するのに適した滴剤が挙げられる。
投与には、指定投与経路に適した１種以上のアジュバントを本発明の化合物をに配合するのが一般的である。ラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、アラビアガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと化合物を混合し、慣用投与に合うように錠剤化又はカプセル封入することができる。あるいは、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、落花生油、綿実油、胡麻油、トラガカントガム、及び／又は各種緩衝液に本発明の化合物を溶かしてもよい。他のアジュバント及び投与方式は製薬分野で周知である。キャリヤー又は希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル単独又はロウとの併用等の時間遅延材料や、当分野で周知の他の材料が挙げられる。
医薬組成物は固体形態（顆粒剤、散剤又は座剤を含む）又は液体形態（例えば溶液、懸濁液、又はエマルション）で製造することができる。医薬組成物は滅菌等の慣用製薬処理を行ってもよいし、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用アジュバントを添加してもよい。
経口投与用固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物をスクロース、ラクトース、又は澱粉等の少なくとも１種の希釈剤と混合することができる。このような剤形は更に通常の慣行通りに不活性希釈剤以外の付加物質（例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤）を添加してもよい。カプセル剤、錠剤、及びピルの場合には剤形に更に緩衝剤を加えることができる。錠剤とピルは更に腸溶コーティングを付けることができる。
経口投与用液体剤形としては水等の当分野で一般に使用されている不活性希釈剤を加えた医薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。このような組成物は更に湿潤剤、甘味剤、フレーバー剤、及び香料剤等のアジュバントを加えることができる。
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むことができ、従って光学異性体や、そのラセミ又は非ラセミ混合物として存在することが可能である。光学異性体は慣用方法によるラセミ混合物の分割、例えばジアステレオ異性体塩の形成、光学活性酸又は塩基による処理により得ることができる。適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及び樟脳スルホン酸であり、その場合には結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離した後に、これらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離するための別法はエナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用である。更に別の利用可能な方法は本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることにより共有ジアステレオ異性体分子を合成する方法である。合成されたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華等の慣用手段により分離した後、加水分解すると、純エナンチオマー化合物を遊離させることができる。活性な出発材料を使用することにより同様に本発明の光学活性化合物を得ることもできる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態とすることができる。
同様に、本発明の化合物は同一分子式の化合物であるが、原子相互間の配置が異なる異性体として存在することもできる。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は左から右に向かってこれらの基の各々の定義に指定するように分子に配置及び挿入されることが一般的であり、好ましい。しかし、場合により、当業者に自明の通り、これらの置換基が分子内で他の原子に対して逆向きに配置された本発明の化合物を製造することも可能である。即ち、挿入する置換基は逆向きに分子に挿入される以外は上記と同一とすることができる。当業者に自明の通り、本発明の化合物のこれらの異性形態も本発明の範囲に含むものとする。
本発明の化合物は無機酸又は有機酸から誘導される塩形態で使用することができる。塩としては限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基を低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルや臭化フェネチル）等の物質で第４級化することができる。こうして水又は油溶解性又は分散性製剤が得られる。
医薬的に許容可能な酸付加塩を形成するために利用することができる酸の例としては塩酸、硫酸及びリン酸等の無機酸と、蓚酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム）又は有機塩基との間に形成される塩が挙げられる。
本発明の化合物の易代謝性エステル又はプロドラッグ形態を含むカルボン酸又はヒドロキシル含有基の医薬的に許容可能なエステルも本発明の範囲に含まれる。易代謝性エステルは例えば血中濃度を増加し、化合物の対応する非エステル化形態の効力を延長することが可能なエステルである。プロドラッグ形態は投与時には分子の活性形態ではないが、何らかのｉｎ ｖｉｖｏ活性又は生体内変換（例えば酵素分解又は加水分解等の代謝）後に治療薬として活性になる形態である。エステルを含むプロドラッグの一般記載については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）参照。マスクカルボン酸アニオンの例としてはアルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）等の各種エステルが挙げられる。アミンはエステラーゼによりｉｎ ｖｉｖｏ開裂して遊離薬剤とホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬剤はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造及び使用を開示している。本発明の化合物のエステルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチルエステルに加え、酸性部分とヒドロキシル含有部分の間に形成される他の適切なエステルが挙げられる。易代謝性エステルとしては例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル基（例えばα−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチル、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等）；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基（例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル等）；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基（例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等）；アシルオキシメチル基（例えばピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等）；エトキシカルボニル−１−メチル；又はα−アシルオキシ−α置換メチル基（例えばα−アセトキシエチル）が挙げられる。
更に、本発明の化合物はエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般溶媒から結晶化させることができる結晶質固体として存在することができる。従って、本発明の化合物の結晶質形態は親化合物又は医薬的に許容可能なその塩の多形体、溶媒和物及び／又は水和物として存在することができる。このような全形態も本発明の範囲に含むものとする。
本発明の化合物は単独活性薬剤として投与することができるが、１種以上の本発明の化合物又は他の物質と併用することもできる。併用する場合には、治療剤は同時又は別時点に投与される別個の組成物として製剤化することもできるし、治療剤を単独組成物として投与することもできる。
以上の記載は本発明の例証に過ぎず、開示した化合物に本発明を限定するものではない。当業者に自明の変形及び変更も特許請求の範囲に定義する本発明の範囲と特徴に含むものとする。
以上の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、その精神と範囲から逸脱することなく、各種用途及び条件に適応するように本発明の各種変更及び変形を行うことができる。

