KR20110046559A - 헷지호그 경로 조절제 - Google Patents

헷지호그 경로 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헷지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 세포를 충분한 양의 하기 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 발생하는 이상 성장 상태를 억제하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

헷지호그 경로 조절제 {HEDGEHOG PATHWAY MODULATORS}
<관련 출원에 대한 상호-참조>
본 출원은 2008년 8월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/091,496호에 대한 우선권의 이익을 35 U.S.C. §119(e) 하에 주장하고, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 거명에 의해 본원에 포함된다.
<발명의 분야>
본 발명은 헷지호그(hedgehog) 신호전달 경로의 활성을 조절하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
헷지호그 신호전달 경로는 배아 발생 동안에 세포 증식, 분화 및 조직 패턴화의 제어와 같은 다수의 과정에 필수적이다. 그러나, 헷지호그 신호전달 경로의 이상 활성, 예를 들어 증진된 활성화의 결과로서의 이상 활성은 병리학적 결과를 초래할 수 있다. 이와 관련하여, 성인 조직에서 헷지호그 경로의 활성화는, 건선과 같은 질환 및 악성 림프종 (LM), 다발 골수종 (MM), 뇌, 근육, 피부 및 전립선의 암, 수모세포종(medulloblastoma), 췌장 선암 및 소세포 폐 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 유형의 암을 발생시킬 수 있다. 헷지호그 신호전달 경로의 활성화 증진은 다수 질환의 병리상태 및/또는 징후의 원인이 된다. 따라서, 헷지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는 분자는 상기 질환의 치료에서 치료제로서 유용하다.
<발명의 개요>
본원에서는 헷지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 상기 방법은 충분한 양의 화학식 I의 화합물, 또는 충분한 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물, 조성물 및 방법은 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득, Gli 기능-획득, 또는 헷지호그 리간드의 과발현과 같은 표현형으로부터 발생하는 이상 성장 상태를 억제한다.
한 측면에서, 본원에서 제공되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물, 수화물, N-옥시드, 전구약물, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물은 하기 화학식 I에 따른 구조, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, N-옥시드, 용매화물 및 이성질체 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Q1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 Q1의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R9, R10, R11, R12 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1은 N 또는 CR3이고;
Y2는 N 또는 CR4이고;
Y3은 N 또는 CR2이고;
Y4, Y5, Y6은 N 및 CR8로부터 독립적으로 선택되고;
Y7은 N 또는 N+O-이고;
L1, L2 및 L3은 결합, -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)(CR14R14)m-, -C(O)O(CR14R14)m-, -NR16C(O)-, -O(CR14R14)m-, -(CR14R14)mO-, -O(CR14R15)m-, -(CR14R15)mO-, -C(O)(CR14R15)m 및 -C(O)NR16-으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R2, R3 및 R4는 H, 할로, CN, C1-C6알킬 및 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, -C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 H, CN, 할로, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, OR13, R13, NR16R17, C(O)NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 H, C1-C6알킬; 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, C6-C10아릴-C0-C4알킬, C5-C10헤테로아릴-C0-C64알킬, C3-C12시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 2개의 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O 기를 형성하고;
각각의 R9, R10, R11 및 R12는 H, CN, 할로, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, L3NR16R17, L3R13, L3R14, 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
별법으로 R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 형성하고;
별법으로 R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 형성하고;
각각의 R13은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13의 헤테로아릴 및 아릴은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 및 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R14 및 R15는 H, 할로, OH, CN, C1-C6알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로치환된-C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
각각의 R16 및 R17은 H, C1-C6알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R16 및 R17은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C3-C8헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 H이다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서,
Q1은
Figure pct00002
이고;
상기 식에서,
v는 0, 1 또는 3이고;
w는 0 또는 1이고;
각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
X1 및 X2는 N, S 및 NR16으로부터 독립적으로 선택되고;
X7은 N 또는 CR10이고;
w가 1인 경우: X3은 N 또는 CR9이고;
X4는 N 또는 CR9이고;
X5는 N 또는 CR12이고;
X6은 N 또는 CR11이고;
w가 0인 경우: X3은 N, O 또는 CR9이고;
X4는 N, O 또는 CR9이고;
X5는 N, CR12 또는 NR16이고;
X6은 N, CR11 또는 NR16이고;
단, X3이 O인 경우, X4는 N 또는 CR9이거나, 또는 X4가 O인 경우, X3은 N 또는 CR9이고;
단, X5가 NR16인 경우, X6은 N 또는 CR11이거나, 또는 X6이 NR16인 경우, X5는 N 또는 CR12이다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서,
Q1은
Figure pct00003
이다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서,
Q1은
Figure pct00004
이다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서,
각각의 R6은
Figure pct00005
이고, 상기 식에서;
Y8은 N, NR16, -(CR13R13)- 또는 CR13이고;
Y9는 SO2, S=O, O, NR16, -(CR13R13)-, C(O) 또는 COR13이고;
Y10은 N 또는 N+O-이고;
각각의 R18은 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
s는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
t는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L2는 결합이고, 각각의 R6은 H, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, C(O)NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L2는 -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)(CR14R14)m- 또는 -C(O)(CR14R15)m이고, 각각의 R6은 H, S(O)R13, SO2R13, NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, C(O)NR16R17, C1-C6할로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L2는 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, 각각의 R6은 H, NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R18은 할로, C1-C6알킬, 및 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 H, 할로, CN, C1-C6알킬 및 할로치환된-C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R5는 H, CN, 할로, C1-C6알킬, L3OR13, -C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R7은 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O 기를 형성한다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R8은 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R9는 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R10은 H, 할로, C1-C6알킬, L3OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R11은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, CN, L3R13, L3R14, L3OR13, L3NR16R17, 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R12는 H, C1-C6알킬, CN, L3OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R5는 -Cl 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
상기 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-1-l{4}-티안-1-온; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온; 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메탄술포닐에탄-1-온; (2R)-1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시프로판-1-온; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시프로판-1-온; 1-[4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피페리딘-1-일]에탄-1-온; 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1-온; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-술폰아미드; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시-2,2-디메틸프로판-1-온; 2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-{4-클로로-3-[6-(디메틸아미노)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-술포닐)아미노]에탄-1-올; (2R)-3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메탄술피닐에탄-1-온; (2S)-1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시프로판-1-온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(시클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시에탄-1-온; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-술폰아미드; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-2-옥시도-2-(1-옥소-티안-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-윰; (2S)-1-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(옥산-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-시클로헵틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(펜탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온; 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로헥산-1-온; 2-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,3-디올; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-2-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로헥산-1-올; (2R)-1-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(옥산-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-N-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드; 3-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판산; tert-부틸 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(3-메탄술피닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; (2S,3S)-4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)부탄-1,2,3-트리올; 4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-1-옥시도피리딘-1-윰; 3-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-[5-({4-메틸-3-[5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-티안-1,1-디온; 2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세트산; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-{2-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-온; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에탄-1-온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(7H-푸린-8-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디플루오로프로판산; 2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판산; 2-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐]-2-에틸부탄산; 3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로판산; 1-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산; 1-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐]시클로부탄-1-카르복실산; 1-(5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온; 3-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올; 1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시에탄-1-온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 1-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐]시클로프로판-1-올; 4-[5-({4-메틸-3-[5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-티안-1,1-디온; 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸-1-[5-({4-메틸-3-[5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]프로판-1-온; 2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산; (2R)-2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산; (2S)-2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(1-메틸시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-2-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-옥소아세트산; [1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로프로필]메탄올; 3-(5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-2-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온; [1-(5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로프로필]메탄올; 4-{3-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조니트릴; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; [1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로프로필]메탄올; (2S)-3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(메틸아미노)피리미도[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(4-메톡시페닐)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-{3-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-(2-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조니트릴; 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조니트릴; N-{3-[6-(디메틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-{3-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-(3-{5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-4-메틸페닐)-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-(3-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-메틸페닐)-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(4-페닐페닐)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-(3-{6-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-4-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[5-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-6-메틸피리딘-3-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-(5-{[2-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)벤조니트릴; N-[3-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 1-(4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)에탄-1-온; 2-메탄술포닐-N-(4-메틸-3-페닐페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(프로판-2-일)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조니트릴; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-{3-[4-(푸란-2-일)페닐]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(4-플루오로페닐)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-(4-메틸-3-페녹시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-{3-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-{5-[(6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조니트릴; N-[4-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-클로로피리딘-2-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-2-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피리딘-2-카르보니트릴; N-[3-(벤질옥시)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-{2-플루오로-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}벤조니트릴; 4-{3-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}벤조니트릴; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민; 4-{2-클로로-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}벤조니트릴; 3-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-N,N-디메틸벤즈아미드; 2-(4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)아세토니트릴; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 메틸 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조에이트; 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조산; N-(2-히드록시에틸)-4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드; N-(2,3-디히드록시프로필)-4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드; N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드; N-(2-히드록시프로필)-4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드; 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메톡시페닐}벤조니트릴; 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}벤조니트릴; N-[3-(1H-인돌-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 6-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피리딘-3-카르보니트릴; 2-(4-시아노페닐)-4-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]벤조니트릴; (4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)메탄올; 3-{[(4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)메틸]아미노}프로판-1,2-디올; 2-{[(4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)메틸]아미노}에탄-1-올; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드; N-(4-시아노페닐)-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸벤즈아미드; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-(4-메톡시페닐)-2-메틸벤즈아미드; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-3-메틸벤조니트릴; N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페녹시메틸}벤조니트릴; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드; 4-{3-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}-3-메틸벤조니트릴; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-{5-클로로-2-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]피리딘-4-일}벤조니트릴; 2-(4-시아노페닐)-4-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]벤조산; N-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-{2-클로로-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]피리딘-3-일}벤조니트릴; 2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 6-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피리딘-3-카르보니트릴; 4-[2-(히드록시메틸)-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐]벤조니트릴; 4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}벤조니트릴; 2-(4-시아노페닐)-4-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-메틸벤즈아미드; 1-(5-{[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-2-올; 2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드; N-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸벤즈아미드; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N,2-디메틸-N-페닐벤즈아미드; N-(2-히드록시에틸)-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드; (2S)-3-(5-{[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올; 6-(2-메틸-5-{[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}페닐)피리딘-3-카르보니트릴; N-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 6-(5-{[2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴; 6-(5-{[2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴; 2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메틸-1-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-2-올; N-[5-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸피리딘-3-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-클로로-2-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-페닐피리딘-4-카르복스아미드; 2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-{2-클로로-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]피리딘-3-일}벤조니트릴; N-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 6-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피리다진-3-카르보니트릴; 5-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피라진-2-카르보니트릴; (2S)-3-(5-{[4-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올; (2S)-3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올; 6-(5-{[2-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴; 2,2-디플루오로-3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1-올; 2-(2,2-디메틸프로필)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(피리딘-2-일옥시)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-{[2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸-N-페닐벤즈아미드; 5-{[2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸-N-페닐벤즈아미드; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(2,2-디플루오로프로필)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-페닐피리딘-3-카르복스아미드; 3-클로로-6-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드; N-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(4-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(퀴놀린-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N,N-디메틸-2-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세트아미드; 4-(5-{[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온; 4-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온; 6-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민; 2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[(피리딘-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드; 2-메탄술포닐-N-[3-(4-메톡시피리미딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-클로로-6-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드; N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민; 6-(5-{[2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴; 5-{[2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸-N-페닐벤즈아미드; 5-[(6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-일)아미노]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드; 7-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민; 3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 3-(5-{[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-{3-[5-(디메틸아미노)피라진-2-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-{3-[6-(디메틸아미노)피리다진-3-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; N-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-{4-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[4-메틸-3-(피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[3-(5-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[4-메틸-3-(피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 3-(5-{[3-(5-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 4-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온; 2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[5-클로로-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[5-메틸-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; 3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; 4-(4-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티안-1,1-디온; N-[5-클로로-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; (3R)-3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; (3S)-3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-{4-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[5-메틸-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; (3S)-3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; (3R)-3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 3-(4-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에탄-1,1-디온; 2-{[2-(디메틸아미노)에탄]술포닐}-N-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-{3-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-7-(프로판-2-술포닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민; 7-(에탄술포닐)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민; N-[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; 3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-7-메탄술포닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민; 7-(에탄술포닐)-N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민; N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-7-(프로판-2-술포닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민; 5-({7-메탄술포닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)-2-메틸-N-페닐벤즈아미드; N-[5-클로로-6-(5-플루오로피리딘-2-일)피리딘-2-일]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[5-클로로-6-(5-플루오로피리딘-2-일)피리딘-2-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(4-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에탄-1,1-디온; N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-7-(2-메탄술포닐에틸)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민; N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 4-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온; N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-7-메탄술포닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민; 3-(5-{[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[5-메틸-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[5-메틸-6-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 2-메탄술포닐-N-[5-메틸-6-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; N-[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; 3-(5-{[5-클로로-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; 2-(에탄술포닐)-N-[6-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[6-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]-2-(프로판-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; (3R)-3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; (3S)-3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 3-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 3-(5-{[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; 3-(5-{[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 4-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온; N-[6-(6-에톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]-2-(프로판-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[6-(6-에톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온; 2-(에탄술포닐)-N-[6-(5-에톡시피라진-2-일)-5-메틸피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민; 3-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘-2-일)-티에탄-1,1-디온; N-[6-(5-에톡시피라진-2-일)-5-메틸피리딘-2-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[6-(6-에톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 4-(5-{[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온; N-[6-(5-에톡시피라진-2-일)-5-메틸피리딘-2-일]-2-(프로판-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민; 3-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘-2-일)-티에탄-1,1-디온; 3-(5-{[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; (3R)-3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; (3S)-3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; (3R)-3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; 4-(4-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티안-1,1-디온; 4-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘-2-일)-티안-1,1-디온; (3S)-3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온; N-(4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-아민; N-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민, 및 N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민으로부터 선택된다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 용매화물, 수화물, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물이다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 치료 유효량의 청구항 1의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 헷지호그 경로와 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물이다. 상기 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 세포-증식성 질환, 피부과 질환 도는 자가면역 질환이다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암, 피부염, 광선 각화증, 기저세포암종, 건선, 림프종, 골수종, 유방암, 수모세포종, 편평세포암종, 암육종, 선낭암종, 표피양암종, 비인두암종, 신장세포암종, 유두종 또는 표피양종이다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 치료 유효량의 청구항 1의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 헷지호그 경로와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약이다. 상기 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 세포-증식성 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환이다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암, 피부염, 세포-증식성 각화증, 기저세포암종, 건선, 림프종, 골수종, 유방암, 수모세포종, 편평세포암종, 암육종, 선낭암종, 표피양암종, 비인두암종, 신장세포암종, 유두종 또는 표피양종이다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 환자에서 헷지호그 경로 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물의 용도이다. 상기 용도의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 세포-증식성 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환이다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암, 피부염, 세포-증식성 각화증, 기저세포암종, 건선, 림프종, 골수종, 유방암, 수모세포종, 편평세포암종, 암육종, 선낭암종, 표피양암종, 비인두암종, 신장세포암종, 유두종 또는 표피양종이다.
