MXPA06008257A - Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos que tienen la formula de estructura general (I) (ver formula I) y composiciones que la contienen, para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropatico, dolor dental, dolor de cabeza general, migrana, dolor de cabeza en grupo, sindrome vascular mezclado y no vascular, dolor de cabeza por tension,. Inflamacion general, artritis, enfermedades reumatoides, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios de los ojos, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, psoriasis, complicaciones de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias cronicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia, asociada y alodinia, olor neuropatico e hiperlagesia asociada y alodinia, dolor neuropatico diabetico, causalgia, dolor mantenido simpaticamente, sindromes de desaferentacion, asma, dano a tejido epitelial o disfuncion, herpes simplex, trastornos de la movilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas quemaduras, reacciones alergicas de la piel, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceracion gastrica, ulceras duodenales, diarrea, lesiones gastricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento capilar, rinitis vasomotora o alergica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.

Description

LIGANDOS DEL RECEPTOR VAINILLOIDE Y SU USO EN TRATAMIENTOS Antecedentes de la Invención El receptor vanilloide 1 (VRl) es un objetivo molecular de la capsaicina, el ingrediente activo en chiles. Julius et al., reporta la clonación molecular de VRl (Caterina et al., 1997) . El VRl es un canal de catión no selectivo que se activa o sensibiliza por una serie de diferentes estímulos que incluyen capsaicina y resinifetatoxina (activadores exógenos) , calor y estimulación acida y productos del metabolismo bicapa de lípido, anandamida (Premkumar et al., 2000, Szabo et al., 2000, Gauldie et al., 2001, Olah et al., 2001) y metabolitos de lipoxigenasa (Hwang et al., 2000). El VRl se expresa altamente en neuronas sensoriales primarias (Caterina et al.,- 1997) en ratas, ratones y humanos (Onozawa et al., 2000, Mezey et al., 2000, Helliwell et al., 1998, Cortright et al., 2001). Estas neuronas sensoriales inervan muchos órganos viscerales que incluyen la dermis, huesos, vejiga, tracto gastrointestinal y pulmones; el VRl también se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales que incluyen, pero no se limitan a, núcleos del SNC, riñon, estómago y células T (Nozawa et al., 2001, Yiangou et al., 2001, Birder et al., 2001). Presumiblemente la expresión en estas diferentes células y órganos puede contribuir a sus propiedades básicas tales como señalización celular y REF. :174586 división celular. Antes de la clonación molecular del VRl, la experimentación con capsaicina indica la presencia de un receptor sensible a la capsaicina, que podrá incrementar la actividad de neuronas sensoriales en humanos, ratas y ratones (Holzer, 1991; Dray, 1992, Szallasi and Blumberg 1996, 1999). El resultado de la activación aguda por capsaicina en humanos fue dolor en el sitio de inyección y en otras especies sensibilidad de comportamiento incrementada a estímulos sensoriales (Szallasi and Blumberg, 1999) . La aplicación de capsaicina a la piel en humanos causa una reacción dolorosa caracterizada no sólo por la percepción de calor y dolor en el sitio de administración, sino también por un área más amplia de hiperalgesia y alodinia, dos síntomas característicos de la condición humana de dolor neuropático (Holzer, 1991) . Tomado en conjunto, se aprecia que posiblemente la actividad incrementada de VRl juega un papel importante en el establecimiento y mantenimiento de condiciones de dolor. La inyección tópica o intradermal de capsaicina también se ha mostrado que produce la vasodilatación localizada y la producción de edema (Szallasi and Blumberg 1999, Singh et al., 2001). Esta evidencia indica que la capsaicina a través de su activación del VRl puede regular la función aferente y eferente de los nervios sensoriales. El nervio sensorial involucrado en enfermedades podrá, por lo tanto, modificarse por moléculas, que afectan la función del receptor vanilloide para incrementar o reducir la actividad de los nervios sensoriales. El gen VRl de ratón agénico ha mostrado reducir la actividad sensorial sensible a estímulos térmicos y ácidos (Caterina et al., 2000)). Esto soporta el concepto de que el VRl contribuye no sólo a la generación de respuestas al dolor (esto es, por medio de estímulos térmicos, ácidos o de capsaicina) sino también al mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensoriales. Esta evidencia está de acuerdo con los estudios que demuestran que la capsaicina sensibiliza el nervio involucrado en la enfermedad. Los nervios sensoriales primarios en los humanos y otras especies pueden hacerse inactivos por estimulación de capsaicina continua. Este paradigma causa la activación del receptor que induce la desensibilización del nervio sensorial primario - tal reducción en la actividad del nervio sensorial in vivo hace a los sujetos menos sensibles a los estímulos dolorosos posteriores. En este respecto tanto la capsaicina como la resinferatoxina (activadores exógenos de VRl) , producen la desensibilización y se usan por muchos grados de estudios de concepto en modelos in vivo de enfermedad (Holzer, 1991, Dray 1992, Szallasi and Blumberg 1999) .