Claims (17)

  1. 次構造式をもつ化合物：
    Figure 2007524673
     又はいずれかの医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物。
    ［式中、
    ＪはＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２であり；
    Ｘは各場合に独立してＮ又はＣであり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は一緒に−Ｘ＝Ｃ−Ｘ＝Ｘ−、−Ｘ−Ｃ−Ｘ−Ｘ−、−Ｘ−Ｎ−Ｘ−Ｘ−及び−Ｘ−Ｎ−Ｘ＝Ｘ−から選択され；
    ｍは各場合に独立して０、１、２又は３であり；
    （ａ）Ｒ１は
    Figure 2007524673
     であり、Ｒ２は
    Figure 2007524673
     であるか；あるいは
    （ｂ）Ｒ１は１、２又は３個のＮ原子を含み、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９又は１０員二環式環であり、ここで前記二環式環は０、１又は２個のオキソ基で置換されており、更にＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており；および
    Ｒ２はＲ７であり；および
    Ｒ３は各場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
    Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
    Ｒ５は各場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
    Ｒ６は各場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
    Ｒ７はＲｇ、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
    Ｒａは各場合に独立してＨ又はＲｂであり；
    Ｒｂは各場合に独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており；
    Ｒｄは各場合に独立してＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
    Ｒｅは各場合に独立してＲｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており、更にＲｇから選択される０又は１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｇは各場合に独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５、６もしくは７員単環式又は６、７、８、９、１０もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は０、１又は２個のオキソ基で置換されており、前記環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されている］
  2. ＪがＯである請求項１に記載の化合物。
  3. ＪがＮＨである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が一緒に−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−である請求項１に記載の化合物。
  5. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が一緒に−Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−である請求項１に記載の化合物。
  6. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が一緒に−Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｃ−である請求項１に記載の化合物。
  7. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が一緒に−Ｃ−Ｎ−Ｃ＝Ｃ−である請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が
    Figure 2007524673
     であり、Ｒ２が
    Figure 2007524673
     である請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ７がＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及び−ＯＲａから選択される請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ７がＣ１−６アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１がＲ７であり；および
    Ｒ２が１、２又は３個のＮ原子を含み、およびＯ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和９又は１０員二環式環であり、ここで前記二環式環は０、１又は２個のオキソ基で置換されており、更にＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されている
    請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ７がＲｇから選択される請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ７がＲｅから選択される請求項１に記載の化合物。
  14. ＪがＳ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２である請求項１に記載の化合物。
  15. （５−クロロ−６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−３−ピリジニル）メタノール；
    ２−（ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ４−（（４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）オキシ）−７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）キナゾリン；
    ４−（（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）オキシ）−７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−（（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）オキシ）−７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）キナゾリン；
    ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン；
    ７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ７−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ７−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ７−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ７−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ７−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ７−（フェニルメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ７−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−キナゾリンアミン；
    Ｎ−（４−（（７−クロロ−４−キナゾリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−７−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−７−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−４−キナゾリンアミン；
    Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
    の群から選択される請求項１に記載の化合物又はいずれかの医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物。
  16. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を含有する、急性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張型頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、鬱病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症病態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、神経因性疼痛及び関連する痛覚過敏とアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性疼痛症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害の治療用薬剤の製造。
  17. 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な希釈剤又はキャリヤーを含有する医薬組成物。
JP2006551330A 2004-01-23 2005-01-21 バニロイド受容体リガンドと治療におけるその使用 Withdrawn JP2007524673A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53870204P 2004-01-23 2004-01-23
PCT/US2005/002057 WO2005070929A1 (en) 2004-01-23 2005-01-21 Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007524673A true JP2007524673A (ja) 2007-08-30