본원에서 제공되는 특정 실시양태는, 동물에서 헷지호그 경로 활성이 질환의 병리상태 및/또는 징후에 기여하는 건선, 림프종 또는 골수종을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 헷지호그 경로 활성의 조절이 필요한 시스템 또는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 헷지호그 경로 활성을 조절하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 조절은 헷지호그 경로 활성의 억제이며, 화학식 I의 화합물은 헷지호그 경로 활성의 길항제이다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 세포를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, N-옥시드, 용매화물 및 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 헷지호그 경로의 억제 방법이다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 세포는 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득, Gli 기능-획득, 또는 헷지호그 리간드의 과발현과 같은 표현형을 갖는다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 세포는 헷지호그 길항제와 생체내 또는 시험관내에서 접촉한다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 치료적 적용의 일부로서 동물에 투여된다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 치료적 적용은 비-흑색종 피부암, 골수종, 림프종 및 건선으로부터 선택된다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 치료적 적용은 기저세포모반증후군, 기저세포암종 및 골 과도성장 장애로부터 선택된다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 골 과도성장 장애는 말단비대증, 대두증, 소토스(Sotos) 증후군, 진행성 골간 이형성증, 두개골 및 골간 이형성증, 내골성 골과다 장애 (반 부헴(Van Buchem) 질환 (제I형 및 제II형) 포함) 및 경화협착증으로부터 선택된다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 내골성 골과다 장애는 제I형 및 제II형 반 부헴 질환으로부터 선택된다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 치료적 적용은 모발상 기태(hairy moles)의 치료, 및 제모 후 모발 재성장의 미용적 예방이다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 세포를 청구항 1의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 원치 않는 세포 증식의 억제 방법이다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 치료적 적용의 일부로서 동물에 투여된다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 치료적 적용은 비-흑색종 피부암, 골수종, 림프종 및 건선으로부터 선택된다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 림프종 또는 골수종 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 방법이다. 상기 방법은 세포를, 헷지호그 신호전달 경로를 억제하는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 수반한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에 존재하는 종양 세포의 아폽토시스를 유도하는 것에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 Gli3을 발현하지 않는 림프종 또는 골수종 세포의 아폽토시스를 유도하는 것에 관한 것이다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 헷지호그 경로 활성이 질환 또는 장애와 연관되고, 헷지호그 경로 활성의 조절이 상기 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는, 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 완화시키는 방법이다. 상기 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 용매화물, 수화물, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 세포-증식성 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환이다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암, 피부염, 세포-증식성 각화증, 기저세포암종, 건선, 림프종, 골수종, 유방암, 수모세포종, 편평세포암종, 암육종, 선낭암종, 표피양암종, 비인두암종, 신장세포암종, 유두종 또는 표피양종이다. 본 발명의 특정 실시양태는, 헷지호그 경로 활성의 조절이 건선, 림프종 또는 골수종의 병리상태 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는, 대상체에서 건선, 림프종 또는 골수종을 치료 또는 완화시키는 방법이다. 상기 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 용매화물, 수화물, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 제공되는 또다른 측면은, 헷지호그 경로와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물로서, 상기 질환 또는 장애가 기저세포모반증후군, 기저세포암종, 골 과도성장 장애, 비-흑색종 피부암, 골수종, 림프종 및 건선으로부터 선택되는 화합물이다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 업계의 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 하기 문헌은 본 발명에 사용된 다수의 용어들의 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: 문헌 [Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith et al. (eds.), Oxford University Press (revised ed., 2000)]; [Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton et al. (Eds.), John Wiley ＆ Sons (3rd ed., 2002)]; 및 [A Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference), Martin and Hine (Eds.), Oxford University Press (4th ed., 2000)]. 또한, 하기 정의는 본 발명의 실행시 독자들을 도와주기 위해 제공된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 용어 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬" 및 "C1-C8알킬"은 1개 이상, 및 각각 3개 이하, 4개 이하, 5개 이하, 6개 이하, 7개 이하 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 알킬 기의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기로부터 유도된 포화 분지쇄 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌 기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 용어 "C1-C3알킬렌", "C1-C4알킬렌", "C1-C5알킬렌", "C1-C6알킬렌", "C1-C7알킬렌" 및 "C1-C8알킬렌"은 1개 이상, 및 각각 3개 이하, 4개 이하, 5개 이하, 6개 이하, 7개 이하 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 알킬렌 기의 비제한적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, t-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 헥실렌 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 기 -ORa를 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에서 정의된 알킬 기이다. 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "C1-C3알콕시", "C1-C4알콕시", "C1-C5알콕시", "C1-C6알콕시", "C1-C7알콕시" 및 "C1-C8알콕시"는, 알킬 잔기가 1개 이상, 및 각각 3개 이하, 4개 이하, 5개 이하, 6개 이하, 7개 이하 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 알콕시 기의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 및 융합된 트리시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서 상기 계 내의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 아릴 기의 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 아릴렌 기는 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 시클릭 술피닐은 하기 구조를 갖는 기를 지칭한다:
Figure pct00006
상기 식에서, j는 0 내지 4의 정수이고; Y는 N, NR, CR' 또는 -(CR'R')-이고; R및 각각의 R'은 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 이러한 시클릭 술피닐 잔기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 용어 "C2-C3시클릭 술피닐", "C2-C4시클릭 술피닐", "C2-C5시클릭 술피닐" 및 "C2-C6시클릭 술피닐"은 2개 이상, 및 3개 이하, 4개 이하, 5개 이하 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유한 시클릭 술피닐 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "시클릭 술포닐"은 하기 구조를 갖는 기를 지칭한다:
Figure pct00007
상기 식에서, j는 0 내지 4의 정수이고, Y는 N, NR, CR' 또는 -(CR'R')-이고; R 및 각각의 R'은 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 이러한 시클릭 술포닐 잔기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 용어 "C2-C3시클릭 술포닐", "C2-C4시클릭 술포닐", "C2-C5시클릭 술포닐" 및 "C2-C6시클릭 술포닐"은 2개 이상, 및 3개 이하, 4개 이하, 5개 이하 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유한 시클릭 술포닐 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 바이시클릭, 융합된 트리시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "C3-C5시클로알킬", "C3-C6시클로알킬", "C3-C7시클로알킬", "C3-C8시클로알킬, "C3-C9시클로알킬 및 "C3-C10시클로알킬"은, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체가 3개 이상, 및 5개 이하, 6개 이하, 7개 이하, 8개 이하, 9개 이하 또는 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 시클로알킬 기의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 데카히드로나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인데닐 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 할로겐 라디칼: 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 요오도 (-I)를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로-치환된 알킬"은, 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 할로알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 이러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알킬 기의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 비롯한, 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시" 또는 "할로-치환된-알콕시"는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 할로알콕시 기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 이러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알키닐 기의 비제한적인 예로는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황, 질소 또는 이들의 조합물 중 하나 이상으로 독립적으로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 및 융합된 트리시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서 상기 계 내의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 상기 계 내의 하나 이상의 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 상기 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 푸로피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌린-2-온, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1-C4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택되는 잔기로 대체되되, 단, 상기 기의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는, 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 헤테로시클로알킬 기의 비제한적인 예로는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐-2-온, 피페리디닐-3-온, 피페리디닐-4-온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티옥사닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐 및 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록시-치환된-알킬"은 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 분지쇄 또는 직쇄 "C1-C6 히드록시알킬기"의 비제한적인 예로는 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸 기를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은, 언급되는 기가, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록실, 알콕시, 메르캅틸, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 및 일치환된 및 이치환된 아미노기를 비롯한 아미노, 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가적인 기(들)로 치환될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음을 의미한다. 선택적인 치환기의 비제한적인 예로는 할로, -CN, =O, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)NR2, -SR-, -S(O)R, -S(O)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)2NHR, -S(O)2N(R)2, -NHS(O)2, -NRS(O)2, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬, 할로-치환된 C1-C8알콕시를 들 수 있고, 여기서 각각의 R은 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 치환기의 배치 및 수는 각각의 기의 널리 알려진 원자가 제한에 따라 수행되며, 예를 들어 =O는 알킬 기에 대해 적합한 치환기이지만, 아릴 기에 대해서는 적합하지 않다.
본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학양론의 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이다.
본원에서 사용된 제형물, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료 대상체의 전반적인 건강에 지속적인 해로운 영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
당해 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 전구약물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "작용제(agent)" 또는 "시험 작용제"에는 임의의 물질, 분자, 원소, 화합물, 실체, 또는 이들의 조합이 포함된다. 여기에는 단백질, 폴리펩티드, 소 유기 분자, 다당류, 폴리뉴클레오티드 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 천연 생성물, 합성 화합물 또는 화학 화합물, 또는 2개 이상의 물질의 조합일 수 있다. 달리 상술하지 않는 한, 용어 "약제", "물질" 및 "화합물"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하는 경향이 있는, 일부 경우에는 전이 (전개)되는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 고형 포유동물 종양 뿐만 아니라 혈액 악성 종양도 포함한다. "고형 포유동물 종양"에는 두경부암, 폐암, 심장암, 중피종, 종격염(mediastinum), 식도암, 자궁내막암, 위암, 췌장암 또는 기타 내분비 기관의 암, 갑상선암, 간담즙계(hepatobiliary system)의 암, 소장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 항문암, 신장암, 요도암, 방광암, 창자암, 전립선암, 요도암, 음경암, 고환암, 부인과 기관(gynecological organ)의 암, 난소암, 유방암, 내분비계의 암, 피부암 (흑색종), 뇌를 비롯한 중추 신경계의 암; 연조직 및 골의 육종; 및 피부 및 안내(intraocular) 기원의 흑색종이 포함된다. "혈액 악성 종양"에는 소아 백혈병 및 림프종, 호지킨(Hodgkin) 질환, 림프구 및 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 형질 세포 신생물, 및 AIDS와 관련된 암들이 포함된다. 또한, 진행의 임의 단계에서의 암은, 예컨대 원발성, 전이성 및 재발성 암과 같이 취급될 수 있다. 수많은 유형의 암에 관한 정보들은, 예를 들어 미국 암 학회 또는 문헌 [Wilson et al. (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th Edition, McGraw-Hill, Inc.]으로부터 발견될 수 있다. 인간 및 동물(veterinary) 모두에의 사용이 고려된다. 본 발명의 화합물 및 방법에 의한 치료에 특히 적합한 암으로는 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양 (PNETS), 기저 세포 암종 (BCC), 소세포 폐암, 대세포 폐암, 위장관 종양, 횡문근육종, 연조직 육종, 췌장 종양, 방광 종양 및 전립선 종양이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 용어 "악성 과다증식성 장애(들)"에는 암, 뉴런 증식성 장애, 골수 증식성 질환 및 백혈병이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 용어 "비-악성 과다증식성 장애(들)"에는 비-악성 및 비-신생물성 증식성 장애, 예컨대 혈관에서의 평활근 비대증, 피부 반흔형성 및 폐 섬유증이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직으로의 혼입을 용이하게 하는 화합물 또는 화학 약품을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "병용-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 상기 치료제들을 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시간에 투여하지는 않는 치료 요법을 포함하고자 한다.
본원에서 사용된 용어 "접촉시키는"은 통상적인 의미를 가지며, 2개 이상의 분자 (예컨대, 소분자 유기 화합물과 폴리펩티드)를 합하거나 분자와 세포 (예컨대, 화합물과 세포)를 합하는 것을 의미한다. 접촉은 시험관 내에서, 예컨대 시험 튜브 또는 다른 용기에서 2개 이상의 작용제를 합하거나 화합물과 세포 또는 세포 용균물을 합함으로써 수행할 수 있다. 또한, 접촉은 세포 내에서 또는 계 내에서, 예컨대 세포 용균물에서 또는 2개의 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드의 세포에서의 동시발현에 의해 세포 내에서 2개의 폴리펩티드를 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 접촉은 생체 내에서 수행할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "피부과적 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과적 장애로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아토피 피부염과 같은 증식성 또는 염증성 피부 장애, 수포성 장애, 교원증, 접촉 피부염 습진, 가와사키병, 주사(rosacea), 쇼그렌-라르소(Sjogren-Larsso) 증후군, 광선각화증, 기저 세포 암종 및 두드러기가 있다.
본원에서 사용된 용어 "희석제"는 본원에 기재된 화합물을 전달하기 전에 희석하기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화하기 위해 사용될 수도 있다.
본원에서 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 일정 정도 경감시키는 본원에 기재된 화합물의 충분한 투여량을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 임의의 여타 목적하는 생물계의 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량의 단계적 확대 연구와 같은 기술들을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은, 목적하는 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 계에 대한 여타의 치료제의 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용된 "증진-유효량"이란, 목적하는 계에서 또다른 치료제의 효과를 증진시키기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 급성 또는 만성 염증에 뒤따르는 것으로서 비정상적인 세포 및/또는 콜라겐의 축적과 관련된 병태를 지칭하며, 이들에 한정되는 것은 아니나 심장, 간, 신장, 관절, 폐, 또는 피부와 같은 개별 장기 또는 조직의 섬유증이 있으며, 특발성 폐 섬유증 및 잠재성 섬유화 폐포염과 같은 장애도 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "의원성(iatrogenic)"은 의학적 또는 외과적 치료에 의해 생성되거나 또는 악화된 병태, 장애 또는 질환을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헷지호그"는 sonic, indian, desert 및 tiggy winkle을 비롯한 헷지호그 족(family)의 임의의 구성원을 지칭한다. 상기 용어는 단백질 또는 유전자를 가리키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 용어는 상이한 동물 종에서의 호모로그/오르토로그를 기술하기 위해서도 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "헷지호그 (Hh) 신호전달 경로" 및 "헷지호그 (Hh) 신호전달"은 상호교환적으로 사용되며, 헷지호그, 패치(patched) (Ptch), 평활화 (Smo) 및 Gli와 같은 신호전달 캐스케이드의 다양한 요소들로 보통 매개되는 일련의 사건들을 지칭한다. 헷지호그 경로는 하류 성분을 활성화시킴으로써 헷지호그 단백질이 없을 때에도 활성화될 수 있다. 예를 들어, Smo의 과발현은 헷지호그가 없을 때 상기 경로를 활성화시킬 것이다. Hh 신호전달 성분 또는 Hh 신호전달 경로의 요소는 Hh 신호전달 경로에 참여하는 유전자 생성물을 지칭한다. Hh 신호전달 성분은 종종 물질적으로 또는 실질적으로 세포/조직에서의 Hh 신호 전달에 영향을 주어, 전형적으로는 하류 유전자 발현 수준 정도의 변화 및/또는 표현형 변화를 야기한다. 하류 유전자 활성화/발현의 최종 결과에 대한 Hh 신호전달 성분의 생물학적 기능 및 효과에 따라, Hh 신호전달 성분은 양성 및 음성 조절자로 나뉠 수 있다. 양성 조절자는 Hh 신호의 전달에 양의 영향을 주는, 즉 Hh가 존재하는 경우 하류 생물학적 사건을 촉진하는 Hh 신호전달 성분이다. 그의 예로는 헷지호그, Smo 및 Gli가 포함된다. 음성 조절자는 Hh 신호의 전달에 음의 영향을 주는, 즉 Hh가 존재하는 경우 하류 생물학적 사건을 억제하는 Hh 신호전달 성분이다. 그의 예로는 Ptch 및 SuFu가 포함된다 (이들로 한정되지 않음).