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Breve Descripción de la Invención La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por el receptor vanilloide y otras malignidades tales como dolor inflamatorio o neuropático y enfermedades que involucran la función del nervio sensorial, tal como asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y psoriasis. En particular, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de dolor agudo , inflamatorio y neuropático , dolor dental , dolor de cabeza general , migraña, dolor de cabeza en grupo , síndrome vascular mezclado y no vascular , dolor de cabeza por tensión, inflamación general , artritis , enfermedades reumatoides , osteoartritis , trastornos inflamatorios del intestino , trastornos inflamatorios de los oj os , trastornos de la vej iga inflamatorios o inestables , psoriasis , complicaciones de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático diabético, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentación, asma, daño a tejido epitelial o disfunción, herpes simplex, trastornos de la movilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento capilar, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. En consecuencia, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor vanilloide, tales como dolor inflamatorio o neuropático, asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y enfermedad de psoriasis, usando los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y proceso útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R4, R5, J, m, X, Y1, Y2, Y3 e Y4 se definen abajo. Lo anterior meramente resume ciertos aspectos de la invención y no se pretende, ni se construye, como limitante de la invención de ninguna manera. Todas las patentes, solicitudes de patentes y otras publicaciones recitadas en la presente se incorporan por ello como referencia en su totalidad. Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general: o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: J es O, NH, S, S=0 u S(=0)2; X es independientemente en cada caso N o C; Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos se seleccionan de -X=C-X=X-, -X-C-X-X, -X-N-X-X- y -X-N-X=X-; m es independientemente en cada caso 0, 1, 2 ó 3; (a) R1 es JC es (b) Rx es un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos N y 0, 1 ó 2 átomos seleccionados de O y S, en donde el anillo bicíclico es substituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y también es substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de Re, haloalquilo C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)?RaRa, -C (=?Ra) ?RaRa, -OR , -OC(=0)Rb, -OC(=0)?RaRa, -OC(=0)?(R)S(=0)2Rb, -Oalquilo C2-6 RaR , Oalquilo C2_60Ra, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S (=0) 2?RaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2?(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2?(Ra)C(=0)?RRa, -?RR , -?(Ra) C (=0) Rb, -?(Ra) C (=0) 0R , -?(Ra)C(=0)?RaR , -?(Ra)C(=?Ra)?RaRa, -?(Ra) S (=0) 2Rb, ?(Ra)S(=0)2?RaRa, -?Raalquilo C2_6?RaRa o -?Raalquilo C2-60R; y R2 es R7; y R3 es, independientemente en cada caso, seleccionado de - alquilo Ci-s, haloalquilo C?_4/ halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, - C(=0)OR, -C(=0)NRaRa, -C(=?Ra)?RaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, OC(=0)?RaRa, -0C(=0)?(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo C2_6?RaRa, Oalquilo C2_6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S (=0) 2?RaRa, - S(=0)2?(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2?(Ra)C(=0)0R , S(=0)2?(Ra)C(=0)?RaR , -?RaRa, -?(Ra) C (=0) Rb, -?(Ra) C (=0) 0Rb, - N(R )C (=0)NRaR , -?(Ra)C(=?Ra)?RaRa, -?(Ra) S (=0) 2Rb, ?(R )S(=0)2?RRa, -NRaalquÍl? C2_6?RaRa o -?Raalquil? C2_6ORa; R4 se selecciona de alquilo C?_8, haloalquilo C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0R, -C(=0)?RaR, -C (=?Ra)?RaRa, -0R, -0C(=0)R, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0)?(Ra) S (=0) 2R, -Oalquilo C2_6NRaRa, -Oalquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, S(=0)2NRaRa, -S(=0)2?(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2?(Ra)C(=0)?RaRa, -?RaRa, -?(Ra) C (=0) R , -N (Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)NRaR , -N(Ra)C(=?Ra)?RaRa, -?(Ra) S (=0) 2Rb, ?(R)S(=0)2?RaRa, -?Raalquilo C2_6?RaRa o -?Raalquil? C2-6ORa; R5 es independientemente, en cada caso, seleccionado de alquilo Ci-s, haloalquilo C?_4, halo, ciano, nitro, oxo, C(=0)R , -C(=0)0Rb, -C(=0)?RaRa, -C (=?R)?RaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)?(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo C2-6NRaRa. Oalquilo C2_60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R, -S (-0) 2?RaRa, - S(=0)2?(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2?(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)?RaRa, -?RRa, -?(Ra) C (=0) Rb, -?(Ra) C (=0) ORb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NR)NRaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRRa, -?Raalquilo C2-6?RaR o -?Raalquilo C2_6ORa; R6 es, independientemente en cada caso, seleccionado de alquilo Ci-s, haloalquilo C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, - C(=0)0Rb, -C(=0)?RaRa, -C (=?R )?RaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, 0C(=0)NRaRa, -0C(=0)?(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo C2_6?RaRa, Oalquilo C2_60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2?RaRa, - S(=0)2?(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2?(Ra)C(=0)0R , S(=0)2?(Ra)C(=0)?RaRa, -?RaRa, -N(Ra) C (=0) R , -? (Ra) C (=0) 0R , -?(Ra)C(=0)?RaR , -?(R)C(=?Ra)?RaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb, ?(Ra)S(=0)2?RaRa, -?Ralquilo C2_6?RaRa o -?Ralquilo C2-60Ra; R7 se selecciona de R3, Re, haloalquilo C?_ , halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)?RaRa, -C (=?Ra)?RaRa, -0Ra, 0C(=0)Rb, -0C(=0)?RaRa, -OC (=0)? (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo C2. 6?RaRa, -Oalquilo C_60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, S(=0)2?RaRa, -S(=0)2?(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2?(Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)?RaRa, -?RaRa, -?(R ) C (=0) Rb, -N(Ra) C (=0) 0Rb, -N(R )C(=0)NRRa, -?(Ra)C(=?Ra)?RaR , -?(Ra) S (=0) 2Rb, N(R )S(=0)2NRaR , -NRaalquilo C2-6?RaRa o -?Raalquilo C2-60Ra; R es independientemente, en cada caso, H o Rb; R es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo Ci-g, el fenilo, bencilo y alquilo C?-6 son substituidos por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?_3, -Oalqluilo C?_ , -NH2, -?Halquilo C?_4, -?(alquilo C?_ ) alquilo C?_ ; R es independientemente en cada caso alquilo C?-8, haloalquilo C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)R , -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo C2_6NRaRa, -Oalquilo C2_6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0R , -N(Ra) C (=0)NRaR, N (Ra) C (=NR ) NRaRa, -?(Ra)S(=0)2R , -? (Ra) S (=0) 2?RaRa, -NRaalquil? C2_6?RaRa o -?Raalquil? C2_6ORa; Re es independientemente en cada caso alquilo C?_6 substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de Rd y adicionalmente substituido por 0 ó 1 substituyentes seleccionado de Rg; y Rg es independientemente en cada caso un anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros o monociclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contienen 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de ?, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son substituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo Ci-s, haloalquilo C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)R , -C(=0)0Rb, -C (=0) NRaRa, -C(=?Ra)?RaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, 0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo C2_6?RaRa, -Oalquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S(=0)2?RaRa, -S (=0) 2? (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2?(Ra)C(=0)0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)?RaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0 ) ORb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N (Ra) C (=?Ra) ?RaRa, -?(R)S(=0)2Rb, -N (Ra) S (=0) 2?RaRa, -?Raalquil? C2_6?RaR y -?Raalquilo C2_60R. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, J es S, S=0 o 'S(=0)2- En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, J es 0. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores J es ?H. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -X=C-X=X-. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -X-C-X-X-. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -X-N-X-X- . En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -X-N-X=X- . En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -C=C-C=C. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -C-C-C-C-. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -C-N-C-C- . En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -C-N-C=C- . En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, m es 0. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, m es independientemente en cada caso 0 ó 1. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rx es R2 es En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba y abajo, R1 es R7; y R2 es un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembro saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos N y 0, 1 ó 2 átomos seleccionados de O y S, en donde el anillo bicíclico es substituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y también es substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de Re, haloalquilo C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -(C=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(R)S(=0)2Rb, -Oalquilo C2_6NRaRa, Oalquilo C2_60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(R)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0)Rb, -N(Ra) C (=0) ORb, -N(R)C(=0)NRaRa, -N(R)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb, N(R)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? C2-6NRaRa O -NRaalquil? C2_6ORa. En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R7 se selecciona de Rg.

En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R7 se selecciona de Re.