Family

ID=34807214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006551330A Withdrawn JP2007524673A (ja) 2004-01-23 2005-01-21 バニロイド受容体リガンドと治療におけるその使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20050165032A1 (ja)
EP (1) EP1713807A1 (ja)
JP (1) JP2007524673A (ja)
AU (1) AU2005206562A1 (ja)
CA (1) CA2553969A1 (ja)
MX (1) MXPA06008257A (ja)
WO (1) WO2005070929A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012500853A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヘッジホッグ経路モジュレーター
JP2013535411A (ja) * 2010-07-06 2013-09-12 ノバルティス アーゲー テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体
US9949979B2 (en) 2011-12-15 2018-04-24 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
JP2022500359A (ja) * 2018-09-18 2022-01-04 ゴールドフィンチ バイオ，インク． ピリダジノン及びその使用法

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
US7849351B2 (en) * 2004-10-07 2010-12-07 Cisco Technology, Inc. Power and data redundancy in a single wiring closet
US7823026B2 (en) * 2004-10-07 2010-10-26 Cisco Technology, Inc. Automatic system for power and data redundancy in a wired data telecommunications network
US8259562B2 (en) * 2004-10-07 2012-09-04 Cisco Technology, Inc. Wiring closet redundancy
US7724650B2 (en) * 2004-11-30 2010-05-25 Cisco Technology, Inc. Multi-station physical layer communication over TP cable
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
US7576090B2 (en) * 2004-12-27 2009-08-18 4Sc Ag Benzazole analogues and uses thereof
US7297700B2 (en) * 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
WO2008007211A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Pfizer Japan Inc. Substituted n-bicyclicalkyl bicyclic carboxyamide compounds
ES2301380B1 (es) * 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
DE602007008742D1 (de) 2006-09-15 2010-10-07 Pfizer Substituierte pyridylmethylbicyclocarboxyamidverbindungen
WO2008050199A2 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Pfizer Japan Inc. Substituted phenylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
US7964732B2 (en) * 2006-11-17 2011-06-21 Pfizer Inc. Substituted bicyclocarboxyamide compounds
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
WO2009038812A1 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Amgen Inc. Condensed piperidine derivatives useful as vanilloid receptor ligands
US8476297B2 (en) 2007-12-04 2013-07-02 Amgen Inc. TRP-M8 receptor ligands and their use in treatments
TW200942549A (en) 2007-12-17 2009-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
WO2009081222A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
US20110053873A1 (en) 2008-02-01 2011-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Hsp90 inhibitors
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8546388B2 (en) * 2008-10-24 2013-10-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic TRPV1 receptor ligands
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2013134518A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN110494432B (zh) 2016-12-28 2022-08-12 米尼奥尔克斯治疗有限公司 异喹啉化合物，其制备方法及其在与β-半乳糖苷酶活性改变相关的病症中的治疗用途
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US20220152031A1 (en) * 2019-03-20 2022-05-19 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112778217B (zh) * 2019-11-08 2024-01-26 沈阳化工研究院有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US20230054782A1 (en) * 2019-12-18 2023-02-23 Merck Sharp & Dohme Llc Bicyclic heterocycle compounds methods of use thereof for the treatment of herpes viruses
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022132545A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused [7,5] bicyclic pyrazole derivatives and methods of use thereof for the treatment of herpesviruses
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794389B2 (en) * 2000-03-31 2004-09-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivatives and drugs
MXPA04006882A (es) * 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
JP2006515847A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
EP1581225A1 (en) * 2002-12-13 2005-10-05 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012500853A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヘッジホッグ経路モジュレーター
JP2013535411A (ja) * 2010-07-06 2013-09-12 ノバルティス アーゲー テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体
US9499536B2 (en) 2010-07-06 2016-11-22 Novartis Ag Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
US9949979B2 (en) 2011-12-15 2018-04-24 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
JP2022500359A (ja) * 2018-09-18 2022-01-04 ゴールドフィンチ バイオ，インク． ピリダジノン及びその使用法
JP7474243B2 (ja) 2018-09-18 2024-04-24 ゴールドフィンチ バイオ，インク． ピリダジノン及びその使用法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005070929A1 (en) 2005-08-04
US20050165032A1 (en) 2005-07-28
EP1713807A1 (en) 2006-10-25
CA2553969A1 (en) 2005-08-04
AU2005206562A1 (en) 2005-08-04
MXPA06008257A (es) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007524673A (ja) バニロイド受容体リガンドと治療におけるその使用
US7429608B2 (en) Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1542692B1 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
US20050165015A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US8227469B2 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7553848B2 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20050165049A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2007522235A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての使用のためのピリミジン誘導体及び疼痛の治療におけるそれらの使用
US7390907B2 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2579143A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20060235036A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7709501B2 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2007518816A (ja) バニロイド受容体リガンド及び炎症性及び神経因性疼痛の治療におけるこれらの使用
US7314933B2 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20060241296A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1775295A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MXPA06008168A (en) Bis bicyclic amides as vanilloid receptor ligands and their use in treatments of inflammatory and neuropatic pain

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080117

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20090409