본원에서 사용된 용어 "헷지호그 신호전달 길항제", "Hh 신호전달 길항제" 또는 "Hh 신호전달 경로의 억제제"는 양성 Hh 신호전달 성분 (예컨대, 헷지호그, Ptch 또는 Gli)의 생활성을 억제하거나 Hh 신호전달 성분의 발현을 하향조절하는 약제를 지칭한다. 여기에는 또한 Hh 신호전달 성분의 음성 조절제를 상향조절하는 약제가 포함된다. 헷지호그 신호전달 길항제는 sonic, indian 또는 desert 헷지호그, 평활화, ptch-1, ptch-2, gli-1, gli-2, gli-3 등을 비롯한 (이들로 한정되지 않음) 헷지호그 경로에 있는 임의의 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 대한 것일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헷지호그 기능-획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Ptc 유전자, 헷지호그 유전자 또는 평활화 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이러한 유전자의 발현 수준의 감소 (또는 손실)을 지칭한다. 상기 기능-획득은 Ptc 유전자 생성물의 능력을 손실시켜 Gli 유전자, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하는 것을 포함할 수 있다. 용어 '헷지호그 기능-획득'은 또한 본원에서, 헷지호그 자체의 변형 또는 돌연변이 등을 비롯하여 (이들로 한정되지 않음) 헷지호그 신호 전달 경로 중 어디에서든지의 변경으로 인해 발생하는 임의의 유사한 세포 표현형 (예를 들어, 과도한 증식을 나타냄)을 지칭하는 데에도 사용된다. 예를 들어, 헷지호그 신호전달 경로의 활성화로 인해 증식 속도가 비정상적으로 높아진 종양 세포는, 헷지호그가 그 세포에서 돌연변이되지 않더라도 '헷지호그 기능-획득' 표현형을 가질 것이다.
본원에 사용된 "헷지호그-관련 장애(들)" 또는 "헷지호그-관련 질환(들)"에는 헷지호그 경로의 파괴 또는 이상과 관련된 장애, 뿐만 아니라 헷지호그 경로의 활성화에 관한 정상적이지만 바람직하지 않은 성장 상태와 관련된 장애가 포함된다. "헷지호그-관련 장애(들)"에는 종양 형성, 암, 신생물, 악성 과다증식성 장애 및 비-악성 과다증식성 장애가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. "헷지호그-관련 장애(들)"에는 또한 양성 전립선 비대증, 건선, 습성 황반 변성, 골화석증 및 원치않는 모발 성장이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "패치 기능-손실"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Ptc 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이 유전자의 감소된 발현 수준을 지칭한다. 상기 기능-손실은 Ptc 유전자 생성물의 능력을 손실시켜 Gli 유전자, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "Gli 기능-획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Gli 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이 유전자의 증가된 발현 수준을 지칭한다.
종양 성장 또는 종양 세포 성장의 문맥에서 본원에서 사용된 용어 "억제하는" 또는 "억제"는 원발성 또는 속발성 종양의 출현 지연, 원발성 또는 속발성 종양의 발전 늦춤, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 2차적 영향의 심각성을 늦추거나 감소, 또는 종양 성장 저지 및 종양 퇴보를 지칭한다. 효소 활성 조절과 관련하여, 억제는 경쟁적, 비경쟁적(uncompetitive) 및 무경쟁적(noncompetitive) 억제를 비롯한 효소 활성의 가역적 억제 또는 저하를 지칭한다. 이는 효소의 반응 동력학에 대한 억제제의 효과에 의해 실험적으로 구별될 수 있으며, 상기 효과는 기본적인 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 속도식에 의해 분석될 수 있다. 경쟁적 억제는 억제제가 활성 부위에서의 결합에 대해 정상 기질과 경쟁하는 방식으로 유리 효소와 조합될 수 있을 때 발생한다. 경쟁적 억제제는 효소와 가역적으로 반응하여 효소-기질 복합체와 유사한 효소-억제제 복합체 [EI]를 형성한다.
본원에서 사용된 용어 "조절하다"란, 단지 예시로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변화시키도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 효능제 및 길항제와의 상호작용을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는"이란, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 이러한 물질은 개체에 투여시 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 또는 그에 함유된 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 상기 염이 투여되는 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않으며 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 원발성 또는 속발성 종양의 발전 또는 질환의 임의의 2차적 영향의 완전한 억제를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 생성되는 생성물을 의미하며, 상기 활성 성분들의 고정 및 비(非)-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합"이란, 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 추가 치료제가 모두 단일 실체 또는 투여물의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"이란, 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 추가 치료제가 환자에게 별개의 실체로 일제히, 동시에 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 투여되며, 이러한 투여가 환자의 체내에서 상기 두 화합물의 치료상 유효한 수준을 제공하는 것을 의미한다. 비-고정 조합은 또한 칵테일 요법, 예컨대 셋 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 여타의 화학적 성분과의 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물의 비제한적인 예로는 에스테르로 투여되는 본원에 기재된 화합물로서, 이는 그 후 세포 내에 들어가면 대사작용에 의해 활성 실체인 카르복실산으로 가수분해된다. 전구약물의 추가적인 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드로서, 이 때 펩티드는 대사작용을 거쳐 활성 잔기를 드러낸다.
본원에서 사용된 용어 "평활화 기능-획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Smo 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이 유전자의 증가된 발현 수준을 지칭한다.
용어 "대상체"는 포유동물, 특히 인간을 포함한다. 이는 또한 여타 비인간 동물, 예컨대 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 원숭이도 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은, 이러한 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애 또는 부작용에 대한 치료, 치유, 예방 또는 개선의 향상, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 일으키는 화합물의 임의의 양을 지칭한다. 상기 용어에는 또한 정상 생리학적 기능을 증진시키는 데 효과적인 양도 그 범위에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 또는 병태 증상을 완화, 약화 또는 개선시키거나, 추가적인 증상을 예방하거나, 증상의 기저에 있는 대사적 원인을 개선 또는 예방 또는 지연시키거나, 질환 또는 병태를 억제하거나, 질환 또는 병태의 발달을 저지하거나, 질환 또는 병태를 경감시키거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 병태에 의해 야기되는 또다른 병태를 경감시키거나, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 (질환의 발병을 예방 또는 지연시키거나, 또는 그의 임상적 또는 준임상적 증상의 징후를 예방함) 및/또는 치료적으로 정지시키는 방법을 지칭한다. 종양 성장의 문맥에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 종양 성장의 중지, 및 종양의 일부 또는 완전한 퇴행을 지칭한다.
본원에서 제공된 화합물명은 켐드로 울트라(ChemDraw Ultra) 10.0 (캠브리지소프트(CambridgeSoft, 등록상표)) 또는 제이켐(JChem) 버전 5.0.3 (켐액손(ChemAxon))을 사용하여 얻어졌다.
본원에 기재된 방법, 조성물 및 조합물의 여타의 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 상세한 설명 및 특정 실시예가 특정의 실시양태를 나타내지만 이는 오로지 예시로서 제공되는 것임을 이해해야 한다.
바람직한 실시양태의 기재
헷지호그 신호전달 경로의 조절제인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체가 본원에서 제공된다. 또한, 헷지호그, 패치 (Ptc), gli 및/또는 평활화에 의해 조절되는 신호 전달 경로를 조절하는 화학식 I의 화합물이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 특정 화합물 및 그의 제약 조성물은 헷지호그 신호전달 경로의 길항제이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 특정 화합물 및 그의 제약 조성물은 헷지호그 신호전달 경로의 효능제이다.
헷지호그-관련 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 이러한 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체를 함유한 제약 조성물이 본원에서 추가로 제공된다. 상기 질환 및/또는 장애로는, 이들로 한정되지는 않지만, 종양 형성, 암, 신생물, 악성 과다증식성 장애 및 비-악성 과다증식성 장애, 양성 전립선 비대증, 건선, 습성 황반 변성, 골화석증 및 원치않는 모발 성장이 포함된다.
화합물 및 조성물
상기 언급된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, N-옥시드, 용매화물 및 이성질체이고, 여기서 화학식 I은 다음과 같다:
<화학식 I>
Figure pct00008
상기 식에서,
Q1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 Q1의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R9, R10, R11, R12 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1은 N 또는 CR3이고;
Y2는 N 또는 CR4이고;
Y3은 N 또는 CR2이고;
Y4, Y5, Y6은 N 및 CR8로부터 독립적으로 선택되고;
Y7은 N 또는 N+O-이고;
L1, L2 및 L3은 결합, -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)(CR14R14)m-, -C(O)O(CR14R14)m-, -NR16C(O)-, -O(CR14R14)m-, -(CR14R14)mO-, -O(CR14R15)m-, -(CR14R15)mO-, -C(O)(CR14R15)m 및 -C(O)NR16-으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R2, R3 및 R4는 H, 할로, CN, C1-C6알킬 및 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, -C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 H, CN, 할로, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, OR13, R13, NR16R17, C(O)NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, C6-C10아릴-C0-C4알킬, C5-C10헤테로아릴-C0-C64알킬, C3-C12시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 2개의 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O 기를 형성하고;
각각의 R9, R10, R11 및 R12는 H, CN, 할로, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, L3NR16R17, L3R13, L3R14, 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
별법으로 R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 형성하고;
별법으로 R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 형성하고;
각각의 R13은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13의 헤테로아릴 및 아릴은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 및 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R14 및 R15는 H, 할로, OH, CN, C1-C6알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로치환된-C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
각각의 R16 및 R17은 H, C1-C6알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R16 및 R17은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C3-C8헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 H이다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, Q1은 다음과 같다:
Figure pct00009
(상기 식에서,
v는 0, 1 또는 3이고;
w는 0 또는 1이고;
각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
X1 및 X2는 N, S 및 NR16으로부터 독립적으로 선택되고;
X7은 N 또는 CR10이고;
w가 1인 경우: X3은 N 또는 CR9이고;
X4는 N 또는 CR9이고;
X5는 N 또는 CR12이고;
X6은 N 또는 CR11이고;
w가 0인 경우: X3은 N, O 또는 CR9이고;
X4는 N, O 또는 CR9이고;
X5는 N, CR12 또는 NR16이고;
X6은 N, CR11 또는 NR16이되;
단, X3이 O인 경우, X4는 N 또는 CR9이거나, 또는 X4가 O인 경우, X3은 N 또는 CR9이고; 단, X5가 NR16인 경우, X6은 N 또는 CR11이거나, 또는 X6이 NR16인 경우, X5는 N 또는 CR12임).
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, Q1은
Figure pct00010
이다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, Q1은
Figure pct00011
이다 .
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R6은 다음과 같다:
Figure pct00012
(상기 식에서,
Y8은 N, NR16, -(CR13R13)- 또는 CR13이고;
Y9는 SO2, S=O, O, NR16, -(CR13R13)-, C(O) 또는 COR13이고;
Y10은 N 또는 N+O-이고;
각각의 R18은 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
s는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
t는 1, 2, 3 또는 4임).
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L2는 결합이고, 각각의 R6은 H, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, C(O)NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L2는 -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)(CR14R14)m- 또는 -C(O)(CR14R15)m이고, 각각의 R6은 H, S(O)R13, SO2R13, NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, C(O)NR16R17, C1-C6할로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L2는 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, 각각의 R6은 H, NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R18은 할로, C1-C6알킬, 및 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 H, 할로, CN, C1-C6알킬 및 할로치환된-C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R5는 H, CN, 할로, C1-C6알킬, L3OR13, -C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R7은 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O 기를 형성한다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R8은 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R9는 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R10은 H, 할로, C1-C6알킬, L3OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R11은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, CN, L3R13, L3R14, L3OR13, L3NR16R17, 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R12는 H, C1-C6알킬, CN, L3OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택된다.
상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R5는 -Cl 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 또한 이러한 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 모든 적합한 동위원소 변형물을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형물은, 하나 이상의 원자가, 원자 번호는 동일하지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동위원소 변형물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 변형물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본원에서 제공된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 동위원소 변형물은 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형물을 사용하여 통상의 절차에 의해 제조된다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차가 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기 (이들은 최종 생성물에서 요구됨)를 보호하여 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피할 수 있다. 통상의 보호기를 표준 절차에 따라 사용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 유기 산 또는 무기 산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로 제조된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화학식 I의 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된다. 별법으로, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 이들로 한정되지는 않지만, 옥살레이트 및 트리플루오로아세테이트를 비롯한 다른 염의 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 형성된다.
이러한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 바이술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트), 헥사노에이트 염, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 피루베이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 오로테이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/인산수소/인산이수소, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 탄네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시나포에이트 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정한 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용되는 유기 산 또는 무기 산으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 또는 헥산산을 들 수 있다.
이러한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조된다. 예를 들어, 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물을 적합한 염기 (단지 예로서, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환한다. 예를 들어, 염기 부가염 형태인 화학식 I의 화합물을 적합한 산 (단지 예로서, 염산)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환한다.
특정 실시양태에서, 산화되지 않은 형태의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 N-옥시드로부터 적합한 불활성 유기 용매 (단지 예로서, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (단지 예로서, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 전구약물 유도체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조된다 (예를 들어, 추가의 상세한 사항에 대해서 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참조한다). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 화학식 I의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (단지 예로서, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 보호된 유도체로서 제조된다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조 또는 형성된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체의 분할은 화학식 I의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행된다. 부분입체이성질체는 고유한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하여 용이하게 분리된다. 특정 실시양태에서, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하는 데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본원에 기재되고 실시예에 예시된 방법으로 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
(a) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(b) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(f) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계
에 의해 제조된다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용된 합성 반응식의 비제한적인 예가 하기 반응식 I 내지 IX에서 예시된다 (식 중, n, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본원에서 정의된 바와 같다).
반응식 I은 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매의 존재하에 치환된 이미다졸-2-일-페닐아미노 잔기를 이용한 할로-치환된 디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 크산트포스(Xantphos), Pd2(dba)3, K3PO4 및 디옥산을 들 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00013
반응식 II는 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매의 존재하에 치환된 피리딘-2-일-페닐아미노 잔기를 이용한 할로-치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 크산트포스, Pd2(dba)3, K3PO4 및 디옥산을 들 수 있다.
<반응식 II>
Figure pct00014
반응식 III은 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매의 존재하에 치환된 이소퀴놀린-3-일-페닐아미노 잔기를 이용한 할로-치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 크산트포스, Pd2(dba)3, K3PO4 및 디옥산을 들 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00015
반응식 IV는 촉매 및 적합한 용매의 존재하에 치환된 이소퀴놀리닐-페닐아미노 잔기를 이용한 할로-치환된 테트라히드로피리도-피리미딘의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 촉매 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 pTSA 및 이소프로판올을 들 수 있다.
<반응식 IV>
Figure pct00016
반응식 V는 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 염기의 존재하에 치환된 비피리미딘-아민 잔기를 이용한 할로-치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 크산트포스, Pd2(dba)3, K3PO4 및 디옥산을 들 수 있다.
<반응식 V>
Figure pct00017
반응식 VI은 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 염기의 존재하에 치환된 피리미딘-아민 잔기를 이용한 할로-치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 BINAP, Pd2(dba)3, K3PO4 및 디옥산을 들 수 있다.