En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R7 se selecciona de alquilo C?_6, haloalquilo C?~4, halo y -OR . En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R7 se selecciona de alquilo C?_6, haloalquilo C?_ , y halo En otra modalidad, en conjunto con cualesquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R7 se selecciona de alquilo C?-6 y haloalquilo C?_4. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para dolor agudo, inflamatorio o neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, dolor de cabeza en grupo, síndrome vascular mezclado y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumatoides, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios de los pjos, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, psoriasis, complicaciones de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático diabético, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, . síndromes de desaferentación, asma, daño a tejido epitelial o disfunción, herpes simplex, trastornos de la movilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necroti zantes , crecimiento capilar, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, que comprenden la etapa de administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otros aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las modalidades anteriores y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las modalidades anteriores como un medicamento. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las modalidades anteriores en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio o neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, dolor de cabeza en grupo, síndrome vascular mezclado y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumatoides, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios de los ojos, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, psoriasis, complicaciones de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático diabético, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentación, asma, daño a tejido epitelial o disfunción, herpes simplex, trastornos de la movilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento capilar, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. Los compuestos de esta invención pueden tener en general centros asimétricos severos y son típicamente descritos en la forma de mezclas racémicas. Esta invención se pretende que abarque mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereómeros separados . A menos que se especifique de otra manera, las siguientes definiciones aplican para términos encontrados en la especificación y reivindicaciones .- "Alquilo Ca-ß" significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de a y un máximo de ß de átomos de carbono en una relación lineal, cíclica o ramificada o cualquier combinación de los tres, en donde a y ß representan enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener uno o dos enlaces dobles o triples. Los ejemplos de alquilo C?-6 incluyen pero no se limitan a los siguientes : "Grupo benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente C4H=, una representación del cual es -CH=CH~CH=CH, que cuando enlaza vecinamente a otro anillo forma un anillo de tipo benceno por ejemplo tetrahidronaftaleno, indol y similares. Los términos "oxo" y "tioxo" representan los grupos =0 (como en carbonilo) y =S (como en tiocarbonilo), respectivamente. "Halo" o "halógeno" significan unos átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br e I . "Haloalquilo Cv-" significa un grupo alquilo, como se describe arriba, en donde cualquiera número al menos uno de los átomos de hidrógeno enlazados a la cadena alquilo se reemplazan por F, Cl, Br o I . "Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos uno de otro átomo seleccionado de N, O y S. Ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las reivindicaciones incluyen, pero no se limitan a, los siguientes "Átomos de nitrógeno disponibles" son aquellos átomos de nitrógeno que son parte de un heterociclo o se unen por 2 enlaces sencillos (por ejemplo, piperidina) , partiendo de un enlace extremo disponible para substitución por, por ejemplo, H o CH3. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa un sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el arte. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas o ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyen pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función acida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptable adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el arte e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", ver infra and Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Saturado o insaturado" incluye substituyentes saturados con hidrógenos, substituyentes completamente insaturados con hidrógenos y substituyentes parcialmente saturados con hidrógenos . "Grupo de partida" generalmente se refiere a grupos fácilmente dispersables por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un alcohol nucleofílico. Tales grupos de partida son bien conocidos en el arte. Ejemplos de tales grupos de partida incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluro, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos de partida preferidos se indican en la presente donde son apropiados. "Grupo protector" generalmente se refiere a grupos bien conocidos en el arte y se usan para prevenir grupos seleccionados que reaccionan, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, que experimentan reacciones indeseadas tales como reacciones nucleofílicas, electrofílicas, de oxidación, de reducción y similares. Los grupos de protección preferidos se indican en la presente donde son apropiados. Ejemplos de grupos protectores amino incluyen pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo substituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenil alquilo substituido, alquilo, alilo, alilo substituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden ser opcionalmente substituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9- fenilfluorenilo) , fenantrenilo, durenilo y similares. Ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo substituido, preferiblemente tiene de 6-10 átomos de carbono, incluye pero no se limita a, ciclohexenil metilo y similares. Grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuado incluye benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo substituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloro acetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores pueden usarse para proteger el mismo grupo amino, tal como grupo amino primario se puede proteger tanto un grupo aralquilo como un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual se enlaza, por ejemplo, 1, 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares donde estos grupos heterocíclicos además pueden incluir anillos arilo y cicloalquilo adjuntos. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono, di o tri substituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos' amino también pueden protegerse contra reacciones indeseadas, tales como oxidación a través de la formación de una sal de adición, tal como clorohidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tales como tert-butilo. Los grupos protectores sililo son átomos de sílice opcionalmente substituidos por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no se limitan a, tri etilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1, 2-bis (dimetilsilil) benceno, 1,2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo . La sililación de grupos amino proporciona grupos mono o di sililamino. La sililación de compuestos aminoalcoholes puede llevar a un derivado N, N, O-trisililo. La eliminación de la función sililo de una función de éter sililo se realiza fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de fluoruro de amonio o hidróxido de metal, ya sea con una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de tert-butilo-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetil sililo o sus productos en combinación con imidazol o DMF. Los métodos para sililación de aminas y la eliminación de grupos protectores sililos son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el arte. Los métodos de preparación de estos derivados amina de ácidos amino correspondientes, amidas de ácido amino o esteres de ácido amino también son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el arte de la química orgánica incluyendo aminoácido/éter e aminoácido o químico de aminoalcohol . Los grupos protectores se eliminan bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en el arte e incluyen hidrólisis de ácido, hidrogenólisis y similares. Un método preferido involucra la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis utilizando paladio en carbono en un sistema de solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos . Un grupo protector t-butoxicarbonilo se puede eliminar utilizando un ácido inorgánico u orgánico tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante puede fácilmente neutralizarse para proporciona la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, tert-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede eliminar bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el arte. Deberá notarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como amidina cíclica y acíclica y grupos guanidina, heteroátomo substituido por grupos heteroarilo (Y =0 S, NR) , y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos: y no obstante que una forma se nombra, describe, exhibe y/o reivindica en la presente, todas las formas tautoméricas se pretenden para ser inherentemente incluidas en tal nombre, descripción, exhibición y/o reivindicación.

Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por esta invención, un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de una acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración de un profármaco a un paciente. La conveniencia y técnicas involucradas en hacer y usar profármacos son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el arte. Para una discusión general de profármacos que involucran esteres ver Svensson and Tunek Durg Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluye una variedad de esteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo ciciohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivados substituidos de arilcarboniloximetilo que se desdobla por la liberación in vivo de esterasas el fármaco libre y formaldehído (Bungaad J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaárd Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como esteres y éteres. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) describen profármacos de ácido hidroxámico con base Mannich, su preparación y uso . La especificación y reivindicaciones contienen un listado de especies usando el lenguaje "seleccionado de ... y ..." y "es ... o ..." (algunas- veces referidos como grupos Markush) . Cuando este lenguaje se usa en esta solicitud, a menos que se establezca de otra manera significará que incluye el grupo como un todo, o cualesquiera miembros sencillos de los mismos, o cualesquiera subgrupos de los mismos. El uso de este lenguaje es meramente para propósitos de hacerlo más corto y no significa de ninguna manera limitar la eliminación de elementos o subgrupos individuales como necesidad.

Experimental A menos de que se indique de otra manera, todos los materiales se obtienen de distribuidores comerciales y se usan sin purificación adicional. Todas las partes están en peso y las temperaturas son en grados centígrados a menos de que se indique de otra manera. Todas las reacciones asistidas en microondas se conducen con un sintetizador Smith a partir de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y no se corrigieron. Los datos del espectro de masa se determinaron por técnica de ionización de electrorocío . Todos los ejemplos se purificaron hasta >90% de pureza como se determina por cromatografía líquida de alta resolución. A menos de que indique de otra manera, las reacciones se corrieron a temperatura ambiente. Las siguientes abreviaturas se usaron: DMSO dimetil sulfóxido DMF N, ?-dimetilformamida THF tetrahidrofurano Et20 dietil éter EtOAc acetato de etilo MeOH alcohol metílico EtOH alcohol etílico MeCN acetonitrilo Mel yodometano MP l-metil-2-pirrolidinona DCM diclorometano TFA ácido trifluoroacético Sat. Saturado h hora min minutos Esquemas de Reacción Genéricos Esquema de Reacción 1 ción Esquema de reacción 2 Ejemplo 1 (a) 7-Cloro-3H-quinazolin-4-ona. Una mezcla de ácido 2-amino-4-cloro-benzoico (17.16 g, 100 mmol, Aldrich) y formamida (55 ml, Kodak) se calentó a 140°C con agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se .diluyó con acetona (100 ml) . El sólido precipitado se filtró, se lavó con acetona, y se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un polvo pálido amarillo. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 180.9 (M+l). (b) Clorohidrato de 4, 7-Dicloro-quinazolina. Una mezcla de 7-cloro-3H-quinazolin-4-ona, ejemplo l(a), (7.22 g, 40 mmol) y SOCl2 (84 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. (c) Clorohidrato de (7-cloro-quinázolin-4-il) - (2 , 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-6-il) -amina. Una mezcla de clorohidrato de 4, 7-dicloro-quinazolina, ejemplo 1 (b) , (4.71 g, 20 mmol) y 2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilamina (3.325 g, 22 mmol, Aldrich) en 2-propanol (100 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente, y la torta filtro se lavó con acetona y se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 304-306°C. EM (ESI, ion. pos. ) m/z: 314.3 (M+l) .

Ejemplo 2 N- [4- (7-cloro-quinazolin-4-ilamino) -benzotiazol-2-il] -acetamida . A una mezcla de clorohidrato de 4,7-dicloro-quinazolina, ejemplo 1 (b) , 0.235 g, 1 mmol) y N- (4-amino-benzotiazol-2-il) -acetamida (0.250 g, 1.2 mmol, preparada de conformidad al procedimiento descrito en WO 03099284) en DMF (2 ml ) se agregó hidruro de sodio (0.065 g, 2.7 mmol, 60% suspensión en aceite mineral, Aldrich) en porciones pequeñas con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con EtOAc (100 ml) . La mezcla se lavó con NaOH 1N y agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (CHC13) para dar el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 229.8°C. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 371.1 (M+l) .