<반응식 VI>
Figure pct00018
반응식 VII은 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 염기의 존재하에 피리다지닐-치환된 아닐린 잔기를 이용한 할로-치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 크산트포스, Pd2(dba)3, K3PO4 및 디옥산을 들 수 있다.
<반응식 VII>
Figure pct00019
반응식 VIII은 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 염기의 존재하에 피리디닐-치환된 아닐린 잔기를 이용한 할로-치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 크산트포스, Pd2(dba)3, K3PO4 및 디옥산을 들 수 있다.
<반응식 VIII>
Figure pct00020
반응식 IX는 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 염기의 존재하에 이소퀴놀리닐-치환된 아닐린을 이용한 할로-치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 아미노화에 의한 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 합성을 예시한다. 상기 포스핀 리간드, 촉매, 염기 및 적합한 용매로는, 이들로 한정되지는 않지만, 각각 크산트포스, Pd2(dba)3, K3PO4 및 디옥산을 들 수 있다.
<반응식 IX>
Figure pct00021
출발 물질의 제조가 본원에 구체적으로 기재되지 않는 한, 이러한 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 찾을 수 있다.
약리작용 및 유용성
신호전달 분자의 헷지호그 족의 구성원은 척추동물의 발생 동안 다수의 중요한 단기 및 장기 패턴화 과정(patterning process)을 매개한다. 패턴 형성이란, 배아 세포가 분화된 조직에서 정돈된 공간 배열을 형성하게 하는 활성이다. 고등 유기체의 신체 복잡성은 세포 고유의 계통과 세포 외부의 신호전달의 상호작용을 통해 배아 발생 동안 높아진다. 신체 계획(body plan)의 가장 초기의 성립으로부터의 척추동물 발생에서의 배아 패턴화, 기관계의 패턴화, 조직 분화 동안의 다양한 유형의 세포 생성에 대해, 유도성 상호작용이 필수적이다. 발생 세포 상호작용의 효과는 다양하며, 즉 반응 세포는 세포 분화의 한 경로로부터, 반응 세포의 유도되지 않은 상태 및 유도된 상태 둘 모두와 상이한 유도성 세포에 의해 또다른 경로로 전환된다 (유도). 때때로, 세포는 이들의 이웃 세포가 이들과 유사하게 분화되도록 유도하고 (유사유전학적(homeogenetic) 유도), 다른 경우, 상기 세포는 그의 이웃 세포가 이와 유사하게 분화되는 것을 억제한다. 초기 발생에서의 세포 상호작용은, 2개의 세포 유형 사이의 최초 유도가 다양성을 점진적으로 증폭시키도록 순차적일 수 있다. 추가로, 유도성 상호작용은 배아에서 나타날 뿐만 아니라, 성인 세포에서도 나타나며, 형태유전학적 패턴을 성립 및 유지시키고 분화를 유도하는 작용을 할 수 있다.
헷지호그 유전자의 척추동물 족은 Desert (Dhh), Sonic (Shh) 및 Indian (Ihh) 헷지호그로 공지된, 포유동물에 존재하는 3가지 구성원을 포함하며, 이들 모두는 분비성 단백질을 코딩한다. 이렇게 다양한 헷지호그 단백질은 신호 펩티드, 고도로 보존된 N-말단 영역, 및 보존성이 낮은 C-말단 도메인으로 구성된다. 생화학적 연구 결과, 친핵성 치환에서 추후에 절단되는 내부 티오에스테르 중간체를 통해 Hh 전구체 단백질의 자가단백질분해 절단이 진행되는 것으로 입증되었다. 친핵체는 N-펩티드의 C-말단 단부에 공유적으로 결합하여 이를 세포 표면에 속박(tethering)시키는 친지성 소분자일 가능성이 크다. 생물학적인 함축내용은 난해하다. 이러한 속박의 결과로서, 헷지호그 생성 세포의 표면 상에서 N-말단 헷지호그 펩티드의 농도가 국지적으로 높아진다. 이는 짧은 범위 및 긴 범위의 헷지호그 신호전달 활성에 대해 필수적이면서 충분한 N-말단 펩티드이다.
불활성 헷지호그 신호전달 경로는 막횡단 단백질 수용체 패치 (Ptc)가 평활화 (Smo) 막횡단 단백질 7개의 활성을 억제하는 것이다. 전사 인자 Gli (Hh 신호전달의 하류 성분)는 퓨즈드(Fused) 및 퓨즈드의 저해제 (Suppressor of fused; Sufu)를 비롯한 세포질 단백질과의 상호작용을 통해 핵으로의 도입이 방지된다. 결과적으로, 헷지호그 표적 유전자의 전사 활성화가 저해된다. 임의의 3개의 포유동물 리간드 (Dhh, Shh 또는 Ihh)가 Ptc에 결합함으로써 경로의 활성화가 개시된다. 리간드 결합은 Smo 저해를 반전시키고, 이에 따라 전사 인자 Gli의 활성 형태가 핵으로 전좌되는 캐스케이드가 활성화된다. 핵 내의 Gli는 Ptc 및 Gli 그 자체를 비롯한 표적 유전자 발현을 활성화시킨다.
증가된 헷지호그 신호전달 수준은 암 형성을 개시하는 데 충분하고, 종양이 생존하는 데 요구된다. 이러한 암에는, 전립선암 (문헌 ["Hedgehog signaling in prostate regenration, neoplasia and metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7;431(7009):707-12]; ["Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 24;101(34):12561-6], ["Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib, the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cancer cells," Mimeault M, Moore E, Moniaux N, et al (2006), International Journal of Cancer; 118 (4):1022-31]), 유방암 (문헌 ["Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4], ["Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells," Liu S, Dontu G, Mantle ID, et al (2006) Cancer Res; 66 (12):6063-71], ["Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia," Moraes RC, Zhang XM, Harrington N, et al (2007), Development; 134 (6):1231-42]), 수모세포종 (문헌 ["Medullobalstoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30;297(5586):1559-61]), 비-흑색종 피부암, 즉, 편평 세포 암종 (SCC) 및 기저 세포 암종 (BCC) (문헌 ["Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100(8):4616-21]; ["Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1;391(6662):90-2]), 췌장암, 식도암, 위암 및 담도암(billary cancer) (문헌 ["Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):851-6]; ["Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):846-51], ["Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog signaling pathway activation through sonic hedgehog induction in pancreatic cancer," Nakashima H, Nakamura M, Yamaguchi H, et al (2006), Cancer Research; 66 (14):7041-9], ["Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases: A new paradigm for combination therapy in solid cancers," Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, et al (2007) Cancer Research; 67 (5):2187-96], ["Oncogenic KRAS suppresses Gli1 degradation and activates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells," Ji Z, Mei FC, Xie J, et al (2007), J Biol Chem; 282 (19):14048-55]), 및 소세포 폐암 (문헌 ["Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20;422(6929):313-7], ["Hedgehog signaling in small-cell lung cancer: Frequent in vivo but a rare event in vitro," Vestergaard J, Pedersen MW, Pedersen N, et al (2006), Lung Cancer; 52 (3):281-90])이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
헷지호그 신호전달의 증가된 수준이 암 형성을 개시하기에 충분하고 종양 생존에 요구되는 것인 추가적인 암으로는 결장암 (문헌 ["Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer," Douard R, Moutereau S, Pernet P, et al (2006) Surgery; 139 (5):665-70], ["Hedgehog signaling in colorectal tumour cells: Induction of apoptosis with cyclopamine treatment," Qualtrough D, Buda A, Gaffield W, et al (2004), International Journal of Cancer; 110 (6):831-7]), 신경교종 (문헌 ["Cyclopamine-mediated Hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma," Bar EE, Chaudhry A, Lin A, et al, Neuro-Oncology; 2007, 9 (4):594], ["HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity," Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, et al, (2007) Current Biology 17 (2):165-72], ["Ligand-dependent activation of the hedgehog pathway in glioma progenitor cells," Ehteshan M, Sarangi A, Valadez JG, et al (2007) Oncogene; March12, 2007, Epub ahead of print]), 흑색종 (문헌 ["Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling regulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways," Stecca B, Mas C, Clement V, et al (2007), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; 104 (14):5895-900]), 비-소세포 폐암 (NSCLC) (문헌 ["Frequent requirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma," Yuan Z, Goetz JA, Singh S, et al (2007), Oncogene; 26 (7):1046-55]), 난소암 (문헌 ["Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, correlating with cell proliferation: It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis," Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi N, et al, Cancer Science; (2007) 98 (1):68-76]), 간암 (문헌 ["Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas," Huang SH, He J, Zhang XL, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (7):1334-40], ["Dysregulation of the Hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis," Sicklick JK, Li YX, Jayaraman A, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (4):748-57]), 신장암 (문헌 ["Clear cell sarcoma of the kidney: Up-regulation of neural markers with activation of the sonic hedgehog and Akt pathways," Cutcliffe C, Kersey D, Huang CC, et al (2005), Clinical Cancer Research; 11 (22):7986-94]), 횡문근육종 (문헌 ["Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin syndrome," Hahn H, Wojnowski L, Zimmer AM, et al (1998), Nature Medicine; 4 (5):619-22], ["Deregulation of the hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development," Tostar U, Malm CJ, Meis-Kindblom JM, et al (2006), Journal of Pathology; 208 (1):17-25]), 및 연골육종 (문헌 ["Constitutive hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation," Tiet TD, Hopyan S, Nadesan P, et al (2006), American Journal of Pathology; 168 (1):321-30])이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
헷지호그 경로 억제제 (예컨대, 시클로파민)는 건선의 치료에 유용하다고 나타나 있다 (문헌 ["Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis" Cutis, 2006, 78(3):185-8; Br. J. Dermatology, 2006 Apr;154(4):619-23, "Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofibromin expression", Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.]).
악성 림프종 (ML)은 림프계의 세포와 관련되고, 미국에서 5번째로 흔한 암이다. ML에는 림프계 증식 질환의 이종성 군인 호지킨 질환 및 비-호지킨 질환이 포함된다. 호지킨 질환은 전체 악성 림프종의 대략 14％를 차지한다. 비-호지킨성 림프종은 대체로 B-세포 기원인 다른 군의 악성종양이다. 이들 림프종은 그들 본래의 역사에 따라 저급, 중급 및 고급 카테고리로 분류되어 있다 (문헌 ["The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49:2112-2135, 1982] 참조). 저급 림프종은 중간 생존율이 5 내지 10년으로서 무통이다 (문헌 [Horning and Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311:1471-1475, 1984]). 화학요법제가 대다수의 무통 림프종에서 완화를 유도할 수 있지만, 치유는 희귀하고, 대부분의 환자는 결과적으로 재발되어 추가의 치료를 필요로 한다. 중급 및 고급 림프종은 보다 공격성인 종양이지만, 화학요법을 이용한 치유에 대해 보다 큰 기회를 갖는다. 그러나, 이들 환자 중 상당 비율은 재발되어 추가의 치료를 필요로 할 것이다.
다발성 골수종 (MM)은 보통 골수에서 발견되는 유형의 형질 세포로 이루어진 악성 종양이다. 이들 악성 형질 세포는 골수에 축적되어, 전형적으로는 모노클로날 IgG 또는 IgA 분자를 생산한다. 악성 형질 세포는 골수로 돌아가고 골수에서 팽창하여 정상적 조혈의 손실로 인한 빈혈 및 면역억제를 일으킨다. 다발성 골수종을 앓는 개체는 종종 빈혈, 골용해성 병변, 신부전, 고칼슘혈증, 및 재발성 세균 감염을 경험한다. MM은 두번째로 흔한 조혈성 악성종양이다.
본 발명은 림프종 및 다발성 골수종 질환이 트랜스제닉 Eμ-Myc 마우스 및 Cdkn2a 녹아웃 마우스로부터 단리된 림프종 및 형질세포종 세포의 이용시 헷지호그 (Hh) 신호전달 경로에 의존한다는 본 발명자들의 발견, 및 헷지호그 리간드가 기질과 림프종 세포 사이의 상호작용을 매개한다는 발견에 부분적으로 기초한다. 동일한 사실이 비-호지킨성 림프종 (NHL) 환자로부터 얻은 림프절, 골수 또는 비장, 또는 뼈 (다발성 골수종)로부터의 환자 샘플에서 단리된 림프종 및 다발성 골수종 샘플에 대해서도 발견되었고, 만성 림프구 백혈병 (CLL) 샘플에 대해서도 발견되었다. 또한, Hh 신호전달 경로의 억제가 기질 의존성 림프종 세포의 아팝토시스를 유도하며, 헷지호그 경로 요소의 과발현이 시험관내 림프종 세포의 시클로파민 유도성 아팝토시스를 억제한다는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명자는 생체내에서 마우스를 헷지호그 경로 억제제로 처치하는 것이 림프종 확장을 막는다는 것을 발견하였다. 마지막으로, 본 발명자는 비장 B-세포 및 대다수의 시클로파민 반응성 림프종에서는 Gli3의 발현이 존재하지 않지만, 모든 시클로파민 내성 림프종에서는 우세한 발현이 존재하였음을 발견하였다.
이들 자료는, Hh 신호전달이 c-Myc에 의한 형질전환의 초기 단계에 중요한 항-아팝토시스 신호를 제공하며 림프종 유지에 중요한 역할을 함을 나타낸다. 따라서, Hh 신호전달 경로의 파괴는 림프종 (예컨대, NHL), 다발성 골수종, CLL 및 기타 조혈성 악성종양을 치료하기 위한 신규 수단을 제공한다. 또한, 림프종에서의 Gli3 발현은 Hh 억제에 대한 반응성의 음성 예측 인자 및 환자 계층화를 위한 중요한 수단을 제공한다.
상기 발견에 따라, 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 방법, 화합물 및 조성물이 본원에서 제공된다. 또한, 상기 방법, 화합물 및 조성물은 또한 대상체에서 종양 형성을 예방하는 데 사용된다. 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 Hh 신호전달의 길항제이다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 세포 수준을 하향 조절하거나, 또는 Hh 신호전달 경로 구성원의 생물학적 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법, 화합물 및 조성물은 종양 세포의 성장을 억제함으로써 대상체에서 림프종 및/또는 골수종을 치료하는 데 사용된다. 다른 실시양태에서, 이러한 방법, 화합물 및 조성물은 비장 B 세포와 관련된 Gli3이 현저히 발현되지 않는 림프종을 치료하는 데 관한 것이다.
본원에서 제공된 상기 방법은 헷지호그-관련 장애 및/또는 헷지호그-관련 질환의 예방적 또는 요법적 치료이다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 Hh 신호전달의 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 예방적 또는 요법적 치료 방법은, 이들로 한정되지는 않지만, 림프종, 백혈병 및 골수종을 비롯한 혈액 및 림프계의 암을 치료하는 데 사용된다. 림프종은 B 림프구로부터 유래된 림프모세포의 악성 종양이다. 골수종은 골수에서 보통 발견되는 유형의 형질 세포로 이루어진 악성 종양이다. 백혈병은 혈액 형성 기관과 관련된 급성 또는 만성 질환이다. NHL은 순환 혈액에서의 백혈구 수의 상응하는 증가와 함께 또는 이러한 증가 없이 신체 조직에서 백혈구의 수가 비정상적으로 증가하는 것을 특징으로 하며, 가장 우세하게 관련된 백혈구의 유형에 따라 분류된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 헷지호그 신호전달 경로의 길항제이며, 이에 따라 림프종 세포, 백혈병 세포 또는 골수종 세포의 성장 및 증식을 억제한다.
특정 실시양태에서, 림프종 (예컨대, B-세포 림프종, 형질모세포종, 형질세포종 또는 CLL)을 앓고 있거나 이것이 발전될 위험이 있는 대상체를 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물로 치료할 수 있다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 헷지호그 신호전달 경로를 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물을 투여하는 것을 수반한다. 이러한 대상체로는, 이들로 한정되지는 않지만 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그 및 원숭이를 비롯한, 인간 및 비-인간 동물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 대상체는 인간이다. 이러한 실시양태에서, 림프종으로 진단된 대상체는 임의의 질환 단계 (예컨대, I상 내지 IV상, Ann Arbor Staging System)이며, 전이를 동반하거나 동반하지 않는다. 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물로 치료하기에 적합한 림프종으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 호지킨 질환 및 비-호지킨 질환을 들 수 있다.
호지킨 질환은 특정 림프절에서 기원하여 나중에는 비장, 간 및 골수로 퍼지는 것으로 보이는 인간의 림프 조직 악성 장애 (림프종)이다. 이는 15세 내지 35세의 사람에서 주로 발생한다. 이는 림프절, 비장 및 일반적 림프 조직의 진행성 무통 비대를 특징으로 한다. 전형적인 호지킨 질환은 4개의 하위유형: (1) 결절 경화성 호지킨 질환 (NSHD); (2) 혼합 세포형 호지킨 질환 (MCHD); (3) 림프구 고갈 호지킨 질환 (LDHD); 및 (4) 림프구-풍부 전형적 호지킨 질환 (cLRHD)으로 분류된다.
본원에서 림프육종 또는 비-호지킨성 림프종 (NHL)으로도 불리우는 비-호지킨 질환은, 암 세포의 현미경 외관에 따라 분류되고 중요한 진로에 있어서 호지킨 질환과 상이한 림프종의 군이다. 비-호지킨성 림프종으로는 (1) 저속-성장 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대, 만성 림프구 백혈병, 소 림프구 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포성 혼합 세포, 가장자리 구역 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 형질세포종, 골수종, 거대 과립 림프구 백혈병, 균상 식육종, 세자리(sezary) 증후군); (2) 중등 공격성 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대, 전림프구 백혈병, 외투 세포 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포 중심 림프종, 만성 림프구 백혈병/전림프구 백혈병, 혈관중심성 림프종, 혈관면역모세포성 림프종); (3) 공격성 림프종 (예컨대, 거대 B-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 창자 T-세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종); 및 (4) 고도 공격성 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대, B-세포 전구체 B-림프모세포성 백혈병/림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 버킷-유사 T-세포 전구체 T-림프모세포성 백혈병/림프종)이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은, 이들로 한정되지는 않지만, 결절 경화성 호지킨 질환 (NSHD), 혼합 세포형 호지킨 질환 (MCHD), 림프구 고갈 호지킨 질환 (LDHD) 및 림프구-풍부 전형적 호지킨 질환 (cLRHD)을 비롯한 호지킨 질환을 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은, 이들로 한정되지는 않지만, 만성 림프구 백혈병 (CLL), 소 림프구 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포성 혼합 세포, 가장자리 구역 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 형질세포종, 골수종, 거대 과립 림프구 백혈병, 균상 식육종, 세자리 증후군, 전림프구 백혈병, 외투 세포 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포 중심 림프종, 만성 림프구 백혈병/전림프구 백혈병, 혈관중심성 림프종, 혈관면역모세포성 림프종, 거대 B-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 창자 T-세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, B-세포 전구체 B-림프모세포성 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 버킷-유사 T-세포 전구체 T-림프모세포성 백혈병/림프종을 비롯한 비-호지킨성 림프종 (NHL)을 치료하는 데 사용된다. 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 성인 또는 아동의 림프종 형태 뿐만 아니라 임의의 상, 예컨대 I, II, III 또는 IV 상의 림프종의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은, 이들로 한정되지는 않지만, 급성 림프구 백혈병 (ALL)을 비롯한 다른 형태의 백혈병을 치료하는 데 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 Gli3을 발현하지 않는 림프종 또는 골수종을 치료하는 데 사용된다. 하기 실시예에 개시된 바와 같이, Gli1 및 Gli2가 모든 림프종에서 발현되었지만, 검출가능한 Gli3 발현은 시클로파민에 의한 Hh 경로 억제에 내성인 림프종에서 주로 존재하였음이 관찰되었다. 정상 비장 B-세포 및 대다수의 시클로파민 반응성 림프종에서는 Gli3의 발현이 없다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물을 투여하기 전에, 본원에서 제공된 치료 방법은 Gli3의 발현을 위한 림프종이 있는 대상체로부터 얻은 림프종 세포 샘플의 분석을 추가로 포함한다. 상기 샘플 중 Gli3 발현 수준은 대상체로부터 얻은 정상 비장 B 세포에서의 Gli3 발현 수준에 필적할 수 있다. 림프종 또는 골수종 샘플 및 대조군 세포에서의 Gli3 발현 수준은 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 하기 실시예에 기재된 바와 같이 결정된다. 본원에서 제공된 Hh 길항제 (화학식 I의 화합물)로의 처리에 대한 반응성은, 림프종 또는 골수종 샘플에서의 검출가능한 Gli3 발현 없음 또는 정상 B 세포에서의 Gli3 발현 수준보다 현저히 높지는 않은 (예컨대, 25％, 50％ 또는 100％보다 더 높지는 않은) 발현 수준으로 나타내어진다. 특정 실시양태에서, Gli3 발현 없음을 미리 스크리닝하는 것이 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물의 투여와는 독립적으로 환자 계층화의 한 방법으로서 이용된다. 다른 실시양태에서, Gli3 발현 없음을 미리 스크리닝하는 것이 환자 계층화의 한 방법으로 이용된 후, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물이 투여된다.
림프종 이외에, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 골수종의 치료에도 또한 적합하다. 다발성 골수종은 주로 Ig 쇄의 분비를 동반하는, 형질 세포 클론의 축적을 특징으로 하는 치명적 신생물이다. 종양에 의한 골수 침범은 동시적 세균 감염과 함께 빈혈, 저감마글로불린혈증 및 과립백혈구감소증과 관련된다. 비정상적 사이토킨 환경, 원칙적으로는 상승된 IL-6 및 IL-1β 수준은 종종 외과골절술 증가를 유발하며, 이는 골 통증, 골절 및 고칼슘혈증을 야기한다. 공격성 화학요법 및 이식에도 불구하고, 다발성 골수종은 보편적으로 치명적인 혈장 증식성 장애이다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 헷지호그 관련 장애, 예컨대 기저 세포 모반 증후군 (골린(Gorlin) 증후군 및/또는 모반양 기저 세포 암종으로도 칭함), 희귀성 상염색체 우성 암 유전 증후군의 치료에 유용하다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 기저 세포 암종 (BCC 또는 설치류 궤양), 부신 수질의 피질부 또는 수질부로부터의 부신 종양, 및 난소 종양의 치료에 유용하다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 말단비대증, 대두증, 소토스(Sotos) 증후군, 진행성 골간성 이형성증 (PDD 또는 카무라티-엔겔만(Camurati-Engelmann) 질환), 두개골-골간 이성형증, 및 반 부헴(Van Buchem) 질환 (제I형 및 제II형) 및 경화협착증(sclerosteosis)을 비롯한 내골성 골비대증 장애를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 골 과다성장 장애의 치료에 유용하다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 원치않는 모발 성장, 예를 들어 모발상 기태(hairy mole)의 치료, 및 제모 후 모발 재성장의 미용적 예방에 유용하다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 간 섬유증의 치료에 유용하다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 헷지호그, Ptc 또는 평활화 신호 도입 활성의 측면을 방해함으로써, 정상 세포 및/또는 패치 기능-손실 표현형, 헷지호그 기능-획득 표현형, 평활화 기능-획득 표현형, Gli 기능-획득 표현형, 또는 헷지호그 리간드 표현형의 과발현을 갖는 세포에서 증식 (또는 다른 생물학적 결과)를 억제한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 정상 세포, 예컨대 헷지호그 경로를 활성화시키는 유전자적 돌연변이를 갖지 않는 세포에서 헷지호그 활성을 억제하는 데 유용하다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표적 세포에서 특이적인 단백질을 비롯한 헷지호그 단백질의 생물학적 활성 중 하나 이상을 억제한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 정상 세포, 조직 및 기관 뿐만 아니라 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 표현형을 갖는 세포, 조직 및 기관을 비롯한 광범위한 세포, 조직 및 기관의 회복 및/또는 기능 수행의 조절에 있어서, 예를 들어 평활화의 활성화 또는 신호 경로 하류 성분의 활성화를 억제시킴으로써 헷지호그 신호전달의 Ptc 억제를 효능화한다. 또한, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 신경 조직, 골 및 연골 형성 및 회복의 조절, 정자발생의 조절, 평활근의 조절, 원시 장관으로부터 유래된 폐, 간 및 다른 기관의 조절, 조혈 기능의 조절, 피부 및 모발 성장의 조절, 양성 전립선 비대증의 조절, 습성 황반 변성에서의 혈관 형성의 조절 및 건선의 조절의 범위에서 치료적 및 미용적 용도를 갖는다. 또한, 본 방법은 배양에 제공되는 세포에 대해 (시험관내) 또는 전체 동물 내의 세포에 대해 (생체내) 수행될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 표현형을 갖는 상피 세포를 치료하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 기저 세포 암종 또는 다른 헷지호그 경로-관련 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 악성 수모세포종 및 다른 원발성 CNS 악성 신경외배엽 종양에 대한 치료 요법의 일부분으로서 이용된다.
본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은 종양 형성, 암, 신생물, 악성 과다증식성 장애, 비-악성 과다증식성 장애, 양성 전립선 비대증, 건선, 습성 황반 변성, 골화석증 및 원치않는 모발 성장, 전립선암, 유방암, 수모세포종, 비-흑색종 피부암, 편평세포암종, 기저세포암종, 췌장암, 식도암, 위암, 담도암, 소화관 종양, 소세포 폐암, 결장암, 결장직장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 신장암, 횡문근육종, 횡문근종, 연골육종, 건선, 다발성 골수종, 악성 림프종, 호지킨 질환 및 비-호지킨 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
본원에서 제공된 치료 방법은 헷지호그 신호전달 경로의 길항제를 이용하여 건선, 림프종 세포, 백혈병 세포 또는 골수종 세포의 성장 및 증식을 억제한다. 이들 방법은 이러한 종양 세포를 (시험관내 또는 생체내에서) 화학식 I의 화합물과 접촉시켜, Hh 신호전달 경로를 억제하는 것을 포함한다.
본원에서 제공된 방법, 화합물 및 조성물은, 예를 들어 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 기인한 이상 성장 상태를 억제하는, 헷지호그 신호전달 경로의 활성화를 억제하기는 데 이용가능한 방법, 화합물 및 조성물을 생성한다. 이러한 방법은 정상 Ptc 활성에 대해 효능작용을 하거나, 정상 헷지호그 활성에 대해 길항작용을 하거나, 평활화 활성에 대해 길항작용을 하거나, 또는 Gli 활성에 대해 길항작용을 하기에 충분한 양, 예를 들어 이상 성장 상태를 역전시키거나 제어하기에 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 평활화 또는 그의 하류 단백질에 결합함으로써 헷지호그 경로의 활성화를 억제하는 길항제이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 패치 또는 그의 하류 단백질에 결합함으로써 헷지호그 경로의 활성화를 억제하는 길항제이다.
본원에서 제공된 치료 방법은 인간 및 동물 대상체 모두에 대해 효과적이다. 동물 대상체는 애완동물로서 또는 상업적 목적으로 키워지는 가정용 동물 및 가축 모두를 포함한다. 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지 및 염소를 들 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체를 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체를 함유하는 제약 조성물을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 임의의 상기 용도에 대하여, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 병태 및 목적 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체의 치료적 용도에 있어서, 상기 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다. 따라서, 본원에서는, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적 치료제와 조합하여 투여된다. 이러한 화합물 및 조성물의 투여 방법으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 복막내 투여, 근육내 투여, 흡입, 비강내 투여, 국소 투여, 안부 투여 또는 귀 투여를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물은, 생체내에서 증식을 억제하거나, Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 다른 생물학적 결과를 억제하기에 충분한 양으로 제제화된, Ptc 효능제, 평활화 길항제, 및 하류 헷지호그 경로 단백질 길항제를 비롯한 헷지호그 신호전달 조절제이다.
치료 유효량은, 특히, 나타난 질환, 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 투여되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 화학식 I의 화합물의 1일 투여량의 특정 실시양태에서, 만족스러운 결과는 체중 1 kg당 약 0.03 내지 2.5 ㎎의 1일 투여량에서 전신으로 수득되는 것으로 나타난다. 특정 실시양태에서, 흡입에 의해 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 킬로그램당 0.05 마이크로그램 (㎍/㎏) 내지 체중 1 킬로그램당 100 마이크로그램 (㎍/㎏)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 경구 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 킬로그램당 0.01 마이크로그램 (㎍/㎏) 내지 체중 1 킬로그램당 100 밀리그램 (㎎/㎏)의 범위이다. 보다 대형의 포유동물, 예를 들어 인간에서 명시된 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 범위로, 이는 편리하게는 예를 들어 1일 4회까지의 분할 투여로 또는 제어 방출 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본원에서 제공되는 다른 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 및/또는 코팅 방법에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 임의로는 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 멸균된다.
경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 분리된 투여 형태로서 경구 투여되며, 여기서 이러한 투여 형태로는, 이들로 한정되지는 않지만, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 당의정, 정제, 저작성 정제, 산제, 입제, 시럽, 향미 시럽, 수성 또는 비-수성 액체 중의 액제 또는 현탁액제, 식용 발포체 또는 휩(whip), 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼을 들 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 사용되는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 당의정, 정제, 저작성 정제, 산제 또는 입제는 통상의 제약학적 배합 기술을 이용하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (활성 성분)을 하나 이상의 부형제와 함께 혼합하여 제조한다. 본원에 기재된 경구 투여 형태에 사용되는 부형제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 결합제, 충전재, 붕해제, 윤활제, 흡수제, 착색제, 향미제, 보존제 및 감미제를 들 수 있다.
상기 결합제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 옥수수 전분, 감자 전분, 전분 페이스트, 전호화 전분 또는 여타의 전분, 당, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 여타의 알긴산염, 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (단지 예로서, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
상기 충전재의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 활석, 탄산칼슘 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전재는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
상기 붕해제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 한천-한천(agar-agar), 알긴산, 알긴산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화 전분, 여타의 전분, 점토, 여타의 알긴, 여타의 셀룰로스, 검, 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 제약 조성물에 사용되는 붕해제의 양은 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제이며, 다른 실시양태에서 상기 양은 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제이다.
상기 윤활제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 여타의 글리콜, 라우릴 황산나트륨, 활석, 경화 식물성유 (단지 예로서, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실리카, 사이로이드(syloid) 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 미국 메릴랜드주 발티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (미국 텍사스주 플래이노 소재의 데구사 컴퍼니(Degussa Co.)에 의해 판매), 카보실(CAB-O-SIL) (미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)에 의해 판매 중인 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 제약 조성물에 사용되는 윤활제의 양은 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양이다.