Ejemplo 3 (7-bencil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]piridin-4-i) - (4-trifluorometil-fenil) -amina. Una mezcla de 7-bencil-4-cloro-5 ,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d] pirimidina (233 mg, 0.9 mmol, preparada de conformidad al procedimiento descrito en WO2003076427 ) , 4-trifluorometil-fenilamina (188 mg, 1.17 mmol, Aldrich) y 2-metoxietanol (0.5 ml) se calentó a 150°C en un tubo de vidrio sellado con agitación durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 60 hasta 90% EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo café. EM (ESI, ion. pos. ) m/z: 385 (M+l) .

Ejemplo 4 (a) (5,6,7, 8-tetrahidro-pirido[3, -d]pirimidin-4-il) - (4-trifluorometil-fenil) -amina. A una solución de (7-bencil-5,6,7, 8-tetrahidro-pirido[3, 4-d]pirimidin-4-il) - (4-trifluorometil-fenil) -amina, ejemplo 3, (300 mg, 0.78 mmol) en metanol (5 ml) bajo nitrógeno se le agregó secuencialmente Pd/C al 10% (200 mg, Aldrich) y formiato de amonio (491 mg, 7.8 mmol, Aldrich). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante Ih con agitación bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la torta filtró se lavó con MeOH (2 x 5 ml) . Los filtrados se combinaron y se evaporaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo café (EM (ESI, ion. pos.) m/z: 295 (M+l). (b) (4-trifluorometil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -5,6,7, 8~tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il] -amina. Una mezcla de 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (93 mg, 0.51 mmol, TCI America), (5, 6, 7 , 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (4-trifluorometil-fenil) -amina, ejemplo 4(a), (125 mg, 0.42 mmol) y 2-metoxietanol (0.3 ml) se calentó en un tubo de vidrio sellado a 150°C con agitación durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 50 hasta 90% de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo café. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 440 (M+l).

Ejemplo 5 7- (3 , 5-difluropiridin-2-il) -N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6,7, 8-tetrahidropirido[3, -d]pirimidin-4-amina. Una mezcla de 2, 3, 5-trifluoropiridina (134 mg, 1.0 mmol, Oakwood) y 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido[3, 4-d]pirimidin-4-il) - (4-trifluorometil-fenil) -amina, ejemplo 4(a), (100 mg, 0.34 mmol) en 2-metoxietanol (0.5 ml) se calentó en una sintetizador de microondas a 185°C, durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 30 hasta 70% EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo-ligero. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 408 (M+l) .

Ejemplo 6 7- (3 , 5-dicloropiridin-2-il) -N- (4- (trifluorometil) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidin-4-amina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 5. 2, 3 , 5-tricloropiridina (141 mg, 0.77 mmol, Aldrich) se hace reaccionar con 5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-pirimidin-4-il) - (4-trifluorometil-fenil) -amina, ejemplo 4(a), (150 mg, 0.51 mmol) en 2-metoxietanol (0.5 ml) para dar después de la purificación por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 50 hasta 90% EtOAc/hexano) el compuesto del título como un sólido cristalino blanco opaco. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 441 (M+l) Ejemplo 7 [7- (3-cloro-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo (b) . 2 , 3-dicloro-piridina (23 mg, 0.22 mmol, Aldrich), se hacen reaccionar con (5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (4-trifluorometil-fenil) -amina, ejemplo 4(a), (50 mg, 0.17 mmol) para dar después de la purificación por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 50 hasta 90% EtOAc/hexano) el compuesto del título como un sólido amorfo blanco opaco. EM (ESI, ion. pos. ) m/z: 406 (M+l) .

Ejemplo 8 {5-cloro-6- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -5, 8- dihidro-6H-pirido [3 , 4-d]pirimidin-7-il] -piridin-3-il}-metanol . Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4(b). (5 , 6-dicloro-piridin-3-il) -metanol (81 mg, 0.455 mmol, TCI America) se hace reaccionar con (5, 6, 7 , 8-tetrahidro-pirido [3 , 4- d]pirimidin-4-il) - (4-trifluorometil-fenil) -amina, ej emplo 4 (a), (103 mg, 0.35 mmol) para dar después de la purificación por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 70 hasta 100% EtOAc/hexano) el compuesto del título como un sólido amorfo blanco opaco. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 436 (M+l).

Ejemplo 9 (7-bencil-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 3. 7-bencil-4-cloro-5 ,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3,4-d]pirimidina, (300 mg, 1.15 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en WO2003076427) se hace reaccionar con 6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (243 mg, 1.5 mmol, Oakwood) para dar después de la purificación por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 50 hasta 80% EtOAc/hexano) el compuesto del título como un sólido amorfo café. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 386 (M+l).

Ejemplo 10 (a) (5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (a). (7-bencil-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina, ejemplo 9, (250 mg, 0.65 mmol) se hace reaccionar con Pd/C al 10% (150 mg, Aldrich) y formiato de amonio (410 mg, 6.5 mmol, Aldrich) para dar el compuesto del título. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 296 (M+l). (b) (6-trifluorometil-piridin-3-il) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4- il] -amina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) . (5,6,7,8- tetrahidro-pirido[3, 4-d]pirimidin-4-il) - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina, ejemplo 10 (a), (86 mg, 0.29 mmol) se hace reaccionar con 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (69 mg, 0.38 mmol, TCI America) para dar después de la purificación por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 50 hasta 100% EtOAc/hexanos) el compuesto del título como un sólido cristalino marrón, p.f. 144.5-150.0°C. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 441 (M+l) .

Ejemplo 11 (7-bencil-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (4-tert-butil-ciclohexil) -amina. Una mezcla de 7-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3, 4-d]pirimidina (260 mg, 1.0 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en WO2003076427) y 4-tert-butil-ciclohexilamina (186 mg, 1.2 mmol, TCI-America) en isopropanol (2 ml) se calentó en un sintetizador de microondas a 185°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 25 hasta 80% EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo ligero. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 379 (M+l) .

Ejemplo 12 (a) (4-tert-butil-ciclohexil) -(5,6,7, 8-tetrahidro-pirido[3 , 4-d]pirimidin-4-il) -amina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (a). (7-bencil-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (4-tert-butil-ciclohexil) -amina, ejemplo 11, (150 mg, 0.4 mmol) se hace reaccionar con Pd/C al 10% (43 mg, Aldrich) y formiato de amonio (252 mg, 4 mmol, Aldrich) para dar el compuesto del título. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 289 (M+l). (b) (4-tert-butil-ciclohexil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il] -amina.. Una mezcla de (4-tert-butil-ciclohexil) - (5, 6, 7, 8-tetrahidro- pirido[3, 4-d]pirimidin-4-il) -amina, ejemplo 12 (a) , (80 mg, 0.28 mmol), 2 , 3-dicloro-piridina (63 mg, 0.42 mmol, Aldrich) y NaHC03 (29 mg, 0.34 mmol) en isopropanol (2 ml) se calentó en un sintetizador de microondas a 185°C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 25 hasta 90% EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 400 (M+l) .

Ejemplo 13 (4-tert-butil-ciclohexil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[3 , 4-d]pirimidin-4-il] amina. Una mezcla de (4-tert-butil-ciclohexil) - (5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) -amina, ejemplo 12 (a) , (100 mg, 0.35 mmol), 2~cloro-3-trifluorometil-piridina (82 mg, 0.'46 mmol, TCI America) y K2C03 (97 mg, 0.7 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 90°C en un tubo de vidrio sellado con agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 30 hasta 90% EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo ligero. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 434 (M+l).

Ejemplo 14 (7-bencil-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (4-tert-butil-fenil) -amina. Este material se preparó de conformidad a el método descrito en el ejemplo 11. 7-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidina (240 mg, 0.92 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en WO2003076427) se hace reaccionar con 4-tert-butil-fenilanilina (208 mg, 1.4 mmol, Aldrich) en isopropanol (1.0 ml) y dioxano (1.0 ml) para dar después de la purificación por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 50 hasta 100% EtOAc/hexanos) el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo ligero. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 373 (M+l) .

Ejemplo 15 (a) (4-tert-butil-fenil)- (5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) -amina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4(a). (7-bencil-5, 6 , 7 , 8-tetrahidro~pirido[3 , 4-d]pirimidin-4-il) - (4-tert-butil-fenil) -amina, ej.emplo 14 (240 mg, 0.64 mmol) se hace reaccionar con Pd/C al 10% (240 mg, Aldrich) y formiato de amonio (412 mg, 6.4 mmol, Aldrich) para dar el compuesto del título. EM (ESI, ion. pos. ) m/z: 283 (M+l) . (b) (4-tert-butil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il] -amina. A una mezcla de (4-tert-butil-fenil) - (5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il) -amina, ejemplo 15 (a) , (100 mg, 0.35 mmol) y 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (63 mg, 0.42 mmol, TCI America) en DMF (3 ml) se agregó NaH (18 mg, 0.7 mmol, 95% Aldrich) a 0°C. La mezcla se agitó durante 0°C durante 30 minutos, y luego a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con NH4C1 saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) . Las capas EtOAc combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente 20 hasta 95% EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo café. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 428 (M+l), Ejemplo 16 (a) 7-bencil-4- (4-tert-butil-fenoxi) -5,6,7, 8-tetr'ahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidina. A una solución de 4-tert-butil-fenol (225 mg, 1.5 mmol, Aldrich) en DMF (3 ml) se agregó NaH (38 mg, 1.5 mmol, 95%, Aldrich) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Una solución de 7-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3, 4-d]pirimidina (260 mg, 1.0 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en WO2003076427) en DMF (2 ml) luego se agregó, y la mezcla resultante se calentó a 60°C, con agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc (50 ml) y NaOH 1N (5 ml) . La capa EtOAc se separó, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 20 hasta 80% EtOAc/hexano) proporciono el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 374 (M+l). (b) 4- (4-tert-butil-fenoxi) -5,6,7, 8-tetrahidro-pirido[3, 4-d]pirimidina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (a). 7-bencil-4- (4-tert-butil-fenoxi) -5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidina, ejemplo 16(a), (150 mg, 0.4 mmol) se hace reaccionar con Pd/C 10% (100 mg, Aldrich) y formiato de amonio (252 mg, 4 mmol, Aldrich) para dar el compuesto del título. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 284 (M+l). (c) 4- (4-tert-butil-fenoxi) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidina. Una solución de 4- (4-tert-butil-fenoxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidina, ejemplo 16 (b), (100 mg, 0.4 mmol), trietil amina (0.1 ml) y 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (63 mg, 0.42 mmol) en 3-metil-l-butanol (2 ml) se calentó en un sintetizador de microondas a 220°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura, ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa (gradiente, 10 hasta 95% de (0.1% TFA en CH3CN) en (0.1% TFA en agua). Las fracciones puras que contiene el producto se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) , se lavó con ?aHC03 saturado (3 ml) , se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amorfo café. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 429 (M+l) . Ejemplo 17 4- (4-tert-butil-fenoxi) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina: Una mezcla de 4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina (214 mg, 0.69 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en W02003062209) , 4- tert-butil-fenol (135 mg, 0.9 mmol, Aldrich) y K2C03 (139 mg, 1.0 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 90°C con agitación durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 20 hasta 80% EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 162-163 °C. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 424 (M+l).

Ejemplo 18 4- (4-tert-butil-ciclohexiloxi) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina. Una solución de 4-tert-butil-ciclohexanol (300 mg, 1.9 mmol, Aldrich) en THF (2 ml) y DMF (1 ml) se agregó NaH (51 mg, 2.0 mmol, 95%, Aldrich) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. A la mezcla se agregó 4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina (350 mg, 1.13 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en W02003062209) , y la agitación continúo durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 ml) y ?HC1 saturado (5 ml) . La capa EtOAc se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente, 20 hasta 80% EtOAc/hexano) proporciono el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 430 (M+l).

Ejemplo 19 N- (4- (trifluorometil) fenil) -7- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) -4-quinazolinamina. Una mezcla de 4-cloro-7- (trifluorometil-2-piridin-2-il) -quinazolina (200 mg, 0.64 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en WO2003062209) y 4-trifluorometil-anilina (104 mg, 0.64 mmol, Aldrich) en isopropanol (2 ml) se calentó en un sintetizador de microondas a 120°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (10 ml) y se filtró. La torta filtro se lavó consecutivamente con solución acuosa saturada de NaHC03, agua y EtOAc y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 435 (M+l) .

Ejemplo 20 N- (4-tert-butilciclohexil) -7- (3- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4-amina. Este material se preparó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 19. 4-cloro-7- (trifluorometil-2-piridin-2-il) -quinazolina (120 mg, 0.39 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en WO2003062209) se hace reaccionar con 4-tert-butilciclohexanamina (66 mg, 0.42 mmol) en isopropanol (2 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 429 (M+l).