상기 희석제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신 또는 이들의 조합물을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (활성 성분)을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 혼합한 후, 필요할 경우 생성물을 목적하는 외형으로 형상화하여 제조한다. 특정 실시양태에서, 정제는 압축에 의해 제조한다. 다른 실시양태에서, 정제는 성형에 의해 제조한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 제어 방출 투여 형태로 경구 투여된다. 이러한 투여 형태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 사용된다. 제어 방출은, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 여타의 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 미세입자, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 이들의 조합물을 이용하여 달성한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 활성을 연장시키기 위해서, 투여 빈도를 줄이기 위해서, 및 환자 순응도를 증가시키기 위해서 사용된다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 유체로서의 화학식 I의 화합물의 투여 형태는 주어진 양의 용액, 시럽 또는 엘릭시르가 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 단위 투여 형태로 제조된다. 시럽은 상기 화합물을 적합하게 풍미가 가미된 수용액 중에 용해시켜 제조하는 반면, 엘릭시르는 비독성의 알코올성 비히클을 이용하여 제조한다. 현탁액은 상기 화합물을 비독성 비히클 중에 분산시켜 제형화한다. 경구 투여를 위한 경구 유체에 사용되는 부형제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 가용화제, 유화제, 향미제, 보존제 및 착색제를 들 수 있다. 가용화제 및 유화제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르를 들 수 있다. 보존제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 벤조산나트륨을 들 수 있다. 향미제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 여타의 인공 감미제를 들 수 있다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은, 이들로 한정되지는 않지만, 피하, 정맥내 (일시 주사(bolus injection) 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 다양한 경로로 비경구 투여된다.
상기와 같은 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균가능 주사액, 현탁액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 즉석 용해 또는 현탁되는 건조 및/또는 동결건조 제품 (재구성가능 분말) 및 에멀젼의 형태로 투여된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 비히클로는, 이들로 한정되지는 않지만, 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 젖산(Lactated) 링거 주사액; 수-혼화성 비히클, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 들 수 있다.
경피 투여 형태
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 경피 투여된다. 이러한 경피 투여 형태로는 "저장고형(reservoir type)" 또는 "매트릭스형" 패치가 있으며, 이들은 피부에 적용되어 목적하는 양의 화학식 I의 화합물의 침투를 가능하게 하는 특정 기간 동안 착용된다. 단지 예로서, 상기와 같은 경피 장치는 배킹원, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 화합물을 대상체의 피부에 장기간에 걸쳐 소정의 제어된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함한 붕대의 형태이다. 다른 실시양태에서는, 매트릭스 경피 제형물이 사용된다.
화학식 I의 화합물의 경피 전달을 위한 제형물은 유효량의 화학식 I의 화합물, 담체 및 임의의 희석제를 포함한다. 담체로는, 이들로 한정되지는 않지만, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 조합물과 같은, 대상체의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기와 같은 경피 전달 시스템에는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증강제가 포함된다. 이러한 침투 증강제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알코올; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르를 들 수 있다.
다른 실시양태에서는, 상기와 같은 경피 제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정하여, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 전달을 개선한다. 다른 실시양태에서는, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 장력(tonicity)을 조정하여 전달을 개선한다. 다른 실시양태에서는, 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시켜, 전달을 개선한다. 특정 실시양태에서, 이러한 스테아레이트는 상기 제형물에 대한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증강제 또는 침투-증강제로서 기능한다. 다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여, 생성된 조성물의 특성을 추가 조정한다.
국소 투여 형태
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 로션, 겔, 연고, 액제, 에멀젼, 현탁액제 또는 크림 형태의 제약 조성물을 국소 도포하여 투여된다. 피부로의 국소 도포에 적합한 제형물은 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이며, 안부 투여를 위한 제형물은 수용액제이다. 상기와 같은 제형물은 임의로는 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
상기와 같은 국소 제형물은 하나 이상의 담체, 및 임의로는 하나 이상의 희석제를 포함한다. 이러한 담체 및 희석제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기와 같은 국소 제형물은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 조직으로의 전달을 돕는 침투 증강제를 포함한다. 이러한 침투 증강제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알코올; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제형화된다. 흡입 투여를 위한 에어로졸 제형물은 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함한다. 또한, 상기와 같은 제약 조성물은 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분과 같은 분말 기제, 및 임의로는 L-류신 또는 또다른 아미노산과 같은 성능 개질제(performance modifier) 및/또는 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘과 같은 스테아르산의 금속 염을 임의로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 적합한 저비등점 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 여타의 적합한 기체를 함유한 캐니스터(canister)를 이용하는 정량식 흡입기 ("MDI"), 또는 기체 폭발을 이용하여 용기 내부에서 구름 형상의 건조 분말을 생성하고, 이를 추후 환자가 흡입하게 하는 건조 분말 흡입기 (DPI) 장치를 이용하여 흡입에 의해 폐로 직접 투여된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 I의 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 분말 기제와의 분말 혼합물을 함유한 상태로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체 분무 장치를 이용하여 폐로 전달되는 데, 여기서 상기 장치는 극소형의 노즐 구멍을 이용하여 액체 약물 제형물을 에어로졸화하며, 이는 그 후 폐로 직접 흡입될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 네불라이저 장치를 이용하여 폐로 전달되는 데, 여기서 네불라이저는 초음파 에너지를 이용하여 액체 약물 제형물의 에어로졸을 생성하여, 용이하게 흡입가능한 미세 입자를 형성한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 장치를 이용하여 폐로 전달되는 데, 여기서 이러한 EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 이용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 함유한 제약 조성물은 또한 하나 이상의 흡수 증강제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 흡수 증강제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 글리코콜산나트륨, 카프르산나트륨, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA 및 혼합 미셀을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 경비 투여된다. 경비 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 액제, 점적액, 겔 또는 건조 산제로서 제형화된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 좌제, 관장제, 연고, 크림, 직장용 발포체 또는 직장용 겔의 형태로 직장 투여된다. 특정 실시양태에서 상기와 같은 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 여타의 글리세리드로부터 제조된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 점안액으로서 안부로 투여된다. 이러한 제형물은 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 점이액으로서 귀로 투여된다. 이러한 제형물은 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 데포 제제로 제형화된다. 이러한 장기 작용 제형물은 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 제형물로는 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염을 들 수 있다.
조합 치료
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 본원에 기재된 헷지호그-관련 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 단독으로 (추가적인 치료제 없이) 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 본원에 기재된 헷지호그-관련 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가적 치료제와 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 본원에 기재된 헷지호그-관련 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가적 치료제와 조합하여 제형화되어 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 본원에 기재된 헷지호그-관련 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가적 치료제와 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는, 본원에 기재된 헷지호그-관련 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 함유한 제약 조성물을, 하나 이상의 추가적 치료제의 투여 전에 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는, 본원에 기재된 헷지호그-관련 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 함유한 제약 조성물을, 하나 이상의 추가적 치료제의 투여에 후속하여 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는, 본원에 기재된 헷지호그-관련 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 함유한 제약 조성물을, 하나 이상의 추가적 치료제와 동시에 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는, 본원에 기재된 헷지호그-관련 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 함유한 제약 조성물을, 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 제형화하여 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물은 방사선 요법, 골수 이식 또는 호르몬 요법과 같은 기타 요법과 조합하여 치료 유효량으로 투여된다.
본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 및 추가적인 치료제(들)는 상가적으로 작용한다. 본원에 기재된 조합 요법의 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물, 및 추가적인 치료제(들)는 상승적으로 작용한다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 추가적인 치료제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 림프종 또는 골수종에 유용한 면역조절 물질, 소염 물질, 다른 항-종양 치료제, 화학요법제, 절제 또는 기타 치료 호르몬, 항신생물제 및/또는 모노클로날 항체를 들 수 있다. 널리 공지된 항암 약물 중 일부는 당업계의 문헌, 예컨대 [Cancer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Ed.), Humana Press (1st ed., 1997)]; 및 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman et al. (Eds.), McGraw-Hill Professional (10th ed., 2001)]에 기재되어 있다. 적합한 항암 약물의 예로는 5-플루오로우라실, 빈블라스틴 술페이트, 에스트라무스틴 포스페이트, 수라민 및 스트론튬-89를 들 수 있다. 적합한 화학요법제의 예로는 아스파라기나제, 블레오마이신 술페이트, 시스플라틴, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 미토마이신 및 스트렙토조신을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 이성질체, 용매화물, 또는 이러한 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물은 이전에 또다른 치료제를 이용한 치료를 받은 적이 없거나 또는 현재 이러한 치료를 받고 있지 않은 환자에게 투여된다.
화학식 I의 화합물이 다른 요법과 병용되어 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 병태 등에 따라 달라질 것이다.
키트
또한 본원에서는 헷지호그-관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유한 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트가 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기와 같은 제약 팩 또는 키트는 헷지호그-관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유한 하나 이상의 용기, 및 추가적 치료제를 함유한 하나 이상의 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 제약 팩 또는 키트는 임의로는 화학식 I의 화합물의 투여를 위한 지침서를 포함한다. 이러한 키트의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드 형태이다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법에 있어서 대표적인 것일 뿐이고, 다른 널리 공지된 방법도 유사하게 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
<실시예>
화학식 I의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의해 본원에서 제공되는 화합물을 추가로 예시하지만, 이로 제한되지는 않는다.
실시예 1
(S)-5-(4- 클로로 -3-(5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일) 페닐아미노 )-2-(2,3-디히드록시프로필)-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1(2H)-온의 제조
(S)-5-(4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐아미노)-2-(2,3-디히드록시프로필)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조를 하기 반응식 1에 예시한다.
<반응식 1>
Figure pct00022
실시예 1a: 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-5-페닐-1H-이미다졸
Figure pct00023
MeOH (500 ml) 중 페닐글리옥살 히드레이트 (23.55 g, 150 mmol) 및 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드 (57.45 g, 300 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (117 g, 500 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 용매를 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (DCM) 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-5-페닐-1H-이미다졸을 수득하였으며 (LC-MS m/z: 300.1 (M + 1)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1b: 4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)아닐린
Figure pct00024
EtOH (200 ml) 중 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-5-페닐-1H-이미다졸 (27 g, 90.3 mmol)의 용액에 SnCl2·2H2O (71 g, 316 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 이후 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 NaOH (물 100 ml 중 25 g)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 분리시키고, 유기 층을 염수로 추가로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)아닐린을 수득하였다. LC-MS m/z: 270.1 (M + 1).
실시예 1c: (S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure pct00025
THF (1 ml) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (249 mg, 1 mmol), (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복시알데히드 (260 mg, 2 mmol), DIEA (0.2 ml, 1 mmol) 및 Na(OAc)3BH (440 mg, 2 mmol)를 함유하는 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 (S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 수득하였다. LC-MS m/z: 326.1 (M + 1).
실시예 1d: (S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00026
디클로로메탄 (4 ml) 중 (S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (303 mg, 0.93 mmol), KMnO4 (176 mg, 1.12 mmol), 18-크라운-6 (245 mg, 0.93 mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축 건조시켜, (S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 얻었으며 (LC-MS m/z: 341.2 (M + 1)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1e: (S)-5-(4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐아미노)-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00027
(S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (227 mg, 0.79 mmol), 4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)아닐린 (213 mg, 0.79 mmol), Pd2(dba)3 (143 mg, 0.158 mmol), 크산트포스 (260 mg, 0.316 mmol), 인산칼륨 (505 mg, 2.37 mmol)을 함유하는, 아르곤 하의 둥근 바닥 플라스크에 무수 디옥산 (1.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 96℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 디클로로메탄 중 1％ 메탄올을 사용)에 의해 정제하여, 암갈색 고체로서 (S)-5-(4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐아미노)-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 얻었다. LC-MS m/z: 530.1 (M + 1).
실시예 1f: (S)-5-(4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐아미노)-2-(2,3-디히드록시프로필)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00028
THF (1.6 ml) 및 물 (0.4 ml) 중 (S)-5-(4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐아미노)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (210 mg, 0.40 mmol)의 용액에 TFA (0.1 ml)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축 건조시키고, 조생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 (S)-5-(4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐아미노)-2-(2,3-디히드록시프로필)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 2
2-(2,2- 디플루오로프로필 )-N-(4- 메틸 -3-(5- 메틸피리딘 -2-일) 페닐 )-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
2-(2,2-디플루오로프로필)-N-(4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민의 제조를 하기 반응식 2에 예시한다.
<반응식 2>
Figure pct00030
실시예 2a: 4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)아닐린
Figure pct00031
5-아미노-2-메틸-페닐보론산 피나콜 에스테르 (348 mg, 1.5 mmol), 2-클로로-5-메틸피리딘 (381 mg, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (192 mg, 0.15 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (12 ml), EtOH (3 ml) 및 2 M Na2CO3 수용액 (3 ml)을 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉시켰다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이후 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 용리)에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)아닐린을 수득하였다. LC-MS m/z: 199.1 (M + 1).
실시예 2b: 1-(5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-온
Figure pct00032
디메틸 포름아미드 (DMF) (8 ml) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (1 g, 4 mmol), 클로로아세톤 (407 mg, 4.4 mmol) 및 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 디클로로메탄 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용)에 의해 정제하여, 오렌지색 오일로서 1-(5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-온을 얻었다. LC-MS m/z: 269.1 (M + 1).
실시예 2c: 5-브로모-2-(2,2-디플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure pct00033
DCM (12 ml) 중 1-(5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-온 (962 mg, 3.59 mmol), 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (1.74g, 10.8 ml)의 용액에 세슘 플루오라이드 (151 mg, 1 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이후 몇 방울의 TFA를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 층을 DCM (50 ml×3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 5-브로모-2-(2,2-디플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 수득하였다. LC-MS m/z: 291.1 (M + 1).
실시예 2d: 2-(2,2-디플루오로프로필)-N-(4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
Figure pct00034
5-브로모-2-(2,2-디플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (29 mg, 0.1 mmol), 4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)아닐린 (20 mg, 0.1 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01 mmol), 크산트포스 (17 mg, 0.02 mmol), 인산칼륨 (60 mg, 0.3 mmol)을 함유하는, 아르곤 하의 반응 튜브에 무수 디옥산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 96℃에서 18시간 동안 아르곤 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 분취용 HPLC를 사용하여, 백색 고체로서 2-(2,2-디플루오로프로필)-N-(4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민을 단리시켰다.
Figure pct00035
실시예 3
N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4- 메틸페닐 )-2-(1,1- 디옥소 - 티에탄 -3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민의 제조를 하기 반응식 3에 예시한다.
<반응식 3>
Figure pct00036
실시예 3a: 5-브로모-2-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure pct00037
THF (2 ml) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (249 mg, 1 mol) 및 3-브로모티에탄, 1,1-디옥시드[1] (185 mg, 1 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (303 mg, 3 mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 얻어진 유기 층을 무수 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 (30％-40％)로 용리)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-브로모-2-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 수득하였다. LC-MS m/z: 316.1 (M + 1).