Ejemplo 21 4- (4-trifluorometil) fenilamino) -7- (3-(trifluorometil)piridin-2-il) -6, 7-dihidropirido [3 , 4-d]pirimidin-8 (5H) -ona. KMn04 (36 mg, 0.22 mmol) se agregó a una mezcla de (4-trifluorometil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [3 , 4-d]pirimidin-4-il]-amina, ejemplo 4 (b) , (100 mg, 0.23 mmol) y MgS04 (47 mg, 0.39 mmol) en acetona (3.2 ml) y agua (1.6 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, una segunda porción de KMn0 (26 mg, 0.16 mmol) se agregó, y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la torta filtro se lavó con acetona (50 ml) . Los filtrados se combinaron y se evaporaron in vacuo. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2x30 ml) . Los extractos EtOAc combinados se lavaron con tiosulfato de sodio saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo café se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice [gradiente, 1 hasta 8% (2M NH3 en MeOH) /DCM] para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo café. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 454 (M+l). Ejemplo 22 (a) Clorohidrato de 2- (clorometil) -?- (4-(trifluorometil) fenil) -7- (3- (trifluorometil)piridin-2- il) quinazolin-4-amina. Una mezcla de 4-cloro-2- (clorometil) - 7- (3-trifluorometil)piridina-2-il) uinazolina (300 mg, 0.837 mmol, preparado de conformidad al procedimiento descrito en WO03/062209) y 4- (trifluorometil)bencenamina (161 mg, 1.00 mmol, Aldrich) en MeOH (2 ml) se calentó en un sintetizador de microondas a 140°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con DCM, se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo café ligero. EM (ESI, ion. pos.) m/z: 483 (M+l) . (b) 2- (piperidin-1-ilmetil) -N- (4- (trifluorometil) fenil) -7- (3-trifluorometil) piridin-2-il) quinazolin-4-amina . Una mezcla de clorohidrato de 2- (clorometil) -N- (4- (trifluorometil) fenil) -7- (3-trifluorometil)piridina-2-il) -quinazolin-4-amina, ejemplo 22 (a) , (50 mg, 0.103 mmol), piperidina (18 mg, 0.207 mmol) y carbonato de sodio (10 mg, 0.103 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó en un sintetizador de microondas a 80°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel del sílice (gradiente, 0 hasta 30%, EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco amorfo. EM (ESI, ion. pos. ) m/z: 532 (M+l) . Influjo de Ca2+ inducido por capsaicina en neuronas del ganglio de raíz dorsal primarias. Se disecaron ganglios de raíz dorsal (DRG) de embriones de 19 días de edad (E19) de ratas Sprague-Dawley terminalmente anestesiadas, recién nacidas (Charles River, Wilmington, MA) y se colecta en medio L-15 enfriado en hielo (Life Technologies, Grand island, NY) que contiene suero de caballo inactivado por calor al 5% (Life Technologies) . Los DRG se disocian entonces en suspensión celular sencilla usando un sistema de disociación de papaina (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) . Las células disociadas se peletizan a 200 x g durante 5 minutos y se vuelven a suspender en EBSS que contiene 1 mg/ml de inhibidor ovomucoide, 1 mg/ml de ovalbúmina y Dnasa al 0.005%. La suspensión celular se centrífuga a través de una solución de gradiente que contiene 10 mg/ml de inhibidor ovomucoide, 10 mg/ml de ovalbumina a 200 x g durante 6 minutos para remover las hebras celulares; y se filtra a través de una malla de nylon de 88-µm (Fisher Scientific, Pittsburg, PA) para remover cualquier grumo. El número celular se determina con hemocitómetro y las células se siembran en placas de 96 pozos cubiertas con poli-ornitina 100 µg/ml (Sigma) y laminina de ratón 1 µg/ml (Life Technoclogies) a 10 x 103 células/pozo en medio incompleto. El medio completo consiste de medio esencial mínimo (MEM) y Ham F12 , 1:1, penicilina (100 U/ml), y estreptomicina (100 µg/ml) , y factor de crecimiento de nervio (10 ng/ml) , suero de caballo inactivado por calor al 10% (Life Technologies) . Los cultivos se mantienen a 37°C, 5% C0 y 100% de humedad. Para controlar el crecimiento de las células no neuronales, se incluyen 5-fluoro-2 ' -deoxiuridina (75 µM) y uridina (180 µM) en el medio. La activación de VRl se realiza en estos ensayos celulares usando ya sea un estimulo de capsaicina (en el rango desde 0.01-10 µM) o por estimulo ácido (adición de 30 mM Hepes/Mes amortiguado a pH 4.1). Los compuestos también se prueban en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas a VRl . Ensayo antagonista de capsaicina: Células E-19 DRG a 5 días de cultivo se incuban con concentraciones en serie de antagonistas VRl, en HBSS (solución salina amortiguadora Hanks complementada con BSA 0.1 mg/ml y 1 mM Hepes a pH 7.4) durante 15 minutos, 37°C. Las células se estimulan con un agonista VRl, capsaicina 200 nM, en solución amortiguadora de activación que contiene 0.1 mg/ml BSA, 15 mM Hepes, pH 7.4, y 10 µCi/ml 5Ca2+ (Amersham) en F12 Ham durante 2 minutos a 37°C. Ensayo antagonista ácido: Los compuestos se incuban previamente con células E-19 DRG durante 2 minutos antes de la adición de Calcio-45 en solución amortiguadora 30mM Hepes/Mes (ensayo final pH 5) y luego se deja durante 2 minutos adicionales antes de lavar el compuesto. 45Ca (Amersham CES3-2-mCi) a 10 µCi/mL. Ensayo agonista: Los compuestos se incuban con células E-19 DRG durante 2 minutos en presencia de calcio 45 antes de lavar el compuesto. 45Ca2+ (Amersham CES3-2mCi) Final a 10 µCi/mL. Lavado y análisis del compuesto: Las placas de ensayo se lavan usando un lavador de placa ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc . ) inmediatamente después del ensayo funcional . Se lava 3 X con PBS Mg2+/Ca2+, libre, 0.1 mg/mL BSA. Se aspira entre los lavados . Las placas se leen usando MicroBeta Jet (Wallac Inc . ) . La actividad del compuesto se calcula entonces usando los algoritmos computacionales apropiados . Protocolo de ensayo 45Calcio2+ Los compuestos pueden evaluarse usando líneas de células de ovario de hámster chino que expresan establemente ya sea el VRl humano o VRl de rata bajo un promotor CMV. Las células pueden cultivarse en medio de crecimiento, se pasan de forma rutinaria a una confluencia de 70% usando tripsina y se colocan en la placa de ensayo 24 horas antes para la evaluación del compuesto. Medio de crecimiento posible: DMEM, alta glucosa (Gibco 11965-084) . Suero dializado al 10% (Hyclone SH30079.03). Aminoácidos no esenciales IX (Gibco 11140-050) . Glutamina-Pen-Strep IX (Gibco 10378-016) . Geneticina, 450 µg/mL (Gibco 10131-035) . Los compuestos pueden diluirse en DMSO al 100% y probarse para actividad sobre varias unidades log de concentración [40 µM-2pM] . Los compuestos pueden diluirse además en solución amortiguadora HBSS (pH 7.4) 0.1 mg/mL BSA, antes de la evaluación. La concentración DMSO final en el ensayo será 0.5%. Cada placa de ensayo puede controlarse con una solución amortiguadora solamente y un compuesto antagonista conocido (ya sea capsazepina o uno de los antagonistas VRl descritos) . La activación de VRl puede realizarse en estos ensayos celulares usando ya sea un estimulo de capsaicina (en el rango desde 0.1-1 µM) o por estimulo ácido (adición de 30 mM Hepes/Mes amortiguado a pH 4.1). Los compuestos también pueden probarse en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas a VRl. Ensayo antagonista de capsaicina: Los compuestos pueden incubarse previamente con células (que expresan ya sea el VRl humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de calcio 45 y capsaicina y luego se dejan durante 2 minutos adicionales antes de lavar el compuesto. La capsaicina (0.5nM) pueden agregarse en HAM F12, 0.1 mg/mL BSA, 15 mM Hepes a pH 7.4. 45CA final (Amersham CES#-2mCi) a lOµCi/mL. Ensayo antagonista ácido: Los compuestos pueden incubarse previamente con células (que expresan ya sea el VRl humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de calcio 45 en solución amortiguadora Hepes/Mes 30 mM (Ensayo final pH 5) y luego se deja durante 2 minutos adicionales antes de lavar el compuesto. 45CA final (Amersham CES3-2mCi) a lOµCi/mL. Ensayo agonista: Los compuestos pueden incubarse con células (que expresan el VRl ya sea humano o de rata) durante 2 minutos en presencia de calcio 45 antes de lavar el compuesto. 45CA final (Amersham CES3-2mCi) a lOµCi/mL. Lavado y análisis del compuesto: Las placas de ensayo pueden lavarse usando un lavador de placa ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc . ) inmediatamente después de ensayo funcional . Se puede lavar 3 X con PBS Mg2+/Ca2+ libre, 0.1 mg/mL BSA, aspirando entre l vados. Las placas pueden leerse usando un MicroBeta Jet (Wallac Inc.). La actividad del compuesto puede entonces calcularse usando algoritmos computacionales apropiados . Las secuencias y proteínas de ácido nucleico útiles pueden encontrarse en las patentes de E.U.A No. 6,335,180, 6,406,908 y 6,239,267, incorporadas en la presente para referencia en su totalidad. Para el tratamiento de enfermedades del receptor vanilloide, tales como dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, dolor de cabeza en grupo, síndrome vascular mezclado y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumatoides, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios de los ojos, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, psoriasis, complicaciones de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático diabético, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentación, asma, daño a tejido epitelial o disfunción, herpes simplex, trastornos de la movilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento capilar, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente por rocío de inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones unitarias de dosis que contienen los portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales . El término parenteral como se usa en la presente incluye, técnicas de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraternal, o intraperitonal . El tratamiento de trastornos y enfermedades en la presente se pretende que incluya también la administración profiláctica del compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (esto es, a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) que se considera que necesita el tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares. El régimen de dosis para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor vanilloide, cáncer, y/o hiperglicemia con los compuestos de la invención y/o composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, que incluyen el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición medica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosis puede variar ampliamente, pero puede determinarse de forma rutinaria usando métodos estándar. Los niveles de dosis del orden desde alrededor de 0.01 mg hasta 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg hasta 10 mg/kg, más preferiblemente desde alrededor de 0.25 mg hasta 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de conformidad con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión, o un líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contenga una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, estas pueden contener una cantidad del ingrediente activo desde alrededor de 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta 500 mg, más preferiblemente desde alrededor de 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria apropiada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez de nuevo, puede determinarse usando método de rutina. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición con portadores apropiados que incluyen solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosis parenteral diario será desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 30 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10 mg/kg, y más preferiblemente desde alrededor de 0.25 mg hasta 1 mg/kg. Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de conformidad con lo que se conoce son usando agentes dispersantes o humectantes apropiados o agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión.

Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a temperatura ordinaria pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberaran el fármaco. La dosis tópica apropiada del ingrediente activo del compuesto de la invención es 0.1 mg hasta 150 mg administrada de una hasta cuatro, preferiblemente una hasta dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo ' puede comprender desde 0.001% hasta 10% p/p, por ejemplo, desde 1% hasta 2% en peso de la formulación, no obstante que puede comprender como mucho 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente desde 0.1% hasta 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas apropiadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas apropiadas para la administración a los ojos, oídos, o nariz.

Para administración, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados por la ruta indicada de administración. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidina y/o alcohol polivinilico, y formarse en tableta o encapsularse para administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de simula de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en el arte farmacéutico. El portador o diluyente puede incluir un material retardador, tal como monoestearato glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en el arte. Las composiciones farmacéuticas pueden hacerse en una forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, amortiguadores, etc. Las formas de dosis sólida para administración pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosis también pueden comprender, como en la practica normal, substancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas, pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras puede prepararse adicionalmente con recubiertas entéricas. Las formas de dosis líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen .diluyentes inertes usados comúnmente en el arte, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes y de perfume. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera ser capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de mezclas racémicas de conformidad con procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diaestereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetil tartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico, y canforsulfónico, y entonces la separación de la mezcla de diaestereomeros por cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales . Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de cromatografía quiral de columna elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros . Todavía otro método disponible involucra a la síntesis de moléculas diaestereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o en un isocianato ópticamente puro. La síntesis de diaestereoisómeros puede separarse por medios convencionales tal como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y entonces hidrolizarse para administrar el compuesto enantioméricamente puro . Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden igualmente obtenerse al usar materiales de partida activos . Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Similarmente, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros, esto es, compuestos de la misma fórmula molecular pero en la cual los átomos, con relación uno al otro, se configuran de forma diferente. En particular, los substituyentes de alquileno de los compuestos de esta invención, normalmente y preferiblemente se configuran e insertan en las moléculas como se indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, leyéndose de izquierda a derecha. Sin embargo, en ciertos casos, alguien experto en la técnica apreciara que es posible preparar compuestos de esta invención en los cuales estos substituyentes se invierten en la orientación con relación a los otros átomos en la molécula. Esto es, el substituyente a insertarse puede ser el mismo como el que se nota arriba excepto que se inserta en la molécula en la orientación inversa. Alguien experto en la técnica apreciara que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención se construyen como abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales incluyen, pero no se limitan a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodeciisulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorohidrato, bro ohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tipo sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo, y otros . Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se obtienen por ello. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalino tórreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas. También se abarcan en el alcance de la presente invención esteres farmacéuticamente aceptable de un ácido carboxílico o un grupo que contiene hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente inestable de una forma de profármaco del compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente inestable es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficiencia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. La forma de profármaco es una, que no es una forma activa de la molécula como se administra, pero que se vuelve terapéuticamente activa después de alguna actividad in vivo o biotransformación, tal como metabolismo, por ejemplo, desdoblamiento enzimático o hidrolítico. Para una discusión general de los esteres que involucran profármacos ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Los ejemplos de anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de esteres tal como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciciohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivado de arilcarboniloximetilo substituido que se desdoblan por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxi se han enmsacarado como esteres y éteres. EP 039, 051 (Sloan and Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso. Los esteres del compuesto de esta invención, pueden incluir, por ejemplo, los esteres de metilo, etilo, propilo, y butilo, así como otros esteres apropiados formados entre una porción acida y una porción que contiene hidroxilo. Los esteres metabólicamente inestables pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, -metoxietilo, grupos tales como a-((C?-C ) alquiloxi) etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo^ propoxietilo, iso-propoxietilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc.; 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetilo, tal como 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquiltiometilo C1-C3, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc., grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, a-acetoximetilo, etc., etoxicarbonil-1-metilo; o grupos metilo a-aciloxi-a-substituidos, por ejemplo, -acetoxietilo. Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden cristalizarse de solventes comunes tales como etanol, N,N-dimetil-formamida, agua, o similares. De esta manera, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, solvatos e/o hidratos de los compuestos precursores o sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas igualmente se construyen como que caen dentro del alcance de la invención. Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como un agente farmacéutico activo único, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden darse como una composición sencilla. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos . Las variaciones y cambios , que son obvias para alguien experto en la técnica, se pretende que estén dentro del alcance y naturaleza de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas. De la descripción anterior, el experto en la técnica puede acertar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin salirse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones a la invención para adaptarla a varios usos y condiciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Un compuesto que tiene la fórmula o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: J es O, NH, S, S=0 u S(=0)2; X es independientemente en cada caso N o C; Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos se seleccionan de -X=C-X=X-, -X-C-X-X, -X-N-X-X- y -X-N-X=X-; en donde cuando J es NH, entonces Y1, Y2, Y3, e Y4 juntos se seleccionan de -X-C-X-X-, -X-N-X-X-y -X-N-X=X-; m es independientemente en cada caso 0, 1, 2 ó 3; (a) R1 es R¿ es (b) R1 es un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos N y 0, 1 ó 2 átomos seleccionados de O y S, en donde el anillo bicíclico es substituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y también es substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de Re, haloalquilo C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)?RaRa, -C (=?Ra)?RaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC(=0)?(R)S(=0)2Rb, -Oalquilo C2-6NRaRa, Oalquilo C2_60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2?(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2?(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2?(Ra)C(=0)?RaRa, -?RaRa, -?(Ra) C (=0) Rb, -N (R) C (=0) ORb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -?(Ra)C(=?Ra)?RaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -?Raalquil? C2_6?RaRa o -?RaalquÍl? C2_6ORa; y R2 es R7; y R3 es, independientemente en cada caso, seleccionado de alquilo C?_s, haloalquilo C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=?Ra)?RaRa, -ORa, -0C(=0)R , 0C(=0)?RaRa, -OC (=0)?(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo C2_6NRaRa, Oalquilo C2~60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2?RaRa, -S(=0)2?(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -?RRa, -?(Ra) C (=0) Rb, -?(Ra) C (=0) 0R, - N(Ra)C(=0)"NRaRa, -?(Ra) C (=?R )?RaRa, -? ( Ra) S ( =0 ) 2Rb , ?(Ra) S (=0) 2?RaRa, -?Raalquil? C2_6NRaRa o -NRaalquilo C2- 60Ra; R4 se selecciona de alquilo Ci-s, haloalquilo C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0R , -C(=0)NRaRa, -C (=?Ra)NRaR , -0Ra, -0C(=0)R , -OC ( =0 ) NRaRa , OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo C2_6?RaRa, -Oalquilo C2_ 60Ra, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S ( =0 ) 2NRaRa, S (=0)2?(Ra)C (=0)Rb, -S (=0)2?(Ra)C (=0)0R , S (=0) 2N(Ra) C (=0)?R Ra, -?RaRa, -N (Ra) C ( =0 ) Rb , N(R ) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C (=0)NRaRa, -? (Ra) C ( =?Ra) NRaRa , ?(Ra) S (=0) 2Rb, -?(Ra) S (=0) 2?RaRa, -?Raalquilo C2_6?RaRa o -?Raalquilo C2-6?R ; R5 es independientemente, en cada caso, seleccionado de alquilo C?-8, haloalquilo C?_4, halo, ciano, nitro, oxo, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)?RaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)R , -OC ( =0 ) NRaRa , OC (=0)?(Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo C2_6?RaRa, -Oalquilo C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S ( =0 ) 2?RaRa , S (=0)2N(Ra)C (=0)Rb, -S (=0)2?(Ra)C (=0)0Rb, S (=0)2?(Ra) C (=0)?RaRa, -?RaRa, -? ( Ra) C ( =0 ) Rb , N(Ra) C (=0) 0R , -?(Ra) C (=0)?RaRa, -N ( Ra) C ( =NRa) NRaRa , N(Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra) S (=0)2NRaRa, -?Raalquilo C2_6?RaRa o -NR alquilo C2_6ORa; R6 es, independientemente en cada caso, seleccionado de alquilo C?_8, haloalquilo C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC ( =0 ) NRaRa, OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo C2_6?RaRa, -Oalquilo C2_ 60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0 ) 2?RaRa, S (=0)2N(Ra)C (=0)R , -S (=0)2N(Ra)C (=0)0Rb, S (=0) 2N(Ra)C (=0)NRaRa, -?RaRa, -? (Ra) C ( =0 ) Rb , ?(Ra) C (=0) 0R , -?(Ra)C (=0)?RaRa, -? (Ra ) C ( =?Ra) ?RaRa , ?(Ra) S (=0) 2Rb, -?(Ra) S (=0) 2?R Ra, -?Raalquilo C2_6NRaRa o -?R alquilo C2_6ORa; R7 se selecciona de Rg, Re, haloalquilo C?- , halo, ciano, -C(=0)R , -C(=0)ORb, -C(=0)?RaRa, -C ( =NRa ) ?RaRa , -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0)NR Ra, -OC ( =0 ) N ( Ra) S ( =0 ) 2Rb , -Oalquilo C2_6NRaRa, -Oalquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2?(Ra) C (=0)Rb, S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2?(Ra) C (=0)NRaRa, -NR Ra, N(Ra) C (=0) Rb, -?(Ra) C (=0)ORb, -? (Ra ) C ( =0 ) NRaRa , ?(Ra)C (=?Ra)NRaRa, -?(Ra) S (=0)2Rb, -? (Ra) S ( =0) 2NR R , NR alquilo C2_6?R Ra o -NRaalquilo C2~6ORa; Ra es independientemente, en cada caso, H o R ; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo C?_6, el fenilo, bencilo y alquilo C?-6 son substituidos por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?- , haloalquilo C1-3, -Oalqluilo C?_4, -NH2 , -NHalquilo C?_4, -N(alquilo C?_ 4) alquilo C?_ ; Rd es independientemente en cada caso alquilo C?_ '8, haloalquilo C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)OR , -C(=0)NRaRa, -C (=NR )NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, - OC(=0)NRaRa, -OC (=0)N(Ra) S (=0)2Rb, -Oalquilo C2_6NRaRa, -Oalquilo C2_6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra) C (=0)R , -S ( =0 ) 2N (Ra ) C ( =0 ) 0Rb, -S (=0) 2N(Ra) C (=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C ( =0 ) R , N(R )C (=0) 0Rb, -N ( Ra ) C ( =0 ) NRaRa , -N ( Ra) C ( =NRa ) NRaRa , N ( Ra ) S (=0) 2Rb, -?(Ra) S ( =0 ) 2NRaRa , -?RaalquÜO C2_6?RaRa o -?R alquil? C2_6ORa; Re es independientemente en cada caso alquilo C?-.6 substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de Rd y adicionalmente substituido por 0 ó 1 substituyentes seleccionado de Rg; y Rg es independientemente en cada caso un anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros o monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contienen 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de ?, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son substituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo C?_8, haloalquilo C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC ( =0 ) NRaRa, OC (=0)?(Ra) S (=0) 2R , -Oalquilo C2_6NRaRa, -Oalquilo C2_ 60Ra, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2R , -S ( =0 ) 2?RaRa, S (=0)2N(Ra)C (=0)Rb, -S (=0)2N(Ra)C (=0)0Rb, S (=0) 2N(Ra) C (=0)?RaRa, -?RaR , -? ( Ra) C ( =0 ) Rb, ?(Ra)C (=0) 0Rb, -?(Ra)C (=0)?RaR , -? (Ra) C ( =?Ra) ?RaRa, " ?(Ra) S (=0) 2Rb, -?(Ra) S (=0) 2?RaRa, -NRaalquilo C2_6?RaRa y -NRaalquil? ' C2_6ORa .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque J es 0.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque J es NH y Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos se seleccionan de -X-C-X-X- , -X-N-X-X- y -X-?-X=X- .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -C=C-C=C.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -C-C-C-C- .