실시예 3b: 3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸아닐린
Figure pct00038
5-아미노-2-메틸-페닐보론산 피나콜 에스테르 (233 mg, 1 mmol), 3-클로로-이소퀴놀린 (245 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4 (128 mg, 0.1 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (4 ml), EtOH (1 ml) 및 2 M Na2CO3 수용액 (2 ml)을 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉시켰다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 (30％-50％)로 용리)하여, 갈색 오일로서 3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸아닐린을 수득하였다. LC-MS m/z: 235.1 (M + 1).
실시예 3c: N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
Figure pct00039
5-브로모-2-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (70 mg, 0.22 mmol), 3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸아닐린 (51 mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.022 mmol), 크산트포스 (37 mg, 0.044 mmol), 인산칼륨 (133 mg, 0.66 mmol)을 함유하는, 아르곤 하의 반응 튜브에 무수 디옥산 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 96℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민을 수득하였다 (36.2 mg, 37％).
Figure pct00040
실시예 4
N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4- 메틸페닐 )-7-( 메틸술포닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘 -4-아민
N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조를 하기 반응식 4에서 예시한다.
<반응식 4>
Figure pct00041
실시예 4a: 7-벤질-N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00042
7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘 (518 mg, 2 mmol), 3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸아닐린 (470 mg, 2 mmol), pTSA (144 mg, 0.6 mmol)를 함유하는 반응 용기에 이소프로판올 (7 ml)을 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징하고, 밀봉시켰다. 반응 용기를 마이크로웨이브 반응기에 두고, 130℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이를 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2％ 메탄올)하여, 갈색 고체로서 7-벤질-N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. LC-MS m/z: 458.2 (M + 1).
실시예 4b: N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00043
디클로로에탄 (14 ml) 중 7-벤질-N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.09 mmol)의 용액에 DIEA (284 mg, 2.2 mmol) 및 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (313 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (20 ml)에 재용해시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올로 용리)에 의해 정제하여, 암황색 고체로서 N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. LC-MS m/z: 368.2 (M + 1).
실시예 4c: N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00044
DCM (0.4 ml) 중 N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 0.055 mmol)의 용액에 DIEA (21 mg, 0.121 mmol) 및 메틸술포닐 클로라이드 (6.2 mg, 0.055 mmol)를 연이어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 회전 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 HPLC하여, 백색 고체로서 N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 5
N-(3- 메틸 -2,2'- 비피리딘 -6-일)-2-(2-( 메틸술포닐 )에틸)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -5-아민
N-(3-메틸-2,2'-비피리딘-6-일)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민의 제조를 하기 반응식 5에 예시한다.
<반응식 5>
Figure pct00046
실시예 5a: 2-(5-메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00047
톨루엔 (30 ml) 중 5-메틸피리딘-2-아민 (5.4 g, 50 mmol), 프탈산 무수물 (8.88 g, 60 mmol) 및 DIEA (19 ml, 110 mmol)를 함유하는 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 암갈색 오일로서 2-(5-메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. LC-MS m/z: 239.1 (M + 1).
실시예 5b: 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드
Figure pct00048
DCM (32 ml) 중 2-(5-메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (1.62 g, 6.8 mmol)의 용액에 mCPBA (4.1 g, 18.2 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하고, 이후 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, Na2CO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜, 갈색 고체로서 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드를 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 254.1 (M + 1).
실시예 5c: 2-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00049
1,1-디클로로에탄 (5 ml) 중 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-메틸피리딘 1-옥시드 (501 mg, 1.97 mmol)의 용액에 POBr3 (679 mg, 2.36 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 이후 용액을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 붓고, Na2CO3으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 후, 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 3％ 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 2-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. LC-MS m/z: 317.2 (M + 1).
실시예 5d: 2-(3-메틸-2,2'-비피리딘-6-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00050
2-(6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (85 mg, 0.27 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (123 mg, 0.32 mmol), Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.027 mmol)를 함유하는, 아르곤 하의 반응 용기에 무수 톨루엔 (0.7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 오일조로 18시간 동안 116℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 임의의 고체를 제거하였다. 여액을 농축시켜, 갈색 고체로서 2-(3-메틸-2,2'-비피리딘-6-일)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였으며 (LC-MS m/z: 316.1 (M + 1)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 5e: 3-메틸-2,2'-비피리딘-6-아민
Figure pct00051
에탄올 (2 ml) 중 2-(3-메틸-2,2'-비피리딘-6-일)이소인돌린-1,3-디온 (129 mg, 0.41 mmol)의 용액에 두 방울의 에틸렌디아민을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 3％ 메탄올로 용리)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 3-메틸-2,2'-비피리딘-6-아민을 수득하였다. LC-MS m/z: 186.1 (M + 1).
실시예 5f: 5-브로모-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure pct00052
디클로로메탄 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (212 mg, 1 mmol) 및 메틸술포닐에텐 (106 mg, 1 mmol)을 함유하는 혼합물을 35℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜, 갈색 오일로서 5-브로모-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 수득하였으며 (LC-MS m/z: 318.1 (M + 1)), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 5g: N-(3-메틸-2,2'-비피리딘-6-일)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
Figure pct00053
3-메틸-2,2'-비피리딘-6-아민 (20 mg, 0.11 mmol), 5-브로모-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (35 mg, 0.11 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.011 mmol), 크산트포스 (20 mg, 0.022 mmol), 인산칼륨 (66 mg, 0.33 mmol)을 함유하는, 아르곤 하의 반응 튜브에 무수 디옥산 (0.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 96℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 임의의 고체를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 N-(3-메틸-2,2'-비피리딘-6-일)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 6
2- 메틸 -5-(2-( 메틸술포닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -5- 일아미노 )-N-페닐니코틴아미드
2-메틸-5-(2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-N-페닐니코틴아미드의 제조를 하기 반응식 6에 예시한다.
<반응식 6>
Figure pct00055
실시예 6a: 2-메틸-5-니트로-N-페닐니코틴아미드
Figure pct00056
DMF (6 mL) 중 2-메틸-5-니트로니코틴산 (364 mg, 2 mmol), 아닐린 (186 mg, 2 mmol) 및 DIEA (774 mg, 6 mmol)의 용액에 HATU (798 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여, 밝은 녹색 고체로서 2-메틸-5-니트로-N-페닐니코틴아미드를 수득하였다. MS m/z 258.1 (M + 1).
실시예 6b: 5-아미노-2-메틸-N-페닐니코틴아미드
Figure pct00057
에탄올 20 mL 중 2-메틸-5-니트로-N-페닐니코틴아미드 (460 mg, 1.79 mmol)의 용액에 Pd/C (40 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 건조시켜, 회백색 고체로서 5-아미노-2-메틸-N-페닐니코틴아미드를 수득하였다. MS m/z 228.1 (M + 1).
실시예 6c: 2-메틸-5-(2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-N-페닐니코틴아미드
디옥산 (1 mL) 중 5-아미노-2-메틸-N-페닐니코틴아미드 (46 mg, 0.2 mmol), 5-브로모-2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (58 mg, 0.2 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol), BINAP (25 mg, 0.04 mmol), K3PO4 (169 mg, 0.8 mmol)를 함유하는 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 임의의 고체를 제거하였다. 여액을 증발시키고, 조생성물을 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-메틸-5-(2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-N-페닐니코틴아미드를 얻었다.
Figure pct00059
실시예 7
[2-(1,1- 디옥소 - 테트라히드로 -티오펜-3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-5-일]-[3-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-4- 메틸 - 페닐 ]-아민
[2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-[3-(6-메톡시-피리다진-3-일)-4-메틸-페닐]-아민의 제조를 하기 반응식 7에 예시한다.
<반응식 7>
Figure pct00060
실시예 7a: 5-브로모-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
Figure pct00061
물 (20 mL) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (1.5 g, 6 mmol) 및 부타디엔 술폰 (1.2 g, 10.2 mmol)을 함유하는 용액에 1 N KOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 이후 회전 증발에 의해 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 왁스형 고체로서 5-브로모-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 수득하였다. MS m/z 330.1 (M + 1).
실시예 7b: [2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-[3-(6-메톡시-피리다진-3-일)-4-메틸-페닐]-아민
Figure pct00062
5-브로모-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (460 mg, 1.4 mmol), 3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸아닐린 (300 mg, 1.4 mmol), Pd2(dba)3 (128 mg, 0.14 mmol), 크산트포스 (162 mg, 0.28 mmol) 및 K3PO4 (740 mg, 3.5 mmol)를 함유하는 반응 용기에 무수 디옥산을 첨가하였다. 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉시키고, 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 임의의 고체를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 [2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-[3-(6-메톡시-피리다진-3-일)-4-메틸-페닐]-아민을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 8
[3-(3,5- 디플루오로 -피리딘-2-일)-4- 메틸 - 페닐 ]-[2-(1,1- 디옥소 - 테트라히드로 -티오펜-3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-5-일]-아민
[3-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-페닐]-[2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아민의 제조를 하기 반응식 8에 예시한다.
<반응식 8>
Figure pct00064
실시예 8a: 2-클로로-3,5-디플루오로피리딘
Figure pct00065
마이크로웨이브 튜브에 2,3,5-트리플루오로피리딘 (2.0 g, 15 mmol), 진한 HCl (12.5 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 100 mL로 희석시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 건조시켜, 녹색빛 고체로서 2-클로로-3,5-디플루오로피리딘을 얻었다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 8b: 3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸아닐린
Figure pct00066
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-3,5-디플루오로피리딘 (1.5 g, 10 mmol), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.2 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol), 톨루엔 (60 mL), 에탄올 (20 mL) 및 2 M Na2CO3 (20 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 환류 조건 하에 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 이후, 유기 상을 회전 증발에 의해 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸아닐린을 수득하였다. MS m/z 221.1 (M + 1).
실시예 8c: [3-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-페닐]-[2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아민
Figure pct00067
5-브로모-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (50 mg, 0.15 mmol), 3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸아닐린 (33 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0.014 mmol), 크산트포스 (16 mg, 0.028 mmol) 및 K3PO4 (74 mg, 0.35 mmol)를 함유하는 반응 용기에 무수 디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉시키고, 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 염을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 [3-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-페닐]-[2-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아민을 수득하였다 (45 mg, 65％).
Figure pct00068
실시예 9
N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4- 메틸페닐 )-6-( 메틸술포닐 )-5,6,7,8-테트라히드로-2,6- 나프티리딘 -1-아민
N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-6-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민의 제조를 하기 반응식 9에서 예시한다.
<반응식 9>
Figure pct00069
실시예 9a: 2-벤질-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘
Figure pct00070
옥시브롬화인 (7.5 g, 26 mmol)을 아니솔 (20 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 중 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온 (1.6 g, 6.7 mmol)의 현탁액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각된 혼합물을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 서서히 중화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 건조시켰다. 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하여, 백색 고체로서 2-벤질-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘을 수득하였다. MS m/z 303.1 (M + 1).
실시예 9b: 6-벤질-N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민
Figure pct00071
2-벤질-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘 (272 mg, 0.9 mmol), 3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸아닐린 (210 mg, 0.9 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 0.045 mmol), 크산트포스 (52 mg, 0.09 mmol) 및 K3PO4 (477 mg, 2.25 mmol)를 함유하는 반응 용기에 무수 디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉시키고, 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 임의의 염을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 6-벤질-N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민을 수득하였다. MS m/z 457.2 (M + 1).
실시예 9c: N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민
Figure pct00072
디클로로에탄 중 6-벤질-N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민 (320 mg, 0.7 mmol)의 용액에 DIEA (225 mg, 1.75 mmol) 및 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (200 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메탄올 20 ml에 재용해시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올로 용리)에 의해 정제하여, 밝은 황색 고체로서 N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민을 수득하였다. MS m/z 367.2 (M + 1).
실시예 9d: N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-6-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민
Figure pct00073
THF (2 mL) 중 N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민 (37 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DIEA (26 mg, 0.2 mmol) 및 메틸술포닐 클로라이드 (14 mg, 0.12 mmol)를 연이어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-6-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민을 수득하였다.
Figure pct00074
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복하여, 하기 표 1에서 확인되는 것과 같은 하기 화학식 I의 화합물을 얻었다.
<표 1>
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
분석법
본 발명의 화합물의 분석을 위한 일반적 물질 및 방법은 PCT 출원 제PCT/US2007/038171호 ["Compounds and Compositions for Treating Lymphoma and Myeloma"; Dierks and Warmuth]에 기재되어 있다. 상기 출원의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 거명에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물을 분석하여 헷지호그 신호전달 경로를 억제하는 이들의 능력을 평가하였다.
Hh 경로 억제에 대한 Gli - Luc 리포터 분석법
마우스 TM3 세포 (버지니아주 마나사스 소재의 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 입수)를 5％ 열 불활성화된 말 혈청 및 2.5％ FBS (캘리포니아주 칼스배드 소재의 깁코/인비트로겐(Gibco/Invitrogen), 50 유닛/mL의 페니실린 및 50 ㎍/mL의 스트렙토마이신 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 깁코/인비트로겐)이 보충된 DMEM/F12 배지 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 깁코/인비트로겐) 중에서, 공기 대기 중 5％ CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. TM3 세포를 pTA-8xGli-Luc 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. TMHh-12로 명명된, 안정하게 형질감염된 클론을 선별하였다. TMHh-12 클론은 Shh-N 자극에 대해 양호한 반응을 나타냈다. 길항제의 IC50을 평가하기 위해, 8000개의 TMHh-12 세포를 384-웰 플레이트의 각 웰에 2％ FBS가 보충된 50％ DMEM/F12 배지와 함께 플레이팅하였다. 12시간 후, 재조합 마우스 Shh 단백질 (이. 콜라이(E. coli)에서 발현됨, 8 ㎍/mL)을 첨가하거나 Smo 효능제를 첨가함으로써, Hh 경로를 활성화시켰다. 시험 화합물을 다양한 농도로 플레이트에 첨가하였다. 48시간 후, 반딧불이 루시페라제 활성을 브라이트-글로(Bright-Glo)™ 루시페라제 분석 시스템 (위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가(Promega))으로 분석하였다. 화합물의 효과가 발광 신호를 50％ 감소시킬 때 IC50을 측정하였다. 이들 화합물의 독성은, 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 분석법을 이용하여 TM3 세포에서 평가하거나, 또는 TM3-Luc 세포주 (구성적 루시페라제 발현 벡터로 안정하게 형질감염된 TM3 세포)에 의해 평가하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 실시예 및 표 1에서의 여러 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 시험에 의해 명시된 것과 같은 약리학적 특성을 나타낸다. 몇몇 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 pM 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 갖는다. 몇몇 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 pM 내지 1 nM 범위의 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 pM 내지 10 nM 범위의 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 pM 내지 100 nM 범위의 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 pM 내지 1 μM 범위의 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 pM 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 10 μM 초과의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 1 pM 내지 1 nM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 10 nM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 10 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 100 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 1 μM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖는다.
건선 분석
본 발명의 화합물을 문헌 [Tas ＆ Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004; 209:126-131]에 기재된 분석법에 따라 건선 피부 병변을 치료하는 그의 능력에 대해 시험하였다.
특정 분석 결과
단지 예로서, 화학식 I의 특정 다른 화합물에 의한 Syk 억제에 대한 IC50을 하기 표 2에 열거한다. 화합물 번호는 표 1에서 열거된 화합물에 해당한다.
<표 2>
Figure pct00121
추가적으로, 표 1은 헷지호그 신호전달 경로의 억제에 대한 효소 및 세포 분석으로부터 각각의 화합물에 대한 IC50 범위를 열거한다: *는 1 pM 내지 1 nM 범위를 나타내고; **는 1 nM 내지 10 nM 범위를 나타내고; ***는 10 nM 내지 100 nM 범위를 나타내고; ****는 0.1 μM 내지 1 μM 범위를 나타내고; *****는 1 μM 내지 10 μM 범위를 나타내고; ******는 10 μM 초과의 값을 나타낸다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 거명에 의해 본원에 포함된다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, N-옥시드, 용매화물 및 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    Q1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 Q1의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R9, R10, R11, R12 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Y1은 N 또는 CR3이고;
    Y2는 N 또는 CR4이고;
    Y3은 N 또는 CR2이고;
    Y4, Y5, Y6은 N 및 CR8로부터 독립적으로 선택되고;
    Y7은 N 또는 N+O-이고;
    L1, L2 및 L3은 결합, -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)(CR14R14)m-, -C(O)O(CR14R14)m-, -NR16C(O)-, -O(CR14R14)m-, -(CR14R14)mO-, -O(CR14R15)m-, -(CR14R15)mO-, -C(O)(CR14R15)m 및 -C(O)NR16-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 H, 할로겐, CN, C1-C6알킬 및 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, -C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 H, CN, 할로겐, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 H, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, OR13, R13, NR16R17, C(O)NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴은 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7 및 R8은 H, C1-C6알킬; 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, C6-C10아릴-C0-C4알킬, C5-C10헤테로아릴-C0-C64알킬, C3-C12시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 2개의 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O 기를 형성하고;
    각각의 R9, R10, R11 및 R12는 H, CN, 할로, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, L3OR13, L3NR16R17, L3R13, L3R14, 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    별법으로 R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 형성하고;
    별법으로 R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 형성하고;
    각각의 R13은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13의 헤테로아릴 및 아릴은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 및 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R14 및 R15는 H, 할로, OH, CN, C1-C6알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로치환된-C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R16 및 R17은 H, C1-C6알킬, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R16 및 R17은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C3-C8헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q1이
    Figure pct00123
    이며,
    상기 식에서,
    v는 0, 1 또는 3이고;
    w는 0 또는 1이고;
    각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    X1 및 X2는 N, S 및 NR16으로부터 독립적으로 선택되고;
    X7은 N 또는 CR10이고;
    w가 1인 경우: X3은 N 또는 CR9이고;
    X4는 N 또는 CR9이고;
    X5는 N 또는 CR12이고;
    X6은 N 또는 CR11이고;
    w가 0인 경우: X3은 N, O 또는 CR9이고;
    X4는 N, O 또는 CR9이고;
    X5는 N, CR12 또는 NR16이고;
    X6은 N, CR11 또는 NR16이고;
    단, X3이 O인 경우, X4는 N 또는 CR9이거나, 또는 X4가 O인 경우, X3은 N 또는 CR9이고;
    단, X5가 NR16인 경우, X6은 N 또는 CR11이거나, 또는 X6이 NR16인 경우, X5는 N 또는 CR12인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이
    Figure pct00124
    인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이
    Figure pct00125
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6이
    Figure pct00126
    이며,
    상기 식에서,
    Y8은 N, NR16, -(CR13R13)- 또는 CR13이고;
    Y9는 SO2, S=O, O, NR16, -(CR13R13)-, C(O) 또는 COR13이고;
    Y10은 N 또는 N+O-이고;
    각각의 R18은 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    s는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    t는 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 결합이고,
    각각의 R6이 H, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, C(O)NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴이 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 -(CR14R14)m-, -(CR14R15)m-, -C(O)(CR14R14)m- 또는 -C(O)(CR14R15)m이고,
    각각의 R6이 H, S(O)R13, SO2R13, NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, C(O)NR16R17, C1-C6할로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴이 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고,
    각각의 R6이 H, NR16R17, L3NR16R17, C(O)OR13, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬, 1 내지 4개의 OH 기로 치환된 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6시클릭 술피닐, C2-C6시클릭 술포닐 및 아릴이 H, 할로, CN, C1-C6알킬, 할로치환된-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로치환된-C1-C6알콕시, 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R18이 할로, C1-C6알킬, 및 1 내지 4개의 -OH 기로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3 및 R4가 H, 할로, CN, C1-C6알킬 및 할로치환된-C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3 및 R4가 H 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 H, CN, 할로, C1-C6알킬, L3OR13, -C(O)OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 H 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O 기를 형성하는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10이 H, 할로, C1-C6알킬, L3OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, CN, L3R13, L3R14, L3OR13, L3NR16R17, 아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 헤테로아릴 (C1-C6알킬, 할로, CN, L3NR16R17 및 L3OR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12가 H, C1-C6알킬, CN, L3OR13 및 L3NR16R17로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 -Cl 또는 메틸인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-1-l{4}-티안-1-온;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온;
    4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메탄술포닐에탄-1-온;
    (2R)-1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    1-[4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피페리딘-1-일]에탄-1-온;
    4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1-온;
    5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-술폰아미드;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시-2,2-디메틸프로판-1-온;
    2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-{4-클로로-3-[6-(디메틸아미노)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-술포닐)아미노]에탄-1-올;
    (2R)-3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메탄술피닐에탄-1-온;
    (2S)-1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(시클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-술폰아미드;
    5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-2-옥시도-2-(1-옥소-티안-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-윰;
    (2S)-1-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(옥산-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-시클로헵틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(펜탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
    4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로헥산-1-온;
    2-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,3-디올;
    5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-2-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로헥산-1-올;
    (2R)-1-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(옥산-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-N-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드;
    5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드;
    3-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판산;
    tert-부틸 5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(3-메탄술피닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    (2S,3S)-4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)부탄-1,2,3-트리올;
    4-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-1-옥시도피리딘-1-윰;
    3-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-[5-({4-메틸-3-[5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-티안-1,1-디온;
    2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세트산;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-{2-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-온;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에탄-1-온;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(7H-푸린-8-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디플루오로프로판산;
    2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판산;
    2-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐]-2-에틸부탄산;
    3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로판산;
    1-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산;
    1-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐]시클로부탄-1-카르복실산;
    1-(5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온;
    3-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
    1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    1-[(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐]시클로프로판-1-올;
    4-[5-({4-메틸-3-[5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-티안-1,1-디온;
    3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸-1-[5-({4-메틸-3-[5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]프로판-1-온;
    2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산;
    (2R)-2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산;
    (2S)-2-(5-{[4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판산;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(1-메틸시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-2-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-옥소아세트산;
    [1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로프로필]메탄올;
    3-(5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-2-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
    [1-(5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로프로필]메탄올;
    4-{3-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조니트릴;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    [1-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로프로필]메탄올;
    (2S)-3-(5-{[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(메틸아미노)피리미도[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(4-메톡시페닐)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-{3-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-(2-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-1H-이미다졸-5-일)벤조니트릴;
    4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조니트릴;
    N-{3-[6-(디메틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-{3-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-(3-{5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-4-메틸페닐)-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-(3-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-메틸페닐)-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(4-페닐페닐)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-(3-{6-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-4-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[5-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-6-메틸피리딘-3-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-(5-{[2-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)벤조니트릴;
    N-[3-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    1-(4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)에탄-1-온;
    2-메탄술포닐-N-(4-메틸-3-페닐페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-1,7-디메틸-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-2-온;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(프로판-2-일)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조니트릴;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-{3-[4-(푸란-2-일)페닐]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(4-플루오로페닐)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-(4-메틸-3-페녹시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-{3-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-{5-[(6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조니트릴;
    N-[4-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-5-클로로피리딘-2-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-{[3-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-2-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피리딘-2-카르보니트릴;
    N-[3-(벤질옥시)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-{2-플루오로-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}벤조니트릴;
    4-{3-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}벤조니트릴;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민;
    4-{2-클로로-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}벤조니트릴;
    3-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-N-메틸벤즈아미드;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-N,N-디메틸벤즈아미드;
    2-(4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)아세토니트릴;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    메틸 4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조에이트;
    4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[4-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤조산;
    N-(2-히드록시에틸)-4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
    N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
    N-(2-히드록시프로필)-4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}벤즈아미드;
    4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메톡시페닐}벤조니트릴;
    4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}벤조니트릴;
    N-[3-(1H-인돌-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    6-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피리딘-3-카르보니트릴;
    2-(4-시아노페닐)-4-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]벤조니트릴;
    (4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)메탄올;
    3-{[(4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)메틸]아미노}프로판-1,2-디올;
    2-{[(4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}페닐)메틸]아미노}에탄-1-올;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    N-(4-시아노페닐)-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸벤즈아미드;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-(4-메톡시페닐)-2-메틸벤즈아미드;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}-3-메틸벤조니트릴;
    N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페녹시메틸}벤조니트릴;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-클로로-3-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐]-4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
    4-{3-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}-3-메틸벤조니트릴;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-{5-클로로-2-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]피리딘-4-일}벤조니트릴;
    2-(4-시아노페닐)-4-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]벤조산;
    N-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-{2-클로로-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]피리딘-3-일}벤조니트릴;
    2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피리미딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    6-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피리딘-3-카르보니트릴;
    4-[2-(히드록시메틸)-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐]벤조니트릴;
    4-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]페닐}벤조니트릴;
    2-(4-시아노페닐)-4-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-메틸벤즈아미드;
    1-(5-{[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-2-올;
    2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸벤즈아미드;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N,2-디메틸-N-페닐벤즈아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    (2S)-3-(5-{[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올;
    6-(2-메틸-5-{[2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}페닐)피리딘-3-카르보니트릴;
    N-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    6-(5-{[2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴;
    6-(5-{[2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴;
    2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메틸-1-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-2-올;
    N-[5-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸피리딘-3-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-클로로-2-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-페닐피리딘-4-카르복스아미드;
    2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-{2-클로로-5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]피리딘-3-일}벤조니트릴;
    N-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    6-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피리다진-3-카르보니트릴;
    5-{5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸페닐}피라진-2-카르보니트릴;
    (2S)-3-(5-{[4-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올;
    (2S)-3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1,2-디올;
    6-(5-{[2-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴;
    2,2-디플루오로-3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1-올;
    2-(2,2-디메틸프로필)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(피리딘-2-일옥시)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-{[2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    5-{[2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(2,2-디플루오로프로필)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-페닐피리딘-3-카르복스아미드;
    3-클로로-6-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(4-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(퀴놀린-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N,N-디메틸-2-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세트아미드;
    4-(5-{[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온;
    4-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온;
    6-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민;
    2-메탄술포닐-N-{4-메틸-3-[(피리딘-2-일옥시)메틸]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    5-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-메탄술포닐-N-[3-(4-메톡시피리미딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-클로로-6-[(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민;
    6-(5-{[2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-3-카르보니트릴;
    5-{[2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아미노}-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    5-[(6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-일)아미노]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    7-메탄술포닐-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-{3-[5-(디메틸아미노)피라진-2-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-{3-[6-(디메틸아미노)피리다진-3-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[3-(6-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    N-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-{4-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[4-메틸-3-(피리딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[3-(5-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[4-메틸-3-(피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(5-메톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    4-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온;
    2-메탄술포닐-N-[3-(5-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[5-클로로-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[5-메틸-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    4-(4-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티안-1,1-디온;
    N-[5-클로로-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    (3R)-3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    (3S)-3-(5-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-{4-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[5-메틸-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    (3S)-3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    (3R)-3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    3-(4-{[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에탄-1,1-디온;
    2-{[2-(디메틸아미노)에탄]술포닐}-N-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-{3-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-4-메틸페닐}-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-7-(프로판-2-술포닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    7-(에탄술포닐)-N-[4-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    2-[2-(에탄술포닐)에틸]-N-[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-7-메탄술포닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    7-(에탄술포닐)-N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]-7-(프로판-2-술포닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    5-({7-메탄술포닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    N-[5-클로로-6-(5-플루오로피리딘-2-일)피리딘-2-일]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[5-클로로-6-(5-플루오로피리딘-2-일)피리딘-2-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(4-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에탄-1,1-디온;
    N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-7-(2-메탄술포닐에틸)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    4-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온;
    N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-7-메탄술포닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    3-(5-{[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[5-메틸-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-(2-메탄술포닐에틸)-N-[5-메틸-6-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    2-메탄술포닐-N-[5-메틸-6-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    N-[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-2-(2-메탄술포닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    3-(5-{[5-클로로-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    2-(에탄술포닐)-N-[6-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[6-(6-메톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]-2-(프로판-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    (3R)-3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    (3S)-3-(5-{[3-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    4-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온;
    N-[6-(6-에톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]-2-(프로판-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[6-(6-에톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    2-(에탄술포닐)-N-[6-(5-에톡시피라진-2-일)-5-메틸피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    N-[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]-6-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-아민;
    3-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    N-[6-(5-에톡시피라진-2-일)-5-메틸피리딘-2-일]-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[6-(6-에톡시피리다진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    4-(5-{[3-(5-에톡시피라진-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티안-1,1-디온;
    N-[6-(5-에톡시피라진-2-일)-5-메틸피리딘-2-일]-2-(프로판-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민;
    3-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘-2-일)-티에탄-1,1-디온;
    3-(5-{[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    (3R)-3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    (3S)-3-(5-{[3-(6-에톡시피리다진-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    (3R)-3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    4-(4-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티안-1,1-디온;
    2-클로로-N-[4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐]-4-메탄술포닐벤즈아미드;
    4-(5-{[3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로-2,6-나프티리딘-2-일)-티안-1,1-디온;
    (3S)-3-(5-{[3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸페닐]아미노}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-티올란-1,1-디온;
    N-(4-클로로-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-아민;
    N-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민, 및
    N-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
    으로부터 선택되는 화합물.
  22. 치료 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 헷지호그(hedgehog) 경로와 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 화합물이 제21항의 화합물로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 질환이 세포-증식성 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환인 제약 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 질환 또는 장애가 암, 피부염, 광선 각화증, 기저세포암종, 건선, 림프종, 골수종, 유방암, 수모세포종, 편평세포암종, 암육종, 선낭암종, 표피양암종, 비인두암종, 신장세포암종, 유두종 또는 표피양종인 제약 조성물.
  26. 헷지호그 경로와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 치료 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 헷지호그 경로와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약.
  28. 제27항에 있어서, 화합물이 제21항의 화합물로부터 선택되는 것인 의약.
  29. 제27항에 있어서, 질환이 세포-증식성 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환인 의약.
  30. 제27항에 있어서, 질환 또는 장애가 암, 피부염, 광선 각화증, 기저세포암종, 건선, 림프종, 골수종, 유방암, 수모세포종, 편평세포암종, 암육종, 선낭암종, 표피양암종, 비인두암종, 신장세포암종, 유두종 또는 표피양종인 의약.
  31. 헷지호그 경로와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 제1항의 화학식 I의 화합물로서, 상기 질환 또는 장애가 기저세포모반증후군, 기저세포암종, 골 과도성장 장애, 비-흑색종 피부암, 골수종, 림프종 및 건선으로부터 선택되는 것인 화합물.
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