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -C-?-C-C-.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y1, Y2, Y3 e Y4 juntos son -C-N-C=C- .

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es R2 es

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 se selecciona de alquilo C?-6, haloalquilo C?_4, halo y -ORa.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1,' caracterizado porque R7 se selecciona de alquilo C?_6 y haloalquilo C?-4.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es R7; y R2 es un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembro saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos N y 0, 1 ó 2 átomos seleccionados de O y S, en donde el anillo bicíclico es substituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y también es substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de Re, haloalquilo C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, ~(C=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R, -Oalquilo C2_6NRaRa, Oalquilo C2_6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, - S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2?(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2?(Ra)C(=0)?RaRa, -?RaRa, -? (Ra) C (=0) Rb, -? (Ra) C (=0) 0R, -?(Ra)C(=0)?RaRa, -?(Ra) C (=?Ra)?RaRa, -?(R) S (=0.) 2Rb, ? (Ra) S (=0) 2NRaRa, -?Raalquilo C2_6?RaRa o -?Raalquilo C2_6ORa.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 se selecciona de Rg.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 se selecciona de Re.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque J es S, S=0 o S(=0)2.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo de: (5-cloro-6- (4- ( (4- (trifluorometil) fenil) amino) -5, 8-dihidropirido[3 , 4-d]pirimidin-7 (6H) -il) -3-piridinil)metanol; 4- ( (4- (1, 1-dimetiletil) ciclohexil) oxi) -7- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) uinazolina; 4- ( (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) oxi) -7- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidina; 4- ( (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) oxi) -7- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) uinazolina; 4- (4- (trifluorometil) fenilamino) -7- (3-(trifluorometil)piridin-2-il) -6, 7-dihidropirido [3 , 4-d]pirimidin-8 (5H) -ona; 7- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) -N- (6- (trifluorometil) -3-piridinil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidin-4-amina; 7- (3 , 5-dicloropiridin-2-il) -?- (4- (trifluorometil) fenil) 5,6,7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 7- (3 , 5-difluoropiridin-2-il) -?- (4- (trifluorometil) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3,4-d]pirimi in-4-amina; 7- (3-cloro-2-piridinil) -?- (4- (1,1-dimetiletil) ciclohexil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidin-4-amina; 7- (3-cloro-2-piridinil) -?- (4- (trifluorometil) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 7- (fenilmetil) -?- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidin-4-amina; 7- (fenilmetil) -?- (6- (trifluorometil) -3-piridinil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido[3 , 4-d]pirimidin-4-amina; 7-cloro-?- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -4-quinazolinamina; N- (4- ( (7-cloro-4-quinazolinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) ciclohexil) -7- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidin-4-amina; ?- (4- (1, 1-dimetiletil) ciclohexil) -7- (fenilmetil) - 5,6,7, 8-tetrahidropirido [3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -7- (3- (trifluorometil) -2-piridinil)-5, 6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -7- (fenilmetil) -5,6,7,8- tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (trifluorometil) fenil) -7- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d]pirimidin-4-amina; o cualesquiera sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

16. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-15 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, dolor de cabeza en grupo, síndrome vascular mezclado y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumatoides, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios de los ojos, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, psoriasis, complicaciones de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático diabético, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentación, asma, daño a tejido epitelial o disfunción, herpes simplex, trastornos de la movilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento capilar, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.

17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.